CN101854926A - 局部用杀体内寄生虫组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供组合物,其包括:有效量的(a)吡喹酮和(b)选自大环内酯、吡虫啉及其组合的第二种杀体内寄生虫剂;和(c)作为载体的4-烯丙基-2-甲氧基苯酚。还提供了用于治疗恒温动物中的体内寄生虫感染和侵染的方法。

Description

局部用杀体内寄生虫组合物
背景技术
蠕虫是最常见的陪伴动物体内寄生虫,蠕虫感染是猫和狗中最严重的寄生虫感染之一。现代的杀体内寄生虫剂(诸如莫昔丁克和吡喹酮)具有宽的安全范围、针对寄生虫的未成熟期或幼虫期具有重要的活性、且具有广谱活性。尽管如此,任何杀体内寄生虫剂的有用性都受到药物本身的固有效力、其作用机制、其药代动力学性质、与宿主动物有关的特征、与靶寄生虫有关的特征、以及给药形式的限制。
一般说来,用于有效控制的杀体内寄生虫剂,诸如吡喹酮和大环内酯类如莫昔丁克是作为片剂口服给药或由兽医非肠道给药。“理想的”杀体内寄生虫的给药形式应该具有针对成熟和未成熟寄生虫的广谱活性、容易对陪伴动物给药、具有宽的安全范围、与其它化合物相容、不需要兽医的辅助、而且是经济的。用于陪伴动物的杀体内寄生虫剂的制剂的另一个复杂情况在于制剂在将其应用于动物时的美容学可接受性和非刺激性。显而易见,可接受的制剂必须是充分地容易施用、在合理的时间段内干燥没有损伤动物的外观、对动物的皮毛是温和的、对动物的皮肤无刺激性、且在动物的正常活动(诸如,暴露于阳光和水)过程中保持对动物的有效性。其必须还能够以足够小的量施用于动物,以便避免动物舔施用区域。最理想地,组合物提供制剂中的活性成分,所述制剂具有至少充分的活性持续时间,以避免在这段时间过程中对频繁再施用的需要。然而,吡喹酮并非高度可溶的,这种特征限制了包含高浓度吡喹酮的兽医用组合物的开发。
因此,本发明的目的是提供局部用杀体内寄生虫的兽医学组合物,其包含(a)吡喹酮和(b)选自大环内酯、吡虫啉(imidacloprid)、或其组合物的第二种杀体内寄生虫剂,所述组合物允许足够高浓度的每种活性成分并且是稳定的。
本发明的另一个目的是提供预防、治疗和控制动物(特别是陪伴动物)的体内寄生虫感染或侵染的方法。
本发明的另一个目的是提供以简单的、无压力的局部施用提供广谱胃肠蠕虫治疗方法。
本发明另外的特征在于所述组合物提供高浓度的活性剂,以便具有最大效力。
本发明的其它目的和特征可以从以下发明详述显而易见。
发明内容
本发明提供组合物,其包括:有效量的(a)吡喹酮和(b)选自大环内酯、吡虫啉及其组合的第二种杀体内寄生虫剂;和(c)作为载体的4-烯丙基-2-甲氧基苯酚。
还提供了用于治疗恒温动物中的体内寄生虫感染和侵染的方法。
发明详述
许多局部用兽医学组合物需要比较高浓度的活性成分来确保为宿主动物提供有效的和持久的保护以及以充分小的体积给药以避免由于流出或被动物舐食的组合物损失。这种组合物对动物的颈部基底的典型的“喷滴剂(spot-on)”施用有助于使动物难以除去所施用的组合物,但是需要施加相对小的体积。然而,在这种应用中,吡喹酮的溶解度时常限制获得高浓度吡喹酮的能力。包含吡喹酮作为活性成分之一的局部用兽医学组合物是高度期望的,这是因为吡喹酮对多种肠内蠕虫的有效的和持久的活性。
令人惊讶的是,现在发现,通过采用作为载体的4-烯丙基-2-甲氧基苯酚可以将吡喹酮和大环内酯诸如莫昔丁克配制为稳定的、无刺激性的局部用组合物。因此,本发明提供局部用兽医学杀体内寄生虫的组合物,其包括:有效量的(a)吡喹酮和(b)选自大环内酯、吡虫啉及其组合的第二种杀体内寄生虫剂;和(c)作为载体的4-烯丙基-2-甲氧基苯酚。
大环内酯类是一类化学驱虫剂。例如,“大环内酯”可以是阿弗菌素或米尔倍霉素或其组合物。诸如阿弗菌素和米尔倍霉素的大环内酯是链霉菌属(genus Streptomyces)的土壤微生物的产物或其化学衍生物。这种大环内酯类是有效对抗许多未成熟的线虫和节肢动物的杀体内寄生虫剂。适合用于本发明组合物中的大环内酯类包括:阿弗菌素,诸如阿巴克丁、多拉克丁、伊维菌素、司拉克丁或依立诺克丁;和米尔倍霉素,诸如莫昔丁克或米尔倍霉素肟(milbemycin oxime)等,优选莫昔丁克。
本发明的局部用兽医学组合物可以包括吡虫啉。吡虫啉是内吸性杀虫剂。
吡喹酮和大环内酯的有效量可以最高为总组合物的20%w/v。例如吡喹酮可以以约10-15%w/v、优选10-12%w/v存在,大环内酯可以以约1.0-5.0%w/v、优选2.0-3.0%w/v存在。所述有效量可以根据化合物的效力、施用方法、宿主动物、靶寄生虫、侵染程度等来改变。应该理解,低于20%的有效量对于本发明的组合物可能是适合的。例如,在所述组合物以倾注、喷雾或适合于大动物(诸如,猪、羊、马或牛)的任何局部用给药的形式施用时,约0.5-3.0%w/v、优选1.0-2.5%w/v的吡喹酮的量可能是适合的,并且约0.01-2.0%w/v、优选0.1-1.0%w/v、更优选0.5%w/v的大环内酯的量可能是适合的。
如本文中使用的,术语“w/w”是指重量/重量,“w/v”是指重量/体积,术语“mg/kg”是指每公斤体重的毫克数。
在一个实施方案中,4-烯丙基-2-甲氧基苯酚载体组分以约20-70%w/v、优选25-65%w/v的量存在于局部用兽医学组合物中。在另一个实施方案中,4-烯丙基-2-甲氧基苯酚载体组分优选以约20-30%w/v的最低量存在于局部用兽医学组合物中。
除了主要由4-烯丙基-2-甲氧基苯酚组成的载体系统和活性剂(吡喹酮和大环内酯诸如莫昔丁克)之外,本发明的局部用组合物还可以包括一种或多种额外的成分。适合的额外成分的实例包括:稳定剂,诸如丁羟甲苯;渗透增强剂,诸如聚糖基化的甘油酯(polyglycolysedglycerides),例如LABRASOLTM;抗结晶剂,诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP);抗氧化剂;铺展剂,诸如Crodamol PMPTM;防腐剂;增粘剂;粘度调节剂,诸如聚丁烯聚合物;UV阻断剂或吸收剂;颜料;表面活性剂,包括阴离子型、阳离子型、非离子型和两性的表面活性剂;以及通常用于兽医学局部用组合物中的赋形剂。例如稳定剂,诸如丁羟甲苯可以以约0-5%w/v、优选约0.1-1.0%w/v的量存在于本发明的组合物中。渗透增强剂诸如聚糖基化甘油酯可以以约0-40%w/v、优选约0-30%w/v的量存在于本发明的组合物中。抗结晶剂诸如聚乙烯吡咯烷酮可以以约0-5%、优选约0.1-5.0%的量存在于本发明的组合物中。
在一个实施方案中,本发明的组合物可以另外包括共溶剂,诸如γ-己内酯或柠檬酸三乙酯。所述共溶剂可以以约5.0-40%w/v、优选约15-30%w/v、更优选约20-26%w/v的量存在于本发明的组合物中。
可以在本发明的组合物中包括诸如染料的赋形剂、抗微生物剂、抗氧化剂、或其混合物。适合于本发明的所述赋形剂的量为约0-2.0%w/v。
有利地,本发明的局部用杀体内寄生虫兽医学组合物允许高浓度的活性成分,并且证明对宿主动物的皮肤/兽皮/毛发没有刺激。因此,本发明提供治疗恒温动物的体内寄生虫感染或侵染的方法,其包括对所述动物局部施用组合物,所述组合物包括有效量的(a)吡喹酮和(b)选自大环内酯、吡虫啉及其组合的第二种杀体内寄生虫剂;和(c)作为载体的4-烯丙基-2-甲氧基苯酚。
适合用于本发明方法的局部给药的实例包括点药(spot-on)、倾注(pour-on)、浸泡、洗涤、香波、泡沫、凝胶、洗剂、或局部施用液体兽医学组合物的任何常规方法。局部用模式或局部给药随宿主动物的种类和大小而变化。例如,对于陪伴动物诸如狗和猫来说,喷滴剂(spot-on)、凝胶剂、香波或洗剂可能是适合的,优选喷滴剂。对于大的农业动物诸如牛、马或羊来说,倾注剂或喷雾剂可能是适合的,优选倾注剂。
适合于使用本发明的组合物和方法治疗的恒温动物包括:猪、牛、羊、马、山羊、骆驼、水牛、驴、兔、黇鹿、驯鹿、貂、灰鼠、浣熊、鸡、鹅、火鸡、鸭、狗、猫等,优选狗、猫、猪、牛、马或羊。
适合于通过本发明的方法治疗的体内寄生虫感染或侵染包括绦虫、圆线虫、Eencysted Cyathostomes、蛲虫、发虫(hairworms)、鞭虫、蛔虫、大口捻转胃虫(large-mouth stomach worms)、肤蝇(蛆)病等。
在实际操作中,本发明的组合物可以以mg(活性成分)/千克(宿主动物体重)的剂量比例给药。适合用于本发明方法的剂量比例取决于给药模式、宿主动物的种类和健康状况、靶寄生虫、感染或侵染的程度、育种产地、大环内酯的效力等而变化。一般说来,足以提供约8.0mg/kg动物体重-15.0mg/kg动物体重、优选约10mg/kg动物体重-12mg/kg动物体重的吡喹酮和约0.5mg/kg动物体重-3.5mg/kg动物体重、优选约1.0mg/kg动物体重-2.5mg/kg动物体重的大环内酯诸如莫昔丁克的所述组合物的量是适合的。
适合用于本发明方法中的大环内酯类包括:阿弗菌素,诸如阿巴克丁、多拉克丁、伊维菌素、司拉克丁或依立诺克丁;和米尔倍霉素,诸如莫昔丁克或米尔倍霉素肟等,优选莫昔丁克。
为了更清楚地理解本发明,在下文阐述以下实施例。这些实施例只是说明性的,并非用于以任何方式限制本发明的范围或其基础原理。实际上,通过在下文阐述的实施例和前述的描述,除了本文中示出和描述的那些之外的本发明的各种变体对于本领域技术人员来说是显而易见的。意在这种变体也被包括在权利要求的范围内。
除非另有说明,所有的份都是重量份。术语适量是指足以获得总共100%的量。
实施例
实施例1:杀体内寄生虫组合物的制备
Figure GPA00001010378500061
*丁羟甲苯
**聚糖基化的甘油酯
***4-烯丙基-2-甲氧基苯酚
nPPG-2十四烷基醚丙酸酯
制备方法
将干燥的成分(诸如莫昔丁克、吡喹酮、BHT和PVP)混合在一起并摇动,直到充分分散。得到的固体混合物用其余的液体成分处理并搅拌,直到获得澄清的均质溶液。
实施例2:杀体内寄生虫组合物的制备
使用与上述实施例1中所述基本上相同的操作,制备如下组合物。
Figure GPA00001010378500071
*丁羟甲苯
**聚乙烯吡咯烷酮(PVP)
***聚糖基化的甘油酯
****4-烯丙基-2-甲氧基苯酚
实施例3:试验组合物的血浆水平的评价
在这个评价中,通过将试验组合物以提供12mg/kg的吡喹酮和2.5mg/kg的莫昔丁克的剂量比例的体积喷滴在试验动物的前肩之间而对每个处理组的三只狗给予在实施例2中制备的试验组合物。在处理之后的3、7和10天(DAT)测定莫昔丁克的血清水平。结果如表I中所示。在对狗使用时,所有的试验组合物都在处理后48小时表现出可接受的外观。
表I
狗的莫昔丁克血清水平
Figure GPA00001010378500081

Claims (22)

1.局部用兽医学组合物,其包括:有效量的(a)吡喹酮和(b)选自大环内酯、吡虫啉及其组合的第二种杀体内寄生虫剂;和(c)作为载体的4-烯丙基-2-甲氧基苯酚。
2.权利要求1的组合物,其中所述大环内酯选自阿巴克丁;多拉克丁;伊维菌素;司拉克丁;依立诺克丁;莫昔丁克和米尔倍霉素肟。
3.权利要求2的组合物,其中所述大环内酯是莫昔丁克。
4.权利要求1-3中任一项的组合物,其中所述大环内酯的有效量为约1.0-5.0%w/v。
5.权利要求4的组合物,其中大环内酯的有效量为约2.0-3.0%w/v。
6.权利要求1-5中任一项的组合物,其中吡喹酮的所述有效量为约10-15%w/v。
7.权利要求1-5中任一项的组合物,其中吡喹酮的所述有效量为约10-12%w/v。
8.权利要求1-7中任一项的组合物,其中4-烯丙基-2-甲氧基苯酚载体组分以约20-70%w/v的量存在。
9.权利要求1-7中任一项的组合物,其中4-烯丙基-2-甲氧基苯酚载体组分以约20-30%w/v的最低量存在。
10.权利要求1-9中任一项的组合物,另外包括渗透增强剂、和/或稳定剂和/或共溶剂。
11.权利要求10的组合物,其中所述渗透增强剂是聚糖基化的甘油酯,并以最多约40%w/v的量存在。
12.权利要求11的组合物,其中所述渗透增强剂以最多约30%w/v的量存在。
13.权利要求10-12中任一项的组合物,其中稳定剂是丁羟甲苯并以最多约5%w/v的量存在。
14.权利要求13的组合物,其中所述稳定剂以约0.1-1.0%w/v的量存在。
15.权利要求10-12中任一项的组合物,其中所述共溶剂是γ-己内酯并以约5.0-40%w/v的量存在。
16.用于治疗恒温动物的体内寄生虫感染或侵染的方法,其包括对所述动物局部施用组合物,所述组合物包括有效量的(a)吡喹酮和(b)选自大环内酯、吡虫啉及其组合的第二种杀体内寄生虫剂;和(c)作为载体的4-烯丙基-2-甲氧基苯酚。
17.权利要求16的方法,其中所述组合物作为喷滴剂、倾注剂、浸泡剂、洗剂、凝胶剂、香波、喷雾剂、泡沫剂、或洗液给药。
18.权利要求16或17的方法,其中所述动物选自狗、猫、猪、牛、马、和羊。
19.权利要求16-18中任一项的方法,其中所述杀体内寄生虫感染或侵染是由绦虫、圆线虫、Eencysted Cyathostomes、蛲虫、发虫、鞭虫、蛔虫、大口捻转胃虫、或肤蝇(蛆)病引起的。
20.权利要求16的方法,其中所述大环内酯是莫昔丁克。
21.权利要求20的方法,其中所述动物是狗或猫。
22.用于制备权利要求1的组合物的方法,其包括将(a)吡喹酮和(b)选自大环内酯、吡虫啉及其组合的第二种杀体内寄生虫剂混合,以得到均质的分散体;用(c)4-烯丙基-2-甲氧基苯酚处理所述分散体,以形成混合物;和搅拌所述混合物,以获得透明溶液。
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