JP5342239B2 - ベンジイミダゾール非水性組成物 - Google Patents

Description

本発明は、安定で均質な透明溶液である、ベンズイミダゾールおよび大環状ラクトンを含有する効果的な経口獣医用組成物に関する。

ベンズイミダゾールは、家畜の内部寄生性疾患の治療に用いられる最も大きな化合物ファミリーである。これらは広い活性スペクトルおよび広い安全域により特徴付けられる。これらの高い効果および低毒性は、農学的分野で求められている。しかしながら、これらは水に溶けにくく、一般的に懸濁液またはペーストとして経口投与されるか、第一胃内注入により投与される。反すう動物およびウマにおけるベンズイミダゾールの経口投与は特に効果的ではあるが、懸濁液またはペースト処方は、一般的に、製造、貯蔵および安定性の問題が生じる。さらに、コントロールする寄生虫の範囲を、ベンズイミダゾールの効果の対象とならない外部寄生虫および内部寄生虫にまで広げるために、ベンズイミダゾールを大環状ラクトンと組み合わせることが望ましい。しかしながら、大環状ラクトンの物理的および化学的安定性により、慣用的な懸濁液またはペースト処方に妥協させられる。

したがって、本発明の目的は、安定で均質な透明溶液である、ベンズイミダゾールおよび大環状ラクトンを含有する効果的な経口獣医用組成物を提供することである。

本発明の他の目的は、哺乳動物、特に恒温動物における内部および外部寄生性感染症または寄生虫侵入の予防、治療および制御方法を提供することである。
本発明の他の目的および特徴は、以下の詳細な記載からより明らかになるだろう。

本発明は、１種またはそれ以上の界面活性剤、水混和性溶媒、所望により油ならびに各々有効量のベンズイミダゾールおよび大環状ラクトンを含む、安定、非水性経口獣医用組成物を提供する。
また、恒温動物における寄生虫感染症および寄生虫侵入の治療および制御方法、ならびに非水性経口獣医用組成物の製造方法を提供する。

ベンズイミダゾールは、家畜における内部寄生性疾患の治療に用いられ、広範囲の活性および低毒性を特徴とする。目的のベンズイミダゾールは、チアベンダゾール、カムベンダゾール、ペルベンダゾール、メベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、アルベンダゾール、アルベンダゾールスルホキシド、メチルチオファネート、フェバンテル、ネトビミン、およびトリクラベンダゾールを含む。ベンズイミダゾール化合物を、大環状ラクトン、例えばミルベマイシンＤ；アベルメクチン；イベルメクチン；アベルメクチン；ドラメクチン；モキシデクチン等と組み合わせて投与して、制御する寄生虫の範囲を増強することが望ましい。ベンズイミダゾールおよび大環状ラクトンにより、恒温動物における優れた寄生虫制御が可能になる。例えば、トリクラベンダゾールは肝吸虫に対して活性であるが、回虫または外部寄生虫には活性でなく、モキシデクチンは回虫または外部寄生虫に対して活性であるが、肝吸虫駆除剤としては活性に劣る。

理想的には、ベンズイミダゾールおよび大環状ラクトンの両方を含有する獣医用組成物は、安定で、生物学的に利用可能かつ簡単に投与できるだろう。ベンズイミダゾールは水への溶解度が非常に低いので、これらは懸濁液またはペーストとして処方される。しかしながら、懸濁液およびペースト組成物は、凝結および沈降が見られ、これにより製造、貯蔵および安定性の問題が生じる。さらに、十分な生物学的利用能を得るために、一般に、懸濁液およびペーストの製造においてベンズイミダゾールの微粉化を必要とする。さらにペースト処方はその構造が残り、動物の口からはき出されることがある。

この度、意外にも、ベンズイミダゾールおよび大環状ラクトンを、恒温動物への経口投与に適した透明、均質、非水性溶液として調製できることを見出した。有利には、本発明の組成物は、ベンズイミダゾール活性成分が胃で沈殿することなく、生物活性を保持できるように、自己乳化する。ベンズイミダゾールは溶液状態を保持するので、本発明の組成物の調製においては微粉化を必要としない。本発明の経口獣医用組成物は、１種またはそれ以上の界面活性剤、水混和性溶媒、所望により油、ならびに各々有効量のベンズイミダゾールおよび大環状ラクトンを含む。

本発明の組成物に用いるのに適当な界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、例えばシュークロースモノオレアート、ソルビタンモノオレアートまたはポリソルベート８０；ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート；ポリオキシル３５ヒマシ油；ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油等またはそれらの混合物を含み、好ましくはソルビタン脂肪酸エステル、より好ましくはソルビタンモノオレアートもしくはポリソルベート８０またはそれらの混合物である。

本発明の組成物に用いるのに適当な水混和性溶媒は、医薬上許容される水混和性溶媒、例えばアルコール、例えばベンジルアルコール、エタノール等；グリコール、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等を含み、好ましくはアルコールまたはグリコールあるいはそれらの混合物、より好ましくはベンジルアルコール、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはそれらの混合物である。

本発明の組成物に用いるのに適当な油は、医薬上許容される油、例えばプロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、カプリル酸／カプリン酸トリグリセライド等を含み、好ましくはプロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートである。

本発明の組成物に用いるのに適当なベンズイミダゾールは、チアベンダゾール、カムベンダゾール、ペルベンダゾール、メベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、アルベンダゾール、アルベンダゾールスルホキシド、メチルチオファネート、フェバンテル、ネトビミン、またはトリクラベンダゾールを含み、好ましくはトリクラベンダゾールである。

本発明の組成物に用いるのに適当な大環状ラクトンは、ミルベマイシンＤ、アベルメクチン、イベルメクチン、アベルメクチン、ドラメクチンまたはモキシデクチンを含み、好ましくはモキシデクチンである。

有効量のベンズイミダゾールおよび大環状ラクトン化合物は、化合物の効力、適用方法、宿主動物、標的寄生虫、寄生虫侵入の程度等に応じて変化しうる。一般的には、約２〜１０％ｗ／ｖ、好ましくは３〜７％ｗ／ｖのベンズイミダゾール、例えばトリクラベンダゾールが適しており、約０．０１〜２．０％ｗ／ｖ、好ましくは０．０５〜１．０％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．０７〜０．３％ｗ／ｖの大環状ラクトン、例えばモキシデクチンが適している。

界面活性剤は、１．０〜７５．０％ｗ／ｖ、好ましくは２．５〜６０．０％ｗ／ｖの量で本発明の組成物中に存在しうる。油は、約０〜７０％ｗ／ｖ、好ましくは約１０〜７０％ｗ／ｖ、より好ましくは約２５〜６５％ｗ／ｖで存在しうる。

本明細書および特許請求の範囲において用いられる場合、「ベンズイミダゾール」なる語は、ベンズイミダゾール化合物ファミリーにおける獣医用化合物、例えばチアベンダゾール、カムベンダゾール、ペルベンダゾール、メベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、アルベンダゾール、アルベンダゾールスルホキシド、メチルチオファネート、フェバンテル、ネトビミンまたはトリクラベンダゾールを意味する。本明細書および特許請求の範囲において用いられる場合、「大環状ラクトン」なる語は、アベルメクチン、例えばイベルメクチン、アベルメクチンまたはドラメクチンおよびミルベマイシン、例えばミルベマイシンＤまたはモキシデクチンを含む化合物のアベルメクチンまたはミルベマイシンファミリーの医薬化合物を意味する。

本明細書で用いられる場合、「ｗ／ｗ」なる語は、重量／重量を意味し、「ｗ／ｖ」なる語は重量／容量を意味し、「ｍｇ／ｋｇ」なる語は、ミリグラム パー 体重キログラムを意味する。

有利には、本発明の安定、経口、寄生虫駆除獣医用組成物は、容易な投与および活性成分の有効な生物学的利用能を提供する。したがって、本発明は、動物、特に恒温動物における内部および外部寄生性感染症または寄生虫侵入の治療および制御方法であって、該動物に、１種またはそれ以上の界面活性剤、水混和性溶媒、所望により油、ならびに各々有効量のベンズイミダゾールおよび大環状ラクトンを含有する組成物を経口投与することを含む方法を提供する。

本発明の方法において用いるのに適当な経口投与の例は、強制飼養またはドレンチあるいは経口で獣医用組成物を投与するいずれもの慣用的な手段を含み、好ましくはドレンチである。

本発明の方法において治療するのに適当な恒温動物は、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ヤギ、ラクダ、水牛、ロバ、ダマジカ、トナカイ等を含み、好ましくはブタ、ウシ、ウマまたはヒツジである。

実務において、本発明の組成物は、宿主動物の体重ｋｇあたりの活性成分のｍｇの投与率で投与されうる。本発明の方法において用いるのに適当な投与率は、投与方法、宿主動物の種および健康状態、標的寄生虫、感染または寄生虫侵入の程度、生息場所、付加的な寄生虫駆除化合物の効力等に応じて変化するだろう。

また、本発明は、経口獣医用寄生虫駆除組成物の製造方法であって、１種またはそれ以上の界面活性剤および、所望により油を混ぜ合わせて均質な混合物を形成し；大環状ラクトンを該混合物に溶解して溶液を形成し；該溶液をベンズイミダゾールおよび水混和性溶媒と混ぜ合わせることを含む方法を提供する。

本発明の製造において用いるのに適当な大環状ラクトンは、ミルベマイシンＤ、アベルメクチン、イベルメクチン、アベルメクチン、ドラメクチン、またはモキシデクチンを含み、好ましくはモキシデクチンである。

本発明の製造において用いるのに適当なベンズイミダゾールは、チアベンダゾール、カムベンダゾール、ペルベンダゾール、メベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、アルベンダゾール、アルベンダゾールスルホキシド、メチルチオファネート、フェバンテル、ネトビミン、またはトリクラベンダゾールを含み、好ましくはトリクラベンダゾールである。

本発明をより明確に理解するために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、単に本発明を説明するものであって、何ら本発明の範囲または構成を限定するものではない。実際に、本明細書に示し、記載したものに加え、本発明の種々の修飾は、以下に記載の実施例および上記事項から当業者に明らかなものである。また、かかる修飾は、本願発明の範囲内に含まれる。

実施例１
内部および外部寄生虫駆除経口組成物の調製

製造方法
プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートの一部を、ＰＥＧ−３５ヒマシ油と均質になるまで混ぜ合わせた。混合物を、ベンジルアルコール、ついで、モキシデクチンで処理し、溶液となるまで撹拌した。溶液をゆっくりとトリクラベンダゾールで処理し、溶液となるまで混ぜ合わせた。残りのプロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートを加え、透明で均質な溶液が得られるまで混ぜ合わせた。

実施例２〜４
内部および外部寄生虫駆除経口組成物の調製
本質的に上記した実施例１と同じ方法を用い、下記の成分を調製した。

実施例５
内部および外部寄生虫駆除組成物の調製

製造方法
シュークロースモノオレアートを、ゆっくりとエタノールに加え、溶液となるまで混ぜ合わせた。モキシデクチンを加え、混合物を溶液となるまで撹拌した。ＰＥＧ４００の一部を加え、混合物を溶液が均質になるまで撹拌し、ついで、トリクラベンダゾールをゆっくりと加え、溶液となるまで撹拌を続けた。残りのＰＥＧ４００を加え、得られた混合物を、透明で均質な溶液が得られるまで混ぜ合わせた。

実施例６
試験組成物の血漿濃度の評価
この評価において、実施例１〜５で調製した試験組成物および慣用的なモキシデクチン／トリクラベンダゾール含有懸濁液を、ヒツジに経口投与した。血液サンプルを処理後２９時間経過するまで採取し、トリクラベンダゾール代謝物およびモキシデクチンに関してアッセイした。試験組成物１〜５のアッセイ成分の血液濃度は、慣用的な懸濁組成物とほとんど同じであるか、あるいは上回った。

Claims (12)

1. ａ）チアベンダゾール；カムベンダゾール；パルベンダゾール；メベンダゾール；フェンベンダゾール；オクスフェンダゾール；オキシベンダゾール；アルベンダゾール；アルベンダゾールスルホキシド；チオファネート；フェバンテル；ネトビミンおよびトリクラベンダゾールからなる群から選択されるベンズイミダゾール駆虫化合物、
   ｂ）ミルベマイシンＤ；アベルメクチン；イベルメクチン；アバメクチン；ドラメクチンおよびモキシデクチンからなる群から選択される大環状ラクトン、
   ｃ）３２．５ｗ／ｖ％と６０ｗ／ｖ％との間の量の１種またはそれ以上の界面活性剤、
   ｄ）約２５〜６５ｗ／ｖ％の量の医薬上許容される油、および
   ｅ）水混和性溶媒、
   を含む経口獣医用組成物であって、該組成物が非水性溶液である組成物。
2. ベンズイミダゾールがトリクラベンダゾールである、請求項１記載の組成物。
3. 大環状ラクトンがモキシデクチンである、請求項１または２記載の組成物。
4. 水混和性溶媒が、アルキレングリコール；ポリアルキレングリコールもしくはアルコールまたはそれらの混合物である、請求項１〜３いずれか１項記載の組成物。
5. 油がプロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートである、請求項１〜４いずれか１項記載の組成物。
6. 有効量が、約２〜約１０％ｗ／ｖのベンズイミダゾールおよび約０．０１〜約２．０％ｗ／ｖの大環状ラクトンである、請求項１〜５いずれか１項記載の組成物。
7. ヒトを除く恒温動物における内部および外部寄生性感染症または寄生虫侵入の治療または制御用の請求項１〜６いずれか１項記載の組成物。
8. 強制飼養またはドレンチとして投与される、請求項７記載の組成物。
9. 動物がブタ；ウシ；ウマおよびヒツジから選択される、請求項７または請求項８記載の組成物。
10. 請求項１記載の組成物の製造方法であって、１種またはそれ以上の界面活性剤および医薬上許容される油を混合して、均一な混合物を得；該混合物に大環状ラクトンを溶解して溶液を形成し；該溶液をベンズイミダゾール駆虫化合物および水混和性溶媒と混合することを含む方法。
11. ベンズイミダゾールがトリクラベンダゾールである、請求項１０記載の方法。
12. 大環状ラクトンがモキシデクチンである、請求項１０または請求項１１記載の方法。