PT1957040E

PT1957040E - Composições não aquosas de benzimidazol

Info

Publication number: PT1957040E
Application number: PT68389063T
Authority: PT
Original assignee: Zoetis W Llc
Priority date: 2005-12-06
Filing date: 2006-12-04
Publication date: 2015-01-14
Also published as: BRPI0619620B1; CA2630458C; BRPI0619620A2; JP5342239B2; AU2006322120B2; EP1957040A2; CA2630458A1; ES2527120T3; US20070128239A1; WO2007067470A3; ZA200804915B; KR20080073700A; NZ567991A; AU2006322120A1; TW200800293A; US7687471B2; AR057219A1; DK1957040T3; WO2007067470A2; EP1957040B1

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES NÃO AQUOSAS DE BENZIMIDAZOL"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os benzimidazóis são a maior família química usada para tratar as doenças endoparasíticas em animais domésticos. São caracterizados por um largo espectro de atividade e uma grande margem de segurança. 0 seu alto grau de eficácia e baixa toxicidade são frequentemente procurados na prática agronómica. No entanto, são pouco solúveis em água e são geralmente administrados por via oral como uma suspensão ou uma pasta ou por injeção intrarruminal. Embora a administração oral de benzimidazóis em ruminantes e cavalos seja particularmente eficaz, uma formulação em suspensão ou em pasta causa em geral problemas de fabrico, armazenamento e estabilidade. Para além disso, é muitas vezes desejável combinar o benzimidazol com uma lactona macrocíclica para alargar o espectro de parasitas controlado para incluir ectoparasitas e aqueles endoparasítas que podem escapar ao benzimidazol. No entanto, a estabilidade física e química da lactona macrocíclica pode ser comprometida numa formulação em suspensão ou em formulação de pasta de rotina.

Portanto, é um objeto da presente invenção proporcionar uma composição oral veterinária eficaz que contém um benzimidazol e uma lactona macrocíclica, que é uma solução límpida homogénea estável. É outro objeto da invenção proporcionar um método para a prevenção, o tratamento e o controlo de infeção ou infestação endo e ectoparasítica num animal, particularmente um animal homeotérmico.

Outros objetos e características da invenção serão mais evidentes a partir da descrição detalhada apresentada aqui em seguida.

SUMARIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma composição veterinária estável, não aquosa, para administração por via oral, que compreende um ou mais agentes tensioativos numa quantidade de desde 2,5 % p/v até 60 % p/v, um óleo farmaceuticamente aceitável numa quantidade de 25 - 65 % p/v, um solvente miscivel em água que é um alquileno glicol; um polialquileno glicol ou um álcool ou uma mistura dos mesmos, e uma quantidade eficaz de cada um de benzimidazol ou tiofanato ou febantel ou netobimina, e uma lactona macrociclica, em que a composição é uma solução não aquosa.

Também é proporcionada a composição de acordo com a presente invenção para o uso no tratamento e controlo de uma infeção ou infestação endo e ectoparasitica num animal homeotérmico por administração oral, e um processo para a preparação de uma composição parasiticida oral, veterinária, não aquosa.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os benzimidazóis são utilizados para tratar doenças endoparasiticas em animais domésticos e são caracterizados por um largo espectro de atividade e baixa toxicidade. Benzimidazóis de interesse atual incluem o tiabendazol, o cambendazol, o parbendazol, o mebendazol, o fenbendazol, o oxfendazol, o oxibendazol, o albendazol, o sulfóxido de albendazol, o tiofanato, o febantel, a netobimina e o triclabendazol. Muitas vezes é desejável administrar o composto de benzimidazol em combinação com uma lactona macrociclica, tal como a milbemicina D, a avermectina, a ivermectina, a abamectina, a doramectina, a moxidectina ou semelhantes, para aumentar o espectro de parasitas a ser controlados. Os benzimidazóis e as lactonas macrociclicas oferecem controlo complementar de parasitas em animais homeotérmicos. Por exemplo, o triclabendazol é ativo contra vermes do fígado, mas não vermes redondos ou ectoparasitas, e a moxidectina é ativa contra vermes redondos e ectoparasitas, mas é menos ativa como um fluquicida.

Idealmente, as composições veterinárias que contêm tanto um benzimidazol e uma lactona macrocíclica seriam estáveis, biodisponíveis e fáceis de administrar. Porque os benzimidazóis têm uma solubilidade muito limitada em água, são muitas vezes formulados como suspensões ou pastas. No entanto, as suspensões e as composições de pasta apresentam frequentemente aglomeração e sedimentação o que causa problemas de fabrico, armazenamento e estabilidade. Para além disso, a fim de obter biodisponibilidade suficiente, é geralmente necessária a micronização do benzimidazol no processo de formulação de uma suspensão ou pasta. Para além disso, as formulações de pasta podem manter a sua estrutura e muitas vezes são cuspidas da boca do animal. As soluções que compreendem anti-helmínticos de benzimidazol e lactonas macrocíclicas são divulgadas em W00074489 AI.

Surpreendentemente, foi agora descoberto que um benzimidazol e uma lactona macrocíclica podem ser formulados como uma solução límpida, homogénea, não aquosa, adequada para a administração oral a um animal homeotérmico. Vantajosamente, a composição da presente invenção é de autoemulsão de modo a que o ingrediente ativo benzimidazol não precipita no estômago, mas continua a estar biodisponível. Uma vez que o benzimidazol permanece em solução, não é necessário micronização na preparação da composição da invenção. A composição veterinária oral da invenção compreende um ou mais agentes tensioativos numa quantidade de desde 2,5 % p/v até 60 % p/v, um óleo farmaceuticamente aceitável numa quantidade de 25 - 65 % p/v, um solvente miscível em água que é um alquileno glicol, um polialquileno glicol ou um álcool ou uma mistura dos mesmos, e uma quantidade eficaz de cada um de benzimidazol ou tiofanato ou febantel ou netobimina e uma lactona macrociclica, em que a composição é uma solução não aquosa.

Os agentes tensioativos adequados para a utilização na composição da invenção incluem os agentes tensioativos não iónicos tais como o monolaurato de sacarose, o mono-oleato de sorbitano ou o polisorbato 80; o polietileno glicol 660 hidroxiestearato; o óleo de ricino 35 polioxil; o óleo de ricino PEG-60 hidrogenado ou semelhantes, ou uma mistura dos mesmos, de preferência os ésteres de sorbitano de ácidos gordos, mais preferivelmente o mono-oleato de sorbitano ou o polissorbato 80 ou uma mixura dos mesmos.

Os solventes misciveis em água para a utilização na composição da invenção são álcoois, tais como o álcool benzilico, o etanol, ou semelhantes; polialquileno glicóis tais como o polietileno glicol, alquileno glicóis tais como o propileno glicol, preferencialmente álcoois, polietileno glicol, propileno glicol ou uma mistura dos mesmos, mais preferivelmente o álcool benzilico, o etanol, o polietileno glicol, o propileno glicol, ou uma mistura dos mesmos.

Os óleos adequados para a utilização na composição da invenção incluem os óleos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, o propileno glicol dicaprilato / dicaprato, o triglicérido caprilico / cáprico, ou outros semelhantes, preferencialmente o propileno glicol dicaprilato / dicaprato.

Os benzimidazóis adequados para a utilização na composição da invenção incluem o tiabendazol, o cambendazol, o parbendazol, o mebendazol, o fenbendazol, o oxfendazol, o oxibendazol, o albendazol, o sulfóxido de albendazol, ou o triclabendazol, de preferência o triclabendazol. São também adequados para a utilização na invenção o tiofanato, o febantel e a netobimina.

As lactonas macrocíclicas adequadas para a utilização na composição da invenção incluem a milbemicina D, a avermectina, a ivermectina, a abamectina, a doramectina, ou a moxidectina, de preferência, a moxidectina.

As quantidades eficazes dos compostos de benzimidazol e de lactona macrociclica podem variar de acordo com a potência dos compostos, o método de aplicação, o animal hospedeiro, o parasita alvo, o grau de infestação, ou semelhantes. Em geral, podem ser adequadas quantidades de cerca de 2 - 10 % p/v, de preferência 3 - 7 % p/v, de um benzimidazol, tal como o triclabendazol, e podem ser adequadas quantidades de cerca de 0,01 - 2,0 % p/v, de preferência 0,05 - 1,0 % p/v, mais preferivelmente cerca de 0,07 - 0,3 % p/v, de uma lactona macrociclica, tal como a moxidectina.

Os agentes tensioativos estão presentes na composição da invenção em quantidades de 2,5 - 60,0 % p/v. O óleo está presente em quantidades de 25 - 65 % p/v.

Tal como é utilizado na especificação e nas reivindicações, o termo "benzimidazol" designa um composto veterinário na familia quimica benzimidazol, tal como o tiabendazol, o cambendazol, o parbendazol, o mebendazol, o fenbendazol, o oxfendazol, o oxibendazol, o albendazol, o sulfóxido de albendazol, ou o triclabendazol. Tal como é utilizado na especificação e nas reivindicações, o termo "lactona macrociclica" designa um composto farmacêutico na familia de compostos de avermectina ou milbemicina incluindo as avermectinas, tais como a ivermectina, a abamectina ou a doramectina e as milbemicinas, tais como a milbemicina D ou a moxidectina.

Tal como é aqui utilizado, o termo "p/p" designa peso / peso, o termo "p/v" designa peso / volume, e o termo "mg/kg" designa miligramas por quilograma de peso corporal.

Vantajosamente, a composição veterinária parasiticida, estável, para administração oral, da presente invenção proporciona uma administração fácil e biodisponibilidade eficaz de ingredientes ativos. Por conseguinte, a presente invenção proporciona uma composição de acordo com a invenção para a utilização no tratamento e controlo de uma infeção ou infestação endo e ectoparasíticas num animal homeotérmico, por administração oral.

Os exemplos de administrações orais adequados para a utilização no método da invenção incluem administração por sonda ou solução, ou qualquer um dos meios convencionais de aplicação por via oral de uma composição veterinária líquida, de preferência uma solução.

Os animais homeotérmicos adequados para o tratamento no método da invenção incluem: suínos, bovinos, ovelhas, cavalos, cabras, camelos, búfalos de água, burros, gamos, veados, renas, ou semelhante, de preferência suínos, bovinos, cavalos ou ovelhas.

Na prática atual, a composição da invenção pode ser administrada em taxas de dosagem de mg de ingrediente ativo por kg de peso corporal do animal hospedeiro. As taxas de dosagem adequadas para a utilização no método da invenção irão variar dependendo do modo de administração, da espécie e da saúde do animal hospedeiro, do parasita alvo, do grau de infeção ou infestação, do habitat de reprodução, da potência do composto parasiticida adicional, e semelhantes. A presente invenção também proporciona um processo para a preparação de uma composição veterinária parasiticida, para administração oral, de acordo com a presente invenção, que compreende: a mistura de um ou mais agentes tensioativos e um óleo farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura uniforme; a dissolução de uma lactona macrocíclica na mistura referida para formar uma solução; e a mistura da solução referida com um composto anti-helmíntico de benzimidazol e um solvente miscível em água selecionado de entre um alquileno glicol, um polialquileno glicol, um álcool e uma mistura dos mesmos.

As lactonas macrocíclicas adequadas para o uso no processo da invenção incluem a milbemicina D, avermectina, ivermectina, abamectina, doramectina, ou moxidectina, de preferência a moxidectina.

Os benzimidazóis adequados para a utilização no processo da invenção incluem o tiabendazol, o cambendazol, o parbendazol, o mebendazol, o fenbendazol, o oxfendazol, o oxibendazol, o albendazol, o sulfóxido de albendazol, ou o triclabendazol, de preferência o triclabendazol. Também são adequados para a utilização na invenção o tiofanato, o febantel e a netobimina.

Para uma compreensão mais clara da invenção, os exemplos que se seguem são apresentados aqui em seguida. Estes exemplos são meramente ilustrativos e não são entendidos para limitar de qualquer forma o âmbito ou os princípios subjacentes da invenção. EXEMPLO 1

Preparação de uma composição oral endo e ectoparasítica Descrição do componente_% p/v moxidectina 0,100 triclabendazol 5,00 óleo de rícino PEG-35 60,00 propileno glicol dicaprilato / dicaprato qb* álcool benzílico 4,00 * quantidade suficiente para se obter um total de 100 % p/v Método de preparação

Uma parte do propileno glicol dicaprilato / dicaprato é misturada com óleo de rícino PEG-35 até ficar uniforme. A mistura é tratada com álcool benzílico, seguida de moxidectina, e é agitada até que a solução é completa. A solução é tratada lentamente com triclabendazol e misturada até a solução estar completa. A porção restante do propileno glicol dicaprilato / dicaprato é adicionada e a mistura é continuada até que se obtém uma solução homogénea límpida. EXEMPLOS 2-4

Preparação de composições orais endo e ectoparasíticas

Usando essencialmente o mesmo procedimento tal descrito no exemplo 1 anterior, são preparadas as composições indicadas em seguida.

Ex. 2 Ex. 3 Ex. 4

Descrição do componente % p/v % p/p % p/p moxidectina 0,100 0,100 0,100 triclabendazol 5,00 5,00 5,00 mono-oleato de sorbitano 5,00 5,00 2,5 óleo de rícino PEG-35 40,00 polissorbato 80 - 40,00 30,00 propileno glicol dicaprilato / dicaprato qb* qb* qb* álcool benzílico 4,00 4,00 4,00 * quantidade suficiente para se obter um total de 100 % p/v EXEMPLO 5

Preparação de composições endo e ectoparasíticas Descrição do componente % p/v moxidectina 0,100 triclabendazol 5,00 monolaurato de sacarose 10,00 etanol 20,00 PEG 400 qb* * quantidade suficiente para se obter um total de 100 % p/v Método de preparação 0 monolaurato de sacarose é adicionado lentamente a etanol e é misturado até a solução estar completa. A moxidectina é adicionada e a mistura é agitada até que a solução é completa. É adicionada uma porção de PEG 400 e a mistura é agitada até a solução ficar homogénea e, em seguida, é adicionado lentamente triclabendazol e a agitação é continuada até que a solução é completa. A porção restante de PEG 400 é adicionada, e a mistura resultante é agitada até se obter uma solução homogénea limpida. EXEMPLO 6

Avaliação dos níveis no plasma das composições de teste

Nesta avaliação, as composições de teste preparadas nos exemplos 1 - 5 e uma suspensão convencional que contém moxidectina / triclabendazol foram administradas por via oral a ovelhas. Foram recolhidas amostras de sangue ao longo de 29 horas após o tratamento e testadas para os metabolitos triclabendazol e moxidectina. Os niveis no sangue para os componentes testados para as composições de teste 1-5 foram aproximadamente iguais ou maiores do que os niveis para a composição de suspensão convencional.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Uma composição oral veterinária, que compreende: uma quantidade eficaz de um composto anti-helmintico de benzimidazol, ou tiofanato, febantel ou netobimina; uma quantidade eficaz de uma lactona macrociclica; um ou mais aqentes tensioativos numa quantidade de desde 2,5 % p/v até 60 % p/v; um óleo farmaceuticamente aceitável numa quantidade de desde 25 - 65 % p/v; e um solvente miscivel em água, em que o solvente miscivel em água é um alquileno glicol; um polialquileno glicol ou um álcool, ou uma mistura dos mesmos, em que a composição é uma solução não aquosa.

2. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que o benzimidazol referido é o tiabendazol, o cambendazol, o parbendazol, o mebendazol, o fenbendazol, o oxfendazol, o oxibendazol, o albendazol, o sulfóxido de albendazol, ou o triclabendazol.

3. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que o benzimidazol referido é o triclabendazol.

4. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em que a lactona macrociclica é a milbemicina D, a avermectina, a ivermectina, a abamectina, a doramectina ou a moxidectina.

5. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em que a lactona macrociclica referida é a moxidectina.

6. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, em que o óleo é o propileno glicol dicaprilato / dicaprato.

7. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, que compreende de desde 2 até 10 % p/v de um benzimidazol e de desde 0,01 até 2,0 % p/v de uma lactona macrociclica.

8. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, para a utilização no tratamento e no controlo de uma infeção ou infestação endo e ectoparasitica num animal homeotérmico por administração oral.

9. A composição de acordo com a reivindicação 8, em que, para a utilização no método de tratamento e de controlo referido, a composição referida é administrada como uma sonda gástrica ou uma solução.

10. A composição de acordo com a reivindicação 8 ou a reivindicação 9, em que, para a utilização no método de tratamento e de controlo referido, o animal referido é selecionado a partir de suino, bovino, cavalos e ovelhas.

11. Um processo para a preparação de uma composição de acordo com a reivindicação 1, que compreende: a mistura de um ou mais agentes tensioativos e um óleo farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura uniforme; a dissolução de uma lactona macrociclica na mistura referida para formar uma solução; e a mistura da solução referida com um composto anti-helmintico de benzimidazol, ou tiofanato ou febantel ou netobimina, e um solvente miscivel em água selecionado a partir de um alquileno glicol, um polialquileno glicol, um álcool e uma mistura dos mesmos.

12. 0 processo de acordo com a reivindicação 13, em que o benzimidazol referido é o triclabendazol.

13. 0 processo de acordo com a reivindicação 11 ou a reivindicação 12, em que a lactona macrociclica é a moxidectina.