CN108883092A - 用于治疗和预防影响犬的外寄生虫病和内寄生虫病的用于皮肤表面施用(喷滴)的包含吡虫啉、莫昔克丁和吡喹酮的兽药组合物 - Google Patents

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Abstract

用于对犬类表面施用(喷滴)的单剂量兽药组合物，所述组合物包含：(a)8.18至10.00％的吡虫啉，(b)2.86至3.50％的莫昔克丁，(c)8.18至10.00％的吡喹酮，以及(d)65.45至80.00％的选自二甲基亚砜(DMSO)、N，N‑二甲基乙酰胺(DMAC)、N，N‑二甲基甲酰胺(DMF)及其混合物的非质子溶剂；以及从兽医学观点看可接受的赋形剂，其中百分比与组合物的总重量相关联。有效量的(a)吡虫啉、(b)莫昔克丁、(c)吡喹酮、以及(d)选自二甲基亚砜(DMSO)、N，N‑二甲基乙酰胺(DMAC)、N，N‑二甲基甲酰胺(DMF)及这些的混合物的非质子溶剂、以及兽医学上可接受的赋形剂用于制备用于在犬类中治疗、控制和预防外寄生虫病和内寄生虫病的单剂量兽药组合物的用途，其中所述兽药组合物适于表面施用(喷滴)。

Description

用于治疗和预防影响犬的外寄生虫病和内寄生虫病的用于皮 肤表面施用(喷滴)的包含吡虫啉、莫昔克丁和吡喹酮的兽药 组合物
技术领域
本发明属于宠物动物临床治疗领域，且特别地涉及用于系统地处理犬中最常见的寄生虫病的单剂量整体治疗(integral treatment)。更特别地，所述治疗由用于通过皮肤表面施用(topical application)来治疗和预防外寄生虫病和内寄生虫病的皮肤表面用溶液组成。
背景技术
外寄生虫病和内寄生虫病在犬中非常常见，所述犬可在一年中的任何时间和任何年龄受影响。根据寄生虫的种类、侵袭程度以及受影响动物的生理和免疫状况，这些寄生虫病通常引起不同的体征。
寄生虫病的问题不仅是动物的痛苦，因为在某些情况下，寄生虫可传播给人，这会使寄生虫病变成重要的人畜共患疾病(zoonotic disease)。这在与其宠物密切接触的那些儿童中更为常见，并且与卫生(hygiene)条件、公共卫生(sanitary)条件、环境条件和家庭条件高度相关。
寄生性人畜共患病(包括其在人且尤其是儿童中的临床表现)的知识必须扩展到人医学领域，后者与兽医学领域长期合作。另一方面，应告知宠物主人寄生虫感染对健康造成的危险，不仅是其宠物的主人，还包括所有家庭成员和生活在这些宠物环境中的所有人。对公众来说，宠物的定期去除寄生虫和健康控制计划必须足够明确，有助于采取一系列措施来明确猫和犬的负责任所有权，并在照顾公共健康方面发挥关键作用。
犬寄生虫病占伴侣宠物医疗咨询原因的比例很高，且其整体控制需要兽医与全社会一起负责任地处理。为了实现这一目标，必须具有更加实用、高效且始终安全的工具，以便及时且适当地解决寄生虫病。
目前存在一系列商业产品，其允许部分覆盖影响犬的寄生虫谱，因此，就配方、药物形式、施用途径和治疗持续时间而言，这些产品必然需要以组合的方式施用。变量的这种组合不可避免地引起不能满足这些治疗的可能性升高，这也导致那些预期被消灭的寄生虫产生抗性的可能性。
通常来说，这些杀寄生虫剂由兽医经口或肠胃外施用，这是当施用时添加困难的一个方面。
当寻求局部和全身作用二者时，皮肤是施用药物的重要部位。然而，角质层是阻止活性成分渗透的主要屏障。
经皮递送由通过完整皮肤施用治疗剂组成，目的是达到全身途径并实现其分布。
相对于经口途径，这种施用途径尤其通过允许药物的受控施用提供了许多优势。在这些优势中，突出的是：
-其避免了通过在肝中的代谢产生的首过效应。
-其使得能够停止施用，因此提供迅速逆转任何可能的不良作用的可能性。
-与经口途径提供的形式相比，其使得能够以更受控和长效的形式施用。
-其使得能够改变皮肤屏障的生物学特性以实现吸收。
开发用于增强渗透的系统(增强剂)意味着能够提高可用于经皮施用之药物的数量的重要技术挑战。
存在使得能够增强所述渗透的化学和物理方法，已知渗透通过三种途径进行：
-经皮渗透通过角质层。
-细胞间渗透通过角质层。
-渗透通过毛囊、皮脂腺和汗腺。
大多数分子通过细胞间途径渗透通过皮肤，且正因为如此，许多增强技术旨在破坏或绕过皮肤结构。
渗透增强剂可通过以下三种机制中的一种或更多种来发挥作用：
-通过改变角质层的脂质结构。
-通过与细胞间蛋白质相互作用。
-通过在角质层中充当共增强剂或溶剂来改善药物的分散(splitting)。
增强剂还可提高药物通过皮肤蛋白质的扩散。
尽管可在商业上找到旨在用表面施用的单一产品对寄生虫病进行整体治疗的药物，但是这些药物是为猫开出的，并且必须考虑到，当必需开发具有相同治疗目标的产品时，存在必须考虑的关于犬的显著生理差异。
已经报道了这两个物种之间不同药物的行为变化，二者均关于例如吸收、分布、代谢和排泄的药动学参数，以及关于其不同活性成分(active principle)的药效学(HerveP.Lefebvre，2007；Akos，2012)。
在上述差异中，用赛拉菌素(selamectin)(就像莫昔克丁一样的大环内酯类)进行经皮渗透的比较研究变得特别重要，其中获得了犬中4％的药理学生物利用度(相对于猫的74％)的结果(Sarasola，2002)。
与猫的皮肤屏障相比，犬的皮肤屏障的组织学特征解释了这种行为的很大一部分。例如毛细血管血流，毛发覆盖层的密度、结构和生长速率，皮脂腺和汗腺的数量和分布以及(主要的)皮肤厚度(其在犬和猫中分别为21.16±2.55μm和12.97±0.93μm)(DermalAbsorption and Toxicity Assessment，Second Edition，Roberts，2008-Animal SkinMorphology and Dermal Absorption，Monteiro-Riviere等)的变量极大地影响某些药物的吸收，并且在开发对每个物种充足且安全的治疗制剂时成为挑战。
授权给Wyeth Five Giralda Farms的专利申请AR067751A1提供了组合物，其包含有效量的(a)吡喹酮和(b)选自大环内酯类、吡虫啉和所述成分之组合的第二内寄生虫剂；以及(c)作为载体的4-烯丙基-2-甲氧基酚。还提供了用于治疗恒温动物内寄生虫感染和侵袭的方法。可使用作为大环内酯类的莫昔克丁。目的是在每次施用中获得更高的稳定性和高浓度的活性成分。然而，除了给出的实施例之外，仅具有两种活性成分的组合物在犬中是恰恰是无效的，因为犬皮肤具有其自身特征，这使得其非常难以渗透。
因此，本发明的目的是使得能够用单一的产品以及在单一的实用且有效的施用中对犬寄生虫病进行整体治疗，因此确保治疗的成功。
发明概述
因此，本发明的目的是针对犬类(canine)的用于表面施用(喷滴(spot on))的单剂量兽药组合物(veterinary composition)，所述组合物包含：
(a)8.18至10.00％的吡虫啉(Imidacloprid)，
(b)2.86至3.50％的莫昔克丁(Moxidectin)，
(c)8.18至10.00％的吡喹酮(Praziquantel)，以及
(d)65.45至80.00％的选自二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)及其混合物的非质子溶剂；
以及从兽医学观点看可接受的赋形剂，其中百分比与组合物的总重量相关联。
优选地，该组合物的赋形剂是丁基羟基茴香醚(butylhydroxyanisole，BHA)、丁基羟基甲苯(butylhydroxytoluene，BHT)、硫代二丙酸、没食子酸丙酯和苯甲醇。
更优选地，所述兽药组合物包含：
(a)8.18至10.00％的吡虫啉；
(b)2.86g至3.50％的莫昔克丁；
(c)8.18g至10.00％的吡喹酮；
(d)65.45至80.00％的二甲基亚砜(DMSO)；
(e)0.014至0.017％的丁基羟基茴香醚(BHA)；
(f)0.006至0.008％的丁基羟基甲苯(BHT)；
(g)0.041至0.050％的硫代二丙酸；
(h)0.20g至0.24g的没食子酸丙酯；以及
(i)苯甲醇，适量至(c.sp.)100.00％
本发明的另一个目的是有效量的(a)吡虫啉、(b)莫昔克丁、(c)吡喹酮、以及(d)选自二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)及这些的混合物的非质子溶剂，以及兽医学上可接受的赋形剂用于制备用于在犬类中治疗、控制和预防外寄生虫病和内寄生虫病的单剂量兽药组合物的用途，其中所述兽药组合物适于表面施用(喷滴)。
优选地，其中所述组合物适于直接施用到动物的干燥皮肤上、通过浸渍倾倒在项部(nape)或背部(back)区域上的用途。
更优选地，其中所述外寄生虫或内寄生虫感染由以下引起的用途：猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)、犬栉首蚤(Ctenocephalides canis)、血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)、蛔虫属(Ascaris spp)(犬弓蛔虫(Toxocara canis)的幼虫L4、未成熟成虫和成虫)、钩口属(Ancylostomas spp)、弯口属(Uncinaria spp)、犬鞭虫(Trichuris vulpis)、犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)(幼虫L3和L4)、犬复孔绦虫(Dipylidium caninum)、巨颈绦虫(Taenia taenieformis)、耳螨(Otodectes cynotis)、犬蠕形螨(Demodex canis)、犬疥螨(Sarcoptes scabiei var.canis)。
发明详述
本发明由新的组合和浓度下的公知的杀寄生虫剂组合物组成，通过选择合适且有效的载体，使所有这些药剂通过皮下途径渗透，因此在犬中实现血液浓度药理学上有效的血液浓度。
参照产品对应于与特定载体(d)和多种兽医学上可接受的赋形剂组合的(a)吡虫啉、(b)莫昔克丁和(c)吡喹酮的溶液，其待以表面形式(喷滴)施用于犬类，用于治疗、控制和预防影响所述动物的外寄生虫病和内寄生虫病。
更具体地，开出所述产品用于在犬中治疗、控制和预防由以下引起的外寄生虫病和内寄生虫病：
蚤：猫栉首蚤和犬栉首蚤。
蜱：血红扇头蜱。
线虫：蛔虫属(犬弓蛔虫的幼虫L4、未成熟成虫和成虫)、钩口属、弯口属和犬鞭虫。犬恶丝虫(幼虫L3和L4)。
绦虫：犬复孔绦虫、巨颈绦虫。
疥螨：耳螨、犬蠕形螨、犬疥螨。
在根据本发明的兽药组合物的实际实现的一个优选形式中，每100ml产品包含：
(a)9.00g至11.00g的吡虫啉；
(b)3.15g至3.85g的莫昔克丁；
(c)9.00g至11.00g的吡喹酮；以及
(d)72.00ml至80.00ml的二甲基亚砜(DMSO)；
以及兽医学上可接受的赋形剂。
在实际实现的一个优选形式中，本发明的组合物每100ml产品包含：
(a)9.00g至11.00g的吡虫啉；
(b)3.15g至3.85g的莫昔克丁；
(c)9.00g至11.00g的吡喹酮；以及
(c)72.00ml至80.00ml的二甲基亚砜(DMSO)；
(e)0.0158g至0.0193g的丁基羟基茴香醚(BHA)；
(f)0.007至0.009g的丁基羟基甲苯(BHT)，
(g)0.045g至0.055g的硫代二丙酸；
(h)0.23g至0.28g的没食子酸丙酯；以及
(i)苯甲醇，适量至100.00ml；
其中(e)、(f)、(g)、(h)和(i)是优选的赋形剂。
同理，每100g根据本发明的产品(密度＝1.10g/cm3)包含：
(a)8.18g至10.00g的吡虫啉；
(b)2.86g至3.50g的莫昔克丁；
(c)8.18g至10.00g的吡喹酮；以及
(c)65.45g至80.00g的二甲基亚砜；
以及兽医学上可接受的赋形剂。
在本发明实际实现的一个优选方式中，每100g根据本发明的产品(密度＝1.10g/Cm3)包含：
(a)8.18g至10.00g的吡虫啉；
(b)2.86g至3.50g的莫昔克丁；
(c)8.18g至10.00g的吡喹酮；
(c)65.45ml至80.00ml的二甲基亚砜(DMSO)；
(e)0.014g至0.017g的丁基羟基茴香醚(BHA)；
(f)0.006至0.008g的丁基羟基甲苯(BHT)，
(g)0.041g至0.050g的硫代二丙酸；
(h)0.20g至0.24g的没食子酸丙酯；以及
(i)苯甲醇，适量至100.00g
其中(e)、(f)、(g)、(h)和(i)是优选的赋形剂。
组分(a)、(b)和(c)是组合物的活性成分；(d)，有效载体，并且(e)、(f)、(g)、(h)和(i)，兽医学上可接受的赋形剂，旨在抑制氧化并充当所述组分的载剂。因此，确保了在条件下活性成分的可得性和足以成功整体治疗的量。
上述比例基于不同组分中每一种的药动学和药效学特征。
吡虫啉通过表皮和毛囊皮脂腺分布，并储存在皮脂腺中，随后通过毛囊管(follicular canal)逐渐释放。
进行对比格犬(Beagle dog)研究以建立在表面施用时药物的分布和吸收。为了进行该研究，将吡虫啉用14C放射性标记，并以12mg/kg的剂量表面施用。随后，在施用之后第3天、第7天、第15天、第21天、第29天和第56天进行皮肤活检(5mm2)。
从来自试者(specimen)的下背部的那些皮肤片段的分析，确定在第7天与第56天之间，在角质层与皮脂腺中发现了高浓度的14C标记的吡虫啉。可以看出，由于药物通过皮肤和毛发迁移，正在发生吡虫啉在脂肪中的积累。在皮下组织(hypodermis)、脂肪组织或表皮基底层细胞中未检测到放射性痕迹，这表明几乎没有吸收吡虫啉。皮肤结构和毛发中延长的放射性持续与表面施用后吡虫啉活性的持续时间有很好的一致性。
当使用喷雾制剂(主要是使用喷滴制剂(spot-on formulation))时，值得注意的是，从施用部位通过被动扩散通过毛发和皮肤中存在的皮脂分泌物而使活性成分易位。吡虫啉的这种不依赖于配方的特殊性确保其在犬和猫的毛发覆盖层中的持续高浓度，并因此确保其即使在动物被弄湿或洗澡时的有效性(Harish Chopade，2010)。
其属于新烟碱类(neonicotinoid)的化学物质类别，并且根据其药效学，其作用与乙酰胆碱类似，通过刺激神经细胞发挥作用。与乙酰胆碱发生的通过乙酰胆碱酯酶的迅速分解不同，吡虫啉不分解或分解发生的非常缓慢，影响寄生虫昆虫的神经系统。该药物因为易与突触后细胞膜中的烟碱受体缔合而归类为新烟碱类。
某些物种的昆虫和哺乳动物具有高比例的受这种化合物影响较小的毒蕈碱性受体。已知在哺乳动物中，烟碱性受体位点在生理上不同于昆虫的那些。
吡虫啉以特异性方式对蚤和其他昆虫物种具有选择性活性。
莫昔克丁为大环内酯类，且其倾向与以高体积分布为特征的高亲脂性相关，其中药物储库是脂肪沉积物。其药动学是线性的并且受配方和施用途径的影响。
对人和犬类进行的研究表明，药动学是剂量依赖性的，这导致当施用剂量升高时血浆浓度的线性提高。血浆尖峰在3至5小时达到，且莫昔克丁的消除半衰期是物种特异性的并且按照以下顺序延长：猪(0.5天)<犬(1.8天)<绵羊(2.7天)<牛(2.8天)。在用比格品种的犬进行的36天的研究中，经口给予0.5和2.0mg/kg/12小时剂量的莫昔克丁，检测到血浆中的浓度在第2天至第8天显著上升并在接下来的3周内保持稳定。原始剂量升高四倍引起血浆浓度平均升高超过8倍。
另一方面，已知莫昔克丁与脂蛋白和白蛋白广泛连接，因此在营养不良的动物中，这可解释高比例游离药物的发现。
与经口施用的情况相比，经皮施用莫昔克丁后，可在更长时期内检测到药物残余物。
大环内酯类是具有重要杀寄生虫特性的细菌发酵产物。它们是兽医学中大量用于控制内寄生虫和外寄生虫这两类寄生虫的药物。全世界的多项治疗研究已显示其广泛的有效性。它们通过使多种寄生虫物种麻痹而导致死亡，因为这些内酯充当了由谷氨酸激活的氯通道亚型的激动剂，这是无脊椎动物特异性的。尽管在系统发育上与GABA介导的氯通道相关，但所述通道在高等哺乳动物中不存在。已经表明，在高浓度下，一些内酯(例如伊维菌素)可增强氯通道上的GABA活性，对高等脊椎动物产生毒性作用。
另一方面，随着作为抗寄生虫药物的伊维菌素的引入，发现一些试者(尤其是柯利犬(Collie)品种的试者)在给予药物时显示出显著的神经毒性，而其他品种则没有，这一事实后来与p-糖蛋白活性缺陷相关(Manzuc，AVEACA，2009)，所述p-糖蛋白是位于血脑屏障中的分子，其通过依靠能量(ATP)的向外泵送系统(外排转运体(efflux transporter))来限制药物进入易感器官。
莫昔克丁属于大环内酯类的杀内外寄生虫剂(endectocide)组。它是通过天然化合物奈马克丁(Nemadectin)的化学修饰获得的，奈马克丁是蓝灰链霉菌(Streptomycescyaneogriseus)的发酵产物，与伊维菌素相反，后者为两种密切相关的化合物的混合物。其是强大的杀虫剂、杀螨剂和抗蠕虫化合物，其增强膜对氯离子的通透性，因此导致线虫和特定种类的外寄生虫麻痹。上述化合物的这些作用可凭借其选择性地且以大的亲和力结合与谷氨酸相关的氯转运通道的特性来进行，这是在无脊椎动物的神经细胞和肌肉细胞中发生的事件。这种选择性作用的结果是细胞内氯化物的进入以及肌肉细胞和神经细胞的超极化，这导致寄生虫的麻痹和死亡。这类化合物还可结合与其他配体(例如γ-氨基丁酸(GABA)神经递质)相关的其他氯化物转运通道。其作用的选择性是因为哺乳动物不具有谷氨酸相关通道，并且这些化合物对其他转运通道的亲和力非常低，必须添加非常有限的能力来穿过血脑屏障。最初对该药物进行的研究集中在其打开Cl--依赖性模拟GABA通道的能力。
莫昔克丁对脊椎动物和无脊椎动物二者中的GABA受体具有强大的活性，并且已知GABA是线虫躯体神经肌肉系统中的主要抑制性神经递质。然而，科学家后来确定谷氨酸依赖性Cl--通道是这类药物的主要靶标。
对于另一活性成分吡喹酮，吸收的活性成分的量与剂量保持线性关系，与Cmx和AUC与剂量成比例提高的方式相同。在1小时至3小时获得血浆峰水平。
尚未完全阐明吡喹酮在组织中的分布；然而，在不同的研究中已观察到组织和血浆中的相同浓度，该浓度高至14％至20％。
吡喹酮在具有正常肝和肾功能的成体中半衰期为0.8小时至1.5小时。然而，血清中代谢物的半衰期为4至5小时。虽然代谢途径仍未精确知晓，但该药物在肝中主要通过羟基化迅速且广泛地代谢成单羟基化和多羟基化的代谢物。尚不知晓这些代谢物是否具有抗蠕虫活性。
吡喹酮及其代谢物主要通过尿液排泄。70％至80％的经口剂量在最初的24小时内排泄，且不到1％的经口剂量没有变化地排泄。
关于其药效学，吡喹酮是具有对抗数种吸虫和绦虫寄生虫的活性的异喹啉-吡嗪的合成衍生物。在体内和体外研究中，已发现吸虫和绦虫在几分钟内非常迅速地捕获吡喹酮。这种药物引起寄生虫肌肉组织(musculature)的强直收缩和寄生虫合胞体皮层(syncytial tegument)的迅速空泡化。这种迅速收缩与膜对钙通透性的提高和随后的肌肉麻痹相关。皮层空泡化仅限于绦虫链体的前部区域，但在吸虫生物体表面上更分散；空泡开始在合胞体层中形成，随着时间的推移它们的尺寸提高，且结果在它们在皮层表面上产生可见的水泡。这些水泡爆破并产生损伤，粒细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞通过该损伤进入寄生虫组织内并引起裂解。即使当看来肌肉收缩和皮层空泡化的现象依赖于钙时，对于吡喹酮在肌肉水平的作用方式的知识仍然是不全面的。
净作用是寄生虫离开其宿主。
吡喹酮的安全范围是由于其迅速的代谢和排泄，以及其对易感寄生虫的选择性作用。
使用的增强剂的类型对产品的设计和开发具有重大影响。
二甲基亚砜(DMSO)是强大的非质子溶剂。它是无色、无味和吸湿的，在药学的许多领域中被用作通用溶剂。单独的DMSO已用于表面治疗炎症。它作为渗透增强剂作用迅速，且其作用取决于其浓度。
存在其他化学结构相似的增强剂，例如N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，它们是类似的强大非质子溶剂。
DMAC是极性非质子有机溶剂，其广泛用于实验室水平和制药水平的有机合成、以及合成纤维纺丝(synthetic fiber spinning)的纺织工业，以及用于杀虫剂合成。其是可溶于水的液体，从无色至淡黄色且透明，如果且非常纯净则无味。
DMF是无色无味的液体，其与水和大多数有机化合物可混溶。DMF是用作用于化学反应之溶剂的酰胺非质子溶剂。其还用作用于组织、器官和胚胎的低温保存的细胞内冷冻保护剂。此外，其可用于制造生物可降解塑料。
DMSO、以及DMAC和DMF都可通过水通道使角质层更易渗透从而提取脂质。亚砜的作用机制得到了广泛的应用。在人皮肤中，已经表明亚砜可使细胞间蛋白质变性，因此将α角蛋白的构象改变成β形式。
借助于本发明的兽药组合物，已首次在犬中实现吡喹酮的经皮渗透，达到用于治疗通常影响犬类的绦虫引起的寄生虫病的有效血液浓度。吡喹酮直接作用于肠道中的犬复孔绦虫(Dipylidium caninum)，并且还由于其含有吡虫啉，作用于这些寄生虫的中间宿主蚤。
另一方面，使用足够浓度和剂量的莫昔克丁且剂量已允许首次在犬中显示其治疗、控制和预防血红扇头蜱(在犬类中常见的棕色犬蜱)的效力。结合其公知的杀线虫作用和吡虫啉的杀蚤作用，这两种化合物构成了新制剂，其通过使用适当的载体以单一且实际的施用在动物体中实现其有效性。
在对成虫形式的外寄生虫具有快速致死作用外，其还具有能够使犬保持长达四周的无蚤和无蜱的长期残留作用。
本发明的兽药组合物是直接施用于皮肤上的外用产品。
其以根据以下方案施用的单剂量瓶呈现：
对于体重高至4千克的犬，0.40毫升的移液器。
对于体重为5至10千克的犬，1.00毫升的移液器。
对于体重为11至25千克的犬，2.50毫升的移液器。
对于体重为26至40千克的犬，4.00毫升的移液器。
对于体重为41至60千克的犬，6.00毫升的移液器。
内容物必须在项部或背部区域直接施用到动物的干燥皮肤上，以防止动物对其舔食。重要的是分开毛发以使产品更容易施用到皮肤上。瓶内容物不得倾倒(download)到毛发上。
在蜱高度侵袭的情况下，建议在犬头部最高点上的皮肤上施用一滴产品。
治疗以单剂量进行。
这种新的施用方式至今在犬中既没有使用也没有有效测试，其带来了确保治疗成功的容易和实用性，因为其可消除经口施用期间好斗和咬人的犬所造成的困难，以及由于呕吐或将药丸“吐出的挑剔的犬”所导致的失败。
实施例
实施例1：大量制备本发明组合物的实际实现的优选形式
一旦完成对供应物的控制，就按照如下详述的步骤大量制备本发明的组合物。
为了制备100升产品，使用完全清洁的玻璃化反应器，其中在搅拌下添加以下：
二甲基亚砜80.00dm3
莫昔克丁3.50kg
吡虫啉10.00kg
吡喹酮10.00kg
然后保持搅拌直至完全稀释。一旦固体被稀释并且在保持搅拌下添加以下：
BHA 17.50g
BHT 8.75g
硫代二丙酸50.00g
没食子酸丙酯250.0g
苯甲醇，适量至100.00dm3
最后搅拌所有物质直至完全稀释。
一旦达到完全稀释，取出样品并用HPLC分析，且在得到满意的结果后，将混合物静置1小时，并随后进行过滤。
过滤后，得到的组合物可分成部分，每个插管中包含特定的体积，用于呈现待调理(condition)的产品。必须定期取出控制样品。
每个插管用棉塞塞住并印上设计和相应的数据，然后单独放置在包含相应页单的印刷纸板箱中。
实施例2：评估含有吡虫啉、莫昔克丁和吡喹酮的喷滴兽药组合物，其用于治疗在自然条件下被蚤、蜱、线虫和绦虫侵袭的犬
本研究的目的是在自然侵袭的犬中蚤、蜱的去除以及胃肠线虫卵和绦虫节片/卵的基础上评估本发明的兽药组合物(吡虫啉、莫昔克丁和吡喹酮，在用于喷滴施用的移液器中)的有效性，评估处理30天之后蚤和蜱的去除量情况，以及处理15天之后内寄生虫的情况。对蜱的有效性必需搁置，因为在该研究开始时没有动物被所述外寄生虫侵袭。
为了实施这项研究，选择完整组的动物并将其分成三批：A，处理，具有蚤；B具有蚤，未处理对照；以及C处理，具有内寄生虫。
批次A：具有蚤的处理的动物组。使用蚤自然侵袭的6只不同品种的犬，并在施用产品之前进行计数，平均最小寄生虫感染(parasitization)为每只动物10只蚤。在第0小时、第36小时和处理(时刻0)之后7天、14天和32天进行观察。
批次B：具有蚤的对照组，未处理：6只动物，平均最小寄生虫感染为每只动物10只蚤。在第0小时、第36小时和7天、14天和30天之后进行观察。
批次C：具有处理的胃肠寄生虫的组。每种寄生虫物种使用6只混种和不同品种的犬，所述犬自然地感染有(在某些情况下具有混合侵袭)蛔虫(例如犬弓蛔虫(Toxocaracanis)、猫弓蛔虫(Toxocara cati)和狮弓蛔虫(Toxocara leonina))；犬钩口线虫(Ancylostoma caninum)和狭头弯口线虫(Unicinaria stenocephal)；以及绦虫：犬复孔绦虫(Dipilidium canino)。预先基于寄生虫计数和粪便物的分析选择犬类，并且排除那些显示阴性结果的动物。
为每只动物制作数据工作单，其包含动物简要描述和在其粪便物中鉴定的寄生虫。
在实验开始之前，在时刻0(处理之前第-3天、第-2天和第-1天，连续3天收集粪便)获得具有蛔虫(犬弓蛔虫、猫弓蛔虫或狮弓蛔虫，或同时具有它们全部)卵阳性计数的动物和钩口属卵阳性的动物以及显示存在复孔绦虫属(在某些情况下存在混合侵袭)的节片或卵或同时存在这二者的动物，将样品保存在含有10％福尔马林的防腐介质中。
使犬接受处理，并且在时刻1(处理之后第3天、4天和5天)收集每一只动物的粪便样品。通过所有序列化(serialized)样品的浮选和离心(通过Benbrook法)，借助宏观检查(节片的存在，在绦虫的情况下)和另外的显微检查(卵，在线虫的情况下)进行处理之作用的评估，轻度侵袭被归类为X(少量卵：每个显微镜视野1至2个)；中度侵袭，用2X表示中度侵袭(常规量的卵：每个显微镜视野3至5个)；以及用3X表示严重侵袭(大量卵：每个显微镜视野超过5个)。评估还包括鉴定卵或节片或同时鉴定这二者。
使用的具有蚤和内寄生虫的动物数量为：蚤6只，钩口属6只、弓蛔虫属3只，鞭虫属2只，以及复孔属2只。
犬类的年龄为2个月至9岁，两种性别，体重为2至20kg，并通过每只动物的项圈识别。
将犬保持个体环境中，其中已符合推荐的舒适度的(最小表面0.7×0.7m2)。
营养是通过公知商业品牌的均衡优质饲料和水来实现的，所有这些都随意取用。
在研究期间没有进行其他处理。
经测试的兽药配方为吡虫啉10.00％；莫昔克丁3.50％；吡喹酮10.00％；BHA0.0175g；BHT 0.00875g；二甲基亚砜80.00ml；苯甲醇，适量至100.00ml。
每种活性成分使用的剂量范围如下：
吡虫啉：10至25mg/kg
莫昔克丁：3.00至8.00mg/kg
吡喹酮：10.0至25mg/kg
所用剂量如下：
1kg至小于4kg的犬：0.30ml移液器
4至10kg的犬：1.00ml移液器
11至25kg的犬：2.50ml移液器
25至40kg的犬：4.00ml移液器
通过摊开毛发并将定量给药装置放置在皮肤上，将用于喷滴使用的移液器中本发明的兽药组合物施用于耳跟，以及沿着颈部、项部和背部施用。对动物上存在的蚤和蜱进行计数的方法
对包含在不同测试批次中的每只动物的蚤进行计数。为了进行实际的计数，用手指将覆盖毛发搁置在一边，并使用便于对栉首蚤属(Ctenocephalides spp)进行计数的细齿梳。
每只动物使用单独的梳，因此避免活性成分在经处理的动物间随意转移，并且最重要的是避免转移到未经处理的对照批次中。因为没有具有外寄生虫的动物，所以没有进行蜱的评估。
一旦批次形成并且决定开始研究，则在第0小时、第36小时，第7天、第21天和第32天在经处理的犬批次和未经处理的对照犬上进行计数。
对内寄生虫进行计数的方法
使用通过对所有序列化样品进行浮选的宏观检查和显微检查。
对于显微检查，使用通过浮选和离心的浓缩方法(使用该方法，可鉴定大多数处于囊(capsule)状态(厚囊和薄囊二者)的卵，以及包囊(cyst)、卵囊(oocyst)和营养子(trophozoite))。
Benbrook溶液(糖，454g和水，355ml)，通过在水被加热的同时添加糖制成，并添加6ml福尔马林作为整个溶液的防腐剂；将密度调节至1200g/cm3至1250g/cm3。
为进行检查进行以下步骤：
a)将粪便物在含有10％福尔马林的透明烧瓶中均质化，且同时寻找宏观的寄生虫形式。如果烧瓶中含有比粪便物更多的福尔马林，则在均质化之前，丢弃一部分福尔马林。另一方面，如果看到与福尔马林的量相关存在更多的粪便物，则将样品充分均质化，并随后将添加更多的10％福尔马林。
b)下一步是通过细网筛过滤粪便物。
c)将过滤的部分放入锥形管中，并随后以1500rpm离心5分钟。
d)将留在筛中的部分放在水龙头下面，其中使大量的水流过，以便以更清洁且更安全的方式进行显微检查。
e)一旦将样品离心，则取出离心管，并弃去上清液并用浮选溶液代替。
f)以1500rpm进行新的离心5分钟。
g)从液体表面取出液滴并置于载玻片与盖玻片之间，以通过10×和40×放大率的显微镜进行观察。
对于蚤：通过使用每组的算术平均值，使用Abbot公式将每个时刻的侵袭与对照组进行比较。由于操作员和低温可能造成的污染，将Abbot公式应用于在7天、第14天和第32天获得的结果，并随后将所述结果取平均值，获得了93.10％的有效性。
内寄生虫：由在每个时刻的粪便物样品显示的阳性或阴性结果确定。
借助通过动物不同区域的细齿梳，通过受试动物上这些寄生虫的不存在/存在来宏观地评估产品抗蚤的有效性。在对照动物中，该过程在颈部区域开始，并且当在不同区域对蚤进行计数时，将它们再次放置在受试犬的先前检查的颈部区域。
通过不存在/存在节片或寄生虫形式(parasitary form)宏观地评估以及通过序列化粪寄生虫样品中卵的数量的微观地评估产品抗蚤的有效性。结论
蚤：用本发明组合物进行的研究表明对蚤的有效性得到了最佳结果，无论是在施用之后36小时确定的初始倾泻能力(dumping power)，还是在长至32天时的残留能力。从最初平均每只动物30只蚤的数量开始，实现了36小时之后计数为0只蚤，且这在施用后保持32天，并且对于所有动物，根据Abbot公式的有效性为93.10％。还必须强调的是，与未经处理的对照动物不同，当细齿梳通过时，不仅没有发现蚤，而且32天之后也没有收集这些寄生虫的粪便物：换句话说，细齿梳在每次通过后都非常干净。
对于留作对照的动物，即使36小时之后蚤的数量降低，这个事实也归因于两个条件：一方面归因于房间温度的一些下降，但也归因于以下事实：首先处理了处理组，并且运输和看管它们的人可能已被极少量的产品污染，这可对对照组动物产生影响。然后放置加热房间和防护板的装置，且此后对照动物中的蚤量再次开始提高，达到与初始量相似的量。32天之后，由细齿梳每次通过时拖出的跳蚤污垢量是显著的。
内寄生虫：处理后第7天和第14天确定有效性。在7例钩口属、3例弓蛔虫属、2例鞭虫属和2例复孔属中确定有效性，所有样品在所提及的两天均为阴性。
在不响应于处理的名为Coco的一只动物中，诊断了犬肝簇虫(Hepatozoon canls)的存在，且肯定的是这种寄生虫是Coco低防御和缺少产品作用的原因。
实施例3：评估用于在犬类中治疗和控制蜱开出的用于喷滴施用的制剂作为杀蜱剂的有效性。
评估了建议用作外抗寄生虫药物的本发明兽药组合物作为杀蜱剂的适用性和有效性，并测量了在35天的研究期间产品对犬类(家犬(Canis familiaris))中由血红扇头蜱引起的侵袭的倾泻能力、外寄生虫死亡率和残留能力。
所进行的研究考虑了犬类的总共为期35天的跟踪检查(follow-up)。
实验单元总共由12只动物构成，分为标识为对照组和处理组的两组，每组具有相同数量的试者：6只犬。
选择具有均匀年龄和尺寸、两种性别的未限定品种和混血种犬类，每只动物的平均最小寄生虫负载为15只外寄生虫。在进行所述研究的全部时间里，将犬保持在进行研究的场所。它们在先前没有用该产品的活性成分处理，也没有用可能干扰该产品的任何其他药物处理。只有在临床探索中显示健康状况良好的那些试者才被纳入工作方案。为了鉴定参与者的营养状况，考虑了身体状况、黏膜着色、毛细血管再充盈时间、心脏和肺部听诊、腹部触诊以及是否存在疾病体征。毫无例外，那些由于其生理(妊娠、哺乳、低体重或身体状况等)或病理状态会影响或损害研究进展的试者被排除在外。
将被评估的试者放入为研究特别设计的12个犬舍中。每个犬舍长1.39m，宽1.19m，高1.90m，具有砖墙、锌屋顶和水泥地板。
每天两次通过打扫和机械收集粪便物和食物剩余物来清洁犬舍。只允许用自来水洗涤。
饲喂方案与动物习惯接受的饲喂方案相同，且基本上由每日两份随意取用的均衡饲料和水的口粮组成。
为了组成这些组，在对最初的外寄生虫数量进行计数后，对犬类进行随机设计。
将试者放置在独立犬舍中，其通过混凝土墙和沿着一组与下一组之间之间的长约7米的过道物理分隔。
根据批次，通过使用具有不同编号和颜色的项圈进行试者的识别，正如根据住宿的试者通过编号和颜色识别犬舍一样。
对每只犬进行临床记录，其中包括动物个体化的编号和颜色、其住宿的犬舍的编号和颜色、动物所属的组以及用于正确识别的照片。整理例如以下的数据：重量、性别、大致年龄、皮毛、区别性特征、去寄生虫计划(deparatization plan)；研究中使用的制剂剂量，其作用以及任何其他可能对于结果的解释重要的附注。
根据每只动物的重量范围，基于下表1分配剂量，所述剂量已记录在每只动物的个体工作单中。
表1：作为剂量之函数的重量范围
重量范围 剂量(ml)
1至4kg 0.30
4至10kg 1.00
11至25kg 2.50
25至40kg 4.00
表2：根据处理组的体重的施用表
施用途径为表面(喷滴)施用。将毛发分开后，将喷滴形式的产品放置在颈部区域，在头后部的颈椎水平的区域中间且在皮肤上进行施用，使得在皮毛上没有明显的溢出。
处理组最终由6(六)只动物构成，在研究开始时，每只动物有至少15(十五)只蜱的自然侵袭。对于寄生虫的计数，每只动物由专门分配来对所述寄生虫进行控制和计数的受过培训的工人手动检查。
在类似条件下将剩余的6个试者用作对照组。
在施用产品时在第0天对每只动物进行计数，然后在24小时和48小时之后计数，从第0天开始的处理之后第7天、14天、21天、28天和35天继续计数。为了评估有效性的持久性，每只动物以自然方式再侵袭。
表3中示出了对于每只犬获得的结果，在研究中进行每一次计数至处理之后第35天。
为了评估有效性百分比E，使用Abbot公式，其结果在表4中有详细说明。
E(％)＝100x(A-B)/A
A＝对照组中寄生虫数量的几何平均值
B＝处理组中寄生虫数量的几何平均值
表3：在处理之后第0天、第1天、第2天、第7天、第14天、第21天、第28天和第35天扇头蜱属的计数
处理组 第0天 第1天 第2天 第7天 第14天 第21天 第28天 第35天
犬1 30 20 10 3 4 2 7 11
犬2 18 8 7 3 0 5 4 9
犬3 24 10 6 2 1 0 15 21
犬4 50 43 25 10 3 0 0 4
犬5 19 18 9 4 1 0 8 14
犬6 50 50 26 7 0 0 6 13
平均值 31.83333 24.833333 13.833333 4.8333333 1.5 1.1666667 6.6666667 12
对照组 第O天 第1天 第2天 第7天 第14天 第21天 第28天 第35天
犬1 16 31 45 25 33 46 50 50
犬2 35 38 50 28 40 32 50 50
犬3 34 37 24 3 6 17 24 46
犬4 21 22 30 12 25 34 41 50
犬5 37 28 27 12 21 50 50 50
犬6 21 22 42 24 43 50 50 50
平均值 27.333333 29.666667 36.333333 17.333333 28 36.166667 44.166667 49.333333
表4：有效性百分比(PE)
结论
从表4可以理解，在施用之后21天达到最高有效性百分比，此时其量为96.94％。
在施用产品之后48小时评估的产品的倾泻能力大于50％，在第2天有效性为61.92％。
通过分析表4可以看出在第14天该产品对犬类物种中扇头蜱属寄生虫病的有效性超过75％，在所有后续计数中保持在该范围之上。
实施例4：通过喷滴技术对成年犬施用的吡喹酮的药动学。
6只犬通过喷滴途径以本发明的组合物接受0.145ml/kg的剂量的吡喹酮，没有事故报告。动物7因为是阴性对照所以没有接受处理。
在没有事故报告的情况下，在1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时和48小时之后取样。在不超过2小时的时间内，将所有样品送至实验室进行离心，并将其血浆分离并冷冻至-20℃直至样品定量。
下表表示获得的吡喹酮的血浆浓度的个体值。
表5：在通过喷滴途径用吡喹酮处理的成年犬中测量的吡喹酮的血浆浓度
血浆浓度以ng/ml给出。
(*)犬7没有接受处理，因此成为该研究的阴性对照。
表6：通过喷滴途径用吡喹酮处理的成年犬的药动学参数
犬 AUC/inf CMAX TMAX
1 1321.30 77.6 4
2 731.9 43.9 6
3 1090.58 68.1 4
4 990.89 38.6 6
5 1002.15 59 6
6 626.59 48.8 4
中值： 996.52 53.9 5
最大值： 1321.30915 77.6 6
最小值： 626.596885 38.6 4
结论：
本研究首次提供了待向犬施用的吡喹酮喷滴制剂的药动学数据。结果显示施用剂量为14.5mg/kg时Tmax为5小时，范围为4至6小时，且可检出存在血浆浓度长至48小时，Cmax为77.6ng/ml。
已将吡喹酮配制成预期用于处理猫的产品的喷滴制剂。例如，商业上存在与另外两种抗寄生虫剂相关的配制的产品根据欧洲药品管理局(EuropeanMedicines Agency，EMA)批准的的报告，与本研究中施用的剂量(0.14ml/kg)相似的吡喹酮剂量的最高浓度为61.3±44.1ml/kg，这与所示数据一致(EMA，2008年)。另一方面，本研究中记录的吡喹酮Tmax高于兽药产品委员会(Veterinary Medicinal Product)发布的概述中报道的以经口形式施用于犬的吡喹酮的Tmax，在30分钟至120分钟达峰。
(EMEA-European Medicines Evaluation Agency，1996，Praziquantel：
Summary Report(1).获自：http：//www.ema.europa.euldocs/en
GB/document_library/Maximum
Residue_Limits_Reportl2009111IWC500015784.pdf.)
Xie等(Xie，S.，Pan，B.，Shi，B.，Zhang，Z.，Zhang，X.，Wang，M.，&Zhou，W.(2011).Solid lipid nanoparticle suspension enhanced the therapeutic efficacy ofpraziquantel against tapeworm.International Journal of Nanomedicine，6，2367-2374.doi：10.2147/IJN.S24919)将吡喹酮天然制剂与纳米粒制剂的药动学参数进行了比较，二者均用于皮下施用。在这种情况下施用的剂量是5mg/kg，也就是说比我们在研究中使用的剂量小三倍多一点。Xie等的研究显示，Cmax为47.82ng/ml，Tmax为1.45小时，且48小时之后的值低于10ng/ml。因此，可得出结论，本研究中发现的Cp范围可与其他作者发表的记录相容。如Xie等报道的由皮下途径所保证的较高吸收速率(rate of absorption)可通过喷滴途径提供的更容易的施用来补偿。应注意，在48小时之后，由一种制剂和另一种制剂检出的血浆浓度是相当的。
总结：根据本发明的兽药组合物，其含有以喷滴途径施用于犬的吡喹酮，表现出与通过其他施用途径应用的类似制剂所报道的药动学行为相当的药动学行为。

Claims (6)

1.用于对犬类表面施用(喷滴)的单剂量兽药组合物，所述组合物的特征在于其包含：
(a)8.18至10.00％的吡虫啉，
(b)2.86至3.50％的莫昔克丁，
(c)8.18至10.00％的吡喹酮，以及
(d)65.45至80.00％的选自二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)及其混合物的非质子溶剂；
以及从兽医学观点看可接受的赋形剂，并且其中百分比与组合物的总重量相关联。
2.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于所述赋形剂为丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、硫代二丙酸、没食子酸丙酯和苯甲醇。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于其包含：
(a)8.18至10.00％的吡虫啉；
(b)2.86g至3.50％的莫昔克丁；
(c)8.18g至10.00％的吡喹酮；
(d)65.45至80.00％的二甲基亚砜(DMSO)；
(e)0.014至0.017％的丁基羟基茴香醚(BHA)；
(f)0.006至0.008％的丁基羟基甲苯(BHT)；
(g)0.041至0.050％的硫代二丙酸；
(h)0.20g至0.24g的没食子酸丙酯；以及
(i)苯甲醇，适量至100.00％。
4.有效量的(a)吡虫啉、(b)莫昔克丁、(c)吡喹酮、以及(d)选自二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)及这些的混合物的非质子溶剂、以及兽医学上可接受的赋形剂用于制备用于在犬类中治疗、控制和预防外寄生虫病和内寄生虫病的单剂量兽药组合物的用途，其中所述兽药组合物适于表面施用(喷滴)。
5.根据权利要求5所述的用途，其特征在于所述组合物适于直接施用到动物的干燥皮肤上，通过浸渍倾倒在项部或背部区域上。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于所述外寄生虫或内寄生虫感染由以下引起：猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)、犬栉首蚤(Ctenocephalides canis)、血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)、蛔虫属(Ascaris spp)(犬弓蛔虫(Toxocara canis)的幼虫L4、未成熟成虫和成虫)、钩口属(Ancylostomas spp)、弯口属(Uncinaria spp)、犬鞭虫(Trichuris vulpis)、犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)(幼虫L3和L4)、犬复孔绦虫(Dipylidium caninum)、巨颈绦虫(Taenia taenieformis)、耳螨(Otodectes cynotis)、犬蠕形螨(Demodex canis)、犬疥螨(Sarcoptes scabiei var.canis)。
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