ES2954856T3 - Composición veterinaria de imidacloprid, moxidectina y praziquantel de administración tópica cutánea (spot on) para tratamiento y prevención de las ecto y endoparasitosis que afectan a los perros - Google Patents
Composición veterinaria de imidacloprid, moxidectina y praziquantel de administración tópica cutánea (spot on) para tratamiento y prevención de las ecto y endoparasitosis que afectan a los perros Download PDFInfo
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Abstract
Una composición veterinaria monodosis para aplicación tópica (spot on) para caninos, comprendiendo dicha composición: (a) Imidacloprid, entre 8,18 y 10,00 %, (b) Moxidectina, entre 2,86 y 3,50 %, (c) Praziquantel, entre 8,18 y 10,00 %. %, y (d) un disolvente aprótico seleccionado entre Dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilacetamida (DMAC), N,N-dimetilformamida (DMF) y sus mezclas, entre 65,45 y 80,00 %; junto con excipientes aceptables desde el punto de vista veterinario, donde los porcentajes están relacionados con el peso total de la composición. El uso de una cantidad eficaz de (a) imidacloprid, (b) moxidectina; (c) prazicuantel; y (d) un disolvente aprótico seleccionado entre dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilacetamida (DMAC), N,N-dimetilformamida (DMF) y mezclas de estos, junto con excipientes veterinarios aceptables, para la preparación de una monodosis veterinaria. composición para el tratamiento, control y prevención de ecto y endoparasitosis en caninos, donde dicha composición veterinaria está adaptada para ser administrada tópicamente (spot on). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición veterinaria de imidacloprid, moxidectina y praziquantel de administración tópica cutánea (spot on) para tratamiento y prevención de las ecto y endoparasitosis que afectan a los perros
Campo de la presente invención
La presente invención pertenece al ámbito de la clínica médica de animales de compañía, particularmente se refiere a un tratamiento integral monodosis para el manejo sistemático de las parasitosis más frecuentes de los perros, más particularmente se trata de una solución tópica cutánea para el tratamiento y prevención de las ecto y endoparasitosis por administración tópica cutánea como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Descripción del estado de la técnica
Las parasitosis externas e internas son muy comunes en los perros, pudiendo resultar afectados en cualquier época del año y a cualquier edad. Estas parasitosis provocan habitualmente signos diversos, dependiendo del tipo de parásito, grado de infestación, estado fisiológico e inmunológico del animal que lo padece.
La problemática de las parasitosis va más allá del mero padecimiento animal, pudiendo en determinadas circunstancias transmitirse a las personas, lo que las convierte en enfermedades zoonóticas de relevancia. Esto es mucho más frecuente en aquellos niños que tienen un contacto cercano con su mascota, y se encuentra altamente relacionado con las condiciones higiénicas, sanitarias, ambientales y domésticas.
El conocimiento de las zoonosis parasitarias, incluyendo las manifestaciones clínicas en personas y particularmente niños, debe hacerse extensivo al ámbito de la medicina humana, en cooperación permanente con la veterinaria. Por otra parte, los propietarios de mascotas deberían ser informados sobre los riesgos de las infestaciones parasitarias para la salud, no sólo de sus mascotas sino también de todos los miembros de la familia y de todas las personas que convivan en el entorno de sus mascotas. La desparasitación regular y los programas de control sanitario de las mascotas deben ser suficientemente claros para el público en general, contribuyendo al conjunto de medidas que definen la tenencia responsable de perros y gatos, y que constituyen un rol primordial en el cuidado de la salud pública.
Las parasitosis del perro representan un alto porcentaje como motivo de consulta en la clínica médica de los animales de compañía y su control integral exige un manejo responsable por parte del médico veterinario en conjunto con la sociedad. Para lograr dicho objetivo, se requiere contar con herramientas cada vez más prácticas, eficientes y seguras para poder abordar la enfermedad en tiempo y forma.
Existen actualmente en el mercado una gama de productos que permiten cubrir parcialmente el espectro de parásitos que afectan al perro, y que deben, por lo tanto, administrarse necesariamente de manera combinada en cuanto a formulación, formas farmacéuticas, vías de administración y duración del tratamiento. Esta combinación de variables ha desencadenado indefectiblemente un aumento de la probabilidad de incumplimiento de tratamientos, resultando además en la posibilidad de generar resistencia por parte de los parásitos que se intenta combatir.
Estos agentes parasiticidas se administran generalmente por vía oral o parentalmente por parte de un veterinario, aspecto que agrega una dificultad a la hora de la aplicación.
La piel es un importante sitio de aplicación de fármacos, tanto para efectos locales como sistémicos. Sin embargo, el estrato córneo constituye la principal barrera para la penetración de ingredientes activos.
La liberación transdérmica, consiste en la administración de agentes terapéuticos a través de la piel intacta, con el objetivo de alcanzar la vía sistémica y lograr su distribución.
Esta vía de administración ofrece muchas ventajas con respecto a la ruta oral, permitiendo, entre otras cosas, una administración controlada de fármacos. Entre esas ventajas, se destacan:
- Evita el efecto de primer paso que se produce por el metabolismo hepático.
- Permite discontinuar la administración, ofreciendo la posibilidad de revertir rápidamente cualquier posible efecto indeseado.
- Posibilita una administración de forma más controlada y prolongada que la que ofrece la ruta oral.
- Permite alterar las propiedades biológicas de la barrera cutánea para lograr la absorción.
Los sistemas desarrollados para reforzar la penetración (enhancers) representan un importante desafío tecnológico capaz de incrementar el número de fármacos disponibles para administración transdérmica.
Existen métodos químicos y físicos que permiten mejorar dicha penetración, la cual es sabido sucede a través de tres vías:
- Penetración transdérmica a través del estrato córneo.
- Penetración intercelular a través del estrato córneo.
- Penetración a través de folículos pilosos, glándulas sebáceas y sudoríparas.
La mayoría de las moléculas penetran a través de la piel por la vía intercelular y es por eso que muchas técnicas de refuerzo están dirigidas a desorganizar o sobrepasar (by-pass) la arquitectura cutánea.
Los reforzadores de la penetración pueden actuar a través de uno o más de estos tres mecanismos:
- Alterando la estructura lipídica del estrato córneo.
- Interactuando con proteínas intercelulares.
- Mejorando la partición de la droga, actuando como copotenciadores (co-enhancers) o disolventes en el estrato córneo.
Los enhancers pueden también incrementar la difusión de la droga a través de las proteínas de la piel.
Si bien se pueden encontrar en el mercado fármacos orientados a un tratamiento integral de las parasitosis con un único producto de aplicación tópica, estos son indicados para gatos, y se debe tener en cuenta que existen diferencias fisiológicas significativas con respecto al perro, que deben necesariamente ser consideradas al momento de desarrollar un producto con iguales fines terapéuticos.
Han sido reportadas variaciones en el comportamiento de diferentes drogas entre ambas especies, tanto en los parámetros farmacocinéticos como absorción, distribución, metabolismo y excreción, como en la farmacodinámica de distintos principios activos (Hervé P. Lefebvre, 2007; Akos, 2012).
Dentro de las diferencias mencionadas, cobra especial importancia un estudio comparativo de penetración percutánea de Selamectina (lactona macrocíclica al igual que la Moxidectina), en el que se obtuvieron resultados de biodisponibilidad farmacológica de 4% en perros versus 74% en gatos (Sarasola, 2002).
Las características histológicas de la barrera cutánea del perro comparadas con las del gato, explican gran parte de este comportamiento. Variables como el flujo sanguíneo capilar, densidad, estructura e índice de crecimiento del manto piloso, cantidad y disposición de glándulas sebáceas y sudoríparas, y principalmente el espesor de la piel que es de alrededor de 21,16 2,55 μm versus 12,97 0,93 μm en perro y gato, respectivamente (Dermal Absorption and Toxicity Assessment, Second Edition, Roberts, 2008 - Animal Skin Morphology and Dermal Absorption, Monteiro-Riviere y otros) influyen considerablemente en la absorción de determinados fármacos, y se vuelven un desafío a la hora de desarrollar una formulación terapéutica adecuada y segura para cada especie.
La solicitud de patente AR067751A1 concedida a Wyeth Five Giralda Farms proporciona una composición que comprende: una cantidad efectiva de (a) prazicuantel y (b) un segundo agente endoparasiticida seleccionado del grupo que consiste en una lactona macrocíclica, imidacloprid y una combinación de los mismos; y (c) 4-alil-2-metoxifenol como portador; también se proporciona un método para el tratamiento de una infección e infestación endoparasitaria en un animal homeotermo. Como lactona macrocíclica se puede emplear moxidectina. Se pretende lograr una mayor estabilidad y alta concentración de los activos en cada aplicación. Sin embargo, más allá de que se ejemplifican únicamente composiciones de dos activos, justamente en perros no son efectivas porque la piel del perro tiene características propias que la hacen muy difícil de penetrar.
Por lo tanto, la finalidad de esta invención es permitir un tratamiento integral de las parasitosis del perro con un único producto, en una sola, práctica y efectiva aplicación, asegurando de este modo el éxito terapéutico.
Resumen de la presente invención
Es por lo tanto el objeto de la presente invención, una composición veterinaria monodosis de aplicación tópica (spoton) para perros, dicha composición consiste en:
(a) Imidacloprid, entre 8,18 y 10,00 %;
(b) Moxidectina, entre 2,86 y 3,50 %;
(c) Praziquantel, entre 8,18 y 10,00 %; y
(d) un solvente aprótico seleccionado de Dimetil sulfóxido (DMSO), N,N-dimetilacetamida (DMAC), N,N-dimetilformamida (DMF) y sus mezclas, entre 65,45 y 80,00 %;
junto con los excipientes Butilhidroxianisol (BHA), Butilhidroxitolueno (BHT), ácido Tiodipropiónico, Propilgalato y Alcohol Bencílico.
Más preferentemente, dicha composición veterinaria comprende:
(a) Imidacloprid, entre 8,18 y 10,00 %;
(b) Moxidectina, entre 2,86 g y 3,50 %;
(c) Praziquantel, entre 8,18 g y 10,00 %;
(d) Dimetil sulfóxido (DMSO), entre 65,45 y 80,00 %;
(e) Butilhidroxianisol (BHA), entre 0,014 y 0,017 %;
(f) Butilhidroxitolueno BHT), entre 0,006 y 0,008 %;
(g) Ácido tiodipropiónico, entre 0,041 y 0,050 %;
(h) Propilgalato, entre 0,20 g y 0,24 g; y
(i) Alcohol bencílico, c.s.p. 100,00 %
Es otro objeto de la presente invención el uso de una cantidad efectiva de: (a) Imidacloprid, (b) Moxidectina; (c) Praziquantel; y (d) un solvente aprótico seleccionado de Dimetil sulfóxido (DMSO), N,N-dimetilacetamida (DMAC), N,N-dimetilformamida (DMF) y sus mezclas, junto con excipientes veterinariamente aceptables, para la preparación de una composición veterinaria monodosis para el tratamiento, control y prevención de las ecto y endoparasitosis de perros, en donde dicha composición veterinaria está adaptada para ser administrada tópicamente (spot-on).
Preferiblemente, eI uso en donde dicha composición está adaptada para ser aplicada de forma directa sobre la piel seca del animal, vertida por inmersión, en la región de la nuca o del lomo.
Más preferiblemente, eI uso en donde dicha infección ecto o endoparasitaria es causada por Ctenocephalides felis, Ctenocephalides canis, Rhipicephalus sanguineus, Ascaris spp (larva L4, adultos inmaduros y adultos de Toxocara canis), Anquilostomas spp, Uncinada spp, Trichuris vulpis, Dirofilaria immitis (larva L3 y L4), Dipylidium caninum, Taenia taenieformis, Otodectes cynotis, Demodex canis, Sarcoptes scabiei var. canis.
Descripción detallada de la invención
La presente invención consiste en una composición de agentes parasiticidas ampliamente difundidos en una novedosa combinación y concentraciones, que, gracias a la elección de un adecuado y efectivo portador, logran todos ellos la penetración por vía percutánea alcanzando una hemoconcentración farmacológicamente efectiva en perros.
El producto de referencia es la composición según la reivindicación 1, para ser administrada en forma tópica (spoton) a perros, para tratamiento, control y prevención de las ecto y endoparasitosis que afectan a dicha especie. Más específicamente, está indicado para el tratamiento, control y prevención de las ecto y endoparasitosis de perros causadas por:
- Pulgas: Ctenocephalides felis y Ctenocephalides canis.
- Garrapatas: Rhipicephalus sanguineus.
- Nematodos: Ascaris spp. (larva L4, adultos inmaduros y adultos de Toxocara canis), Anquilostomas spp., Uncinada spp y Trichuris vulpis. Dirofilaria immitis, larva L3 y L4.
- Cestodos: Dipylidium caninum, Taenia taenieformis.
- Ácaros: Otodectes cynotis, Demodex canis, Sarcoptes scabiei var. canis.
En una forma preferida de realización práctica de la composición veterinaria según la presente invención, cada 100 ml de producto comprende:
(a) Imidacloprid, entre 9,00 g y 11,00 g;
(b) Moxidectina, entre 3,15 g y 3,85 g;
(c) Praziquantel, entre 9,00 g y 11,00 g; y
(d) Dimetil sulfóxido, entre 72,00 ml y 80,00 ml;
junto con excipientes veterinariamente aceptables.
En una forma preferida de realización, la composición según la presente invención, cada 100 ml de producto consiste en:
(a) Imidacloprid, entre 9,00 g y 11,00 g;
(b) Moxidectina, entre 3,15 g y 3,85 g;
(c) Praziquantel, entre 9,00 g y 11,00 g; y
(d) Dimetil sulfóxido (DMSO), entre 72,00 ml y 80,00 ml;
(e) Butilhidroxianisol (BHA), entre 0,0158 g y 0,0193 g;
(f) Butilhidroxitolueno (BHT), entre 0,00875 g;
(g) Ácido tiodipropiónico, entre 0,045 g y 0,055 g;
(h) Propilgalato, entre 0,23 g y 0,28 g; y
(i) Alcohol bencílico, c.s.p. 100,00 ml;
Del mismo modo, la composición según la invención cada 100 g de producto (densidad = 1,10 g/cm3), consiste en: (a) Imidacloprid, entre 8,18 g y 10,00 g;
(b) Moxidectina, entre 2,86 g y 3,50 g;
(c) Praziquantel, entre 8,18 g y 10,00 g; y
(d) Dimetil sulfóxido, entre 65,45 g y 80,00 g;
junto con excipientes veterinariamente aceptables.
En una forma preferida de realización práctica, la composición según la presente invención, cada 100 g de producto (densidad = 1,10 g/cm3), consiste en:
(a) Imidacloprid, entre 8,18 g y 10,00 g;
(b) Moxidectina, entre 2,86 g y 3,50 g;
(c) Praziquantel, entre 8,18 g y 10,00 g;
(d) Dimetil sulfóxido (DMSO), entre 65,45 ml y 80,00 ml;
(e) Butilhidroxianisol (BHA), entre 0,014 g y 0,017 g;
(f) Butilhidroxitolueno (BHT), entre 0,006 g y 0,008 g;
(g) Ácido tiodipropiónico, entre 0,041 g y 0,050 g;
(h) Propilgalato, entre 0,20 g y 0,24 g; y
(i) Alcohol bencílico, c.s.p. 100,00 g
en donde (e), (f), (g), (h) e (i) son los excipientes preferidos.
Los componentes (a), (b) y (c) son los principios activos de la composición, (d) el portador efectivo, y (e), (f), (g), (h) e (i) los excipientes veterinariamente aceptables destinados a inhibir la oxidación y vehiculizar a dichos componentes . De este modo se asegura la disponibilidad de los principios activos en condiciones y cantidades adecuadas para un tratamiento integral exitoso.
Las proporciones previamente mencionadas se basan en las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de cada uno de los distintos componentes.
El Imidacloprid se distribuye a través de la epidermis y de las glándulas pilosebáceas, almacenándose en las glándulas sebáceas y siendo posteriormente liberado en forma gradual vía los conductos foliculares.
Se realizó un estudio sobre perros de la raza Beagle, para determinar la distribución y absorción del fármaco cuando se administra tópicamente. Para ello se procedió a la marcación del imidacloprid con 14C y fue administrado por la vía tópica en la dosis de 12 mg/kg. Posteriormente se hicieron biopsias de piel (5 mm2) en los días 3, 7, 15, 21,29 y 56 después de la aplicación.
Del análisis de estos fragmentos de piel retirados de la región lumbar, fue determinado que, entre los días 7 y 56, el 14C-Imidacloprid se encontraba en altas concentraciones en el estrato córneo y en las glándulas sebáceas. Se observó que la acumulación del imidacloprid en la grasa se daba por su migración a través de la piel y de los pelos. No fue detectada ninguna radioactividad en la hipodermis, en el tejido adiposo ni en las células de la capa basal de la epidermis, lo que revela que el Imidacloprid prácticamente no es absorbido. La larga persistencia de la radioactividad en las estructuras cutáneas y en los pelos, mantienen buena concordancia con la duración de la actividad del imidacloprid después de la aplicación tópica.
En las formulaciones en forma de espray y principalmente en las formulaciones spot-on, se observa, a partir del lugar de la aplicación, la translocación del principio activo por difusión pasiva a través de las secreciones sebáceas presentes en los pelos y en la piel. Esa particularidad del Imidacloprid garantiza, independientemente de la formulación, su persistencia en altas concentraciones en la cobertura pilosa de perros y gatos, garantizando su eficacia, aun cuando los animales son mojados o bañados (Harish Chopade, 2010).
Pertenece al grupo químico de los neonicotinoides y según su farmacodinámica actúa de manera similar a la acetilcolina, excitando células nerviosas. A diferencia de lo que ocurre con la acetilcolina que es desdoblada rápidamente por la acetilcolinesterasa, el Imidacloprid no se desdobla o lo hace muy lentamente afectando el sistema nervioso del insecto parásito. Este fármaco se clasifica dentro de los neonicotinoides por la facilidad de asociarse con los receptores nicotínicos en la membrana post-sináptica.
Ciertas especies de insectos y mamíferos contienen una gran proporción de receptores muscarínicos, que son menos afectados por este compuesto. Es sabido que los sitios de los receptores nicotínicos en mamíferos son fisiológicamente diferentes a los que presentan los insectos.
El Imidacloprid tiene actividad selectiva contra las pulgas y otras especies de insectos en forma específica.
La Moxidectina es una lactona macrocíclica y su disposición está relacionada con su alta lipofilicidad caracterizada por un gran volumen de distribución, en donde el reservorio del fármaco son los depósitos grasos. Su farmacocinética es lineal y está influída por la formulación y la vía de administración.
Estudios en humanos y caninos han demostrado que la farmacocinética es dosis dependiente, resultando en incrementos lineales en las concentraciones plasmáticas cuando se incrementan las dosis administradas. Los picos plasmáticos se obtienen entre 3-5 horas y la vida media de eliminación de Moxidectina es especie-específica, y se incrementa en el siguiente orden: cerdos (0,5 días) < perros (1,8 días) < ovejas (2,7 días) < vacas (2,8 días). En un estudio de 36 días con perros de raza Beagle, a los cuales se les administró moxidectina oralmente a dosis de 0,5 y 2,0 mg/kg/12 horas, se detectó que las concentraciones plasmáticas se elevaron dramáticamente entre los días 2 y 8, y se mantuvieron estables durante las 3 semanas posteriores. Un incremento del cuádruple de la dosis resultó en un incremento promedio de más de 8 veces las concentraciones en plasma.
Por otro lado, es sabido que la Moxidectina se une extensivamente a lipoproteínas y albúminas, por lo que en animales desnutridos esto puede explicar el hallazgo de una fracción de droga libre mayor.
Los residuos de la droga son detectables por períodos más prolongados luego de la administración percutánea de Moxidectina que por vía oral.
Las lactonas macrocíclicas son productos de fermentación microbiana con importantes propiedades parasiticidas. Son drogas muy utilizadas en medicina veterinaria para el control tanto de parásitos internos como externos. Múltiples estudios terapéuticos a lo largo del mundo han demostrado su amplia efectividad. Producen la muerte por parálisis en múltiples especies parasitarias, ya que actúan como agonistas de un subtipo de canales de cloro activados por ácido glutámico, específicos de los invertebrados. Dichos canales se hallan ausentes en los mamíferos superiores, aunque se relacionan filogenéticamente con los canales de cloro mediados por GABA. Se ha demostrado que, a concentraciones elevadas, algunas lactonas, como por ejemplo la Ivermectina, pueden potenciar la actividad GABA sobre los canales de cloro, produciendo efectos tóxicos en vertebrados superiores.
Por otro lado, con la aparición de la Ivermectina como droga antiparasitaria, se descubrió que algunos especímenes, especialmente de razas Collies, mostraban marcada toxicidad neurológica cuando eran medicados, mientras que otros no, hecho que fue relacionado posteriormente con un defecto en la actividad de la glicoproteína-P (Manzuc, AVEACA, 2009), molécula localizada en la barrera hematoencefálica, que limita el ingreso del fármaco a órganos susceptibles mediante un sistema de bombeo hacia afuera (“efflux transporter”) dependiente de energía (ATP). La Moxidectina pertenece al grupo de endectocidas de la clase de lactonas macrocíclicas, se obtiene por modificación química del compuesto natural Nemadectina, producto de fermentación de Streptomyces cyaneogriseus, a diferencia de la Ivermectina que es una mezcla de dos compuestos estrechamente relacionados. Son potentes compuestos insecticidas, acaricidas y antihelmínticos, que incrementan la permeabilidad de membranas a iones cloruros, llevando a la parálisis de los nematodos y ciertas clases de ectoparásitos. Estas acciones las llevan a cabo gracias a su propiedad de unirse selectivamente y con gran afinidad a canales de transporte de cloruros vinculados a glutamato, evento que ocurre en células nerviosas y musculares de invertebrados. El resultado de esta acción selectiva es la entrada intracelular de cloruros y la hiperpolarización de las células musculares y nerviosas, resultando en parálisis y muerte de los parásitos. Los compuestos de esta clase también pueden unirse a otros canales de transporte de cloruros vinculados a otros ligandos, como ser el neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA). La selectividad de su acción se debe a que los mamíferos no poseen canales de transporte vinculados a glutamato, y su afinidad por otros canales de transporte es muy baja, sumado a una capacidad muy limitada de atravesar la barrera hematoencefálica. Los estudios iniciales de esta droga se centraron en su habilidad de abrir canales GABA miméticos dependientes de Ch
La Moxidectina posee una potente actividad sobre los receptores GABA, tanto de vertebrados como de invertebrados, y GABA es conocido por ser un neurotransmisor inhibitorio primario en el sistema neuromuscular somático de los nematodos. Sin embargo, los científicos luego identificaron los canales de Cl- dependientes de glutamato como los blancos principales de este tipo de drogas.
Respecto del otro activo Praziquantel, la cantidad de agente activo absorbido sigue una relación lineal con la dosis, del mismo modo que la Cmax y AUC se incrementan proporcionalmente con la dosis. Los picos plasmáticos se obtienen entre 1-3 horas.
La distribución del Praziquantel en el tejido no se ha dilucidado plenamente, sin embargo, en diversos estudios se ha observado la misma concentración en tejidos que en plasma, siendo esta concentración hasta de 14-20%.
El Praziquantel tiene una vida media de 0,8 a 1,5 horas en adultos con función hepática y renal normales, sin embargo, los metabolitos en suero tienen una vida media de 4 a 5 horas. Aunque el destino metabólico no se conoce con precisión, el fármaco es rápida y ampliamente metabolizado, principalmente en el hígado, mediante hidroxilación a metabolitos monohidroxilados y polihidroxilados. Se desconoce si estos metabolitos poseen actividad antihelmíntica.
El Praziquantel y sus metabolitos son excretados principalmente en la orina. Entre el 70 y el 80% de una dosis oral se excreta en las primeras 24 horas, y menos del 1% de una dosis oral se excreta sin cambios.
Respecto a su farmacodinámica, el Praziquantel es un derivado sintético de la isoquinolina-pirazina con actividad frente a varios parásitos trematodos y cestodos. En estudios in vivo e in vitro se ha descubierto que los trematodos y cestodos captan rápidamente el Praziquantel en pocos minutos; este último causa una contracción tetánica de la musculatura de los parásitos y una rápida vacuolización de su tegumento sincitial. Esta rápida contracción está relacionada con el aumento de la permeabilidad de la membrana al calcio, con la subsiguiente parálisis muscular. La vacuolización del tegumento está restringida a la región anterior de los estróbilos de las tenias, pero en la superficie del organismo de los trematodos está más diseminada; las vacuolas empiezan formándose en la capa sincitial, con el tiempo aumentan de tamaño y dan como resultado ampollas visibles sobre la superficie del tegumento; estas ampollas estallan y originan lesiones a través de las cuales penetran granulocitos, neutrófilos y eosinófilos en el interior de los tejidos de los parásitos y ocasionan la lisis. Aunque parece ser que los fenómenos de contracción
muscular y de vacuolización del tegumento dependen del calcio, el conocimiento del modo de acción del Praziquantel a nivel muscular todavía es incompleto.
El efecto neto es que el parásito se separa del hospedador.
El margen de seguridad del Praziquantel se debe a su rápido metabolismo y excreción, así como a su efecto selectivo en parásitos susceptibles.
El tipo de reforzador utilizado tiene un significativo impacto en el diseño y desarrollo del producto.
El Dimetil Sulfóxido (DMSO) es un potente solvente aprótico. Es incoloro, inodoro e higroscópico, y es usado en muchas áreas de las ciencias farmacéuticas como “solvente universal”. El DMSO solo, ha sido utilizado para tratamiento tópico de la inflamación. Trabaja rápidamente como reforzador de la penetración y su efecto es dependiente de su concentración.
Existen otros agentes reforzadores químicamente similares como, por ejemplo, N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N,N-dimetilformamida (DMF) que son poderosos solventes apróticos similares.
La DMAC es un disolvente orgánico aprótico de carácter polar ampliamente utilizado en síntesis orgánica, tanto a nivel de laboratorio como a nivel farmacéutico, así como también en la industria textil en el hilado de fibras sintéticas y en la síntesis de pesticidas. Es un líquido soluble en agua, incoloro-amarillento y transparente, e inodoro si es muy puro.
La DMF es un líquido incoloro e inodoro miscible en agua y la mayoría de los componentes orgánicos. El DMF es un disolvente amídico aprótico utilizado como disolvente para reacciones químicas. Es utilizado igualmente como crioprotector intracelular para crioconservación de tejidos, órganos y embriones. Además, puede ser utilizado para la fabricación de plásticos biodegradables.
Tanto el DMSO como DMAC y DMF pueden extraer los lípidos tornando la capa córnea más permeable, mediante la formación de canales acuosos. El mecanismo de acción de los sulfóxidos es ampliamente utilizado. Ha sido demostrado en piel humana que pueden desnaturalizar la proteína intercelular, modificando la conformación de la alfa keratina a la forma beta.
A través de la composición veterinaria de la presente invención se ha logrado por primera vez en perros la penetración transcutánea del Praziquantel, alcanzando hemoconcentraciones efectivas para el tratamiento de las parasitosis causadas por los cestodos que habitualmente afectan a dicha especie, actúa en forma directa contra el Dipylidium caninum en el tracto intestinal y, también, por su contenido de Imidacloprid, actúa sobre las pulgas que son huéspedes intermediarios de esos parásitos.
Por otro lado, la utilización de Moxidectina, en concentraciones y dosificación adecuadas, ha permitido demostrar por primera vez en el perro su eficacia en el tratamiento, control y prevención de Rhipicephalus sanguineus, garrapata común de este animal. Junto con su reconocida acción nematodicida y el aporte pulguicida del Imidacloprid, conforman una novedosa formulación, que mediante el uso del carrier adecuado, alcanzan su efectividad en el cuerpo del animal con una sola y muy práctica aplicación.
Además de poseer un rápido efecto letal en las formas adultas de los ectoparásitos, tiene un prolongado efecto residual, capaz de mantener a los perros libres de pulgas y garrapatas por hasta cuatro semanas.
La composición veterinaria de la presente invención es un producto de uso externo, para aplicación directa sobre la piel.
Se presenta en envases monodosis para su aplicación de acuerdo con el siguiente esquema:
Para perros de hasta 4 kilos, una pipeta de 0,40 mililitros.
Para perros de 5 a 10 kilos, una pipeta de 1,00 mililitros.
Para perros de 11 a 25 kilos, una pipeta de 2,50 mililitros.
Para perros de 26 a 40 kilos, una pipeta de 4,00 mililitros.
Para perros de 41 a 60 kilos, una pipeta de 6,00 mililitros.
El contenido se debe aplicar directamente sobre la piel seca del animal, en la región de la nuca o del lomo, para evitar el lamido del animal. Es importante separar los pelos para facilitar la aplicación del producto sobre la piel. El contenido del envase no debe descargarse sobre el pelo.
En casos de altas infestaciones por garrapatas se aconseja aplicar una gota de producto sobre la piel en el punto más alto de la cabeza del animal.
El tratamiento es realizado en dosis única.
Esta nueva vía de administración hasta el momento no utilizada ni probada en forma efectiva en perros ofrece una facilidad y practicidad que aseguran el éxito terapéutico, ya que elimina la dificultad que representa un perro agresivo y mordedor durante la administración oral, así como las fallas por vómitos o “perros inquietos que escupen” los comprimidos.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 : Elaboración de una forma preferida de realización práctica de la composición según la presente invención a granel
Una vez realizado el control de los suministros, se procedió a elaborar a granel una composición según la presente invención, siguiendo los pasos que a continuación se detallan.
Para elaborar 100 litros de producto se empleó un reactor vitrificado perfectamente limpio, donde se cargó bajo agitación:
Dimetil sulfóxido 80,00 dm3
Moxidectina 3,50 kg
Imidacloprid 10,00 kg
Praziquantel 10,00 kg
A continuación, se mantuvo la agitación hasta disolución total. Una vez disueltos los sólidos, manteniendo la agitación se agregó:
BHA 17,50 g
BHT 8,75 g
Ácido Tiodipropiónico 50,00 g
Propilgalato 250,0 g
Alcohol bencílico c.s.p. 100,00 dm3
Finalmente, se agitó hasta disolución total.
Una vez lograda la disolución total, se tomó una muestra que se analizó por HPLC, y después de obtener un resultado satisfactorio, se dejó reposar por una hora y luego se procedió a realizar una filtración.
Después de la filtración, la composición obtenida está lista para ser fraccionada incorporando en cada cánula el volumen especificado para la presentación del producto a acondicionar. Periódicamente se deben retirar muestras para control.
Cada cánula va tampografiada con el diseño y datos correspondientes antes de ser colocadas individualmente en cajas de cartulina impresa, con sus respectivos prospectos.
EJEMPLO 2 : Evaluación de una composición veterinaria spot-on que contiene Imidacloprid, Moxidectina y Praziquantel, para el Tratamiento de Perros Naturalmente Infestados con Pulgas, Garrapatas, Nematodos y Cestodos
El objetivo del estudio fue evaluar la eficacia de una composición veterinaria de la presente invención (Imidacloprid, Moxidectina y Praziquantel, en pipetas para aplicación spot-on) en base de la eliminación de pulgas, garrapatas; huevos de nematodos gastrointestinales y proglótides/huevos de cestodos en perros infestados de forma natural,
siendo la evaluación, para el caso de pulgas y garrapatas, la cantidad eliminada 30 días después del tratamiento, y para el caso de parásitos internos, 15 días después del tratamiento. La eficacia contra las garrapatas debe dejarse de lado porque en el momento en que se inició este estudio no había animales infestados con dichos ectoparásitos. Para la implementación de este estudio se seleccionó el total de animales, que se dividieron en 3 Lotes: A con pulgas tratados; B con pulgas, control no tratados; y C con parásitos internos tratados.
Lote A: Grupo de animales con pulgas tratados: Se emplearon 6 perros de diferentes razas infestados naturalmente con pulgas y se realizó el recuento previo a la aplicación del producto, con una parasitación mínima promedio de 10 pulgas por animal. Las observaciones se realizaron a las 0, 36 horas, y después 7, 14, y 32 días post-tratamiento (Momento 0).
Lote B: Grupo control con pulgas no tratado: 6 animales con parasitación mínima promedio de 10 pulgas por animal. Las observaciones se realizan a los 0, 36 horas, y después 7, 14, y 30 días.
Lote C: Grupo con parásitos gastrointestinales tratados: Se emplearon 6 perros mestizos y de diferentes razas para cada especie parasitaria, en algunos casos con infestaciones mixtas, infestados naturalmente con: Ascaris como Toxocara canis, Toxocara cati y Toxocara leonina; Anquilostoma caninum y Unicinaria stenocephal; y Cestodos: Dipilidium canino; los que fueron seleccionados previamente por recuento y análisis de materia fecal, descartando aquéllos con resultado negativo.
Se confeccionaron fichas de cada animal con su reseña y parásitos identificados en materia fecal.
Previo al inicio del experimento se seleccionaron animales con recuento positivo de huevos de Ascaris (cati, gati o leonina, o todos al mismo tiempo) y animales positivos a huevos de Ancylostomas sp, y animales con presencia de proglótidos o huevos, o ambos al mismo tiempo, de Dipilidium sp (en algunos casos fueron infestaciones mixtas) obtenidos en el momento 0 (recolección de materia fecal durante 3 días consecutivos, días -3, -2 y -1 pre tratamiento), manteniéndose la muestra en medio conservador con Formol al 10%.
Los perros recibieron el tratamiento y se recogieron muestras de materia fecal de cada uno de los animales en el momento 1 (días 3, 4 y 5 post tratamiento). La evaluación del efecto del tratamiento se realizó mediante un examen macroscópico (presencia de proglótides en el caso de cestodos) y otro examen microscópico (huevos en el caso de los nematodos) por flotación y centrifugación de todas las muestras seriadas (por el método de Benbrook), clasificándose con una X la infestación leve (cantidad de huevos escasos de 1 a 2 por campo), con 2 X con mediana infestación (cantidad de huevos regular de 3 a 5 por campo), y con 3 X la infestación severa (cantidad de huevos abundantes más de 5 por campo). La evaluación también incluyó la identificación de huevos o proglótides o ambos al mismo tiempo.
El número de animales con pulgas y parásitos internos empleados fue de 6 para pulgas, 6 para Anquilostomas, 3 para Toxocara, 2 para Trichuris y 2 para Dipilidium.
La edad de los caninos fue de entre 2 meses y 9 años, de ambos sexos, con pesos entre 2 y 20 kg, e identificados mediante un collar en cada animal.
Los perros se encontraban alojados en ambientes individuales respetándose una comodidad recomendada (superficie mínima 0,7 x 0,7 m2).
La alimentación fue alimento balanceado premium de reconocida marca comercial y agua, todo ad libitum.
No se efectuaron otros tratamientos durante el estudio.
La fórmula veterinaria ensayada fue: Imidacloprid 10,00 %; Moxidectina 3,50 %; Praziquantel 10,00 %; BHA 0,0175 g; BHT 0,00875 g; Dimetil sulfóxido 80,00 ml; y Alcohol bencílico c.s.p. 100,00 ml.
El ámbito de dosis para cada principio activo empleada fue la siguiente:
Imidacloprid: 10 a 25 mg/kg
Moxidectina : 3,00 a 8,00 mg/kg
Praziquantel: 10,0 a 25 mg/kg
La dosis empleada fue la siguiente:
Perros de entre 1 y menos de 4 kg: una pipeta de 0,30 ml
Perros de entre 4 y 10 kg: una pipeta de 1,00 ml
Perros de entre 11 y 25 kg: una pipeta de 2,50 ml
Perros de entre 25 y 40 kg: una pipeta de 4,00 ml
La composición veterinaria de la presente invención en pipeta de uso spot-on, se aplicó en la base de las orejas y a lo largo del cuello, nuca y dorso, separando el pelo y apoyando el dosificador sobre la piel.
Método de recuento de las pulgas y garrapatas sobre los animales
Las pulgas se contaron en cada uno de los animales incorporados a los diferentes lotes de prueba, apartándose el pelaje con los dedos de las manos y utilizando peines finos que facilitan el recuento de los Ctenocephalides spp. Se empleó un peine individual para cada animal evitando de este modo la eventual transferencia del ingrediente activo entre los animales tratados y sobre todo con los animales del lote control no tratado.
No se evaluaron garrapatas poque no se contó con animales con ese ectoparásito.
Una vez formados los lotes y decidido el inicio de la prueba, se realizarán los recuentos los días: 0, 36 horas, 7, 21 y 32 días tanto sobre los lotes de perros tratados como sobre el lote de perros control sin tratamiento.
Método para el recuento de parásitos internos
Se empleó el examen macroscópico y otro examen microscópico por flotación de todas las muestras seriadas. Para el examen microscópico se empleó el método de concentración por medio de flotación y centrifugación (con este método se pueden identificar la mayoría de los huevos de cápsula tanto gruesas como delgadas, como así también quistes, ooquistes y trofozαtos).
Se utilizó la solución de Benbrook (azúcar 454 g y agua 355 ml), la que se elabora agregando el azúcar mientras se calienta el agua, y se incorporan 6 ml de formol como conservante para el total de la solución, ajustando la densidad a 1200-1250 g/cm3.
Se efectuaron los siguientes pasos para el examen:
a) Se homogenizó la materia fecal en el frasco de transporte que contiene formol al 10% y, al mismo tiempo, se fueron buscando formas parasitarias macroscópicas. Si el frasco contenía más formol que materia fecal, antes de homogeneizar se tiraba parte del formol. Si en cambio se observaba que hay mucha materia fecal en proporción con el formol, se homogeneizaba bien la muestra y luego se colocaba más formol al 10%.
b) El paso siguiente fue filtrar la materia fecal con un colador de malla fina.
c) La porción que se filtró se colocó en un tubo cónico y se centrifugó durante 5 minutos a 1500 rpm.
d) La porción que quedó en el colador se colocó debajo del grifo donde se le pasó abundante agua para poder realizar un examen microscópico de forma más limpia y segura.
e) Una vez centrifugada la muestra se retiraron los tubos de la centrífuga, descartando el sobrenadante y reemplazándolo con solución de flotación.
f) Se centrifugó nuevamente 5 minutos a 1500 rpm.
g) De la superficie del líquido se tomó una gota y se la colocó entre el portaobjetos y el cubreobjetos para su observación al microscopio con un aumento de 10X y 40X.
Para pulgas: se empleó la fórmula de Abbot para comparar la infestación en cada momento contra el grupo control, utilizando la media aritmética de cada grupo. Por la posible contaminación por operador y bajas temperaturas, se aplicó la fórmula de Abbot a los resultados obtenidos en los tiempos 7, 14 y 32 días, y luego se promediaron los mismos obteniéndose un 93,10 % de eficacia.
Parásitos internos: se determinó por la positividad o negatividad de las muestras de materia fecal en cada momento. La eficacia del producto contra pulgas fue evaluada macroscópicamente por la ausencia/presencia de las mismas sobre el animal, con la ayuda de un peine fino que se fue pasando en las distintas regiones del animal. En los
animales control se comenzó por la región del cuello y a medida que se contaban las pulgas en las distintas regiones se volvían a colocar en la región del cuello, previamente revisada.
La eficacia del producto contra parásitos internos fue evaluada macroscópicamente por la ausencia/presencia de proglótides o formas parasitarias, y microscópicamente por la cantidad de huevos en los coproparasitológicos seriados.
Conclusiones
Pulgas; La prueba realizada con la composición de la presente invención para demostrar la eficacia contra pulgas arrojó óptimos resultados, tanto en la acción de volteo inicial, comprobada a las 36 horas post aplicación, como en la acción residual hasta los 32 días. De un número inicial promedio de 30 pulgas por animal se llegó a 0 pulgas en el recuento a las 36 horas y lo mismo a los 32 días post aplicación en todos los animales, con una eficacia del 93,10 %, según fórmula de Abbot. Es de destacar también que, a diferencia de los controles no tratados, al pasar el peine fino no solamente no se encontraban pulgas, sino que a los 32 días tampoco se recogía materia fecal de los parásitos o sea que el peine fino se observaba muy limpio después de cada pasada.
Respecto a los animales dejados como control, si bien disminuyó el número de pulgas a las 36 horas, se lo atribuyó a dos condiciones, por un lado, a cierta disminución de la temperatura ambiente pero también al hecho que primero se manejó el grupo tratado y es probable que las personas que los trasladaban y sujetaban hayan contaminado con mínimas cantidades de producto que puede haber tenido acción sobre los animales del grupo control. Se colocaron dispositivos para calefaccionar los ambientes y paneles protectores y, después de esto, el número de pulgas en los controles fue aumentando nuevamente llegando a un número similar al inicial. A los 32 días fue notable la suciedad de pulgas que arrastraba el peine en cada pasada.
Parásitos internos: fue comprobada la eficacia a los 7 y 14 días post aplicación. Se comprobó la eficacia en 7 casos de Anquilostomas, 3 de Toxocara, 2 de Trichuris y 2 de Dipílidium, con negatividad a los dos tiempos mencionados. Uno de los animales de nombre Coco que no respondió al tratamiento le fue diagnosticado presencia de Hepatozoon canis, que seguramente fue el causante de la baja de defensas y falta de acción del producto.
EJEMPLO 3 : Determinación de la eficacia como garrapaticida de una formulación para administración spot-on indicada para el tratamiento y control de garrapatas en caninos.
Se evaluó aptitud y efectividad como garrapaticida de la composición veterinaria de la presente invención propuesta para su utilización como antiparasitario externo de caninos; y se determinó poder de volteo, mortalidad de ectoparásitos, y poder residual del producto sobre infestaciones producidas por Riphicephalus sanguineus en caninos (Canis familiaris) durante 35 días de estudio.
El estudio realizado contempló el seguimiento de los especímenes por un total de 35 días.
La unidad experimental quedó constituida por un total de 12 animales, divididos en dos grupos identificados como Grupo Control y Grupo Tratado cada uno con la misma cantidad de especímenes, 6 caninos.
Se seleccionaron caninos de raza indefinida y mestizos, con edad y tamaño homogéneo, de ambos sexos con una carga parasitaria mínima promedio de 15 ectoparásitos por animal. Los caninos se alojaron en el ámbito del estudio durante todo el tiempo que duró el mismo. Asimismo, no habían sido tratados previamente con el principio activo del producto en investigación ni ningún otra fármaco que pudiera interferir con el mismo. Se incluyeron dentro del protocolo de trabajo únicamente aquellos especímenes que a la exploración clínica acusaron un buen estado de salud. Para la discriminación de los participantes se tuvo en cuenta el grado nutricional, la condición corporal, la coloración de las mucosas, el tiempo de llenado capilar, la auscultación cardíaca y pulmonar, palpación abdominal y presencia o ausencia de signos compatibles con enfermedad. Se excluyó sin excepción alguna aquellos que por su estado fisiológico (gestación, amamantamiento, bajo peso o condición corporal, etc.) o patológico el desarrollo de la prueba hubiese comprometido o perjudicado su condición.
Los especímenes en evaluación fueron dispuestos en 12 perreras diseñadas para tal efecto. Las medidas individuales de las mismas fueron: 1,39 m de fondo; 1,19 m de ancho; 1,90 m de alto; con paredes de ladrillo, techo de zinc y piso de cemento.
La limpieza de las perreras se realizó 2 veces por día, mediante el barrido y recolección mecánica de materia fecal y restos de alimentos. El lavado permitido se realizó únicamente con agua corriente.
El régimen de alimentación fue el mismo al que los animales estaban acostumbrados a recibir, consistiendo básicamente en dos raciones diarias de alimento balanceado y agua ad libitum.
Para la confección de los grupos, los caninos fueron designados aleatoriamente después de contabilizar la cantidad de ectoparásitos iniciales.
Los especímenes fueron dispuestos en perreras independientes, separados físicamente por una pared de hormigón y aproximadamente 7 metros de pasillo entre un grupo y otro.
La identificación de los especímenes se realizó a partir de la utilización de collares con numeración y color diferente según el lote; de la misma manera las perreras fueron identificadas con número y color según el individuo alojado. Se confeccionó una ficha clínica para cada canino indicando número y color de individualización animal, número y color de perrera en el cual se aloja, grupo perteneciente y foto para su correcta identificación. Se cotejaron datos como peso, sexo, edad aproximada, pelaje, señas particulares, esquema de desparasitación, dosificación de la formulación en estudio a aplicar, sus efectos y otras observaciones que pudieran ser de importancia en la interpretación de los resultados.
La dosis se asignó de acuerdo con la siguiente Tabla 1 acorde al rango de peso de cada animal, registrándose la misma en la ficha individual.
T l 1 : R n n f n i n l D i
Tabla 2 : Tabla de administración según peso corporal del Grupo Tratado
GRUPO TRATADO
La vía de administración fue tópica (spot-on). El producto en forma spot-on se colocó sobre la región del cuello, realizándose la aplicación detrás de la cabeza, a la altura de las vértebras cervicales, en el medio de la zona, sobre la piel, habiéndose separado el pelo de tal forma que el producto no produjo derrames apreciables sobre el pelaje. El Grupo Tratado resultó conformado por 6 (seis) especímenes infestados naturalmente con un mínimo de (15) quince garrapatas por animal al inicio del estudio. Para el recuento de los parásitos, el animal fue revisado manualmente por un operario adiestrado y destinado únicamente para el control y conteo de los mismos.
Los 6 especímenes restantes, en similares condiciones, se utilizaron como Grupo Control.
Se realizaron recuentos a cada animal los días 0 momento de la aplicación del producto, luego a las 24 horas y 48 horas, para proseguir los días 7, 14, 21, 28 y 35 post tratamiento a partir del día 0. Para evaluar la persistencia de la eficacia, cada animal fue reinfestado de forma natural.
El resultado obtenido en cada uno de los recuentos efectuados a lo largo del estudio hasta el día 35 post tratamiento, en cada uno de los especímenes se esquematiza en la Tabla 3.
Para determinar el porcentaje de eficacia E se empleó la fórmula de Abbott, cuyos resultados se detallan en la Tabla 4.
E (%)=□□□ □ (d- d )/a
A= Media geométrica del N° de parásitos del grupo control
B= Media geométrica del N° de parásitos del grupo tratado
Tabla 3 : Recuento de Riphicephalus spp. al día 0,1,2, 7, 14, 21,28 y 35 días postratamiento
Tabla 4 : Porcentaje de Eficacia (PE)
Conclusiones
De la Tabla 4 se desprende que el mayor porcentaje de eficacia se alcanza a los 21 días post administración con un 96,94%.
El poder de volteo del producto evaluado superó el 50% a las 48 horas de aplicado el producto, con una eficacia para el día 2 de 61,92%.
Del análisis de la Tabla 4 se desprende que la eficacia del producto sobre la parasitosis a Riphisephalus spp. en la especie canina superó el 75 % el día 14 para mantenerse por encima de ese rango en todos los recuentos subsiguientes.
EJEMPLO 4 : Farmacocinética del praziquantel administrado mediante técnica spot-on en perros adultos
6 animales caninos recibieron por vía spot-on en dosis de 0,145 ml/kg el Praziquantel en una composición según la presente invención sin incidentes que reportar. EI animal 7 no recibió tratamiento, dado que era un control negativo. Se tomaron muestras en los tiempos 1, 2, 4, 6, 12, 24 y 48 horas sin incidentes que informar. En un plazo no mayor a 2 horas todas fueron enviadas a Laboratorio, donde fueron centrifugadas, se separaron los plasmas y se congelaron a -20°C hasta su cuantificación.
La siguiente tabla expresa los valores individuales de las concentraciones plasmáticas de praziquantel obtenidas.
Tabla 5 : Concentraciones plasmáticas de praziquantel medidas en perros adultos tratados con Praziquantel or via s ot-on
Las concentraciones plasmáticas están expresadas en ng/mL.
(*) El Perro 7 no recibió tratamiento, siendo por lo tanto el control negativo del estudio.
T l : P r m r f rm in i rr l r n Pr zi n l r vi - n
Conclusiones
EI presente estudio es el primero en proporcionar datos farmacocinéticos de una formulación spot-on de praziquantel para ser administrada a perros. Los resultados muestran un Tmáx de 5 horas con un rango de entre 4 y 6 horas y la existencia de concentraciones plasmáticas detectables hasta las 48 horas con una Cmáx de 77,6 ng/mL para una dosis administrada de 14,5 mg/kg.
El praziquantel ha sido formulado para su administración spot-on en productos destinados al tratamiento de gatos. Por ejemplo, existe en el mercado el producto Profender® formulado en asociación con otros antiparasitarios. Según el informe de Profender® aprobado por la European Medicines Agency (EMA), la concentración máxima de una dosis de praziquantel similar a la administrada en este estudio (0,14 ml/kg) fue de 61,3 ± 44,1 ng/ml, lo que coincide con los datos expuestos (EMA, 2008). Por otro lado, el Tmáx de praziquantel observado en este estudio es mayor al informado en el Resumen emitido por el Commitee of Veterinary Medicinal Products para el praziquantel administrado por vía oral a perros, con un pico entre los 30 y los 120 minutos (EMEA - European Medicines Evaluation Agency, 1996, Praziquantel: Summary Report (1). Obtenido de: http://www.ema.europa.euldocs/en GB/documentJibrary/Maximum Residue_Limits_-_Reportl2009111IWC500015784.pdf).
Xie y otros (Xie, S., Pan, B., Shi, B., Zhang, Z., Zhang, X., Wang, M., & Zhou, W. (2011). Solid lipid nanoparticle suspension enhanced the therapeutic efficacy of praziquantel against tapeworm. International Journal of Nanomedicine, 6,2367-2374. doi:10.2147/IJN.S24919) compararon los parámetros farmacocinéticos de una formulación nativa de praziquantel con una nanoparticulada, las dos para ser administradas por vía subcutánea. La dosis administrada en este caso fue de 5 mg/kg, es decir poco más de tres veces menor a la usada en nuestro estudio. El estudio de Xie y otros, mostró una Cmáx de 47,82 ng/mL, con un Tmáx de 1,45 hora y valores por debajo de 10 ng/ml a las 48 horas. Se puede concluir entonces que los rangos de Cp hallados en este estudio pueden ser compatibles con antecedentes publicados por otros autores. La mayor velocidad de absorción que garantiza la vía
subcutánea, tal como fue informada por Xie y otros, puede verse compensada con la mayor facilidad de administración que proporciona la vía spot-on. Es de señalar que a las 48 horas las concentraciones plasmáticas detectadas por una y otra formulación son comparables.
En síntesis, la composición veterinaria según la presente invención conteniendo praziquantel para ser administrado por vía spot-on a perros muestra un comportamiento farmacocinético comparable al informado por formulaciones similares aplicadas por otras vías de administración.
Claims (5)
1. Una composición veterinaria monodosis de aplicación tópica (spot-on) para perros, dicha composición caracterizada porque consiste en:
(a) Imidacloprid, entre 8,18 y 10,00 %;
(b) Moxidectina, entre 2,86 y 3,50 %;
(c) Praziquantel, entre 8,18 y 10,00 %; y
(d) un solvente aprótico seleccionado de Dimetil sulfóxido (DMSO), N,N-dimetilacetamida (DMAC), N,N-dimetilformamida (DMF) y sus mezclas, entre 65,45 y 80,00 %;
junto con excipientes que son Butilhidroxianisol (BHA), Butilhidroxitolueno (BHT), Ácido tiodipropiónico, Propilgalato y Alcohol bencílico, y donde los porcentajes están relacionados con el peso total de la composición.
2. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque consiste en:
(a) Imidacloprid, entre 8,18 y 10,00 %;
(b) Moxidectina, entre 2,86 g y 3,50 %;
(c) Praziquantel, entre 8,18 g y 10,00 %;
(d) Dimetil sulfóxido (DMSO), entre 65,45 y 80,00 %;
(e) Butilhidroxianisol (BHA), entre 0,014 y 0,017 %;
(f) Butilhidroxitolueno (BHT), entre 0,006 y 0,008 %;
(g) Ácido tiodipropiónico, entre 0,041 y 0,050 %;
(h) Propilgalato, entre 0,20 g y 0,24 g; y
(i) Alcohol bencílico, c.s.p. 100,00 %
3. Una composición veterinaria monodosis según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento, control y prevención de las ecto y endoparasitosis de perros, en donde dicha composición veterinaria está adaptada para ser administrada tópicamente (spot-on).
4. Composición veterinaria monodosis para su uso en el tratamiento, control y prevención de las ecto y endoparasitosis de perros según la reivindicación 3, caracterizada porque dicha composición está adaptada para ser aplicada de forma directa sobre la piel seca del animal, vertida por inmersión, en la región de la nuca o del lomo.
5. Composición veterinaria monodosis para su uso en el tratamiento, control y prevención de las ecto y endoparasitosis de perros según la reivindicación 4, caracterizada porque dicha infección ecto o endoparasitaria es causada por Ctenocephalides felis, Ctenocephalides canis, Rhipicephalus sanguineus, Ascaris spp (larva L4, adultos inmaduros y adultos de Toxocara canis), Anquilostomas spp, Uncinaria spp, Trichuris vulpis, Dirofilariaimmitis (larva L3 y L4), Dipylidium caninum, Taenia taenieformis, Otodectes cynotis, Demodex canis, Sarcoptes scabiei var. canis.
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