JP7255043B2 - イミダクロプリド、モキシデクチン及びプラジカンテルを含む、イヌ（犬）を冒す外部及び内部の寄生虫病の治療及び予防用の皮膚局所適用（スポットオン）するための獣医学的組成物 - Google Patents

イミダクロプリド、モキシデクチン及びプラジカンテルを含む、イヌ（犬）を冒す外部及び内部の寄生虫病の治療及び予防用の皮膚局所適用（スポットオン）するための獣医学的組成物 Download PDF

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Description

本発明は、ペット動物の臨床処置の分野に関し、特にイヌにおいて最も頻発する寄生虫病の体系的な対処のための単回投与の一体的な処置に関する。より詳細には前記処置は皮膚局所適用による外部及び内部の寄生虫病の治療及び予防用の皮膚局所液からなる。
外部及び内部の寄生虫病は、イヌにおいて非常に頻発し、イヌは、1年中いつでも、何歳でも、冒される。これらの寄生虫病は、通常、寄生虫の種類、寄生の程度、並びに冒される動物の生理学的及び免疫学的状態に依存する多様な兆候を惹起する。
寄生虫病での問題は、特定の状況下では寄生虫は人に伝染され得るため（寄生虫病を重大な人獣共通感染症に変化させる)、動物の損害を超えている。これは、そのベツトと密に接触している子供にはずっとより頻繁であり、衛生、公衆衛生、環境及び家庭の条件に高度に関連している。
人及び特に子供での臨床徴候を含む寄生虫性の人獣共通感染症の知識は、ヒトの医学の分野にまで拡大されなければならず、後者は獣医学の分野と永続的に協同する。他方ペットの所有者は、寄生虫感染が、健康（自身のベットだけではなく、そのベットの周囲に住む家族全員や人々全てについても)にもたらすリスクについて知るべきである。ペットの定期的な寄生虫駆除と健康管理プログラムは、一般公衆にとつて十分に明確でなければならず、それは、ネコやイヌの責任ある所有を定義する一連の手段に貢献しており、公衆の健康のケアに重要な役割を果たす。
アルゼンチン特許出願AR067751Al Herve R LeFebvre, 2007;Akos 2012 Derma:Absorption and Toxicity Assessment Second Edition Roberts,2008-Aninnal Skin Morphology and Dermal Absorption Monteiro―Riviere et al EMEA―European MedicinesEvaluation Agency 1996 Praziquantel:Summary Report(1)。http://ww.ema.europa.euldocs/en G3B/document__library/Maxirnum Residue_Lirnits_Report12009111 IWC500015784.pdfから得られる。 Xie, S., Pan, B., Shi, B., Zhang, Z.Zhang, X.,Wang, M., &Zhou, W.(2011).So!id lipid nanoparticle suspension enhanced the therapeutic efficacy of praziquantel against tapeworrn. International Journal of Nanornedicine 6, 2367-2374. doi: 10.2147/IJN.S24919
イヌの寄生虫病は、ペット用医療相談についての理由の高い割合を構成し、それらの不可欠な制御は、社会全体と共に獣医師による責任ある対処を必要とする。その目標を達成するためには、常により実用的で効率的で安全なツールを有することが必要であり、それによつて、寄生虫病がタイミングよく正しく対応され得る。
現在、イヌを冒す多種類の寄生虫に部分的に対応する一定範囲の市販製品が存在し、結果、それらの製品は、処方、医薬品形態、投与経路及び治療期間に関して、一定の組み合わせで適用される必要がある。変数のこの組合せは、それらの治療が果たされない可能性の増大を必然的に引き起こし、これによつて、駆除することを意図した寄生虫が耐性を生じる可能性が生じている。
一般に、これらの寄生虫駆除剤は、獣医師によつて経口又は非経口で投与され、これは適用の時期が来た際に困難を伴う面がある。
皮膚は、局所的効果と全身的効果が求められる場合の両方で、医薬品の適用にとつて重要な部位である。しかし、角質層が活性成分の浸透に対する主な障壁になる。
経皮送達は、無傷の皮膚を通しての治療剤の投与からなる。これは全身経路に到達すること及びこれらの分布を達成することを目的とする、
この投与経路は、とりわけ医薬品の制御された投与を可能とすることによつて、経皮経路に関して多くの利点を提供する。それらの利点の中で優れているものは以下である。
肝臓での代謝によつて生じる初回通過効果を回避すること。
投与の中断を可能にするので望ましくないいかなる効果をも迅速に逆転させる可能性を提供すること。
経口経路によって提供されるものよりもより制御され長時間作用する形態での投与を可能にすること。
吸収を達成するために皮膚バリアの生物学的特性の改変を可能にすること。
浸透を促進するために開発された系 (促進剤)は、経皮投与に利用可能な薬物の数を増加することが可能な重要な技術的挑戦を意味する。
浸透の促進を可能にする化学的方法及び物理的方法が存在し、この浸透の促進は、以下の3つの経路で起こることが知られている。
角質層を通しての経皮浸透。
角質層を通しての細胞間浸透。
毛包、皮脂腺及び汗腺を通しての浸透。
ほとんどの分子は、細胞間経路によつて皮膚を浸透し、多くの促進技術が皮膚構造を無秩序化するか又は迂回することを目的としているからである。
浸透促進剤は、以下の３つのうちの少なくとも１つメカニズムを介して作用する。
角質層の脂質構造を改変ことによつて。
細胞間タンパク質と相互作用することによつて。
角質層中で共促進剤(co―enhancers)又は溶媒として作用して薬物の分離を向上させることによつて。
促進剤はまた、皮膚タンパク質を介した薬物の拡散を増大し得る。
局所適用の単一製品による寄生虫病の不可欠な治療に向けられた医薬品を商業的に見ることができても、これらの医薬品はネコに処方されており、同等の治療目標を有する製品を開発する必要がある場合、イヌに関しては必ず考慮されなければならない著しい生理学的差異が存在することを考えなければならない。
吸収、分布、代謝及び排泄等の薬物動態パラメータに関して並びにそれらの異なる活性成分の薬力学に関して、両種間で様々な薬物の挙動における差異が報告されている（非特許文献１）。
上記の差異の中では、ネコ（猫）での７４％に対してイヌ（犬）で４％の薬理学の生物学的利用能の結果が得られた、セラメクチン(Selamectin)(大環状ラクトン、モキシデクチン(Moxidectin)と同様)を用いて行われた経皮浸透に関する比較試験が特に重要になる (Sarasola 2002)。
イヌの皮膚バリアの組織学的特徴は、ネコのそれと比較したとき、この挙動の大半を説明する。被毛の毛細血管の血流、密度、構造及び成長速度、皮脂腺及び汗腺の量及び配置、並びに主に皮膚厚(即ち、イヌは約21.16±2.55μm、ネコは12.97±0.93μmである）などの変数は、特定の薬物の吸収にかなりの影響を与え、そしてそれぞれの種に対して適切かつ安全な治療処方を開発するための時機が到来した場合、挑戦的事項になる (非特許文献２)。
特許文献１は、（ａ）プラジカンテル (Praziquantel)、（ｂ）大環状ラクトン、イミダクロプリド(Imidacloprid)、及び該成分の組合せからなる群より選択される第2の内部寄生虫駆除剤、（ｃ）担体としての4－アリル－2－メトキシフェノールを含む組成物をそれぞれ有効量提供する。また、恒温動物における内部寄生虫感染及び寄生を処置するための方法が提供される。大環状ラクトンとしては、モキシデクチンを用いることができる。その目的は、各適用において活性成分のより大きな安定性及び高濃度を達成することである。しかし与えられた例を超えて、2つの活性成分を有するだけの組成物は、イヌにおいては厳密には有効ではない。理由は、イヌの皮膚には浸透を非常に困難にする独自の特徴があるからである。
発明が解決しようにする課題
従って、本発明の目的は、単一製品を用いてそして単回で実用的で効果的な適用において、イヌの寄生虫病の不可欠な処置を可能にすることによつて、治療の成功を確実にすることである。
本発明の目的は、イヌ科動物を対象にする局所適用(スポットオン)のための単回投与獣医学的組成物(monodose veterinary composition)であり、該組成物は:
（ａ） 8.18～10.00％のイミダクロプリド、
（ｂ） 2.86～3.50％のモキシデクチン、
（ｃ） 8.18～10.00％のプラジカンテル、並びに
（ｄ） 65.45～80.00％の非プロトン性溶媒であって、ジメチルスルホキシド(DMSO)、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド(DMAC)、N, N―ジメチルホルムアミド(DMF)及びこれらの混合物から選択される、非ブロトン性溶媒を、獣医学の観点から許容し得る賦形剤と共に含む(ここで、上記百分率は組成物の総重量に対するもので、以下ｗ％で表示する)。
好ましくは、この組成物用の賦形剤は、プチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、チオジプロピオン酸、没食子酸プロビル及びベンジルアルコールである。
更に好ましくは、前記獣医学的組成物は以下を含む。
（ａ）8.18～10.00％のイミダクロプリド；
（ｂ）2.869～3.50％のモキシデクチン;
（ｃ）8.189～10.00％のプラジカンテル;
（ｄ）65.45～80.00％の ジメチルスルホキシド(DMSO);
（ｅ）0.014～0,017％のブチルヒドロキシアニソール(BHA);
（ｆ）0.006～0.008％のブチルヒドロキシトルエン(BHT);
（ｇ）0.041～0.050％のチオジプロピオン酸;
（ｈ）0.20g～0.24gの没食子酸プロピル;
（ｉ）100.00％にする(c.s.p.100.00％)ベンジルアルコール
本発明の別の目的は、イヌ科動物における外部及び内部寄生虫病の治療、制御及び予防用の単回投与獣医学的組成物を調製するための（ａ）イミダクロプリド、（ｂ）モキシデクチン、（ｃ）プラジカンテル、（ｄ）ジメチルスルホキシド(DMSO)、N, N―ジメチルアセトアミド(DMAC)、N, N―ジメチルホルムアミド(DMF)及びこれらの混合物から選択される非プロトン性溶媒のそれぞれの有効量の獣医学的に許容し得る賦形剤と合わせた使用である。ここで前記獣医学的組成物は、局所的に（スポットオン)投与されるように適合されている。
好ましくは、前記該組成物が、首筋又は背中の領域に、浸漬によりかけて、動物の乾燥皮膚に直接適用されるように適合されている使用。
更に好ましくは、前記外部又は内部の寄生虫の感染が、Ctenocephandes felis、Ctenocephalides canis、Rhipicephalus sanguineus、Ascaris種（幼生L4、Toxocara canisの末成熟成体;及び成体)、Ancylostoma種、Uncinaria種、Trichuris vuｌpis、Dirofilariaimmitis(幼生L3とL4)、Dipylidium caninum、Tenia taenieformis、Otodectes cynotis、Demodex canis、Sarcoptes scabiei var. canisにより引き起こされる場合の使用である。
表１：投薬量の関数としての体重範囲を表す。 表２：処置群の体重と投与との関係を表す。 表３：処置後０，１，２，７，１４，２１，２８，３５日目のRiphicephalus種の数との関係を表す。 表４：表３の各日にちにおける有効性を表す。 表５：スポットオン経路によりプラジカンテルで処置した成犬で測定されたプラジカンテルの血漿濃度を表す。 表６：スポットオン経路によりプラジカンテルで処置した成犬の薬物動態パラメータを表す。
本発明は、適切で有効な担体の選択によってそれらの剤の全てを皮下経路により浸透させ、従って、イヌにおいて薬理学的に有効な血中農度を達成する、公知の寄生虫駆除剤の新規な組合せ及び濃度での組成物からなる。
本発明の製品は、イヌ科動物を冒す外部及び内部の寄生虫病の治療、制御及び予防用のイヌ科動物の局所 (スポットオン)に投与される、特定の担体及び複数の獣医学的に許容し得る賦形剤と組合せた、（ａ）イミダクロプリド、（ｂ）モキシデクチン及び（ｃ）プラジカンテルの溶液に相当する。
更に具体的には、前記製品は、以下により引き起こされるイヌにおける外部及び内部の寄生虫病の治療、制御及び予防用に処方される。
ノミ: Ctenocepha:ides felis 又び Ctenocephalides canis。
ダニ（tick）: Rhipicephalus sanguineus。
線虫: Ascaris種（幼生L4、Toxocara canisの未成熟成体及び成体)、Anquilostomas種、Uncinaria種及びTichuris vulpiso Dirofliaria immitis(幼生L3y L4)。
条虫: Dipyndium caninum、Lenia taeniebrmis。
ダニ（mite): Otodectes cynotis、Dernodex canis、Sarcoptes scabiei var. canis。
本発明による獣医学的組成物は製品１００ml当たり、
（ａ）9.00g～11.0０ｇのイミダクロプリド;
（ｂ）3.15g～3.85gのモキシデクチン；
（ｃ）9.00g～11.00gのプラジカンテル；
（ｄ）72.00ml～80.００mlのジメチルスルホキシド(DMSO)
を、獣医学的に許容 し得る賦形剤と共に、含む。
実用化の好ましい形態においては、本発明の獣医学的組成物は製品１００ml当たり、
（ａ）9.00g～11.00gのイミダクロプリド;
（ｂ）3.15g～3.85gのモキシデクチン;
（ｃ）9.00g～11.00gのプラジカンテル;
（ｄ）72.00ml～80.００mlのジメチルスルホキシド(DMSO);
（ｅ）0.0158g～0.0193gのブチルヒドロキシアニソール(BHA);
（ｆ）0.007g～0.009gのブチルヒドロキシトルエン(BHT);
（ｇ）0.045g～0.055gのチオジプロピオン酸;
（ｈ）0.23g～0.28gの没食子酸プロピル;
（ｉ）100.00mlにするベンジルアルコール
を含む。ここで、（ｅ)、（ｆ)、（ｇ)、（ｈ）及び（ｉ）は、好ましい賦形剤である。
同様に、本発明の製品(密度=１．１０ｇ／ｃｍ３)の100ｇ当たり、
（ａ）8.18g～10.00gのイミダクロプリド;
（ｂ）2.86g～3.50gのモキシデクチン;
（ｃ）8.18g～10.00gのプラジカンテル;
（ｄ）65.45g～80.00gのジメチルスルホキシド
を、獣医学的に許容 し得る賦形剤と共に、含む。
本発明の実用化の方法において、本発明の製品(密度=１．１０ｇ／ｃｍ３)の100ｇ当たり、
（ａ）8.18g～10.00gのイミダクロプリド;
（ｂ）2.86g～3.50gのモキシデクチン;
（ｃ）8.18g～10.00gのプラジカンテル;
（d）65.45ml～80,00mlのジメチルスルホキシド(DMSO);
（ｅ）0.014g～0.017gのブチルヒドロキシアニソール(BHA);
（ｆ）0.006g～0.008gのブチルヒドロキシトルエン(BHT)′
（ｇ）0.041g～0.050gのチオジプロピオン酸;
（ｈ）0.20g～0.24gの没食子酸プロピル;
（ｉ）100.00gとするベンジルアルコール
を含む。ここで、（ｅ)、（ｆ)、（ｇ)、（ｈ）及び（ｉ）は好ましい賦形剤である。

成分（ａ)、（ｂ）及び（ｃ）は、組成物の活性成分であり、（ｄ）は有効な担体であり、そして（ｅ)、（ｆ)、（ｇ)、（ｈ）及び（ｉ）は、酸化を阻上し、前記成分の輸送媒体として作用する獣医学的に許容し得る賦形剤である。よつて、必須の処置が成功するのに適切な条件及び量での活性成分の有用性が保証される。
前記の割合は、異なる成分の各それぞれの薬物動態及び薬力学の特性に基づく。
イミダクロプリドは、表皮及び毛嚢脂腺を介して分布され、皮脂腺に蓄積されて、後に毛包の管を介して徐々に放出される。
局所投与された場合の薬物の分布及び吸収を立証するためにビーグル犬で試験を行つた。試験を実施するために、イミダクロプリドを14Cで放射標識し、12mg/kgの用量で局所投与した。続いて、適用後3、7、15、21、29及び56日目に、皮膚生検(5mm2)を行つた。
標本の腰背部に由来するこれらの皮膚断片の分析から、7日目と56日目との間に14C標識したイミダクロプリドが角質層及び皮脂腺に高濃度に見出されることが判明した。脂肪中のイミダクロプリドの蓄積は、皮膚及び被毛を介しての薬物の移動のために起こっていることが分かった。皮下組織、脂肪組織又は表皮基底層の細胞には放射活性の痕跡は検出されず、このことにより、イミダクロプリドの吸収が実際にないことが明らかになつた。皮膚構造及び被毛における放射活性の長期持続は、局所適用後のイミダクロプリド活性の持続時間と良く一致している。
スプレー製剤及び主にスボツトオン製剤が使用される場合、適用部から、被毛及び皮膚に存在する皮脂分泌を介した受動拡散による活性成分の移行があることに留意されたい。イミダクロプリドのこの特異性は、製剤とは独立して、イヌ及びネコの被毛中での高濃度のその持続性を保証し、従って、動物が濡れるか又は入浴させた場合でさえ、その有効性を補償する（Harish Chopade 2010)。
それは、ネオニコチノイドの化学群に属し、その薬力学により、その作用は神経細胞を興奮させることによるアセチルコリンの作用に類似している。アセチルコリンエステラーゼによって急速に分解されるアセチルコリンで起こるものとは異なり、イミダクロプリドは分解されないか又はこれは非常にゆつくり分解され、寄生昆虫の神経系に影響を及ぼす。この薬物は、シナプス後細胞膜のニコチン受容体と結び付くのが容易であるため、ネオニコチノイドに分類される。
ある種の昆虫及び哺乳動物は、この化合物の影響をより受けにくいムスカリン受容体の割合が高い。哺乳動物において、ニコチン受容体部位は、昆虫のものと生理学的に異なることが知られている。
イミダクロプリドは、ノミ及び他の昆虫種に対して特異的様式で選択活性を有する。
モキシデクチンは大環状ラクトンであり、その体内動態は、薬物リザーバが脂肪沈着物である場合、高容量の分布を特徴にするその高い親油性に関連する。その薬物動態は線形であり、製剤及び投与経路の影響を受ける。
ヒト及びイヌ科動物で行われた研究は、薬物動態が用量依存性であることを示しており、このため、適用用量を増加させると血漿濃度が線形に上昇する。その血漿スパイクは3～5時間で得られ、モキシデクチンの排出半減期は種特異的であり、以下の順で増加する。ブタ(0.5日)＜イヌ(1.8日)＜ヒツジ(2.7日)＜ウシ(2.8日)である。モキシデクチンを０．５及び２．０ mg/kg/12時間の用量で経口投与したビーグル犬で行つた36日間の研究において、血漿中の濃度が2～8日目の間で劇的に上昇し、次の3週間は安定なままであつたことが検出された。元の用量を4倍増加させると、血漿中の濃度は平均8倍超の増加となつた。
他方で、モキシデクチンはリポタンパク質及びアルブミンに広範に結合することが知られており、そのため栄養不良の動物では、このことが、遊離薬物のより高い割合という知見を説明し得る。
薬物の残留物は、モキシデクチンの経皮投与後には、経口投与の場合よりも長い期間検出可能である。
大環状ラクトンは、重要な寄生虫駆除の特性を有する細菌発酵の産物である。これらは、獣医学において、内部と外部の両方の寄生虫を制御するためによく使われる薬物である。世界中の複数の治療研究がその広い有効性を示している。これらのラクトンは、無脊椎動物に特異的な、グルタミン酸によって活性化される塩素チャネルのサブタイプのアゴニストとして作用するので、種々の寄生虫種において麻痺による死を引き起こす。前記チヤネルは、GABAが介在する塩素チャネルに系統学的に関連しているが、高等哺乳動物には存在しない。高濃度では、一例としてイベルメクチンのような幾つかのラクトンは、塩素チヤネルでのGABA活性を高め、高等脊椎動物に毒性作用を生じ得ることが示されている。
他方で、抗寄生虫薬としてのイベルメクチンの導入により、幾つかの標本、特にコリー種の標本は、薬物を投与されたときに顕著な神経毒性を示したが、他の種では認められなかつたことが見出されたが、これは、エネルギー(ATP)に依存する外部に向かうポンプシステム (排出輸送体)によって感受性臓器への薬物の侵入を制限する血液脳関門に位置する分子であるP糖タンパク質活性 (非特許文献１)の欠損に関係付けられた事実である。
モキシデクチンは大環状ラクトンの内部外部駆虫剤 (endectocide)群に属する。それは、2つの近縁化合物の混合物であるイベルメクチンとは対照的に、天然化合物であるネマデクチン (次いで、Streptomyces cyaneogr iseusの発酵産物)の化学改変によつて得られる。これらは、塩化物イオンに対する膜の透過性を増大し、よって線虫及びある種の外部寄生虫に麻痺を引き起こす強力な殺虫剤、ダニ駆除剤及び駆虫剤化合物である。前記化合物のこれらの作用は、グルタミン酸に関連する塩化物輸送チャネルに、選択的に大きな親和性で結合するその特性により、無脊椎動物の神経及び筋細胞において起こる事象を遂行することができる。この選択的作用の結果は、塩化物の細胞内侵入並びに筋及び神経細胞の過分極であり、その結果、寄生虫の麻痺及び死をもたらす。この種の化合物はまた、Y―アミノ酪酸(GABA)神経伝達物質のような他のリカンドに関連する他の塩化物輸送チャネルにも結合し得る。これらの作用の選択性は、哺乳動物がグルタミン酸関連チャネルを持たず、他の輸送チャネルに対するそれらの化合物の親和性が非常に低いという事実のためであり、これに加えて血液脳関門を越える能力が非常に限定されている。当初この薬物で行われた研究は、C I-依存性模倣GABAチ ャネルを開くその能力に焦点を当てていた。
モキシデクチンは、脊椎動物及び無脊椎動物の両方において、GABA受容体に及ぼす強力な活性を有しており、GABAは、線虫の体性神経筋系における主要な阻害性神経伝達物質であることが知られている。しかし、後に科学者らは、この種の薬物の主な標的として、グルタミン酸依存性CI-チャネルを同定した。
他の活性成分のプラジカンテルに関しては、吸収された活性成分の量は、Cmx及びAUCが投薬量に比例して増加するのと同じように、投薬量と線形関係を維持する。血漿ビークレベルは、1～３時間の間に得られる。
組織におけるプラジカンテルの分布は完全には解明されていない。しかし多様な研究において、組織及び血漿中で同じ濃度が観察されており、この濃度は最大１４～２０％である。
プラジカンテルは、正常な肝臓及び腎臓機能を有する成人において、0. 8～1. 5時間の範囲の半減期を有する。しかし、血清中の代謝産物は、4～5時間の範囲の半減期を有する。代謝経路は依然として正確には知られていないが、薬物は、主として肝臓で、ヒドロキシル化によつてモノヒドロキシル化及びポリヒドロキシシル化代謝物に、迅速かつ広範囲に代謝される。これらの代謝産物が駆虫活性を有するかどうかは知られていない。
プラジカンテル及びその代謝産物は主に尿を介して排泄される。経口用量の70～80％が最初の24時間以内に排泄され、経口用量の1％未満は変化せずに排泄される。
その薬力学に関して、プラジカンテルは、数種の吸虫及び条虫の寄生虫に対して活性を有するイソキノリンーピラジンの合成誘導体である。インビボ及びインビトロ研究において、数分以内に、吸虫及び条虫がプラジカンテルを非常に迅速に捕捉することが見出されている。この薬物は、寄生虫の筋組織のテタニー収縮及び寄生虫の合胞体外被の急速な空胞化を引き起こす。この急速な収縮は、その後の筋麻痺を伴う、カルシウムに対する膜透過性の増大に関連する。この外被の空胞化は、条虫の横分体の前部領域に限定されているが、吸虫の表面上では、より散在している。空胞は合胞体層に形成され始め、時間の経過とともにそれらのサイズは増大し、その結果、それらは外被表面上に目に見える水疱を作り出す。これらの水疱は破裂し、顆粒球、好中球及び好酸球が寄生虫組織の内部に侵入して溶解を起こす病変をもたらす。筋収縮及び外被空胞化の現象がカルシウムに依存するように見える場合でさえ、筋レベルでのプラジカンテルの作用様式の知識はなおも不完全である。
正味の効果は、寄生虫がその宿主から離れることである。
プラジカンテルの安全マージンは、その急速な代謝及び排泄、並びに感受性寄生虫に対するその選択的効果に起因する。
使用される促進剤の種類は、製品の設計及び開発に顕著な影響を及ぼす。
ジメチルスルホキシド(DMSO)は、強力な非プロトン性溶媒である。それは、無色無臭で吸湿性であり、そして薬品科学の多くの領域において万能溶媒として使用されている。DMSO単独で炎症の局所治療に使用されてきた。それは、浸透促進剤として効き目が速く、その効果は、その濃度に依存する。
例えばＮ、Ｎ―ジメチルアセトアミド(DMAC)及びＮ、Ｎ―ジメチルホルムアミド(DMF)のような、同様の強力な非プロトン性溶媒である化学的に類似の他の促進剤が存在する。
DMACは、実験室レベル及び医薬品レベルの両方の有機合成において、並びに合成繊維紡糸のテキスタイル産業において、並びに殺虫剤合成の産業に、大いに使用される極性の非プロトン性有機溶媒である。それは、水溶性の液体であり、無色～帯黄色で透明、そして非常に純粋ならば無臭である。
DMFは、水及び大部分の有機化合物に混和性である、無色無臭の液体である。DMFは、化学反応の溶媒として使用されるアミドの非プロトン性溶媒である。それはまた、組織、臓器及び胚の凍結保存のための細胞内凍結保護剤としても使用される。加えて、生分解性プラスチックの製造に使用され得る。
DMSOと DMAC及びDMFは、水性チャネルによって角質層をより浸透性にすることによって、脂質を抽出することができる。スルホキシドの作用の機序が大いに利用される。ヒトの皮膚において、スルホキシドが、細胞間タンパク質を変性することによつて、α型ケラチンのコンフォメーションをβ型に改変することが示されている。
本発明の獣医学的組成物によつて、イヌ科動物を通常冒す条虫誘発性寄生虫病の処置に有効な血中濃度に達するプラジカンテルの経皮浸透がイヌにおいて初めて達成された。プラジカンテルは、腸管のDipylidium caninumに対して直接作用し、また、イミダクロプリドのその成分に起因して、これらの寄生虫の中間宿主であるノミにも作用する。
他方、適切な濃度及び投薬量でのモキシデクチンの使用は、イヌにおいて初めて、イヌ科動物に一般的に見られる褐色イヌダニであるRhipicephalus sanguineusの治療、制御及び予防に対するその効力を示すことができた。その周知の殺線虫作用及びイミダクロプリドの殺ノミ剤としての寄与と共に、両化合物は、適切な担体を使用することにより、単回で非常に実用的な適用で動物体内でその効果を到達させる新規な処方を構成する。
成体形の外部寄生虫には速効の致死効果を有すると共に、それはイヌを最長4週間、ノミ及びダニがいない状態を維持可能な持続性の残留効果を有する。
本発明の獣医学的組成物は、皮膚に直接適用される外用製品である。
それは、以下のスキームに従つて適用されるべき単回投薬のボトルで与えた。
４ｋｇ以下の体重のイヌには、0.40mlのピペツト。
5～10ｋｇの体重のイヌには、1.00mlのピペット。
11～25ｋｇの体重のイヌには、2.50mlのピペツト。
26～40ｋｇの体重のイヌには、4.00mlのピペツト。
41～60ｋｇの体重のイヌには、6.00mlのピペツト。
中身は、動物がなめるのを防ぐために首筋又は背中の領域に、動物の乾燥皮膚上に直接適用しなければならない。皮膚に製品を容易に適用できるように、被毛を分けることが重要である。ボトルの中身を、被毛上に垂らしてはならない。
ダニによる寄生が高度の場合には、イヌの頭部の頂部に、皮膚に製品1滴を適用するのが賢明である。
処置は単回投与で行われる。
この新しい投与方法は、これまでイヌにおいて効果的に使用も試験もされておらず、経口投与の間に攻撃的で咬むイヌによつて提起される困難性、並びに嘔吐又は丸薬を「吐き出す気難しいイヌ」に起因する失敗を取り除くので、治療の成功を保証する容易さと実用性をもたらす。
[実施例 1 :本発明の組成物の実用化の好ましい形態のパルクでの製造]
供給の制御を行つたら、本発明の組成物を、以下記載の工程に従ってバルクで製造した。
製品100リットルを製造するために、撹拌下で以下を仕込んだ完全に清浄にしたガラス状反応容器を使用した。
ジメチルスルホキシド 80.00dm3
モキシデクチン 3.50kg
イミダクロプリド 10.00kg
プラジカンテル 10.00kg
次に完全に希釈するまで撹拌を維持した。固形物が希釈されたら、撹拌を維持しつつ、以下を加えた:
BHA 17.50g
BHT 8.75g
チオジプロピオン酸 50.00g
没食子酸プロピル 250.0g
ベンジルアルコール 100.00dm3にする
最終的に、完全に希釈されるまで全てを撹拌した。完全な希釈が達成されたら、試料を採取して、HPLCにより分析し、満足な結果が得られた後、混合物を1時間静置し、次に濾過を行つた。
濾過後、得られた組成物は、少量に分ける準備ができており、各カニューレには、調整すべき製品の提示用に特定の容量が含まれている。制御のための試料を定期的に採取しなければならない。
各カニューレは、設計及び対応するデータをタンポン印刷し、その後、それぞれのリーフレットを含む印刷された厚紙の箱に個々に入れる。
[実施例2: ノミ、ダニ、線虫、条虫が自然条件で寄生したイヌの処置の為のイミダクロプリド、モキシデクチン及びプラジカンテルを含有するスポツトオン獣医学的組成物の評価]
この研究の目的は、自然感染したイヌにおけるノミ、ダニに対し、胃腸内の線虫卵及び条虫の片節/卵の除去に基づいて、本発明の獣医学的組成物 (スボッ トオン適用のためのピペット中の、イミダクロプリド、モキシデクチン及びプラジカンテル)の有効性を評価することであつた。評価は、ノミとダニの場合には処置の30日後、そして内部寄生虫の場合には処置の15日後の除去量である。この研究を開始した時点で、ダニが寄生した動物は存在しなかつたため、前記外部寄生虫に対する有効性は除外した。
この研究の実施のために、一揃いの群の動物を選択し、以下の３つの群Ａ，Ｂ，Ｃに分けた。
Ａ群: ノミ寄生の処置動物群。
ノミが自然感染した異なる種のイヌ6頭を使用し、製品の適用前に数を数え、動物1頭当たりノミ10匹という平均最小寄生虫感染数であつた。観察を、0時間、36時間、並びに処置(モーメント0)の7、14及び32日後に行つた。
Ｂ群: ノミ寄生の対照群である未処置群。
動物1頭当たりノミ10匹という平均最小寄生虫感染数を持つ動物6頭。観測を、0時間、36時間、並びに7、14及び30日後に行つた。
Ｃ群: 胃腸内寄生虫を有する処置群。
雑種及び異なる種のイヌ6頭を、各寄生生物種について、幾つかの場合には混合感染したイヌを使用した(Toxocara canis、Toxocara Cati 及び、ToxocaraなどのAscaris; Ancylostorna caninurn;及びUnicinaria sten ocepha:;並びに条虫: Dipildium caninoに自然感染)。寄生虫の数と糞便の分析に基づいてイヌ科動物を前もつて選択し、陰性の結果を示す動物を除いた。
動物のプロフィール及びその糞便で同定された寄生虫を含む、各動物についてのデータワークシートを作成した。
実験の開始前に、陽性数のAscaris(cati、gati若しくはleonina、又は同時にそれらの全て)の卵を有する動物、及びAncylostomas種の卵に陽性の動物、並びにDipilidium種(幾つかの場合に混合感染が存在した)の片節若しくは卵の存在、又は同時にその両方を示す動物を、モーメント0 (3日間連続、即ち、処置の3、2及び1日前の糞便の採取)で得、試料を10％ホルマリンを含む保存培地に保持した。
イヌに処置をして、モーメント1の各動物から糞便試料を採取した(処置の3、4及び5日後)。処置の効果の評価を、肉眼的検査(条虫の場合には片節の存在)、並びに系列化した試料金ての浮遊及び遠心分離を介した別の顕微鏡検査(線虫の場合には卵)(Benbrook法による) によって行い、
軽度の寄生(稀少量の卵:1顕微鏡視野当たり１～２ 個)を「Ｘ」で、
中程度の寄生 (通常量の卵:1顕微鏡視野当たり３～5個)を「２Ｘ」で、
重度寄生(充分量の卵:1顕微鏡視野当たり5個超)を「３Ｘ」で分類した。
また評価には、卵若しくは片節、又は同時にその両方の同定を含めた。
ノミ及び内部寄生虫を有する使用した動物の数は、ノミでは6頭、Ancylostomaでは6頭、Toxocaraでは3頭、Trichurisでは2頭、及びDipilidiumでは2頭であつた。イヌ科動物の年齢は、2ヵ月から9歳までの範囲であり、両方の性別で、体重は2～20kgの範囲であり、各動物の首輪によつて識別した。
推奨される快適さ(最小表面積0.7X0.7m2)が個別の推奨された環境にイヌを維持した。
栄養は、周知の商業ブランドのバランスの良い高級飼料と水とによるものであり、この全てを自由に摂取させた。
研究の間、他の処置は実施 しなかつた。
試験した獣医学的製剤は、イミダクロプリド10.00％; モキシデクチン3.50％; プラジカンテル10.00％; BHA 0.0175g; BHT 0.00875g; ジメチルスルホキシド80.00ml; 及びベンジルアルコール100.00mlにするまでとした。
各活性成分について使用した投薬量範囲は以下のとおりであつた:
イミダクロプリド:10～25mg/kg
モキシデクチン:3.00～8.00mg/kg
プラジカンテル:10.0～25mg/kg
採用した用量は以下のとおりであった:
lkg～4kg未満のイヌ: 0.30mlピペット
4～10kgのイヌ: 1.00mlピペット
11～25kgのイヌ: 2.50mlピペット
25～40kgのイヌ: 4.00mlピペット
スポットオン使用のためのピペット中の本発明の獣医学的組成物を、被毛を広げて投薬装置を皮膚上に配置することによって、耳の付け根に、並びに首、首筋及び背部に沿って適用した。
動物上に存在するノミ及びダニを数える方法
ノミを、異なる試験群に含まれる動物のそれぞれで数えた。実際の計数を行うために、被毛を指で除けて、Ctenocephalides種の計数を容易にする目の細かい櫛を用いた。個々の櫛を各動物に使用することによって、処置動物の間での、そして何よりも未処置対照群の動物への、活性成分の偶然の移動を回避した。ダニを有する動物がいなかっため、その外部寄生虫の評価は行わなかつた。群が形成され、研究の開始が決定されたら、処置したイヌの群及び未処置の対照イヌの両方で、0日日、36時間、7日目、21日目及び32日目に計数を行つた。
内部寄生虫を数える方法
肉眼的検査及び系列化した試料全ての浮遊による顕微鏡検査を利用した。顕微鏡検査のために、浮遊及び遠心分離による濃縮方法(この方法では、厚いカプセルと薄いカプセル両方のカプセル状態の卵の大部分、並びに、嚢胞、オーシスト及び栄養体を同定することができる)を用いた。水を加熱しながら砂糖を加えて作られるBenbrook溶液(砂糖454g及び水355ml) 及びホルマリン6mlを、溶液全体の保存料として加える,密度を1200～1250g/cm 3に調整する。
検査のために以下の工程を実施した。
（Ａ）糞使を、10％ホルマリンを含有する運搬フラスコ中でホモジナイズし、同時に、肉眼により寄生虫形態を検索した。フラスコが糞便よリホルマリンを多く含む場合、ホモジナイズする前にホルマリンの一部が捨てられた。他方、ホルマリンの量に対して多くの糞便があることが分かつた場合、試料は充分にホモジナイズされ、次に10％ホルマリンが更に添加された。
（Ｂ）微細メッシュのふるいを通して糞便を濾過する。
（Ｃ）濾過された部分をコニカルチュープに入れ、1500rpmで5分間遠心分離した。
（Ｄ）ふるいに残つた部分は、より清潔でより安全な方法での顕微鏡検査の実施を可能にするために、蛇口の下に置かれ、ここで充分量の水をそれを通して流した。
（Ｅ）試料を遠心分離したら、遠心分離管を外して、上清を捨て浮遊液と置き換えた。
（Ｆ）新しく遠心分離を1500rpmで5分間行つた。
（Ｇ）液体の表面から液滴を採取し、スライドとカバースリップの間に入れて、10倍及び40倍の倍率で顕微鏡により観察した。
ノミの場合: Abbotの式を使用して、各群の算術平均を用いることによつて、対照群の寄生と各時点の寄生を比較した。実験者と低温に由来する汚染の可能性のために、Abbotの式を7、14及び32日目の時点で得られた結果に適用し、次に前記結果を平均し、93.10％の有効性が達成された。
内部寄生虫: 各時点で糞便の試料によつて示された陽性又は陰性の結果によつて決定した。
ノミに対する製品の有効性を、動物の多様な領域を通した目の細かい櫛を用いて、試験動物上の寄生虫の有無によって肉眼的に評価した。対照動物では、プロセスを首の領域で開始し、ノミが様々な領域で計数されたので、試験したイヌの予めチェックした首の領域に、ノミを再び配置した。
内部寄生虫に対する製品の有効性を、肉眼的には、片節又は寄生虫の形態の有無によって、顕微鏡で、系列化した糞便寄生虫学的試料中の卵の量によつて、評価した。
結論
ノミ:ノミに対する有効性を示すために本発明の組成物を用いて実施した研究では、その最初の抑止力 (適用の36時間後に確認された)及び最長32日間のその残留力の両方に関して最適な結果が得られた。動物1頭当たりノミ30匹の最初の平均数から、ノミ0匹が36時間後の計数で達成され、適用の32日後もこれが維持され、そして全ての動物について、Abbotの式により93.10％の有効性であつた。また、未処置対照動物とは異なり、目の細かい櫛を通したときに、ノミが見つからなかつただけでなく、32日後にその寄生虫からの糞便も回収されなかった。即ち、目の細かい櫛は、それぞれ通した後に非常にきれいだった。
対照として放置された動物に関しては、たとえノミの数が36時間後に減少した場合でも、この事実は以下の2つの状態に起因すると考えられた。一つはある程度の室温の低下があるが最初に処置群が扱われたという事実、及び、処置群を運搬し拘束していた人々が、最小量の製品に汚染され、これが、対照群の動物に影響を及ばしてしまつた可能性がある。次いで、部屋を加熱する装置及び保護パネルを設置し、この後、対照動物のノミの量は再び増加し始め、初期と同様の量に達した。32日後、それぞれ通した目の細かい櫛で引き出されたノミの糞便量は、顕著であった。
内部寄生虫:処置後7日目及び14日目に有効性を確認した。有効性を、Ancylostoma 7例、ToXocara 3例、Trichuris 2例及びDipindium 2例で確認し、全ての試料が上記2日間に陰性であった。
処置に反応しなかつたココ (Coco)という名の動物1頭で、Hepatozoon canisの存在が診断されたが、この寄生虫は、確実に、ココの低い防御力、及び製品の作用の欠如の原因であつた。
「実施例３：イヌ科動物のダニの処置及び制御のために処方されたスポットオン適用のための処方のダニ駆除剤としての有効性の評価」
外用抗寄生虫薬としての利用が提案されている、本発明の獣医学的組成物のダニ駆除剤としての適合性及び有効性を評価し、イヌ科（Canis famnaris）にRiphicephalus sanguineus が引き起こした寄生に対する、製品に抑止力、外部寄生虫死亡率及び残留力を３５日に研究期間で測定した。
実施した研究では、合計35日間のイヌ科動物の追跡調査を計画した。
実験単位を、対照群及び処置群として識別した2群に分けた合計12頭の動物から構成し、その各々は、同数の標本を含んだ:イヌ科動物6頭。
均質な年齢及びサイズで、両方の性別、平均で動物1頭当たり外部寄生虫15匹の最小寄生虫負荷を有する不確定種及び雑種のイヌ科動物を選択した。イヌ科動物を、研究を行つた全時間、研究が行われる建物に維持した。それらは、製品の活性成分でも、前記製品に干渉するかもしれない他のどのような薬物でも、以前に処置しなかった。臨床検査の下で健康状態が良好であると判明したそれらの標本のみを、作業プロトコールに含めた。参加動物の区別のために、栄養状態、身体状態、粘膜着色、毛細血管再充満時間、心音及び肺の聴診、腹部触診及び病気の兆候の有無を考慮した。全く例外なく、その生理学的(妊娠、授乳期、低体重又は身体状態など)又は病理学的状態のために、研究の進行を損なつたり害したりするような標本は、除外された。
評価する標本を、研究用に特別に設計された12個の犬舎に入れた。各犬舎は長さ1.39m、幅1.19m、高さ1.90mで、レンガ壁、トタン屋根及びセメント床を有していた。
犬舎の掃除を、糞便及び食べ残しの掃引及び機械的収集によって、1日2回実施した。許可された唯―の洗浄は水道水によるものだつた。
給餌法は、動物が受けるのに慣れていたものと同じであり、それは基本的にバランスの良い餌の1日２回の配給と自由に摂取できる水とからなつていた。
群を構成するためにイヌ科動物をその初期に外部寄生虫の数を数えた後に無作為化した。
これら標本を、独立した犬舎に入れ、コンクリー トの壁と、ある群と隣の群との間の長さがほぼ7ｍの通路によつて物理的に隔てた。
ちようど収容した標本に応じて犬舎を番号及び色により識別したように、群に応じて異なる番号及び色を有する首輪の使用によって、標本の識別を行つた。
動物の個別化のための番号及び色、それが収容された犬舎の番号及び色、動物が属している群、並びに正しい識別のための写真が含まれた、それぞれのイヌ科動物に関する臨床記録を作成した。体重、性別、およその年齢、被毛、見分ける特徴、寄生虫駆除計画などのデータ、研究に使用される製剤の投薬量、その効果、及び結果の解釈に重要であり得る任意の他の所見を照合した。
投薬量を、各動物の体重範囲に応じて図１の表1に基づいて割り当て、前記投薬量を、各動物についての個別のワークシー トに記録した。
投与経路は局所（スポットオン)であつた。スポットオン形態の製品を首の領域に配置し、被毛に目立つ流出がないように被毛を分けた後に、頭の後ろ、頸椎のレベルで前記領域の中央で、皮膚上で適用を行つた。
処置群を、研究開始時に動物１頭当たり最低ダニ15匹で自然感染した動物6頭で構成した。寄生虫の計数のために、前記寄生虫の制御及び計数に排他的に割り当てた熟練作業者によつて、動物を手作業で検査した。
同様の条件で、残りの標本6頭を対照群として使用した。
製品を適用した0日目、そして次に24及び48時間後に、各動物を計数し、0日目より処置後7、14、21、28及び35日目に継続して計数した。有効性の持続性を評価するために、各動物を自然に再感染させた。
処置後35日目までの研究に伴い行われた計数の各々における各イヌについて得られた結果を表3に示す。
有効性の割合Eを評価するために、Abbotの式を用いその結果を表4に詳述する。
E(％)=100x(A-B)/A
A=対照群における寄生虫数の幾何平均
B=処置群における寄生虫数の幾何平均
結論
表4から、有効性の最も高い割合は投与後21日目に到達し、この時96.94％になることが理解される。
評価した製品1の抑止力は、製品適用の48時間後に50％より大きく、2日目で61.92％有効であつた。
表4の解析から、イヌ科におけるRiphisephalus種の寄生虫病に関して、製品の有効性は、14日目に75％を超え、その後の全ての計数においてその範囲を超えたままであったことが明らかとなる。
[実施例4:成犬にスポットオン手法によって投与されたプラジカンテルの薬物動態]
イヌ科動物6頭に、本発明の組成物中0.145ml/kgの用量のプラジカンテルをスポットオン経路で投与した。報告すべきインシデントはなかつた。動物7頭は、陰性対照であつたため処置をしなかった。
1、2、4、6、12、24、48時間後に試料を採取した。報告すべき事象はなかつた。2時間までの間に、全ての試料を実験室に送り、そこで遠心分離し、その血漿を分離して、試料を定量するまで－20℃に凍結した。
表５，６は、得られたプラジカンテルの血漿濃度の個々の値を表す。
結論:
本研究は、イヌに投与されるプラジカンテルのスポットオン製剤の薬物動態データを提供する最初の試験である。結果は、4時間から6時間に及ぶ範囲を持つ5時間のTmax、及び14.5mg/kgの投与量に対して77.6ng/mlのCmaxを有する48時間まで検出可能な血漿濃度の存在を示す。
プラジカンテルは、ネコの処置を意図とした製品において、そのスポットオン投与のために製剤化されている。例えば、商業的には、2つの他の抗寄生虫薬と組合せて製剤化された製品のProfender(登録商標)が存在する。European Medicines Agency(EMA)の承認を受けたProfenderに関する報告によると、この研究で投与された用量 (0.14ml/kg)と同様のプラジカンテル用量の最大濃度は、61.3±44.l ng/mlであった。これは示されたデータと一致している(EMA, 2008)。 他方、本研究において記録されたプラジカンテルのTmaxは、イヌに経口剤形で投与されたプラジカンテルに関するCommltee of Veterinary Medicinal Productsによつて発行された概要に報告されたもの(ピークは30分～120分に到達する)よりも大きい(非特許文献３)。
非特許文献４は、プラジカンテル原末製剤の薬物動態パラメータを、ナノ粒子化されたものと比較した(両方とも皮下投与用である)。この場合に投与された用量は、5mg/kgであつた。即ち、我々の研究で使用されたものよりも3倍超少々小さい。非特許文献４の研究は、47.82ng/mlのC maxを示し、Tmaxは1.45時間であり、48時間後には10ng/ml未満の値であった。従って、この研究で見出されたCpの範囲は、他の著者らによって公表された記録と矛盾しないものであり得ると結論付けることができる。非特許文献４で報告されたように、皮下経路によつて保証されるより高い吸収速度は、スポットオン経路によつて提供される投与の大いなる容易さによつて補償され得るものである。48時間後には、一方の製剤と他方の製剤によつて検出される血漿濃度が同等であることに留意すべきである。
要約すると、イヌへのスポットオン経路によって投与されるべきプラジカンテルを含有する本発明による獣医学的組成物は、他の投与経路によって適用される同様な製剤について報告されたものと同等な薬物動態挙動を示す。

Claims (6)

  1. イヌ科動物用の局所適用するための単回投与獣医学的組成物において、
    （ａ） 8.18～10.00ｗ％のイミダクロプリド、
    （ｂ） 2.86～3.50ｗ％のモキシデクチン、
    （ｃ） 8.18～10.00ｗ％のプラジカンテル、
    （ｄ） 65.45～80.00ｗ％の非プロトン性溶媒、
    （ｅ） 獣医学の観点から許容し得る賦形剤
    のみを含み、
    前記非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド(DMSO)、 Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド(DMAC)、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド(DMF)及びこれらの混合物からなる群から選択される
    ことを特徴とする単回投与獣医学的組成物。
  2. 前記賦形剤が、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン( BHT)、チオジプロピオン酸、没食子酸プロピル及びベンジルアルコールからなる群から選択される
    ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
  3. イヌ科動物用の局所適用するための単回投与獣医学的組成物において、
    （ａ） 8.18～10.00ｗ％のイミダクロプリド、
    （ｂ） 2.86～3.50ｗ％のモキシデクチン、
    （ｃ） 8.18～10.00ｗ％のプラジカンテル、
    （ｄ） 65.45～80.00ｗ％のジメチルスルホキシド(DMSO)、
    （ｅ） 0.014～0.017ｗ％のブチルヒドロキシアニソール(BHA)、
    （ｆ） 0.006～0.008ｗ％のブチルヒドロキシトルエン（BHT),
    （ｇ） 0.041～0.050ｗ％のチオジプロピオン酸,
    （ｈ） 0.20～0.24ｗ%の没食子酸プロピル、
    （ｉ） 100.00ｗ％とするベンジルアルコール
    のみを含む
    ことを特徴とするイヌ科動物用の局所適用するための単回投与獣医学的組成物。
  4. イヌ科動物における外部及び内部の寄生虫病を治療、 制御及び予防するための請求項１記載の単回投与獣医学的組成物を局所的に投与されるよう調製するために、
    （ａ）有効量のイミダクロプリド、
    （ｂ）有効量のモキシデクチン、
    （ｃ）有効量のプラジカンテル、
    （ｄ）有効量のジメチルスルホキシド(DMSO)、N，N―ジメチルアセトアミド(DMAC)、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド(DMF)及びこれらの混合物から選択される非プロトン性溶媒、
    （ｅ）獣医学的に許容し得る有効量の賦形剤
    のみの使用。
  5. 前記組成物が、首筋又は背中の領域に、動物の乾燥皮膚に直接適用される
    ことを特徴とする請求項４記載の使用
  6. 前記外部及び内部の寄生虫病の感染が、Ctenocephalides felis、Ctenocephandes canis、Rhipicephalus sanguineus、 Ascaris spp (幼生L4、Toxocara canisの未成熟成体及び成体)、 Ancylostomas spp、Uncinaria spp、Trlchuris vulpis、Dirofilaria immitis(幼生L3、L4)、Dipylidium caninum、Taenia taenieformis、Otodectes cynotis、 Demodex canis、Sarcoptes scabiei var. canisにより引き起こされる
    ことを特徴とする請求項５記載の使用。
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