WO2023221854A1 - 一种抗寄生虫感染的口服药物制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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李守军
刘爱玲
郝小妹
李亚玲
张朋丽
王亚姣
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瑞普（天津）生物药业有限公司
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the oral pharmaceutical preparation further includes fillers, flavoring agents, phagostimulants, shaping agents and preservatives.
  • the oral pharmaceutical preparation includes components in the following proportions:
  • the amount of binder added accounts for 5-15% of the total mass of oral pharmaceutical preparations.
  • step (3) Sieve the mixture of step (2) and press it into shape to obtain an oral pharmaceutical preparation for anti-parasitic infection.
  • the added amount of the first active ingredient accounts for 5-15% of the total mass of the adhesive
  • the added amount of the second active ingredient accounts for 5-15% of the total mass of the adhesive
  • the added amount of the solvent accounts for 20-50% of the total mass of the adhesive
  • the amount of surfactant added accounts for 10-40% of the total mass of the adhesive
  • the amount of co-surfactant added accounts for 10-50% of the total mass of the adhesive
  • the amount of phagostimulant added accounts for 0.1-2.0% of the total mass of the oral pharmaceutical preparation
  • the invention has the following advantages:
  • Example 1 An oral pharmaceutical preparation against parasitic infection
  • the active ingredient is compound 7, and the other components and dosage of each component in the preparation are the same as in Example 1.
  • the active ingredient is compound 9, and the other components and dosage of each component in the preparation are the same as in Example 1.
  • the active ingredient is compound 15, and the other components and dosage of each component in the preparation are the same as in Example 1.
  • the preparation method of compound 15 is:
  • the preparation method of compound 16 is:
  • the active ingredient is compound 17, and the other components and dosage of each component in the preparation are the same as those in Example 1.
  • the preparation method of compound 17 is:
  • Compound 30 was prepared according to the method in the literature: "Sun Hongyang, Yang Xu, Zhang Jing, et al. Synthesis of flrellana and determination of its insecticidal activity [J]. Fine Chemicals, 2020, 37(5):6.” have to.
  • Example 32 An oral pharmaceutical preparation against parasitic infection
  • Example 34 An oral pharmaceutical preparation against parasitic infection
  • Example 1 The oral preparations in Example 1, Example 20 and Comparative Example 1 and Comparative Example 2 were subjected to a dissolution determination method, using 3% CTAB-pH 6.8 phosphate as the dissolution medium, and the rotation speed was 100r/min, and were operated according to the law.
  • the temperature is 37 ⁇ 0.5°C and the operation is carried out in accordance with the law.
  • Samples are regularly taken at different times, filtered, and the continued filtrate is taken.
  • the HPLC method is used to measure the sample content and calculate the dissolution amount.
  • the dissolution of the whole tablet and after the simulated pet chewed and broken the tablet were measured separately. The test results are shown in the table below:
  • Example 1 The oral preparations in Example 1, Example 20 and Comparative Example 1 and Comparative Example 2 were administered orally to dogs (6 in each group, 3 males and 3 males) at a dose of 5 mg/kg body weight. On days 0, 1, 3, 5, 7, and each subsequent week until day 35, all dogs were collected before and 2 hours, 4 hours, and 8 hours after dosing. Plasma samples. Plasma was analyzed for fluxametamide and isocycloseram concentrations. The test results are shown in the table below:
  • mixed-sex beagles were used and assigned to a blank control group, a commercially available positive group, and an embodiment group of the present invention (Examples 1, 3, 4, 6, 7, 9, 10, 11, 16 , 18, 20, 23, 24, 27, 28, 29, 31, 32, 33, 34), the experimental dog was attacked by 50 unfed adult ticks (Rhipicephalus sanguineus).
  • the dogs were treated on day 0 and administered orally preparation.
  • the average detection rate of ticks outside dogs in each group of drugs was calculated on the 0th, 5th, 10th, 20th and 30th days after administration, and on the 1st, 2nd and 7th days after treatment , observe the dog for any immediate reaction to treatment, and observe post-treatment adverse reactions, skin irritation, and properties of the test preparation.
  • mixed-sex beagles were used and assigned to a blank control group, a commercially available positive group, and an embodiment group of the present invention (Examples 1, 2, 5, 8, 12, 13, 14, 15, 17 , 19, 20, 21, 22, 25, 26, 30, 31, 32, 33, 34), the experimental dog was infested by 50 unfed adult fleas (Ctenophore felis).
  • Dogs were treated on day 0 at a dose of 25 mg/kg of flrellana, 5 mg/kg of the isoxazoline derivative in the embodiment group of the present invention and 2.5 mg/kg of milbemyxime. Oral preparation. The dose is applied in a line on the back and neck at the base of the skull.
  • the average detection rate of ticks outside dogs in each group of drugs was calculated on the 0th, 5th, 10th, 20th and 30th days after administration, and on the 1st, 2nd and 7th days after treatment , observe the dog for any immediate reaction to treatment, and observe post-treatment adverse reactions, skin irritation, and properties of the test preparation.
  • mixed-sex beagle dogs were used and assigned to a blank control group, a commercially available positive group, and an experimental group of the present invention (Examples 32 to 34).
  • the experimental dogs were attacked by 50 unfed adult mites (ear mites). ).
  • Dogs were treated on day 0 at doses of 5 mg/kg fluxametamide, 5 mg/kg isocycloseram, and 2.5 mg/kg milbene oxime. Use a pipette to administer the formulation. The dose is applied in a line on the back and neck at the base of the skull.
  • the average detection rate of ticks outside dogs in each group of drugs was calculated on the 0th, 5th, 10th, 20th and 30th days after administration, and on the 1st, 2nd and 7th days after treatment , observe the dog for any immediate reaction to treatment, and observe post-treatment adverse reactions, skin irritation, and properties of the test preparation.
  • Dogs were treated on day 0 at doses of 5 mg/kg fluxametamide, 5 mg/kg isocycloseram, and 2.5 mg/kg milbene oxime. Use a pipette to administer the formulation. The dose is applied in a line on the back and neck at the base of the skull.
  • the average detection rates of each group of drugs against nematodes and tapeworms in dogs were calculated on the 0th, 5th, 10th, 20th and 30th days after administration, and on the 1st, 2nd and 7th days after treatment. days, the dog is observed for any immediate reaction to treatment and for post-treatment adverse effects, skin irritation and properties of the test formulation.

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Abstract

一种抗寄生虫感染的口服药物制剂及其制备方法和应用，所述口服药物制剂包括填充剂、矫味剂、诱食剂、成型剂、防腐剂以及含有第一活性组分的黏合剂，所述第一活性组分为异噁唑啉类化合物。所述抗寄生虫感染的口服药物制剂中采用活性组分的自微乳溶液作为黏合剂，不仅使活性组分均匀分布在口服制剂中，还可以显著增加口服制剂的释药速率，提高药物活性成分的生物利用度。

Description

一种抗寄生虫感染的口服药物制剂及其制备方法和应用 技术领域
本发明创造属于化学药物制剂技术领域，尤其是涉及一种抗寄生虫感染的口服药物制剂及其制备方法和应用。
背景技术
控制动物群的寄生虫感染一直是一项重要的全球性的任务。致病生物可以被分类为线虫纲、绦虫纲和吸虫纲或原生动物门的内寄生生物，或节肢动物门的外寄生生物。前者包括胃，肠道，淋巴系统，组织，肝脏，肺，心脏和脑的传染。后者外寄生虫包括蜱、螨虫、虱子、苍蝇和跳蚤。这些生物经常作为体内寄生虫对动物寄主传播的媒介和中间宿主。
异噁唑啉类药物是一类广谱性杀虫剂，可在不同位置抑制L-谷氨酸和γ-氨基丁酸配体门控氯离子通道，对蜱目、蚤目、虱目、半翅目和双翅目等害虫均具有良好的杀虫活性。目前已上市的四种异噁唑啉类杀虫剂，均含有经典的异噁唑环，主要用于猫、犬等动物的体外杀虫。由于异噁唑啉类化合物优异的杀虫活性以及较高的安全性，近年来关于其衍生物的研究日益增加。除已上市的四种异噁唑啉药物外，其他异噁唑啉药物仅应用于农业领域，如Fluxametamide和Isocycloseram作为广谱杀虫剂和杀螨剂，用于果树和蔬菜、谷物、水稻、玉米、大豆、甜菜、棉花等作物。因此有必要识别允许它们的兽医用途的特殊制剂，即安全给药以有效控制动物中的寄生虫。
目前已上市异噁唑啉化合物制剂主要采用口服咀嚼片方式进行靶动物给药。由于异噁唑啉化合物的水溶性和体内生物利用度均较低，通常采用增加活性组分用量来提高驱杀寄生虫疗效。现有技术口服制剂和常规口服体外杀寄生虫药制剂存在释药速率较慢，生物利用度较低、驱虫效果差等问题。
因此，采用含药的自微乳溶液作为黏合剂制备软咀嚼片剂，活性成分被溶解，制备成溶液充当黏合剂，使活性成分均匀分布在片剂体系中，改善了普通咀嚼片中存在的混合不均匀的问题，同时口服给药后在生理体温和胃肠道蠕动作用下，可以迅速乳化、自组装成O/W(水包油)型、粒径小于50nm的纳米载药体系，在胃肠道均匀分布并快速释放药物，显著提高了活性成分的生物利用度。
综上，本领域急需开发一种活性药物成分溶解性好、杀虫活性高、安全性好、释放速率快、生物利用度高的异噁唑啉类化合物口服制剂。
发明内容
有鉴于此，本发明创造旨在克服现有技术中的缺陷，提出一种抗寄生虫感染 的口服药物制剂及其制备方法和应用。
为达到上述目的，本发明创造的技术方案是这样实现的：
作为本发明的第一方面，提供了一种抗寄生虫感染的口服药物制剂，所述口服药物制剂包括填充剂、矫味剂、诱食剂、成型剂、防腐剂以及含有第一活性组分的黏合剂，所述第一活性组分为异噁唑啉类化合物。
优选的，所述黏合剂包括异噁唑啉类化合物、溶剂、表面活性剂和助表面活性剂。
优选的，所述异噁唑啉类化合物的结构通式如式(Ⅰ)所示：
其中，R1选自H、OH、CN、NO2、OCH3、CF3、N(CH3)2、Br或F；
R2选自 NH2、OH、 更优选地，R1选自H或F，R2选自
优选的，所述异噁唑啉类化合物选自如下化合物1-30：

优选地，所述溶剂为大豆油、玉米油、中链甘油三酯中的一种或几种的组合物，进一步优选地，所述溶剂为中链甘油三酯。
优选地，所述表面活性剂为聚乙二醇、硬脂酸酯、硬脂酰聚氧乙烯甘油酯、二乙二醇单乙醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯、月桂酸硫酸钠中的一种或几种的组合物，进一步优选地，所述溶剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
优选地，所述助表面活性剂为丙二醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇、1-己醇、2-己醇、1-辛醇、2-辛醇、杂醇油、对壬基酚、乙醇、 甘油中的一种或几种的组合物。进一步优选地，所述溶剂为甘油。
优选地，所述口服药物制剂还包括填充剂、矫味剂、诱食剂、成型剂和防腐剂。
更优选地，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、淀粉、蔗糖、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、二水硫酸钙中的一种或几种的组合物。进一步优选地，所述填充剂为淀粉。
更优选地，所述矫味剂为蔗糖、单糖浆、枸橼糖浆、甘草糖浆、甘油、山梨醇、糖精钠、海藻酸钠、甜菊苷、甘露醇、阿斯巴甜中的一种或几种的组合物。进一步优选地，所述矫味剂为阿斯巴甜。
更优选地，所述诱食剂为鸡肝粉、猪肝粉、牛肉粉、鱼粉、鸡油、鸡骨粉、猪油、植物香精、动物香精、复合氨基酸中的一种或几种的组合物。进一步优选地，所述诱食剂为猪肝粉。
更优选地，所述成型剂为聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、甘油、丙二醇、山梨醇、聚山梨酯中的一种或几种的组合物。进一步优选地，所述成型剂为聚乙二醇4000。
更优选地，所述防腐剂为苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、丁基甲苯中的一种或几种的组合物。进一步优选地，所述防腐剂为丁羟甲苯。
优选地，所述口服药物制剂包括如下配比的组分：
黏合剂的添加量占口服药物制剂总质量的5-15％，
其中，异噁唑啉化合物的添加量占黏合剂总质量的5-15％、溶剂的添加量占黏合剂总质量的20-50％、表面活性剂的添加量占黏合剂总质量的10-40％、助表面活性剂的添加量占黏合剂总质量的10-50％；
填充剂的添加量占口服药物制剂总质量的70-80％；
矫味剂的添加量占口服药物制剂总质量的0.1-2.0％；
诱食剂的添加量占口服药物制剂总质量的0.1-2.0％；
成型剂的添加量占口服药物制剂总质量的5-20％；
防腐剂的添加量占口服药物制剂总质量的0.1-2.0％；
作为本发明的第二方面，提供了上述抗寄生虫感染的口服药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)取异噁唑啉类化合物加入表面活性剂和助表面活性剂以及溶剂，混合至均匀，得到黏合剂；
(2)将步骤(1)黏合剂加入填充剂、矫味剂、诱食剂、成型剂和防腐剂中，混合至均匀；
(3)将步骤(2)混合物过筛，压制成型即得抗寄生虫感染的口服药物制剂。
作为本发明的第三方面，提供了另一种抗寄生虫感染的口服用药物制剂，所述口服药物制剂的黏合剂中还包括第二活性组分，所述第二活性组分中为以下化合物中的一种或几种：
(a)拟除虫菊酯类；
(b)大环内酯化合物；
(c)昆虫生长调节剂；
(d)氨基甲酸酯类；
(e)甲脒类；
(f)氯化烟酰类；
(g)咪唑并噻唑类；
(h)苯并咪唑类；
(i)四氢咪唑类；
(j)异喹啉类；
(k)水杨酰苯胺类。
优选地，所述拟除虫菊酯类化合物选自二氯苯醚菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、苯氰菊酯、氟氯苯菊酯、氰戊菊酯、苯醚菊酯、胺菊酯、丙烯菊酯的一种或几种；大环内酯类化合物选自伊维菌素、赛拉菌素、莫西菌素、多杀菌素、米尔贝霉素、阿维菌素、艾默德斯的一种或几种；昆虫生长调节剂选自吡丙醚、虱螨脲、地昔尼尔、s-烯虫酯、抑食肼、虫酰肼、除虫脲、氟啶脲、氟铃脲、氟虫脲、丁醚脲、噻嗪酮、灭蝇安的一种或几种；氨基甲酸酯类化合物选自茚虫威、残杀威、异丙威、涕灭威、灭多威、克百威的一种或几种；甲脒类化合物选自双甲脒；氯化烟酰类化合物选自呋虫胺、烯啶虫胺、噻虫嗪的一种或几种。
优选地，所述口服药物制剂包括如下配比的组分：
黏合剂：黏合剂的添加量占口服药物制剂总质量的5-15％，
其中，第一活性成分的添加量占黏合剂总质量5-15％、第二活性成分的添加量占黏合剂总质量5-15％、溶剂的添加量占黏合剂总质量20-50％、表面活性剂的添加量占黏合剂总质量10-40％、助表面活性剂的添加量占黏合剂总质量10-50％；
填充剂的添加量占口服药物制剂总质量的70-80％；
矫味剂的添加量占口服药物制剂总质量的0.1-2.0％；
诱食剂的添加量占口服药物制剂总质量的0.1-2.0％；
成型剂的添加量占口服药物制剂总质量的5-20％；
防腐剂的添加量占口服药物制剂总质量的0.1-2.0％。
作为本发明的第四方面，提供了上述抗寄生虫感染的口服药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)取第一活性组分和第二活性组分加入表面活性剂和助表面活性剂以及溶剂，混合至均匀，得到黏合剂；
(2)将步骤(1)黏合剂加入填充剂、矫味剂、诱食剂、成型剂和防腐剂中，混合至均匀；
(3)将步骤(2)混合物过筛，压制成型即得抗寄生虫感染的口服药物制剂。
作为本发明的第四方面，提供了上述口服药物制剂在制备用于治疗或预防非人动物中的寄生物药物中的用途。
相对于现有技术，本发明创造具有以下优势：
(1)本发明所述抗寄生虫感染的口服药物制剂中采用活性组分的自微乳溶液作为黏合剂，不仅使活性组分均匀分布在口服制剂中，还可以显著增加口服制剂的释药速率，提高药物活性成分的生物利用度。
(2)与氟雷拉纳相比，本发明所述抗寄生虫感染的口服药物制剂中的活性成分在较低用量的条件下，就可以达到有效的杀虫效果。
(3)本发明采用异噁唑啉类化合物可与拟除虫菊酯类、大环内酯化合物、昆虫生长调节剂、氨基甲酸酯类、甲脒类、氯化烟酰类、咪唑并噻唑类、苯并咪唑类、四氢咪唑类、异喹啉类、水杨酰苯胺类中的一种或几种复配使用，可以实现体内外寄生虫同驱。
具体实施方式
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明创造所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下面结合实施例来详细说明本发明创造。
实施例1一种抗寄生虫感染的口服药物制剂
表1实施例1的口服药物制剂处方

制备方法：
(1)取处方量的Fluxametamide、中链甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和甘油置于配液装置中，设置搅拌转速150rpm，混合15min，使其混合均匀，得到自微乳溶液黏合剂备用。
(2)称取处方量的淀粉、阿斯巴甜、猪肝粉、聚乙二醇4000、丁羟甲苯依次将物料投入湿法混合制粒机中，设置转速300rpm，混合30min，加入自微乳溶液黏合剂，切割10min后出料备用。
(3)将步骤(2)制备的混合物料，经24目筛网整粒后，采用压片机进行压片即得。
化合物1的制备方法：
将起始物1、草酰氯(1.5eq)加入反应瓶中，在溶剂二氯甲烷中20～30℃进行反应12小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，二氯甲烷萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到中间体1。
将中间体1、原甲酸三乙酯(15.0eq)、甲氧基胺盐酸盐(1.5eq)加入反应瓶中50～60℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后有机相经过滤、浓缩、重结晶得到化合物1。
实施例2
活性成分为化合物2，制剂中其他组分与各组分用量与实施例1相同。
化合物2的制备方法：
将起始物1、草酰氯(1.5eq)加入反应瓶中，在溶剂二氯甲烷中20～30℃进行反应12小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，二氯甲烷萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到中间体1。
将中间体1、原甲酸三乙酯(15.0eq)、盐酸甲胺(1.5eq)加入反应瓶中50～60℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后有机相经过滤、浓缩、重结晶得到化合物2。
实施例3
活性成分为化合物3，制剂中其他组分与各组分用量与实施例1相同。
化合物3的制备方法：
将起始物1、草酰氯(1.5eq)加入反应瓶中，在二氯甲烷中20～30℃进行反应12小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，二氯甲烷萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到中间体1。
将中间体1、原甲酸三甲酯(15.0eq)、S-甲基硫代羟胺盐酸盐(1.2eq)加入反应瓶中30～40℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后有机相经过滤、浓缩、重结晶得到化合物3。
实施例4
活性成分为化合物4，制剂中其他组分与各组分用量与实施例1相同。
化合物4的制备方法：
将起始物1、草酰氯(1.5eq)加入反应瓶中，在溶剂二氯甲烷中20～30℃进行反应12小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，二氯甲烷萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到中间体1。
将中间体1、原甲酸三乙酯(13.0eq)、O-环丙基羟胺盐酸盐(1.5eq)加入反应瓶中50～60℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后有机相经过滤、浓缩、重结晶得到化合物4。
实施例5
活性成分为化合物5，制剂中其他组分与各组分用量与实施例1相同。
化合物5的制备方法：
将起始物5、氯化亚砜(1.5eq)加入反应瓶中，在甲苯中60～70℃进行反应8小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，乙酸乙酯萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到中间体5。
将中间体5、原甲酸三甲酯(13.0eq)、甲氧基胺盐酸盐(1.3eq)加入反应瓶中30～40℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后有机相经过滤、浓缩、重结晶得到化合物5。
实施例6
活性成分为化合物6，制剂中其他组分与各组分用量与实施例1相同。
化合物6的制备方法：
将起始物6、氯化亚砜(1.5eq)加入反应瓶中，在甲苯中60～70℃进行反应8小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，乙酸乙酯萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到中间体6。
将中间体6、原甲酸三乙酯(14.0eq)、甲氧基胺盐酸盐(1.3eq)加入反应瓶中50～60℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后有机相经过滤、浓缩、重结晶得到化合物6。
实施例7
活性成分为化合物7，制剂中其他组分与各组分用量与实施例1相同。
化合物7的制备方法：
将起始物7、草酰氯(1.3eq)加入反应瓶中，在四氢呋喃中20～30℃进行反应8小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，四氢呋喃萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到中间体7。
将中间体7、原甲酸三甲酯(10.0eq)、甲氧基胺盐酸盐(1.1eq)加入反应瓶中30～40℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后有机相经过滤、浓缩、重结晶得到化合物7。
实施例8
活性成分为化合物8，制剂中其他组分与各组分用量与实施例1相同。
化合物8的制备方法：
将起始物8、氯化亚砜(1.5eq)加入反应瓶中，在甲苯中60～70℃进行反应8小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，乙酸乙酯萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到中间体8。
将中间体8、原甲酸三异丙酯(13.0eq)、甲氧基胺盐酸盐(1.2eq)加入反应瓶中60～70℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后有机相经过滤、浓缩、重结晶得到化合物8。
实施例9
活性成分为化合物9，制剂中其他组分与各组分用量与实施例1相同。
化合物9的制备方法：
将起始物9、草酰氯(1.5eq)加入反应瓶中，在四氢呋喃中20-30℃进行反应8小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，四氢呋喃萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到中间体9。
将中间体9、原甲酸三乙酯(15.0eq)、甲氧基胺盐酸盐(1.5eq)加入反应瓶中50～60℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后有机相经过滤、浓缩、重结晶得到化合物9。
实施例10
活性成分为化合物10，制剂中其他组分与各组分用量与实施例1相同。
化合物10的制备方法：
将起始物10、草酰氯(1.3eq)加入反应瓶中，在二氯甲烷中20～30℃进行反应12小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，二氯甲烷萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到中间体10。
将中间体10、原甲酸三乙酯(12.0eq)、甲氧基胺盐酸盐(1.1eq)加入反应瓶中50～60℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后有机相经过滤、浓缩、重结晶得到化合物10。
实施例11
活性成分为化合物11，制剂中其他组分与各组分用量与实施例1相同。
化合物11的制备方法：
将起始物11、草酰氯(1.1eq)加入反应瓶中，在二氯甲烷中0-10℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后将酰氯中间态的反应液加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，二氯甲烷萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到中间体11。
将中间体11、原甲酸三异丙酯(15.0eq)、甲氧基胺盐酸盐(1.5eq)加入反应瓶中60～70℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后有机相经过滤、浓缩、重结晶得到化合物11。
实施例12
活性成分为化合物12，制剂中其他组分与各组分用量与实施例1相同。
化合物12的制备方法：
将中间体1、N,N-二甲基甲酰胺(10.0V)、N-溴代丁二酰亚胺(1.5eq)和纯化水(2.0V)加入反应瓶中60～70℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后加入水稀释，乙酸乙酯萃取水相，分液、水洗，有机相经浓缩、重结晶得到化合物12。
实施例13
活性成分为化合物5，制剂中其他组分与各组分用量与实施例1相同。
化合物13的制备方法：
将中间体11、N,N-二甲基甲酰胺(8.0V)、N-溴代丁二酰亚胺(1.3eq)和纯化水(1.0V)加入反应瓶中60～70℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后加入水稀释，乙酸乙酯萃取水相，分液、水洗，有机相经浓缩、重结晶得到化合物13。
实施例14
活性成分为化合物14，制剂中其他组分与各组分用量与实施例1相同。
化合物14的制备方法：
将起始物11、草酰氯(1.1eq)加入反应瓶中，在二氯甲烷中0-10℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后将酰氯中间态的反应液加入氨水中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，二氯甲烷萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到化合物14(中间体11)。
实施例15
活性成分为化合物15，制剂中其他组分与各组分用量与实施例1相同。
所述化合物15的制备方法为：
将起始物1、草酰氯(1.5eq)加入反应瓶中，在二氯甲烷中20～30℃进行反应12小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态加入甲氧胺中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，二氯甲烷萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到化合物15。
实施例16
活性成分为化合物16，制剂中其他组分与各组分用量与实施例1相同。
所述化合物16的制备方法为：
将起始物1、草酰氯(1.5eq)加入反应瓶中，在二氯甲烷中20～30℃进行反应12小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态加入甲醇中，反应完全后加入1M盐酸终止反应，二氯甲烷萃取水相，有机相经浓缩、重结晶得到化合物16。
实施例17
活性成分为化合物17，制剂中其他组分与各组分用量与实施例1相同。
所述化合物17的制备方法为：
将中间体1、原甲酸三乙酯(15.0eq)、羟胺盐酸盐(1.5eq)加入反应瓶中50～60℃进行反应，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后有机相经过滤、浓缩、重结晶得到化合物17。
实施例18-19
活性成分为化合物18-19，制剂中其他组分与各组分用量与实施例1相同。
所述化合物18、19的制备方法为：
化合物18根据文献：“孙洪扬,杨旭,张静,等.氟雷拉纳的合成及其杀虫活性测定[J].精细化工,2020,37(5):6.”中的方法制备所得；化合物19由化合物18制备而得，为制备Fluxametamide的中间体。
实施例20一种抗寄生虫感染的口服药物制剂
表2实施例20的口服药物制剂处方
制备方法：
(1)取处方量的Isocycloseram、中链甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和甘油置于配液装置中，设置搅拌转速150rpm，混合15min，使其混合均匀，得到自微乳溶液黏合剂备用。
(2)称取处方量的淀粉、阿斯巴甜、猪肝粉、聚乙二醇4000、丁羟甲苯依次将物料投入湿法混合制粒机中，设置转速300rpm，混合30min，加入自微乳溶液黏合剂，切片10min后备用。
(3)将步骤(2)制备的混合物料，经24目筛网整粒后，采用压片机进行压片即得。
化合物20的制备方法：
将起始物20-1、草酰氯(2.0eq)加入反应瓶中，在二氯甲烷中20～30℃进行反应12小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态。
将起始物20-2(1.5eq)、三乙胺(5.0eq)、乙酸乙酯加入反应瓶中搅拌混 合均匀，将酰氯中间态加入反应瓶中，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后加入1M盐酸终止反应，有机相经浓缩、重结晶得到化合物20。
实施例21
活性成分为化合物21，制剂中其他组分与各组分用量与实施例20相同。
化合物21的制备方法：
将起始物20-1、草酰氯(2.0eq)加入反应瓶中，在二氯甲烷中20～30℃进行反应12小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态。
将起始物21-2(1.3eq)、三乙胺(4.0eq)、乙酸乙酯加入反应瓶中搅拌混合均匀，将酰氯中间态加入反应瓶中，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后加入1M盐酸终止反应，有机相经浓缩、重结晶得到化合物21。
实施例22
活性成分为化合物22，制剂中其他组分与各组分用量与实施例20相同。
化合物22的制备方法：
将起始物20-1、草酰氯(2.0eq)加入反应瓶中，在二氯甲烷中20～30℃进行反应12小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态。
将起始物16-2(1.3eq)、三乙胺(5.0eq)、四氢呋喃加入反应瓶中搅拌混合均匀，将酰氯中间态加入反应瓶中，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应 进度，反应完全后加入1M盐酸终止反应，有机相经浓缩、重结晶得到化合物22。
实施例23
活性成分为化合物23，制剂中其他组分与各组分用量与实施例20相同。
化合物23的制备方法：
将起始物20-1、草酰氯(2.0eq)加入反应瓶中，在二氯甲烷中20～30℃进行反应12小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态。
将起始物23-2(1.3eq)、三乙胺(3.0eq)、四氢呋喃加入反应瓶中搅拌混合均匀，将酰氯中间态加入反应瓶中，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后加入1M盐酸终止反应，有机相经浓缩、重结晶得到化合物23。
实施例24
活性成分为化合物24，制剂中其他组分与各组分用量与实施例20相同。
化合物24的制备方法：
将起始物20-1、草酰氯(2.0eq)加入反应瓶中，在二氯甲烷中20～30℃进行反应12小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态。
将起始物24-2(1.5eq)、三乙胺(5.0eq)、四氢呋喃加入反应瓶中搅拌混合均匀，将酰氯中间态加入反应瓶中，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应 进度，反应完全后加入1M盐酸终止反应，有机相经浓缩、重结晶得到化合物24。
实施例25
活性成分为化合物25，制剂中其他组分与各组分用量与实施例20相同。
化合物25的制备方法：
将起始物20-1、草酰氯(2.0eq)加入反应瓶中，在二氯甲烷中20～30℃进行反应12小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态。
将起始物25-2(1.2eq)、三乙胺(5.0eq)、四氢呋喃加入反应瓶中搅拌混合均匀，将酰氯中间态加入反应瓶中，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后加入1M盐酸终止反应，有机相经浓缩、重结晶得到化合物25。
实施例26
活性成分为化合物26，制剂中其他组分与各组分用量与实施例20相同。
化合物26的制备方法：
将起始物26-1、氯化亚砜(1.5eq)加入反应瓶中，在甲苯中60～70℃进行反应8小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态。
将起始物20-2(1.2eq)、三乙胺(5.0eq)、二氯甲烷加入反应瓶中搅拌混 合均匀，将酰氯中间态加入反应瓶中，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后加入1M盐酸终止反应，有机相经浓缩、重结晶得到化合物26。
实施例27
活性成分为化合物27，制剂中其他组分与各组分用量与实施例20相同。
化合物27的制备方法：
将起始物8、氯化亚砜(1.5eq)加入反应瓶中，在甲苯中60～70℃进行反应8小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态。
将起始物20-2(1.2eq)、三乙胺(4.0eq)、四氢呋喃加入反应瓶中搅拌混合均匀，将酰氯中间态加入反应瓶中，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后加入1M盐酸终止反应，有机相经浓缩、重结晶得到化合物27。
实施例28
活性成分为化合物28，制剂中其他组分与各组分用量与实施例20相同。
化合物28的制备方法：
将起始物6、氯化亚砜(1.5eq)加入反应瓶中，在甲苯中60～70℃进行反应8小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态。
将起始物20-2(1.3eq)、三乙胺(5.0eq)、四氢呋喃加入反应瓶中搅拌混合均匀，将酰氯中间态加入反应瓶中，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后加入1M盐酸终止反应，有机相经浓缩、重结晶得到化合物28。
实施例29
活性成分为化合物29，制剂中其他组分与各组分用量与实施例20相同。
化合物29的制备方法：
将起始物9、草酰氯(1.5eq)加入反应瓶中，在四氢呋喃中20-30℃进行反应8小时，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后浓缩至无馏分得到酰氯中间态
将起始物20-2(1.2eq)、三乙胺(3.0eq)、四氢呋喃加入反应瓶中搅拌混合均匀，将酰氯中间态加入反应瓶中，反应过程中用薄层色谱(TLC)检测反应进度，反应完全后加入1M盐酸终止反应，有机相经浓缩、重结晶得到化合物29。
实施例30
化合物30根据文献：“孙洪扬,杨旭,张静,等.氟雷拉纳的合成及其杀虫活性测定[J].精细化工,2020,37(5):6.”中的方法制备而得。
实施例31一种抗寄生虫感染的口服药物制剂
表3实施例31的口服药物制剂处方

制备方法：
(1)取处方量的Fluxametamide、中链甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和甘油置于配液装置中，设置搅拌转速150rpm，混合15min，使其混合均匀，得到自微乳溶液黏合剂备用。
(2)称取处方量的淀粉、阿斯巴甜、猪肝粉、聚乙二醇4000、丁羟甲苯依次将物料投入湿法混合制粒机中，设置转速300rpm，混合30min，加入自微乳溶液黏合剂，切片10min后备用。
(3)将步骤(2)制备的混合物料，经24目筛网整粒后，采用压片机进行压片即得。
实施例32一种抗寄生虫感染的口服药物制剂
表4实施例32的口服药物制剂处方
制备方法：
(1)取处方量的Fluxametamide、米尔贝肟、中链甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和甘油置于配液装置中，设置搅拌转速150rpm，混合15min，使其混合均匀，得到自微乳溶液黏合剂备用。
(2)称取处方量的淀粉、阿斯巴甜、猪肝粉、聚乙二醇4000、丁羟甲苯依 次将物料投入湿法混合制粒机中，设置转速300rpm，混合30min，加入自微乳溶液黏合剂，切片10min后备用。
(3)将步骤(2)制备的混合物料，经24目筛网整粒后，采用压片机进行压片即得。
实施例33一种抗寄生虫感染的口服药物制剂
表5实施例33的口服药物制剂处方
制备方法：
(1)取处方量的Isocycloseram、米尔贝肟、中链甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和甘油置于配液装置中，设置搅拌转速150rpm，混合15min，使其混合均匀，得到自微乳溶液黏合剂备用。
(2)称取处方量的淀粉、阿斯巴甜、猪肝粉、聚乙二醇4000、丁羟甲苯依次将物料投入湿法混合制粒机中，设置转速300rpm，混合30min，加入自微乳溶液黏合剂，切片10min后备用。
(3)将步骤(2)制备的混合物料，经24目筛网整粒后，采用压片机进行压片即得。
实施例34一种抗寄生虫感染的口服药物制剂
表6实施例34的口服药物制剂处方

制备方法：
(1)取处方量的Isocycloseram、中链甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和甘油置于配液装置中，设置搅拌转速150rpm，混合15min，使其混合均匀，得到自微乳溶液黏合剂备用。
(2)称取处方量的淀粉、阿斯巴甜、猪肝粉、聚乙二醇4000、丁羟甲苯依次将物料投入湿法混合制粒机中，设置转速300rpm，混合30min，加入自微乳溶液黏合剂，切片10min后备用。
(3)将步骤(2)制备的混合物料，经24目筛网整粒后，采用压片机进行压片即得。
化合物1-30的核磁氢谱数据和质谱数据见下表：
表7化合物1-30的核磁氢谱数据和质谱数据




对比例1一种抗寄生虫感染的口服药物制剂
表8对比例1的口服药物制剂处方
制备方法：
(1)取处方量的淀粉、阿斯巴甜、猪肝粉、聚乙二醇4000、丁羟甲苯和Fluxametamide依次将物料投入湿法混合制粒机中，设置转速300rpm，混合30min，加入中链甘油三酯，切割10min后出料备用。
(2)将步骤(1)制备的混合物料，经24目筛网整粒后，采用压片机进行压片即得。
对比例2一种抗寄生虫感染的口服药物制剂
表9对比例2的口服药物制剂处方

制备方法：
(1)取处方量的淀粉、阿斯巴甜、猪肝粉、聚乙二醇4000、丁羟甲苯和Isocycloseram依次将物料投入湿法混合制粒机中，设置转速300rpm，混合30min，加入中链甘油三酯，切割10min后出料备用。
(2)将步骤(1)制备的混合物料，经24目筛网整粒后，采用压片机进行压片即得。
实施例33体外溶出度测定
将实施例1、实施例20和对比例1、对比例2中的口服制剂，采用溶出度测定法，以3％CTAB-pH 6.8磷酸盐为溶出介质，转速为100r/min，依法操作，经过温度为37±0.5℃依法操作，分别在不同时间定时取样，过滤，取续滤液，采用HPLC法进行样品含量测定，计算溶出量。分别测定整片及将模拟宠物咀嚼，将片剂掰碎后的溶出。检测结果见下表：
表10口服制剂的溶出度检测结果(n＝12)
由表10可以看出本发明口服制剂的溶出度明显增加，15min内即释放80％以上活性成分，且RSD值较小，证明该口服制剂的释放稳定性显著高于常规口服片剂。
实施例34血药浓度检测试验
将实施例1、实施例20和对比例1、对比例2中的口服制剂，按照剂量为5mg/kg体重，以口服形式给予犬(每组6只，雌雄各3只)。在第0天、第1天、第3天、第5天、第7天和随后的每周直至第35天，在给药前和给药后2小时、4小时、8小时采集所有犬的血浆样品。针对Fluxametamide和Isocycloseram浓度分析血浆。检测结果见下表：
表11口服制剂的药代动力学结果(n＝6)
由表11可以看出本发明口服制剂的药物释放速度较快，4小时内即达到Cmax，且Cmax远高于常规口服片剂，提高活性成分在体内的生物利用度。
实施例35驱虫疗效评价试验
(1)体外驱虫(蜱)
在该评价中，使用混合性别的比格犬并分配给空白组对照组、市售阳性组和本发明实施例组(实施例1、3、4、6、7、9、10、11、16、18、20、23、24、27、28、29、31、32、33、34)，实验犬被50只未进食成年蜱侵袭(血红扇头蜱)。
在25mg/kg的氟雷拉纳、5mg/kg的本发明实施例组中的异噁唑啉类化合物和2.5mg/kg的米尔贝肟的剂量下，在第0天犬接受治疗，给予口服制剂。给药后第0天、5天、10天、20天及30天分别统计各组药物对犬体外蜱虫的平均检出率，并在给予治疗后第1天、第2天和第7天，观察犬对治疗的任何即时反应，并观察治疗后的不良反应、皮肤刺激和测试制剂的特性。
表12药物对体外蜱虫的平均检出率

(2)体外驱虫(蚤)
在该评价中，使用混合性别的比格犬并分配给空白组对照组、市售阳性组和本发明实施例组(实施例1、2、5、8、12、13、14、15、17、19、20、21、22、25、26、30、31、32、33、34)，实验犬被50只未进食成年跳蚤侵袭(猫栉首蚤)。
在25mg/kg的氟雷拉纳、5mg/kg的本发明实施例组中的异恶唑啉衍生物和2.5mg/kg的米尔贝肟的剂量下，在在第0天犬接受治疗，给予口服制剂。在颅骨底部的背颈部以线的形式施用所述剂量。
给药后第0天、5天、10天、20天及30天分别统计各组药物对犬体外蜱虫的平均检出率，并在给予治疗后第1天、第2天和第7天，观察犬对治疗的任何即时反应，并观察治疗后的不良反应、皮肤刺激和测试制剂的特性。
表13药物对体外跳蚤的平均检出率

(3)体外驱虫(螨)
在该评价中，使用混合性别的比格犬并分配给空白组对照组、市售阳性组和本发明实验组(实施例32～34)，实验犬被50只未进食成年螨侵袭(耳螨)。
在5mg/kg的Fluxametamide、5mg/kg的Isocycloseram和2.5mg/kg的米尔贝肟的剂量下，在第0天犬接受治疗。使用移液管给予制剂。在颅骨底部的背颈部以线的形式施用所述剂量。
给药后第0天、5天、10天、20天及30天分别统计各组药物对犬体外蜱虫的平均检出率，并在给予治疗后第1天、第2天和第7天，观察犬对治疗的任何即时反应，并观察治疗后的不良反应、皮肤刺激和测试制剂的特性。
表14药物对体外螨虫的平均检出率
(4)体内驱虫
在该评价中，使用混合性别的比格犬并分配给空白组对照组、市售阳性组和实验组(实施例32～34)，实验犬经实验室粪便漂浮法和直接涂片法镜检发现感染有大量的肠道寄生虫包括钩虫、鞭虫、蛔虫、绦虫等。
在5mg/kg的Fluxametamide、5mg/kg的Isocycloseram和2.5mg/kg的米尔贝肟的剂量下，在第0天犬接受治疗。使用移液管给予制剂。在颅骨底部的背颈部以线的形式施用所述剂量。
给药后第0天、5天、10天、20天及30天分别统计各组药物对犬体内线虫、绦虫的平均检出率，并在给予治疗后第1天、第2天和第7天，观察犬对治疗的任何即时反应，并观察治疗后的不良反应、皮肤刺激和测试制剂的特性。
表15药物对体内线虫的平均检出率
从表12-15可以看出，本发明对犬体内外寄生虫均有明显的杀虫效果，检出率均低于空白对照组和市售阳性组，并且作用时间长，在30天时仍有很好的体内外驱虫效果。试验结果表明，本发明实施例制备的长效复方驱虫药物液体制剂对犬体内外寄生虫在30天的时间内，有良好的驱杀寄生虫的作用。
以上所述仅为本发明创造的较佳实施例而已，并不用以限制本发明创造，凡在本发明创造的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明创造的保护范围之内。

Claims (10)

  1. 一种抗寄生虫感染的口服药物制剂，其特征在于：所述口服药物制剂包括填充剂、矫味剂、诱食剂、成型剂、防腐剂以及含有第一活性组分的黏合剂，所述第一活性组分为异噁唑啉类化合物。
  2. 根据权利要求1所述的抗寄生虫感染的口服药物制剂，其特征在于：所述黏合剂包括异噁唑啉类化合物、溶剂、表面活性剂和助表面活性剂；优选的，所述异噁唑啉类化合物的结构通式如式(Ⅰ)所示：
    其中，R1选自H、OH、CN、NO2、OCH3、CF3、N(CH3)2、Br或F；
    R2选自 NH2、OH、 更优选地，R1选自H或F，R2选自
  3. 根据权利要求1所述的抗寄生虫感染的口服药物制剂，其特征在于：所述异噁唑啉类化合物选自如下化合物1-30：


  4. 根据权利要求2所述的抗寄生虫感染的口服药物制剂，其特征在于：所述溶剂为大豆油、玉米油、中链甘油三酯中的一种或几种的组合物，进一步优选地，所述溶剂为中链甘油三酯；
    优选地，所述表面活性剂为聚乙二醇、硬脂酸酯、硬脂酰聚氧乙烯甘油酯、二乙二醇单乙醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯、月桂酸硫酸钠中的一种或几种的组合物，更优选地，所述溶剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；
    优选地，所述助表面活性剂为丙二醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、 正戊醇、异戊醇、1-己醇、2-己醇、1-辛醇、2-辛醇、杂醇油、对壬基酚、乙醇、甘油中的一种或几种的组合物，更优选地，所述溶剂为甘油。
  5. 根据权利要求1所述的抗寄生虫感染的口服药物制剂，其特征在于：所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、淀粉、蔗糖、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、二水硫酸钙中的一种或几种的组合物，更优选地，所述填充剂为淀粉；
    优选地，所述矫味剂为蔗糖、单糖浆、枸橼糖浆、甘草糖浆、甘油、山梨醇、糖精钠、海藻酸钠、甜菊苷、甘露醇、阿斯巴甜中的一种或几种的组合物，更优选地，所述矫味剂为阿斯巴甜；
    优选地，所述诱食剂为鸡肝粉、猪肝粉、牛肉粉、鱼粉、鸡油、鸡骨粉、猪油、植物香精、动物香精、复合氨基酸中的一种或几种的组合物，更优选地，所述诱食剂为猪肝粉；
    优选地，所述成型剂为聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、甘油、丙二醇、山梨醇、聚山梨酯中的一种或几种的组合物，更优选地，所述成型剂为聚乙二醇4000；
    优选地，所述防腐剂为苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、丁基甲苯中的一种或几种的组合物，更优选地，所述防腐剂为丁羟甲苯。
  6. 根据权利要求1所述的抗寄生虫感染的口服药物制剂，其特征在于：所述口服药物制剂包括如下配比的组分：
    黏合剂的添加量占口服药物制剂总质量的5-15％，
    其中，异噁唑啉化合物的添加量占黏合剂总质量的5-15％、溶剂的添加量占黏合剂总质量的20-50％、表面活性剂的添加量占黏合剂总质量的10-40％、助表面活性剂的添加量占黏合剂总质量的10-50％；
    填充剂的添加量占口服药物制剂总质量的70-80％；
    矫味剂的添加量占口服药物制剂总质量的0.1-2.0％；
    诱食剂的添加量占口服药物制剂总质量的0.1-2.0％；
    成型剂的添加量占口服药物制剂总质量的5-20％；
    防腐剂的添加量占口服药物制剂总质量的0.1-2.0％。
  7. 权利要求1-6任一所述的抗寄生虫感染的口服药物制剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
    (1)取异噁唑啉类化合物加入表面活性剂和助表面活性剂以及溶剂，混合至均匀，得到黏合剂；
    (2)将步骤(1)黏合剂加入填充剂、矫味剂、诱食剂、成型剂和防腐剂中， 混合至均匀；
    (3)将步骤(2)混合物过筛，压制成型即得抗寄生虫感染的口服药物制剂。
  8. 根据权利要求1所述的抗寄生虫感染的口服药物制剂，其特征在于：所述黏合剂中还包括第二活性组分，所述第二活性组分中为以下化合物中的一种或几种：
    (a)拟除虫菊酯类；
    (b)大环内酯化合物；
    (c)昆虫生长调节剂；
    (d)氨基甲酸酯类；
    (e)甲脒类；
    (f)氯化烟酰类；
    (g)咪唑并噻唑类；
    (h)苯并咪唑类；
    (i)四氢咪唑类；
    (j)异喹啉类；
    (k)水杨酰苯胺类；
    优选地，所述拟除虫菊酯类化合物选自二氯苯醚菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、苯氰菊酯、氟氯苯菊酯、氰戊菊酯、苯醚菊酯、胺菊酯、丙烯菊酯的一种或几种；大环内酯类化合物选自伊维菌素、赛拉菌素、莫西菌素、多杀菌素、米尔贝霉素、阿维菌素、艾默德斯的一种或几种；昆虫生长调节剂选自吡丙醚、虱螨脲、地昔尼尔、s-烯虫酯、抑食肼、虫酰肼、除虫脲、氟啶脲、氟铃脲、氟虫脲、丁醚脲、噻嗪酮、灭蝇安的一种或几种；氨基甲酸酯类化合物选自茚虫威、残杀威、异丙威、涕灭威、灭多威、克百威的一种或几种；甲脒类化合物选自双甲脒；氯化烟酰类化合物选自呋虫胺、烯啶虫胺、噻虫嗪的一种或几种；
    优选地，所述口服药物制剂包括如下配比的组分：
    黏合剂：黏合剂的添加量占口服药物制剂总质量的5-15％，
    其中，第一活性成分的添加量占黏合剂总质量5-15％、第二活性成分的添加量占黏合剂总质量5-15％、溶剂的添加量占黏合剂总质量20-50％、表面活性剂的添加量占黏合剂总质量10-40％、助表面活性剂的添加量占黏合剂总质量10-50％；
    填充剂的添加量占口服药物制剂总质量的70-80％；
    矫味剂的添加量占口服药物制剂总质量的0.1-2.0％；
    诱食剂的添加量占口服药物制剂总质量的0.1-2.0％；
    成型剂的添加量占口服药物制剂总质量的5-20％；
    防腐剂的添加量占口服药物制剂总质量的0.1-2.0％；
  9. 权利要求8所述的抗寄生虫感染的口服药物制剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
    (1)取第一活性组分和第二活性组分加入表面活性剂和助表面活性剂以及溶剂，混合至均匀，得到黏合剂；
    (2)将步骤(1)黏合剂加入填充剂、矫味剂、诱食剂、成型剂和防腐剂中，混合至均匀；
    (3)将步骤(2)混合物过筛，压制成型即得抗寄生虫感染的口服药物制剂。
  10. 权利要求1-6、8任一所述的抗寄生虫感染的口服药物制剂在制备用于治疗或预防非人动物中的寄生物药物中的用途。
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