CN101778566A - 异噁唑啉组合物及其作为抗寄生虫药的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及控制动物及其环境的寄生虫侵染的方法，更特别地，涉及使用异噁唑啉类来控制动物体内或体表或其环境中的寄生虫的方法以及治疗动物的寄生虫病的方法。所述异噁唑啉类包括4-(异噁唑啉基)-苯甲酰胺类(特别是被取代的4-(5-(卤代甲基)-5-苯基-异噁唑啉-3-基)-苯甲酰胺类)和4-(异噁唑啉基)-硫代苯甲酰胺类(特别是被取代的4-(5-(卤代甲基)-5-苯基-异噁唑啉-3-基)-硫代苯甲酰胺类)。本发明还涉及用于在这种方法中使用的包括异噁唑啉的组合物、异噁唑啉类用于制备在这种方法中使用的药物的用途，以及用于实施这种方法的包括异噁唑啉类的试剂盒。本发明另外涉及异噁唑啉类作为药物的用途，特别是作为可用于上述方法的药物。

Description

异噁唑啉组合物及其作为抗寄生虫药的用途
相关申请的交叉引用
本专利要求2008年7月14日提交的美国临时专利申请61/080,444、2007年8月17日提交的美国临时专利申请60/956,448、2007年8月17日提交的欧洲专利申请07016152.6、和2007年12月21日提交的欧洲专利申请07150309.8的优先权，所有所述专利申请的整个文本都被并入到本专利中作为参考。
发明领域
本发明涉及控制动物及其环境的寄生虫侵染的方法，更详细地，涉及使用异噁唑啉类来控制动物体内或体表或其环境中的寄生虫的方法以及使用异噁唑啉类来处理动物的寄生虫病的方法。所述异噁唑啉类包括4-(异噁唑啉基)-苯甲酰胺类(具体地，被取代的4-(5-(卤代甲基)-5-苯基-异噁唑啉-3-基)-苯甲酰胺类)和4-(异噁唑啉基)-硫代苯甲酰胺类(具体是被取代的4-(5-(卤代甲基)-5-苯基-异噁唑啉-3-基)-硫代苯甲酰胺类)。本发明还涉及用于在这种方法中使用的包括异噁唑啉的组合物、异噁唑啉类用于制备在这种方法中使用的药物的用途，以及用于实施这种方法的包括异噁唑啉类的试剂盒。本发明另外涉及异噁唑啉类作为药物的用途，特别是可用于上述方法的药物。
发明背景
已知有许多害虫和寄生虫侵扰恒温动物。这些害虫和寄生虫对于动物和动物的拥有者而言都是大的麻烦。例如，实质上所有的陪伴动物和家畜动物都可以受到外寄生虫的影响，诸如蜱、螨、虱、和跳蚤。外寄生虫倾向于刺激动物，以及可以通过自身或通过携带借助带菌体传播的病原体而引起临床疾病和不利的亚临床状态。到目前为止，已经开发了多种治疗来控制恒温动物的外寄生虫。然而，对于生物可利用的、可以提供接触活性或系统活性、有效的、具有快速的活性起效、活性的长持续时间、和/或对动物接受者和/或动物的人类拥有者安全的组合物(及其使用方法)仍有需要。本发明解决这些需要。
发明内容
简而言之，本发明主要涉及异噁唑啉组合物(特别是4-(异噁唑啉基)-苯甲酰胺组合物(又称为例如″4-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-苯甲酸酰胺″组合物)和4-(异噁唑啉基)-硫代苯甲酰胺组合物(又称为例如″4-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-硫代苯甲酰胺″组合物))、它们用于控制恒温动物体内或体表的外寄生虫的用途。根据本发明，已经发现这些组合物通常表现出期望的生物利用度，并且可以提供接触活性和/或系统活性。许多组合物还为恒温动物接受者和/或它们的拥有者提供期望的安全特征。另外，已经发现这种组合物的单独给予通常提供针对一种或多种外寄生虫的有效的活性，同时还倾向于提供活性的快速起效、活性的长持续时间、和/或合乎需要的安全特征。
因此，本发明部分地涉及控制动物的外寄生虫侵染的方法。所述方法包括对动物给予异噁唑啉、异噁唑啉的盐、或异噁唑啉或盐的溶剂合物。所述异噁唑啉在结构上对应于式(I)：
Figure GPA00001026345300021
其中：
A1和A2之一选自卤素和卤代甲基。
A1和A2之一选自氢、卤素、和卤代甲基。
A3选自氢、卤素、和卤代甲基。
R为卤代甲基。
X选自氢、卤素、甲基、卤代甲基、乙基、和卤代乙基。
在一些实施方案中，Z1和Z2是独立的取代基。在这些实施方案中：
Z1独立地选自氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基、
在Z1不是氢时，Z2选自氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、和卤代乙基氨基羰基乙基。
在Z1是氢时，Z2选自甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基羰基。
在其它实施方案中，Z1和Z2合起来形成选自以下的取代基：
Figure GPA00001026345300041
Z3选自O和S。
ZA选自氢、卤素、和氰基。
本发明还部分地涉及治疗动物的寄生虫病的方法。所述方法包括对动物给予上述的异噁唑啉、盐、或溶剂合物。
本发明还部分地涉及控制动物(例如，陪伴动物，诸如猫或狗)所占据(周期性地或连续地)的环境中的外寄生虫侵染的方法。所述方法包括对动物给予上述的异噁唑啉、盐、或溶剂合物。
本发明还部分地涉及上述异噁唑啉、盐、或溶剂合物作为药物的用途。
本发明还部分地涉及上述异噁唑啉、盐、或溶剂合物制备药物的用途，所述药物用于治疗动物的寄生虫病。
本发明还部分地涉及用于治疗动物的寄生虫病的上述异噁唑啉、盐、或溶剂合物。
本发明还部分地涉及用于动物的杀寄生虫组合物。所述组合物包括在将组合物对动物给药时有效控制外寄生物侵染的量的上述异噁唑啉、盐、或溶剂合物。所述组合物还包括赋形剂(即，包括至少一种赋形剂)。
本发明还部分地涉及治疗用试剂盒。所述试剂盒包括上述的异噁唑啉、盐或溶剂合物以及另外的组件。所述另外的组件可以是例如诊断工具、给药说明书、用于给药的装置、赋形剂或其它活性成分、或记忆辅助工具。
申请人的发明的另外的利益对于阅读了本说明书的本领域技术人员而言是显而易见的。
附图简要说明
图1示出了化合物11-1在实施例6的研究过程中的平均血浆浓度，所述实施例6评价了化合物11-1针对狗的猫栉首蚤(猫蚤，Ctenocephalides felis)和血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)的效力。在图1中，“PO”数据是指A组(1mg/kg体重的化合物11-1，为用于口服给药的片剂形式)；“SC”数据是指B组(1mg/kg体重化合物11-1，为用于皮下给药的可注射溶液形式)；“TOP W/ENH”数据是指C组(1mg/kg体重化合物11-1，为包含吸收增强剂的局部用喷滴溶液的形式)；“TOP W/ENH&SPREAD”数据是指D组(1mg/kg体重化合物11-1，为包含吸收增强剂和扩撒剂的局部用喷滴溶液的形式)；和“TOP W/乳酸乙酯”是指E组(1mg/kg体重化合物11-1，为包含乳酸乙酯作为溶剂的局部用喷滴溶液的形式)。
发明详述
发明详述部分只是用于使本领域技术人员知道申请人的发明、其原则及其实际应用，以便本领域中的其他技术人员可以改造本发明并且以多种形式应用本发明，使得它们可以最佳地适合于特定应用的需要。发明详述及其具体实施例尽管示出了本发明的优选实施方案，但只是用于例证的目的。因此，本发明不限于说明书中所述的优选实施方案，可以进行各种修饰。
I.异噁唑啉类
用于本发明的异噁唑啉类通常包括式(I)的化合物：
Figure GPA00001026345300051
式(I)中的优选取代基包括以下：
A.A1和A2的优选实施方案
A1和A2之一选自卤素和卤代甲基。A1和A2中的另一个选自氢、卤素、和卤代甲基。
在一些实施方案中，A1为卤素。在一些这种实施方案中，A1为溴。在其它实施方案中，A1为氯。
在一些实施方案中，A1为卤代甲基。在一些这种实施方案中，A1为三氟甲基。
在一些实施方案中，A2为氢。
在一些实施方案中，A2为卤素。在一些这种实施方案中，A2为氟。在其它实施方案中，A2为氯。
B.A3的优选实施方案
A3选自氢、卤素、和卤代甲基。
在一些实施方案中，A3为氢。
在一些实施方案中，A3为卤素。在一些这种实施方案中，A3为氯。在其它实施方案中，A3为溴。
在一些实施方案中，A3为卤代甲基。在一些这种实施方案中，A3为三氟甲基。
C.R的优选实施方案
R为卤代甲基。在一些实施方案中，R为单氯甲基。在其它实施方案中，R为三氟甲基。在其它实施方案中，R为单氯-二氟-甲基。
D.X的优选实施方案
X选自氢、卤素、甲基、卤代甲基、乙基、和卤代乙基。在一些实施方案中，X为氢。在其它实施方案中，X为溴。在其它实施方案中，X为碘。在其它实施方案中，X为氯。在其它实施方案中，X为甲基。在其它实施方案中，X为乙基。在其它实施方案中，X为三氟甲基。
E.Z1和Z2的优选实施方案
在一些实施方案中，Z1和Z2是独立的取代基。在这些实施方案中，Z1选自氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基、
Figure GPA00001026345300071
在一些这种实施方案中，Z1选自氢、甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、异丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、异丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、(2-丙烯基)-氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基环丙基、(2-氟乙基)-氨基羰基甲基、(2-氯乙基)-氨基羰基甲基、1-(乙基氨基羰基)-乙基、
Figure GPA00001026345300081
在其它实施方案中，Z1选自氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基、
Figure GPA00001026345300082
在其它实施方案中，Z1选自氢、甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、异丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、异丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、(2-丙烯基)-氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基环丙基、(2-氟乙基)-氨基羰基甲基、(2-氯乙基)-氨基羰基甲基、1-(乙基氨基羰基)-乙基、
Figure GPA00001026345300091
在其它实施方案中，Z1选自氢、甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、异丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氢呋喃基、
Figure GPA00001026345300092
在其它实施方案中，Z1选自氢、甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、异丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氢呋喃基、
Figure GPA00001026345300093
Figure GPA00001026345300101
在其它实施方案中，Z1选自氢、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、异丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2-丙炔基氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、四氢呋喃基、
Figure GPA00001026345300102
在其它实施方案中，Z1选自氢、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氢呋喃基、
Figure GPA00001026345300103
在其它实施方案中，Z1选自N-苯基-N-甲基-氨基、
Figure GPA00001026345300104
在其它实施方案中，Z1选自氢、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、
Figure GPA00001026345300105
在其它实施方案中，Z1选自氢、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、乙基氨基羰基甲基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氢呋喃基、
Figure GPA00001026345300111
在其它实施方案中，Z1选自1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]-乙基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、异丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、(2-丙烯基)-氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基环丙基、(2-氟乙基)-氨基羰基甲基、(2-氯乙基)-氨基羰基甲基、1-(乙基氨基羰基)-乙基、
Figure GPA00001026345300112
在其它实施方案中，Z1选自乙基氨基羰基甲基、2-丙炔基氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、四氢呋喃基、
Figure GPA00001026345300113
在其它实施方案中，Z1选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2-丙炔基氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、四氢呋喃基、
在其它实施方案中，Z1选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、和四氢呋喃基。
在其它这种实施方案中，Z1为：
Figure GPA00001026345300121
在其它实施方案中，Z1为卤代乙基氨基羰基甲基。在一些这种实施方案中，Z1为(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基。
在Z1是氢时，Z2选自甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基羰基。在一些这种实施方案中，Z2为甲氧基羰基。在其它实施方案中，Z2为氨基羰基。
在Z1为不同于氢的独立取代基时，Z2选自氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、和卤代乙基氨基羰基乙基。
在一些实施方案中，在Z1为不同于氢的独立取代基时，Z2选自氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、和卤代乙基氨基羰基乙基。
在一些实施方案中，在Z1为不同于氢的独立取代基时，Z2为氢。
在一些实施方案中，在Z1为不同于氢的独立取代基时，Z2为乙基。
在一些实施方案中，在Z1为不同于氢的独立取代基时，Z2为甲氧基甲基。
在一些实施方案中，在Z1为不同于氢的独立取代基时，Z2为甲基羰基。
在一些实施方案中，在Z1为不同于氢的独立取代基时，Z2为乙基羰基。
在一些实施方案中，在Z1为不同于氢的独立取代基时，Z2为异丙基羰基。
在一些实施方案中，在Z1为不同于氢的独立取代基时，Z2为环丙基羰基。
在一些实施方案中，在Z1为不同于氢的独立取代基时，Z2为甲氧基羰基。
在一些实施方案中，在Z1为不同于氢的独立取代基时，Z2为甲氧基甲基羰基。
在一些实施方案中，在Z1为不同于氢的独立取代基时，Z2选自氢、甲基羰基、和乙基羰基。
在一些实施方案中，Z1和Z2合起来形成单独的取代基(singlesubstituent)而不是独立的取代基(independent substituents)。在这些实施方案中，Z1和Z2合起来形成以下结构：
Figure GPA00001026345300131
在这些实施方案中，所述异噁唑啉结构上对应于：
Figure GPA00001026345300132
在一些实施方案中，Z1和Z2合起来形成单独的取代基而不是独立的取代基。在这些实施方案中，Z1和Z2合起来形成以下结构：
在这些实施方案中，所述异噁唑啉结构上对应于：
Figure GPA00001026345300141
F.Z3的优选实施方案
在一些实施方案中，Z3为O(即，氧)。在其它实施方案中，Z3为S(即，硫)。
G.ZA的优选实施方案
ZA选自氢、卤素、和氰基。在一些这种实施方案中，ZA为氢。在其它实施方案中，ZA为溴。在其它实施方案中，ZA为氯。在其它实施方案中，ZA为氰基。
H.说明性的取代基组合
以下取代基组合仅是说明性的，并且不以任何特定的优选顺序列举。
H1.说明性的取代基组合#1
在一些实施方案中，A1和A3独立地选自卤素和卤代甲基、和A2为氢。在一些这种实施方案中，例如，每个A1和A3为氯，使得所述异噁唑啉在结构上对应于以下结构：
Figure GPA00001026345300142
H2.说明性的取代基组合$2
在一些实施方案中，Z1和Z2或者是独立的取代基，或者合起来形成单独的取代基，如下所示：
在Z1和Z2是独立的取代基时：
Z1独立地选自氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、
Figure GPA00001026345300151
在Z1是氢时，和Z2选自甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基羰基。
在Z1不是氢时，和Z2独立地选自氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、和卤代乙基氨基羰基乙基。
在Z1和Z2合起来形成单独的取代基时，它们形成：
H3.说明性的取代基组合#3
在一些实施方案中，式(I)的取代基如下定义：
A1选自氯、溴、和三氟甲基。
A2选自氢、氯、和氟。
A3选自氯、溴、和三氟甲基。
R选自单氯甲基、三氟甲基、和单氯-二氟-甲基。
X选自氢、溴、碘、氯、甲基、乙基、和三氟甲基。
Z3为O。
ZA选自氢、溴、氯、和氰基。
在一些这种实施方案中，Z1和Z2是独立的取代基，使得：
Z1选自氢、甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、异丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氢呋喃基、
Figure GPA00001026345300161
在Z1是氢时，Z2选自甲氧基羰基和氨基羰基。
在Z1不是氢时，Z2选自氢、乙基、甲氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、和甲氧基甲基羰基。
在其它这种实施方案中，Z1和Z2合起来形成：
Figure GPA00001026345300171
H4.说明性的取代基组合#4
在一些实施方案中，Z1和Z2或者是独立的取代基，或者合起来形成单独的取代基，如下所示：
在Z1和Z2是独立的取代基时：
Z1选自氢、甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、异丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氢呋喃基、
Figure GPA00001026345300172
在Z1是氢时，Z2选自甲氧基羰基和氨基羰基。
在Z1不是氢时，Z2选自氢、乙基、甲氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、和甲氧基甲基羰基。
在Z1和Z2合起来形成单独的取代基时，它们形成：
Figure GPA00001026345300173
这种实施方案所包括的异噁唑啉类的例子包括以下：
Figure GPA00001026345300181
H5.说明性的取代基组合#5
在一些实施方案中，式(I)的异噁唑啉定义如下：
所述异噁唑啉结构上对应于：
Figure GPA00001026345300191
A1选自氯和溴。
A3选自氯和溴。
X选自氢、溴、碘、氯、甲基、乙基、和三氟甲基。
在一些这种实施方案中，Z1和Z2是独立的取代基，使得：
Z1选自氢、甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、异丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氢呋喃基、
Figure GPA00001026345300192
在Z1是氢时，Z2选自甲氧基羰基和氨基羰基。
在Z1不是氢时，Z2选自氢、乙基、甲氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、和甲氧基甲基羰基。
在其它这种实施方案中，Z1和Z2合起来形成：
Figure GPA00001026345300201
这些实施方案所包括的异噁唑啉类的例子包括以下：
Figure GPA00001026345300202
这些实施方案所包括的其它例子包括以下：
Figure GPA00001026345300203
H6.说明性的取代基组合#6
在一些实施方案中，式(I)的取代基如下定义：
A1和A3独立地选自氯、溴、和三氟甲基。
A2选自氢、氯、和氟。
R选自三氟甲基和单氯-二氟-甲基。
X选自氢、溴、碘、氯、甲基、和三氟甲基。
Z3为O。
ZA选自溴、氯、和氰基。
在一些这种实施方案中，Z1和Z2是独立的取代基，使得：
Z1选自氢、甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、异丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氢呋喃基、
在Z1是氢时，Z2为氨基羰基。
在Z1不是氢时，Z2选自氢、乙基、甲氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、和甲氧基甲基羰基。在Z1是氢时，Z2为氨基羰基。
在其它这种实施方案中，Z1和Z2合起来形成：
Figure GPA00001026345300212
根据本发明，已经发现这些实施方案的异噁唑啉类倾向于在侵染之后的24和48小时内表现出特别有利的体内跳蚤抑制作用。参见例如，以下的实施例3。
这些实施方案所包括的异噁唑啉类的例子包括以下：
Figure GPA00001026345300221
Figure GPA00001026345300231
Figure GPA00001026345300241
这些实施方案所包括的其它例子包括以下：
Figure GPA00001026345300242
Figure GPA00001026345300243
H7.说明性的取代基组合#7
在一些实施方案中，式(I)的异噁唑啉如下定义：
所述异噁唑啉结构上对应于：
Figure GPA00001026345300244
X选自氯和甲基。
Z1选自N-苯基-N-甲基-氨基、
Figure GPA00001026345300251
Z2选自氢、乙基羰基、甲氧基羰基、和甲氧基甲基羰基。
根据本发明，已经发现这些实施方案的异噁唑啉类倾向于在侵染之后的24和48小时内表现出特别有利的体内跳蚤抑制作用。参见例如，以下的实施例3。
这些实施方案所包括的异噁唑啉类的例子包括以下：
Figure GPA00001026345300252
Figure GPA00001026345300253
H8.说明性的取代基组合#8
在一些实施方案中，式(I)的异噁唑啉如下定义：
所述异噁唑啉结构上对应于：
Figure GPA00001026345300261
R选自三氟甲基和单氯-二氟-甲基。
X选自碘和甲基。
Z1选自氢、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氢呋喃基、
Figure GPA00001026345300262
在Z1是氢时，Z2为氨基羰基。
在Z1不是氢时，Z2选自氢、甲基羰基、乙基羰基、和甲氧基羰基。
根据本发明，已经发现这些实施方案的异噁唑啉类倾向于在侵染之后的24和48小时内表现出特别有利的体内跳蚤抑制作用，以及至少8天的对蜱的抑制作用。参见例如，以下的实施例3和4。
这些实施方案所包括的异噁唑啉类的例子包括以下：
Figure GPA00001026345300263
Figure GPA00001026345300271
H9.说明性的取代基组合#9
在一些实施方案中，式(I)的异噁唑啉如下定义：
所述异噁唑啉结构上对应于：
Figure GPA00001026345300272
X选自碘和甲基。
Z1选自氢、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、乙基氨基羰基甲基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氢呋喃基、
在Z1是氢时，Z2为氨基羰基。
在Z1不是氢时，Z2选自氢和乙基羰基。
根据本发明，已经发现这些实施方案的异噁唑啉类也倾向于表现出在24和48小时内特别有利的体内跳蚤抑制作用，以及至少8天的对蜱的抑制作用。参见例如，以下的实施例3和4。
H10.说明性的取代基组合#10
在一些实施方案中，式(I)的异噁唑啉如下定义：
所述异噁唑啉结构上对应于：
Figure GPA00001026345300281
X选自碘和甲基。
Z1选自氢、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、
在Z1是氢时，Z2为氨基羰基。
在Z1不是氢时，Z2选自氢、甲基羰基、和乙基羰基。
根据本发明，已经发现这些实施方案的异噁唑啉类倾向于在侵染之后的24和48小时内表现出特别有利的体内跳蚤抑制作用，以及至少8天的对蜱的抑制作用。参见例如，以下的实施例3和4。
这些实施方案所包括的异噁唑啉类的例子包括以下：
Figure GPA00001026345300283
Figure GPA00001026345300292
H11.说明性的取代基组合#11
在一些实施方案中，式(I)的异噁唑啉如下定义：
所述异噁唑啉结构上对应于：
Figure GPA00001026345300293
Z1选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、和四氢呋喃基。
Z2选自氢和甲氧基羰基。
根据本发明，已经发现这些实施方案的异噁唑啉类倾向于在侵染之后的24和48小时内表现出特别有利的体内跳蚤抑制作用，以及至少8天的对蜱的抑制作用。参见例如，以下的实施例3和4。
这些实施方案所包括的异噁唑啉类的例子包括以下：
Figure GPA00001026345300294
Figure GPA00001026345300301
H12.说明性的取代基组合#12
在一些实施方案中，式(I)的异噁唑啉如下定义：
所述异噁唑啉结构上对应于：
Figure GPA00001026345300302
Z1选自乙基氨基羰基甲基、2-丙炔基氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、四氢呋喃基、
Figure GPA00001026345300303
根据本发明，已经发现这些实施方案的异噁唑啉类倾向于在侵染之后的1、24和48小时内表现出特别有利的体内跳蚤抑制作用，以及至少8天的对蜱的抑制作用。参见例如，以下的实施例3和4。
这些实施方案所包括的异噁唑啉类的例子包括以下：
Figure GPA00001026345300304
这些实施方案所包括的其它异噁唑啉类包括以下：
Figure GPA00001026345300312
这个异噁唑啉的化学名称为(Z)-4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢异噁唑-3-基]-N-[(甲氧基亚氨基)甲基]-2-甲基苯甲酰胺。其可以以例如CAS RN[928789-76-8]中找到。
这些实施方案所包括的其它异噁唑啉类包括以下：
Figure GPA00001026345300313
这个异噁唑啉的化学名称为4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2-甲基-N-[(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺。其可以在例如CAS RN[864731-61-3]中找到。根据本发明，已经发现，化合物11-1在使用包括局部给药、经口给药、或皮下给药在内的多种给药途径之一给药时在跳蚤抑制作用的持续时间方面表现出特别有利的体内结果。参见例如，以下实施例5。
H13.说明性的取代基组合#13
在一些实施方案中，式(I)的异噁唑啉如下定义：
所述异噁唑啉在结构上对应于式(I)：
Figure GPA00001026345300321
R选自单氯甲基和三氟甲基。
X选自碘和甲基。
Z1选自氢、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、异丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2-丙炔基氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、四氢呋喃基、
Figure GPA00001026345300322
在Z1是氢时，Z2为氨基羰基。
在Z1不是氢时，Z2选自氢、甲基羰基、乙基羰基、和甲氧基羰基，排除以下情况：
H14.说明性的取代基组合#14
在一些实施方案中，式(I)的异噁唑啉如下定义：
所述异噁唑啉结构上对应于：
Figure GPA00001026345300323
Z1选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2-丙炔基氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、四氢呋喃基、
Figure GPA00001026345300331
Z2选自氢和甲氧基羰基。
H15.说明性的取代基组合#15
在一些实施方案中，式(I)的异噁唑啉如下定义：
所述异噁唑啉结构上对应于：
Z1选自乙基氨基羰基甲基、2-丙炔基氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、四氢呋喃基、
Figure GPA00001026345300333
根据本发明，已经发现这些实施方案的异噁唑啉类倾向于在侵染之后的1、24和48小时内在跳蚤抑制方面表现出特别有利的体内结果。参见例如，实施例3。
这些实施方案所包括的异噁唑啉类的例子包括以下：
Figure GPA00001026345300334
H16.说明性的取代基组合#16
在一些实施方案中，所述异噁唑啉结构上对应于：
在这些实施方案中，Z1和Z2或者是独立的取代基，或者合起来形成单独的取代基。
在Z1和Z2是独立的取代基时：
Z1选自1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]-乙基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、异丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、(2-丙烯基)-氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基环丙基、(2-氟乙基)-氨基羰基甲基、(2-氯乙基)-氨基羰基甲基、1-(乙基氨基羰基)-乙基、
Figure GPA00001026345300342
Z2选自氢、甲基羰基、和乙基羰基。
在Z1和Z2合起来形成单独的取代基时，它们形成：
这些实施方案所包括的异噁唑啉类的例子包括以下：
Figure GPA00001026345300344
Figure GPA00001026345300351
Figure GPA00001026345300361
H17.说明性的取代基组合#17
在一些实施方案中，所述异噁唑啉结构上对应于：
H18.说明性的取代基组合#18
在一些实施方案中，所述异噁唑啉结构上对应于：
Figure GPA00001026345300363
这些实施方案所包括的异噁唑啉类的实施例包括以下化合物：
I.异构体
在本发明使用的异噁唑啉类通常可以具有两种或更多种构象结构。至少，例如，所有的异噁唑啉类都在异噁唑啉环的5位包括手性(或不对称)的碳。在一些实施方案中，例如，手性的碳具有左旋(或“S”或“左”)的构象。这种异噁唑啉类包括具有以下结构的那些：
Figure GPA00001026345300371
在一些这种实施方案中，例如，所述异噁唑啉类结构上对应于：
这种化合物的例子是：
Figure GPA00001026345300373
在其它实施方案中，手性的碳具有右旋(或“R”或“正”)的构象。这种异噁唑啉类包括对应于以下结构的那些：
Figure GPA00001026345300374
这种化合物的实例是：
所述异噁唑啉类可以另外具有其它构象异构体，诸如例如，带有顺式或反式双键的取代基。
特定的异构体通常可以使用例如手性的高效液相色谱法(HPLC)技术从相应的外消旋混合物(或其盐)中分离出来。这种技术在用于分离外消旋化合物11-1的R和S对映异构体的以下实施例7中阐述说明。在一些情况中，在异构体难以分离时，从相应的衍生物外消旋混合物(或其盐)分离异构体的更易分离的衍生物，然后转化为异构体。或者，特定的异构体通常可以从例如光学纯的起始原料直接合成。
在一些实施方案中，在用于本发明的药物组合物中，一种对映异构体(例如，化合物17-1)与另一种对映异构体(例如，化合物11-1R)的比例大于1∶1。在一些情况中，例如，所述比例大于约70∶30，大于约85∶15，大于约90∶10，大于约95∶5，大于约98∶2，或大于约99∶1。
在一些实施方案中，在组合物(或更典型地，在前体组合物)中的一种对映异构体(例如，化合物17-1)的浓度大于约50％(以重量计)。在一些这种实施方案中，例如，所述浓度大于约70％(以重量计)，大于约85％(以重量计)，大于约90％(以重量计)，大于约95％(以重量计)，大于约98％(以重量计)，大于约99％(以重量计)，或大于约99.5％(以重量计)。
除非另有说明，未示出特定构象的异噁唑啉结构意在包括异噁唑啉的所有可能的构象异构体的组合物，以及包括少于所有(例如，仅一种)的可能的构象异构体的组合物。
J.异噁唑啉类的盐
如上所述，用于本发明的许多异噁唑啉类可以是盐的形式。盐由于其一种或多种物理特性可能是有利的，所述物理特性例如在不同温度和湿度的药物稳定性；结晶性质；和/或在水、油、或其它溶剂中的合乎需要的溶解度。酸和碱的盐典型地可以通过例如使用本领域中已知的各种方法将化合物与酸或碱混合来形成。一般说来，在意在将盐体内给药(例如对动物给药)以实现治疗益处时，优选所述盐是药学可接受的。
在一些情况中，式(I)的异噁唑啉的碱加成盐可以通过使异噁唑啉与大约化学计量量的无机或有机碱(典型地为强的无机或有机碱)反应来制备。碱加成盐的实例可以包括例如，金属盐类，和有机盐类。金属盐类特别地包括碱金属(Ia族，例如，锂、钠、或钾)盐、碱土金属(IIa族，例如，钡、钙、和镁)盐、重金属(例如，锌和铁)盐、和其它生理学可接受的金属盐类。这种盐可以由钙、锂、镁、钾、钠、和锌来制备。例如，可以将游离酸的异噁唑啉与氢氧化钠混合来形成这种碱加成盐。
在一些情况中，式(I)的异噁唑啉的酸加成盐可以通过使异噁唑啉与大约化学计量量的无机或有机酸反应来制备。所考虑的用于制备药学可接受的盐的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸、和磷酸。用于制备药学可接受的盐的经常适合的有机酸的实例通常包括例如脂肪族的、环脂族的、芳香族的、芳代脂肪族的、杂环的、羧酸类和磺酸类的有机酸。有机酸的具体实例包括胆酸、山梨酸、月桂酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、二葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、芳基羧酸(例如，苯甲酸)、邻氨基苯甲酸、甲磺酸(mesylic acid)、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、双羟萘酸、烷基磺酸(例如，乙烷磺酸)、芳基磺酸(例如，苯磺酸)、泛酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、β-羟基丁酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、己二酸、海藻酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、葡庚酸、甘油磷酸(glycerophosphic acid)、庚酸、己酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸(palmoic acid)、果胶脂酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、和十一烷酸。
在一些情况中，式(I)的异噁唑啉的有机盐可以通过例如用诸如C1-C6-烷基卤(例如，甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物、或碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，硫酸的二甲基酯、二乙基酯、二丁基酯、或二戊基酯)、长链卤化物(例如，癸基、十二烷基、十四烷基、和十八烷基的氯化物、溴化物、和碘化物)、芳基烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)等试剂使异噁唑啉上的含碱性氮的基团季铵化来制备。
应该理解，在一些情况中，酸盐或碱盐的平衡离子可以是光学活性的(例如，D-乳酸盐和L-赖氨酸盐)或外消旋的(例如，DL-酒石酸盐和DL-精氨酸盐)。
K.异噁唑啉类的溶剂合物
在一些情况中，式(I)的异噁唑啉类为与溶剂分子形成的稳定的复合物的形式，其在从化合物除去非络合的溶剂分子之后保持为完整的。这些复合物通常称为“溶剂合物”。在某些情况中，溶剂合物能够分离，例如在一个或多个溶剂分子并入到结晶固体的晶格中的情况中。“溶剂合物”包括溶液相溶剂合物和可分离的溶剂合物。适合的溶剂合物的实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是指其中溶剂分子为水的溶剂合物。优选意在体内使用的溶剂合物为药学可接受的。
L.异噁唑啉类的前体药物
考虑可以在本发明的方法中使用式(I)的异噁唑啉类的前体药物。如本专利中使用的，术语“前体药物”是在使用中(例如，体内)可通过代谢方式、或其它过程(例如，水解)转化为式(I)的异噁唑啉的化合物。在一些实施方案中，递送前体药物形式的异噁唑啉通过例如增强系统吸收、延迟清除、或延迟体内分解来改善其物理化学或药代动力学性质而改善异噁唑啉的递送。
II.式(I)的异噁唑啉类的制备
用于制备异噁唑啉类的方法是本领域中已知的。制备各种式(I)的异噁唑啉类的方法已经在例如美国专利公开US2007/0066617(并入本专利作为参考)、国际专利公开WO2007/026965(并入本专利作为参考)、和日本专利申请公开JP2007/308471(并入本专利作为参考)中有所讨论。例如，美国专利公开US2007/0066617在72页的实施例21讨论了化合物11-1的制备，在74-75页的实施例28讨论了化合物5-19的制备，在76-77页的实施例30讨论了化合物5-61的制备，和在77-78页的实施例34讨论了化合物5-64的制备；国际专利公开WO2007/026965在317页的实施例21讨论了化合物5-16的制备，在317-318页的实施例22讨论了化合物5-25的制备，在312页的实施例12讨论了化合物5-49的制备，在311-312页的实施例11讨论了化合物5-60的制备，在321-322页的实施例32讨论了化合物10-1的制备；和在日本专利申请公开JP2007/308471在381页的实施例38讨论了化合物5-45的制备。另外，用于制备各种异噁唑啉类的方法已经在例如国际专利申请WO 2005/085216(并入本专利作为参考)、国际专利申请PCT/JP/2008/054096(并入本专利作为参考)、欧洲专利申请公开EP1932836(并入本专利作为参考)、和日本专利申请公开JP2008/133242(并入本专利作为参考)中有所讨论。其它的式(I)的异噁唑啉类可以使用例如在这些参考文献中举例说明的方法单独或将这些方法与本领域中已知的其它技术相组合来制备。
III.使用本发明的组合物的治疗方法
式(I)的异噁唑啉类通常可用于控制动物的外寄生虫，并由此可用来控制直接由这种外寄生虫所引起疾病和/或由这种外寄生虫所携带的病原体所引起的疾病。考虑了所述组合物可用来治疗多种动物，特别是恒温动物。这种恒温动物包括例如哺乳动物。哺乳动物包括例如人类。其它哺乳动物包括例如农场或家畜哺乳动物(例如，猪、牛、绵羊、山羊等)、实验室哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、沙鼠等)、陪伴哺乳动物(例如，狗、猫、马等)、毛皮动物(例如，貂、狐狸、灰鼠、兔等)、和野生的和动物园的哺乳动物(例如，水牛、鹿等)。在一些实施方案中，所述组合物用于治疗犬类(例如，狗，诸如例如，纯种和/或杂种的陪伴犬、表演犬、工作犬、放牧犬、猎犬、警戒犬、警犬、赛犬、和/或实验室犬)。在其它实施方案中，所述组合物用于治疗猫类(例如，家养猫)。考虑组合物还适合于治疗非哺乳动物类，诸如禽类(例如，火鸡、鸡、鹅、鸭、鹦鹉等)。还考虑这种组合物也可用于治疗冷血动物，诸如例如，鱼类(例如，鲑鱼、鳟鱼、锦鲤(koi)等)。
根据本发明，已经发现式(I)的异噁唑啉类对于控制外寄生虫通常是特别有用的，所述即外寄生虫即对恒温动物有害的、或在恒温动物中传播疾病带菌体或起到疾病带菌体作用的节肢动物。所述异噁唑啉类对于控制寄生虫的各种生命循环阶段通常是有利的，包括卵、若虫(nymph)、幼虫(larvae)、幼体(juvenile)、和成年的阶段。外寄生虫(通常是指昆虫和螨类害虫)包括以下。
A.叮咬昆虫。这些包括例如migrating diperous larvae，诸如例如，皮蝇属(Hypoderma sp.)，马的胃蝇属(gastrophilus)，和啮齿类动物的黄蝇属(Cuterebra sp.)；叮咬蝇类，诸如例如，吸血的成年蝇类(例如，黑角蝇(西方角蝇(Haematobia irritans))、虻属(Tabanusspp.)、厩蝇(厩螫蝇(Stomoxys calcitrans))、蚋属(Simulium spp.)、斑虻(斑虻属(Chrysops spp.))、虱蝇(羊蜱蝇(Melophagus ovinus))、舌蝇(舌蝇属(Glossina spp.))；寄生蝇蛆类，诸如例如，肤蝇(botflies)(羊狂蝇(Oestrus ovis)和黄蝇属(Cuterebra spp.))、丽蝇(blow flies)(绿蝇属(Phaenicia spp.))、旋蝇(嗜人蝇(Cochliomyiahominivorax))、皮蝇属(Hypoderma spp.))、和fleeceworms；和蚊类，诸如例如，库蚊属(Culex spp.)、按蚊属(Anopheles spp.)、和伊蚊属(Aedes spp.)。
B.螨类，包括：
i.中气门亚目(Mesostigmata spp.)，诸如mesostigmatids，包括鸡刺皮螨(鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae))。
ii.无气门亚目(Astigmata spp.)，诸如疥螨(itch mites)或马痒螨，包括疥螨科(Sarcoptidae spp.)(例如，人疥螨(Sarcoptesscabiei))；和畜瘙螨，包括瘙螨科(Psoroptidae spp.)(例如，牛足螨(Chorioptes bovis)和绵羊瘙螨(Psoroptes ovis))。
iii.前气门亚目(Prostigmata spp)，诸如恙螨，包括恙螨科(Trombiculidae spp.)(例如，北美恙螨(North American chiggers)、阿氏真恙螨(Trombicula alfreddugesi)。
iv.蠕形螨属(Demodex)。
C.蜱.包括例如，软体蜱，诸如隐喙蜱科(Argasidae spp.)(例如，锐缘蜱属和钝缘蜱属(Ornithodoros spp.))；和硬体蜱，诸如硬蜱属(Ixodidae spp.)(例如，蓖子硬蜱(Ixodes ricinus)、血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)、血蜱属(Haemaphysalis spp)、矩头蝉属(Dermacentor reticulates)、变异革蜱(Dermacentorvariabilis)、美洲花蜱(Amblyomma americanum)、和牛蜱属(Boophilus spp.))。
D.虱类，包括例如，羽虱，诸如Menopon spp.和牛羽虱属(Bovicolaspp.)；和吸血虱，诸如血虱属(Haematopinus spp.)、长颚虱属(Linognathus spp.)、和管虱属(Solenopotes spp.)。
E.蚤类，包括例如，栉首蚤属(Ctenocephalides spp.)，诸如犬蚤(犬栉首蚤(Ctenocephalides canis))和猫蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalides felis))；客蚤属(Xenopsylla spp.)诸如东方鼠蚤(印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis))；蚤属(Pulex spp.)，诸如人蚤(人蚤(Pulex irritans))；猬蚤(Archaeopsylla erinacei)；和禽蚤(鸡蚤(Ceratophyllus gallinae))。
F.真虫虱(True bugs)，包括例如，臭虫科或常见的床虱(温带臭虫(Cimex lectularius))；和椎猎蝽属(Triatominae spp.)，诸如椎鼻虫(triatomid bugs)(又名接吻虫(kissing bugs))(例如，长红猎蝽(Rhodnius prolixus)和椎猎蝽属(Triatoma spp.))。
“侵染”是指寄生虫大量存在，使人或动物受到损害或伤害的危险。所述存在可以是存在于环境中(例如，在动物草垫中)、在动物的皮肤或毛皮上、等等。除非另有说明，在侵染处于动物体内(例如，在血液中和其它内部组织中)时，术语侵染与术语“感染”是同义的，感染如本领域中通常理解的那样。
短语“控制外寄生虫侵染”是指减少或消灭动物体内或体表的寄生虫数量、和/或部分地或完全地抑制动物体内或体表的寄生虫侵染的形成。这可以通过例如杀死寄生虫、抵制寄生虫、驱逐寄生虫、使寄生虫丧失能力、阻止寄生虫、消除寄生虫、减少寄生虫或使寄生虫最少化来实现。外寄生虫的控制可以是杀虫剂和/或杀螨剂。异噁唑啉的作用可以是例如杀卵、杀幼虫、杀若虫(nymphicidal)、杀成虫、或其组合。另外，所述作用可以表现为立即或在一段时间之后(例如，在进行蜕皮时或通过破坏虫卵)直接杀死寄生虫。所述作用可选地(或另外地)可以通过例如减小产卵数和/或降低孵化速率而间接地表现出来。
一般说来，针对目标寄生虫的足够进行“控制”或者有效的异噁唑啉的量为足以减少或消灭动物体内或体表的寄生虫数量、和/或部分地或完全地抑制动物体内或体表的寄生虫侵染形成的量。在将异噁唑啉系统给药时，有效量通常是产生如下的组织和/或血液浓度的量，即，在目标寄生虫摄取时，所述浓度是毒性的。
本领域技术人员典型地可以通过例如观察或检测宿主动物的临床状况或行为的变化以及通过在这种治疗后观察或检测寄生虫数的相对变化来确定“有效”剂量。一般说来，在剂量足以使存在或潜在的目标寄生虫数降低至少约5％时，则认为剂量对于控制目标寄生虫是有效的。在一些这种情况中，例如，在剂量足以使存在或潜在的寄生虫数减少至少约10％(或至少约30％、至少约50％、至少约60％、至少约75％、至少约90％、至少约95％、或至少约99％)时，认为该剂量是有效的。
最佳的剂量通常取决于多种因素，包括例如，具体的异噁唑啉；要对动物接受者给药的任何其它活性成分的特性；给药途径；目标病况和病原体的类型和严重程度；预定的动物接受者的类型(例如，物种和品种)、年龄、大小、性别、饮食、活动性、和状态；和药理学考虑，诸如要对接受者动物给药的异噁唑啉和其它活性成分的活性、效力、药代动力学、和毒理学特征。对于给予多种活性成分来实现对目标寄生虫或病况的组合作用时，构成“有效量”的每种成分的量是在与其它活性成分组合时产生预期效果的量。
对于单独的治疗，式(I)的异噁唑啉类可以给药多次。考虑这种多剂量治疗包括持续一天或多天的每天多个剂量给药，持续数天的日剂量给药、和/或间隔两天或更多天的剂量给药。然而，在本发明的一些实施方案中，给予单剂量以便在较长的持续时间(诸如例如，至少约一周)有效控制目标寄生虫。在一些这种实施方案中，例如，单剂量有效控制目标寄生虫长达至少约2周，至少约3周，至少约1个月，至少约2个月，至少约3个月，至少约4个月，或至少约6个月。因此，在一些实施方案中，治疗的频率可以是例如，每周、每两周、每月、每两月、每季度、每半年、甚至更久(例如，每年)。在系统给药时式(I)的异噁唑啉类针对各种外寄生虫有效的持续时间是令人惊讶的。已知这种长的活性在许多情况中可以使用对动物接受者无毒的低剂量实现而无需使用控制释放的手段时，情况尤其是这样。不束缚于任何特定的理论，假定这种活性的长持续时间源自于异噁唑啉类在由目标寄生虫摄取时具有特别高的毒性。
对于许多动物接受者而言，选择异噁唑啉的剂量和制剂来保持至少约1ng/ml(例如，1-50ng/ml)的异噁唑啉血清水平。一般说来，对动物接受者给药的异噁唑啉的量为约0.001-约200mg/kg体重。在一些实施方案中，例如，给予约0.01-约200mg/kg体重。在其它实施方案中，例如，给予约0.001-约100mg/kg体重。在一些这种实施方案中，例如，给予约0.01-约100mg/kg体重。在其它这种实施方案中，给予约1-约30mg/kg体重。更大的剂量倾向于提供更大的活性持续时间。
考虑异噁唑啉的活性持续时间甚至可以通过使用控制释放的制剂或剂型而得以进一步延长(或使其更稳定)。例如，异噁唑啉可以在通过例如扩散和/或侵蚀来释放异噁唑啉的微球体、颗粒、或植入物(例如，皮下植入物)中给药。使用包含约1-约50mg/kg体重(或约10-约30mg/kg体重，诸如约20mg/kg体重)的异噁唑啉的这种剂型可以允许稳定的活性持续几个月或更长的时间(例如，一年)。
在本发明的一些实施方案中，给予式(I)的异噁唑啉来治疗动物的寄生虫病(或制备用于治疗动物的寄生虫病的药物)。术语“寄生虫病”包括直接地与一种或多种外寄生虫有关或直接由一种或多种外寄生虫所引起的病理情况和疾病，诸如例如，贫血症和跳蚤过敏性皮炎。还包括与一种或多种带菌体传播的病原体有关或由其引起的病理情况或疾病，诸如例如，莱姆病、埃立克体病(ehrlichiosis)(特别是狗的埃立克体病)、来自带菌体蜱的洛基山斑疹热(Rocky Mountain spottedfever)。短语“寄生虫病的治疗”是指部分地或完全地抑制在对寄生虫病敏感的动物发展寄生虫病，降低或完全消除患有寄生虫病的动物的寄生虫病症状，和/或部分地或完全地治愈患有寄生虫病的动物的寄生虫病。一般说来，寄生虫病的治疗是通过给予式(I)的异噁唑啉来控制外寄生虫侵染来实现的。
本发明还涉及治疗方法，其中控制动物体内和/或体表的外寄生虫的辅助目标是控制动物所居住(周期性地或持续地)的环境中的外寄生物侵染。在一些这种实施方案中，例如，所述动物为陪伴动物(例如，猫或狗)。所述环境可以是例如，房屋或其它庇护物；房间；围栏、畜舍或其它限制性设备；褥草等。
术语“给药”和“给予”是指递送式(I)的异噁唑啉、异噁唑啉的盐、异噁唑啉或盐的溶剂合物、异噁唑啉的前体药物。在本发明的一些实施方案中，期望进行系统给药。“系统给药”是指在远离其中至少一部分目标寄生虫驻留的位置进行的给药。通过系统给药，至少一部分的异噁唑啉通过动物接受者的血流、其它体液(淋巴液)、和/或组织(例如，皮肤或脂肪组织)到达目标寄生虫。典型地，寄生虫将异噁唑啉与动物接受者的血液、其它体液、和/或组织一起摄取。系统给药可以以几种形式实现。
在一些实施方案中，异噁唑啉组合物作为单位剂型通过口服途径系统给药，所述单位剂型诸如例如，软胶囊或硬胶囊、丸剂、粉末、颗粒、片剂(例如，咀嚼片)、糊剂、溶液、混悬液(含水或非水的混悬液)、乳液(水包油或油包水乳液)、酏剂、糖浆、大丸剂、灌服剂、或通过动物接受者饲料或饮用水。在将组合物通过动物的饲料给予时，可以将其例如作为离散的饲料或作为可咀嚼的形式来喂送。作为选择(或者另外地)，可以将其例如密切地分散在动物接受者的常规饲料中、作为表面处理使用、或者为被添加到成品饲料中的颗粒或液体的形式。在将组合物作为饲料添加剂给药时，可以方便地制备其中将组合物分散在液体或固体载体中的“预混料”。然后使用例如常规的混合器将这个“预混料”分散在动物饲料中。在将组合物在动物接受者的饮用水中或者作为灌服剂给药时，可以便利地使用溶液或混悬液制剂。这种制剂可以是例如与水混合的浓混悬液或混合或悬浮在水中的干制备物。在这两种情况中，优选异噁唑啉为精细粉碎的形式。
选择性地(或者另外地)，可以局部使用透皮制剂(即，通过皮肤的制剂)将异噁唑啉组合物系统给药。选择性地(或者另外地)，可以局部地将组合物通过粘膜系统给药。用于透皮和粘膜给药的典型的制剂包括例如喷滴剂(pour-ons)、点滴剂(spot-ons)、药浴、喷雾剂、摩丝、香波、粉剂、凝胶剂、水凝胶、洗液、溶液、霜剂、膏剂、扑粉、敷料、泡沫剂、薄膜剂、皮肤贴剂、肢体嵌带、颈圈、耳标、薄片(wafer)、海绵、纤维、绷带、和微乳剂。喷滴法和点滴法，例如，包括对皮肤或皮毛的特定位置施加异噁唑啉组合物，诸如施加在动物的颈部或脊柱上。这可以通过例如对接受者动物的皮肤或皮毛的相对小的区域(即，通常不大于动物接受者的皮肤或皮毛的约10％)施加喷滴或点滴制剂的拭子或液滴来实现。在一些实施方案中，由于制剂的组分的散布性质以及动物的移动，异噁唑啉从施用位置散布到广泛的毛皮区域，同时并行地通过皮肤吸收并通过动物接受者的体液和/或组织得以分布。
异噁唑啉组合物选择性地(或另外地)可以非肠道系统给药，诸如通过肌肉注射、静脉注射、皮下注射、植入物(例如，皮下植入物)、输注、推注等。在一些这种实施方案中，非肠道剂型为动物接受者提供约0.01-约200mg/kg体重的异噁唑啉。
其它考虑的给药模式包括例如，经直肠、经阴道、和通过吸入(例如，通过烟雾或气雾剂)给药。
IV.药物组合物
本发明还涉及包括式(I)的异噁唑啉、异噁唑啉的盐、异噁唑啉或盐的溶剂合物、或异噁唑啉的前体药物的药物组合物(或药物)。所述组合物还可以(并且通常)包括一种或多种药学可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物可以通过例如本领域中已知的方法生产。这些方法包括例如各种已知的混合、溶解、造粒、乳化、包封、夹带、和冻干方法。最佳的制剂取决于例如给药途径。
例如，固体剂型可以通过例如将异噁唑啉与填料、粘结剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、调味剂(例如，甜味剂)、缓冲剂、防腐剂、药物级染料或颜料、和释放控制剂密切和均匀地混合来制备。
不同于固体的口服剂型可以通过将异噁唑啉与例如一种或多种溶剂、粘度增强剂、表面活性剂、防腐剂、稳定剂、树脂、填料、粘结剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、共溶剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、缓冲剂、助悬剂、和药物级染料或颜料混合来制备。
所考虑的粘结剂包括例如明胶、阿拉伯胶、和羧甲基纤维素。
考虑的润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。
考虑的崩解剂包括例如玉米淀粉、海藻酸、羧甲基纤维素钠、和交联羧甲纤维素钠。
考虑的缓冲剂包括例如柠檬酸钠、镁和钙的碳酸盐和碳酸氢盐。
考虑的溶剂包括例如水、石油、动物油、植物油、矿物油、和合成油。还可以包括生理盐水溶液或二醇类(例如，乙二醇、丙二醇或聚乙二醇)。优选溶剂具有充分的化学性质和数量，以保持异噁唑啉在储存和使用组合物的温度为溶解的。
考虑的粘度增强剂包括例如聚乙烯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、卡波姆、聚维酮、阿拉伯胶、胍尔豆胶、黄原胶、黄蓍胶、甲基纤维素、卡波姆、黄原胶、胍尔豆胶、聚维酮、羧甲基纤维素钠、硅酸镁铝、聚羧乙烯、角叉菜胶、羟乙基纤维素、laponite、纤维素醚的水溶性盐、天然树胶、胶态的硅酸镁铝或细分散的二氧化硅、用季戊四醇的烷基醚或蔗糖的烷基醚交联的丙烯酸均聚物、和卡波姆。
考虑的表面活性剂包括例如聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯单烷基醚；蔗糖单酯；羊毛脂的酯和醚；烷基硫酸酯的盐；和脂肪酸的钠、钾、和铵盐。
考虑的防腐剂包括例如，苯酚、对羟基苯甲酸的烷基酯(例如，对羟基苯甲酸的甲基酯或“羟苯甲酯”)和对羟基苯甲酸丙酯(或“羟苯丙酯”))山梨酸、邻苯基苯酚苯甲酸及其盐、氯丁醇、苄醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞、硝甲酚汞、苯扎氯铵、和西吡氯铵。
考虑的稳定剂包括例如螯合剂和抗氧化剂。
固体剂型还可以包括例如一种或多种赋形剂，以控制异噁唑啉的释放。例如，考虑了可以将异噁唑啉分散在例如羟丙基甲基纤维素中。一些口服剂型(例如，片剂和丸剂)还可以制备为具有肠溶包衣。
局部给药可以使用例如浓溶液、混悬液(含水或非水的)、乳液(油包水或水包油)、或微乳剂(包括在药学可接受的液体媒介物中溶解、悬浮、或乳化的异噁唑啉)来达成。在这种实施方案中，通常任选地存在结晶抑制剂。
在将液体制剂局部施用在皮肤上时，可以通过例如喷滴、散布、摩擦、雾化、喷雾、浸渍、沐浴、或洗涤来施用。例如，可以将喷滴或点滴制剂倾倒在或雾化到皮肤的定点上(典型地不大于皮肤的约10％)。在一些这种实施方案中，所述制剂允许或促进异噁唑啉渗透皮肤并作用于身体的其它部分(例如，整个身体)。这种喷滴或点滴制剂可以通过将异噁唑啉溶解、悬浮或乳化在适合的皮肤适用的溶剂或溶剂混合物中来制备。还可以包括其它赋形剂，诸如例如，表面活性剂、着色剂、抗氧化剂、稳定剂、粘合剂等。考虑的溶剂包括例如，水、链烷醇、二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、苄醇、苯基乙醇、苯氧乙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸苄酯、二丙二醇单甲醚、二乙二醇单丁基醚、丙酮、甲基乙基酮、芳香族烃和/或脂肪族烃、植物油或合成油、DMF、液体石蜡、硅树脂、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、或2，2-二甲基-4-氧基-亚甲基-1，3-二氧杂环戊烷。
在一些实施方案中，局部用制剂(特别是喷滴或点滴制剂)包括促进异噁唑啉通过皮肤吸收或渗透到血流、其它体液(淋巴液)、和/或身体组织(脂肪组织)中的载体。考虑的皮肤渗透增强剂的实例包括例如，二甲基亚砜、肉豆蔻酸异丙基酯、二丙二醇壬酸酯、硅油、脂肪族酯、甘油三酯、和脂肪醇。
局部用制剂还可以(或选择性地)包括例如，一种或多种铺展剂。这些物质作为载体起作用，帮助在动物接受者的皮毛或皮肤上分布活性成分。它们可以包括例如，肉豆蔻酸异丙基酯、二丙二醇壬酸酯、硅油类、脂肪酸酯、甘油三酯、和/或脂肪醇。各种铺展油/溶剂组合物也可以是适合的，诸如例如，油状的溶液、醇溶液和异丙醇溶液(例如，2-辛基十二烷醇或油醇的溶液)、单羧酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸异丙基酯、月桂酸草酸酯、油酸油烯基酯、油酸癸基酯、月桂酸己酯、油酸油烯基酯、油酸癸基酯、和具有12-18个碳的碳链的饱和脂肪醇的己酸酯)的溶液、二羧酸的酯(邻苯二甲酸二丁基酯、间苯二甲酸二异丙基酯、己二酸二异丙基酯、和己二酸二正丁基酯)的溶液、或脂肪族酸的酯(例如，二醇酯)的溶液。在制剂包括扩撒剂时，还可能有利的是包括分散剂，诸如例如，吡咯烷-2-酮、N-烷基吡咯烷-2-酮、丙酮、聚乙二醇或其醚或酯、丙二醇、或合成的甘油三酯。
在配制为例如膏剂时，考虑了可以将异噁唑啉与例如石蜡软膏基质或可与水互溶的软膏基质相混合。在配制为霜剂时，考虑可以使用例如水包油霜剂基质来对异噁唑啉进行制剂。在一些情况中，霜剂基质的水相包括例如至少约30％(w/w)的多元醇，诸如丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇、或其混合物。
可注射的制备物可以根据例如已知的技术来配制，使用适合的溶剂、增溶剂、保护剂、分散剂、润湿剂、和/或助悬剂。考虑载体材料包括例如，水、乙醇、丁醇、苄醇、甘油、1，3-丁二醇、林格氏液、等渗氯化钠溶液、温和的固定油类(例如，合成的甘油单酯或甘油二酯)、植物油(例如，玉米油)、右旋糖、甘露糖醇、脂肪酸(例如，油酸)、二甲基乙酰胺、表面活性剂(例如，离子和非离子型去垢剂)、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、和/或聚乙二醇(例如，PEG 400)。考虑的增溶剂包括例如，聚乙烯基吡咯烷酮、聚氧乙烯化的蓖麻油、聚氧乙烯化的山梨糖醇酐酯等。考虑的保护剂包括例如，苄醇、三氯丁醇、对羟基苯甲酸酯、正丁醇等。
在一些实施方案中，例如，从无菌的粉末或颗粒制备非肠道制剂，所述粉末或颗粒包含一种或多种上述对于其它制剂所述的载体材料。例如，将异噁唑啉溶解或悬浮在液体中，所述液体包括水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠、和/或各种缓冲液。如有必要，通常用适合的酸、碱、或缓冲剂来调节pH。
对于直肠给药，可以使用栓剂。例如，栓剂可以通过将异噁唑啉与适合的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在普通的温度为固体，但是在直肠温度为液体，因此在直肠中融化以便释放药物。考虑的赋形剂包括例如，诸如可可脂；合成的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯；脂肪酸；和/或聚乙二醇。
通常可以根据需要向组合物添加其它惰性成份。举例来说，考虑了这些可以包括例如，乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、高岭土、可压缩的糖、淀粉、硫酸钙、右旋或微晶纤维素、胶体二氧化硅、淀粉、淀粉羟基乙酸钠、交聚维酮、微晶纤维素、黄蓍胶、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、聚维酮、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和甲基纤维素。
关于药物制剂和各种赋形剂的全面的讨论可以在例如，Gennaro，A.R.等人，eds，Remington：The Science and Practice ofPharmacy(Lippincott Williams&Wilkins，20th Ed.，2000)中找到。关于药物的制剂和各种赋形剂的另一个全面的讨论可以在例如，Liberman，H.A.等人，eds.，Pharmaceutical Dosage Forms(MarcelDecker，New York，N.Y.，1980)中找到。
在组合物中的式(I)的异噁唑啉(其异噁唑啉的任何盐、异噁唑啉或盐的溶剂合物、或异噁唑啉的前体药物)浓度可以在很大程度上变化，取决于例如给药模式。一般说来，所述浓度为约1-约70％(以重量计)。在一些这种实施方案中，例如，所述浓度为约1-约50％(以重量计)，或约10-约50％(以重量计)。在其它实施方案中，所述浓度为约35-约65％(以重量计)，为约40-约60％(以重量计)，为约45-约55％(以重量计)，或约50％(以重量计)。
V.考虑的联合治疗的实例
本发明的方法包括其中将异噁唑啉作为唯一的活性成分对接受动物给药的方法。然而，考虑所述方法还包括其中将异噁唑啉与一种或多种其它活性成分联合给药的联合治疗。其它活性成分可以是例如，一种或多种其它异噁唑啉类。作为选择(或另外地)，其它活性成分可以是非异噁唑啉类的一种或多种化合物。其它活性成分可以以相同和/或不同的病原体和病况为目标。
考虑为可与异噁唑啉联合给药的活性成分包括例如，驱肠虫药、杀虫剂和杀螨剂、昆虫生长调节剂和保幼激素类似物、抗炎药、抗感染药、激素、皮肤科制剂(例如，防腐剂和消毒剂)、和用于疾病预防的免疫用生物制品(例如，疫苗和抗血清)。
驱肠虫药括例如，阿弗菌素(例如，伊维菌素、莫昔丁克、和米尔倍霉素)、苯并咪唑类(例如，芬苯达唑、阿苯达唑、和三氯苯达唑)、水杨苯胺类(例如，氯生太尔和羟氯扎胺)、取代酚类(例如，硝碘酚腈(nitroxynil))、嘧啶类(例如，噻嘧啶)、咪唑并噻唑类(例如，左旋咪唑)、环八缩酚酸肽(例如，Emodepside)、和四氢嘧啶类(例如，吡喹酮)。驱肠虫药还包括例如，氨基乙腈衍生物，诸如例如，在Kaminsky，R.等人，″A new class of anthelmintics effectiveagainst drug-resistant nematodes，″Nature，vol.452，pp.176-180(March 13，2008)；和国际专利公开WO2006/050887和WO2005/044784中讨论的那些。
在一些实施方案中，将异噁唑啉与一种或多种大环内酯内寄生物(endectocidal)杀寄生物药联合给药(在一些情况中，与其在同一组合物中)。这些杀寄生物药倾向于可用于例如，广谱的哺乳动物体内寄生虫和外寄生虫。
一个特别地考虑的大环内酯杀寄生物药为伊维菌素。伊维菌素是阿弗菌素的半合成衍生物，通常生产为至少80％22，23-二氢阿弗菌素B1a和少于20％的22，23-二氢阿弗菌素B1b的混合物。伊维菌素公开在美国专利4,199,569中。从20世纪80年代中期开始，伊维菌素已经被用作杀寄生虫剂来治疗各种寄生虫病。
其它大环内酯杀寄生物药包括例如：
A.阿巴克丁。这种化合物是例如，在美国专利4,310,519鉴定为阿弗菌素B1a/B1b。阿巴克丁包含至少80％的阿弗菌素B1a和不超过20％的阿弗菌素B1b。
B.多拉克丁。这个化合物被称为25-环己基-阿弗菌素B1。其结构和制备方法在例如美国专利5,089,480中讨论。
C.莫昔克丁。这个化合物讨论在例如，美国专利4,916,154中。
D.司拉克丁。这个化合物又称为25-环己基-25-去(1-甲基丙基)-5-脱氧-22，23-二氢-5-(羟基亚胺基)-阿弗菌素B1单糖。
E.米尔倍霉素。这个化合物又称为B41。它是从生产米尔倍霉素的链霉菌属菌株的发酵汤中分离得到的。微生物、发酵条件、和分离操作在例如，美国专利3,950,360和3,984,564中讨论。
F.埃玛菌素(Emamectin)。这个化合物又称为4″-脱氧-4″-表-甲基氨基阿氟菌素B1。其制备讨论在例如，美国专利5,288,710和5,399,717中。它是两种同系物的混合物，4″-脱氧-4″-表-甲基氨基阿氟菌素B1a和4″-脱氧-4″-表-甲基氨基阿氟菌素B1b。通常使用埃玛菌素的盐。这种盐的非限制性实例为在美国专利5,288,710中讨论的那些，包括衍生自苯甲酸、被取代的苯甲酸、苯磺酸、柠檬酸、磷酸、酒石酸、和马来酸的盐。特别考虑的盐是因灭汀(埃玛菌素苯甲酸盐)。
G.依立诺克丁。这个化合物称为4″-表-乙酰基氨基-4″-脱氧-阿弗菌素B1。其开发用于所有的牛的种类和年龄组。它是第一个一般地表现出针对内寄生虫和外寄生虫的广谱活性的阿弗菌素，并且在肉和奶中具有最少的残留。它通常具有在局部递送时高度有效的额外的优点。
杀虫剂和杀螨剂包括例如，乙酰甲胺磷、啶虫脒、乙酰虫腈(acetoprole)、双甲脒、amidoflumet、除虫菌素、印楝素、保棉磷(azinphos-methyl)、联苯菊酯、联苯肼酯、噻嗪酮、双三氟虫脲(bistrifluron)、噻嗪酮、克百威、杀螟丹、溴虫腈、氟啶脲、氯虫苯甲酰胺(chlorantraniliprole)、毒死蜱、甲基毒死蜱(chlorpyrifos-methyl)、环虫酰肼、噻虫胺、cyflumetofen、氟氯氰菊酯(cyfluthiin)、β-氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、γ-氯氟氰菊酯λ-氯氟氰菌酯、氯氰菊酯、灭蝇胺、溴氰菊酯、丁醚脲、二嗪磷、狄氏剂、除虫脲、四氟甲醚菊酯(dimefluthrin)、乐果、呋虫胺、苯虫醚(diofenolan)、埃玛菌素、硫丹、S-氰戊菊酯、乙虫腈(ethiprole)、苯硫威、苯氧威、甲氰菊酯、氰戊菊酯、芬普尼、氟啶虫酰胺(flonicamid)、氟虫酰胺(flubendiamide)、氟氰戊菊酯、氟胺氰菊酯、flufenerim、氟虫脲、fonophos、氯虫酰肼、氟铃脲、氟蚁腙、吡虫啉、茚虫威、异柳磷、虱螨脲、马拉硫磷、氰氟虫腙(metaflumizone)、四聚乙醛、甲胺磷、杀扑磷、灭多威、烯虫酯、甲氧滴滴涕、甲氧苄氟菊酯(metofluthrin)、久效磷、甲氧虫酰肼、久效磷、烯啶虫胺、硝乙脲噻唑(nithiazine)、氟酰脲、多氟脲(noviflumuron)、杀线威、对硫磷(parathion)、甲基对硫磷(parathiori-methyl)、氯菌酯、甲拌磷、伏杀硫磷、亚胺硫磷；磷胺(phosphamidon)、抗蚜威、丙溴磷、丙氟菊酯(profluthrin)、protrifenbute、吡蚜酮、pyrafluprole、除虫菊酯、啶虫醚(pyridalyl)、pyrifluquinazon、pyriprole、吡丙醚、鱼藤酮、
Figure GPA00001026345300541
汀、spinetoram、多杀菌素、螺螨酯、螺甲螨酯(spiromesifen)、螺虫乙酯(spirotetramat)、硫丙磷、虫酰肼、氟苯脲、七氟菊酯、特丁磷、杀虫畏、噻虫啉、噻虫嗪、硫双威、杀虫双(thiosultap-sodium)、唑虫酰胺(tolfenpyrad)、四溴菊酯、唑蚜威(triazamate)、敌百虫、和杀铃脲。讨论诸如杀虫剂和杀螨剂的杀寄生虫剂的一般参考文献包括例如，The Pesticide Manual，13thEdition，C.D.S.Tomlin，Ed.，British Crop Protection Council，Farnham，Surrey，U.K.(2003)。
在一些考虑的实施方案中，将异噁唑啉与吡啶基甲基胺衍生物一起给药，诸如例如，在欧洲专利申请EP0539588或国际专利申请公开WO2007/115643中讨论的吡啶基甲基胺衍生物衍生物。
在一些考虑的实施方案中，将异噁唑啉与nodulisporic acid及其衍生物一起给药，诸如例如，在美国专利5,399,582、5,945,317、5,962,499、5,834,260、6,221,894、或5,595,991；或国际专利申请公开1996/29073中讨论的化合物。
昆虫生长调节剂包括例如，agridyne、苯虫醚(diofenolan)、苯氧威、烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯、吡丙醚、四氢印楝素(tetrahydroazadirachtin)、氟啶脲、灭蝇胺、除虫脲、啶蜱脲、氟环脲、氟虫脲、氟铃脲、虱螨脲(ifenuron)、虫酰肼、和杀铃脲。这些化合物有助于对包括卵在内昆虫发育的所有阶段、对动物受试者、以及在动物受试者的环境内提供最初的和维持的控制。
考虑为可用于与异噁唑啉的联合治疗的其它抗寄生虫化合物包括例如，在美国专利申请公开2005-0182059中公开的咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物；在美国专利7,361,689中讨论的1-(4-单和二-卤代甲基磺酰基苯基)-2-酰基氨基-3-氟丙醇化合物；在美国专利7,312,248中讨论的三氟甲磺酸苯胺肟醚化合物；在美国专利申请公开2006-0281695中讨论的n-[(苯基氧基)苯基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺和n-[(苯基硫烷基)苯基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺化合物；和在美国申请公开2006/0128779中讨论的2-苯基-3-(1H-吡咯-2-基)丙烯腈化合物。
抗炎药剂包括例如，皮质类固醇类，其又包括例如，二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、布地奈德、环索奈德、地夫可特、地塞米松、氟轻松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、氯替泼诺(loteprednol etabonate)、莫米松、和糠酸莫米松、甲基氢化泼尼松、氢化泼尼松、泼尼松、罗氟奈德、和曲安奈德。抗炎药还包括例如，一种或多种非甾体抗炎药(“NSAID”)。NSAID包括例如，水杨酸酯、芳基链烷酸类、2-芳基丙酸类(或“洛芬类”)、N-芳基邻氨基苯甲酸类、吡唑烷衍生物、喜康类药物(oxicams)、COX-2抑制剂、磺酰替苯胺(sulphonanilides)、和利考非隆。抗炎用成分还可以包括例如，抗组胺药。抗组胺药括例如，H1-受体激动剂、H2-受体激动剂、H3-受体激动剂、H4-受体激动剂、肥大细胞稳定剂、和维生素C。
在所考虑的联合治疗中，式(I)的异噁唑啉可以在其它活性成分之前、同时、和/或之后给药。另外，异噁唑啉可以与其它活性成分在同一组合物中给药，和/或者与其它活性成分在单独的组合物中给药。另外，异噁唑啉和其它活性成分可以通过相同和/或不同的给药途径给药。
在将异噁唑啉在联合治疗中给药时，各活性成分的重量比可以广泛变化。影响这个比例的因素包括例如，具体的异噁唑啉；联合治疗中给予的其它活性成分的特性；异噁唑啉和其它活性成分的给药模式；目标病况和病原体；预定接受者的类型(例如物种和品种)、年龄、大小、性别、饮食、活动性、和状态；和药理学考虑诸如异噁唑啉和其它活性成分的活性、效力、药代动力学、和毒理学特征。在一些考虑的实施方案中，例如，异噁唑啉与其它活性成分的重量比为例如约1∶3000-约3000∶1。在一些这种情况中，所述重量比为约1∶300-约300∶1。在其它这种情况中，所述重量比为约1∶30-约30∶1。
除了其它活性成分之外，考虑可以将异噁唑啉与一种或多种有利地影响(例如，增强或延长)异噁唑啉活性(或其它特征，诸如安全性)的其它化合物一起给药。例如，考虑可以将异噁唑啉与一种或多种增效剂一起给药，所述增效剂诸如例如，胡椒基丁醚(PBO)和磷酸三苯酯(TPP)。其它增效剂包括例如，N-(2-乙基己基)-8，9，10-三降冰片-5-烯-2，3-二甲酰胺(也称为“ENT 8184”或“MGK 264”)和Verbutin(又称为“MB-599”)。关于杀虫增效剂的讨论可以在例如，上述引用的The Pesticide Manual，13th Edition中找到。
VI.治疗用试剂盒
本发明还涉及试剂盒，例如，适合在上述治疗方法中使用的试剂盒。一般说来，这种试剂盒包括治疗有效量的式(I)的异噁唑啉、和另外的组件。所述另外的组件可以是例如，以下的一种或多种：诊断工具、用于给药组合物的说明书、用于给药组合物的装置、包含用于与组合物混合或与组合物联合给药的赋形剂或其它活性成分的容器、或记忆辅助工具(例如，附着于日历的图章，用于提醒动物拥有者给予随后的组合物剂量的时间)。
实施例
以下实施例只是说明本发明的实施方案，并不是以任何方式限制本公开的其他部分。在这些实施例中涉及的化合物编号是指上述发明详述和权利要求中的结构的化合物编号。
实施例1.化合物10-1和11-1对猫蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalides felis))的效力。
在人工膜上用掺有化合物10-1、化合物11-1或阳性对照(芬普尼)的血液喂养成年跳蚤(20-30)，浓度为100、10、或1ppm。在连续喂养48小时后通过将被杀死和破坏的跳蚤的数目与所喂养的跳蚤数目相比较来评价跳蚤效力。化合物10-1、化合物11-1、和芬普尼在100、10、和1ppm时的跳蚤效力是100％。
实施例2.用于化合物11-1的模型动物研究。
这些研究的目的是评价化合物11-1针对各种寄生虫的效力。寄生虫为：
  节肢动物门   种   科   普通名称
  昆虫纲(Insecta)   猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)   蚤科   猫蚤
  节肢动物门   种   科  普通名称
  节肢动物门   种   科   普通名称
  昆虫纲   温带臭虫(Cimex lectularius)   臭虫科  床虱
  蜱螨亚纲(Acari)   慕巴塔钝缘蜱(Ornithodoros moubata)   隐喙蜱科  鸡虱
  蜱螨亚纲   血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)   硬蜱科  血红扇头蜱
  蜱螨亚纲   鼠癣螨(Myocoptes musculinus)   癣螨科  啮齿动物皮螨(Rodent fur mite)
A.对小鼠体表上跳蚤的效力
将小鼠分为每组三只，用局部100ppm体重、口服10mg/kg体重、或皮下10mg/kg体重的化合物11-1、芬普尼(阳性对照)或没有东西(阴性对照)进行处理。在处理之后的1、3、6、和24小时使这些小鼠镇静并用成年跳蚤(猫栉首蚤(C.felis))侵染。在喂养大约30分钟之后从小鼠回收跳蚤。在每次侵染之后的1和24小时进行跳蚤抑制作用的评价(死亡和被伤害的跳蚤的％)。结果如表1中所示。
表1
评价化合物11-1针对小鼠体表跳蚤的体内效力的实验结果
Figure GPA00001026345300581
一般说来，使用化合物11-1相对于被杀死的跳蚤只有少量的被伤害的跳蚤。然而，在使用芬普尼时，被杀死和被伤害的跳蚤通常为等量。在这个实验中使用化合物11-1或芬普尼时没有观察到副作用。
B.针对小鼠体表的螨的效力
用于该研究的所有小鼠都用呈现M.musculinus螨侵染，所述M.musculinus包括寄生虫的所有阶段，具有至少为中等的(“++”)的侵染比例。将小鼠分为每组三只，用局部100ppm体重、口服10mg/kg体重、或皮下10mg/kg体重的化合物11-1、芬普尼(阳性对照)或没有东西(阴性对照)进行处理。然后在7天之后重复这种治疗。在第1、6、9、13、和23天重复评价每只小鼠的侵染比例(“+”＝低的侵染比例，“++”＝中等的侵染比例，“+++”＝高的侵染比例)。效力定义为相对于阴性对照组的对治疗小鼠的螨侵染比例的抑制作用。结果如表2中所示。
Figure GPA00001026345300611
在螨效力研究期间，使用化合物11-1或芬普尼时没有观察到副作用。
C.针对豚鼠体表的软体蜱(argaside)和床虱的效力
口服、皮下、或腹膜内给予10mg/kg体重的化合物11-1或芬普尼(阳性对照)来处理六只豚鼠。在治疗之前一次、以及在处理之后的第2天和第50天之间的不同时间点用幼体软蜱(O.moubata)和床虱(C.lectularius)共同局部侵染豚鼠。在各自侵染后24小时收集每种十只饱食的蜱/床虱来评价被杀死个体的百分比。
对于用化合物11-1处理的豚鼠，蜱和床虱在侵染之后的在直到第29天在1-5小时内、以及在第29天之后在8-24小时内死亡。对于用芬普尼处理的豚鼠，蜱和床虱在侵染之后的在直到第29天在1-7小时内、以及在第29天之后在8-24小时内死亡。对于蜱的效力结果显示在表3中。
表3
评价化合物11-1针对豚鼠体表的软蜱(O.moubata)的体内效力的实验结果
  动物   处理   观察结果
  1   口服给药化合物11-1   观察到100％效力，直到第31天。
  2   皮下给药化合物11-1   观察到100％效力，直到第31天。观察到70％效力，直到第33天。在第33天之后没有检测到效力。
  3   腹膜内给药化合物11-1   观察到100％效力，直到第31天。在第31天之后没有检测到效力。
  4   口服给药芬普尼   观察到100％效力，直到第50天。
  5   皮下给药芬普尼   观察到100％效力，直到第50天。
  6   腹膜内给药芬普尼   观察到100％效力，直到第50天。
对于床虱的效力结果显示在表4中。
表4
评价化合物11-1针对豚鼠体表的床虱(C.lectularius)的体内效力的实验结果
  动物   处理   观察结果
  1   口服给药化合物11-1   观察到100％效力，直到第31天。
  2   皮下给药化合物11-1   观察到100％效力，直到第35天。观察到90％效力，直到第40天。和观察到20％效力，直到第42天。在第42天之后没有检测到效力。
  动物   处理   观察结果
  3   腹膜内给药化合物11-1   观察到100％效力，直到第33天。观察到90％效力，直到第35天。在第35天之后没有检测到效力。
  4   口服给药芬普尼   观察到100％效力，直到第18天。观察到80-100％效力，直到第33天。到第46天没有检测到效力。
  5   皮下给药芬普尼   观察到90-100％效力，直到第16天。观察到80-100％效力，直到第35天。在第37天观察到50％效力。在第37天之后检测到0-20％效力。
  6   腹膜内给药芬普尼   观察到100％效力，直到第18天。观察到70-100％效力，直到第31天。到第48天没有检测到效力。
在这个研究中在使用化合物11-1或芬普尼时没有观察到副作用。尽管用口服化合物11-1处理的豚鼠(即，动物编号1)在第31天之后死亡，其死亡没有临床症状并不认为是治疗相关的死亡，因为其是在治疗之后很久以后才死亡的。
D.针对豚鼠体表的硬体蜱(ixodide)的效力
将豚鼠分为每组三只。每个组接受以下用化合物11-1处理、用芬普尼处理(阳性对照)、或不进行处理(阴性对照)之一：
研究1：
1.100ppm体重，通过动物浸泡局部给药
2.10mg/kg体重，口服给药
3.10mg/kg体重，皮下给药
4.未经处理(阴性对照)
研究2：
1.25ppm体重，通过动物浸泡局部给药
2.2.5mg/kg体重，口服给药
3.2.5mg/kg体重，皮下给药
4.未经处理(阴性对照)
在治疗前一天，用100只有活力的幼体(“若虫”)硬体蜱(血红扇头蜱，R.sanguineus)侵染所有的豚鼠。从第4天到第8天计数饱食的、分离的若虫，以便根据下式计算治疗效力：
Figure GPA00001026345300641
另外，对收集的蜱进行蜕变为下一个阶段的评价。
在第一项研究中，从未经处理的阴性对照组的动物收集32只饱食的R.sanguineus若虫，在第二项研究中，从未经处理的阴性对照组的动物收集75只饱食的R.sanguineus若虫。对两项研究的阴性对照组都进行蜕变为下一个阶段的观察。相比之下，在任一研究中在使用化合物11-1或芬普尼处理的任何组中都没有收集到若虫。因此，化合物11-1和芬普尼对饱食的若虫的抑制作用为100％。在使用化合物11-1或芬普尼的任一研究中都没有观察到副作用。
实施例3.各种异噁唑啉类针对小鼠体表的猫蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalides felis))的效力。
在这项实验中，将小鼠随机分配给处理组或阴性对照(未经处理的)组。每个组包括三只小鼠。为处理组中的小鼠口服给予20mg/kg体重的溶解于7％DMF-预混料和93％净化水(注射用水，aqua adinjectabilia)中的各种异噁唑啉类。这些治疗的施用量为0.01mL/g体重。在处理之后的1小时，将每只小鼠镇静并普遍地用30只有活力的成年跳蚤(C.felis)侵染(全身)。为此，将镇静的小鼠置于侵染罐中，并将跳蚤直接放置在毛皮上。在喂养大约30分钟之后，从小鼠回收跳蚤。在每个侵染之后的1小时、24小时、和48小时进行抑制和死亡率的评价。将效力计算为相对于阴性对照组的处理组中的受到抑制的跳蚤的百分比。
Figure GPA00001026345300651
效力结果如表5中所示。表5中所示的所有治疗都被小鼠充分耐受。
Figure GPA00001026345300661
Figure GPA00001026345300671
Figure GPA00001026345300681
实施例4.各种异噁唑啉类针对豚鼠体表的血红扇头蜱(血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus))的效力
在这项实验中，将豚鼠随机分配给处理组或阴性对照(未经处理的)组。每个组包括三只豚鼠。在第0天，用100只有活力的R.sanguineus若虫侵染每只豚鼠。在第1天，为处理组的豚鼠口服给予10mg/kg体重的溶解于7％DMF-预混料和93％净化水(注射用水，aqua adinjectabilia)中的各种异噁唑啉类。从第4天到第8天计数饱食的、分离的若虫，以便根据下式计算异噁唑啉类的效力：
Figure GPA00001026345300691
Figure GPA00001026345300692
另外，对收集的蜱进行蜕变为下一个阶段的评价。效力结果如表6中所示。在这个研究过程中在表6中在使用任何试验化合物时都没有观察到副作用。
表6
评价各种异噁唑啉类针对豚鼠体表的血红扇头蜱的体内效力的实验结果
  表现出＜10％的抑制作用的化合物   5-43(0％)&5-45(0％)
  表现出10％≤抑制作用＜30％的化合物   5-44(15.6％)、5-42(16.5％)、5-14(22.4％)、&5-46(26.4％)
  表现出30％≤抑制作用＜60％的化合物   5-50(32.3％)、5-48(36.5％)、5-51(52.1％)、5-49(54.2％)、&5-47(58.5％)
  表现出60％≤抑制作用＜90％的化合物   5-57(71.9％)、5-56(76.0％)、5-53(76.4％)、5-60(78.9％)、5-65(79.2％)、5-63(85.3％)、&5-62(88.5％)
  表现出抑制作用≥90％的化合物   5-52(93.4％)、5-55(94.8％)、5-59(96.3％)、5-54(100％)、5-58(100％)、5-61(100％)、5-64(100％)、5-68(100％)、5-66(100％)、5-67(100％)、10-1(100％)、11-1(100％)、&14-1(100％)
实施例5.化合物11-1针对狗体表的猫蚤(C.felis)和血红扇头蜱(R.sanguineus)的效力
在第0天，为一个组的4只比格犬口服给予包含20mg/kg体重的化合物11-1的胶囊进行处理。另一组的4只比格犬通过用包含200ppm体重的溶解于DMF预混料/自来水(1∶100，以体积计)中的化合物11-1的2L溶液冲洗进行局部处理。最后，一组3只比格犬未经处理作为阴性对照。在第0天进行处理的2天前，所有比格犬的每一只都用大约80只得不到食物的成年跳蚤(C.felis)和大约60只得不到食物的成年蜱(R.sanguineus)侵染。在第2天(处理之后的大约48小时)通过取出并计数跳蚤和蜱来评价每只比格犬的寄生虫负荷。根据活力将跳蚤和蜱分类(跳蚤：死亡的或活着的；蜱：死亡的或活着的，和饱食的或非饱食的)。使用下式从治疗组的有活力的跳蚤和蜱的平均数(Mt)相对于未经处理的对照组(Mc)的有活力的跳蚤和蜱的平均数计算效力：
Figure GPA00001026345300701
化合物11-1在口服和局部处理之后表现出100％的跳蚤和蜱效力。在这项研究过程中没有观察到副作用。
实施例6.化合物11-1针对狗体表的猫蚤(C.felis)和血红扇头蜱(R.sanguineus)的进一步的效力研究
将比格犬随机分配为5个处理组(每组四只动物)，和一个未经处理的对照组(3只动物)。处理组的狗在第0天接受处理，如表7中所示：
表7
化合物11-1针对比格犬体表的猫蚤(C.felis)和血红扇头蜱(R.sanguineus)的效力研究的处理组
  组别   处理
  A   1mg/kg体重化合物11-1，为用于口服给药的片剂形式。组成为13.33％化合物11-1；3.29％乳糖一水合物(Granulac 200)；0.01％十二烷基硫酸钠；0.90％聚维酮25；0.15％水；40.98％乳糖一水合物(Flowlac 100)；33.33％玉米淀粉；3.00％胶态的无水二氧化硅；4.00％淀粉羟基乙酸钠；和1.00％硬脂酸镁。
  B   1mg/kg体重化合物11-1，为用于皮下给药的可注射溶液形式。1ml组合物包含20mg化合物11-1；0.4ml二甲基亚砜；0.24ml丙二醇；和用于使总体积为1ml的足量的乳酸乙酯。
  C   1mg/kg体重化合物11-1，为用于喷滴给药的局部用溶液形式(溶液包括吸收增强剂)。1ml组合物包含20mg化合物11-1；0.35ml二甲基亚砜；和用于使总体积为1ml的足量的二丙二醇单甲醚。
  D   1mg/kg体重化合物11-1，为用于喷滴给药的局部用溶液形式(溶液包括吸收增强剂和铺展剂)。1ml组合物包含20mg化合物11-1；0.35ml二甲基亚砜；0.1ml肉豆蔻酸异丙酯；和用于使总体积为1ml的足量的二丙二醇单甲醚。
  组别   处理
  E   1mg/kg体重化合物11-1，为用于喷滴给药的局部用溶液形式。1ml组合物包含20mg化合物11-1；和用于使总体积为1ml的足量的乳酸乙酯。
  F   无(阴性对照)
在第2、7、14、21、28、35、42、和49天用大约80只跳蚤(C.felis)和60只蜱(R.sanguineus)对狗进行侵染。在第2天(处理之后的大约48小时)、以及在第9、16、23、30、37、44、和51天(每次再侵染处理后的大约48小时)对跳蚤和蜱进行计数，以评价处理组的杀虫和杀螨活性。在B组中，在第56天进行附加的跳蚤和蜱侵染，并在第58天进行相应的跳蚤和蜱计数。除了进行跳蚤和蜱计数之外，在处理之前、以及在第0天的处理之后的大约2小时、4小时、8小时、24小时、和72小时收集血样，然后在第7、14、21、28、35、42、49、和56天各收集血样一次。通过HPLC/MS/MS分析血浆中的化合物11-1的浓度。这个方法的LOQ是5ng/ml。表8示出了观察到的蜱效力：
表8
使用化合物11-1针对比格犬体表的血红扇头蜱(R.sanguineus)进行的各种处理的效力
  组别   第2天   第9天   第16天   第23天   第30天   第37天   第44天   第51天   第58天
  A   99.4   99.3   98.3   98.2   98.9   94.6   82.0   82.0
B 100 99.3 100 98.8 99.5 98.8 95.1 88.8 74.0
  C   81.9   98.7   94.8   98.2   96.2   87.0   76.5   55.3
  D   83.1   96.1   98.3   98.2   96.2   94.1   73.8   63.4
  E   70.6   90.2   95.9   91.5   97.8   89.2   79.8   59.6
  F   0   0   0   0   0   0   0   0
表9示出了观察到的跳蚤效力：
表9
使用化合物11-1针对比格犬体表的猫蚤(C.felis)进行的各种处理的效力
  组别   第2天   第9天   第16天   第23天   第30天   第37天   第44天   第51天   第58天
  A   100   100   100   100   100   99.6   100   100
  组别   第2天   第9天   第16天   第23天   第30天   第37天   第44天   第51天   第58天
  B   100   100   100   100   99.6   100   100   100   99.7
  C   100   100   100   100   100   100   100   100
  D   100   100   100   100   100   100   100   100
  E   100   100   100   100   100   100   100   100
  F   0   0   0   0   0   0   0   0
在研究的持续时间期间观察到的化合物11-1的平均血浆浓度如图1中所示。在图1中，“PO”数据是指A组，“SC”数据是指B组，“TOP W/ENH”数据是指C组，“TOP W/ENH&SPREAD”数据是指D组，“TOP W/乳酸乙酯”数据是指E组。F组(对照)的数据没有包括在图1中，因为没有对该组给予化合物11-1。
实施例7.化合物11-1的R和S对映异构体的分离
在40℃将化合物11-1(260mg)溶解于正己烷/乙醇的1∶1混合物(13ml)中。在装备有Diacel
Figure GPA00001026345300731
AD-H柱的半制备液相色谱系统上将80％的这种溶液分为400μl的等分样品，柱长250mm，直径10mm，粒径5μm。流动相由正己烷/乙醇的8∶2混合物组成。使用4ml/min的流速。收集两种对映异构体的手性级分并真空蒸发。通过分析性手性色谱法使用Diacel
Figure GPA00001026345300732
AD-H柱(250×4.6mm，5μm)和254nm的UV检测控制合并的级分的纯度。对于两种对映异构体，测定的纯度大于99％。通过这种技术得到88mg的化合物17-1(S-对映异构体)，其旋光度为[α]D 23+63.97°(乙醇，c＝2.97mg/ml)；和80mg的化合物11-1R(R-对映异构体)，其旋光度为[α]D 23-61.07°(乙醇，c＝3.93mg/ml)。
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单词“包括”、“包含”应理解为包含性的而非排他性的。这个解释应该是与根据美国专利法下关于这些单次的解释相同。
术语“药学可接受的”作为形容词使用，是指被修饰的名词适合用于药用产品中。在使用时，例如用于描述盐、赋形剂、或溶剂合物时，意思是所述盐、赋形剂、或溶剂合物与组合物的其它成分相容，对预定的接受动物不是有害到使所述盐、赋形剂、或溶剂合物的有害作用超过利益的程度。
所有引用的参考文献都被并入本专利作为参考。
上述发明详述部分只是用于使本领域技术人员知道申请人的发明、其原则及其实际应用，以便本领域中的其他技术人员可以改造本发明并且以多种形式应用本发明，使得它们可以最佳地适合于特定应用的需要。因此，本发明不限于说明书中所述的上述实施方案，并且可以进行各种修饰。

Claims (32)

1.用于控制动物的外寄生物侵染的方法，其中：
所述方法包括对动物给予异噁唑啉、异噁唑啉的盐、或者异噁唑啉或盐的溶剂合物；
所述异噁唑啉在结构上对应于式(I)：
A1和A2之一选自卤素和卤代甲基；
A1和A2之一选自氢、卤素、和卤代甲基；
A3选自氢、卤素、和卤代甲基；
R为卤代甲基；
X选自氢、卤素、甲基、卤代甲基、乙基、和卤代乙基；
对于Z1和Z2而言：
Z1和Z2是独立的取代基，使得：
Z1独立地选自氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基、
Figure FPA00001026345200012
Figure FPA00001026345200021
Z2独立地选自氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、和卤代乙基氨基羰基乙基，排除以下情况：
在Z1是氢时，Z2选自甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基羰基；或
Z1和Z2合起来形成选自以下的取代基：
Figure FPA00001026345200022
Z3选自O和S；和
ZA选自氢、卤素、和氰基。
2.权利要求1的方法，其中对于Z1和Z2而言：
Z1和Z2是独立的取代基，使得：
Z1独立地选自氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基、
Figure FPA00001026345200031
Z2独立地选自氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、和卤代乙基氨基羰基乙基，排除以下情况：
在Z1是氢时，Z2选自甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基羰基；或者
Z1和Z2合起来形成选自以下的取代基：
Figure FPA00001026345200032
3.权利要求1的方法，其中：
A1选自氯、溴、和三氟甲基；
A2选自氢、氯、和氟；
A3选自氯、溴、和三氟甲基；
R选自单氯甲基、三氟甲基、和单氯-二氟-甲基；
X选自氢、溴、碘、氯、甲基、乙基、和三氟甲基；
对于Z1和Z2而言：
Z1和Z2是独立的取代基，使得：
Z1选自氢、甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、异丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、(2-丙炔基)-氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]-乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、异丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、(2-丙烯基)-氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基环丙基、(2-氟乙基)-氨基羰基甲基、(2-氯乙基)-氨基羰基甲基、1-(乙基氨基羰基)-乙基、
Z2选自氢、乙基、甲氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、和甲氧基甲基羰基，排除以下情况：
在Z1是氢时，Z2选自甲氧基羰基和氨基羰基；或
Z1和Z2合起来形成选自以下的取代基：
Figure FPA00001026345200051
ZA选自氢、溴、氯、和氰基。
4.权利要求3的方法，其中对于Z1和Z2而言：
Z1和Z2是独立的取代基，使得：
Z1选自氢、甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、异丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、(2-丙炔基)-氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]-乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、异丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、(2-丙烯基)-氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基环丙基、(2-氟乙基)-氨基羰基甲基、(2-氯乙基)-氨基羰基甲基、1-(乙基氨基羰基)-乙基、
Z2选自氢、乙基、甲氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、和甲氧基甲基羰基，排除以下情况：
在Z1是氢时，Z2选自甲氧基羰基和氨基羰基；或
Z1和Z2合起来形成选自以下的取代基：
Figure FPA00001026345200061
5.权利要求4的方法，其中所述异噁唑啉选自：
Figure FPA00001026345200062
Figure FPA00001026345200071
Figure FPA00001026345200081
Figure FPA00001026345200091
Figure FPA00001026345200101
Figure FPA00001026345200111
Figure FPA00001026345200121
Figure FPA00001026345200131
6.权利要求1-4中任一项的方法，其中Z3为O。
7.权利要求1和3中任一项的方法，其中：
A1选自氯和溴；
A2为氢；
A3选自氯和溴；
X选自氢、溴、碘、氯、甲基、乙基、和三氟甲基；
对于Z1和Z2而言：
Z1和Z2是独立的取代基，使得：
Z1选自氢、甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、异丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氢呋喃基、
Figure FPA00001026345200141
Z2选自氢、乙基、甲氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、和甲氧基甲基羰基，排除以下情况：
在Z1是氢时，Z2选自甲氧基羰基和氨基羰基；或者
Z1和Z2合起来形成：
且
Z3为O。
8.权利要求7的方法，其中：
A1选自氯、溴、和三氟甲基；
A2选自氢、氯、和氟；
A3选自氯、溴、和三氟甲基；
R选自三氟甲基和单氯-二氟-甲基；
X选自氢、溴、碘、氯、甲基、和三氟甲基；
对于Z1和Z2而言：
Z1和Z2是独立的取代基，使得：
Z1选自氢、甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、异丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氢呋喃基、
Figure FPA00001026345200151
Z2选自氢、乙基、甲氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、和甲氧基甲基羰基，排除以下情况：
在Z1是氢时，Z2为氨基羰基；或者
Z1和Z2合起来形成：
Figure FPA00001026345200161
且
ZA选自溴、氯、和氰基。
9.权利要求7的方法，其中：
所述异噁唑啉在结构上对应于式(I-9)：
Figure FPA00001026345200162
且
Z1选自乙基氨基羰基甲基、2-丙炔基氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、四氢呋喃基、
Figure FPA00001026345200163
10.权利要求9的方法，其中所述异噁唑啉在结构上对应于式(10-1)：
Figure FPA00001026345200164
11.权利要求9的方法，其中所述异噁唑啉在结构上对应于式(11-1)：
12.权利要求7的方法，其中：
所述异噁唑啉在结构上对应于式(I-12)：
X选自碘和甲基；
Z1选自氢、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、乙基氨基羰基甲基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氢呋喃基、
Figure FPA00001026345200173
且
Z2选自氢和乙基羰基，排除以下情况：
在Z1是氢时，Z2为氨基羰基。
13.权利要求7的方法，其中：
所述异噁唑啉在结构上对应于式(I-13)：
Figure FPA00001026345200174
和
Z1选自乙基氨基羰基甲基、2-丙炔基氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、四氢呋喃基、
Figure FPA00001026345200181
14.权利要求13的方法，其中所述异噁唑啉在结构上对应于：
Figure FPA00001026345200182
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述异噁唑啉为外消旋混合物的形式。
16.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述异噁唑啉在结构上对应于式(I-16)：
Figure FPA00001026345200183
17.权利要求16的方法，其中所述异噁唑啉在结构上对应于式(17-1)：
Figure FPA00001026345200184
18.权利要求1到17中任一项的方法，其中所述外寄生物侵染包括跳蚤侵染。
19.权利要求1到18中任一项的方法，其中所述外寄生物侵染包括蜱侵染。
20.权利要求1到19中任一项的方法，其中将异噁唑啉、异噁唑啉的盐、或者异噁唑啉或盐的溶剂合物对动物系统地给药。
21.权利要求1到20中任一项的方法，其中将异噁唑啉、异噁唑啉的盐、或异噁唑啉或盐的溶剂合物对动物口服给药。
22.权利要求1到21中任一项的方法，其中将异噁唑啉、异噁唑啉的盐、或者异噁唑啉或盐的溶剂合物对动物局部给药。
23.权利要求1到22中任一项的方法，其中所述动物为猫或狗。
24.治疗动物的寄生虫病的方法，其中：
所述方法包括对动物给予异噁唑啉、异噁唑啉的盐、或者异噁唑啉或盐的溶剂合物；
所述异噁唑啉在结构上对应于式(I)：
A1和A2之一选自卤素和卤代甲基；
A1和A2之一选自氢、卤素、和卤代甲基；
A3选自氢、卤素、和卤代甲基；
R为卤代甲基；
X选自氢、卤素、甲基、卤代甲基、乙基、和卤代乙基；
对于Z1和Z2而言：
Z1和Z2是独立的取代基，使得：
Z1独立地选自氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基、
Figure FPA00001026345200201
Z2独立地选自氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、和卤代乙基氨基羰基乙基，排除以下情况：
在Z1是氢时，Z2选自甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基羰基；或者
Z1和Z2合起来形成选自以下的取代基：
Figure FPA00001026345200211
Z3选自O和S；且
ZA选自氢、卤素、和氰基。
25.权利要求24的方法，其中所述寄生虫病包括贫血症、跳蚤过敏性皮炎、莱姆病、埃立克体病、或洛基山斑疹热。
26.控制动物居住的环境的寄生虫侵染的方法，其中：
所述方法包括对动物给予异噁唑啉、异噁唑啉的盐、或者异噁唑啉或盐的溶剂合物；
所述异噁唑啉在结构上对应于式(I)：
Figure FPA00001026345200212
A1和A2之一选自卤素和卤代甲基；
A1和A2之一选自氢、卤素、和卤代甲基；
A3选自氢、卤素、和卤代甲基；
R为卤代甲基；
X选自氢、卤素、甲基、卤代甲基、乙基、和卤代乙基；
对于Z1和Z2而言：
Z1和Z2是独立的取代基，使得：
Z1独立地选自氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基、
Figure FPA00001026345200221
Z2独立地选自氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、和卤代乙基氨基羰基乙基，排除以下情况：
在Z1是氢时，Z2选自甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基羰基；或者
Z1和Z2合起来形成选自以下的取代基：
Figure FPA00001026345200222
Z3选自O和S；且
ZA选自氢、卤素、和氰基。
27.异噁唑啉、异噁唑啉的盐、或者异噁唑啉或盐的溶剂合物作为药物的用途，其中：
所述异噁唑啉在结构上对应于式(I)：
A1和A2之一选自卤素和卤代甲基；
A1和A2之一选自氢、卤素、和卤代甲基；
A3选自氢、卤素、和卤代甲基；
R为卤代甲基；
X选自氢、卤素、甲基、卤代甲基、乙基、和卤代乙基；
对于Z1和Z2而言：
Z1和Z2是独立的取代基，使得：
Z1独立地选自氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基、
Figure FPA00001026345200232
Z2独立地选自氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、和卤代乙基氨基羰基乙基，排除以下情况：
在Z1是氢时，Z2选自甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基羰基；或者
Z1和Z2合起来形成选自以下的取代基：
Figure FPA00001026345200242
Z3选自O和S；且
ZA选自氢、卤素、和氰基。
28.异噁唑啉、异噁唑啉的盐、或者异噁唑啉或盐的溶剂合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗动物的寄生虫病，其中：
所述异噁唑啉在结构上对应于式(I)：
Figure FPA00001026345200243
A1和A2之一选自卤素和卤代甲基；
A1和A2之一选自氢、卤素、和卤代甲基；
A3选自氢、卤素、和卤代甲基；
R为卤代甲基；
X选自氢、卤素、甲基、卤代甲基、乙基、和卤代乙基；
对于Z1和Z2而言：
Z1和Z2是独立的取代基，使得：
Z1独立地选自氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基、
Figure FPA00001026345200251
Z2独立地选自氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、和卤代乙基氨基羰基乙基，排除以下情况：
在Z1是氢时，Z2选自甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基羰基；或者
Z1和Z2合起来形成选自以下的取代基：
Figure FPA00001026345200261
Z3选自O和S；且
ZA选自氢、卤素、和氰基。
29.权利要求28的用途，其中所述寄生虫病包括贫血症、跳蚤过敏性皮炎、莱姆病、埃立克体病、或洛基山斑疹热。
30.用于治疗动物的寄生虫病的异噁唑啉、异噁唑啉的盐、或者异噁唑啉或盐的溶剂合物，其中：
所述异噁唑啉在结构上对应于式(I)：
Figure FPA00001026345200262
A1和A2之一选自卤素和卤代甲基；
A1和A2之一选自氢、卤素、和卤代甲基；
A3选自氢、卤素、和卤代甲基；
R为卤代甲基；
X选自氢、卤素、甲基、卤代甲基、乙基、和卤代乙基；
对于Z1和Z2而言：
Z1和Z2是独立的取代基，使得：
Z1独立地选自氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基、
Figure FPA00001026345200271
Z2独立地选自氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、和卤代乙基氨基羰基乙基，排除以下情况：
在Z1是氢时，Z2选自甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基羰基；或者
Z1和Z2合起来形成选自以下的取代基：
Figure FPA00001026345200281
Z3选自O和S；且
ZA选自氢、卤素、和氰基。
31.用于动物的杀寄生虫组合物，其中：
所述杀寄生虫组合物包括：
在对动物给药时有效控制外寄生物侵染的量的异噁唑啉、异噁唑啉的盐、或者异噁唑啉或盐的溶剂合物，以及
赋形剂；
所述异噁唑啉在结构上对应于式(I)：
Figure FPA00001026345200282
A1和A2之一选自卤素和卤代甲基；
A1和A2之一选自氢、卤素、和卤代甲基；
A3选自氢、卤素、和卤代甲基；
R为卤代甲基；
X选自氢、卤素、甲基、卤代甲基、乙基、和卤代乙基；
对于Z1和Z2而言：
Z1和Z2是独立的取代基，使得：
Z1独立地选自氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基、
Figure FPA00001026345200291
Z2独立地选自氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、和卤代乙基氨基羰基乙基，排除以下情况：
在Z1是氢时，Z2选自甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基羰基；或者
Z1和Z2合起来形成选自以下的取代基：
Figure FPA00001026345200292
Z3选自O和S；且
ZA选自氢、卤素、和氰基。
32.用于实践权利要求1到23中任一项的方法的治疗试剂盒，其中：
所述试剂盒包括：
异噁唑啉、异噁唑啉的盐、或者异噁唑啉或盐的溶剂合物，和选自以下的附加的组件：
诊断工具，
用于给药异噁唑啉、盐或溶剂合物的说明书，
用于给药异噁唑啉、盐或溶剂合物的装置，
赋形剂，
第二活性成分，和
记忆辅助工具；
所述异噁唑啉在结构上对应于式(I)：
Figure FPA00001026345200301
A1和A2之一选自卤素和卤代甲基；
A1和A2之一选自氢、卤素、和卤代甲基；
A3选自氢、卤素、和卤代甲基；
R为卤代甲基；
X选自氢、卤素、甲基、卤代甲基、乙基、和卤代乙基；
对于Z1和Z2而言：
Z1和Z2是独立的取代基，使得：
Z1独立地选自氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基、
Figure FPA00001026345200311
Z2独立地选自氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、和卤代乙基氨基羰基乙基，排除以下情况：
在Z1是氢时，Z2选自甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基羰基；或者
Z1和Z2合起来形成选自以下的取代基：
Figure FPA00001026345200312
Z3选自O和S；且
ZA选自氢、卤素、和氰基。
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