KR101725320B1 - 이속사졸린 조성물 및 항기생충제로서의 이의 용도 - Google Patents

이속사졸린 조성물 및 항기생충제로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 동물 및 이의 환경의 기생충 침습을 구제하는 방법, 더 구체적으로 동물 내부에서 또는 외부에서 또는 이의 환경에서 기생충을 구제하기 위해, 그리고 동물의 기생충병을 치료하기 위해 이속사졸린을 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 이속사졸린은 4-(이속사졸리닐)-벤즈아미드(구체적으로, 치환된 4-(5-(할로메틸)-5-페닐-이속사졸린-3-일)-벤즈아미드) 및 4-(이속사졸리닐)-벤조티오아미드(구체적으로, 치환된 4-(5-(할로메틸)-5-페닐-이속사졸린-3-일)-벤조티오아미드)를 포함한다. 또한, 본 발명은 상기 방법에 사용하기 위한 이속사졸린을 포함하는 조성물, 상기 방법에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 이속사졸린의 용도 및 상기 방법을 수행하기 위한 이속사졸린을 포함하는 키트에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약제, 특히 상기 기재된 방법에서 사용될 수 있는 약제로서 사용되는 이속사졸린의 용도에 관한 것이다.

Description

이속사졸린 조성물 및 항기생충제로서의 이의 용도{ISOXAZOLINE COMPOSITIONS AND THEIR USE AS ANTIPARASITICS}
관련 특허 출원에 대한 상호 참조
본원은 (2008년 7월 14일자에 출원된) 미국 가출원 제61/080,444호; (2007년 8월 17일자에 출원된) 미국 가출원 제60/956,448호; (2007년 8월 17일자에 출원된) 유럽 특허 출원 제07016152.6호 및 (2007년 12월 21일자에 출원된) 유럽 특허 출원 제07150309.8호에 대해 우선권을 주장한다. 상기 특허 출원의 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다.
발명의 분야
본 발명은 동물 및 이의 환경의 기생충 침습을 구제하는 방법, 더 구체적으로 동물 내부에서 또는 외부에서 또는 이의 환경에서 기생충을 구제하기 위해, 그리고 동물의 기생충병을 치료하기 위해 이속사졸린을 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 이속사졸린은 4-(이속사졸리닐)-벤즈아미드(구체적으로, 치환된 4-(5-(할로메틸)-5-페닐-이속사졸린-3-일)-벤즈아미드) 및 4-(이속사졸리닐)-벤조티오아미드(구체적으로, 치환된 4-(5-(할로메틸)-5-페닐-이속사졸린-3-일)-벤조티오아미드)를 포함한다. 또한, 본 발명은 상기 방법에 사용하기 위한 이속사졸린을 포함하는 조성물, 상기 방법에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 이속사졸린의 용도 및 상기 방법을 수행하기 위한 이속사졸린을 포함하는 키트에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약제, 특히 상기 기재된 방법에서 사용될 수 있는 약제로서 사용되는 이속사졸린의 용도에 관한 것이다.
많은 해충 및 기생충은 온혈 동물에 침습하는 것으로 알려져 있다. 이 해충 및 기생충은 동물 및 그 소유주 양자에 여러 폐해를 끼칠 수 있다. 예를 들면, 실질적으로 모든 반려 동물 및 가축 동물에 진드기, 응애, 이 및 벼룩과 같은 외부 기생충이 살 수 있다. 외부 기생충은 동물에 염증을 일으키는 경향이 있고, 또한 그 자체가 또는 매개체에 의해 전염되는 병원체를 운반함으로써 임상적 질병 및 불리한 잠재적 증상을 일으킬 수 있다. 현재까지, 온혈 동물에서 외부 기생충을 구제하기 위한 다양한 치료법이 개발되었다. 그럼에도 불구하고, 생체이용가능하고/하거나, 접촉 활성 또는 전신 활성을 제공할 수 있고/있거나, 강력하게 효과적이고/이거나, 신속히 활성을 개시하고/하거나, 활성 기간이 길고/길거나 수혜 동물 및/또는 그 인간 소유자에게 안전한 조성물(및 이의 사용 방법)에 대한 수요가 있어 왔다. 본 발명은 이러한 수요를 해소하고자 한다.
간단히 말하면, 본 발명은 일반적으로 이속사졸린 조성물[특히 4-(이속사졸리닐)-벤즈아미드 조성물(예를 들면, "4-(4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-벤조산 아미드" 조성물로도 공지됨) 및 4-(이속사졸리닐)-벤조티오아미드 조성물(예를 들면 "4-(4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-벤조티오아미드" 조성물로도 공지됨)] 및 온혈 동물 내부에서 또는 외부에서 외부 기생충을 구제하기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 상기 조성물은 일반적으로 바람직한 생체이용률을 나타내고 접촉 활성 및/또는 전신 활성을 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 상기 조성물의 대부분은 수혜 온혈 동물 및/또는 그 소유자에 대해 바람직한 안전성 프로파일을 제공한다. 또한, 상기 조성물의 단일 투여는 일반적으로 1종 이상의 외부 기생충에 대해 강력한 활성을 제공하면서, 신속한 활성 개시, 긴 활성 기간 및/또는 바람직한 안전성 프로파일을 제공하는 경향을 갖는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 부분적으로는 동물의 외부 기생충 침습의 구제 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 동물에게 이속사졸린, 이속사졸린염, 또는 이속사졸린 또는 이속사졸린염의 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다. 이속사졸린은 그 구조가 하기 화학식 I에 해당한다:
화학식 I
Figure 112016023880608-pat00001
상기 식에서:
A1 및 A2 중 하나는 할로겐 및 할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
A1 및 A2 중 하나는 수소, 할로겐 및 할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
A3은 수소, 할로겐 및 할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R은 할로메틸이다.
X는 수소, 할로겐, 메틸, 할로메틸, 에틸 및 할로에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, Z1 및 Z2는 독립적인 치환기이다. 이러한 실시양태에서:
Z1은 독립적으로 수소, 메틸, 할로에틸, 할로프로필, 할로부틸, 메톡시메틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐에틸, 테트라하이드로푸릴, 메틸아미노카르보닐메틸, (N,N-디메틸아미노)-카르보닐메틸, 프로필아미노카르보닐메틸, 사이클로프로필아미노카르보닐메틸, 프로페닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐사이클로프로필,
Figure 112016023880608-pat00002
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z1이 수소가 아닐 때, Z2는 수소, 에틸, 메톡시메틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 사이클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐메틸 및 할로에틸아미노카르보닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z1이 수소일 때, Z2는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 사이클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, Z1과 Z2는 함께
Figure 112016023880608-pat00003
및
Figure 112016023880608-pat00004
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 형성한다.
Z3은 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된다.
ZA는 수소, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 부분적으로는 동물의 기생충병의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 동물에게 상기 기재된 이속사졸린, 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 부분적으로는 동물(예를 들면, 고양이 또는 개와 같은 반려 동물)이 (주기적으로 또는 연속적으로) 점유하는 환경에서의 외부 기생충 침습의 구제 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 동물에게 상기 기재된 이속사졸린, 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 부분적으로는 약제로서 사용되는 상기 기재된 이속사졸린, 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 부분적으로는 동물의 기생충병 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 기재된 이속사졸린, 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 부분적으로는 동물의 기생충병을 치료하기 위한 상기 기재된 이속사졸린, 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 부분적으로는 동물에서 사용하기 위한 구충용 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 상기 기재된 이속사졸린, 이속사졸린염, 또는 이속사졸린 또는 이속사졸린염의 용매화물을 동물에게 투여될 때 외부 기생충 침습을 구제하기 위한 유효량으로 포함한다. 또한, 상기 조성물은 부형제를 포함한다(즉, 상기 조성물은 1종 이상의 부형제를 포함한다).
또한, 본 발명은 부분적으로는 치료용 키트에 관한 것이다. 상기 키트는 상기 기재된 이속사졸린, 염 또는 용매화물 및 추가 구성요소를 포함한다. 추가 구성요소는 예를 들면 진단 도구, 투여에 대한 설명서, 투여용 장치, 부형제 또는 다른 활성 성분 또는 기억 보조 수단일 수 있다.
당업자라면 본 명세서를 읽을 때 출원인의 발명의 추가의 이익에 대해 알 것이다.
도 1은 개에서 고양이 벼룩(크테노세팔라이데스 펠리스(Ctenocephalides felis)) 및 갈색 개 진드기(리피세팔루스 상귀네우스(Rhipicephalus sanguineus))에 대한 화합물 11-1의 효능을 평가하는 실시예 6에서의 연구 동안 화합물 11-1의 평균 혈장 농도를 보여주는 것이다. 도 1에서, "경구투여 후" 데이터는 A군(경구 투여용 정제 형태의 1 mg/체중(kg) 화합물 11-1)에 대한 것이고, "피하투여" 데이터는 B군(피하 투여용 주사액 형태의 1 mg/체중(kg) 화합물 11-1)에 대한 것이며, "국소 투여+촉진제" 데이터는 C군(흡수 촉진제를 함유하는 국소 스팟-온(spot-on) 용액 형태의 1 mg/체중(kg) 화합물 11-1)에 대한 것이고, "국소 투여+촉진제 및 전착제" 데이터는 D군(흡수 촉진제 및 전착제를 함유하는 국소 스팟-온 용액 형태의 1 mg/체중(kg) 화합물 11-1)에 대한 것이고, "국소 투여+에틸 락테이트" 데이터는 E군(용매로서 에틸 락테이트를 함유하는 국소 스팟-온 용액 형태의 1 mg/체중(kg) 화합물 11-1)에 관한 것이다.
바람직한 실시양태의 상세한 설명
이 바람직한 실시양태의 상세한 설명은 당업자가 출원인의 발명, 이의 원리 및 이의 실행에서의 적용을 잘 알고 있어 본 발명을 다양한 형식으로 채택하고 적용할 수 있도록 의도된 것으로서, 이 바람직한 실시양태는 특정 용도의 요건에 가장 잘 적합하게 된다. 이 상세한 설명 및 이의 구체적인 예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내지만 예시의 목적을 위해서만 의도된다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바람직한 실시양태로 제한되지 않고 다양하게 변형될 수 있다.
I. 이속사졸린
본 발명에 따라 사용되는 이속사졸린은 일반적으로 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다:
화학식 I
Figure 112016023880608-pat00005
화학식 I 내의 바람직한 치환기로는 다음의 치환기들을 들 수 있다:
A. A 1 및 A 2 의 바람직한 실시양태
A1 및 A2 중 하나는 할로겐 및 할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. A1 및 A2 중 나머지 하나는 수소, 할로겐 및 할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, A1은 할로겐이다. 이런 몇몇 실시양태에서, A1은 브로모이다. 다른 실시양태에서, A1은 클로로이다.
몇몇 실시양태에서, A1은 할로메틸이다. 이런 몇몇 실시양태에서, A1은 트리플루오로메틸이다.
몇몇 실시양태에서, A2는 수소이다
몇몇 실시양태에서, A2는 할로겐이다. 이런 몇몇 실시양태에서, A2는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, A2는 클로로이다.
B. A 3 의 바람직한 실시양태
A3은 수소, 할로겐 및 할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, A3은 수소이다.
몇몇 실시양태에서, A3은 할로겐이다. 이런 몇몇 실시양태에서, A3은 클로로이다. 다른 실시양태에서, A3은 브로모이다.
몇몇 실시양태에서, A3은 할로메틸이다. 이런 몇몇 실시양태에서, A3은 트리플루오로메틸이다.
C. R의 바람직한 실시양태
R은 할로메틸이다. 몇몇 실시양태에서, R은 모노클로로메틸이다. 다른 실시양태에서, R은 트리플루오로메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 모노클로로-디플루오로-메틸이다.
D. X의 바람직한 실시양태
X는 수소, 할로겐, 메틸, 할로메틸, 에틸 및 할로에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, X는 수소이다. 다른 실시양태에서, X는 브로모이다. 다른 실시양태에서, X는 요오도이다. 다른 실시양태에서, X는 클로로이다. 다른 실시양태에서, X는 메틸이다. 다른 실시양태에서, X는 에틸이다. 다른 실시양태에서, X는 트리플루오로메틸이다.
E. Z 1 및 Z 2 의 바람직한 실시양태
몇몇 실시양태에서, Z1 및 Z2는 독립적인 치환기이다. 이러한 실시양태에서, Z1은 수소, 메틸, 할로에틸, 할로프로필, 할로부틸, 메톡시메틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐에틸, 테트라하이드로푸릴, 메틸아미노카르보닐메틸, (N,N-디메틸아미노)-카르보닐메틸, 프로필아미노카르보닐메틸, 사이클로프로필아미노카르보닐메틸, 프로페닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐사이클로프로필,
Figure 112016023880608-pat00006
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이런 몇몇 실시양태에서, Z1은 수소, 메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, (2,2,2-트리플루오로에톡시)-메틸, 이소프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 2,2-디메톡시에틸, 2-프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, (2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐메틸, 1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐]에틸, 테트라하이드로푸릴, 메틸아미노카르보닐메틸, (N,N-디메틸아미노)-카르보닐메틸, 이소프로필아미노카르보닐메틸, 사이클로프로필아미노카르보닐메틸, (2-프로페닐)-아미노카르보닐메틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐사이클로프로필, (2-플루오로에틸)-아미노카르보닐메틸, (2-클로로에틸)-아미노카르보닐메틸, 1-(에틸아미노카르보닐)-에틸,
Figure 112016023880608-pat00007
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, Z1은 수소, 메틸, 할로에틸, 할로프로필, 할로부틸, 메톡시메틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐에틸, 테트라하이드로푸릴, 메틸아미노카르보닐메틸, (N,N-디메틸아미노)-카르보닐메틸, 프로필아미노카르보닐메틸, 사이클로프로필아미노카르보닐메틸, 프로페닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐사이클로프로필,
Figure 112016023880608-pat00008
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, Z1은 수소, 메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, (2,2,2-트리플루오로에톡시)-메틸, 이소프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 2,2-디메톡시에틸, 2-프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, (2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐메틸, 1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐]에틸, 테트라하이드로푸릴, 메틸아미노카르보닐메틸, (N,N-디메틸아미노)-카르보닐메틸, 이소프로필아미노카르보닐메틸, 사이클로프로필아미노카르보닐메틸, (2-프로페닐)-아미노카르보닐메틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐사이클로프로필, (2-플루오로에틸)-아미노카르보닐메틸, (2-클로로에틸)-아미노카르보닐메틸, 1-(에틸아미노카르보닐)-에틸,
Figure 112016023880608-pat00009
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, Z1은 수소, 메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, (2,2,2-트리플루오로에톡시)-메틸, 이소프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 2,2-디메톡시에틸, 2-프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, (2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐메틸, 1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐]에틸, 테트라하이드로푸릴,
Figure 112016023880608-pat00010
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, Z1은 수소, 메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, (2,2,2-트리플루오로에톡시)-메틸, 이소프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 2,2-디메톡시에틸, 2-프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, (2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐메틸, 1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐]에틸, 테트라하이드로푸릴,
Figure 112016023880608-pat00011
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, Z1은 수소, 메톡시메틸, 에톡시메틸, (2,2,2-트리플루오로에톡시)-메틸, 이소프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 2-프로피닐아미노카르보닐메틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐메틸, 테트라하이드로푸릴,
Figure 112016023880608-pat00012
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, Z1은 수소, 메톡시메틸, 에톡시메틸, (2,2,2-트리플루오로에톡시)-메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 2,2-디메톡시에틸, 2-프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, (2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐메틸, 1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐]에틸, 테트라하이드로푸릴,
Figure 112016023880608-pat00013
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, Z1은 N-페닐-N-메틸-아미노,
Figure 112016023880608-pat00014
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, Z1은 수소, (2,2,2-트리플루오로에톡시)-메틸,
Figure 112016023880608-pat00015
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, Z1은 수소, (2,2,2-트리플루오로에톡시)-메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 2-프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, (2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐메틸, 1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐]에틸, 테트라하이드로푸릴,
Figure 112016023880608-pat00016
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, Z1은 1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐]-에틸, 메틸아미노카르보닐메틸, (N,N-디메틸아미노)-카르보닐메틸, 이소프로필아미노카르보닐메틸, 사이클로프로필아미노카르보닐메틸, (2-프로페닐)-아미노카르보닐메틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐사이클로프로필, (2-플루오로에틸)-아미노카르보닐메틸, (2-클로로에틸)-아미노카르보닐메틸, 1-(에틸아미노카르보닐)-에틸,
Figure 112016023880608-pat00017
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, Z1은 에틸아미노카르보닐메틸, 2-프로피닐아미노카르보닐메틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐메틸, 테트라하이드로푸릴,
Figure 112016023880608-pat00018
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, Z1은 메톡시메틸, 에톡시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 2-프로피닐아미노카르보닐메틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐메틸, 테트라하이드로푸릴,
Figure 112016023880608-pat00019
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, Z1은 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 테트라하이드로푸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이런 다른 실시양태에서, Z1은
Figure 112016023880608-pat00020
이다.
다른 실시양태에서, Z1은 할로에틸아미노카르보닐메틸이다. 이런 몇몇 실시양태에서, Z1은 (2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐메틸이다.
Z1이 수소일 때, Z2는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 사이클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이런 몇몇 실시양태에서, Z2는 메톡시카르보닐이다. 다른 실시양태에서, Z2는 아미노카르보닐이다.
Z1이 수소가 아닌 독립적인 치환기일 때, Z2는 수소, 에틸, 메톡시메틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 사이클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐메틸 및 할로에틸아미노카르보닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, Z1이 수소가 아닌 독립적인 치환기일 때, Z2는 수소, 에틸, 메톡시메틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 사이클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐메틸 및 할로에틸아미노카르보닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, Z1이 수소가 아닌 독립적인 치환기일 때, Z2는 수소이다.
몇몇 실시양태에서, Z1이 수소가 아닌 독립적인 치환기일 때, Z2는 에틸이다.
몇몇 실시양태에서, Z1이 수소가 아닌 독립적인 치환기일 때, Z2는 메톡시메틸이다.
몇몇 실시양태에서, Z1이 수소가 아닌 독립적인 치환기일 때, Z2는 메틸카르보닐이다.
몇몇 실시양태에서, Z1이 수소가 아닌 독립적인 치환기일 때, Z2는 에틸카르보닐이다.
몇몇 실시양태에서, Z1이 수소가 아닌 독립적인 치환기일 때, Z2는 이소프로필카르보닐이다.
몇몇 실시양태에서, Z1이 수소가 아닌 독립적인 치환기일 때, Z2는 사이클로프로필카르보닐이다.
몇몇 실시양태에서, Z1이 수소가 아닌 독립적인 치환기일 때, Z2는 메톡시카르보닐이다.
몇몇 실시양태에서, Z1이 수소가 아닌 독립적인 치환기일 때, Z2는 메톡시메틸카르보닐이다.
몇몇 실시양태에서, Z1이 수소가 아닌 독립적인 치환기일 때, Z2는 수소, 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, Z1과 Z2는 함께 독립적인 치환기가 아닌 단일 치환기를 형성한다. 이러한 실시양태에서, Z1과 Z2는 함께
Figure 112016023880608-pat00021
의 구조를 형성한다.
이러한 실시양태에서, 이속사졸린은 그 구조가 하기 화학식에 해당한다:
Figure 112016023880608-pat00022
몇몇 실시양태에서, Z1과 Z2는 함께 독립적인 치환기가 아닌 단일 치환기를 형성한다. 이러한 실시양태에서, Z1과 Z2는 함께
Figure 112016023880608-pat00023
의 구조를 형성한다.
이러한 실시양태에서, 이속사졸린은 그 구조가 하기 화학식에 해당한다:
Figure 112016023880608-pat00024
F. Z 3 의 바람직한 실시양태
몇몇 실시양태에서, Z3은 O(즉, 산소)이다. 다른 실시양태에서, Z3은 S(즉, 황)이다.
G. Z A 의 바람직한 실시양태
ZA는 수소, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이런 몇몇 실시양태에서, ZA는 수소이다. 다른 실시양태에서, ZA는 브로모이다. 다른 실시양태에서, ZA는 클로로이다. 다른 실시양태에서, ZA는 시아노이다.
H. 예시적인 치환기 조합
다음의 치환기 조합은 단순히 예시적인 것이고, 임의의 특정한 우위 순서로 기재되어 있지 않다.
H1. 예시적인 치환기 조합 1번
몇몇 실시양태에서, A1 및 A3은 독립적으로 할로겐 및 할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, A2는 수소이다. 이런 몇몇 실시양태에서, 예를 들면, A1 및 A3 각각은 클로로이고, 이속사졸린은 그 구조가 하기 화학식에 해당한다:
Figure 112016023880608-pat00025
H2. 예시적인 치환기 조합 2번
몇몇 실시양태에서, Z1 및 Z2는 독립적인 치환기이거나, 함께 다음과 같은 단일 치환기를 형성한다:
Z1 및 Z2가 독립적인 치환기일 때,
Z1은 독립적으로 수소, 메틸, 할로에틸, 할로프로필, 할로부틸, 메톡시메틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐에틸, 테트라하이드로푸릴,
Figure 112016023880608-pat00026
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z1이 수소일 때, Z2는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 사이클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z1이 수소가 아닐 때, Z2는 독립적으로 수소, 에틸, 메톡시메틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 사이클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐메틸 및 할로에틸아미노카르보닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z1과 Z2가 함께 단일 치환기를 형성할 때, 이들은
Figure 112016023880608-pat00027
를 형성한다.
H3. 예시적인 치환기 조합 3번
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 치환기는 다음과 같이 정의된다:
A1은 클로로, 브로모 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
A2는 수소, 클로로 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
A3은 클로로, 브로모 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R은 모노클로로메틸, 트리플루오로메틸 및 모노클로로-디플루오로-메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
X는 수소, 브로모, 요오도, 클로로, 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z3은 O이다.
ZA는 수소, 브로모, 클로로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이런 몇몇 실시양태에서, Z1 및 Z2는 독립적인 치환기이고,
Z1은 수소, 메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, (2,2,2-트리플루오로에톡시)-메틸, 이소프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 2,2-디메톡시에틸, 2-프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, (2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐메틸, 1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐]에틸, 테트라하이드로푸릴,
Figure 112016023880608-pat00028
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z1이 수소일 때, Z2는 메톡시카르보닐 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z1이 수소가 아닐 때, Z2는 수소, 에틸, 메톡시메틸, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 이소프로필카르보닐, 사이클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐 및 메톡시메틸카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이런 다른 실시양태에서, Z1과 Z2는 함께
Figure 112016023880608-pat00029
를 형성한다.
H4. 예시적인 치환기 조합 4번
몇몇 실시양태에서, Z1 및 Z2는 독립적인 치환기이거나, 함께 다음과 같이 단일 치환기를 형성한다:
Z1 및 Z2가 독립적인 치환기일 때,
Z1은 수소, 메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, (2,2,2-트리플루오로에톡시)-메틸, 이소프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 2,2-디메톡시에틸, 2-프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, (2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐메틸, 1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐]에틸, 테트라하이드로푸릴,
Figure 112016023880608-pat00030
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z1이 수소일 때, Z2는 메톡시카르보닐 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z1이 수소가 아닐 때, Z2는 수소, 에틸, 메톡시메틸, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 이소프로필카르보닐, 사이클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐 및 메톡시메틸카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z1과 Z2가 함께 단일 치환기를 형성할 때, 이들은
Figure 112016023880608-pat00031
를 형성한다.
이러한 실시양태에 포함되는 이속사졸린의 예로는 다음의 이속사졸린을 들 수 있다:
Figure 112016023880608-pat00032
Figure 112016023880608-pat00033
Figure 112016023880608-pat00034
Figure 112016023880608-pat00035
Figure 112016023880608-pat00036
Figure 112016023880608-pat00037
H5. 예시적인 치환기 조합 5번
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 이속사졸린은 다음과 같이 정의된다:
이속사졸린은 그 구조가 하기 화학식에 해당한다:
Figure 112016023880608-pat00038
A1은 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다.
A3은 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다.
X는 수소, 브로모, 요오도, 클로로, 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이런 몇몇 실시양태에서, Z1 및 Z2는 독립적인 치환기이고,
Z1은 수소, 메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, (2,2,2-트리플루오로에톡시)-메틸, 이소프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 2,2-디메톡시에틸, 2-프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, (2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐메틸, 1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐]에틸, 테트라하이드로푸릴,
Figure 112016023880608-pat00039
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z1이 수소일 때, Z2는 메톡시카르보닐 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z1이 수소가 아닐 때, Z2는 수소, 에틸, 메톡시메틸, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 이소프로필카르보닐, 사이클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐 및 메톡시메틸카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이런 다른 실시양태에서, Z1과 Z2는 함께
Figure 112016023880608-pat00040
를 형성한다.
이러한 실시양태에 포함되는 이속사졸린의 예로는 다음의 이속사졸린을 들 수 있다:
Figure 112016023880608-pat00041
이러한 실시양태에 포함되는 이속사졸린의 또 다른 예로는 다음의 이속사졸린을 들 수 있다:
Figure 112016023880608-pat00042
Figure 112016023880608-pat00043
H6. 예시적인 치환기 조합 6번
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 치환기는 다음과 같이 정의된다:
A1 및 A3은 독립적으로 클로로, 브로모 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
A2는 수소, 클로로 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R은 트리플루오로메틸 및 모노클로로-디플루오로-메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
X는 수소, 브로모, 요오도, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z3은 O이다.
ZA는 브로모, 클로로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이런 몇몇 실시양태에서, Z1 및 Z2는 독립적인 치환기이고,
Z1은 수소, 메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, (2,2,2-트리플루오로에톡시)-메틸, 이소프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 2,2-디메톡시에틸, 2-프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, (2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐메틸, 1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐]에틸, 테트라하이드로푸릴,
Figure 112016023880608-pat00044
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z1이 수소일 때, Z2는 아미노카르보닐이다.
Z1이 수소가 아닐 때, Z2는 수소, 에틸, 메톡시메틸, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 이소프로필카르보닐, 사이클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐 및 메톡시메틸카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. Z1이 수소일 때, Z2는 아미노카르보닐이다.
이런 다른 실시양태에서, Z1과 Z2는 함께
Figure 112016023880608-pat00045
를 형성한다.
본 발명에 따르면 이러한 실시양태의 이속사졸린은 침습 24 시간 및 48 시간 내에 특히 유리한 생체내 벼룩 억제를 나타내는 경향이 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 실시예 3을 참조할 수 있다.
이러한 실시양태에 포함되는 이속사졸린의 예로는 다음의 이속사졸린을 들 수 있다:
Figure 112016023880608-pat00046
Figure 112016023880608-pat00047
Figure 112016023880608-pat00048
Figure 112016023880608-pat00049
Figure 112016023880608-pat00050
Figure 112016023880608-pat00051
Figure 112016023880608-pat00052
Figure 112016023880608-pat00053
Figure 112016023880608-pat00054
Figure 112016023880608-pat00055
Figure 112016023880608-pat00056
Figure 112016023880608-pat00057
이러한 실시양태에 포함되는 또 다른 예로는 다음의 이속사졸린을 들 수 있다:
Figure 112016023880608-pat00058
Figure 112016023880608-pat00059
Figure 112016023880608-pat00060
H7. 예시적인 치환기 조합 7번
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 이속사졸린은 다음과 같이 정의된다:
이속사졸린은 그 구조가 하기 화학식에 해당한다:
Figure 112016023880608-pat00061
X는 클로로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z1은 N-페닐-N-메틸-아미노,
Figure 112016023880608-pat00062
로 이루어진 군으로부터 선택된다
Z2는 수소, 에틸카르보닐, 메톡시카르보닐 및 메톡시메틸카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면 이러한 실시양태의 이속사졸린은 침습 24 시간 및 48 시간 내에 특히 유리한 생체내 벼룩 억제를 나타내는 경향이 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 실시예 3을 참조할 수 있다.
이러한 실시양태에 포함되는 이속사졸린의 예로는 다음의 이속사졸린을 들 수 있다:
Figure 112016023880608-pat00063
Figure 112016023880608-pat00064
Figure 112016023880608-pat00065
H8. 예시적인 치환기 조합 8번
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 이속사졸린은 다음과 같이 정의된다:
이속사졸린은 그 구조가 하기 화학식에 해당한다:
Figure 112016023880608-pat00066
R은 트리플루오로메틸 및 모노클로로-디플루오로-메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
X는 요오도 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z1은 수소, 메톡시메틸, 에톡시메틸, (2,2,2-트리플루오로에톡시)-메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 2,2-디메톡시에틸, 2-프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, (2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐메틸, 1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐]에틸, 테트라하이드로푸릴,
Figure 112016023880608-pat00067
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z1이 수소일 때, Z2는 아미노카르보닐이다.
Z1이 수소가 아닐 때, Z2는 수소, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐 및 메톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면 이러한 실시양태의 이속사졸린은 침습 24 시간 및 48 시간 내에 벼룩 억제와 관련하여 그리고 8 일 이상 동안 진드기와 관련하여 특히 유리한 생체내 결과를 나타내는 경향이 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 실시예 3 및 실시예 4를 참조할 수 있다.
이러한 실시양태에 포함되는 이속사졸린의 예로는 다음의 이속사졸린을 들 수 있다:
Figure 112016023880608-pat00068
Figure 112016023880608-pat00069
Figure 112016023880608-pat00070
H9. 예시적인 치환기 조합 9번
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 이속사졸린은 다음과 같이 정의된다:
이속사졸린은 그 구조가 하기 화학식에 해당한다:
Figure 112016023880608-pat00071
X는 요오도 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z1은 수소, (2,2,2-트리플루오로에톡시)-메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 2-프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, (2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐메틸, 1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐]에틸, 테트라하이드로푸릴,
Figure 112016023880608-pat00072
로 이루어진 군으로부터 선택된다
Z1이 수소일 때, Z2는 아미노카르보닐이다.
Z1이 수소가 아닐 때, Z2는 수소 및 에틸카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면 이러한 실시양태의 이속사졸린은 또한 24 시간 및 48 시간 내에 벼룩 억제와 관련하여 그리고 8 일 이상 동안 진드기와 관련하여 특히 유리한 생체내 결과를 나타내는 경향이 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 실시예 3 및 실시예 4를 참조할 수 있다.
H1O. 예시적인 치환기 조합 10번
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 이속사졸린은 다음과 같이 정의된다:
이속사졸린은 그 구조가 하기 화학식에 해당한다:
Figure 112016023880608-pat00073
X는 요오도 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z1은 수소, (2,2,2-트리플루오로에톡시)-메틸,
Figure 112016023880608-pat00074
로 이루어진 군으로부터 선택된다
Z1이 수소일 때, Z2는 아미노카르보닐이다.
Z1이 수소가 아닐 때, Z2는 수소, 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면 이러한 실시양태의 이속사졸린은 침습 24 시간 및 48 시간 내에 벼룩 억제와 관련하여 그리고 8 일 이상 동안 진드기와 관련하여 특히 유리한 생체내 결과를 나타내는 경향이 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 실시예 3 및 실시예 4를 참조할 수 있다.
이러한 실시양태에 포함되는 이속사졸린의 예로는 다음의 이속사졸린을 들 수 있다:
Figure 112016023880608-pat00075
Figure 112016023880608-pat00076
Figure 112016023880608-pat00077
H11. 예시적인 치환기 조합 11번
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 이속사졸린은 다음과 같이 정의된다:
이속사졸린은 그 구조가 하기 화학식에 해당한다:
Figure 112016023880608-pat00078
Z1은 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 테트라하이드로푸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z2는 수소 및 메톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면 이러한 실시양태의 이속사졸린은 침습 24 시간 및 48 시간 내에 벼룩 억제와 관련하여 그리고 8 일 이상 동안 진드기와 관련하여 특히 유리한 생체내 결과를 나타내는 경향이 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 실시예 3 및 실시예 4를 참조할 수 있다.
이러한 실시양태에 포함되는 이속사졸린의 예로는 다음의 이속사졸린을 들 수 있다:
Figure 112016023880608-pat00079
Figure 112016023880608-pat00080
H12. 예시적인 치환기 조합 12번
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 이속사졸린은 다음과 같이 정의된다:
이속사졸린은 그 구조가 하기 화학식에 해당한다:
Figure 112016023880608-pat00081
Z1은 에틸아미노카르보닐메틸, 2-프로피닐아미노카르보닐메틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐메틸, 테트라하이드로푸릴,
Figure 112016023880608-pat00082
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면 이러한 실시양태의 이속사졸린은 침습 24 시간 및 48 시간 내에 벼룩 억제와 관련하여 그리고 8 일 이상 동안 진드기와 관련하여 특히 유리한 생체내 결과를 나타내는 경향이 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 실시예 3 및 실시예 4를 참조할 수 있다.
이러한 실시양태에 포함되는 이속사졸린의 예로는 다음의 이속사졸린을 들 수 있다:
Figure 112016023880608-pat00083
Figure 112016023880608-pat00084
이런 다른 실시양태에 포함되는 이속사졸린은 하기 화학식 10-1의 이속사졸린을 들 수 있다:
화학식 10-1
Figure 112016023880608-pat00085
이 이속사졸린에 대한 화학명은 (Z)-4-[5-(3,5-디클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로이속사졸-3-일]-N-[(메톡시이미노)메틸]-2-메틸벤즈아미드이다. 이는 예를 들면 CAS RN [928789-76-8]에 기재되어 있다.
이러한 실시양태에 포함되는 또 다른 이속사졸린은 하기 화학식 11-1의 이속사졸린을 들 수 있다:
화학식 11-1
Figure 112016023880608-pat00086
이 이속사졸린에 대한 화학명은 4-[5-(3,5-디클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로이속사졸-3-일]-2-메틸-N-[(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-벤즈아미드이다. 이는 예를 들면 CAS RN [864731-61-3]에 기재되어 있다. 본 발명에 따르면 화합물 11-1은 국소, 경구 또는 피하를 비롯한 다양한 투여 경로 중 하나를 이용하는 벼룩 억제의 기간과 관련하여 특히 유리한 생체내 결과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 실시예 5를 참조할 수 있다.
H13. 예시적인 치환기 조합 13번
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 이속사졸린은 다음과 같이 정의된다:
이속사졸린은 그 구조가 하기 화학식 I에 해당한다:
화학식 I
Figure 112016023880608-pat00087
R은 모노클로로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
X는 요오도 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z1은 수소, 메톡시메틸, 에톡시메틸, (2,2,2-트리플루오로에톡시)-메틸, 이소프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 2-프로피닐아미노카르보닐메틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐메틸, 테트라하이드로푸릴,
Figure 112016023880608-pat00088
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z1이 수소일 때, Z2는 아미노카르보닐이다.
Z1이 수소가 아닐 때, Z2는 수소, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐 및 메톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
H14. 예시적인 치환기 조합 14번
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 이속사졸린은 다음과 같이 정의된다:
이속사졸린은 그 구조가 하기 화학식에 해당한다:
Figure 112016023880608-pat00089
Z1은 메톡시메틸, 에톡시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 2-프로피닐아미노카르보닐메틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐메틸, 테트라하이드로푸릴,
Figure 112016023880608-pat00090
로 이루어진 군으로부터 선택된다
Z2는 수소 및 메톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
H15. 예시적인 치환기 조합 15번
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 이속사졸린은 다음과 같이 정의된다:
이속사졸린은 그 구조가 하기 화학식에 해당한다:
Figure 112016023880608-pat00091
Z1은 에틸아미노카르보닐메틸, 2-프로피닐아미노카르보닐메틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐메틸, 테트라하이드로푸릴,
Figure 112016023880608-pat00092
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면 이러한 실시양태의 이속사졸린은 침습 1 시간, 24 시간 및 48 시간 내에 벼룩 억제와 관련하여 특히 유리한 생체내 결과를 나타내는 경향이 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 실시예 3을 참조할 수 있다.
이러한 실시양태에 포함되는 이속사졸린의 예로는 하기 화학식 14-1의 이속사졸린을 들 수 있다:
화학식 14-1
Figure 112016023880608-pat00093
H16. 예시적인 치환기 조합 16번
몇몇 실시양태에서, 이속사졸린은 그 구조가 하기 화학식에 해당한다:
Figure 112016023880608-pat00094
이러한 실시양태에서, Z1 및 Z2는 독립적인 치환기이거나, 함께 단일 치환기를 형성한다.
Z1 및 Z2가 독립적인 치환기일 때,
Z1은 1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐]-에틸, 메틸아미노카르보닐메틸, (N,N-디메틸아미노)-카르보닐메틸, 이소프로필아미노카르보닐메틸, 사이클로프로필아미노카르보닐메틸, (2-프로페닐)-아미노카르보닐메틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노카르보닐사이클로프로필, (2-플루오로에틸)-아미노카르보닐메틸, (2-클로로에틸)-아미노카르보닐메틸, 1-(에틸아미노카르보닐)-에틸,
Figure 112016023880608-pat00095
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z2는 수소, 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z1과 Z2가 함께 단일 치환기를 형성할 때, 이들은
Figure 112016023880608-pat00096
를 형성한다.
이러한 실시양태에 포함되는 이속사졸린의 예로는 다음의 이속사졸린을 들 수 있다:
Figure 112016023880608-pat00097
Figure 112016023880608-pat00098
Figure 112016023880608-pat00099
Figure 112016023880608-pat00100
Figure 112016023880608-pat00101
Figure 112016023880608-pat00102
Figure 112016023880608-pat00103
Figure 112016023880608-pat00104
H17. 예시적인 치환기 조합 17번
몇몇 실시양태에서, 이속사졸린은 하기 화학식 X-1의 구조에 해당한다:
화학식 X-1
Figure 112016023880608-pat00105
H18. 예시적인 치환기 조합 18번
몇몇 실시양태에서, 이속사졸린은 그 구조가 하기 화학식에 해당한다:
Figure 112016023880608-pat00106
이러한 실시양태에 포함되는 이속사졸린의 예로는 하기 화학식 5-80의 화합물을 들 수 있다:
화학식 5-80
Figure 112016023880608-pat00107
I. 이성체
본 발명에서 사용되는 이속사졸린은 일반적으로 2개 이상의 형태학적 구조를 가질 수 있다. 최소로, 예를 들면, 모든 이속사졸린은 이속사졸린 고리의 5번 위치에서 키랄(또는 비대칭) 탄소를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들면, 키랄 탄소는 좌선성(또는 "S" 또는 "시계반대방향") 배열을 갖는다. 이러한 이속사졸린은 다음의 구조를 갖는 이속사졸린을 들 수 있다:
Figure 112016023880608-pat00108
이런 몇몇 실시양태에서, 예를 들면, 이속사졸린은 그 구조가 하기 화학식에 해당한다:
Figure 112016023880608-pat00109
이러한 화합물의 예로는 하기 화학식 17-1의 화합물이 있다:
화학식 17-1
Figure 112016023880608-pat00110
다른 실시양태에서, 키랄 탄소는 우선성(또는 "R" 또는 "시계방향") 배열을 갖는다. 이러한 이속사졸린은 다음의 구조에 해당하는 이속사졸린을 들 수 있다:
Figure 112016023880608-pat00111
이러한 화합물의 예로는 하기 화학식 11-1R의 화합물이 있다:
화학식 11-1R
Figure 112016023880608-pat00112
이속사졸린은 추가로 시스 또는 트랜스 이중 결합을 갖는 치환기 등과 같은 다른 형태 이성체를 가질 수 있다.
키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 기술 등을 이용하여 상응하는 라세미 혼합물(또는 이의 염)로부터 특정한 이성체를 종종 단리할 수 있다. 라세미 화합물 11-1의 R 거울상 이성체 및 S 거울상 이성체를 단리하는 이러한 기술은 실시예 7에 기재되어 있다. 이성체를 분리하기 어려운 몇몇 경우에, 더 용이하게 단리 가능한 이성체의 유도체를 상응하는 유도체 라세미 혼합물(또는 이의 염)로부터 단리한 후, 이성체로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 예를 들면 광학적으로 순수한 출발 물질로부터 특정한 이성체를 종종 직접 합성할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에서 사용되는 약학 조성물에서 하나의 거울상 이성체(예, 화합물 17-1) 대 다른 거울상 이성체(예, 화합물 11-1R)의 비는 1:1보다 크다. 몇몇 경우에, 예를 들면 그 비는 약 70:30보다 크거나, 약 85:15보다 크거나, 약 90:10보다 크거나, 약 95:5보다 크거나, 약 98:2보다 크거나 약 99:1보다 크다.
몇몇 실시양태에서, 상기 조성물(또는 더 통상적으로 전구체 조성물) 내의 하나의 거울상 이성체(예, 화합물 17-1)의 농도는 약 50 중량%보다 크다. 이런 몇몇 실시양태에서, 예를 들면, 그 농도는 약 70 중량%보다 크거나, 약 85 중량%보다 크거나, 약 90 중량%보다 크거나, 약 95 중량%보다 크거나, 약 98 중량%보다 크거나, 약 99 중량%보다 크거나 약 99.5 중량%보다 크다.
달리 언급되지 않는 한, 특정한 배열을 나타내지 않은 이속사졸린 구조는 이속사졸린의 모든 가능한 형태 이성체의 조성물 및 모든 가능한 형태 이성체보다 적은 수의 이성체(예, 오직 하나의 이성체)를 포함하는 조성물을 포함하도록 의도된다.
J. 이속사졸린염
상기 기재된 바대로, 본 발명에서 사용되는 여러 이속사졸린은 염 형태일 수 있다. 염은 다른 온도 및 습도에서의 약학 안정성, 결정 특성 및/또는 바람직한 물, 오일 또는 다른 용매 중의 용해도와 같은 이의 물성 중 하나 이상으로 인해 유리할 수 있다. 산염 및 염기염을 통상적으로 당해 분야에 공지된 다양한 방법을 이용하여 예를 들면 화합물을 각각 산 또는 염기와 혼합함으로써 형성할 수 있다. 일반적으로, 염을 치료학적 이익을 위해 생체내(즉, 동물에게) 투여하고자 의도하는 경우, 염은 약학적으로 허용되는 것이 바람직하다.
몇몇 경우에, 화학식 I의 이속사졸린의 염기 부가염은 이속사졸린을 대략 화학량론적 양의 무기 염기 또는 유기염기, 통상적으로 무기 강염기 또는 유기 강염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 염기 부가염의 예로는 예를 들면 금속염 및 유기염을 들 수 있다. 금속염은 특히 알칼리 금속(Ia족, 예 리튬, 나트륨 또는 칼륨) 염, 알칼리 토금속(IIa족, 예 바륨, 칼슘 및 마그네슘) 염, 중금속(예, 아연 및 철) 염 및 다른 생리학적으로 허용되는 금속염을 들 수 있다. 상기 염은 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 유리 산 이속사졸린을 수산화나트륨과 혼합하여 상기 염기 부가염을 형성할 수 있다.
몇몇 경우에, 이속사졸린을 대략 화학량론적 양의 무기산 또는 유기산과 반응시켜 화학식 I의 이속사졸린의 산 부가염을 제조할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염을 제조하기 위해 고려되는 무기산의 예로는 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 탄산, 황산 및 인산을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염을 제조하기는 데 대개 적합한 유기산의 예로는 일반적으로 예를 들면 유기산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 복소환, 카르복실산 및 설폰산 부류를 들 수 있다. 유기산의 구체적인 예로는 콜산, 소르브산, 라우르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 디글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 아릴 카르복실산(예, 벤조산), 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 알킬설폰산(예, 에탄설폰산), 아릴설폰산(예, 벤젠설폰산), 판토텐산, 2-히드록시에탄설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, β-히드록시부티르산, 갈락타르산, 갈락투론산, 아디프산, 알긴산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 사이클로펜탄프로피온산, 도데실황산, 글리코헵탄산, 글리세로인산, 헵탄산, 헥산산, 니코틴산, 2-나프탈레설폰산, 옥살산, 팔모산, 펙틴산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 티오시안산, 토실산 및 운데칸산을 들 수 있다.
몇몇 경우에, 예를 들면 이속사졸린의 염기성 질소 함유 기를 C1-C6-알킬 할라이드(예, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드), 디알킬 설페이트(예, 디메틸, 디에틸, 디부틸 또는 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아릴알킬 할라이드(예, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 물질로 4급화하여 화학식 I의 이속사졸린의 유기염을 제조할 수 있다.
산염 또는 염기염의 반대이온은 몇몇 경우에 광학적으로 활성(예, D-락테이트 및 L-리신 염)일 수 있거나 라세미체(예, DL-타르트레이트 및 DL-아르기닌 염)일 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
K. 이속사졸린의 용매화물
몇몇 경우에, 화학식 I의 이속사졸린은 착화되지 않은 용매 분자가 그 화합물로부터 제거된 후 그대로 남아 있는 용매 분자와의 안정한 착체 형태로 존재한다. 상기 착체는 일반적으로 "용매화물"이라 칭한다. 몇몇 경우에, 용매화물은 예를 들면 하나 이상의 용매 분자가 결정 고체의 결정 격자로 혼입될 때 단리될 수 있다. "용매화물"은 용액상 및 단리 가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물의 예로는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 들 수 있다. "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물을 의미한다. 생체내 사용하고자 하는 용매화물은 약학적으로 허용되는 것이 바람직하다.
L. 이속사졸린의 프로드럭
화학식 I의 이속사졸린의 프로드럭은 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 본원에서 사용되는 용어 "프로드럭"은 사용시(예, 생체내) 대사 방식 또는 다른 과정(예, 가수분해)에 의해 화학식 I의 이속사졸린으로 전환될 수 있는 화합물이다. 몇몇 실시양태에서, 프로드럭 형태의 이속사졸린의 전달에 의하면 예를 들면 전신 흡수 증대, 배설 지연 또는 생체내 분해 감소에 의해 이의 물리화학적 또는 약동학 특성이 개선됨으로써 이속사졸린의 전달 증대가 성취된다.
II. 화학식 I의 이속사졸린의 제법
이속사졸린의 제조 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 다양한 화학식 I의 이속사졸린의 제조 방법은 예를 들면 미국 공개 특허 제US2007/0066617호(본원에 참조문헌으로 인용됨), 국제 공개 특허 제WO2007/026965호(본원에 참조문헌으로 인용됨) 및 일본 공개 특허 출원 제JP2007/308471호(본원에 참조문헌으로 인용됨)에 기재되어 있다. 예를 들면, 미국 공개 특허 제US2007/0066617호는 72쪽 실시예 21에서 화합물 11-1의 제법을 기재하고 있으며, 74-75쪽 실시예 28에서 화합물 5-19의 제법을 기재하고 있으며, 76-77쪽 실시예 30에서 화합물 5-61의 제법을 기재하고 있으며, 77-78쪽 실시예 34에서 화합물 5-64의 제법을 기재하고 있으며, 국제 공개 특허 제WO2007/026965호는 317쪽 실시예 21에서 화합물 5-16의 제법을 기재하고 있으며, 317-318쪽 실시예 22에서 화합물 5-25의 제법을 기재하고 있으며, 312쪽 실시예 12에서 화합물 5-49의 제법을 기재하고 있으며, 311-312쪽 실시예 11에서 화합물 5-60의 제법을 기재하고 있으며, 321-322쪽 실시예 32에서 화합물 10-1의 제법을 기재하고 있으며, 일본 공개 특허 출원 제JP2007/308471호는 381쪽 실시예 38에서 화합물 5-45의 제법을 기재하고 있다. 또한, 다양한 이속사졸린의 제조 방법이 예를 들면, 국제 공개 특허 제WO 2005/085216호(본원에 참조문헌으로 인용됨), 국제 특허 출원 제PCT/JP/2008/054096호(본원에 참조문헌으로 인용됨), 유럽 공개 특허 출원 제EP 1932836호(본원에 참조문헌으로 인용됨) 및 일본 공개 특허 출원 제JP2008/133242호(본원에 참조문헌으로 인용됨)에도 기재되어 있다. 다른 화학식 I의 이속사졸린을 예를 들면 상기 참조문헌에 기재된 방법을 단독으로 또는 당해 분야에 공지된 다른 기술과 조합하여 제조할 수 있다.
III. 본 발명의 조성물을 사용한 치료 방법
화학식 I의 이속사졸린은 일반적으로 동물에서 외부 기생충을 구제하는 데, 즉 이러한 외부 기생충에 의해 직접 야기된 질병 및/또는 이러한 외부 기생충에 의해 운반된 병원체에 의해 야기된 질병을 구제하는 데 사용될 수 있다. 상기 조성물은 일련의 동물, 특히 온혈 동물을 치료하는 데 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 상기 온혈 동물로는 예를 들면 포유동물을 들 수 있다. 포유동물로는 예를 들면 인간을 들 수 있다. 다른 포유동물로는 예를 들면 목축 또는 가축 포유동물(예, 돼지, 소, 양, 염소 등), 실험실 포유동물(예, 마우스, 랫트, 저빌 등), 반려 포유동물(예, 개, 고양이, 말 등), 털 있는 동물(예, 밍크, 여우, 친칠라, 래빗 등) 및 야생 및 동물원 포유동물(예, 버팔로, 사슴 등)을 들 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 조성물은 개과(예, 순수 혈통 및/또는 잡종 반려견, 쇼견, 작업견, 목축견, 사냥견, 경비견, 경찰견, 경주견 및/또는 실험실 개 등과 같은 개)를 치료하는 데 사용된다. 다른 실시양태에서, 상기 조성물은 고양이과(예, 집 고양이)를 치료하는 데 사용된다. 또한, 상기 조성물은 비포유동물, 예컨대 조류(예, 칠면조, 닭, 거위, 오리, 앵무새 등)를 치료하는 데 적합한 것으로 고려된다. 또한, 상기 조성물은 어류(예, 연어, 송어, 코이 잉어 등) 등과 같은 냉혈 동물을 치료하는 데 유용할 수 있을 것으로 고려된다.
본 발명에 따르면 화학식 I의 이속사졸린은 일반적으로 외부 기생충, 즉 온혈 동물에 해롭거나, 온혈 동물에 만연하거나, 온혈 동물에서 질병의 매개체로 작용하는 절지동물문을 구제하는 데 특히 중요한 것으로 밝혀졌다. 이속사졸린은 일반적으로 알, 약충, 유충, 애벌레 및 성충 단계를 비롯한 기생충의 다양한 생활사 단계를 구제하는 데 유리하다. 외부 기생충(일반적으로 곤충 및 진드기 해충)으로는 다음의 외부 기생충을 들 수 있다.
A. 무는 곤충. 무는 곤충으로는 예를 들면 소에서의 하이포더마 종(Hypoderma sp.), 말에서의 가스트로필루스(Gastrophilus) 및 설치류에서의 큐터레브라 종(Cuterebra sp.) 등과 같은 이동성 쌍시류 유충; 흡혈성 성충 파리(예, 뿔파리(헤마토비아 이리탄스(Haematobia irritans)), 말파리(타바누스 종(Tabanus spp.)), 침파리(스토목시스 칼시트란스(Stomoxys calcitrans)), 흑파리(시물리움 종(Simulium spp.)), 사슴파리(크리솝스 종(Chrysops spp.)), 이파리(멜로파구스 오비누스(Melophagus ovinus)), 체체파리(글로시나 종(Glossina spp.))) 등과 같은 무는 파리; 말파리(오에스트루스 오비스(Oestrus ovis) 및 큐터레브라 종), 검정파리(패니시아 종(Phaenicia spp.)), 나선구더기(코클리오미아 호미니보락스(Cochliomyia hominivorax)), 쇠파리(하이포더마 종) 및 털 연충(fleeceworm) 등과 같은 기생충 파리 구더기; 및 쿨렉스 종(Culex spp.), 아노펠레스 종(Anopheles spp.) 및 에이데스 종(Aedes spp.) 등과 같은 모기.
B. 응애. 응애로는 하기 기재된 것을 들 수 있다.
(i) 메소스티그마타 종(Mesostigmata spp.), 예컨대 닭 응애(데르마니수스 갈리나에(Dermanyssus gallinae))를 포함하는 메소스티그마티드(mesostigmatid).
(ii) 아스티그마타 종(Astigmata spp.), 예컨대 사르콥티다에 종(Sarcoptidae spp.)(예, 사르콥테스 스카비에이(Sarcoptes scabiei))을 포함하는 옴벌레 또는 개선충; 및 프소롭티다에 종(Psoroptidae spp.)(예, 코리오프테스 보비스(Chorioptes bovis) 및 프소롭테스 오비스(Psoroptes ovis))을 포함하는 옴진드기.
(iii) 프로스티그마타 종(Prostigmata spp.), 예컨대 트롬비쿨리다에 종(Trombiculidae spp.)(예, 북아메리카 양충, 트롬비쿨라 알프레드두거시(Trombicula alfreddugesi))을 포함하는 양충.
(iv) 모낭충.
C. 진드기. 진드기로는 예를 들면 연진드기, 예컨대 아르가시다에 종(Argasidae spp.)(예, 아르가스 종(Argas spp.) 및 오르니토도로스 종(Ornithodoros spp.)); 및 경진드기, 예컨대 익소디다에 종(Ixodidae spp.)(예, 익소데스 리시누스(Ixodes ricinus), 리피세팔루스 상귀네우스, 헤마피살리스 종(Haemaphysalis spp.), 더마센타 레티쿨라투스(Dermacentor reticulatus), 더마센타 바리아빌리스(Dermacentor variabilis), 암블리오마 아메리카눔(Amblyomma americanum) 및 부필루스 종(Boophilus spp.))을 들 수 있다.
D. 이. 이로는 예를 들면 저작성 이(chewing louse), 예컨대 메노폰 종(Menopon spp.) 및 보비콜라 종(Bovicola spp.); 및 흡혈성 이(sucking louse), 예컨대 헤마토피누스 종(Haematopinus spp.), 리노그나투스 종(Linognathus spp.) 및 솔레노포테스 종(Solenopotes spp.)을 들 수 있다.
E. 벼룩. 벼룩으로는 예를 들면 크테노세팔라이데스 종, 예컨대 개 벼룩(크테노세팔라이데스 캐니스) 및 고양이 벼룩(크테노세팔라이데스 펠리스); 크세노프실라 종(Xenopsylla spp.), 예컨대 열대 쥐 벼룩(크세노프실라 케오피스(Xenopsylla cheopis)); 플루렉스 종(Pulex spp.), 예컨대 인간 벼룩(플루렉스 이리탄스(Pulex irritans)); 고슴도치 벼룩(아르케오프실라 에르나세이(Archaeopsylla erinacei)); 및 새 벼룩(세라토필루스 갈리나에(Ceratophyllus gallinae))을 들 수 있다.
F. 반시류. 반시류로는 예를 들면 시미시다에(Cimicidae) 또는 일반 빈대(시멕스 렉툴라리우스(Cimex lectularius)); 및 트리아토미나에 종(triatominae spp.), 예컨대 트리아토미드 벅(triatomid bug)(노린재라고도 알려짐)(예, 로드니우스 프롤릭수스(Rhodnius prolixus) 및 트리아토마 종(triatoma spp.))를 들 수 있다.
"침습"은 인간 또는 동물에게 해롭거나 폐해를 끼칠 우려가 있는 수의 기생충의 출현을 의미한다. 기생충은 동물의 피부 또는 털에서의 환경(예, 동물 짚) 등에 출현할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 동물(예, 혈액 또는 다른 내부 조직) 내에 침습이 있을 때, 침습 용어는 당해 분야에서 일반적으로 이해되는 바와 같이 "감염" 용어와 동의어인 것으로 의도된다.
구문 "외부 기생충 침습의 구제"는 동물 내부의 및/또는 외부의 기생충 수를 감소시키거나 박멸하는 것 및/또는 동물 내부의 및/또는 외부의 기생충 침습의 진행을 부분 또는 완전 억제하는 것을 의미한다. 이는 예를 들면 기생충을 사멸, 격퇴, 배출, 무력화, 방해, 제거, 경감 또는 최소화하여 달성할 수 있다. 외부 기생충의 구제는 살충성 및/또는 실비성일 수 있다. 이속사졸린의 효과는 예를 들면, 살란성, 유충구충성, 약충구충성, 성충구충성 또는 이들의 조합일 수 있다. 또한, 그 효과는 즉시 또는 몇 시간이 지난 후(예를 들면, 탈피가 일어날 때 알을 파괴하여) 기생충을 사멸함으로써 그 자체로 직접적으로 증명될 수 있다. 대안적으로(또는 추가로), 그 효과는 예를 들면 산란된 알의 수 및/또는 부화 속도를 줄임으로써 그 자체로 간접적으로 증명될 수 있다.
일반적으로, 표적 기생충을 "구제하기에" 또는 표적 기생충에 "효과적인" 충분한 이속사졸린의 양은 동물 내부의 및/또는 외부의 기생충 수를 감소 또는 박멸하기에 및/또는 동물 내부의 및/또는 외부의 기생충 침습의 진행을 부분 또는 완전 억제하기에 충분한 양이다. 이속사졸린이 전신 투여될 때, 유효량은 일반적으로 표적 기생충이 섭취할 때 조직 및/또는 혈액 농도에서 일반적으로 독성을 일으키는 양을 구성한다.
당업자는 통상적으로 예를 들면 숙주 동물의 임상 질환 또는 거동의 변화를 관찰 또는 검출하여, 그리고 상기 치료 후 기생충 수의 상대 변화를 관찰 또는 검출하여 "효과적인" 용량을 결정할 수 있다. 일반적으로, 존재하는 또는 잠재적인 표적 기생충 수가 약 5% 이상 감소하도록 하기에 충분한 용량일 때 그 용량은 표적 기생충을 구제하기에 효과적인 것으로 고려된다. 이런 몇몇 예에서, 예를 들면 존재하는 또는 잠재적인 표적 기생충 수가 약 10% 이상(또는 약 30% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 75% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상 또는 약 99% 이상) 감소하도록 하기에 충분한 용량일 때 그 용량은 효과적인 것으로 고려된다.
최적 용량은 일반적으로 예를 들면 특정한 이속사졸린; 수혜 동물에게 투여되는 임의의 다른 활성 성분(들)의 유형; 투여 경로; 표적 질환 및 병원체의 유형 및 중증도; 대상의 수혜 동물의 유형(예, 종 및 혈통), 나이, 크기, 성별, 식이, 활동성 및 상태; 및 수혜 동물에게 투여되는 이속사졸린 및 다른 활성 성분(들)의 약리학적 고려사항, 예컨대 활성, 효능, 약동학 및 독성학 프로파일을 비롯한 다수의 인자에 의존적이다. 다수의 활성 성분이 표적 기생충 또는 질환에 조합 효과를 위해 투여되는 한도에서, "유효량"을 구성하는 각각의 성분의 양은, 다른 활성 성분과 조합될 때, 원하는 효과를 발생시키는 양이다.
화학식 I의 이속사졸린은 단일 치료에 다회 투여될 수 있다. 이러한 다회 용량 치료는 1 일 이상 동안 1 일당 다회 용량, 수일 동안 1 일 용량 및/또는 2 일 이상 건너 투여되는 용량을 포함하는 것으로 고려된다. 그러나, 몇몇 본 발명의 실시양태에서, 단일 용량은 더 긴 기간 동안, 예컨대 약 1주 이상 동안 표적 기생충을 효과적으로 구제하기 위해 투여된다. 이런 몇몇 실시양태에서, 예를 들면, 단일 용량은 약 2 주 이상, 약 3 주 이상, 약 1 달 이상, 약 2 달 이상, 약 3 달 이상, 약 4 달 이상 또는 약 6 달 이상 동안 표적 기생충을 효과적으로 구제하기 위해 투여된다. 따라서, 몇몇 실시양태에서, 치료 빈도는 예를 들면, 1 주마다, 2 주마다, 1 달마다, 2 달마다, 4 달마다, 1 년 2회 또는 훨씬 더 길(예를 들면, 1 년마다) 수 있다. 화학식 I의 이속사졸린이 전신 투여에 의해 다양한 외부 기생충에 대해 효과적인 경향을 갖는 기간은 놀랍다. 많은 경우에, 이러한 긴 활성이 제어 방출 수단을 이용할 필요없이 수혜 동물에게 비독성인 저용량을 사용하여 얻을 수 있다는 점에서 이는 특히 그러하다. 임의의 특정한 이론에 구속되고자 하는 것이 아니고, 이러한 긴 활성 기간은 표적 기생충이 섭취할 때 특히 높은 독성을 갖는 이속사졸린으로부터 유래하는 것으로 가정된다.
많은 수혜 동물의 경우, 이속사졸린 용량 및 제제는 약 1 ng/ml 이상(예, 1 내지 50 ng/ml)의 이속사졸린 혈청 수치를 유지시키도록 선택된다. 일반적으로, 수혜 동물에게 투여되는 이속사졸린의 양은 체중(kg)당 약 0.001 내지 약 200 mg이다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들면, 체중(kg)당 약 0.01 내지 약 200 mg이 투여된다. 다른 실시양태에서, 예를 들면, 체중(kg)당 약 0.001 내지 약 100 mg이 투여된다. 이런 몇몇 실시양태에서, 예를 들면, 체중(kg)당 약 0.01 내지 약 100 mg이 투여된다. 다른 이러한 실시양태에서, 체중(kg)당 약 1 내지 약 30 mg이 투여된다. 더 많은 용량은 더 긴 활성 기간을 제공하는 경향이 있다.
이속사졸린의 활성 기간은 제어 방출 제제 또는 제형을 사용하여 훨씬 더(또는 더 일관되게) 연장될 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들면, 이속사졸린은 확산 및/또는 부식 등에 의해 이속사졸린을 방출하는 미소구체, 과립 또는 임플란트(예, 피하 임플란트)로 투여될 수 있다. 이속사졸린 약 1 및 약 50 mg/체중(kg)(또는 약 10 내지 약 30 mg/체중(kg), 예컨대 약 20 mg/체중(kg))을 함유하는 상기 제형을 사용하여 수달 또는 그 이상에 걸쳐(예, 수년) 지속되는 일관된 활성을 허용할 수 있다.
몇몇 본 발명의 실시양태에서, 화학식 I의 이속사졸린은 동물의 기생충병을 치료하기 위해(또는 동물의 기생충병 치료용 약제를 제조하기 위해) 투여된다. 용어 "기생충병"은 하나 이상의 외부 기생충과 직접 관련되는 또는 이에 의해 야기되는 병리학적 질환 및 질병 예컨대 빈혈 및 벼룩에 의한 알레르기성 피부염을 포함한다. 또한, 이 용어는 하나 이상의 매개체에 의해 전염되는 병원체와 직접 관련되는 또는 이에 의해 야기되는 병리학적 질환 및 질병 예컨대 라임병(Lyme disease), 에를리히아병(ehrlichiosis)(특히 개 에를리히아병) 및 매개체 진드기로부터의 로키산 홍반열(Rocky Mountain spotted fever)을 포함한다. 구문 "기생충병의 치료"는 기생충병에 감수성인 동물의 기생충병의 진행의 부분 또는 완전 억제, 기생충병을 갖는 동물의 기생충병의 징후의 감소 또는 완전 제거 및/또는 기생충병을 갖는 동물의 기생충병의 부분 또는 완전 치료를 의미한다. 일반적으로, 기생충병의 치료는 외부 기생충 침습을 구제하는 화학식 I의 이속사졸린을 투여함으로써 성취된다.
또한, 본 발명은 적어도 동물 내부에서 및/또는 외부에서 외부 기생충을 구제하는 보조적 목표가 동물이 (주기적으로 또는 연속적으로) 점유하는 환경에서의 외부 기생충 침습을 구제하는 것인 치료 방법에 관한 것이다. 이런 몇몇 실시양태에서, 예를 들면 상기 동물은 반려 동물(예, 고양이 또는 개)이다. 예를 들면, 상기 환경은 집 또는 다른 은신처, 방, 우리, 축사 또는 다른 감금 수단, 짚 등이다.
용어 "투여한다" 및 "투여"는 화학식 I의 이속사졸린, 이속사졸린염, 이속사졸린 또는 이속사졸린염의 용매화물 또는 이속사졸린의 프로드럭의 전달을 의미한다. 몇몇 본 발명의 실시양태에서, 전신 투여가 바람직하다. "전신 투여"는 표적 기생충의 적어도 일부가 거주하는 부위로부터 먼 부위에서의 투여이다. 전신 투여에 의해, 이속사졸린의 적어도 일부가 수혜 동물의 혈류, 다른 체액(림프액) 및/또는 조직(예, 피부 또는 지방 조직)을 통해 표적 기생충에 도달한다. 통상적으로, 상기 기생충은 수혜 동물의 혈액, 다른 체액 및/또는 조직과 함께 이속사졸린을 섭취한다. 전신 투여는 여러 형태로 성취될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 이속사졸린 조성물은 단위 제형, 예컨대 연질 또는 경질 캡슐, 환제, 산제, 과립, 정제(예, 츄어블정), 페이스트제, 용제, (수성 또는 비수성) 현탁제, (수중유 또는 유중수) 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 거환제, 물약으로 경구 경로를 통해 또는 수혜 동물의 사료 또는 음용수를 통해 전신 투여된다. 상기 조성물이 동물의 사료를 통해 투여될 때, 이는 예를 들면 별개의 사료로서 또는 츄어블 처리(chewable treat)로서 공급될 수 있다. 대안적으로(또는 추가로), 이는 예를 들면 수혜 동물의 정기적 사료 중에 친밀히 분산될 수 있거나, 웃거름으로서 사용될 수 있거나, 최종 사료에 첨가되는 액체 또는 펠렛의 형태일 수 있다. 상기 조성물이 사료 첨가제로서 투여될 때, 상기 조성물이 액체 또는 고체 담체 중에 분산되는 "프리믹스(premix)"를 제조하는 것이 편리할 수 있다. 이 "프리믹스"는 결국 종래 혼합기 등을 사용하여 동물의 사료 중에 분산된다. 상기 조성물이 수혜 동물의 음용수 또는 물약으로서 투여될 때, 용제 또는 현탁제를 사용하는 것이 편리할 수 있다. 이러한 제제는 예를 들면 물과 혼합된 농축 현탁제 또는 물 중에 혼합되고 현탁된 건조 제제일 수 있다. 두 경우 다에서, 이속사졸린을 미분된 형태로 포함하는 것이 바람직하다.
대안적으로(또는 추가로), 이속사졸린 조성물은 경피 제형(즉, 피부를 통해 통과하는 제형)를 사용하여 국소로 전신 투여될 수 있다. 대안적으로(또는 추가로), 상기 조성물은 점액을 통해 국소로 전신 투여될 수 있다. 경피 및 점막 투여에 통상적인 제형으로는 예를 들면 푸어-온(pour-on), 스팟-온, 딥, 분무제, 무스, 샴푸, 산제, 겔, 하이드로겔, 로션, 용제, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 폼제, 필름제, 피부 패치, 사지 밴드, 칼라(collar), 귀 표지, 웨이퍼, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세유제를 들 수 있다. 푸어-온 또는 스팟-온 방법은 예를 들면 이속사졸린 조성물을 예컨대 동물의 목 또는 등뼈에 피부 또는 모피의 특정 위치에 도포하는 단계를 포함한다. 이는 예를 들면 푸어-온 또는 스팟-온 제형의 면봉 또는 액적을 수혜 동물의 피부 또는 모피의 비교적 적은 면적(즉, 일반적으로 약 10% 이하의 수혜 동물의 피부 또는 모피)에 도포하여 성취할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 이속사졸린은 상기 제형 중의 성분의 퍼짐 성질 및 동물의 이동으로 인해 도포 부위로부터 넓은 면적의 털로 분산되고, 동시에 피부를 통해 흡수되고 수혜 동물의 체액 및/또는 조직을 통해 분포된다.
대안적으로(또는 추가로), 이속사졸린 조성물은 예컨대 근육내 주사, 정맥내 주사, 피하 주사, 임플란트(예, 피하 임플란트), 침제, 거환제 등을 통해 비경구로 전신 투여될 수 있다. 이런 몇몇 실시양태에서, 비경구 제형은 수혜 동물에게 체중(kg)당 약 0.01 내지 약 200 mg의 이속사졸린을 제공한다.
다른 고려되는 투여 방식으로는 예를 들면, 직장, 질내 및 흡입(예, 미스트 또는 에어로졸을 통한 흡입)을 포함한다.
IV. 약학 조성물
또한, 본 발명은 화학식 I의 이속사졸린, 이속사졸린염, 이속사졸린 또는 이속사졸린염의 용매화물 또는 이속사졸린의 프로드럭을 포함하는 약학 조성물(또는 약제)에 관한 것이다. 또한, 상기 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다(그리고 일반적으로 포함할 것이다).
본 발명의 약학 조성물은 예를 들면 당해 분야에 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다. 이러한 공정으로는 예를 들면 다양한 공지된 혼합, 용해, 과립화, 유화, 캡슐화, 포획 및 동결건조 공정을 들 수 있다. 최적 제제는 예를 들면 투여 경로에 의존적이다.
예를 들면, 고체 제형은 예를 들면 이속사졸린을 충전제, 결합제, 활택제, 유동화제, 붕괴제, 항료제(예, 감미제), 완충제, 보존제, 약학 등급 염료 또는 안료 및 제어 방출 제제와 친밀하게 그리고 균일하게 혼합하여 제조할 수 있다.
고체 이외의 경구 제형은 이속사졸린을 예를 들면, 하나 이상의 용매, 점도 증진제, 계면활성제, 보존제, 안정제, 수지, 충전제, 결합제, 활택제, 유동화제, 붕괴제, 공용매, 감미제, 향료제, 향료, 완충제, 현탁제 및 약학 등급 염료 또는 안료와 혼합하여 제조할 수 있다.
고려되는 결합제로는 예를 들면 젤라틴, 아카시아 및 카르복시메틸 셀룰로스를 들 수 있다.
고려되는 활택제로는 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 탈크를 들 수 있다.
고려되는 붕괴제로는 예를 들면 옥수수 전분, 알긴산, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 나트륨 크로스카르멜로스를 들 수 있다.
고려되는 완충제로는 예를 들면 시트르산 나트륨 및 탄산마그네슘 및 탄산칼슘 및 중탄산마그네슘 및 중탄산칼슘을 들 수 있다.
고려되는 용매로는 예를 들면, 물, 석유, 동물성 오일, 식물성 오일, 광유 및 합성 오일을 들 수 있다. 또한, 생리학적 식염수 또는 글리콜(예, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)을 들 수 있다. 용매는 화학 특성 및 분량이 충분하여 조성물이 저장되고 사용되는 온도에서 이속사졸린이 가용성이 되게 하는 것이 바람직하다.
고려되는 점도 증진제로는 예를 들면 폴리에틸렌, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 알긴산나트륨, 카보머, 포비돈, 아카시아, 구아 검, 크산탄 검, 트라가칸스, 메틸셀룰로스, 카보머, 산탄 검, 구아 검, 포비돈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘, 카르복시비닐 중합체, 카라기난, 하이드록시에틸 셀룰로스, 라포나이트, 셀룰로스 에테르의 수용성 염, 천연 검, 콜로이드성 규산알루미늄마그네슘, 미분된 실리카, 펜타에리스리톨의 알킬 에테르 또는 수크로스의 알킬 에테르와 가교결합된 아크릴산의 단독중합체 및 카보머를 들 수 있다.
고려되는 계면활성제로는 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 모노알킬 에테르; 수크로스 모노에스테르; 라놀린 에스테르 및 에테르; 알킬 황산염; 및 지방산의 나트륨염, 칼륨염 및 암모늄염을 들 수 있다.
고려되는 보존제로는 예를 들면 페놀, 파라하이드록시벤조산의 알킬 에스테르(예, 메틸 p-하이드록시벤조에이트(또는 "메틸파라벤") 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트(또는 "프로필파라벤")), 소르브산, o-페닐페놀 벤조산 및 이의 염, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 티메로살, 페닐수은 아세트산 및 질산, 니트로메르솔, 벤즈알코늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 들 수 있다.
고려되는 안정제로는 예를 들면 킬레이트화제 및 항산화제를 들 수 있다.
또한, 고체 제형은 예를 들면 이속사졸린의 방출을 제어하기 위해 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 이속사졸린이 예를 들면 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 중에 분산될 수 있는 것으로 고려된다. 또한, 몇몇 경구 제형(예, 정제 및 환제)이 장용 코팅으로 제조될 수 있다.
국소 투여는 예를 들면 약학적으로 허용되는 액체 비히클 중에 용해된, 현탁된 또는 에물게이트된 이속사졸린을 포함하는 농축 용제, (수성 또는 비수성) 현탁제, (유중수 또는 수중유) 유제 또는 미세유제를 사용하여 성취할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 결정화 억제제가 임의로 일반적으로 포함될 수 있다.
액체 제형이 피부에 국소로 사용될 때, 이는 예를 들면 붓기, 바르기, 비비기, 무화, 분무, 침지, 배팅(bathing) 또는 세척에 의해 투여될 수 있다. 푸어-온 또는 스팟-온 제형을 예를 들면 피부 위의 제한된 점(통상적으로 피부의 약 10% 이하로)으로 붓거나 무화할 수 있다. 이런 몇몇 실시양태에서, 상기 제형은 이속사졸린이 피부를 침투하고 신체 다른 부위(예, 전체 신체)에 작용하게 하거나 이를 촉진한다. 이러한 푸어-온 또는 스팟-온 제형은 이속사졸린을 적합한 피부에 맞는 용매 또는 용매 혼합물 중에 용해시키거나, 현탁시키거나, 유화시켜 제조할 수 있다. 또한, 다른 부형제, 예를 들면 계면활성제, 착색제, 항산화제, 안정제, 접착제 등이 포함될 수 있다. 고려되는 용매로는 예를 들면 물, 알칸올, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세린, 벤질 알콜, 페닐에탄올, 페녹시에탄올, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 벤질 벤조에이트, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 락톤, 방향족 및/또는 지방족 탄화수소, 식물성 또는 합성 오일, DMF, 액체 파라핀, 실리콘, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 2,2-디메틸-4-옥시-메틸렌-1,3-디옥솔란을 들 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 국소 제형(특히 푸어-온 또는 스팟-온 제형)은 피부를 통한 혈류, 다른 체액(림프액) 및/또는 신체 조직(지방 조직)으로의 이속사졸린의 흡수 또는 침투를 촉진하는 담체를 포함한다. 고려되는 피부 침투 촉진제의 예로는 예를 들면 디메틸설폭사이드, 이소프로필 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 페라고네이트, 실리콘 오일, 지방족 에스테르, 트리글리세라이드 및 지방산 알콜을 들 수 있다.
또한(또는 대안적으로), 국소 제형은 예를 들면 하나 이상의 전착제를 포함할 수 있다. 상기 물질은 활성 성분을 수혜 동물의 모피 또는 피부에 분포시키는 것을 보조하는 담체로서 작용한다. 상기 물질은 예를 들면 이소프로필 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 페라고네이트, 실리콘 오일, 지방산 에스테르, 트리글리세라이드 및/또는 지방산 알콜을 포함할 수 있다. 또한, 다양한 전착 오일/용매 조합, 예를 들면 오일 용액, 알콜 및 이소프로판올 용액(예, 2-옥틸 도데칸올 또는 올레일 알콜의 용액), 모노카르복실산의 에스테르의 용액(예, 12개 내지 18개의 탄소의 탄소 사슬을 갖는 포화 지방산 알콜의 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라우르산 옥살산 에스테르, 올레산 올레일 에스테르, 올레산 데실 에스테르, 헥실 라우레이트, 올레일 올레에이트, 데실 올레에이트 및 카프로산 에스테르), 디카르복실산의 에스테르의 용액(예, 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 이소프탈레이트, 아디프산 디이소프로필 에스테르 및 디-n-부틸 아디페이트) 또는 지방족 산의 에스테르의 용액(예, 글리콜) 등이 적합할 수 있다. 상기 제형이 전착제를 포함할 때, 또한 분산제, 예컨대, 예를 들면, 피롤리딘-2-온, N-알킬피롤리딘-2-온, 아세톤, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 에테르 또는 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 합성 트리글리세라이드를 포함하는 것이 유리할 수 있다.
예를 들면, 연고 내에 제제화될 때, 이속사졸린이 예를 들면 파라핀 또는 수혼화성 연고 기제와 혼합될 수 있는 것으로 고려된다. 크림 내에 제제화될 때, 이속사졸린이 예를 들면 수중유 크림 기제와 제제화될 수 있는 것으로 고려된다. 몇몇 경우에, 크림 기제의 수성상은 예를 들면 약 30%(w/w) 이상의 다가 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
주사 제형은 적합한 용매, 가용화제, 보호제, 분산제, 습윤제 및/또는 현탁제를 사용하여 예를 들면 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 고려되는 담체 물질로는 예를 들면 물, 에탄올, 부탄올, 벤질 알콜, 글리세린, 1,3-부탄디올, 링거액, 등장 염화나트륨 용액, 블랜드 고정유(예, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드), 식물성 오일(예, 옥수수 오일), 덱스트로스, 만니톨, 지방산(예, 올레산), 디메틸 아세트아미드, 계면활성제(예, 이온성 및 비이온성 세제), N-메틸피롤리돈, 프로필렌 글리콜 및/또는 폴리에틸렌 글리콜(예, PEG 400)을 들 수 있다. 고려되는 가용화제로는 예를 들면 폴리비닐 피롤리돈, 폴리옥시에틸화 캐스터유, 폴리옥시에틸화 소르비탄 에스테르 등을 들 수 있다. 고려되는 보호제로는 예를 들면 벤질 알콜, 트리클로로부탄올, p-하이드록시벤조산 에스테르, n-부탄올 등을 들 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 비경구 제형은 예를 들면 다른 제형에서 상기 기재된 담체 물질 중 하나 이상을 갖는 무균 분말 또는 과립으로부터 제조된다. 이속사졸린은 예를 들면 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 벤질 알콜, 염화나트륨 및/또는 다양한 완충제를 포함하는 액체 중에 용해되거나 현탁된다. pH는 일반적으로, 필요한 경우, 적합한 산, 염기 또는 완충제로 조정할 수 있다.
직장 투여의 경우, 좌제를 사용할 수 있다. 좌제는 예를 들면 이속사졸린을 보통 온도에서 고체이지만, 직장 온도에서 액체이어서, 직장에서 용융되어 약물을 방출하기에 적합한 비자극 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 고려되는 부형제로는 예를 들면 예컨대 코코아 버터; 합성 모노글리세라이드, 디글리세라이드 또는 트리글리세라이드; 지방산 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
다른 불활성 성분을 일반적으로 원하는 바대로 조성물에 첨가할 수 있다. 예시하자면, 이는 예를 들면 락토스, 만니톨, 소르비톨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 3염기성 인산칼슘, 2염기성 인산칼슘, 인산나트륨, 카올린, 압축 설탕, 전분, 황산칼슘, 덱스트로 또는 미결정 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 전분, 전분 글리콜산 나트륨, 크로스포비돈, 미결정 셀룰로스, 트라가칸스, 하이드록시프로필셀룰로스, 호화 전분, 포비돈, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 메틸셀룰로스를 포함할 수 있는 것으로 고려된다.
약물 제형 및 다양한 부형제에 대한 일반적인 논의는 예를 들면 문헌[Gennaro, A.R., et al., eds., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins, 20th Ed., 2000)]에 기재되어 있다. 약물 제형 및 다양한 부형제에 대한 다른 일반적인 논의는 예를 들면 문헌[Liberman, H.A., et al., eds., Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Decker, New York, N. Y., 1980)]에 기재되어 있다.
상기 조성물 중의 화학식 I의 이속사졸린(또는 임의의 이속사졸린염, 이속사졸린 또는 이속사졸린염의 용매화물 또는 이속사졸린의 프로드럭)의 농도는 예를 들면 투여 방식에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 일반적으로, 그 농도는 약 1 내지 약 70 중량%이다. 이런 몇몇 실시양태에서, 예를 들면 그 농도는 약 1 내지 약 50 중량% 또는 약 10 내지 약 50 중량%이다. 다른 실시양태에서, 그 농도는 약 35 내지 약 65 중량%, 약 40 내지 약 60 중량%, 약 45 내지 약 55 중량% 또는 약 50 중량%이다.
V. 고려되는 병용 요법의 예
본 발명의 방법은 이속사졸린이 수혜 동물에게 투여되는 유일한 활성 성분인 방법을 포함한다. 그러나, 상기 방법은 또한 이속사졸린이 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합되어 투여되는 병용 요법을 포함하는 것으로 고려된다. 다른 활성 성분(들)은 예를 들면 하나 이상의 다른 이속사졸린일 수 있다. 대안적으로(또는 추가로), 다른 활성 성분(들)은 이속사졸린이 아닌 하나 이상의 화합물일 수 있다. 다른 활성 성분(들)은 동일한 및/또는 상이한 병원체 및 질환을 표적으로 할 수 있다.
이속사졸린과 조합되어 투여될 수 있는 고려되는 활성 성분(들)으로는 질병 예방을 위한 예를 들면 구충, 살충 및 실비, 곤충 성장 조절제 및 애벌레 호르몬 유사체, 소염제, 항감염제, 호르몬, 피부과 제제(예, 방부제 및 살균제) 및 면역생물학제(예, 백신 및 항혈청)를 들 수 있다.
항기생충제로는 예를 들면 아버멕틴(예, 이버멕틴, 목시덱틴 및 밀베마이신), 벤즈이미다졸(예, 펜벤다졸, 알벤다졸 및 트리클라벤다졸), 살리실아닐리드(예, 클로산텔 및 옥시클로자니드), 치환 페놀(예, 니트록시닐), 피리미딘(예, 피란텔), 이미다조티아졸(예, 레바미솔), 사이클로옥타뎁시펩타이드(예, 에모뎁시드) 및 테트라하이드로피리미딘(예, 파라지쿠안텔)을 들 수 있다. 또한, 항기생충제로는 예를 들면 아미노 아세토니트릴 유도체, 예컨대, 예를 들면, 문헌[Kaminsky, R., et al, "A new class of anthelmintics effective against drug-resistant nematodes", Nature, vol. 452, pp. 176-180(2008년 3월 13일)]; 및 국제 공개 특허 제WO2006/050887호 및 제WO2005/044784호에 기재된 것들을 들 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 이속사졸린은 하나 이상의 마크로사이클릭 락톤 내부ㆍ외부 기생충 항기생충제와 조합(및 몇몇 경우에 동일한 조성물 내에)되어 투여된다. 상기 항기생충제는 예를 들면 포유동물에서 내부 기생충 및 외부 기생충의 광범위 스펙트럼에 대해 유용한 경향이 있다.
특히 고려되는 하나의 마크로사이클릭 락톤 항기생충제로는 이버멕틴이 있다. 이버멕틴은 아버멕틴의 반합성 유도체이고 일반적으로 80% 이상의 22,23-디하이드로아버멕틴 B1a와 20% 미만의 22,23-디하이드로아버멕틴 B1b의 혼합물로서 제조된다. 이버멕틴은 미국 특허 제4,199,569호에 개시되어 있다. 이버멕틴은 1980년대 중반 이후부터 다양한 기생충 질병을 치료하는 항기생충제로서 사용되어 왔다.
다른 마크로사이클릭 락톤 항기생충제로는 예를 들면 다음의 항기생충제를 들 수 있다:
A. 아바멕틴. 이 화합물은 예를 들면 미국 특허 제4,310,519호에 아버멕틴 B1a/B1b로서 확인된다. 아바멕틴은 80% 이상의 아버멕틴 B1a과 20% 이하의 아버멕틴 B1b를 함유한다.
B. 도라멕틴. 이 화합물은 25-사이클로헥실-아버멕틴 B1로서 공지되어 있다. 이의 구조 및 제법은 예를 들면 미국 특허 제5,089,480호에 기재되어 있다.
C. 목시덱틴. 이 화합물은 예를 들면 US 특허 제4,916,154호에 기재되어 있다.
D. 셀라멕틴. 이 화합물은 25-사이클로헥실-25-데(1-메틸프로필)-5-데옥시-22,23-디하이드로-5-(하이드록시이미노)-아버멕틴 B1 모노사카라이드로서도 공지되어 있다.
E. 밀베마이신. 이 화합물은 B41로서도 공지되어 있다. 이는 스트렙토마이세스의 밀베마이신 생산 균주의 발효액으로부터 단리된다. 미생물, 발효 조건 및 단리 절차는 예를 들면 미국 특허 제3,950,360호 및 제3,984,564호에 기재되어 있다.
F. 에나멕틴. 이 화합물은 4"-데옥시-4"-에피-메틸아미노아버멕틴 B1로서도 공지되어 있다. 이의 제법은 예를 들면 미국 특허 제5,288,710호 및 제5,399,717호에 기재되어 있다. 이는 2개의 동족체, 4"-데옥시-4"-에피-메틸아미노아버멕틴 B1a와 4"-데옥시-4"-에피-메틸아미노아버멕틴 B1b의 혼합물이다. 에나멕틴염이 통상적으로 사용된다. 에나멕틴염의 비제한적인 예로는 벤조산, 치환된 벤조산, 벤젠설폰산, 시트르산, 인산, 타르타르산 및 말레산으로부터 유도된 염을 포함하는 미국 특허 제5,288,710호에 기재되어 있는 것을 들 수 있다. 특히 고려되는 염은 에나멕틴 벤조산염이다.
G. 에프리노멕틴. 이 화합물은 4"-에피-아세틸아미노-4"-데옥시-아버멕틴 B1로서도 공지되어 있다. 이는 모든 소 종류 및 연령군에서 사용하기 위해 개발되었다. 이는 일반적으로 내부 기생충 및 외부 기생충 둘 다에 광범위 스펙트럼 활성을 보이면서 고기 및 젖에서 최소 잔류물을 남기는 제1 아버멕틴이다. 이는 일반적으로 국소로 전달될 때 매우 강력하다는 유리한 이점을 갖는다.
살충제 및 실비제로는 예를 들면, 아세페이트, 아세타미프리드, 아세토프롤, 아미트라즈, 아미도플루메트, 아버멕틴, 아자디라크틴, 아진포스-메틸, 비펜트린, 비페나자트, 부프로페진, 비스트리플루론, 부프로페진, 카르보푸란, 카르탑, 클로르페나피르, 클로르플루아주론, 클로란트라닐리프롤, 클르로피리포스, 클로르피리포스-메틸, 크로마페노지드, 클로티아니딘, 시플루메토펜, 시플루티인, β-시플루트린, 시할로트린, γ-시할로트린 λ-시할로트린, 사이퍼메트린, 시로마진, 델타메트린, 디아펜티우론, 디아지논, 디엘드린, 디플루벤주론, 디메플루트린, 디메토에이트, 디노테푸란, 디오페놀란, 에나멕틴, 엔도설판, 에스펜발러레이트, 에티프롤, 페노티오카브, 페녹시카브, 펜프로파트린, 펜발러레이트, 피프로닐, 플로니카미드, 플루벤디아미드, 플루시트리네이트, 타우-플루발리네이트, 플루페네림, 플루페녹수론, 페노포스, 할로페노자이드, 헥사플루무론, 하이드라메틸논, 이미다클로프리드, 인독사카브, 이소펜포스, 루페누론, 멜라티온, 메타플루미존, 메트알데하이드, 메타미도포스, 메티다티온, 메토밀, 메토프렌, 메톡시클로르, 메토플루트린, 모노크로토포스, 메톡시페노지드, 모노크로토포스, 니텐피람, 니티아진, 노발루론, 노비플루무론, 옥사밀, 파라티온, 파라티오리-메틸, 퍼메트린, 포레이트, 포살론, 포스메트, 포스파미도리, 피리미카브, 프로페노포스, 프로플루트린, 프로트리펜부테, 피메트로진, 피라플루프롤, 피레트린, 피리달릴, 피리플루퀴나존, 피리프롤, 피리프록시펜, 로테논, 리아노딘, 스피네토람, 스피노사드, 스피로디클로펜, 스피로메시펜, 스피로테트라마트, 설프로포스, 테부페노자이드, 테플루벤주론, 테플루트린, 테부포스, 테트라클로르빈포스, 티아클로프리드, 티아메톡삼, 티오디카브, 티오설탑-나트륨, 톨펜피라드, 트랄로메트린, 트리아자메이트, 트리클로르폰 및 트리플루무론을 들 수 있다. 항기생충제, 예컨대 살충제 및 실비제를 기재한 일반적인 참조문헌으로 예를 들면 문헌[The Pesticide Manual, 13th Edition, C.D.S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K. (2003)]을 들 수 있다.
몇몇 고려되는 실시양태에서, 이속사졸린은 피리딜메틸아민 유도체, 예를 들면, 유럽 특허 출원 제EP0539588호 또는 국제 공개 특허 출원 제WO2007/115643호에 기재된 피리딜메틸아민 유도체 등과 함께 투여된다.
몇몇 고려되는 실시양태에서, 이속사졸린은 노듈리스포르산 및 이의 유도체, 예컨대 미국 특허 제5,399,582호; 제5,945,317호; 제5,962,499호; 제5,834,260호; 제6,221,894호; 또는 제5,595,991호; 또는 국제 공개 특허 출원 제1996/29073호에 기재된 화합물과 함께 투여된다.
곤충 성장 조절제로는 예를 들면 아그리딘, 디오페놀란, 페녹시카브, 하이드로프렌, 키노프렌, 메토프렌, 피리프록시펜, 테트라하이드로아자디라크틴, 클로르플루아주론, 시로마진, 디플루벤주론, 플루아주론, 플루사이클로수론, 플루페녹수론, 헥사플루무론, 이페누론, 테부페노지드 및 트리플루무론을 들 수 있다. 상기 화합물은 알을 비롯한 곤충 발생의 모든 단계에서 동물 피험체에서 및 동물 피험체의 환경 내에서 기생충의 초기 구제 및 지속된 구제 둘 다를 제공하는 경향이 있다.
이속사졸린과의 병용 요법에 유용한 것으로 고려되는 다른 항기생충제 화합물로는 예를 들면 미국 공개 특허 출원 제2005-0182059호에 기재된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물; 미국 특허 제7,361,689호에 기재된 1-(4-모노 및 디-할로메틸설포닐페닐)-2-아실아미노-3-플루오로프로판올 화합물; 미국 특허 제7,312,248호에 기재된 트리플루오로메탄설폰아닐리드 옥심 에테르 화합물; 미국 공개 특허 출원 제2006-0281695호에 기재된 n-[(페닐옥시)페닐]-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드 및 n-[(페닐설파닐)페닐]-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드 화합물; 및 미국 공개 출원 제2006/0128779호에 기재된 2-페닐-3-(1H-피롤-2-일)아크릴로니트릴 화합물을 들 수 있다.
소염제로는 예를 들면 코티코스테로이드를 들 수 있고, 예를 들면 베틀로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발러레이트, 부데소니드, 시클레소니드, 데플라자코트, 덱사메타손, 플루오시놀론 아세토니드, 플루티카손, 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 로테프레드놀, 에타보네이트, 모메타손 및 모메타손 푸로에이트, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 로플레포니드 및 트리암시놀론 아세토니드를 들 수 있다. 또한, 소염제로는 예를 들면 하나 이상의 비스테로이드성 소염 약물("NSAID")을 들 수 있다. NSAID로는 예를 들면 살리실레이트, 아릴알칸산, 2-아릴프로피온산(또는 "프로펜"), N-아릴안트라닐산, 피라졸리딘 유도체, 옥시캄, COX-2 억제제, 설폰아닐리드 및 리코펠론을 들 수 있다. 또한, 소염 성분으로는 예를 들면 항히스타민제를 들 수 있다. 항히스타민제로는 예를 들면 H1-수용체 효능제, H2-수용체 효능제, H3-수용체 효능제, H4-수용체 효능제, 거대 세포 안정제 및 비타민 C를 들 수 있다.
고려되는 병용 요법에서, 화학식 I의 이속사졸린은 다른 활성 성분(들) 전에, 동시에 및/또는 후에 투여될 수 있다. 또한, 이속사졸린은 다른 활성 성분(들)과 동일한 조성물로 및/또는 다른 활성 성분(들)과 별도의 조성물로 투여될 수 있다. 추가로, 이속사졸린 및 다른 활성 성분(들)은 동일한 및/또는 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다.
이속사졸린이 병용 요법으로 투여될 때, 활성 성분의 중량비는 광범위하게 변할 수 있다. 이 비에 영향을 미치는 인자로는 예를 들면 특정한 이속사졸린; 병용 요법에서 투여되는 다른 활성 성분(들)의 유형; 이속사졸린 및 다른 활성 성분(들)의 투여 방식(들); 표적 질환 및 병원체; 유형(예, 종 및 혈통), 나이, 크기, 성별, 식이, 활동성 및 대상의 수혜 동물의 질환; 및 이속사졸린 및 다른 활성 성분(들)의 약리학적 고려사항, 예컨대 활성, 효능, 약동학 및 독성학 프로파일을 들 수 있다. 몇몇 고려되는 실시양태에서, 예를 들면, 이속사졸린 대 다른 활성 성분(들)의 중량비는 예를 들면 약 1:3000 내지 약 3000:1이다. 상기 몇몇 예에서, 중량비는 약 1:300 내지 약 300:1이다. 다른 상기 예에서, 중량비는 약 1:30 및 약 30:1이다.
다른 활성 성분 이외에, 이속사졸린은 이속사졸린의 활성(또는 다른 특성, 예컨대 안전성)에 유리하게 영향을 미치는 (예, 증강시키거나 연장시키는) 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들면, 이속사졸린은 하나 이상의 상승제, 예컨대 피페로닐 부톡사이드(PBO) 및 트리페닐 포스페이트(TPP)와 함께 투여될 수 있는 것으로 고려된다. 다른 상승제로는 예를 들면 N-(2-에틸헬실-8,9,1O-트리노르보른-5-엔-2,3~디카르복스아미드("ENT 8184" 또는 "MGK 264"로도 공지됨) 및 베르부틴("MB-599"로도 공지됨)을 들 수 있다. 살충 상승제에 대한 설명은 예를 들면 상기 인용된 문헌[The Pesticide Manual, 13th Edition]에 기재되어 있다.
VI. 치료용 키트
또한, 본 발명은 예를 들면 상기 기재된 치료 방법의 수행시에 사용하기에 적합한 키트에 관한 것이다. 일반적으로, 상기 키트는 치료학적 유효량의 화학식 I의 이속사졸린 및 추가 구성요소(들)를 포함한다. 추가 구성요소는 예를 들면 다음의 구성요소들 중 하나 이상일 수 있다: 진단 도구, 조성물의 투여에 대한 설명서, 조성물의 투여용 장치, 혼합되거나 조성물과 조합되어 투여되는 부형제 또는 다른 활성 성분을 포함하는 용기 또는 기억 보조 수단(예, 동물 소유주에게 조성물의 후속 용량 투여에 대한 시점을 상기시켜 주는 달력에 붙여있는 스탬프).
[실시예]
다음의 실시예는 단지 예시적이며 본 개시내용의 나머지 내용을 임의의 방식으로 제한하지 않는다. 이 실시예에서 인용된 화합물 번호는 상기 상세한 설명 및 하기 특허청구범위 내의 구조에 대한 화합물 번호를 가리킨다.
실시예 1. 고양이 벼룩( 크테노세팔라이데스 펠리스 )에 대한 화합물 10-1 및 11-1의 효능.
성충 벼룩(20~30 마리)을 화합물 10-1, 화합물 11-1 또는 100, 10 또는 1 ppm 농도의 양성 대조군(피프로닐)이 함유된 혈액과 함께 인공 막에 공급하였다. 죽은 벼룩 및 상해 입은 벼룩의 수를 공급된 벼룩의 수와 비교하여 연속 공급 48 시간 후 벼룩 억제 효능을 평가하였다. 벼룩 억제 효능은 화합물 10-1, 화합물 11-1 및 100, 10 및 1 ppm의 피프로닐에서 100%였다.
실시예 2. 화합물 11-1에 대한 모델 동물 연구.
본 연구의 목적은 다양한 기생충에 대한 화합물 11-1의 효능을 평가하는 것이다. 기생충은 다음과 같다:
Figure 112016023880608-pat00113
A. 마우스에서 벼룩에 대한 효능
마우스를 3군으로 나누고, 화합물 11-1 또는 피프로닐(양성 대조군)을 국소로 100 ppm(체중 기준), 경구로 체중(kg)당 10 mg 또는 피하로 체중(kg)당 10 mg 투여하여 치료하거나, 어떠한 것도 투여하지 않았다(음성 대조군). 이 마우스를 진정시키고 치료 1 시간, 3 시간, 6 시간 및 24 시간 후 성충 벼룩(C. 펠리스)을 침습시켰다. 대략 공급 30 분 후 마우스로부터 벼룩을 다시 얻었다. 벼룩 억제율(죽은 벼룩 및 상해 입은 벼룩(%))을 각각의 침습 1 시간 및 24 시간 후 평가하였다. 그 결과를 1에 기재하였다.
[표 1]
마우스에서 벼룩에 대한 화합물 11-1의 생체내 효능을 평가하는 실험에 대한 결과
Figure 112016023880608-pat00114
일반적으로, 화합물 11-1에서는 죽은 벼룩에 비해 오직 약간만 상해 입은 벼룩이 발견되었다. 그러나, 피프로닐에서는 죽은 벼룩 및 상해 입은 벼룩은 일반적으로 동량으로 발견되었다. 본 실험 동안 화합물 11-1 또는 피프로닐로 인한 부작용은 관찰되지 않았다.
B. 마우스에서 응애에 대한 효능
본 연구에 사용되는 모든 마우스를 적어도 중간("++") 침습 속도로 기생충의 모든 발생 단계로 이루어진 M. 무스쿨리누스로 응애 침습시켰다. 마우스를 3군으로 나누고, 화합물 11-1 또는 피프로닐(양성 대조군)을 국소로 100 ppm(체중 기준), 경구로 체중(kg)당 10 mg 또는 피하로 체중(kg)당 10 mg 투여하여 치료하거나, 어떠한 것도 투여하지 않았다(음성 대조군). 이후, 상기 치료를 7 일 후 반복하였다. 마우스당 침습 속도("+" = 낮은 침습 속도, "++" = 중간 침습 속도, "+++" = 높은 침습 속도)를 1 일, 6 일, 9 일, 13 일 및 23 일째에 반복하여 평가하였다. 효능은 음성 대조군에 대한 치료된 마우스에서 응애 침습 속도의 억제로서 정의된다. 그 결과를 표 2에 기재하였다.
[표 2]
마우스에서 응애에 대한 화합물 11-1의 생체내 효능을 평가하는 실험에 대한 결과
Figure 112016023880608-pat00115
응애 효능 연구 동안 화합물 11-1 또는 피프로닐로 인한 부작용은 관찰되지 않았다.
C. 기니아 피그에서 연진드기(물렁진드기) 및 빈대에 대한 효능
6 마리의 기니아 피그를 화합물 11-1 또는 피프로닐(양성 대조군)을 경구로, 피하로 또는 복강내로 체중(kg)당 10 mg 투여하여 치료하였다. 기니아 피그를 치료 전에 및 2 일 내지 50 일 사이의 치료 후 여러 시점에 애벌레 연진드기(O. 모바타) 및 빈대(C. 렉툴라리우스)로 한번에 국소로 동시 침습시켰다. 10 마리의 흡혈 진드기/빈대를 수집하여 각각의 침습 24 시간 후 죽은 개체의 백분율을 평가하였다.
4 마리의 기니아 피그를 화합물 11-1로 치료하였고, 진드기 및 빈대는 29 일까지 침습 후 1 내지 5 시간 내에 그리고 29 일 후 8 내지 24 시간 내에 죽었다. 피프로닐로 치료된 기니아 피그의 경우, 진드기 및 빈대는 29 일까지 침습 후 1 내지 7 시간 내에 그리고 29 일 후 8 내지 24 시간 내에 죽었다. 진드기에 대한 효능 결과를 표 3에 기재하였다.
[표 3]
기니아 피그에서 연진드기(O. 모바타)에 대한 화합물 11-1의 생체내 효능을 평가하는 실험에 대한 결과
Figure 112016023880608-pat00116
빈대에 대한 효능 결과를 표 4에 기재하였다.
[표 4]
기니아 피그에서 빈대(C. 렉툴라리우스)에 대한 화합물 11-1의 생체내 효능을 평가하는 실험에 대한 결과
Figure 112016023880608-pat00117
본 연구 동안 화합물 11-1 또는 피프로닐로 의한 부작용은 관찰되지 않았다. 화합물 11-1로 경구로 치료된 기니아 피그(즉, 동물 번호 1번)가 31 일 후 죽었지만, 이러한 사망은 임상적 징후가 없었고 치료 후 긴 시간이 지난 후 죽었다는 점에서 치료와 관련이 없는 것으로 사료된다.
D. 기니아 피그에서 경진드기(참진드기)에 대한 효능
기니아 피그를 3군으로 나눴다. 각 군을 화합물 11-1 또는 피프로닐(양성 대조군) 중 하나로 치료하거나, 치료하지 않았다(음성 대조군):
연구 1:
1. 동물 침지에 의한 100 ppm(체중 기준) 국소 투여
2. 체중(kg)당 10 mg 경구 투여
3. 체중(kg)당 10 mg 피하 투여
4. 치료 무(음성 대조군)
연구 2:
1. 동물 침지에 의한 25 ppm(체중 기준) 국소 투여
2. 체중(kg)당 2.5 mg 경구 투여
3. 체중(kg)당 2.5 mg 피하 투여
4. 치료 무(음성 대조군)
치료 0 일 전, 모든 기니아 피그를 100 마리의 살아 있는 애벌레("약충") 경진드기(갈색 개 진드기, R. 상귀네우스)로 침습시켰다. 흡혈되고 부착된 약충(eN)을 4 일 내지 8 일 계수하여 다음의 식에 따라 치료 효능을 계산하였다:
Figure 112016023880608-pat00118
또한, 수집된 진드기를 다음 단계로의 탈피에 대해 평가하였다.
제1 연구에서, 32 마리의 흡혈된 R. 상귀네우스 약충을 비치료 음성 대조군의 동물로부터 수집하였다. 그리고 제2 연구에서, 75 마리의 흡혈된 R. 상귀네우스 약충을 비치료 음성 대조군의 동물로부터 수집하였다. 양 연구의 음성 대조군에서 다음 단계로의 탈피를 관찰하였다. 대조적으로, 양 연구에서 화합물 11-1 또는 피프로닐로 치료된 군 중 어떠한 군으로부터도 약충이 수집되지 않았다. 따라서, 화합물 11-1 및 피프로닐 둘 다에서 흡혈된 약충의 억제율은 100%이었다. 양 연구 동안 화합물 11-1 또는 피프로닐로 인한 어떠한 부작용도 관찰되지 않았다.
실시예 3. 마우스에서 고양이 벼룩( 크테노세팔라이데스 펠리스 )에 대한 다양한 이속사졸린의 효능.
본 실험에서, 마우스를 무작위로 치료군 또는 음성 대조군(비치료군)으로 배정하였다. 각각의 군은 3 마리의 마우스로 이루어졌다. 치료군에서의 마우스를 7% DMF-프리믹스 및 93% 정제수(aqua ad injectabilia) 중에 용해된 다양한 이속사졸린을 경구로 체중(kg)당 20 mg 투여하였다. 이러한 치료의 적용 부피는 체중(g)당 0.01 mL이었다. 치료 1 시간 후, 각각의 마우스를 진정시키고 일반적으로 30 마리의 살아 있는 성충 벼룩(C. 펠리스)으로 (전체 몸체에) 침습시켰다. 이를 성취하기 위해, 진정된 마우스를 침습 병에 놓고, 벼룩을 털 바로 위에 놓았다. 대략 공급 30 분 후, 벼룩을 마우스로부터 다시 얻었다. 억제율 및 사망률에 대한 평가를 각각 침습 1 시간, 24 시간 및 48 시간 후 수행하였다. 효능을 음성 대조군에 대한 치료군에서의 억제된 벼룩의 백분율로서 계산하였다:
Figure 112016023880608-pat00119
효능 결과를 표 5에 기재하였다. 표 5에 기재된 모든 치료는 마우스에서 내성이 높았다.
[표 5]
Figure 112016023880608-pat00120
Figure 112016023880608-pat00121
Figure 112016023880608-pat00122
실시예 4. 기니아 피그에서 갈색 개 진드기( 리피세팔루스 상귀네우스 )에 대한 다양한 이속사졸린의 효능.
본 실험에서, 기니아 피그를 무작위로 치료군 또는 음성 대조군(비치료군)으로 배정하였다. 각각의 군은 3 마리의 기니아 피그로 이루어졌다. 0 일째에, 각각의 기니아 피그를 100 마리의 살아 있는 R. 상귀네우스 약충으로 침습시켰다. 1 일째에, 치료군에서의 기니아 피그를 7% DMF-프리믹스 및 93% 정제수(aqua ad injectabilia) 중에 용해된 다양한 이속사졸린을 경구로 체중(kg)당 10 mg 투여하였다. 흡혈되고 부착된 약충(eN)을 4 일 내지 8 일 계수하여 다음의 식에 따라 이속사졸린 효능을 계산하였다:
Figure 112016023880608-pat00123
또한, 수집된 진드기를 다음 단계로의 탈피에 대해 평가하였다. 효능 결과를 표 6에 기재하였다. 본 연구 동안 표 6에서 시험된 화합물 중 어떠한 것에서도 부작용이 관찰되지 않았다.
[표 6]
기니아 피그에서 갈색 개 진드기에 대한 다양한 이속사졸린의 생체내 효능을 평가하는 실험에 대한 결과
Figure 112016023880608-pat00124
실시예 5. 개에서 고양이 벼룩( C . 펠리스 ) 및 갈색 개 진드기( R . 상귀네우스)에 대한 화합물 11-1의 효능.
0 일째에, 4 마리 비글의 일군을 화합물 11-1 20 mg/체중(kg)을 함유하는 젤라틴 캡슐로 경구로 치료하였다. 4 마리 비글의 다른 군을 DMF-프리믹스/수돗물(1:100, 부피 기준) 중에 용해된 화합물 11-1 200 ppm(체중 기준)을 함유하는 2 L 용액으로 세척하여 국소로 치료하였다. 마지막으로, 3 마리 비글의 군을 음성 대조군으로서 치료하지 않은 채 두었다. 0 일째 치료 2 일 전, 모든 비글을 각각 대략 80 마리의 절식 성충 벼룩(C. 펠리스) 및 대략 60 마리의 절식 성충 진드기(R. 상귀네우스)로 침습시켰다. 벼룩 및 진드기를 제거하고 계수하여 2 일째에(대략 치료 48 시간 후) 기생충이 있는 각각의 비글을 평가하였다. 벼룩 및 진드기를 생존률(벼룩: 죽은 벼룩 또는 살은 벼룩; 진드기: 죽은 진드기 또는 살은 진드기 및 흡혈 진드기 또는 비흡혈 진드기)에 따라 분류하였다. 효능을 다음의 식을 이용하여 비치료 대조군(Mc)에서의 살아 있는 벼룩 및 진드기의 평균 수에 대한 치료군(Mt)에서의 살아 있는 벼룩 및 진드기의 평균 수로부터 계산하였다:
Figure 112016023880608-pat00125
화합물 11-1은 경구 및 국소 치료 후 100%의 벼룩 및 진드기 효능을 나타냈다. 본 연구 동안 부작용은 관찰되지 않았다.
실시예 6. 개에서 고양이 벼룩( C . 펠리스 ) 및 갈색 개 진드기( R . 상귀네우스)에 대한 화합물 11-1의 추가 효능 연구.
비글을 무작위로 각각 4 마리의 동물 5개 치료군 및 3 마리의 동물 1개 비치료 대조군으로 배정하였다. 치료군에서의 개를 표 7에 기재된 바대로 0 일째에 치료하였다:
[표 7]
비글에서 고양이 벼룩(C 펠리스) 및 갈색 개 진드기(R. 상귀네우스)에 대한 화합물 11-1의 효능 연구를 위한 치료군
Figure 112016023880608-pat00126
개를 2 일, 7 일, 14 일, 21 일, 28 일, 35 일, 42 일 및 49 일째에 대략 80 마리 벼룩(C. 펠리스) 및 60 마리 진드기(R. 상귀네우스)로 침습시켰다. 벼룩 및 진드기를 2 일째(대략 치료 48 시간 후)에 및 9 일, 16 일, 23 일, 30 일, 37 일, 44 일 및 51 일째(각각 대략 치료 후 재침습 48 시간 후)에 계수하여 치료군에서 살충 및 실비 활성을 평가하였다. B군에서, 벼룩 및 진드기를 56 일째에 추가로 침습시켰고, 벼룩 및 진드기 각각에 대해 58 일째에 계수하였다. 벼룩 및 진드기 수 이외에, 혈액 시료를 치료 전에 및 0 일째에 대략 치료 2 시간, 4 시간, 8 시간, 24 시간 및 72 시간 후에 수집하였고, 이후 각각 7 일, 14 일, 21 일, 28 일, 35 일, 42 일, 49 일 및 56 일째에 1회 수집하였다. 혈장 내의 화합물 11-1의 농도를 HPLC/MS/MS로 분석하였다. 이 방법의 LOQ는 5 ng/ml이었다. 표 8은 관찰된 진드기 효능을 보여준다:
[표 8]
비글에서 갈색 개 진드기(R. 상귀네우스)에 대한 화합물 11-1에 의한 다양한 치료의 효능
Figure 112016023880608-pat00127
표 9는 관찰된 벼룩 효능을 보여준다:
[표 9]
비글에서 고양이 벼룩(C. 펠리스)에 대한 화합물 11-1에 의한 다양한 치료의 효능
Figure 112016023880608-pat00128
연구 기간에 걸친 관찰된 화합물 11-1의 평균 혈장 농도를 도 1에 기재하였다. 도 1에서, "경구투여 후" 데이터는 A군을 가리키고, "피하투여" 데이터는 B군을 가리키며, "국소 투여+촉진제" 데이터는 C군을 가리키고, "국소 투여+촉진제 및 전착제" 데이터는 D군을 가리키며, "국소 투여+에틸 락테이트" 데이터는 E군을 가리킨다. 화합물 11-1이 F군(대조군)에 투여되지 않았다는 가정하에 F군에 대한 데이터는 도 1에 포함시키지 않았다.
실시예 7. 화합물 11-1의 R 거울상 이성체 및 S 거울상 이성체의 단리.
화합물 11-1(260 mg)을 40℃에서 n-헥산/에탄올(13 ml)의 1:1 혼합물 중에 용해시켰다. 이 용액 80%를 250 mm 칼럼 길이, 10 mm 직경 및 5 ㎛ 입자 크기를 갖는 다이셀 키랄팩(Diacel Chiralpak)® AD-H 칼럼이 장착된 준분취용 액체 크로마토그래피 시스템에서 400 ㎕ 분액으로 분리하였다. 이동상은 n-헥산/에탄올의 8:2 혼합물로 이루어졌다. 4 ml/분의 유속을 이용하였다. 거울상 이성체 둘 다의 키랄 분획을 수집하고 진공에서 증발시켰다. 수집된 분획의 순도를 다이셀 키랄팩® AD-H 칼럼(250×4.6 mm, 5 ㎛)을 사용한 분석용 키랄 크로마토그래피 및 254 ㎚에서의 UV 검출에 의해 조절하였다. 거울상 이성체 둘 다에 대해, 99%보다 높은 순도가 측정되었다. 이러한 기술에 의해 화합물 17-1(S-거울상 이성체)[광학 회전 [α]D23 +63.97°(에탄올, c = 2.97 mg/ml)] 88 mg 및 화합물 11-1R(R-거울상 이성체)[광학 회전 [α]D23 -61.07°(에탄올, c = 3.93 mg/ml)] 80 mg을 얻었다.
단어 "포함한다", "함유한다" 및 "포함하는"은 배타적이기보다는 포괄적인 것으로 해석되어야 하였다. 이러한 해석은 이 단어가 미국 특허법하에 준거하는 해석과 동일해야 하는 것으로 의도된다.
용어 "약학적으로 허용되는"은 형용사로 사용되어 수식되는 명사가 약학 제품에 사용하기에 적절한 것을 의미하기 위해 사용된다. 이 용어가 예를 들면 염, 부형제 또는 용매화물을 기술하기 위해 사용될 때, 이는 그 염, 부형제 또는 용매화물이 조성물의 다른 성분과 상용성이고, 해로운 효과(들)가 그 염, 부형제 또는 용매화물의 이익을 넘을 정도로 의도하는 수혜 동물에게 해롭지 않은 것으로 간주된다.
본원에 인용된 모든 참조문헌은 본원에 참조문헌으로 통합된다.
상기 바람직한 실시양태의 상세한 설명은 당업자가 본 발명, 이의 원리 및 이의 실행에서의 적용을 잘 알고 있어 본 발명을 다양한 형식으로 채택하고 적용할 수 있도록 의도된 것으로서, 이 바람직한 실시양태는 특정 용도의 요건에 가장 잘 적합하게 된다. 따라서, 본 발명은 상기 실시양태로 제한되지 않고 다양하게 변형될 수 있다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 11-1에 해당하는 이속사졸린 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 스팟-온(spot-on) 제제의 형태인 약학 조성물을 적용시키는 단계를 포함하는 비인간 동물의 외부 기생충 침습을 구제하기 위한 방법으로서, 개 또는 고양이에게의 상기 스팟-온 제제의 단일 용량의 투여가 2 달 이상동안 벼룩 또는 진드기를 효과적으로 구제하고, 적용의 빈도가 2 달마다 또는 4 달마다인 것인 방법:
    화학식 11-1
    Figure 112016087256302-pat00229
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 제제는 20 mg/ml 이상의 이속사졸린을 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 이속사졸린이 3 달 이상 동안 벼룩 또는 진드기 침습을 효과적으로 구제하는 것인 방법.


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