ES2887302T3

ES2887302T3 - Composiciones parasiticidas que comprenden fipronil

Info

Publication number: ES2887302T3
Application number: ES15791198T
Authority: ES
Inventors: James Pate; Natalya Shub
Original assignee: Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc
Priority date: 2014-10-31
Filing date: 2015-10-30
Publication date: 2021-12-22
Anticipated expiration: 2035-10-30
Also published as: WO2016069983A1; EP3211998A1; AU2015339096A1; AU2015339096B2; US20170333397A1; US10864193B2; NZ731446A; EP3211998B1

Abstract

Composición veterinaria tópica que comprende: (a) de aproximadamente un 15% a aproximadamente un 20% p/v de fipronil; (b) opcionalmente un agente activo regulador del crecimiento de insectos (IGR); (c) un inhibidor de la cristalización que es un polímero formador de película y un tensioactivo no iónico, en el que la relación peso:peso del polímero formador de película y el tensioactivo no iónico es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:1; y en el que el polímero formador de película se selecciona entre polivinilpirrolidonas, copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona y alcoholes polivinílicos; (d) opcionalmente, un codisolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol e isopropanol; (e) un disolvente orgánico que es acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo, glicerol formal, butildiglicol, dipropilenglicol n-butil éter, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol monometil éter, dipropilenglicol monometil éter, polioxietilenglicoles líquidos, propilenglicol monometil éter, propilenglicol monoetil éter, dimetil isosorbida, 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, dietilenglicol monoetil éter, triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, carbonato de butileno, dimetilsulfóxido, dimetilformamida o cualquier combinación de los mismos; (f) opcionalmente, de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 2,0% de un antioxidante; en la que el disolvente orgánico (e) está presente en la composición total en una proporción que representa el complemento hasta el 100% de la composición; y, en la que, cuando está presente, la relación p/p del codisolvente orgánico con respecto al disolvente orgánico está entre 1/15 y 1/2; y en la que la composición da como resultado una cristalización mínima o nula en el sitio de aplicación durante un período de tiempo de 0 a 24 horas después de la aplicación al animal.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones parasiticidas que comprenden fipronil

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona composiciones veterinarias tópicas que comprenden fipronil solo en una alta concentración (15 a 20 % p/v), o fipronil a una alta concentración elevada en combinación con al menos un segundo agente activo, tal como, por ejemplo, un agente activo regulador del crecimiento de insectos (IGR) y opcionalmente al menos un inhibidor de cristalización en un disolvente orgánico para controlar ectoparásitos en animales; el uso de estas composiciones contra ectoparásitos y procedimientos para prevenir o tratar infecciones e infestaciones parasitarias en animales. En determinadas realizaciones en las que las composiciones contienen un agente activo endoparasiticida además de fipronil, las composiciones y procedimientos también serán eficaces para controlar endoparásitos que dañan a los animales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los animales, tales como mamíferos y aves, son a menudo susceptibles a las infestaciones/infecciones de parásitos. Estos parásitos pueden ser ectoparásitos, tales como insectos, y endoparásitos, tales como filarias y otros gusanos. Los animales domésticos, tales como gatos y perros, a menudo se infestan con uno o más de los siguientes ectoparásitos:

- pulgas (por ejemplo, Ctenocephalides spp., tales como Ctenocephalides felis y similares);

- garrapatas (por ejemplo, Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp., y similares);

- ácaros (por ejemplo, Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., y similares);

- piojos (por ejemplo, Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Lignonathus spp. y similares);

- mosquitos (Aedes spp., Culux spp., Anopheles spp. y similares); y

- moscas (Hematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematobia spp., Coclyomia spp. y similares).

Las pulgas son un problema particular porque no solo afectan negativamente la salud del animal o ser humano, sino que también causan una gran cantidad de estrés psicológico. Además, las pulgas también son vectores de agentes patógenos en animales y seres humanos, tales como la tenia del perro (Dipylidium caninum).

Del mismo modo, las garrapatas también son perjudiciales para la salud física y psicológica del animal o ser humano. Sin embargo, el problema más grave asociado con las garrapatas es que son el vector de agentes patógenos tanto en seres humanos como en animales. Las principales enfermedades causadas por las garrapatas incluyen borreliosis (enfermedad de Lyme causada por Borrelia burgdorferi), babesiosis (o piroplasmosis causadas por Babesia spp.) y rickettsiosis (también conocida como fiebre manchada de las Montañas Rocosas). Las garrapatas también liberan toxinas que causan inflamación o parálisis en el huésped. Ocasionalmente, estas toxinas son mortales para el huésped.

Del mismo modo, los animales de granja también son susceptibles a las infestaciones de parásitos. Por ejemplo, el ganado vacuno se ve afectado por una gran cantidad de parásitos. Un parásito que es muy prevalente entre los animales de granja es el género de garrapata Boophilus, especialmente las de las especies microplus (garrapata del ganado vacuno), decoloratus y annulatus. Las garrapatas tales como Boophilus microplus son particularmente difíciles de controlar porque viven en el pasto donde pastan los animales de granja.

Los animales y los seres humanos también sufren infecciones endoparasitarias, incluyendo, por ejemplo, helmintiasis, que es causada con mayor frecuencia por un grupo de gusanos parásitos clasificados como cestodos (tenias), nematodos (gusanos redondos) y trematodos (gusanos planos o duelas). Estos parásitos afectan negativamente a la nutrición del animal y causan graves pérdidas económicas en cerdos, ovejas, caballos y ganado vacuno, además de afectar a animales domésticos y aves de corral. Otros parásitos que aparecen en el tracto gastrointestinal de animales y seres humanos incluyen Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius y parásitos que se encuentran en la sangre u otros tejidos y órganos tales como gusanos filariales y los estadios extraintestinales de Strogyloides, Toxocara y Trichinella.

Los 1 -aril-pirazoles como una clase de productos químicos son bien conocidos en la técnica, y se ha encontrado que ciertos compuestos de esta clase son potentemente activos contra una amplia gama de plagas y parásitos que son dañinos para los animales y las plantas. Por ejemplo, se conoce en la técnica que los derivados de 1-arilpirazol previenen, tratan o controlan infestaciones de ectoparásitos en mamíferos, tales como gatos, perros y ganado. Ciertos 1 -aril-pirazoles y su uso contra las plagas se describen en las patentes de Estados Unidos Nos. 4.963.575; 5.122.530; 5.232.940 5.236.938 5.246.255 5.547.974 5.567.429 5.576.429 5.608.077 5.714.191 5.814.652 5.885.607; 5.567.429 5.817.688 5.885.607 5.916.618 5.922.885 5.994.386 6.001.384 6.010.710 6.057.355 6.069.157; 6.083.519 6.090.751 6.096.329 6.124.339 6.180.798 6.335.357 6.350.771 6.372.774 6.395.906 6.413.542; 6.685.954; y 7.468.381, 7.514.561, 7.517.877, 7.759.381 y 7.834.003. Véase también: EP 0234119, EP 0 295117, EP 0352944, EP 0500209, EP 0780378, EP 0846686, y EP 0948485.

Los compuestos de las familias definidas en estas patentes son extremadamente activos y uno de estos compuestos, 5-amino-3-ciano-1-(2,6-didoro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol, o fipronil, es particularmente eficaz contra plagas, incluidas pulgas y garrapatas.

Estos compuestos se describen como poseedores de actividad contra un gran número de parásitos, incluyendo insectos y arácnidos en campos tan variados como la agricultura, la salud pública y la medicina veterinaria. La enseñanza general de estos documentos indica que estos compuestos activos pueden administrarse por diferentes vías: vía oral, parenteral, percutánea y tópica. La administración tópica comprende, en particular, soluciones para la piel (“pour-on” o “spot-on”), aerosoles, baños, duchas, chorros, polvos, grasas, champús, cremas, etc. Las soluciones cutáneas de tipo “pour-on” pueden diseñarse para administración percutánea o para la distribución del activo en el exterior del animal. Otros procedimientos de formulación de agentes antiparasitarios incluyen formulaciones “spot-on”.

Las formulaciones “spot-on” son técnicas bien conocidas para administrar tópicamente un agente antiparasitario a un área limitada del animal. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos. No. 5.045.536 describe tales formulaciones para ectoparásitos. Además, es generalmente conocido en la técnica formular derivados de avermectina y milbemicina como formulaciones “spot-on”. Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos. N° 5.045.536; Ep 677.054; Patente de Estados Unidos. N° 5.733.877; Patente de Estados Unidos. N° 5.677.332; Patente de Estados Unidos. N° 5.556.868; y la patente de Estados Unidos. N° 5.723.488. Sin embargo, como se analiza en la patente de Estados Unidos. 5.045.536, un gran número de sistemas de disolventes descritos en la técnica proporcionan formulaciones para aplicación tópica localizada que provocan irritación o toxicidad al huésped. Por tanto, existe la necesidad en la técnica de formulaciones tanto más eficaces como menos irritantes o tóxicas.

La patente de Estados Unidos n° 6.395.765 describe ciertas composiciones “spot-on” que comprenden el compuesto de 1 -arilpirazol fipronil en combinación con un disolvente, un codisolvente y un inhibidor de la cristalización. La patente de Estados Unidos No. 7.759.381 describe ciertos compuestos de 1 -arilpirazol que están sustituidos en la posición 5 del anillo de pirazol con grupos alquilo o haloalquilo C¹-C⁴(ambas patentes incorporadas por referencia en su totalidad). También se encontró que estos compuestos son particularmente efectivos contra pulgas y garrapatas.

Las patentes de Estados Unidos N° 6.096.329 y 6.685.954 describen combinaciones sinérgicas de compuestos de 1-arilpirazol y un agente activo regulador del crecimiento de insectos (IGR), tal como (S)-metopreno, que son altamente eficaces contra ectoparásitos.

Un resumen de las características del producto para un producto llamado FIPROSPOT DUO fue emitido en mayo de 2014 por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) que describe una solución spot-on para perros que contienen 240 mg de fipronil, 120 mg de (S)-metopreno. Los excipientes butilhidroxianisol y butilhidroxitolueno, dietilenglicol monoetil éter y etanol también se enumeran en el punto 6.1. Sin embargo, en el documento no se incluyen inhibidores de la cristalización.

Aunque se sabe en la técnica que el aumento de la concentración de fipronil en formulaciones tópicas puede aumentar la eficacia de la duración de la formulación tópica para combatir parásitos, estas formulaciones tópicas no siempre proporcionan un resultado satisfactorio porque entre otras cosas la tendencia de fipronil para cristalizar fuera de la solución después de la aplicación a la superficie del animal (por ejemplo, pelo y piel) creando así preocupaciones estéticas y de seguridad. Por tanto, a pesar de las composiciones que comprenden agentes activos de arilpirazol solos o en combinación con otros agentes activos descritos en los documentos anteriores, existe la necesidad de composiciones y procedimientos veterinarios con eficacia y espectro de cobertura mejorados para proteger a los animales contra endoparásitos y ectoparásitos.

La citación o identificación de cualquier documento en esta solicitud no es una admisión de que dicho documento esté disponible como técnica anterior a la presente invención.

CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN

Los aspectos de la presente invención se presentan en las reivindicaciones adjuntas. La presente invención proporciona formulaciones tópicas, tales como formulaciones “spot-on” o “pour-on”, para el tratamiento o profilaxis de parásitos de mamíferos y aves, y en particular, gatos, perros, caballos, pollos, ovejas y vacas con el objetivo de librar estos animales de todos los parásitos que se suelen encontrar comúnmente en aves y mamíferos. La presente invención también proporciona la eliminación y el control eficaces y duraderos de ectoparásitos, tales como pulgas, garrapatas, ácaros del picor y piojos. Cuando se usan en combinación con un agente activo que es activo contra endoparásitos, los procedimientos y composiciones de la invención controlarán endoparásitos, tales como nematodos, filarias, tales como dirofilariasis y nematodos del tracto digestivo de animales y humanos.

En particular, la presente invención proporciona formulaciones tópicas, tales como formulaciones “spot-on” o “pour on” para el tratamiento o prevención de una infección o infestación parasitaria en un animal que comprende: (a) fipronil, (b) opcionalmente, un inhibidor de la cristalización (c) opcionalmente, un codisolvente orgánico (d) un disolvente orgánico y (e) opcionalmente, un antioxidante.

La presente invención también proporciona un procedimiento fácil para tratar infecciones e infestaciones parasitarias de animales (salvajes o domésticos), incluyendo ganado y animales de compañía, tales como gatos, perros, caballos, pollos, ovejas, cabras, cerdos, pavos y ganado vacuno, con el objetivo de librar a estos animales de los parásitos que se suelen encontrar en estos animales. En realizaciones preferidas, la composición veterinaria tópica de la presente invención se presenta ventajosamente en forma de una formulación “spot-on” o “pour-on” para su aplicación en áreas localizadas del animal que se va a tratar.

La presente invención también proporciona procedimientos para el tratamiento o prevención de infecciones e infestaciones parasitarias en animales, que comprenden administrar una cantidad eficaz de una composición que comprende fipronil en una concentración alta solo o en combinación con un agente activo regulador del crecimiento de insectos (IGR) y al menos un inhibidor de la cristalización, opcionalmente en combinación con uno o más agentes activos adicionales. Sorprendentemente, se ha descubierto que las composiciones y formulaciones de la invención descritas en el presente documento exhiben una eficacia superior de amplio espectro contra ectoparásitos dañinos durante más tiempo, a la vez que se evita que el fipronil cristalice en la piel y/o pelaje del animal después de la aplicación en comparación con otras composiciones conocidas en la técnica. Por lo tanto, la presente invención proporciona además composiciones y formulaciones veterinarias tópicas que son eficaces contra ectoparásitos y/o endoparásitos durante un largo periodo de tiempo (por ejemplo, de 1 a 2 meses), a la vez que no cristalizan sobre la piel y/o el pelaje del animal después de la aplicación.

La presente invención proporciona además composiciones veterinarias tópicas y formulaciones que exhiben mejor apariencia estética para el consumidor después de la aplicación a la piel y/o el pelaje del animal (por ejemplo, menor presencia de depósitos de agente activo en la piel y/o pelaje, o cantidad reducida de grasa/humedad, y una apariencia más seca) en las primeras 24 horas después de la aplicación.

En una realización, la invención proporciona composiciones veterinarias tópicas que comprenden una cantidad eficaz de fipronil (Fórmula la) opcionalmente en combinación con al menos un agente activo regulador del crecimiento de insectos (IGR) de agente activo, opcionalmente al menos un inhibidor de la cristalización y un portador líquido farmacéutica o veterinariamente aceptable.

En otras realizaciones preferidas, las composiciones y procedimientos de la invención comprenden los agentes activos IGR (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazurón, lufenurón, o novalurón.

En una realización, el inhibidor de la cristalización es una combinación de un polímero formador de película y un agente tensioactivo no iónico.

En otras realizaciones, el inhibidor de la cristalización es la polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, un polietilenglicol, ésteres de sorbitán polioxietilenados, un aceite de ricino polioxietilenado, un aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, o mezclas de los mismos.

En una realización, en el presente documento se describen composiciones comprenden un inhibidor de la cristalización que puede seleccionarse entre inhibidores de la cristalización poliméricos, tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos no iónicos, sales de amina, tensioactivos anfóteros, o una mezcla de los mismos.

En algunas realizaciones el antioxidante es BHA o BHT. En otra realización, el antioxidante es una combinación de BHA y BHT.

En algunas realizaciones, la composición veterinaria tópica de la presente invención puede comprender un alcohol o éster Ci-Cio, un ácido graso saturado C¹⁰-C¹⁸o ésteres, un ácido graso monoinsaturado C¹⁰-C¹⁸o éster, un monoéster o diéster de un diácido alifático, un monoéstere de glicerol, un diéster de glicerol, un triéster de glicerol, un glicol, un glicol éter, un éster de glicol, un carbonato de glicol, un polietilenglicol, un polietilenglicol monoéter, un polietilenglicol diéter, un monoéster de polietilenglicol, un diéster de polietilenglicol o una mezcla de los mismos como componentes en el portador o diluyente farmacéutica o veterinariamente aceptable. En otras realizaciones, las composiciones pueden incluir acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, etanol, isopropanol, adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo, glicerol formal, butildiglicol, dipropilenglicol n-butil éter, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol monometil éter, dipropilenglicol monometil éter, polioxietilenglicoles líquidos, propilenglicol monometil éter, propilenglicol monoetil éter, isosorbida de dimetilo, 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, dietilenglicol monoetil éter, triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, carbonato de butileno, dimetil sulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida o cualquier combinación de los mismos en el portador o diluyente famacéutica o veterinariamente aceptable.

La presente invención proporciona una composición veterinaria tópica que comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 25% p/v de un inhibidor de cristalización que es polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, ésteres de sorbitán polioxietilenados o mezclas de los mismos; opcionalmente, un codisolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, n-propanol, n-butanol e isopropanol; un disolvente orgánico que es acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo, glicerol formal, butil diglicol, dipropilenglicol n-butil éter, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol monometil éter, dipropilenglicol monometil éter, polioxietilenglicoles líquidos, propilenglicol monometil éter, propilenglicol monoetil éter, isosorbida de dimetilo, 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, dietilenglicol monoetil éter, triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, carbonato de butileno, dimetil sulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida o cualquier combinación de los mismos; opcionalmente, de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 2,0% de un antioxidante en el que el disolvente orgánico (como se mencionó anteriormente) está presente en la composición general en una proporción que representa el complemento hasta el 100% de la composición; y, en el que, cuando está presente, la relación p/p del codisolvente orgánico con respecto al disolvente orgánico está entre 1/15 y 1/2.

En una realización adicional, la composición veterinaria tópica comprende además un inhibidor de la cristalización que es una combinación de polivinilpirrolidona y monooleato de sorbitán polioxietilenado (20). En una realización de la invención, la composición veterinaria tópica comprende una polivinilpirrolidona que está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% p/v y el monooleato de sorbitán polioxietilenado (20) está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% p/v. En otra realización, la composición veterinaria tópica además comprende una polivinilpirrolidona presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% p/v y el monooleato de sorbitán polioxietilenado (20) está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 11% p/v. En otra realización, la composición veterinaria tópica comprende además un disolvente orgánico que es dietilenglicol monoetil éter y el codisolvente orgánico es etanol. En una realización adicional, la composición veterinaria tópica comprende además un antioxidante que es BHA y/o BHT.

En una realización, la presente invención proporciona una composición veterinaria tópica que comprende de aproximadamente un 15% a aproximadamente un 20% p/v de fipronil; aproximadamente 7-13% p/v de (S)-metopreno o piriproxifeno; de aproximadamente 1% a aproximadamente 25% p/v de un inhibidor de la cristalización que es polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, ésteres de sorbitán polioxietilenados o mezclas de los mismos; opcionalmente, un codisolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol e isopropanol; un disolvente orgánico que es acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo, glicerol formal, butil diglicol, dipropilenglicol n-butil éter, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol monometil éter, dipropilenglicol monometilen éter, polioxietilenglicoles líquidos, propilenglicol monometil éter, propilenglicol monoetil éter, isosorbida de dimetilo, 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, dietilenglicol monoetil éter, triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, carbonato de butileno, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida o cualquier combinación de los mismos; opcionalmente, de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 2,0% de un antioxidante en el que el disolvente orgánico (como se mencionó anteriormente) está presente en la composición general en una proporción que representa el complemento hasta el 100% de la composición; y, en la que, cuando está presente, la relación p/p del codisolvente orgánico con respecto al disolvente orgánico está entre 1/15 y 1/2. En una realización adicional, la composición veterinaria tópica comprende además un inhibidor de la cristalización que es una combinación de polivinilpirrolidona y monooleato de sorbitán polioxietilenado (20). En otra realización, la composición veterinaria tópica comprende además una polivinilpirrolidona presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% p/p y el monooleato de sorbitán polioxietilenado (20) está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 11% p/p. En otra realización, la composición veterinaria tópica comprende además un disolvente orgánico que es dietilenglicol monoetil éter y el codisolvente orgánico es etanol. En una realización adicional, la composición veterinaria tópica comprende además un antioxidante que es BHA y/o la alternativa BHT alternativo.

En una realización de la presente invención, la composición veterinaria tópica comprende una relación peso:peso de un polímero formador de película con respecto a un tensioactivo no iónico que está presente en una cantidad de aproximadamente 3:1 a 1:1. En una realización, la relación peso:peso del polímero formador de película con respecto al tensioactivo no iónico es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 2:1. En otra realización, la relación de polímero formador de película con respecto al tensioactivo no iónico es de aproximadamente 2,5:1 a aproximadamente 1,5:1 o de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1,5:1. En una realización, la relación peso:peso de un polímero formador de película con respecto a un tensioactivo no iónico es 1,8:1. En una realización, la relación de un polímero formador de película con respecto a un tensioactivo no iónico es 1,7:1. En una realización, la relación de un polímero formador de película con respecto a un tensioactivo no iónico es de 1,6:1. En una realización, la relación de un polímero formador de película con respecto a un tensioactivo no iónico es 1,5:1. En una realización, la relación de un polímero formador de película con respecto a un tensioactivo no iónico es de 1,4:1. En una realización, la relación de un polímero formador de película con respecto a un tensioactivo no iónico es 1,3:1. En una realización, la relación de un polímero formador de película con respecto a un tensioactivo no iónico es de 1,2:1. En una realización, la relación de un polímero formador de película con respecto a un tensioactivo no iónico es 1,1:1. En una realización, la relación de un polímero formador de película con respecto a un tensioactivo no iónico es 1:1.

En otra realización de la presente invención, la composición veterinaria tópica comprende una relación peso:peso de un tensioactivo no iónico con respecto a un polímero formador de película que está presente en una cantidad de aproximadamente 3:1 a 1:1. En una realización, la relación peso:peso del tensioactivo no iónico con respecto al polímero formador de película es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 2:1. En otra realización, la relación de tensioactivo no iónico con respecto a un polímero formador de película es de aproximadamente 2,5:1 a aproximadamente 1,5:1 o de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1,5:1. En una realización, la relación de un tensioactivo no iónico con respecto a un polímero formador de película es de 1,8:1. En una realización, la relación de un tensioactivo no iónico con respecto a un polímero formador de película es 1,7:1. En una realización, la relación de un tensioactivo no iónico con respecto a un polímero formador de película es de 1,6:1. En una realización, la relación de un tensioactivo no iónico con respecto a un polímero formador de película es 1,5:1. En una realización, la relación de un tensioactivo no iónico con respecto a un polímero formador de película es de 1,4:1. En una realización, la relación de un tensioactivo no iónico con respecto a un polímero formador de película es de 1,3:1. En una realización, la relación de un tensioactivo no iónico con respecto a un polímero formador de película es 1,2:1. En una realización, la relación de un tensioactivo no iónico con respecto a un polímero formador de película es 1,1:1.

En ciertas realizaciones, el polímero formador de película es polivinilpirrolidona, un copolímero de acetato de vinilo y vinilpirrolidona o un polietilenglicol, o una combinación de los mismos; y el tensioactivo no iónico es un éster de sorbitán polioxietilenado, un aceite de ricino polioxietilenado o un aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, o combinaciones de los mismos.

En otra realización, la composición veterinaria tópica comprende un inhibidor de la cristalización que es una combinación de polivinilpirrolidona y monooleato de sorbitán polioxietilenado (20).

En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento o la prevención de una infección o infestación parasitaria en un animal que comprende administrar al animal en necesidad del mismo una cantidad eficaz de la composición veterinaria tópica según las composiciones veterinarias tópicas anteriores. En una realización adicional, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento en el que el parásito es un ectoparásito. En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento en el que el ectoparásito es una pulga o una garrapata. En una realización adicional en la que la composición comprende un agente activo parasiticida adicional contra endoparásitos, la invención proporciona un procedimiento de tratamiento en el que el parásito es un endoparásito.

En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento para el tratamiento o la prevención de una infestación o infección parasitaria en un animal que comprende administrar al animal en necesidad del mismo una cantidad eficaz de la composición veterinaria tópica de acuerdo con lo anterior con formación de cristalización mínima durante un período de tiempo de 0 a 24 horas. En una realización adicional, el período de tiempo es de 0 a 22 horas. En otra realización, el período de tiempo es de 0 a 8 horas. En una realización, el período de tiempo es de 0 a 5 horas. En otra realización, el período de tiempo es de 0 a 4 horas. Sin desear estar ligado a ninguna teoría, se cree que la formulación “spot-on” de la invención funciona mediante la disolución de la dosis en los aceites naturales de la piel, el pelaje o las plumas del animal. A partir de ahí, el agente o agentes terapéuticos se distribuyen por el cuerpo del animal a través de las glándulas sebáceas de la piel por translocación. El agente terapéutico también permanece en las glándulas sebáceas. Por tanto, las glándulas proporcionan un depósito natural para el agente terapéutico que permite que el agente se drene hacia los folículos para volver a aplicarse a la piel y el pelo. Esto, a su vez, proporciona períodos de tiempo más prolongados entre aplicaciones, así como no tener que volver a administrar la dosis después de que el animal se moje debido a la lluvia, los baños, etc. Además, la formulación de la presente invención tiene la ventaja adicional en animales de auto-aseo de no depositarse directamente sobre la piel o el pelaje donde los animales podrían ingerir oralmente el agente terapéutico, enfermando de este modo o posiblemente interaccionando con otro agente terapéutico que se está administrando oralmente.

Un objeto de la invención es no abarcar dentro de la invención cualquier producto, el proceso de elaboración del producto, o método de uso del producto conocidos anteriormente de tal manera que los solicitantes se reservan el derecho y por la presente describen un “disclaimer” de cualquier producto, proceso o método previamente conocido. Se observa además que la invención no tiene la intención de abarcar dentro del alcance de la invención cualquier producto, proceso, o fabricación del producto o método de uso del producto, que no cumpla con los requisitos de descripción escrita y capacidad de desarrollo de la USPTO (35 USC Section112, primer párrafo) o la EPO (artículo 83 del CPE), de manera que los solicitantes se reservan el derecho y por la presente describen un un “disclaimer” de cualquier producto, proceso de fabricación del producto o método de utilización del producto previamente conocidos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La siguiente descripción detallada es de realizaciones de ejemplo de la invención aquí reivindicada. Se pretende que dicha descripción sea ilustrativa y no limitativa con respecto al alcance de la presente invención. Tales realizaciones se describen con suficiente detalle para permitir que un experto en la técnica lleve a cabo la presente invención, y se entenderá que pueden llevarse a cabo otras realizaciones con algunas variaciones sin apartarse del espíritu o alcance de la presente invención.

La presente invención proporciona composiciones tópicas novedosas e inventivas que comprenden una alta concentración de fipronil (> 10% p/v), solo o en combinación con al menos un agente activo regulador del crecimiento de insectos (IGR), opcionalmente al menos un inhibidor de la cristalización, opcionalmente con uno o más agentes activos adicionales, junto con un portador o diluyente farmacéutica o veterinariamente aceptable, tal como se requiere en la reivindicación 1.

Las composiciones de la invención pueden estar en una variedad de formas adecuadas para diferentes formas de administración que incluyen, pero no se limitan a, formulaciones orales, formulaciones inyectables, y formulaciones tópicas, dérmicas o subdérmicas.

En algunas realizaciones de la invención, las composiciones están preferiblemente en una forma que es adecuada para la administración tópica, que incluye formulaciones “spot-on” que se aplican a un área localizada en un animal. Las formulaciones tópicas “pour-on” también están incluidas en la presente invención. Estas formulaciones proporcionan una protección sorprendentemente eficaz de los animales contra ectoparásitos y endoparásitos durante un período de tiempo prolongado.

En una realización, la presente invención proporciona composiciones tópicas que comprenden fipronil en combinación con al menos un agente activo regulador del crecimiento de insectos (IGR) junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, la presente invención proporciona composiciones tópicas que comprenden al menos fipronil en combinación con al menos un agente activo regulador del crecimiento de insectos (IGR), al menos un inhibidor de la cristalización, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

También se proporcionan procedimientos y usos para el tratamiento y/o profilaxis de infecciones e infestaciones parasitarias en animales, que comprende administrar una cantidad eficaz de una formulación de la presente invención al animal.

La presente invención incluye al menos las siguientes realizaciones de una composición veterinaria tópica que comprende:

La composición comprende de aproximadamente 15% a aproximadamente 20% p/v de fipronil, de aproximadamente 15% a aproximadamente 18% p/v de fipronil o de aproximadamente 16% a aproximadamente 18% p/v. En una realización preferida, las composiciones de la presente invención comprenden fipronil a una concentración de aproximadamente 17% p/v.

En el presente documento se describe una realización en la que las composiciones comprenden un inhibidor de la cristalización que puede seleccionarse entre los inhibidores de la cristalización poliméricos, tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos no iónicos, sales de amina, tensioactivos anfóteros, o una mezcla de los mismos.

Una realización en la que la composición comprende un inhibidor de la cristalización y en el que el inhibidor de la cristalización es un polímero formador de película o un tensioactivo no iónico, o una combinación de los mismos. Una realización en la que el inhibidor de la cristalización es polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, un polietilenglicol, ésteres de sorbitán polioxietilenados, aceite de ricino polioxietilenado o aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, o mezclas de los mismos.

En una realización, la composición comprende un inhibidor de cristalización en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 25% p/v. Una realización en la que la composición comprende de aproximadamente 3% a aproximadamente 20%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% o de aproximadamente 10% a aproximadamente 15% p/v de un inhibidor de cristalización.

Una realización en la que el inhibidor de la cristalización es la polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, ésteres de sorbitán polioxietilenados, o mezclas de los mismos.

Una realización de la invención, en la que la composición veterinaria tópica comprende una relación peso:peso de un polímero formador de película con respecto a un tensioactivo no iónico que está presente en una cantidad de aproximadamente 3:1 a 1:1. En una realización, la relación peso:peso del polímero formador de película conr especto al tensioactivo no iónico es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 2:1. En otra realización, la relación de polímero formador de película con respecto al tensioactivo no iónico es de aproximadamente 2,5:1 a aproximadamente 1,5:1 o de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1,5:1. En una realización, la relación de un polímero formador de película con respecto aun tensioactivo no iónico es de 1,8:1. En una realización, la relación de un polímero formador de película con respecto a un tensioactivo no iónico es de 1,7:1. En una realización, la relación de un polímero formador de película con respecto a un tensioactivo no iónico es de 1,6:1. En una realización, la relación de un polímero formador de película con respecto a un tensioactivo no iónico es de 1,5:1. En una realización, la relación de un polímero formador de película con respecto a un tensioactivo no iónico es de 1,4:1. En una realización, la relación de un polímero formador de película con respecto a un tensioactivo no iónico es de 1,3:1. En una realización, la relación de un polímero formador de película con respecto a un tensioactivo no iónico es de 1,2:1. En una realización, la relación de un polímero formador de película con respecto a un tensioactivo no iónico es de 1,1:1. En una realización, la relación de un polímero formador de película con respecto a un tensioactivo no iónico es 1:1.

Otra realización de la invención, en la que la composición veterinaria tópica comprende una relación de un tensioactivo no iónico con respecto a un polímero formador de película que está presente en una cantidad de aproximadamente 3:1 a 1:1. En una realización, la relación peso:peso del tensioactivo no iónico con respecto al polímero formador de película es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 2:1. En otra realización, la relación de tensioactivo no iónico con respecto a im polímero formador de película es de aproximadamente 2,5:1 a aproximadamente 1,5:1 o de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1,5:1. En una realización, la relación de un tensioactivo no iónico con respecto a un polímero formador de película es de 1,8:1. En una realización, la relación de un tensioactivo no iónico con respecto aun polímero formador de película es 1,7:1. En una realización, la relación de un tensioactivo no iónico con respecto aun polímero formador de película es de 1,6:1. En una realización, la relación de un tensioactivo no iónico con respecto a un polímero formador de película es 1,5:1. En una realización, la relación de un tensioactivo no iónico con respecto a un polímero formador de película es de 1,4:1. En una realización, la relación de un tensioactivo no iónico con respecto a un polímero formador de película es de 1,3:1. En una realización, la relación de un tensioactivo no iónico con respecto a un polímero formador de película es 1,2:1. En una realización, la relación de un tensioactivo no iónico con respecto a un polímero formador de película es 1,1:1.

Otra realización en la que opcionalmente está presente un codisolvente orgánico. Una realización en la que está presente el codisolvente orgánico y se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, n-propanol, n-butanol e isopropanol. Una realización de la composición en la que hay un disolvente orgánico que es acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo, glicerol formal, butildiglicol, dipropilenglicol n-butil éter, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol monometil éter, dipropilenglicol monometil éter, polioxietilenglicoles líquidos, propilenglicol monometil éter, propilenglicol monoetil éter, isosorbida de dimetilo, 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, dietilenglicol monoetil éter, triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, carbonato de butileno, dimetil sulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida o cualquier combinación de los mismos. El disolvente orgánico está presente en la composición general en una proporción que representa el complemento hasta el 100% de la composición; y, en la que, cuando está presente, la relación p/p del codisolvente orgánico con respecto al disolvente orgánico está entre 1/15 y 1/2.

Una realización en la que está opcionalmente presente un antioxidante en la cantidad de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 2,0%.

Una realización que proporciona procedimientos para el tratamiento o prevención de infecciones e infestaciones parasitarias en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de una composición que comprende fipronil a una concentración elevada (> 10% p/v) opcionalmente en combinación con al menos un agente activo regulador del crecimiento de insectos (IGR), opcionalmente al menos un inhibidor de la cristalización, opcionalmente en combinación con un agente activo adicional, junto con un portador farmacéuticamente aceptable, o sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable . En una realización, en el presente documento se describen composiciones comprenden un inhibidor de la cristalización que puede seleccionarse entre los inhibidores de la cristalización poliméricos, tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos no iónicos, sales de amina, tensioactivos anfóteros, o una mezcla de los mismos.

En otra realización, la composición comprende un inhibidor de la cristalización que es una combinación de polivinilpirrolidona y monooleato de sorbitán polioxietilenado (20). En otra realización, la composición veterinaria tópica comprende una polivinilpirrolidona que está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% p/v y el monooleato de sorbitán polioxietilenado (20) está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% p/v. En una realización adicional, la polivinilpirrolidona está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% p/v y el monooleato de sorbitán polioxietilenado (20) está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 11% p/v.

En una realización, la composición comprende un disolvente orgánico que es dietilenglicol monoetil éter, carbonato de propileno o alcohol bencílico. En otra realización, el disolvente orgánico es dietilenglicol monoetil éter.

En una realización de la composición, el disolvente orgánico es dietilenglicol monoetil éter y el codisolvente orgánico es etanol.

En una realización de la composición, el antioxidante es BHA y/o la alternativa BHT.

En otra realización de la composición, la composición comprende fipronil en combinación con uno o más agentes activos adicionales. En una realización de la composición, el segundo agente activo es un regulador del crecimiento de insectos, un neonicotinoide, una avermectina, milbemicina, un depsipéptido cíclico, un agente activo antihelmíntico, un agente activo de amino acetonitrilo, un agente activo de isoxazolina o un agente activo de ariloazol-2-il cianoetilamino.

También se observa que en esta descripción y en las reivindicaciones y/o párrafos, los compuestos de la invención pretenden incluir todos los estereoisómeros y formas cristalinas (que incluye las formas hidratadas, formas polimórficas y formas amorfas con hasta un 15% en peso de estructura cristalina) del mismo.

Definiciones

Los términos utilizados en este documento tienen su significado habitual en la técnica a menos que se especifique lo contrario. Los restos orgánicos mencionados en las definiciones de las variables de la fórmula (I) o (II) son, como el término halógeno, términos colectivos para listados individuales de los miembros individuales del grupo. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el número posible de átomos de carbono en el grupo.

El término "animal" se utiliza en el presente documento para incluir todos los mamíferos, aves y peces e incluyen también todos los animales vertebrados, incluyendo los seres humanos. Los animales incluyen, pero no se limitan a, seres humanos, gatos, perros, ganado vacuno, pollos, vacas, ciervos, cabras, caballos, llamas, cerdos, ovejas y yaks. También incluye un animal individual en todas las etapas de desarrollo, incluyendo las etapas embrionaria y fetal.

La expresión "cantidad eficaz" como se usa en este documento significa una concentración del agente activo en la composición suficiente para provocar la respuesta biológica deseada al parásito o parásitos diana después de la administración de la composición al animal, medida por procedimientos conocidos en la técnica y/o descritos en los ejemplos de este documento. En algunas realizaciones, una "cantidad eficaz" del agente activo en la composición proporcionará una eficacia de al menos el 70% contra el parásito diana en comparación con un control no tratado. En otras realizaciones, "una cantidad eficaz" del agente activo proporcionará una eficacia de al menos el 80%, o al menos el 85% en comparación con los controles no tratados. Más típicamente, "una cantidad eficaz" del agente activo proporcionará una eficacia de al menos el 90%, al menos el 93%, al menos el 95% o al menos el 97% contra el parásito objetivo. En determinadas realizaciones, incluida la prevención de Dirofílaria immitis, el término "cantidad eficaz" puede proporcionar una eficacia de hasta el 100%.

El término "mínimo" tal como se utiliza en el presente documento se refiere a un aspecto cosmético estéticamente aceptable con respecto a la aplicación del tratamiento al animal. Por ejemplo, se ha construido una escala cuantitativa mediante determinación visual para evaluar la cantidad de depósitos de cristalización, la untuosidad/humedad del pelaje y la sequedad o apariencia deslucida del pelaje. Esta determinación visual se describe en los ejemplos con más detalle y se resume en las Tablas 2, 4 y 5 de la presente solicitud. En algunas realizaciones, la cristalización mínima se refiere a una puntuación de 2,0 o mejor según se determina mediante inspección visual en una escala de 0 a 3 en incrementos de 0,25, donde 0 representa que no hay presencia de cristalización.

El término "alquilo" se refiere a hidrocarburos saturados lineales, ramificados, cíclicos, primarios, secundarios o terciarios, incluyendo los que tienen de 1 a 20 átomos. En algunas realizaciones, los grupos alquilo incluirán grupo alquilo C¹-C¹², C¹-C¹⁰, C¹-C⁸, C¹-C⁶o C¹-C⁴. Ejemplos de alquilo C¹-C¹⁰incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1-metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, heptilo, octilo, 2-etilhexilo, nonilo y decilo y sus isómeros. Alquilo C¹-C⁴significa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o 1,1-dimetiletilo.

Los grupos alquilo cíclicos, que están abarcados por alquilo, se pueden referir como “cicloalquilo” e incluyen aquellos con 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos condensados individuales o múltiples. En algunas realizaciones, los grupos cicloalquilo incluyen grupos alquilo cíclicos C⁴-C⁷o C³-C⁴. Los ejemplos de grupos cicloalquilo no limitantes incluyen adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.

Los grupos alquilo descritos en este documento puede estar no sustituidos o sustituidos con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, alquilamino o dialquilamino, amido, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, ácido sulfónico, sulfato, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamoílo, éster, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, fosfina, tioéster, tioéter, haluro de ácido, anhídrido, oxima, hidracina, carbamato, ácido fosfónico, fosfato, fosfonato, o cualquier otro grupo funcional viable que no inhiba la actividad biológica de los compuestos de la invención, ya sea sin protección, o protegido según sea necesario, tal como se conoce para los expertos en la técnica, por ejemplo, tal como se enseña en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Tercera Edición, 1999, que se incorpora por referencia.

El término "alquenilo" se refiere a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. En algunas realizaciones, los grupos alquenilo pueden incluir grupos alquenilo C²-C²⁰. En otras realizaciones, alquenilo incluye grupos alquenilo C²-C¹², C²-C¹⁰, C¹-C⁸, C²-C⁶o C²-C⁴. En una realización de alquenilo, el número de dobles enlaces es 1-3, en otra realización de alquenilo, el número de dobles enlaces es uno o dos. Otros rangos de dobles enlaces carbono-carbono y números de carbono también se contemplan dependiendo de la ubicación del resto alquenilo en la molécula. Los grupos "alquenilo C²-C¹⁰" pueden incluir más de un doble enlace en la cadena. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-etenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo; 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1 -metil-1-butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2- metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1 -etil-1 -propenilo, 1 -etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2- pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1-dimetil-2-butenilo, 1,1-dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1 -butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-1-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1 -butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1 -etil-1-butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 1 -etil-3-butenilo, 2-etil-1 -butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-1-metil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-1-propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo.

"Alquinilo" se refiere a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un triple enlace carbonocarbono. En una realización de alquinilo, el número de triples enlaces es 1-3; en otra realización de alquinilo, el número de triples enlaces es uno o dos. En algunas realizaciones, los grupos alquinilo incluyen grupos alquinilo C²-C²⁰. En otras realizaciones, los grupos alquinilo pueden incluir grupos alquinilo C²-C¹², C²-C¹⁰, C²-C⁸, C²-C⁶o C²-C⁴. Otros rangos de enlaces triples carbono-carbono y el número de carbonos también se contemplan dependiendo de la ubicación del resto alquenilo en la molécula. Por ejemplo, el término "alquinilo C²-C¹⁰" tal como se utiliza en este documento se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace, tal como etinilo, prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, n-but-1 -in-1-ilo, n-but-1-in-3-ilo, n-but-1-in-4- ilo, n-but-2-in-1-ilo, n-pent-1-in-1-ilo, n-pent-1-in-3-ilo, n-pent-1 -in-4-ilo, n-pent-1-in-5-ilo, n-pent-2-in-1-ilo, n-pent-2-in-4-ilo, n-pent-2-in-5-ilo, 3- metilbut-1 -in-3-ilo, 3-metilbut-1-in-4-ilo, n-hex-1 -in-1-ilo, n-hex-1 -in-3-ilo, n-hex 1 -in-4-ilo, n-hex-1-in-5-ilo, n-hex-1-in-6-ilo, n-hex-2-in-1-ilo, n-hex-2- in-4-ilo, n-hex-2-in-5-ilo, n-hex-2-in-6-ilo, n-hex-3-in-1-ilo, n-hex-3-in-2-ilo, 3-metilpent-1-in-1-ilo, 3-metilpent-1-in-3-ilo, 3-metilpent-1-in-4-ilo, 3-metilpent-1 -in-5-ilo, 4-metilpent-1-in-1-ilo, 4-metilpent-2-in-4-ilo o 4-metilpent-2-in-5-ilo y similares.

El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, que está sustituido por uno o más átomos de halógeno. Por ejemplo haloalquilo C¹-C⁴incluye, pero no se limita a, clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1 -cloroetilo, 1-bromoetilo, 1 -fluoroetilo, 2 -fluoroethyl, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-trichloroetilo, pentafluoroetilo y similares.

El término "fluoroalquilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se sustituyen por átomos de flúor, por ejemplo difluorometilo, trifluorometilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetilo o pentafluoroetilo.

El término "haloalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo, tal como se define en el presente documento, que está sustituido por uno o más átomos de halógeno.

El término "haloalquinilo" se refiere a un grupo alquinilo, tal como se define en el presente documento, que está sustituido por uno o más átomos de halógeno.

"Alcoxi" se refiere a grupos alquilo-O-, en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Del mismo modo, los términos "alqueniloxi", "alquiniloxi", "haloalcoxi", "haloalqueniloxi", "haloalquiniloxi", "cicloalcoxi", "cicloalqueniloxi", "halocicloalcoxi," y "halocicloalqueniloxi" se refieren a los grupos alquenilo-O-, alquinilo-O-, haloalquilo-O-, haloalquenilo-O-, haloalquinilo-O-, cicloalquilo-O-, cicloalquenilo-O-, halocicloalquilo-O-, y halocicloalquenilo-O-, respectivamente, en los que alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, halocicloalquilo y halocicloalquenilo son como se definen anteriormente. Ejemplos de alcoxi C¹-C⁶incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, C²H⁵-CH²O-, (CHâ CHO-, n-butoxi, C²H⁵-CH(CHa)O-, (CHa^CH-C^O-, (CH3)3CO-, npentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 2,2-dimetil-propoxi, 1-etilpropoxi, n-hexoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1,1 -dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1 -etil-1 -metilpropoxi, 1 -etil-2-metilpropoxi y similares.

"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados. En algunas realizaciones, los grupos arilo incluyen grupos arilo C⁶-C¹⁰. Los grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y fenilciclopropilo. Los grupos arilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más restos seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquiniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, halocicloalcoxi, halocicloalqueniloxi, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilo-sulfinilo, haloalquilsulfinilo, haloalquenilsulfinilo, haloalquinilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, haloalquilo-sulfonilo, haloalquenilsulfonilo, haloalquinilsulfonilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di(alquil)amino, di(alquenil)amino, di(alquinil)amino, o trialquilsililo.

"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monovalente de 1 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, que tiene uno o más heteroátomos de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo, preferiblemente de 1 a 4 heteroátomos, o de 1 a 3 heteroátomos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados, siempre que el punto de unión sea a través de un átomo de anillo heteroarilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, furanilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo benzofuranilo y benzotiofenilo. Los anillos heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más restos como se describe para arilo anteriormente.

"Heterociclilo", "heterocíclico" o "heterociclo" se refieren a grupos cíclicos totalmente saturados o insaturados, por ejemplo, sistemas anulares monocíclico de 3 a 7 miembros o monocíclico de 4 a 7 miembros; bicíclico de 7 a 11 o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tienen uno o más heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno en el anillo, preferiblemente de 1 a 4 o de 1 a 3 heteroátomos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillo y puede estar no sustituido o sustituido por uno o más restos tal como se describe para los grupos arilo anteriormente.

Los ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo , tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1 -dioxotienilo, triazolilo, triazinilo, y similares.

Los ejemplos de grupos heterocíclicos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4 dihidro-4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo y similares.

Los ejemplos de grupos heterocíclicos tricíclicos incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo, y similares.

Alcoxicarbonilo se refiere a -C(=O)-O-alquilo, en el que alcoxi es como se define anteriormente;

Halógeno significa los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. La designación de "halo" (por ejemplo, como se ilustra en el término haloalquilo) se refiere a todos los grados de sustituciones desde una sola sustitución hasta una sustitución perhalo (por ejemplo, tal como se ilustra con metilo como clorometilo (-CH²Cl), diclorometilo (-CHCh), triclorometilo (-CCh)).

Estereoisómeros y formas polimórficas

Se entenderá por los expertos en la técnica que ciertos compuestos dentro de las composiciones de la invención pueden existir y aislarse como formas ópticamente activas y racémicas. Los compuestos que tienen uno o más centros quirales, incluyendo en un átomo de azufre, pueden estar presentes como enantiómeros o diastereómeros individuales o como mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, es bien sabido en la técnica que los compuestos de sulfóxido pueden ser ópticamente activos y pueden existir como enantiómeros individuales o mezclas racémicas. Además, los compuestos dentro de las composiciones de la invención pueden incluir uno o más centros quirales, lo que resulta en un número teórico de isómeros ópticamente activos. Cuando los compuestos dentro de las composiciones de la invención incluyen n centros quirales, los compuestos pueden comprender hasta 2n isómeros ópticos. La presente invención abarca los enantiómeros o diastereómeros específicos de cada compuesto, así como mezclas de diferentes enantiómeros y/o diastereoisómeros de los compuestos de la invención que poseen las propiedades útiles descritas en este documento. Las formas ópticamente activas se pueden preparar mediante, por ejemplo, la separación de las formas racémicas mediante técnicas de cristalización selectiva, mediante síntesis a partir de precursores ópticamente activos, mediante síntesis quiral, mediante separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral o mediante separación enzimática.

Los compuestos dentro de las composiciones de la presente invención también pueden estar presentes en diferentes formas sólidas, tales como diferentes formas cristalinas o en forma de un sólido amorfo. La presente invención abarca diferentes formas cristalinas, así como formas amorfas de los compuestos de la invención.

Además, los compuestos dentro de las composiciones de la presente invención pueden existir como hidratos o solvatos, en los que una cierta cantidad estequiométrica de agua o un disolvente está asociada con la molécula en la forma cristalina. Los compuestos de la presente invención pueden incluir hidratos y solvatos de los agentes activos.

Sales

También se contemplan dentro del alcance de la invención sales de ácido o base, cuando sea aplicable, de los compuestos de la invención proporcionados en el presente documento.

El término "ácido" contempla todos los ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos incluyen ácidos minerales, tales como hidrácidos halogenados, tales como ácidos bromhídrico y clorhídrico, ácidos sulfúricos, ácidos fosfóricos y ácidos nítricos. Los ácidos orgánicos incluyen todos los ácidos carboxílicos alifáticos, alicíclicos y aromáticos farmacéuticamente aceptables, ácidos dicarboxílicos ácidos tricarboxílicos y ácidos grasos. En una realización de los ácidos, los ácidos carboxílicos alifáticos C¹-C²⁰de cadena lineal o ramificada, saturados o insaturados, que están opcionalmente sustituidos por halógeno o por grupos hidroxilo, o ácidos carboxílicos aromáticos C⁶-C¹². Los ejemplos de dichos ácidos son ácido carbónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido isopropiónico, ácido valérico, ácidos a-hidroxiácidos, tales como ácido glicólico y ácido láctico, ácido cloroacético, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, y ácido salicílico. Los ejemplos de ácidos dicarboxílicos incluyen ácido oxálico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico y ácido maleico. Un ejemplo de un ácido tricarboxílico es el ácido cítrico. Los ácidos grasos incluyen todos los ácidos carboxílicos, alifáticos o aromáticos, saturados o insaturados, farmacéutica o veterinariamente aceptables que tienen de 4 a 24 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ácido butírico, ácido isobutírico, ácido sec-butírico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, y ácido fenilestérico. Otros ácidos incluyen ácido glucónico, ácido glicoheptónico, y ácido lactobiónico.

El término "base" contempla todas las bases inorgánicos u orgánicos farmacéutica o veterinariamente aceptables, que incluyen hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos. Las sales formadas con tales bases incluyen, por ejemplo, las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, que incluyen, pero no limitados a, sales de litio, sodio, potasio, magnesio o calcio. Las sales formadas con bases orgánicas incluyen las sales de aminas de hidrocarburos y heterocíclicas habituales, que incluyen, por ejemplo, sales de amonio (NH4+), las sales de alquilamonio y dialquilamonio, y sales de aminas cíclicas, tales como las sales de morfolina y piperidina.

Los 1 -arilpirazoles como clase de productos químicos son bien conocidos en la técnica, y se ha encontrado que ciertos compuestos de esta clase son potentemente activos contra una amplia gama de plagas y parásitos que son dañinos para animales y plantas. Por ejemplo, se conocen en la técnica derivados de 1-arilpirazol para prevenir, tratar o controlar infestaciones ectoparásitas en mamíferos, tales como gatos, perros y ganado. Ciertos 1-arilpirazoles y su uso contra plagas se describen en las publicaciones de patente de Estados Unidos números US 2008/0132487 y US 2008/0031902; Patentes de Estados Unidos N° 4.963.575; 5.122.530; 5,232,940; 5,236,938; 5,246,255; 5,547,974; 5,567,429; 5,576,429; 5.608.077; 5,714,191; 5,814,652; 5,885,607; 5,567,429; 5,817,688; 5,885,607; 5.916.618; 5,922,885; 5.994.386; 6,001,384; 6.010.710; 6,057,355; 6,069,157; 6,083,519; 6,090,751; 6,096,329; 6.124.339; 6,180,798; 6,335,357; 6,350,771; 6.372, 774; 6,395,906; 6,413,542; 6,685,954; y 7,468,381, 7,517,877 y 7,514,561; y las publicaciones de patente europea números EP 0234119, EP 0295117, EP 0352944, EP 0500209, EP 0780378, EP 0846686 y EP 0948485.

El fipronil se usa en la presente invención y es particularmente eficaz contra plagas, incluidas pulgas y garrapatas. En una realización adicional de las composiciones de la invención, la composición estará en forma de una solución o suspensión líquida. El portador farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier portador o diluyente adecuado comúnmente utilizado en la técnica de la formulación, incluidos disolventes acuosos u orgánicos o mezclas de disolventes. Estos disolventes orgánicos se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington Pharmaceutical Sciences, 16a edición (1986). Los disolventes orgánicos que se pueden usar en la invención incluyen los descritos anteriormente, y también incluyen, pero sin limitación: citrato de acetiltributilo, ácido oleico, ésteres de ácidos grasos tales como el éster dimetílico, adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo (también conocido como CERAPHYL 230), cetonas que incluyen acetona, metilisobutilcetona (MIK) y metiletilcetona y similares, acetonitrilo, alcohol bencílico, metanol, alcohol etílico, isopropanol, butanol, éteres aromáticos, tales como anisol, butil diglicol, amidas, incluyendo dimetilacetamida y dimetilformamida, dimetil sulfóxido, etilenglicol, propilenglicol, éteres de glicol, que incluyen éter monometílico de propilenglicol, éter monoetílico de propilenglicol, éter n-butílico de dipropilenglicol, éter monoetílico de etilenglicol, éter monometílico de etilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, carbonatos de glicol, monometilacetamida, éter monometílico de dirpopilenglicol, polioxietilenglicoles líquidos (PEG) de diferentes rangos de peso molecular promedio, 2-pirrolidona incluyendo N-metilpirrolidona, glicerol formal, dimetil isosorbida, triacetina, ésteres C¹-C¹⁰de ácidos carboxílicos, tales como acetato de butilo u octilo, acetato de bencilo, ésteres de arilo, incluyendo benzoato de bencilo, benzoato de etilo y similares, carbonato de propileno, carbonato de butileno, y ftalato de dietilo, o una mezcla de al menos dos de estos disolventes.

Estos disolventes pueden complementarse con diversos excipientes de acuerdo con la naturaleza de las fases deseadas, tales como triglicérido caprílico/cáprico C⁸-C¹⁰(por ejemplo ESTASAN® o MIGLYOL® 812), ácido oleico o propilenglicol.

En una realización de la invención, el portador farmacéuticamente aceptable de la formulación comprende alcoholes C¹-C¹⁰o ésteres de los mismos (incluyendo acetatos, tales como acetato de etilo y similares), ácidos grasos saturados C¹⁰-C¹⁸o ésteres de los mismos, ácido grasos monoinsaturados C¹⁰-C¹⁸o ésteres de los mismos, monoésteres o diésteres de diácidos alifáticos, o mezclas de los mismos.

En algunas realizaciones, el portador o diluyente comprenderá un derivado de glicerol, que incluye, pero sin limitación, monoésteres de glicerol (por ejemplo, monoglicéridos), diésteres de glicerol (por ejemplo diglicéridos), triésteres de glicerol (por ejemplo, triglicéridos tales como triacetina), o glicerol formal o mezclas de los mismos. El glicerol formal es una mezcla de 5-hidroxi-1,3-dioxano y 4-hidroximetil-1,3-dioxolano (aproximadamente 60:40), que son compuestos de éter cíclico derivados del glicerol y que tienen 2 átomos de oxígeno en la estructura del anillo y sustituido por grupo alcohol. El glicerol formal es un disolvente de bajo olor y poco tóxico para una amplia variedad de aplicaciones en la industria farmacéutica y cosmética, incluidas las formulaciones veterinarias antiparasitarias. En otra realización de la invención, los disolventes orgánicos pueden comprender el adipato de diisopropilo, dipropilenglicol monometil éter, propilenglicol monometil éter, 2-pirrolidona, que incluye N-metilpirrolidona, dietilenglicol monoetil éter, la triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, ácido oleico o una mezcla de al menos dos de estos disolventes.

En una realización, los disolventes en la composición pueden incluir ésteres C¹-C¹⁰de ácidos carboxílicos tales como acetato de butilo u octilo.

En algunas realizaciones de la invención, el portador comprende dimetil isorbida. La dimetil isosorbida (DMI) es un disolvente y portador de alta pureza que ofrece un mecanismo seguro y eficaz de mejora de la administración de principios activos en productos para el cuidado personal y formulaciones farmacéuticas. Además, la dimetil isosorbida se usa a veces como un mejorador de la penetración epidérmica para proporcionar una mejor penetración de los agentes activos a la epidermis. También puede proporcionar la administración de agentes activos en la piel a la vez que evita la cristalización del agente activo, lo que limitará severamente la eficacia de la formulación. La dimetil isosorbida es soluble en una variedad de ingredientes que incluyen agua, aceite de semilla de algodón, isopropanol, miristato de isopropilo, propilenglicol, polisorbato 20 y polisorbato 80. Es insoluble en áceite de ricino hidrogenado, lanolina, aceites minerales o aceite de silicona (dimeticona).

En otras realizaciones, el portador o diluyente puede comprender dimetil sulfóxido (DMSO), derivados de glicol, tales como, por ejemplo, propilenglicol, éteres de glicol, polietilenglicoles o glicerol. Como vehículo o diluyente, también se pueden mencionar aceites vegetales tales como, pero sin limitarse a, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de oliva, aceite de semilla de uva, aceite de girasol, etc.; aceites minerales, tales como, pero sin limitarse a, vaselina, parafina, silicona, etc.; hidrocarburos alifáticos o cíclicos o alternativamente, por ejemplo, triglicéridos de cadena media (tales como Ce a C¹²), o mezclas de los mismos.

En algunas realizaciones, las composiciones de la invención pueden estar en una variedad de formas adecuadas para diferentes formas de administración que incluyen, pero no se limitan a, formulaciones orales, formulaciones inyectables, y formulaciones tópica, dérmica o subdérmica.

La fase acuosa incluye, por ejemplo, derivados de agua o de glicol, tales como propilenglicol, éteres de glicol, polietilenglicoles o glicerol. En una realización de los derivados de glicol, el glicol se selecciona del grupo que consiste en propilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, éter monoetílico de dipropilenglicol y mezclas de los mismos. Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante, tal como el ácido ascórbico u otros conservantes conocidos.

Las suspensiones acuosas pueden contener los agentes activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno, con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán polietilenado. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes.

Los colorantes se pueden añadir a las formulaciones de la invención. Los colorantes contemplados por la presente invención son aquellos conocidos habitualmente en la técnica. Los colorantes específicos incluyen, por ejemplo, colorantes FD&C Blue#1 Aluminum Lake, caramel, colorante basado en óxido de hierro o una mezcla de cualquiera de los anteriores. Especialmente preferidos son los colorantes orgánicos y el dióxido de titanio. Los intervalos preferidos incluyen de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 25%.

En una realización preferida de la invención, se proporcionan composiciones adecuadas para la administración tópica a un animal. Las formulaciones tópica, dérmica y subdérmica pueden incluir emulsiones, cremas, pomadas, geles, pastas, polvos, champús, formulaciones pour-on, formulaciones listas para su uso, soluciones spot-on y suspensiones. La aplicación tópica de las composiciones de la invención puede permitir que se administren los agentes activos y se distribuyan a través de las glándulas sebáceas del animal o a través del pelaje y/o permitir que algunos agentes activos consigan un efecto sistémico (concentración en plasma). Cuando el compuesto se distribuye por todas las glándulas sebáceas, las glándulas sebáceas pueden actuar como un depósito, por lo que no puede haber un efecto de larga duración, por ejemplo, de 1-2 meses o más. Cotchet y colaboradores describieron la distribución de fipronil, un compuesto de 1-arilpirazol, al estrato córneo, la epidermis viable y las glándulas sebáceas y las capas epiteliales de perros beagle después de administración spot-on (ver Cochet et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1997, 22 (3), 211-216). Usando un fármaco radiomarcado con 14C, la publicación demostró que el fipronil se desplaza desde el punto de aplicación y se distribuye a toda la piel, donde se detectó persistentemente hasta 56 días después del tratamiento.

En una realización preferida, las composiciones de la invención están en forma de una formulación “spot-on” que se aplica a un área localizada en un animal, en lugar de todo el pelaje del animal o una gran parte del pelaje del animal. En una realización de una región localizada, la ubicación es entre los hombros. La formulación “spot-on” según la presente invención proporciona una eficacia duradera y de amplio espectro contra ectoparásitos y endoparásitos cuando la solución se aplica al mamífero o ave. Las formulaciones “spot-on” proporcionan la administración tópica de una solución concentrada, suspensión, microemulsión o emulsión para aplicación intermitente en un punto del animal, generalmente entre los dos hombros (solución del tipo “spot-on”).

Las formulaciones “spot-on” son técnicas bien conocidas para administrar tópicamente un agente antiparasitario a un área limitada del animal. Por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nos. 5.045.536; 6,395,765; 6,096,329; 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713; y 6.998.131, WO 01/957715, describen un procedimiento para controlar ectoparásitos en pequeños roedores, así como para interrumpir o prevenir las enfermedades causadas por artrópodos en pequeños roedores, que comprende la aplicación de formulaciones tópicas, tales como composiciones “spot-on”, sobre la piel, o pelo de los roedores.

Para formulaciones “spot-on”, el portador farmacéuticamente aceptable puede ser un vehículo portador líquido, tal como se describe en el presente documento, y otros portadores que se describen en la técnica, por ejemplo en la patente de Estados Unidos No. 6.426.333. En algunas realizaciones, el vehículo portador líquido puede contener opcionalmente un inhibidor de cristalización, tal como los inhibidores de cristalización descritos a continuación, o mezclas de los mismos, para inhibir la formación de cristales o precipitado de los componentes activos.

El portador veterinariamente aceptable comprenderá generalmente un diluyente o vehículo en el que los agentes activos son solubles. Resultará evidente para los expertos en la técnica que el portador o diluyente de las composiciones tópicas debe poder administrar los agentes activos al lugar objetivo sin que los agentes activos precipiten de la solución o formen cristales. En algunas realizaciones, el portador o diluyente de las composiciones será adecuado para evitar la precipitación o cristalización de los agentes activos. En otras realizaciones, las composiciones pueden incluir un inhibidor de la cristalización además del portador o diluyente.

En una realización de la invención, el portador para composiciones “spot-on” pueden comprender el adipato de diisopropilo, dipropilenglicol monometil éter, propilenglicol monometil éter, 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, dietilenglicol monoetil éter, la triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, ácido oleico o una mezcla de al menos dos de estos disolventes.

En otra realización de la invención, el portador farmacéuticamente aceptable de la formulación comprende alcoholes C¹-C¹⁰o ésteres de los mismos (incluyendo acetatos, tales como acetato de etilo y similares), ácidos grasos saturados C¹⁰-C¹⁸o ésteres de los mismos, ácidos grasos monoinsaturados C¹⁰-C¹⁸o ésteres de los mismos, monoésteres o diésteres de diácidos alifáticos, o mezclas de los mismos.

En aún otra realización, los disolventes preferidos incluyen ésteres C¹-C¹⁰de ácidos carboxílicos, tales como acetato de butilo u octilo.

En otra realización, las composiciones de la invención que son adecuadas para la administración tópica comprenderá portadores derivados de glicerol, que incluyen monoésteres de glicerol (por ejemplo, monoglicéridos), diésteres de glicerol (por ejemplo diglicéridos), triésteres de glicerol (por ejemplo, triglicéridos, tales como triacetina), glicerol formal o mezclas de los mismos.

En otra realización, las composiciones de la presente invención para la administración tópica comprenderán un alcohol que incluye etanol o isopropanol, propilenglicol, dimetil isosorbida (DMI), 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, glicerol formal, éteres de glicol incluyendo éter monoetílico de dietilenglicol, éter monometílico de dietilenglicol y similares, o mezclas de los mismos.

En otra realización, las composiciones tópicas de la invención comprenderán glicerol formal, dimetil isosorbida, N-metilpirrolidona, dietilenglicol monoetil éter, o mezclas de los mismos. En otra realización, las composiciones tópicas comprenderán glicerol formal, dimetil isosorbida o una mezcla de los mismos.

Las formulaciones “spot-on”, descritas por ejemplo en la Patente de Estados Unidos N° 7.262.214 pueden prepararse disolviendo los ingredientes activos en el vehículo farmacéutica o veterinariamente aceptable. Alternativamente, la formulación “spot-on” se puede preparar encapsulando los ingredientes activos para dejar un residuo del agente terapéutico en la superficie del animal. Estas formulaciones variarán con respecto al peso del agente terapéutico en la combinación dependiendo de la especie de animal a tratar, la gravedad y el tipo de infección y el peso corporal del animal.

Las formulaciones “pour-on” se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos N° 6.010.710. Algunas formulaciones “pour-on” son ventajosamente oleosas y generalmente comprenden un diluyente o vehículo y también un disolvente (por ejemplo, un disolvente orgánico) para el ingrediente activo si este último no es soluble en el diluyente. Otras formulaciones “pour-on” pueden estar en portadors hidrófilos, tales como alcoholes (por ejemplo, etanol o isopropanol y similares) u otros disolventes miscibles en agua. La formulación “pour-on” se puede administrar a animales de ganado, tales como ganado vacuno y ovino. Normalmente, las formulaciones “pour-on” se administran al animal como una raya en una superficie externa del animal, por ejemplo, una raya desde la cabeza hasta la cola del animal. En una realización, el proceso comprende aplicar la solución a los animales de ganado antes de que lleguen al lote de alimentación, siendo posible que esta aplicación sea la última antes de sacrificar los animales.

El fipronil está presente en la formulación a una concentración de aproximadamente 15 a 20% (p/v). En otra realización de la invención, el fipronil está presente en la formulación a una concentración de aproximadamente 15 a aproximadamente 18% (p/v) o de aproximadamente 16 a aproximadamente 18% (p/v). En una realización, el fipronil está presente en una concentración de aproximadamente el 17% (p/v).

En algunas realizaciones, las nuevas e inventivas formulaciones pueden contener típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 30% (p/v) de al menos un compuesto IGR. En otras realizaciones, las formulaciones contendrán de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% (p/v), de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% (p/v) de uno o más compuestos IGR. Más típicamente, el agente activo está presente en la formulación como una concentración de aproximadamente 7-13% (p/v) u 8-12% (p/v). En una realización, el compuesto IGR está presente en una concentración de aproximadamente el 9% (p/v). En otra realización, el compuesto IGR está presente en una concentración de aproximadamente el 12% (p/v).

En algunas realizaciones de la invención, se puede añadir un emoliente y/o agente de difusión y/o agente formador de películas a las composiciones tópicas de la presente invención. En algunas realizaciones, el emoliente y/o agente de difusión y/o agente formador de películas incluyen:

(a) polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitán polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulosa de sodio, aceites de silicona, aceites de polidiorganosiloxano (tales como, aceites de polidimetilsiloxano (PDMS)), por ejemplo, aquellos que contienen funcionalidades silanol, o un aceite 45V2,

(b) tensioactivos aniónicos, tales como estearatos alcalinos, estearatos de sodio, potasio o amonio; estearato de calcio, estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo (por ejemplo, lauril sulfato de sodio y cetilsulfato de sodio); dodecilbencenosulfonato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio; ácidos grasos (por ejemplo, los derivados de aceite de coco),

(c) tensioactivos catiónicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de fórmula N+R'R"R'"R"" Y', en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados e Y- es un anión de un ácido fuerte, tal como los aniones haluro, sulfato y sulfonato; bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los tensioactivos catiónicos que se pueden utilizar,

(d) sales de amina de fórmula N‘HR'R"R'", en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados; clorhidrato de octadecilamina es uno de los tensioactivos catiónicos que se pueden utilizar,

(e) tensioactivos no iónicos, tales como ésteres de sorbitán, que están opcionalmente polioxietilenados (por ejemplo, polisorbato 80), éteres de alquilo polioxietilenados; alcoholes grasos polioxipropilados, tales como el polioxipropilenestirol éter; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, ésteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno,

(f) tensioactivos anfóteros, tales como los compuestos de betaína sustituidos con laurilo; y

(g) una mezcla de al menos dos de estos agentes.

En una realización, el emoliente se utiliza en una proporción de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% o de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 5% (p/v).

En otra realización de la invención, la composición puede estar en forma de solución lista para su uso como se describe, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos No. 6.395.765. Además de los agentes activos, la solución lista para su uso puede contener un portador o diluyente, incluyendo un disolvente o disolventes orgánicos, y un inhibidor de la cristalización.

En algunas realizaciones, el inhibidor de la cristalización puede estar presente en una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 30% (p/v). Típicamente, el inhibidor de la cristalización puede estar presente en una proporción de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% (p/v) o de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% (p/v). En otra realización, el inhibidor de la cristalización puede estar presente en una concentración de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% (p/v). Los inhibidores aceptables son aquellos cuya adición a la formulación inhibe la formación de cristales de los agentes activos cuando se aplica la formulación. En algunas realizaciones, las formulaciones pueden incluir compuestos que funcionan como inhibidores de la cristalización distintos de los listados en este documento. En estas realizaciones, la idoneidad de un inhibidor de la cristalización puede ser determinada mediante pruebas si será suficientemente para inhibir la formación de cristales de manera que una muestra que contiene 10% (p/v) del 1 -arilpirazol en un disolvente como se describió anteriormente con 10% (p/v) del inhibidor de la cristalización dará lugar a menos de 20, preferiblemente menos de 10 cristales cuando se coloca sobre un portaobjetos de vidrio a 20 °C durante 24 horas.

Los inhibidores de la cristalización que son útiles para la invención incluyen, pero sin limitación:

(a) polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, copolímeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona, 2-pirrolidona que incluye N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, polietilenglicoles, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol o ésteres de sorbitán polioxietilenados; lecitina o carboximetilcelulosa de sodio; o derivados acrílicos, tales como polímeros derivados de monómeros acrílicos que incluyen poliacrilatos o polimetacrilatos, y un disolvente tal como se describe en el presente documento que inhibe la cristalización del agente activo, y compuestos similares;

(b) tensioactivos aniónicos, tales como estearatos alcalinos (por ejemplo, estearato de sodio, potasio o amonio); estearato de calcio o estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo, que incluyen, pero sin limitación, lauril sulfato de sodio y cetilsulfato de sodio; dodecilbencenosulfonato sódico o dioctil sulfosuccinato de sodio; o ácidos grasos (por ejemplo, aceite de coco);

(c) tensioactivos catiónicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de fórmula N+R'R"R'"R"" Y-, en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados idénticos o diferentes e Y es un anión de un ácido fuerte, tal como los aniones haluro, sulfato y sulfonato; bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los tensioactivos catiónicos que se pueden utilizar,

(d) sales de amina de fórmula N+HR'R"R"', en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados idénticos o diferentes; clorhidrato de octadecilamina es uno de los tensioactivos catiónicos que se pueden utilizar,

(e) tensioactivos no iónicos, tales como ésteres de sorbitán opcionalmente polioxietilenados, por ejemplo, polisorbato 80, o éteres de alquilo polioxietilenados; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino que incluyen aceite de ricino polioxietilenado y aceite de ricino polioxietilenado hidrogenado, ésteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados, fitoesterol de polioxietileno, lanolina de polioxietileno o copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno,

(f) tensioactivos anfóteros, tales como los compuestos de betaína sustituidos con laurilo; o

(g) una mezcla de al menos dos de los compuestos indicados en (a)-(f) anteriores.

En una realización del inhibidor de la cristalización, se utilizará un par de inhibidores de la cristalización. Tales pares incluyen, por ejemplo, la combinación de un agente formador de películas de tipo polimérico y de un agente activo de superficie. Estos agentes se pueden seleccionar entre los compuestos mencionados anteriormente como inhibidores de la cristalización.

En una realización del agente formador de películas, los agentes son del tipo polimérico, que incluyen, pero sin limitación, los diversos grados de polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, y copolímeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona.

En una realización de los agentes activos de superficie, los agentes incluyen, pero sin limitación, los producidos de tensioactivos no iónicos. En otra realización de los agentes activos de superficie, el agente es un éster de sorbitán polioxietilenado. En otra realización del agente activo de superficie, los agentes incluyen los diversos grados de polisorbato, por ejemplo, polisorbato 80.

En otra realización de la invención, el agente formador de películas y el agente activo de superficie pueden incorporarse en cantidades similares o idénticas dentro del límite de las cantidades totales de inhibidor de la cristalización mencionadas anteriormente.

El volumen de la composición tópica aplicado no está restringido, siempre y cuando se muestre que la cantidad de sustancia administrada sea segura y eficaz. Típicamente, el volumen aplicado depende del tamaño y el peso del animal, así como la concentración de activo, el grado de infestación por parásitos y el tipo de administración. Para composiciónes “spot-on”, el volumen aplicado es típicamente del orden de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 ml, o de aproximadamente 0,1 ml a aproximadamente 5 ml, o de aproximadamente 0,1 ml a aproximadamente 10 ml. En otras realizaciones, el volumen puede ser de aproximadamente 4 ml a aproximadamente 7 ml. Para animales más grandes, el volumen puede ser mayor, incluyendo, pero no limitado a, hasta 10 ml, hasta 20 ml o hasta 30 ml, o superior. En una realización del volumen, el volumen está en el orden de aproximadamente 0,5 ml a aproximadamente 1 ml o de aproximadamente 0,5 ml a aproximadamente 2 ml para los gatos, y del orden de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 3 ml o 4 ml para perros, en función del peso del animal.

Para la forma “pour-on” de la composición, el volumen aplicado puede ser del orden de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 100 ml. En otras realizaciones, el volumen aplicado de las formulaciones “pour-on” puede ser de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 100 ml o de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 50 ml. En otras realizaciones, el volumen puede ser de aproximadamente 5 ml a aproximadamente 50 ml o de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 100 ml.

Las formas de dosificación pueden contener de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g de una combinación de agentes activos. En una realización de la forma de dosificación, la dosificación es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un agente activo, típicamente aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 800 mg o aproximadamente 1000 mg.

Procedimientos de tratamiento

En otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para prevenir o tratar una infestación/infección por parásitos en un animal, que comprende administrar una composición que comprende una cantidad eficaz de fipronil opcionalmente en combinación con al menos un compuesto IGR, junto con una portador farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, las composiciones usadas en los procedimientos de la invención comprenden un inhibidor de cristalización como se describió anteriormente.

Los ectoparásitos contra los que los procedimientos y composiciones de la invención son eficaces incluyen, pero no se limitan a, pulgas, garrapatas, ácaros, mosquitos, moscas y piojos. Las composiciones y procedimientos de la invención también son efectivos contra endoparásitos cuando se incluye un endoparasiticida en la composición que incluye, pero no se limita a, cestodos, nematodos, tales como filarias, Dirofilaria immitis (gusano del corazón), anquilostomas y gusanos redondos del tracto digestivo de los animales y humanos.

En una realización de la invención, se proporcionan procedimientos para el tratamiento o la prevención de una infestación o infección parasitaria en un animal doméstico, que comprenden la administración de una composición que comprende una cantidad eficaz de fipronil, al menos un compuesto IGR, y opcionalmente uno o más agentes activos adicional al animal.

En una realización, la invención proporciona procedimientos para el tratamiento y prevención de infecciones e infestaciones parasitarias de animales (salvajes o domésticos), incluyendo ganado y animales de compañía, tales como gatos, perros, caballos, pollos, ovejas, cabras, cerdos, pavos y ganado vacuno, con el objetivo de librar a estos animales de los parásitos que suelen encontrarse en estos animales.

En una realización preferida, la invención proporciona procedimientos y composiciones para el tratamiento o prevención de infecciones e infestaciones parasitarias en animales de compañía, incluyendo, pero no limitado a, gatos y perros. En una realización particularmente preferida de la invención, los procedimientos y composiciones descritos se utilizan para prevenir o tratar infecciones o infestaciones parasitarias en gatos.

Por "que trata" o "tratar" o "tratamiento" se entiende la aplicación o administración de una composición de la invención a un animal que tiene una infestación parasitaria para la erradicación del parásito o la reducción del número de los parásitos que infestan el animal sometido a tratamiento. Cabe indicar que las composiciones de la invención pueden usarse para prevenir dicha infestación parasitaria.

Los expertos en la técnica entenderán que los procedimientos de la invención abarcan la administración de fipronil, el compuesto o compuestos de IGR y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales juntos en el mismo portador o diluyente o por separado donde cada agente activo o mezclas de los agentes activos están presentes en sus propios portadores o diluyentes. Por ejemplo, cuando los agentes activos se administran por vía tópica, el fipronil se puede administrar en el mismo lugar en el animal al mismo tiempo que los otros agentes activos, o el fipronil se puede administrar en el animal en un lugar diferente al de los otros agentes activos. Cada agente activo puede administrarse simultánea o secuencialmente en portadores separados, que pueden ser iguales o diferentes. Además, cada uno de los compuestos activos puede administrarse mediante el mismo modo de administración (por ejemplo, tópica, oral, parenteral, etc.) o se pueden administrar diferentes agentes activos mediante modos de administración diferentes.

En una realización de la invención, el procedimiento comprende administrar cada uno de fipronil, el o los IGR y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales por separado y de forma secuencial.

En otra realización de la invención, el procedimiento comprende administrar cada uno de fipronil, el o los IGR y el agente o agentes activos adicionales opcionales de forma simultánea.

En otra realización de la invención, el procedimiento comprende administrar cada uno de fipronil, el o los IGR y el agente o agentes activos adicionales opcionales simultáneamente en el mismo portador o diluyente.

En todavía otra realización, el procedimiento comprende administrar uno o más de los agentes activos por separado de los otros agentes activos en un portador separado, que pueden ser el mismo o diferente que el portador que se utiliza para los otros agentes activos.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un kit para el tratamiento o la prevención de una infestación parasitaria en un animal, que comprende fipronil, al menos un IGR y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales junto con un portador farmacéuticamente aceptable y un dispositivo dispensador para la aplicación tópica de la composición. El dispositivo de dispensación puede ser una pipeta, jeringas, roll on, goteros, cápsulas, envases de papel de aluminio, viales, recipientes con punta giratoria y otros recipientes de dosis única y multidosis, que incluye una dosis eficaz de cada agente activo en el portador o portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Agentes activos adicionales

Se pueden usar principios activos veterinarios/farmacéuticos adicionales con las composiciones de la invención. En algunas realizaciones, los agentes activos adicionales pueden incluir, pero sin limitación, acaricidas, antihelmínticos, antiparasitarios e insecticidas. Los agentes antiparasitarios pueden incluir agentes tanto ectoparasiticidas como endoparasiticidas.

Los agentes farmacéuticos veterinarios que se puedne incluir en las composiciones de la invención son muy conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5a edición, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) o The Merck Veterinary Manual, 9a edición, (enero de 2005)) e incluyen, pero no se limitan a, acarbosa, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida sodio, ácido acético, ácido acetohidroxámico, acetilcisteína, acitretina, aciclovir, albendazol, sulfato de albuterol, alfentanilo, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina, sulfato de amikacina, ácido aminocaproico, hidrogenosulfato de aminopentamida, aminofilina/teofilina, amiodarona, amitraz, amitriptilina, besilato de amlodipina, cloruro de amonio, molibdenato de amonio, amoxicilina, amoxicilina, clavulanato de potasio, desoxicolato de anfotericina B, anfotericina B basada en lípidos, ampicilina, amprolio, antiácidos (orales), antídoto, apomorfiona, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparaginasa, aspirina, atenolol, atipamezol, besilato de atracurio, atropina, auranofina, aurotioglucosa, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofeno, barbitúricos, benazeprilo, betametasona, cloruro de betanecol, bisacodilo, subsalicilato de bismuto, sulfato de bleomicina, undecilenato de boldenona, bromuros, mesilato de bromocriptina, budenosida, buprenorfina, buspirona, busulfano, tartrato de butorfanol, cabergolina, calcitonina de salmón, calcitrol, sales de calcio, captoprilo, carbenicilina indanil sódica, carbimazol, carboplatino, carnitina, carprofeno, carvedilol, cefadroxilo, cefazolina sódica, cefixima, cefoperazona sodica, cefotaxima sódica, cefotetan disódico, cefoxitina sódica, cefpodoxima proxetilo, ceftazidima, ceftiofur sódico, ceftiofur, ceftiaxona sódica, cefalexina, cefalosporinas, cefapirina, carbón (activado), clorambucilo, cloranfenicol, clordiazepóxido, clordiazepóxido /-bromuro de clidinio, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotropina coriónica (HCG), cromo, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatino, sales de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clembuterol, clindamicina, clofazimina, clomipramina, claonazepam, clonidina, cloprostenol sódico, clorazepato dipotásico, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codeína, colchicina, corticotropina (ACTH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproheptadina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina/actinomicina D, dalteparina sódica, danazol, dantroleno sódico, dapsona, decoquinato, mesilato de deferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopresina, pivalato de desoxicorticosterona, detomidina, dexametasona, dexpantenol, dexrazoxano, dextrano, diazepam, diazóxido (oral), diclorfenamida, diclorvos, diclofenac sódico, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilestilbestrol (DES), difloxacina, digoxina, dihidrotaquisterol (DHT), diltiazem, dimenhidrinato, dimercaprol/BAL, sulfóxido de dimetilo, trometamina de dinoprost, difenilhidramina, fosfato de disopiramida, dobutamina, docusato/DSS, mesilato de dolasetron, domperidona, dopamina, doramectina, doxapram, doxepina, doxorubicina, doxiciclina, edetato de calcio disódico, EDTA cálcico, cloruro de edrofonio, enalaprilo/enalaprilato, enoxaparina sódica, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoetina/eritropoyetina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol, cipionato de estradiol, ácido etacrínico/etacrinato sódico, etanol (alcohol), etidronato sódico, etodolac, etomidato, agentes de eutanasia con pentobarbital, famotidina, ácidos grasos (esenciales/omega), felbamato, fenbendazol, fentanilo, sulfato ferroso, filgrastim, finasterida, fipronilo, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenilo, flumetasona, meglumina de flunixin, fluorouracilo (5-FU), fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizol (4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, gemcitabina, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagón, agentes de glucocorticoides, glucosamina/sulfato de condroitina, glutamina, gliburida, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorelina, griseofulvina, guaifenesina, halotano, hemoglobina glutamer-200 (Oxyglobin®), heparina, hetastarch, hialuronato sódico, hidrazalina, hidroclorotiazida, bitartrato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiurea, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, dipropinato de imidocarb, impenemcilastatina sódica, imipramina, lactato de inaminona, insulina, interferón alfa-2a (recombinante humano), yoduro (sodio/potasio), ipecac (jarabe), ipodato sódico, dextrano de hierro, isoflurano, isoproterenol, isotretinoína, isoxsuprina, itraconazol, ivermectina, caolín/pectina, ketamina, ketoconazol, ketoprofeno, trometamina de ketorolac, lactulosa, leuprolida, levamisol, levetiracetam, levotiroxina sódica, lidocaína, lincomicina, liotironina sódica, lisinoprilo, lomustina (CCNU), lufenuron, lisina, magnesio, manitol, marbofloxacina, mecloretamina, meclizina, ácido meclofenámico, medetomidina, triglicéridos de cadena media, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomina, la melatonina, meloxican, melfalan, meperidina, mercaptopurina, meropenem, metformina, metadona, metazolamida, mandelato/hipurato de metenamina, metimazol, metionina, metocarbamol, metohexital sódico, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidaxol, mexiletina, mibolerlona, midazolam, milbemicina oxima, aceite mineral, minociclina, misoprostol, mitotano, mitoxantrona, tartrato de morantel, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona, decanoato de mandrolona, naproxeno, analgésicos de agonistas narcóticos (opiáceos), sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantoína, nitroglicerina, nitroprusiato sódico, nizatidina, novobiocina sódica, nistatina, acetato de octreotida, olsalazina sódica, omeprozol, ondansetron, antidiarréicos opiáceos, orbifloxacina, oxacilina sódica, oxazepam, oxfendazol, cloruro de oxibutinina, oximorfona, oxitretraciclina, oxitocina, pamidronato disódico, pancreolipasa, bromuro de pancuronio, sulfato de paromomicina, parozetina, pencilamina, penicilinas de información general, penicilina G, penicilina V potásica, pentazocina, pentobarbital sódico, pentosano polisulfato sódico, pentoxifilina, mesilato de pergolida, fenobarbital, fenoxibenzamina, fenilbutazona, fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitoína sódica, feromonas, fosfato parenteral, fitonadiona/vitamina K-1, pimobendan, piperazina, pirlimicina, piroxicam, glicosaminoglicano polisulfatado, ponazuril, cloruro de potasio, cloruro de pralidoxima, praziquantel, prazosina, prednisolona/prednisona, primidona, procainamida, procarbazina, proclorperazina, bromuro de propantelina, inyección de Propionibacterium acnes, propofol, propranolol, sulfato de protamina, pseudoefedrina, muciloide hidrófilo de psilio, pamoato de pirantel, bromuro de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, ranitidina, rifampicina, s-adenosil-metionina (SAMe), laxante salino/hiperosmótico, selamectina, selegilina/1-deprenilo, sertralina, sevelamer, sevoflurano, silimarina/cardo mariano, bicarbonato sódico, poliestireno sulfonato sódico, estibogluconato sódico, sulfato sódico, tiosulfato sódico, somatotropina, sotalol, espectinomicina, espironolactona, estanozolol, estreptocinasa, estreptozocina, succimero, cloruro de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanilo, sulfacloropiridazina sódica, sulfadiazina/trimetroprim, sulfametoxazol/trimetoprim, sulfadimentoxina, sulfadimetoxina/ormetoprim, sulfasalazina, taurina, tepoxalina, terbinaflina, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina, tiabendazol, tiacetarsamida sódica, tiamina, tioguanina, tiopental sódico, tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilina disódica, tiletamina/zolazepam, tilmicosina, tiopronina, sulfato de tobramicina, tocainida, tolazolina, ácido telfenámico, topiramato, tramadol, triamcinolona acetónido, trientina, trilostano, tartrato de trimepraxina con prednisolona, tripelennamina, tilosina, urdosiol, ácido valproico, vanadio, vancomicina, vasopresina, bromuro de vecuronio, verapamilo, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E/selenio, warfarina sódica, xilazina, yohimbina, zafirlukast, zidovudina (AZT), acetato de cinc/sulfato de cinc, zonisamida y mezclas de los mismos.

En una realización de la invención, un segundo compuesto de 1 -arilpirazol, tal como 1-fenilpirazoles, conocido en la técnica se puede combinar en las composiciones de la invención con el fipronil. Ejemplos de tales compuestos de arilpirazol incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las patentes de Estados Unidos N° 6.001.384.; 6.010.710; 6.083.519; 6.096.329; 6.174.540; 6.685.954 y 6.998.131.

En otra realización de la invención, una o más lactonas macrocíclicas o lactamas, que actúan como un acaricida, agente antihelmíntico y/o insecticida, se pueden añadir a las composiciones de la invención.

Las lactonas macrocíclicas incluyen, pero no se limitan a, avermectinas, tales como abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, ML-1.694.554 y milbemicinas, tales como milbemectina, milbemicina D, moxidectina y nemadectina. También se incluyen los derivados 5-oxo y 5-oxima de dichas avermectinas y milbemicinas. Ejemplos de combinaciones de compuestos de arilpirazol con lactonas macrocíclicas incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las patentes de Estados Unidos N° 6.426.333; 6.482.425; 6.962.713 y 6.998.131.

Los compuestos de lactona macrocíclicas son conocidos en la técnica y se pueden obtener fácilmente en el mercado o a través de técnicas de síntesis conocidas en el sector. Se hace referencia a la literatura técnica y comercial ampliamente disponible. Para avermectinas, ivermectina y abamectina, se puede hacer referencia, por ejemplo, al trabajo "Ivermectin and Abamectin", 1989, por M.H. Fischer y H. Mrozik, William C. Campbell, publicado por Springer Verlag., o Albers-Schonberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216 4221. Para doramectina, se puede consultar "Veterinary Parasitology", vol. 49, N° 1, julio de 1993, 5-15. Para milbemicinas, se pueden hacer referencia, entre otros, a Davies HG et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of milbemycins from avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, la patente de Estados Unidos N° 4.134.973 y EP 0677054. Además, las composiciones de la invención pueden incluir los nuevos compuestos de avermectina tenvermectina A y tenvermectina B (véase “Gene Replacement for the Generation of Designed Novel Avermectin Derivatives with Enhanced Acaricidal and Nematicidal Activities”, Huang et al., Applied and Environmental Microbiology, agosto 2016, vol. 11, no, 16 pág.

5326-5334.

Las lactonas macrocíclicas son productos naturales o derivados semisintéticos de los mismos. Las estructuras de las avermectinas y milbemicinas están estrechamente relacionadas, por ejemplo, compartiendo un anillo complejo de lactona macrocíclica de 16 miembros. Los productos naturales de avermectinas se describen en la patente de Estados Unidos n° 4.310.519 y los compuestos de 22,23-dihidroavermectina se describen en la patente de Estados Unidos n° 4.199.569. También se hace mención a la patente de Estados Unidos n° 4.468.390, 5.824.653, EP 0007 812 A1, memoria descriptiva de patente del Reino Unido 1390336, EP 0002916, y la patente de Nueva Zelanda n° 237 086. Las milbemicinas que se producen naturalmente se describen en la patente de Estados Unidos n° 3.950.360 (incorporada en el presente documento por referencia), además de en las diversas referencias citadas en “The Merck Index” 12a ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. whitehouse Station, New Jersey (1996). La latidectina se describe en “International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, vol. 17, n° 4, pág. 263- 286 (2003). Los derivados semisintéticos de estas clases de compuestos son muy conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos n° 5.077.308, 4.859.657, 4.963.582, 4.855.317, 4.871.719, 4.874.749, 4.427.663, 4.310.519, 4.199.569, 5.055.596, 4.973.711, 4.978.677, 4.920.148 y EP 0 667054.

En otra realización de la invención, las composiciones pueden incluir una clase de acaricidas o insecticidas conocidos como reguladores del crecimiento de insectos (IGR). Los compuestos que pertenecen a este grupo son bien conocidos para el experto y representan un amplio rango de diferentes clases químicas. Estos compuestos actúan todos interfiriendo con el desarrollo o crecimiento de las plagas de insectos. Los reguladores del crecimiento de insectos se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos Nos. 3.748.356, 3.818.047, 4.225.598, 4.798.837, 4.751.225, EP 0 179022 o UK 2 140 010, así como las patentes de Estados Unidos Nos. 6.096.329 y 6.685.954.

En una realización, el IGR que puede ser incluido en la composición es un compuesto que imita la hormona juvenil. Ejemplos de imitadores de la hormona juvenil incluyen azadiractina, diofenolan, fenoxicarb, hidropreno, quinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetrahidroazadiractina y 4-cloro-2(2-cloro-2-metil-propil)-5-(6-yodo-3-piridilmetoxi)piridazina-3 (2H)-ona. En una realización particularmente preferida, las composiciones de la invención comprenden metopreno o piriproxifeno.

En otra realización, las composiciones de la invención pueden incluir un compuesto IGR que es un inhibidor de la síntesis de quitina. Los inhibidores de la síntesis de quitina incluyen clorofluazurón, ciromazina, diflubenzurón, fluazurón, flucicloxurón, flufenoxurón, hexaflumoron, lufenurón, tebufenozida, teflubenzurón, triflumoron, novalurón, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro)-4-(trifluorometil)fenilurea, 1-(2,6-difluoro-benzoil)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) -fenilurea y 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-( 2-fluoro-4-trifluorometil) fenilurea.

En otra realización de la invención, también pueden añadirse insecticidas y acaricidas adulticidas a la composición de la invención. Estos incluyen piretrinas (que incluyen cinerina I, cinerina II, jasmolina I, jasmolina II, piretrina I, piretrina II y mezclas de las mismas) y piretroides sintéticos. Los piretroides son análogos sintéticos de las piretrinas con mayor potencia y estabilidad. Los piretroides que se pueden usar en las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, permetrina, alfacipermetrina, ciflutrina, beta-ciflutrina, cihalotrina, cipermetrina, cifenotrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato, flumetrina, tau-fluvalinato, aletrina, bioaltherina, fenotrina, resmetrina, tetrametrina, transflutrina y etofenprox. Los insecticidas de carbamato incluyen, pero no se limitan a, benomilo, carbanolato, carbarilo, carbofurano, mettiocarb, metolcarb, promacil, propoxur, aldicarb, butocarboxim, oxamil, tiocarboxima y tiofanox.

En algunas realizaciones, las composiciones de la invención pueden incluir uno o más agentes antinematodos incluyendo, pero no limitado a, agentes activos en la clase de compuestos de bencimidazoles, imidazotiazoles, tetrahidropirimidinas, organofosfatos. En algunas realizaciones, pueden incluirse en las composiciones bencimidazoles que incluyen, pero sin limitación, tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, ciclobendazol, febantel, tiofanato y su análogo de o,o-dimetilo. En otras realizaciones, las composiciones pueden incluir un compuesto de imidazotiazol que incluye, pero sin limitación, tetramisol, levamisol y butamisol. En todavía otras realizaciones, las composiciones de la invención pueden incluir agentes activos de tetrahidropirimidina que incluyen, pero sin limitación, pirantel, oxantel, y morantel. Los agentes activos de organofosfato adecuados incluyen, pero sin limitación, cumafos, triclorfón, haloxon, naftalofos y diclorvos, heptenofos, mevinfos, monocrotofos, TEPP y tetraclorvinfos.

En otras realizaciones, las composiciones pueden incluir los compuestos antinematodos de fenotiazina y piperazina como el compuesto neutro y en diversas formas de sal, dietilcarbamazina, fenoles, tales como disofenol, arsenicales, tales como arsenamida, etanolaminas, tales como befenio, closilato de tenio, y metiridina; colorantes de cianina, incluyendo cloruro de pirvinio, pamoato de pirvinio y yoduro de ditiazanina; isotiocianatos, que incluyen bitoscanato, suramina de sodio, ftalofina, y varios productos naturales, incluyendo, pero sin limitación, higromicina B, a-santonina y ácido kaínico.

En otras realizaciones, las composiciones de la invención pueden incluir agentes antitremátodos. Los agentes antitremátodos adecuados incluyen, pero sin limitación, los miracilos, tales como miracil D y mirasan; praziquantel, clonazepam y su derivado 3-metilo, oltipraz, lucantona, hicantona, oxamniquina, amoscanato, niridazol, nitroxinil, diversos compuestos de bisfenol conocidos en la técnica, incluyendo hexaclorofeno, bitionol, sulfóxido de bitionol y meniclofolan; diversos compuestos de salicilanilida, incluyendo tribromsalan, oxiclozanida, clioxanida, rafoxanida, brotianida, bromoxanida y closantel; triclabendazol, diamfenetida, clorsulón, hetolín y emetina.

Los compuestos anticéstodos también pueden usarse ventajosamente en las composiciones de la invención incluyendo, pero sin limitación, arecolina en diversas formas de sal, bunamidine, niclosamida, nitroscanato, paromomicina y paromomicina II.

En aún otras realizaciones, las composiciones de la presente invención pueden incluir otros agentes activos que son eficaces contra los parásitos artrópodos. Los agentes activos adecuados incluyen, pero sin limitación, bromocicleno, clordano, DDT, endosulfán, lindano, metoxicloro, toxafeno, bromofos, bromofos-etilo, carbofenotión, clorfenvinfos, clorpirifos, crotoxifos, citioato, diazinón, diclorention, diemtoato, dioxatión, etión, famfur, fenitrotión, fentión, fospirato, iodofenfos, malatión, naled, fosalona, fosmet, foxim, propetamfos, ronnel, stirofos, benzoato de bencilo, disulfuro de carbono, crotamitón, diflubenzurón, difenilamina, disulfiram, tiocianato acetato de isobornilo, metropreno, monosulfiram, pirenonilbutóxido, rotenona, acetato de trifenilestaño, hidróxido de trifenilestaño, DEET, ftalato de dimetilo, y los compuestos 1,5a,6,9,9a,9b-hexahidro-4a(4H)-dibenzofurancarboxaldehído (MGK-11), 2-(2-etilhexil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)diona (MGK-264), dipropil-2,5-piridindicarboxilato (MGK-326) y 2-(octiltio)etanol (MGK-874). Un agente antiparasitario que se puede combinar con el compuesto de la invención para formar una composición puede ser un péptido o proteína biológicamente activo, incluyendo, pero sin limitación, depsipéptidos cíclicos, que actúan en la unión neuromuscular por estimulación de los receptores presinápticos pertenecientes a la familia de receptores de secretina que da lugar a la parálisis y la muerte de los parásitos. En una realización del depsipéptido, el depsipéptido es emodépsido (véase Willson et al, Parasitology, enero de 2003, 126 (Pt 1): 79-86). En otra realización, el depsipéptido cíclico será PF1022A o un derivado del mismo.

En otra realización, las composiciones de la invención pueden comprender un agente activo de la clase de los neonicotinoides de agentes activos. Los neonicotinoides se unen e inhiben los receptores nicotínicos de acetilcolina específicos de insectos. En una realización, el agente insecticida neonicotinoide que puede incluirse en una composición de la invención es imidacloprid. El imidacloprid es un agente activo neonicotinoide bien conocido y es el ingrediente activo clave en los productos parasiticidas tópicos Advantage®, Advantage® II, K9 Advantix® y K9 Advantix® II vendidos por Bayer Animal Health. Los agentes de esta clase se describen, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos. n° 4.742.060 o en el documento EP 0892060.

En otra realización, las composiciones de la invención pueden comprender nitenpyram, otro agente activo de la clase de los neonicotinoides de plaguicidas. Nitenpyram tiene la siguiente estructura química y es el ingrediente activo del producto oral CAPSTAR™ Tablets vendido por Novartis Animal Health.

En ciertas realizaciones, un agente insecticida que se puede combinar con las composiciones de la invención es una semicarbazona, tal como metaflumizona.

En otra realización de la invención, el ácido nodulispórico y sus derivados (una clase de agentes acaricidas, antihelmínticos, antiparasitarios e insecticidas conocidos) se puede añadir a las composiciones de la invención. Estos compuestos se utilizan para tratar o prevenir infecciones en seres humanos y animales y se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos. n° 5.399.582, 5.962.499, 6.221.894 y 6.399.786. Las composiciones pueden incluir uno o más de los derivados del ácido nodulispórico conocidos en la técnica, incluidos todos los estereoisómeros, tales como los descritos en las patentes citadas anteriormente.

En otra realización, los compuestos antihelmínticos de la clase de compuestos de amino acetonitrilo (AAD), tales como monepantel (ZOLVIX) y similares, se pueden añadir a las composiciones de la invención. Estos compuestos se describen, por ejemplo, en el documento WO 2004/024704 y la patente de Estados Unidos 7,084,280 (ambas incorporadas por referencia); Sager et al, Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452 13 de marzo de 2008, 176-181. Las composiciones de la invención también pueden incluir compuestos ariloazol-2-il cianoetilamino, tales como los descritos en la patente de Estados Unidos No. 8,088,801 de Soll et al., y derivados de tioamida de estos compuestos, tal como se describe en la patente de Estados Unidos No. 7,964,621.

Las composiciones de la invención también se pueden combinar con compuestos de parahercuamida y derivados de estos compuestos, incluyendo derquantel (ver Ostlind et al, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; y Ostlind et al, Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). La familia de compuestos de parahercuamida son una clase conocida de compuestos que incluyen un núcleo de espirodioxepino indol con actividad contra ciertos parásitos (véase Tet Lett 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, y J. Antibiotics 1991, 44, 492). Además, la familia de compuestos de marcfortina estructuralmente relacionada, tales como marcfortinas A-C, también es conocida y se puede combinar con las formulaciones de la invención (véase J. Chem Soc-Chem Comm 1980, 601 y Tet Lett.. 1981, 22, 1977). Otras referencias a los derivados de parahercuamida se pueden encontrar, por ejemplo, en el documento WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, patente de Estados Unidos 5.703.078 y patente de Estados Unidos 5.750.695.

En otra realización particularmente preferida, las composiciones de la invención pueden incluir ventajosamente uno o más compuestos de la clase de isoxazolina de compuestos incluyendo, pero no limitado a, afoxolaner, fluralaner y sarolaner. Estos agentes activos se describen en los documentos w O 2007/079162, WO 2007/075459 y uS 2009/0133319, WO 2007/070606 y US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, US 7,662,972, WO 2008/122375, WO 2010/003877, WO 2010/003923, WO 2009/025983, WO 2008/150393, WO 2008/154528, WO 2009/045999, WO 2009/051956, WO 2009/126668, WO 2009/0259832, WO 2008/109760, US 2009/0156643, US 2010/0144797, US 2010/0137612, US 2011/009438, US 8466115, US 7662972, US 7964204, US 8410153 y WO 2011/075591.

En general, el agente activo adicional se incluye en la composición en una cantidad entre aproximadamente 0,1 |ig y aproximadamente 1000 mg. Más habitualmente, el agente activo adicional se puede incluir en una dosis de aproximadamente 10 |ig a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg. En una realización de la invención, el agente activo adicional se incluye en una dosis de entre aproximadamente 1 |ig y aproximadamente 10 mg. En otras realizaciones de la invención, el agente activo adicional se puede incluir en una dosis de aproximadamente 5 |ig/kg a aproximadamente 50 mg/kg por peso del animal. En otras realizaciones, el agente activo adicional puede estar presente en una dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso del animal. En otra realización, la dosis será de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 2 mg/kg a aproximadamente 8 mg/kg o de aproximadamente 2 mg/kg a aproximadamente 6 mg/kg. En otras realizaciones, el agente activo adicional puede estar presente en una dosis de aproximadamente 5 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso del animal. En otra realización más de la invención, el agente activo adicional se incluye en una dosis entre aproximadamente 0,5 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg.

Opcionalmente, se puede añadir una fragancia a cualquiera de las composiciones de la invención. Las fragancias que son útiles para la invención incluyen, pero no se limitan a:

(i) ésteres de ácido carboxílico, tales como acetato de octilo, acetato de isoamilo, acetato de isopropilo y acetato de isobutilo;

(ii) aceites fragantes, tales como el aceite de lavanda.

Las composiciones de la invención se preparan mezclando la cantidad apropiada de los agente activos, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un inhibidor de la cristalización, antioxidante, conservante, formador de películas, etc. para formar una composición de la invención. Diversas formas (por ejemplo, comprimidos, pastas, pour-on, spot-on, collares, etc.) de la composición pueden obtenerse siguiendo el procedimiento de fabricación de estas formas descritas anteriormente mediante la descripción de la fabricación de estas formas que se encuentran en el texto general de formulación conocido para los expertos en la materia, por ejemplo Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21a Edición) (2005), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11a edición) (2005) y Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8a Edición), editado por Allen et al., Lippincott Williams & Wilkins, (2005).

Las formulaciones de la invención pueden contener otros ingredientes inertes, tales como antioxidantes, conservantes, o estabilizadores de pH. Estos compuestos son bien conocidos en la técnica de formulación. A la presente formulación se puede añadir un antioxidante, tal como alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sodio, metabisulfito de sodio, galato de n-propilo, BHA (hidroxianisol butilado), monotioglicerol de BHT (hidroxitolueno butilado) y similares. Los antioxidantes se añaden generalmente a la formulación en cantidades de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2,0%, basado en el peso total de la formulación, siendo especialmente preferido de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1,0%. Los conservantes, tales como los parabenos (metilparabeno o propilparabeno), se usan adecuadamente en la formulación en cantidades que varían de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2,0%, siendo especialmente preferido de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1,0%. Otros conservantes incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidurea, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico, timerosal, y similares. Los intervalos preferidos para estos compuestos incluyen de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5%.

También se contemplan compuestos que estabilizan el pH de la formulación. Una vez más, dichos compuestos son bien conocidos para un técnico, así como cómo usar estos compuestos. Los sistemas tampón incluyen, por ejemplo, los sistemas seleccionados del grupo que consiste en ácido acético/acetato, ácido málico/malato, ácido cítrico/citrato, ácido tartárico/tartrato, ácido láctico/lactato, ácido fosfórico/fosfato, glicina/glicimato, tris, ácido glutámico/glutamatos y carbonato de sodio.

Las composiciones de la invención se administran en cantidades eficaces parasiticida que están determinadas por la ruta de administración, por ejemplo oral, parenteral, tópica, etc. En cada aspecto de la invención, los compuestos y composiciones de la invención se pueden aplicar contra una sola plaga o combinaciones de las mismas.

Las composiciones de la invención pueden administrarse de forma continua, para el tratamiento o la prevención de infecciones o infestaciones parasitarias. De esta manera, las composiciones de la invención suministran una cantidad eficaz de los compuestos activos al animal que los necesita para controlar los parásitos diana.

En general, una dosis de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal administrada como una dosis única o en dosis divididas durante un período de 1 a 5 días serán satisfactorios pero, por supuesto, puede haber casos donde se indican intervalos de dosificación más altos o más bajos, y estas están dentro del alcance de la presente invención. Está dentro de la habilidad rutinaria del médico determinar un régimen de dosificación particular para un animal y parásito específicos.

En una realización del tratamiento, el tratamiento se lleva a cabo para administrar al animal, en una sola ocasión, una dosis que contiene entre aproximadamente ^{0 , 001}y aproximadamente ¹⁰⁰mg/kg de peso corporal de los agentes activos. En otra realización, la composición administrada libera una dosis de aproximadamente 1 a 20 mg/kg de un arilpirazol, aproximadamente 1 a 20 mg/kg de un IGR. En realizaciones en las que está presente un agente activo adicional, la composición se puede preparar para administrar una dosis de aproximadamente 0,01 a 5 mg/kg de un agente activo de lactona macrocíclica y aproximadamente ¹a ^{2 0}mg/kg de un compuesto antihelmíntico. En una realización preferida, las composiciones de la invención proporcionarán de aproximadamente 5 a 15 mg/kg de un arilpirazol que incluye fipronil, de aproximadamente 5 a 15 mg/kg de un IGR que incluye metopreno y piriproxifeno. En otra realización, las composiciones liberarán una dosis de 10-15 mg/kg de fipronil y 5 ¹⁰mg/kg de metopreno o piriproxifeno.

Pueden proporcionarse cantidades más altas para una liberación muy prolongada en o sobre el cuerpo del animal. En otra realización de tratamiento, la cantidad de agentes activos para aves y otros animales que son de tamaño pequeño es mayor de aproximadamente ^{0 ,01}mg/kg, y en otra realización para el tratamiento de aves de tamaño pequeño y otros animales, la cantidad está entre aproximadamente ^{0 ,01}y aproximadamente ²⁰mg/kg de peso de animal.

Las soluciones según la invención se pueden aplicar usando cualquier medio conocido per se, por ejemplo, utilizando una pistola de aplicación o un matraz de medición, pipeta, jeringas, roll on, goteros, cápsulas, papel de paquetes, viales, contenedores de punta de giro y otros envases monodosis y multidosis.

En una realización de la localización de administración, una única formulación que contiene el agente activo en un portador sustancialmente líquido y en una forma que hace posible una única aplicación o una aplicación repetida un pequeño número de veces, es para la administración al animal sobre una región localizada del animal, por ejemplo, entre los dos hombros. En una realización de la invención, la región localizada tiene un área superficial de aproximadamente 10 cm²o más. En otra realización de la invención, la región localizada tiene un área superficial de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 cm²de área.

EJEMPLOS

La presente invención se describe adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitativos que ilustran adicionalmente la invención, y no pretenden, ni deben interpretarse como, limitantes del el alcance de la presente invención.

Ejemplo 1: Composiciones de la invención que contienen una alta concentración de fipronil e inhibidores de la cristalización.

Las tablas 1 y 2 a continuación enumeran ciertas composiciones veterinarias tópicas no limitantes de la invención que se prepararon.

TABLA 1

1. Polivinilpirrolidona

(Tabla 1 continuación)

Tabla 2:

La presente invención proporciona una composición y procedimientos para tratar o prevenir una infección o infestación parasitaria en un animal, ya sea con mínima o ninguna formación de cristales que se forma a medida que el disolvente se evapora después de la aplicación de la composición alta en fipronil (más de 10 % p/p) en el pelaje del animal. Los solicitantes observaron que los niveles inaceptables de formación de cristales creaban una estética insatisfactoria. Los solicitantes evaluaron la apariencia cosmética mejorada de una formulación con alto contenido de fipronil con la presencia de inhibidor de cristalización con varias formulaciones para una estética óptima.

La presente solicitud proporciona una formulación de una alta concentración de fipronil. La composición veterinaria tópica se aplica a un animal con un pelaje, tal como un gato o un perro. A medida que el disolvente se evapora de la composición, se forma un residuo o depósito visible, especialmente en formulaciones con una alta concentración de fipronil sin inhibidor de la cristalización.

Ejemplo 2: Evaluación estética de composiciones de fipronil a altas concentraciones en perros después de la administración.

El efecto estético de las composiciones de la invención que contiene una alta concentración de fipronil (por ejemplo, 17% p/v) después de la administración a los perros se comparó con una composición típica que contiene 10% p/v de fipronil.

Protocolo general

Estudio: Los animales se lavaron con champú entre el día -5 y el día -1 del estudio. Los animales se peinaron brevemente y a continuación se trataron el día 0 según el protocolo descrito a continuación y se observó el efecto estético en el pelaje en el lugar de aplicación a lo largo del tiempo.

Administración de tratamiento: Los perros fueron pesados antes o en el día 0 para la determinación del tamaño de dosificación/pipeta. Antes de la administración del tratamiento, se peinaron brevemente a los perros. Los tratamientos se aplicaron el día 0 en base a la dosis calculada. Cada dosis se aplicó separando el cabello y aplicando la formulación directamente sobre la piel entre los omóplatos u otra área apropiada. Los perros cuyo peso era superior a 10 kg y con un área blanca en el cuello pueden haber recibido el objetivo en dos sitios de aplicación (uno en un área oscura y otro en un área blanca).

Evaluación: evaluación estética comprendía una observación visual del pelaje de perro y se evaluó numéricamente según las siguientes puntuaciones:

Presencia de depósito

0 = No

1 = cantidad pequeña

2 = cantidad moderada

3 = cantidad alta

Untuosidad/Humedad

0 = No

1 = levemente

2 = moderada

3 = alta

Deslustroso/Sequedad

0 = No

1 = levemente

2 = moderada

3 = alta

Las puntuaciones cuantitativas para el sitio de tratamiento fueron asignadas en incrementos de 0,25 en una escala de 0 a 3.

Se realizó un estudio utilizando la metodología descrita para evaluar el impacto estético de tres composiciones “spoton” de alta concentración de fipronil en comparación con una composición “spot-on” que contiene 10% (p/v) de fipronil. La Tabla 3 a continuación describe las composiciones ensayadas. El portador disolvente era una mezcla de dietilenglicol monoetil éter (Transcutol® P) y etanol.

Tabla 4

Las puntuaciones promedio (n = 5) para el grupo de control y los grupos de tratamiento 2, 3 y 4 (formulaciones A, B y C) en aproximadamente 6-8 horas tras la aplicación fueron de 0,6, 1,4, 1,4 y 0,7, respectivamente. Aproximadamente 22-24 horas después del tratamiento, las puntuaciones promedio fueron 1,1, 1,5, 1,7 y 1,3, respectivamente. El tratamiento C presentó resultados casi idénticos en términos de estética en comparación con el control de baja concentración. Estos resultados confirmaron que podría ser posible una reducción del depósito (residuo) en el pelaje del animal para composiciones que contienen concentraciones más altas de fipronil.

Ejemplo 3: Alcance del depósito en perros.

Se realizó un estudio adicional para evaluar el impacto de los inhibidores de cristalización en la composición C en la Tabla 4 en comparación con una composición con la misma concentración de fipronil pero sin inhibidores de cristalización y una composición de control que tiene una concentración más baja de fipronil (10% p/v). En este segundo estudio, la evaluación estética se realizó aproximadamente a las 4, 8 y 24 horas posteriores a la administración. En el punto de tiempo de 4 horas, las puntuaciones estéticas promedio para el control de concentración más baja (n = 7), la composición sin inhibidores de cristalización (n = 7) y la composición de prueba C (n = 7) fueron 0, 0,89 y 0,61, respectivamente. En el punto de tiempo de las 8 horas, las puntuaciones estéticas promedio fueron 0,07, 1,39 y 0,71, respectivamente. A las 24 horas, las puntuaciones promedio fueron 0,22, 0,61 y 0,96, respectivamente. Por lo tanto, a las 4 y 8 horas se demostró que la composición de prueba presentaba puntuaciones estéticas más bajas que la composición sin inhibidores de cristalización y se determinó que era más aceptable desde el punto de vista estético. Además, aunque la puntuación primedio para la composición sin inhibidores de cristalización fue menor en el punto de tiempo de 24 horas, todos los grupos se consideraron aceptables en este punto de tiempo. El grupo al que se le administró la composición sin inhibidores de la cristalización fue el único grupo con puntuaciones individuales de 2 o más en cualquier punto de observación.

Ejemplo 4: Alcance del depósito en gatos

Un estudio adicional para evaluar el efecto estético de los inhibidores de la cristalización en composiciones “spot-on” que comprenden una alta concentración de fipronil (17% p/v) en gatos. El volumen de la composición administrado a los gatos es significativamente menor que el volumen administrado a los perros debido al tamaño del animal (por ejemplo, 0,4 o 0,5 ml); por tanto, se espera que el efecto estético de los inhibidores de la cristalización en las composiciones no sea tan pronunciado como en los perros. Utilizando el mismo protocolo descrito anteriormente, se probaron las Composiciones A y B y se compararon con una composición sin inhibidor de cristalización y un control de concentración inferior (10% p/v de fipronil). La evaluación estética se llevó a cabo aproximadamente a las 4, 8 y 24 horas después de la administración de las composiciones “spot-on”. Las puntuaciones promedio (n = 4) en el momento de las 4 horas fueron 0, 0,75, 0,25 y 0 para el control de baja concentración, la composición sin inhibidor de cristalización, composición A y composición B, respectivamente. En el punto de tiempo de 8 horas, las puntuaciones promedio fueron de 0, 1,0, 0,25 y 0,5, respectivamente. En el punto de tiempo de 24 horas, las puntuaciones promedio fueron 0, 0, 0,75 y 0,5. Aunque existe alguna variación, se consideró que todos los grupos eran aceptables. Además, las composiciones A y B funcionaron mejor en los puntos de tiempo de 4 y 8 horas. Esto confirma que el volumen de la composición es un factor significativo con respecto al efecto estético de las composiciones.

Ejemplo 5: Eficacia de las composiciones de la invención contra garrapatas en perros. Se probó una composición de la invención que contenía 17% (p/v) de fipronil en un portador que contenía una combinación de polivinilpirrolidona y polisorbato 80 como inhibidor de la cristalización (7,5% p/v de cada uno) en dietilenglicol monoetil éter con etanol al 10% v/v para determinar la eficacia contra Ixodes ricinus en perros en comparación con un grupo de control no tratado en un estudio aleatorio ciego. Tanto el grupo de tratamiento como el de control contenían ocho perros. Los perros fueron infestados con 50 garrapatas hembras adultas no alimentadas los días -2, 7, 21,28, 35 y 42. El grupo de tratamiento se trató con una composición “spot-on” para administrar 12 mg/kg de fipronil y 6 mg/kg de (S)-metopreno el día 0. Se retiraron las garrapatas y se contaron 48 horas después de cada infestación para evaluar la eficacia. En este estudio, la composición de la presente invención demostró una eficacia superior al 95 % o superior durante al menos 30 días frente al grupo de control basado en la media geométrica de las garrapatas contadas.

Ejemplo 6: Eficacia de las composiciones de la invención contra pulgas en perros. Se probó una composición de la invención que contenía el 17% (p/v) de fipronil en un portador que contenía una combinación de polivinilpirrolidona y polisorbato 80 como inhibidor de la cristalización (7,5% p/v de cada uno) en dietilenglicol monoetil éter con etanol al 10% v/v para determinar la eficacia contra Ctenocephalides felis en perros en comparación con un grupo de control no tratado en un estudio aleatorio ciego. Tanto el grupo de tratamiento como el de control contenían ocho perros. Los perros fueron infestados con 100 pulgas adultas no alimentadas en los días -2 y posteriormente en los días 7, 21,28, 35 y 42. Al grupo de tratamiento se le administró una composición “spot-on” el día 0 para administrar una dosis de 12 mg/kg de fipronil y 6 mg/kg (S)-metopreno. Los perros se examinaron los días 2, 9, 23, 30, 37 y 44, 48 horas después de cada infestación. En este estudio, el grupo de tratamiento demostró una eficacia superior al 95 % durante al menos 30 días y una eficacia superior al 90% durante al menos 37 días frente al grupo de control no tratado basado en la media geométrica de las pulgas vivas contadas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composición veterinaria tópica que comprende:

(a) de aproximadamente un 15% a aproximadamente un 20% p/v de fipronil;

(b) opcionalmente un agente activo regulador del crecimiento de insectos (IGR);

(c) un inhibidor de la cristalización que es un polímero formador de película y un tensioactivo no iónico, en el que la relación peso:peso del polímero formador de película y el tensioactivo no iónico es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:1; y

en el que el polímero formador de película se selecciona entre polivinilpirrolidonas, copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona y alcoholes polivinílicos;

(d) opcionalmente, un codisolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol e isopropanol; (e) un disolvente orgánico que es acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo, glicerol formal, butildiglicol, dipropilenglicol n-butil éter, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol monometil éter, dipropilenglicol monometil éter, polioxietilenglicoles líquidos, propilenglicol monometil éter, propilenglicol monoetil éter, dimetil isosorbida, 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, dietilenglicol monoetil éter, triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, carbonato de butileno, dimetilsulfóxido, dimetilformamida o cualquier combinación de los mismos;

(f) opcionalmente, de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 2,0% de un antioxidante;

en la que el disolvente orgánico (e) está presente en la composición total en una proporción que representa el complemento hasta el 100% de la composición; y,

en la que, cuando está presente, la relación p/p del codisolvente orgánico con respecto al disolvente orgánico está entre 1/15 y 1/2; y en la que la composición da como resultado una cristalización mínima o nula en el sitio de aplicación durante un período de tiempo de 0 a 24 horas después de la aplicación al animal.

2. Composición veterinaria tópica, según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la cristalización es una combinación de polivinilpirrolidinona y monooleato de sorbitán polioxietilenado (20).

3. Composición veterinaria tópica, según la reivindicación 2, en la que la relación peso:peso de polivinilpirrolidona con respecto a monooleato de sorbitán polioxietilenado (20) es 1,8:1, 1,7:1, 1,6:1 o 1,5:1.

4. Composición veterinaria tópica, según la reivindicación 1, en la que el disolvente orgánico es dietilenglicol monoetil éter y el codisolvente orgánico está presente y es etanol o alcohol isopropílico.

5. Composición veterinaria tópica, según la reivindicación 1, en la que el antioxidante es BHA o BHT, o una combinación de los mismos.

6. Composición veterinaria tópica, según la reivindicación 1, en la que el regulador del crecimiento de insectos está presente y es (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazurón, lufenurón o novalurón.

7. Composición veterinaria tópica de la reivindicación 7, en la que el regulador del crecimiento de insectos es (S)-metopreno o piriproxifeno.

8. Composición veterinaria tópica, según la reivindicación 1, en la que el disolvente orgánico es dietilenglicol monoetil éter y la composición comprende un codisolvente orgánico, y en la que el codisolvente orgánico es etanol o isopropanol.

9. Composición veterinaria tópica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la composición está en forma de una formulación “spot-on” o una formulación “pour-on”.

10. Composición veterinaria tópica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento o prevención de una infestación o infección parasitaria en un animal.