CN110664806B - 一种非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体及其制备方法和应用 - Google Patents

一种非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体及其制备方法和应用，该驱虫制剂包括以下成分：非泼罗尼、甲氧普烯、二棕榈磷脂酰胆碱、二元醇(包括乙醇和丙二醇)、十二烷基硫酸钠和pH为6.5的磷酸盐缓冲液。本发明的非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体制剂，经动物实验证实具有抗犬猫体外寄生虫感染的效果。本发明制备的非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体新制剂相对于非泼罗尼和甲氧普烯复配透皮剂大幅度降低了毒性，具有皮肤渗透性好，使药物达到较长的有效作用时间，提升制剂的驱虫效果，延长制剂的作用时间。

Description

一种非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于昆虫防治领域，特别涉及一种非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体及其制备方法和应用。
背景技术
伴随着宠物饲养量的增加以及宠物户外活动的增加，宠物接触到各种病原体的机会增多。寄生虫病是宠物常见的疾病之一，如宠物体外寄生虫跳蚤、蜱的叮咬可引起犬、猫皮肤炎症反应以及瘙痒、啃咬患处导致脱毛和加剧皮肤损伤等。跳蚤虫卵与幼虫，不仅可以携带病原，而且可能造成人和犬、猫的皮肤红肿、发炎、发痒以及全身过敏等症状，对人类和犬、猫的健康都造成危害。定期使用药物进行驱虫，科学喂养，提升抵抗力，对于人和犬、猫的健康具有重要意义。
目前抗宠物寄生虫疾病的药物制剂主要有3种剂型：透皮剂、口服剂和注射剂，临床上使用更多的是透皮剂，具有操作简单、使用方便等特点。但是也存在着透皮效果不显著等缺点。
非泼罗尼是一种新型苯吡唑类杀虫剂，通过阻断虫体γ-氨基丁酸受体控制的神经膜Cl--通道诱导Cl--流，引起神经系统兴奋而导致虫体死亡。甲氧普烯是一种昆虫生长调节剂，可抑制蚤卵孵化，幼虫发育。非泼罗尼与甲氧普烯的复配可有效控制犬、猫体外寄生虫的感染。非泼罗尼与甲氧普烯复配透皮剂是目前外用给药的主要方式，但是透皮效果不明显，治疗效果不显著。
针对现有问题，本发明亟需一种能够有效预防或治疗宠物体表寄生虫的药物。
发明内容
本发明的首要目的在于提供一种非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体。
本发明的又一目的在于提供上述二元醇质体的制备方法。
本发明的又一目的在于提供一种减少动物寄生虫的方法。
本发明的又一目的在于提供上述二元醇质体的应用。
发明人前期实验发现，现有的方案中将非泼罗尼与甲氧普烯进行复配，但是治疗寄生虫的效果不明显，寄生虫不能完全杀死，而且药物作用时间短，药物透皮递药的能力差，缺乏靶向、缓释、长效的药物剂型。
为达到上述目的，本发明所采取的技术方案是：
本发明的一个方面，提出一种非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体，包括非泼罗尼、甲氧普烯、二棕榈磷脂酰胆碱、二元醇、十二烷基硫酸钠和磷酸盐缓冲液；所述二元醇为乙醇和丙二醇。
进一步的，包括以下重量份的成分：5.0～7.0份的非泼罗尼；4.0～6.0份的甲氧普烯；2.0～2.5份的二棕榈磷脂酰胆碱；30.0～35.0份的二元醇(乙醇：丙二醇＝7:3)；0.5～1.0份的十二烷基硫酸钠，50.0～65.0磷酸盐缓冲液。
进一步的，包括以下重量份的成分：5.0～6.5份的非泼罗尼；0.5～5.0份的甲氧普烯；2.0～2.3份的二棕榈磷脂酰胆碱；30.0～34.0份的二元醇(乙醇：丙二醇＝7:3)；0.5～0.8份的十二烷基硫酸钠和55.0～70.0份磷酸盐缓冲液。
进一步的，包括以下重量份的成分：6.0份的非泼罗尼；4.5份的甲氧普烯；2.0份的二棕榈磷脂酰胆碱；30.0份的二元醇(乙醇：丙二醇＝7:3)；0.8份的十二烷基硫酸钠，56.7磷酸盐缓冲液。
本发明的再一方面，提出了非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体的制备方法，包括以下步骤：
(1)按照上述任一项所述的配方称取非泼罗尼、甲氧普烯、二棕榈磷脂酰胆碱、二元醇(乙醇：丙二醇＝6.5：3.5)和十二烷基硫酸钠，密闭搅拌至溶解；
(2)边滴加磷酸盐缓冲液边搅拌，冷却至室温；
(3)超声得纳米醇质体；
(4)过滤得非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体。
进一步的，步骤(1)搅拌温度为29.5～30.5℃，搅拌速度为600～800rpm；步骤(2)滴速为3～6mL/min；磷酸盐缓冲液pH为6.5～7.0；搅拌时间20～30min。
进一步的，步骤(3)超声功率100～120W，频率45～50kHz；超声3～4s，间隔3～4s，30～40个循环；步骤(4)50～100nm微孔聚碳酸酯膜过滤10～15次。
本发明的又一目的在于提供一种减少动物寄生虫的方法。减少动物寄生虫的方法是：将上述任一项二元醇质体涂抹于动物的干燥皮肤上；所述涂抹的方式选自浇泼或浸渍；所述皮肤为背部和颈部皮肤。
本发明的又一目的在于提供二元醇质体在制备药剂中的应用。上一项所述二元醇质体在制备防治动物寄生虫药剂中的应用；所述的动物是犬或猫；所述皮肤为背部和颈部皮肤；所述寄生虫可因将二元醇质体涂抹在动物干燥皮肤而减少寄生虫数量。
进一步的，所述寄生虫包括包括蜱和跳蚤。
本发明的有益效果是：利用二元醇质体作为靶向给药的新剂型，能有效的经皮传递药物，利用二元醇质体自身的特性增加药物经皮渗透能力，达到更好地促进药物经皮渗透，将药物传递到机体各个循环系统，防止药物代谢降解，药物缓释作用及降低药物毒性等更优效果。本发明以非泼罗尼和甲氧普烯为主要有效成分，结合其他物质制备成醇质体制剂，有助于提升非泼罗尼和甲氧普烯的透皮深度及表皮、真皮层药物滞留量，使药物达到较长的有效作用时间，提升制剂的驱虫效果，延长制剂的作用时间，能够有效减少驱虫数，提高治疗效果。
具体实施方式
本发明的一个方面，提出一种非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体，包括非泼罗尼、甲氧普烯、二棕榈磷脂酰胆碱、二元醇、十二烷基硫酸钠和磷酸盐缓冲液；所述二元醇为乙醇和丙二醇。
优选的，包括以下重量份的成分：5.0～7.0份的非泼罗尼；4.0～6.0份的甲氧普烯；2.0～2.5份的二棕榈磷脂酰胆碱；30.0～35.0份的二元醇(乙醇：丙二醇＝7:3)；0.5～1.0份的十二烷基硫酸钠，50.0～65.0磷酸盐缓冲液。
优选的，包括以下重量份的成分：5.0～6.5份的非泼罗尼；0.5～5.0份的甲氧普烯；2.0～2.3份的二棕榈磷脂酰胆碱；30.0～34.0份的二元醇(乙醇：丙二醇＝7:3)；0.5～0.8份的十二烷基硫酸钠和55.0～70.0份磷酸盐缓冲液。
优选的，包括以下重量份的成分：6.0份的非泼罗尼；4.5份的甲氧普烯；2.0份的二棕榈磷脂酰胆碱；30.0份的二元醇(乙醇：丙二醇＝7:3)；0.8份的十二烷基硫酸钠，56.7磷酸盐缓冲液。
本发明的再一方面，提出了非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体的制备方法，包括以下步骤：
(1)按照上述任一项所述的配方称取非泼罗尼、甲氧普烯、二棕榈磷脂酰胆碱、二元醇(乙醇：丙二醇＝6.5：3.5)和十二烷基硫酸钠，密闭搅拌至溶解；
(2)边滴加磷酸盐缓冲液边搅拌，冷却至室温；
(3)超声得纳米醇质体；
(4)过滤得非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体。
优选的，步骤(1)搅拌温度为29.5～30.5℃，搅拌速度为600～800rpm；步骤(2)滴速为3～6mL/min；磷酸盐缓冲液pH为6.5～7.0；搅拌时间20～30min。
优选的，步骤(3)超声功率100～120W，频率45～50kHz；超声3～4s，间隔3～4s，30～40个循环；步骤(4)50～100nm微孔聚碳酸酯膜过滤10～15次。
本发明的又一目的在于提供一种减少动物寄生虫的方法。减少动物寄生虫的方法是：将上述任一项二元醇质体涂抹于动物的干燥皮肤上；所述涂抹的方式选自浇泼或浸渍；所述皮肤为背部和颈部皮肤。
本发明的又一目的在于提供二元醇质体在制备药剂中的应用。上一项所述二元醇质体在制备防治动物寄生虫药剂中的应用；所述的动物是犬或猫；所述皮肤为背部和颈部皮肤；所述寄生虫可因将二元醇质体涂抹在动物干燥皮肤而减少寄生虫数量。
优选的，所述寄生虫包括蜱、跳蚤卵、跳蚤幼虫和成年跳蚤。
下面结合实施例对本发明中的技术方案进行清楚、完整的说明，但并不局限于此。
实施例1
一种非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体，包括以下重量份成分：非泼罗尼5.0份；甲氧普烯4.0份；二棕榈磷脂酰胆碱2.0份；二元醇(乙醇：丙二醇＝6.5:3.5)30.0份；十二烷基硫酸钠，0.5份和55份磷酸盐缓冲液(pH＝6.5)。(以总量100ml为例)
一种非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体的制备方法：
(1)按配比称取非泼罗尼、甲氧普烯、二棕榈磷脂酰胆碱、二元醇(乙醇：丙二醇＝6.5:3.5)、十二烷基硫酸钠加入反应罐，搅拌温度为30℃，搅拌速度为700rpm，搅拌至溶解；
(2)然后以3mL/min的滴速加入磷酸盐缓冲液(pH＝6.5)，密闭搅拌20min至完全溶解，冷却至室温；
(3)在超声功率100W和超声频率45kHz下，超声3s，间隔3s，进行30个循环，超声波粉碎仪超声处理，得纳米醇质体；
(4)使用100nm微孔聚碳酸酯膜过滤10次，得到纳米粒度且分布均匀的非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体。
本发明非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体的特征：粒径大小为57nm，Zeta电位为-22.01mV，载药量为47.89份，包封率为97.11份，药物在表皮真皮层滞留量为22.51μg/cm2。
实施例2
一种非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体，包括以下重量份成分：非泼罗尼6.0份；甲氧普烯5.0份；二棕榈磷脂酰胆碱2.5份；二元醇(乙醇：丙二醇＝6.5:3.5)35.0份；十二烷基硫酸钠0.5份和70份磷酸盐缓冲液(pH＝6.5)。(以总量100ml为例)
一种非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体的制备方法：
(1)按配比称取非泼罗尼、甲氧普烯、二棕榈磷脂酰胆碱、二元醇(乙醇：丙二醇＝6.5:3.5)、十二烷基硫酸钠加入反应罐，搅拌温度为30℃，搅拌速度为700rpm，搅拌至溶解；
(2)然后以3mL/min的滴速加入磷酸盐缓冲液(pH＝6.5)，密闭搅拌20min至完全溶解，冷却至室温；
(3)在超声功率100W和超声频率45kHz下，超声3s，间隔3s，进行30个循环，超声波粉碎仪超声处理，得纳米醇质体；
(4)使用100nm微孔聚碳酸酯膜过滤10次，得到纳米粒度且分布均匀的非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体。
本发明非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体的特征：粒径大小为55nm，Zeta电位为-23.25mV，载药量为48.81份，包封率为98.23份，药物在表皮真皮层滞留量为23.21μg/cm2。
实施例3
一种非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体，包括以下重量份成分：非泼罗尼7.0份；甲氧普烯6.0份；二棕榈磷脂酰胆碱2.5份；二元醇(乙醇：丙二醇＝6.5:3.5)35.0份；十二烷基硫酸钠，0.5份和磷酸盐缓冲液70份(pH＝6.5)。(以总量100ml为例)
一种非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体的制备方法：
(1)按配比称取非泼罗尼、甲氧普烯、二棕榈磷脂酰胆碱、二元醇(乙醇：丙二醇＝6.5:3.5)、十二烷基硫酸钠加入反应罐，搅拌温度为30℃，搅拌速度为700rpm，搅拌至溶解；
(2)然后以3mL/min的滴速加入磷酸盐缓冲液(pH＝6.5)，密闭搅拌20min至完全溶解，冷却至室温；
(3)在超声功率100W和超声频率45kHz下，超声3s，间隔3s，进行30个循环，超声波粉碎仪超声处理，得纳米醇质体；
(4)使用100nm微孔聚碳酸酯膜过滤10次，得到纳米粒度且分布均匀的非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体。
本发明非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体的特征：粒径大小为54nm，Zeta电位为-22.57mV，载药量为49.58份，包封率为98.81份，药物在表皮真皮层滞留量为24.63μg/cm2。
实施例4
一种非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体，包括以下重量份成分：非泼罗尼6.0份；甲氧普烯5.0份；二棕榈磷脂酰胆碱2.0份；二元醇(乙醇：丙二醇＝6.5:3.5)32.0份；十二烷基硫酸钠，0.8份；磷酸盐缓冲液(pH＝6.5)54.5份。(以总量100ml为例)
一种非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体的制备方法：
(1)按配比称取非泼罗尼、甲氧普烯、二棕榈磷脂酰胆碱、二元醇(乙醇：丙二醇＝6.5:3.5)、十二烷基硫酸钠加入反应罐，搅拌温度为29.5℃，搅拌速度为600rpm，搅拌至溶解；
(2)然后以3mL/min的滴速加入磷酸盐缓冲液(pH＝6.5)，密闭搅拌20min至完全溶解，冷却至室温；
(3)在超声功率100W和超声频率45kHz下，超声4s，间隔4s，进行40个循环，超声波粉碎仪超声处理，得纳米醇质体；
(4)使用100nm微孔聚碳酸酯膜过滤15次，得到纳米粒度且分布均匀的非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体。
本发明非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体的特征：粒径大小为57nm，Zeta电位为-22.01mV，载药量为47.89份，包封率为97.11份，药物在表皮真皮层滞留量为22.51μg/cm2。
实施例5
一种非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体，包括以下重量份成分：非泼罗尼6.0份；甲氧普烯4.5份；二棕榈磷脂酰胆碱2.0份；二元醇(乙醇：丙二醇＝6.5:3.5)30.0份；十二烷基硫酸钠0.8份和磷酸盐缓冲液56.7份(pH＝6.5)。(以总量100ml为例)
一种非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体的制备方法：
(1)按配比称取非泼罗尼、甲氧普烯、二棕榈磷脂酰胆碱、二元醇(乙醇：丙二醇＝6.5:3.5)、十二烷基硫酸钠加入反应罐，搅拌温度为30.5℃，搅拌速度为800rpm，搅拌至溶解；
(2)然后以3mL/min的滴速加入磷酸盐缓冲液(pH＝6.5)，密闭搅拌20min至完全溶解，冷却至室温；
(3)在超声功率100W和超声频率45kHz下，超声3s，间隔3s，进行30个循环，超声波粉碎仪超声处理，得纳米醇质体；
(4)使用100nm微孔聚碳酸酯膜过滤12次，得到纳米粒度且分布均匀的非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体。
本发明非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体的特征：粒径大小为57nm，Zeta电位为-22.01mV，载药量为47.89份，包封率为97.11份，药物在表皮真皮层滞留量为22.51μg/cm2。
对比例1
非泼罗尼、甲氧普烯复配透皮剂。
下面结合具体的实验说明非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体的抗寄生虫效果。
实验材料：
对照药物：非泼罗尼、甲氧普烯复配透皮剂(非泼罗尼7.0份；甲氧普烯6.0份；丙二醇4.5份；乙醇82.5份)。
非泼罗尼、甲氧普烯二元醇质体：本发明实施例制剂。
实验动物：由犬养殖场提供经兽医诊断患有外寄生虫的患病犬50只。
由猫养殖场提供经兽医诊断患有外寄生虫的患病猫50只。
实验方法：
分组别：50只患病犬随机分为7组别，分别为实验组别1-5、药物对照组别和空白对照组别。50只患病猫随机分为7组别，分别为实验组别8-12、药物对照组别和空白对照组别。
处理：组别1-组别6，按每1Kg体重0.1ml给药，滴于犬背部肩胛骨之间，用药1次，观察治愈情况。
对照组别犬不用药，观察病发情况。
组别8-组别13，按每1Kg体重0.1ml给药，滴于猫背部肩胛骨之间，用药1次，观察治愈情况。对照组别猫不用药，观察病发情况。
试验持续1个月。试验分组别情况见表1。
表1试验分组别
Figure BDA0002236692580000071
分别在用药以后第1天、第2天、第7天、第14天、第21天、第28天、第35天、第42天、第49天、第56天、第63天，刮取病变部位与健康皮肤交界处的皮肤组别织，置培养皿内，采用加湿法检查虱及虫卵情况。
按下列公式计算减虫率。结果评价，治愈：临床症状消失，减虫率>80份以上；有效：病情明显好转，80份≥减虫率≥60份；无效：病情无明显好转或加重，减虫率<60份。
减虫率(份)＝(对照组平均检获成虫数-实验组平均检获成虫数)/(对照组平均检获成虫数)
实验结果：
每天观察和记录实验动物的相关临床症状。用药后2天，添加了实施例制剂的组别1-组别4，组别8-组别13感染体外寄生虫的症状减轻，痂皮部分脱落。用药后7天，组别1-组别6，组别8-组别13体外寄生虫感染症状完全消失，镜检未检出蚤和虫卵的存在。
用药后35天，除对照组别以外的各药物组别治疗效果仍达到有效，其中犬用实施例组别1-5以及猫用实施例组别8-组别12的治疗效果分别优于药物对照组别4和组别9。
此外，组别1-组别5和组别8-组别12的治疗效果可持续至用药后63天，而相应药物对照组别的治疗效果仅维持至用药后35天。对照组别7实验犬和对照组别14实验猫的症状无改善。具体实验结果见表2。
表2各组别对实验动物体外寄生虫的临床疗效
Figure BDA0002236692580000081
Figure BDA0002236692580000091
综上所述，本发明的非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体可防治/驱杀(也就是寄生虫数目明显减少甚至为零)体外寄生虫。体外寄生虫包括蜱、跳蚤卵、跳蚤幼虫和成年跳蚤。寄生虫。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组别合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种二元醇质体，其特征在于，由以下重量份的成分组成：6.0份的非泼罗尼；4.5份的甲氧普烯；2.0份的二棕榈磷脂酰胆碱；30.0份的二元醇；0.8份的十二烷基硫酸钠和56.7份磷酸盐缓冲液；所述二元醇为乙醇和丙二醇，乙醇：丙二醇＝6.5:3.5；
所述二元醇质体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）按照所述的配方称取非泼罗尼、甲氧普烯、二棕榈磷脂酰胆碱、二元醇和十二烷基硫酸钠，密闭搅拌至溶解；
（2）边滴加磷酸盐缓冲液边搅拌，冷却至室温；
（3）超声得纳米醇质体；
（4）过滤得非泼罗尼与甲氧普烯二元醇质体；
步骤（1）搅拌温度为29.5～30.5℃，搅拌速度为600～800rpm；步骤（2）滴速为3～6 mL/min；磷酸盐缓冲液pH为6.5～7.0；搅拌时间20～30min；
步骤（3）超声功率100～120W，频率45～50kHz；超声3～4s，间隔3～4s，30～40个循环；步骤（4）50~100 nm微孔聚碳酸酯膜过滤10～15次。
2.权利要求1所述二元醇质体在制备防治动物体外寄生虫药剂中的应用；所述的动物是犬和/或猫；所述寄生虫可因将二元醇质体涂抹在动物干燥皮肤而减少寄生虫数量，所述皮肤为背部和颈部皮肤。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述体外寄生虫包括蜱和跳蚤。
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