ES2785104T3 - Uso de una composición de isoxazolina como antiparasitario - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de isoxazolina, una de sal de la isoxazolina o un solvato de la isoxazolina o sal; la estructura de la isoxazolina corresponde a la Fórmula (I): **(Ver fórmula)** para su uso para controlar eficazmente una infestación por ectoparásitos de un animal, en donde el compuesto de isoxazolina se administra múltiples veces para un único tratamiento al animal y dicho tratamiento controla ácaros en el ambiente que está ocupado por el animal.

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de una composición de isoxazolina como antiparasitario
Campo de la invención
La presente invención se refiere a métodos para controlar las infecciones parasitarias de animales y sus entornos, y, más particularmente, a métodos que usan isoxazolinas para controlar los parásitos de animales en sus entornos. Antecedentes de la invención
Se conoce un número de pestes y parásitos que infectan animales de sangre caliente. Estas pestes y parásitos pueden causar grandes perjuicios tanto a los animales como a sus propietarios. Por ejemplo, casi todos los animales de compañía y salvajes pueden verse afectados por ectoparásitos, tales como garrapatas, ácaros, piojos y pulgas. Los ectoparásitos tienden a irritar a los animales, y también pueden provocar enfermedades clínicas y trastornos sub-clínicos adversos, bien por sí mismos o como patógenos portadores transmitidos por vectores. Hasta la fecha, se han desarrollado varios tratamientos para controlar los ectoparásitos en animales de sangre caliente. El documento US2007/0066617 describe el uso de compuesto de benzamina sustituido con isoxazolina para controlar pestes de animales domésticos. No obstante, continúa existiendo una necesidad de composiciones (y métodos para su uso) que sean biodisponibles, que puedan proporcionar actividad sistémica o por contacto, que sean potencialmente eficaces, que tengan una aparición rápida de la actividad, que tengan una duración de actividad prolongada, y/o que sean seguras para los receptores animales y/o sus propietarios humanos. Esta invención aborda esta necesidad.
Sumario de la invención
El alcance de la invención se define por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamientos se refiere a los compuestos para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo animal por terapia. Esta invención se dirige, a un compuesto de isoxazolina, una sal de la isoxazolina, o un solvato de la isoxazolina o sal; la isoxazolina corresponde en estructura a la Fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
para su uso para controlar eficazmente una infestación por ectoparásitos de un animal, donde el compuesto de isoxazolina se administra múltiples veces para un único tratamiento al animal y dicho tratamiento controla ácaros en el ambiente que está ocupado por el animal.
Otras ventajas de la invención de los solicitantes resultarán evidentes para el experto en la materia a partir de la lectura de la presente memoria descriptiva.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
I. La isoxazolina
La isoxazolina usada de la Fórmula (I) de acuerdo con esta invención es un compuesto:
Figure imgf000002_0002
El nombre químico de esta isoxazolina es 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-A/-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida. Se puede encontrar, por ejemplo, CAS RN [864731-61-3].
I. Isómeros
La isoxazolina usada en la presente invención generalmente puede tener dos o más estructuras conformacionales. Al mínimo, la isoxazolina comprende un carbono quiral (o asimétrico) en la posición-5 del anillo de isoxazolina. En algunas realizaciones, por ejemplo, el carbono quiral tiene una configuración a izquierdas (o "S" o "sinister"). Un ejemplo de dicho compuesto es:
Figure imgf000003_0001
En otras realizaciones, el carbono quiral tiene una configuración a derechas (o "R" o "recta").
Un ejemplo de dicho compuesto es
Figure imgf000003_0002
Con frecuencia, se puede aislar un isómero específico a partir de la correspondiente mezcla racémica (o una de sus sales) usando, por ejemplo, técnicas de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). Dicha técnica viene ilustrada en el Ejemplo 7 siguiente para el aislamiento de los enantiómeros R y S del Compuesto 11-1 racémico. En algunos casos, cuando un isómero es difícil de separar, se aísla un derivado del isómero más fácilmente aislable a partir de la correspondiente mezcla racémica de derivados (o una de sus sales) y posteriormente se convierte en el isómero. Alternativamente, con frecuencia se puede sintetizar directamente un isómero específico a partir de, por ejemplo, un material de partida ópticamente puro.
En algunas realizaciones, la relación de un enantiómero (por ejemplo, el Compuesto 17-1) con respecto al otro enantiómero (por ejemplo, el Compuesto 11-1R) en la composición farmacéutica usada con la presente invención es mayor de 1:1. En algunos casos, por ejemplo, la relación es mayor de aproximadamente 70:30, mayor de aproximadamente 85:15, mayor de aproximadamente 90:10, mayor de aproximadamente 95:5, mayor de aproximadamente 98:2 o mayor de aproximadamente 99:1.
En algunas realizaciones, la concentración de un enantiómero (por ejemplo, el Compuesto 17-1) en la composición (o, más normalmente, una composición de precursor) es mayor de aproximadamente un 50 % (en peso). En algunas de dichas realizaciones, por ejemplo, la concentración es mayor de aproximadamente un 70 % (en peso), mayor de aproximadamente un 85 % (en peso), mayor de aproximadamente un 90 % (en peso), mayor de aproximadamente un 95 % (en peso), mayor de aproximadamente un 98 % (en peso), mayor de aproximadamente un 99 % (en peso), o mayor de aproximadamente un 99,5 % (en peso).
A menos que se afirme lo contrario, se pretende que una estructura de isoxazolina que no indica una conformación particular englobe composiciones de todos los isómeros conformacionales posibles de la isoxazolina, así como de las composiciones que comprenden menos de todos (por ejemplo, uno de) los isómeros conformacionales posibles.
J. Sales de las isoxazolinas
Como se ha comentado anteriormente, muchas de las isoxazolinas usadas en la presente invención pueden estar en forma de sal. La sal puede ser ventajosa debido a una o más de sus propiedades físicas, tales como estabilidad farmacéutica a diferentes temperaturas y humedades; propiedades cristalinas; y/o solubilidad deseada en agua, aceite u otros disolventes. Normalmente las sales de ácido y base se pueden formar por medio de, por ejemplo, mezcla de un compuesto con un ácido o una base, respectivamente, usando varios métodos conocidos en la materia. En general, cuando se pretende administrar la sal in vivo (es decir, a un animal) para un beneficio terapéutico, preferentemente la sal es aceptable farmacéuticamente.
En algunos casos, se puede preparar una sal de adición de base de la isoxazolina de Fórmula (I) haciendo reaccionar la isoxazolina con una cantidad aproximadamente estequiométrica de una base orgánica o inorgánica, normalmente una base orgánica o inorgánica fuerte. Ejemplos de sales de adición de base pueden incluir, por ejemplo, sales metálicas, y sales orgánicas. Las sales metálicas, en particular, incluyen sales de metal alcalino (grupo Ia, por ejemplo, litio, sodio o potasio), sales de metal alcalino térreo (grupo IIa, por ejemplo, bario, calcio y magnesio), sales de metales pesados (por ejemplo, cinc e hierro) y otras sales de metal aceptables fisiológicamente. Dichas sales pueden prepararse a partir de calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc. Por ejemplo, se puede mezclar una isoxazolina libre de ácidos con hidróxido de sodio para formar dicha sal de adición de base.
En algunos casos, se puede preparar una sal de adición ácida de la isoxazolina de Fórmula (I) haciendo reaccionar la isoxazolina con una cantidad aproximadamente estequiométrica de un ácido orgánico o inorgánico. Ejemplos de ácidos inorgánicos contemplados para preparar las sales aceptables farmacéuticamente incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Con frecuencia, los ejemplos de ácidos orgánicos apropiados para preparar sales aceptables farmacéuticamente incluyen generalmente, por ejemplo, las clases alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de ácidos orgánicos. Ejemplos específicos de ácidos orgánicos incluyen ácido cólico, sórbico, láurico, acético, trifluoroacético, fórmico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, diglucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, aril carboxílico (por ejemplo, benzoico), antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), alquilsulfónico (por ejemplo, etanosulfónico), arilsulfónico (por ejemplo, bencenosulfónico), pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, p-hidroxibutírico, galactárico, galacturónico, adípico, algínico, butírico, alcanfórico, alcanforsulfónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsúlfico, glicoheptanoico, glicerofósfico, heptanoico, hexanoico, nicotínico, 2-naftalensulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, 3-fenilpropiónico, pícrico, piválico, tiociánico, tosílico y undecanoico.
En algunos casos, se puede preparar una sal orgánica de la isoxazolina de Fórmula (I) por medio de, por ejemplo, cuaternización de un grupo básico que contiene nitrógeno sobre la isoxazolina con un agente tal como un haluro de alquilo-Ci-C6 (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfato de dialquilo (por ejemplo, sulfato de dimetilo, dietilo, dibutilo o diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros o yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluro de arilalquilo (por ejemplo, bromuro de bencilo y fenetilo) y similares.
Debe entenderse que el contraión de una sal de ácido o base puede, en algunos casos, ser ópticamente activo (por ejemplo, sales de D-lactato y L-lisina) o racémicas (por ejemplo, sales de DL-tartrato y DL-arginina).
K. Solvatos de la isoxazolina
En algunos casos, la isoxazolina de Fórmula (I) está en forma de complejos estables con moléculas de disolvente que permanecen intactas una vez que se han retirado las moléculas de disolvente que no han formado complejos de los compuestos. Generalmente, estos complejos son denominados "solvatos". En algunos casos, el solvato será capaz de aislamiento por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas de disolventes a la estructura reticular cristalina del sólido cristalino. "Solvato" engloba tanto solvatos de fase de disolución como solvatos aislables. Ejemplos de solvatos apropiados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. Un "hidrato" es un solvato donde la molécula de disolvente es agua. Preferentemente, un solvato que se pretende usar in vivo es farmacéuticamente aceptable.
II. Preparación de la isoxazolina de Fórmula (I)
Los métodos de preparación de isoxazolinas se conocen en la materia. Los métodos de preparación de isoxazolina de Fórmula (I), por ejemplo, se han descrito en la Patente de EE.UU. de N° de Publicación US 2007/0066617. Por ejemplo, la patente de EE.UU. N° de Publicación US2007/0066617 discute la preparación del Compuesto 11-1 en el Ejemplo 21 de la página 72.
III. Métodos de Tratamiento que Usan una Composición de esta Invención
Generalmente, la isoxazolina de Fórmula (I) se puede usar para controlar los ectoparásitos en animales, y, a su vez, enfermedades directamente provocadas por dichos ectoparásitos y/o enfermedades provocadas por patógenos transportados por dichos ectoparásitos. Se contempla que se puede usar la composición para tratar una gama de animales, especialmente animales de sangre caliente. Dichos animales de sangre caliente incluyen, por ejemplo, mamíferos. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, humanos. Otros mamíferos incluyen, por ejemplo, mamíferos salvajes o de granja (por ejemplo, cerdos, bóvidos, ovejas, cabras, etc.), mamíferos de laboratorio (por ejemplo, ratones, ratas, gerbillo de Mongolia, etc.), mamíferos de compañía (por ejemplo, perros, gatos, equinos, etc.), animales de peletería (por ejemplo, visones, zorros, chinchillas, conejos, etc.) y mamíferos salvajes y de zoo (por ejemplo, búfalo, ciervo, etc.). En algunas realizaciones, se usan las composiciones para tratar mamíferos caninos (por ejemplo, perros, tales como por ejemplo, perros de compañía de pura raza o bastardos, perros de exposición, perros de trabajo, perros para pastoreo, perros de caza, perros de guarda, perros policía, perros de carreras y/o perros de laboratorio). En otras realizaciones, las composiciones se usan para tratar felinos (por ejemplo, gatos domésticos). Se contempla que las composiciones también son apropiadas para tratar animales que no sean mamíferos, tales como pájaros (por ejemplo, pavos, pollos, gansos, patos, loros, etc.). También se contempla que dichas composiciones se pueden utilizar para tratar animales de sangre fría, tal como, por ejemplo, peces (por ejemplo, salmón, trucha, carpas, etc.).
Se ha descubierto de acuerdo con la presente invención que la isoxazolina de Fórmula (I) es generalmente de valor particular para el control de ácaros que son perjudiciales, o que se difunden o que actúan como vectores de enfermedades en animales de sangre caliente. Generalmente, las isoxazolinas son beneficiosas para controlar diferentes etapas de ciclo de vida de parásitos, incluyendo las etapas de huevo, ninfa, larva, juvenil y adulto. Los ácaros incluyen:
i. Mesostigmata spp., tal como mesostigmátidos, que incluyen ácaros de pollo (Dermanyssus gallinae).
ii. Astigmata spp., tal como ácaros de la roña y sarna, que incluyen Sarcoptidae spp. (por ejemplo, Sarcoptes scabiei); y ácaros de sarna equina, que incluyen Psoroptidae spp. (por ejemplo, Chorioptes bovis y Psoroptes ovis).
iii. Prostigmata spp., tal como larvas rojas de trombicúlidos, que incluyen Trombiculidae spp. (por ejemplo, larva roja de trombicúlidos de Norte América, Trombicula alfreddugesi).
iv. Demodex
Una "infestación" se refiere a la presencia de parásitos en número que poseen un riesgo de molestia o peligro para humanos o animales. La presencia puede ser en el entorno (por ejemplo, en el lecho animal) o en la piel o pelaje del animal, etc. A menos que se afirme lo contrario, cuando la infestación es en un animal (por ejemplo, en la sangre u otros tejidos internos), se pretende que el término infestación sea sinónimo del término "infección", ya que ese término es generalmente conocido en la materia.
La frase "control de infestación por ectoparásitos" significa reducir o erradicar la presencia de parásitos en y/o sobre el animal, y/o para inhibir parcial o completamente el desarrollo de la infestación por parásitos en y/o sobre el animal. Esto se puede conseguir, por ejemplo, matando, repeliendo, expeliendo, incapacitando, disuadiendo, eliminando, aliviando o minimizando el parásito. El control de los ectoparásitos puede ser insecticida y/o acaricida. El efecto de la isoxazolina puede ser, por ejemplo, ovicida, larvicida, ninfocida, adulticida o una de sus combinaciones. Además, el efecto se puede manifestar por sí mismo directamente matando los parásitos bien de forma inmediata o después de que haya trascurrido un tiempo (por ejemplo, cuando tiene lugar la muda o mediante la destrucción de los huevos). Alternativamente (o adicionalmente), el efecto se puede manifestar en sí mismo indirectamente, por ejemplo, por medio de la reducción del número de huevos depositados y/o la tasa de incubación.
En general, una cantidad de isoxazolina que sea suficiente para "controlar" o ser "eficaz" frente a un parásito diana es una cantidad que sea suficiente para reducir o erradicar el número de parásitos en y/o sobre el animal, y/o para inhibir parcial o completamente el desarrollo de la infestación por parásitos en y/o sobre el animal. Cuando se administra isoxazolina sistémicamente, generalmente una cantidad eficaz constituye una cantidad que tiene como resultado concentraciones en tejido y/o en sangre generalmente tóxicas cuando son ingeridas por un parásito diana.
Normalmente, el experto en la materia puede determinar una dosis "eficaz", por ejemplo, observando o detectando cambios en una enfermedad clínica o comportamiento de un animal hospedador, así como por medio de la observación de los cambios relativos en el número de parásitos después de dicho tratamiento. En general, se considera que una dosis es eficaz para controlar un parásito diana cuando la dosis es suficiente para provocar que la cuenta de parásitos actual o potencial se reduzca al menos aproximadamente un 5 %. En algunas de las citadas circunstancias, por ejemplo, se considera que la dosis es eficaz cuando la dosis es suficiente para provocar que una cuenta de parásitos actual o potencial se reduzca en al menos aproximadamente un 10 % (o al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 75 %, al menos aproximadamente un 90 %, al menos aproximadamente un 95 %, o al menos aproximadamente un 99 %).
Generalmente, la dosis óptima depende de múltiples factores, incluyendo, por ejemplo, la isoxazolina particular; la identidad de cualquier otro principio(s) activo(s) que se esté administrando al receptor animal; la ruta de administración; el tipo y la gravedad de la enfermedad diana y el patógeno; el tipo (por ejemplo, especies y variedad), edad, tamaño, sexo, dieta, actividad y enfermedad del receptor animal en cuestión; y consideraciones farmacológicas, tales como actividad, eficacia, perfiles farmacocinéticos y toxicológicos de la isoxazolina y otro(s) principio(s) activo(s) que se estén administrando al receptor animal. En el sentido de que se administran múltiples principios activos para los efectos combinados sobre el parásito o la enfermedad diana, la cantidad de cada principio que constituye una "cantidad eficaz" es una cantidad que, cuando se combina con los otros principios activos, provoca el efecto deseado.
La isoxazolina de Fórmula (I) se administra múltiples veces para un único tratamiento. Dichos tratamientos de múltiples dosificaciones se contemplan para incluir múltiples dosis por día durante uno o más días, dosis diarias para múltiples días y/o dosis administradas con una separación de dos o más días. La duración durante la cual la isoxazolina de Fórmula (I) tiende a ser eficaz frente a varios ectoparásitos por medio de administración sistémica es sorprendente. Esto es particularmente cierto, debido a que dichas actividades duraderas pueden, en muchos casos, obtenerse por medio del uso de dosis reducidas que no sean tóxicas para los receptores animales sin requerir el uso de un medio de liberación controlado. Sin pretender quedar limitado a ninguna teoría particular, se plantea la hipótesis de que esta duración larga proviene de las isoxazolinas que tienen una toxicidad particularmente elevada cuando se ingieren por parte del parásito diana.
Para muchos receptores animales, la dosis de isoxazolina y la formulación se escogen para mantener un nivel de isoxazolina en el suero de al menos aproximadamente 1 ng/ml (por ejemplo, de 1 a 50 ng/ml). En general, la cantidad de isoxazolina administrada al receptor animal es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal. En algunas realizaciones se administra, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, se administra por ejemplo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. En otras de las citadas realizaciones, se administra de 1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. Dosificaciones mayores tienden a proporcionar una duración de actividad más larga.
Se contempla que la duración de la actividad de una isoxazolina se puede ampliar incluso más (o se puede hacer más uniforme) por medio del uso de una formulación de liberación controlada o forma de dosificación. Por ejemplo, se puede administrar la isoxazolina en microesferas, gránulos, o implantes (por ejemplo, un implante subcutáneo) que liberan la isoxazolina, por ejemplo, por medio de difusión y/o erosión. El uso de dicha forma de dosificación que contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal (o de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal, tal como aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal) de isoxazolina puede permitir una actividad uniforme que dura varios meses o más (por ejemplo, un año).
En algunas realizaciones de la presente invención, la isoxazolina de Fórmula (I) para tratar parasitosis de un animal (o para preparar un medicamento para tratar parasitosis de un animal). El término "parasitosis" incluye enfermedades patológicas y enfermedades asociadas a o provocadas por uno o más ectoparásitos directamente. La frase "tratamiento de parasitosis" significa inhibir parcial o completamente el desarrollo de parasitosis de un animal susceptible a parasitosis, reducir o eliminar completamente los síntomas de parasitosis de un animal que tiene parasitosis, y/o curar parcial o completamente la parasitosis de un animal que tiene parasitosis. En general, el tratamiento de los parásitos se consigue por medio de la administración de la isoxazolina de Fórmula (I) para controlar la infestación por ectoparásitos.
La presente invención también se refiere a métodos de tratamiento donde al menos un objetivo auxiliar para el control de los ectoparásitos en y/o sobre un animal es controlar una infestación por ectoparásitos en un entorno que está ocupado (periódicamente o continuamente) por el animal. En dichas realizaciones, por ejemplo, el animal es un animal de compañía (por ejemplo, un gato o un perro). El entorno puede ser, por ejemplo, un hogar u otro refugio; una habitación; un corral, establo u otro medio de confinamiento; lecho, etc.
Los términos "administrar" y "administración" se refieren al suministro de la isoxazolina de Fórmula (I), sal de isoxazolina, solvato de la isoxazolina o sal, o profármaco de la isoxazolina. En algunas realizaciones de esta invención, la administración sistémica es deseable. "Administración sistémica" es una administración en un punto lejano del sitio donde al menos reside una parte de los parásitos diana. Con la administración sistémica, al menos una parte de la isoxazolina alcanza el parásito diana por medio del torrente sanguíneo del receptor animal, otros fluidos corporales (fluidos linfáticos) y/o tejidos (por ejemplo, piel o tejido graso). Normalmente, el parásito ingiere la isoxazolina junto con la sangre del receptor animal, otros fluidos corporales, y/o tejido. La administración sistémica se puede conseguir de varias formas.
En algunas realizaciones, la composición de isoxazolina se administra sistémicamente a través de una vía oral en una forma de dosificación unitaria, tal como, por ejemplo, una cápsula blanda o dura, una píldora, un polvo, gránulos, un comprimido (por ejemplo, un comprimido masticable), una pasta, una solución, una suspensión (acuosa o no acuosa), una emulsión (de aceite en agua o de agua en aceite), un elixir, un jarabe, un bolo, un brebaje, o a través del alimento o el agua de beber del animal receptor. Cuando la composición se administra a través del alimento de un animal, puede, por ejemplo, suministrarse como un alimento discreto o como un premio masticable. Alternativamente (o adicionalmente), puede, por ejemplo, dispersarse de forma íntima en la comida regular del animal receptor, usarse como un aderezo o en forma de gránulos o líquido que se añade a la comida terminada. Cuando la composición se administra como un aditivo alimenticio, puede ser conveniente preparar una "premezcla" donde la composición se dispersa en un vehículo líquido o sólido. Esta "premezcla", a su vez, se dispersa en la comida del animal usando, por ejemplo, un mezclador convencional. Cuando la composición se administra en el agua de beber del animal receptor o como un brebaje, puede ser conveniente usar una formulación en solución o en suspensión. Esta formulación puede ser, por ejemplo, una suspensión concentrada que se mezcla con agua o una preparación seca que se mezcla y se suspende en agua. En ambos casos, es preferible tener la isoxazolina en una forma finamente pulverizada.
La composición de isoxazolina puede alternativamente (o adicionalmente) administrarse sistémicamente por vía tópica usando una formación transdérmica (es decir, una formulación que pasa a través de la piel). Alternativamente (o adicionalmente), la composición se puede administrar sistémicamente por vía tópica por medio de la mucosa. Las formulaciones típicas para administración transdérmica y mucosal incluyen, por ejemplo, unción dorsal continua, unción dorsal puntual, baños parasiticidas, mousses, champús, polvos, geles, hidrogeles, lociones, disoluciones, cremas, pomadas, polvos de uso externo, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, bandas para extremidades, collares, marcas auriculares, obleas, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. Los métodos de unción dorsal continua y unción dorsal puntual, por ejemplo, comprender aplicar la composición de isoxazolina en un punto específico de la piel o pelo, tal como sobre el cuello o la columna vertebral del animal. Esto se puede conseguir, por ejemplo, por medio de aplicación de un hisopo o gota de la formulación de unción dorsal continua o unción dorsal puntual a un área relativamente pequeña de la piel o pelo del animal receptor (es decir, generalmente no mayor de aproximadamente un 10 % de la piel o pelo del receptor animal). En algunas realizaciones, se difunde la isoxazolina desde el punto de aplicación hasta áreas amplias del pelo debido a la naturaleza difusora de los componentes de la formulación y a los movimientos del animal mientras, en paralelo, se produce la absorción a través de la piel y la distribución por medio de los tejidos y/o fluidos del receptor animal.
La composición de isoxazolina alternativamente (o adicionalmente) puede administrarse de forma sistémica por vía parenteral, tal como por inyección intramuscular, inyección intravenosa, inyección subcutánea, implante (por ejemplo, implante subcutáneo) infusión, bolo, etc. En algunas de tales realizaciones, la forma de dosificación parental proporciona al animal receptor de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal de la isoxazolina.
Otros modos de administración contemplados incluyen, por ejemplo, rectal, vaginal y a través de la inhalación (por ejemplo, a través de una bruma o un aerosol).
IV. Composiciones Farmacéuticas
También se describen composiciones farmacéuticas (o medicamentos) que comprenden la isoxazolina de Fórmula (I), sal de isoxazolina, solvato de la isoxazolina o sal, o profármaco de la isoxazolina. Las composiciones también pueden comprender (y generalmente comprenderán) uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden fabricar, por ejemplo, por medio de procesos conocidos en la materia. Estos procesos incluyen, por ejemplo, varios procesos conocidos de mezcla, disolución, granulado, emulsión, encapsulado, atrapamiento y liofilización. La formulación óptima depende de, por ejemplo, la ruta de administración.
Por ejemplo, las formas de dosificación sólidas se pueden preparar, por ejemplo, mezclando estrecha y uniformemente la isoxazolina con cargas, aglutinantes, lubricantes, sustancias de deslizamiento, desintegrantes, agentes aromatizantes (por ejemplo, edulcorantes), tampones, conservantes, colorantes de calidad farmacéutica o pigmentos, y agentes de liberación controlada.
Las formas de dosificación orales distintas de las sólidas se pueden preparar mezclando la isoxazolina con, por ejemplo, uno o más disolventes, agentes potenciadores de la viscosidad, tensioactivos, conservantes, estabilizantes, resinas, cargas, aglutinantes, lubricantes, sustancias de deslizamiento, desintegrantes, co-disolventes, edulcorantes, aromatizantes, agentes perfumantes, tampones, agentes de suspensión y colorantes o pigmentos de calidad farmacéutica.
Los aglutinantes contemplados incluyen, por ejemplo, gelatina, goma arábiga y carboximetil celulosa.
Los lubricantes contemplados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco.
Desintegrantes contemplados incluyen, por ejemplo, almidón de maíz, ácido algínico, carboximetilcelulosa de sodio y croscarmelosa de sodio.
Tampones contemplados incluyen, por ejemplo, citrato de sodio, y bicarbonato y carbonato de magnesio y de calcio. Disolventes contemplados incluyen, por ejemplo, agua, petróleo, aceites animales, aceites vegetales, aceite mineral y aceite sintético. También se pueden incluir glicoles o disolución salina fisiológica (por ejemplo, etilenglicol, propilenglicol, o polietilenglicol). Preferentemente, el disolvente tiene propiedades químicas suficientes y cantidad para mantener la isoxazolina solubilizada a temperaturas en las cuales se almacena y se usa la composición.
Los agentes de mejora de la viscosidad contemplados incluyen, por ejemplo, polietileno, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alginato de sodio, carbómero, povidona, goma arábiga, goma guar, goma xantana, tragacanto, metilcelulosa, carbómero, goma xantana, goma guar, povidona, carboximetilcelulosa de sodio, silicato de aluminio y magnesio, polímeros de carboxivinilo, carragenina, hidroxietil celulosa, laponita, sales solubles en agua de éteres de celulosa, gomas naturales, silicato de aluminio y magnesio coloidal o sílice finamente dividida, homopolímeros de ácido acrílico reticulado con un éter de alquilo de pentaeritritol o un éter de alquilo de sacarosa, y carbómeros.
Tensioactivos contemplados incluyen, por ejemplo, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán; éteres de monoalquilo de polioxietileno; monoésteres de sacarosa; ésteres de lanolina y éteres; sales de sulfato de alquilo; y sales de sodio, potasio y amonio de ácidos grasos.
Conservantes contemplados incluyen, por ejemplo, fenol, ésteres de alquilo de ácido parahidroxibenzoico (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo (o "metilparabeno") y p-hidroxibenzoato de propilo (o "propilparabeno"), ácido sórbico, o ácido o-fenil-fenol benzoico y sus sales, clorobutanol, alcohol bencílico, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato, nitromersol, cloruro de benzalconio y cloruro de cetilpiridinio.
Los estabilizadores contemplados incluyen, por ejemplo, agentes quelantes y antioxidantes.
Las formas de dosificación sólidas pueden también comprender, por ejemplo, uno o más excipientes para controlar la liberación de la isoxazolina. Por ejemplo, se contempla que la isoxazolina se puede difundir en, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa. Algunas formas de dosificación orales (por ejemplo, comprimidos y píldoras) también pueden prepararse con recubrimientos entéricos.
La administración tópica se puede conseguir usando, por ejemplo, una disolución concentrada, suspensión (acuosa o no acuosa), emulsión (agua en aceite o aceite en agua), o microemulsión que comprenda una isoxazolina disuelta, suspendida, o sometida a emulsión en un vehículo líquido aceptable farmacéuticamente. En dichas realizaciones, opcionalmente y generalmente puede estar presente un inhibidor de cristalización.
Cuando se usa una formulación líquida por vía tópica sobre la piel, se puede administrar, por ejemplo, en unción dorsal continua, difusión, frotamiento, atomización, pulverización, inmersión, baño o lavado. Se puede verter o atomizar una formulación para unción dorsal continua o para unción dorsal puntual, por ejemplo, sobre un punto limitado de la piel (típicamente no mayor que aproximadamente un 10 % de la piel). En algunas de dichas realizaciones, la formulación permite o facilita que la isoxazolina penetre en la piel y actúe sobre otras partes corporales (por ejemplo, el cuerpo entero). Dicha formulación de unción dorsal continua o unción dorsal puntual se puede preparar por medio de disolución, suspensión o emulsión de la isoxazolina en un disolvente o mezcla de disolventes adaptada para la piel. También se pueden incluir otros excipientes, tal como, por ejemplo, un tensioactivo, colorante, antioxidante, estabilizador, adhesivo, etc. Los disolventes contemplados incluyen, por ejemplo, agua, alcanol, glicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerina, alcohol bencílico, feniletanol, fenoxietanol, acetato de etilo, acetato de butilo, benzoato de bencilo, éter monometílico de dipropilenglicol, éter monobutílico de dietilenglicol, acetona, etilmetil cetona, hidrocarburos alifáticos y/o aromáticos, aceite vegetal o sintético, DMF, parafina líquida, silicona, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, o 2,2-dimetil-4-oxi-metilen-1,3-dioxolano.
En algunas realizaciones, una formulación tópica (en particular una formulación para unción dorsal continua o unción dorsal puntual) comprende un vehículo que favorece la absorción o penetración de la isoxazolina a través de la piel al interior del torrente sanguíneo, otros fluidos corporales (linfa) y/o un tejido corporal (tejido graso). Ejemplos contemplados de mejoradores de penetración dérmica incluyen, por ejemplo, dimetilsulfóxido, miristato de isopropilo, pelargonato de dipropilenglicol, aceite de silicona, ésteres alifáticos, triglicéridos y alcoholes grasos.
Estas formulaciones tópicas también pueden comprender (o alternativamente), por ejemplo, uno o más agentes de difusión. Estas sustancias actúan como vehículos que contribuyen a la distribución de un principio activo en la piel o pelo del receptor animal. Pueden incluir, por ejemplo, miristato de isopropilo, pelargonato de dipropilenglicol, aceites de silicona, ésteres de ácido graso, triglicéridos y/o alcoholes grasos. Varias combinaciones de disolvente/aceite de difusión también son apropiadas, tales como, por ejemplo, disoluciones oleosas, disoluciones alcohólicas y isopropanólicas (por ejemplo, disoluciones de 2-octil dodecanol o alcohol oleílico), disoluciones de ésteres de ácidos monocarboxílicos (por ejemplo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, éster oxálico de ácido láurico, éster oleílico de ácido oleico, éster decílico de ácido oleico, laurato de hexilo, oleato de oleilo, oleato de decilo y ésteres de ácido caproico de alcoholes grasos saturados que tienen una cadena de carbono de 12 a 18 átomos), disoluciones de ésteres de ácidos dicarboxílicos (por ejemplo, ftalato de dibutilo, isoftalato de diisopropilo, éster diisopropílico de ácido adípico, y adipato de di-n-butilo), o disoluciones de ésteres de ácidos alifáticos (por ejemplo, glicoles). Cuando la formulación comprende un agente de difusión, también puede resultar ventajoso incluir un dispersante, tal como, por ejemplo, pirrolidin-2-ona, N-alquilpirrolidin-2-ona, acetona, polietilenglicol o uno de sus éteres o ésteres, propilenglicol o triglicéridos sintéticos.
Cuando se formulan, por ejemplo, en una pomada, se contempla que la isoxazolina se pueda mezclar con, por ejemplo, bien una base parafínica o una base de pomada miscible con agua. Cuando se forma como una crema, se contempla que la isoxazolina se pueda formular con, por ejemplo, una base de crema de aceite en agua. En algunos casos, la fase acuosa de la base de crema incluye, por ejemplo, al menos aproximadamente un 30 % (peso/peso) de un alcohol polihídrico, tal como propilenglicol, butan-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol o una de sus mezclas.
Las preparaciones inyectables pueden formularse de acuerdo con, por ejemplo, la técnica conocida usando disolventes, agentes solubilizantes, agentes protectores, agentes dispersantes, agentes humectantes y/o agentes de suspensión adecuados. Los materiales vehículo contemplados incluyen, por ejemplo, agua, etanol, butanol, alcohol bencílico, glicerina, 1,3-butanodiol, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio isotónica, aceites fijados blandos (por ejemplo, mono- o diglicéridos sintéticos), aceite vegetal (por ejemplo, aceite de maíz), dextrosa, manitol, ácidos grasos (por ejemplo, ácido oleico), dimetil acetamida, tensioactivos (por ejemplo, detergentes iónicos y no iónicos), N-metilpirrolidona, propilenglicol y/o polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 400). Los agentes solubilizantes contemplados incluyen, por ejemplo, polivinilpirrolidona, aceite de ricino polioxietilado, éster de sorbitán polioxietilado y similares. Los agentes protectores contemplados incluyen, por ejemplo, alcohol bencílico, triclorobutanol, éster de ácido p-hidroxibenzoico, n-butanol y similares.
En algunas realizaciones, una formulación parental, por ejemplo, se prepara a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los materiales vehículos analizados anteriormente para otras formulaciones. La isoxazolina, por ejemplo, se disuelve o se suspende en un líquido que comprende agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos tampones. El pH generalmente puede ajustarse, si es necesario, con un ácido, base o tampón adecuados. Para administración rectal, puede usarse un supositorio. El supositorio puede prepararse, por ejemplo, mezclando una isoxazolina con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas habituales, pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes contemplados incluyen, por ejemplo, tales como manteca de cacao; mono-, di- o triglicéridos sintéticos; ácidos grasos; y/o polietilenglicoles.
Generalmente, se pueden añadir otros ingredientes inertes a la composición según se desee. Para ilustrarlo, se contempla que estos pueden incluir, por ejemplo, lactosa, manitol, sorbitol, carbonato de calcio, carbonato de sodio, fosfato tribásico de calcio, fosfato dibásico de calcio, fosfato de sodio, caolín, azúcar apto para compresión, almidón, sulfato de calcio, dextro o celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, almidón, glicolato de almidón de sodio, crospovidona, celulosa microcristalina, tragacanto, hidroxipropilcelulosa, almidón pregelatinizado, povidona, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa.
Una discusión general relativa a la formulación de fármacos y varios excipientes puede encontrarse en, por ejemplo, Gennaro, A.R., et al., eds. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkings, 20a Ed., 2000). Se puede encontrar otra discusión general respecto a la formulación de fármacos y diferentes excipientes en, por ejemplo, Liberman, H.A., et. al., Pharmaceutical Dossage Forms (Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980).
La concentración de la isoxazolina de Fórmula (I) (o cualquier sal de la isoxazolina, solvato de la isoxazolina o sal, o profármaco de la isoxazolina) en la composición puede variar ampliamente dependiendo de, por ejemplo, el modo de administración. En general, la concentración es de aproximadamente 1 a aproximadamente un 70 % (en peso). En algunas de dichas realizaciones, por ejemplo, la concentración es de 1 a aproximadamente un 50 % (en peso), o desde aproximadamente un 10 a aproximadamente un 50 % (en peso). En otras realizaciones, la concentración es desde aproximadamente 35 a aproximadamente 65 % (en peso) desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 60 % (en peso), desde aproximadamente un 45 a aproximadamente un 55 % (en peso) desde aproximadamente 50 % (en peso).
V. Ejemplos de Terapias de Combinación Contempladas
También se describen métodos donde una isoxazolina es el único principio activo administrado al animal receptor. No obstante, se contempla, que los métodos también engloban terapias de combinación, donde una isoxazolina se administra en combinación con uno o más principios activos diferentes. Los otros principio(s) activo(s) pueden ser, por ejemplo, uno o más de otras isoxazolinas. Alternativamente (o adicionalmente), el otro ingrediente(s) activo(s) puede ser uno o más compuestos que no sean isoxazolinas. El otro ingrediente(s) activo(s) puede(n) dirigirse a los mismos patógenos o a patógenos y enfermedades diferentes.
El principio(s) activo contemplado(s) que se puede administrar en combinación con la isoxazolina incluye, por ejemplo, antihelmínticos, insecticidas y acaricidas, reguladores de la proliferación de insectos y análogos de hormonas juveniles, anti-inflamatorios, anti-infecciosos, hormonas, preparaciones dermatológicas (por ejemplo, antisépticos y desinfectantes) e inmunobiológicos (por ejemplo, vacunas y antisueros) para la prevención de enfermedades.
Los antihelmínticos incluyen, por ejemplo, avermectinas (por ejemplo, ivermectina, moxidectina y milbemicina), bencimidazoles (por ejemplo, fenbendazol, albendazol y triclabendazol), salicilanilidas (por ejemplo, closantel y oxiclozanida), fenoles sustituidos (por ejemplo, nitroxinilo), pirimidinas (por ejemplo, pirantel), imidazotiazoles (por ejemplo, levamisol), ciclooctadepsipéptido (por ejemplo, Emodepside) y tetrahidropirimidinas (por ejemplo, praziquantel). Antihelmínticos también incluyen, por ejemplo, derivados de amino acetonitrilo, tales como, por ejemplo, los comentados en Kaminsky, R. et. al., "A new class of antihelmintics effective against drug-resistant nematodes", Nature, vol. 452, pp. 176-180 (13 de marzo de 2008); y las Patentes Internacionales de Nos de Publicación WO 2006/050887 y WO2205/044784.
En algunas realizaciones, la isoxazolina se administra en combinación con (y, en algunos casos, en la misma composición con) uno o más parasiticidas endectocidales de lactona macrocíclica. Estos parasiticidas tienden a ser útiles frente, por ejemplo, un amplio espectro de endoparásitos y ectoparásitos en mamíferos.
Un parasiticida de lactona macrocíclica particularmente contemplado es ivermectina. Ivermectina es un derivado semi-sintético de avermectina, y generalmente se produce en forma de una mezcla de al menos un 80 % de 22,23-dihidroavermectina B1a y menos de un 20 % de 22,23-dihidroavermectina B1b. Ivermectina se divulga en la patente de EE.UU. 4.199.569. Se ha usado ivermectina como agente antiparasitario para tratar varias enfermedades parasitarias desde mediados de los años 80.
Otros parasiticidas de lactona macrocíclica incluyen, por ejemplo:
A. Abamectina. Este compuesto, por ejemplo, se identifica como avermectina B1a/B1b en la patente de EE.UU.
4.310.519. Abamectina contiene al menos un 80 % de avermectina B1a, y no más de un 20 % de avermectina B1b.
B. Doramectina. Este compuesto se conoce como 25-ciclohexil-avermectina B1. Su estructura y preparación se comentan en, por ejemplo, la patente de EE.UU. 5.089.480.
C. Moxidectina. Este compuesto se comenta en, por ejemplo, la patente de EE.UU. 4.916.154.
D. Selamectina. Este compuesto también se conoce como 25-ciclohexil-25-de(1-metilpropil)-5-desoxi-22,23-dihidro-5-(hidroxiimino)-avermectina B1 monosacárido.
E. Milbemicina. Este compuesto también se conoce como B41. Se aísla a partir del caldo de fermentación de una cepa productora de Milbemicina de Streptomyces. El microorganismo, las condiciones de fermentación, y los procedimientos de aislamiento se comentan, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. 3.950.360 y 3.984.564.
F. Emamectina. Este compuesto también se conoce como 4"-desoxi-4"-epimetilaminoavermectina B1. Su preparación se comenta, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. Nos. 5.288.710 y 5.399.717. Es una mezcla de dos homólogos, 4"-desoxi-4"-epi-metilaminoavermectina B1a y 4"-desoxi-4"-epi- metilaminoavermectina B1b. Las sales de emamectina se usan comúnmente. Ejemplos no limitantes de dichas sales son los comentados en la patente de EE.UU. 5.288.710, que incluyen sales derivadas de ácido benzoico, ácido benzoico sustituido, ácido bencenosulfónico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, y ácido maleico. Una sal particularmente contemplada es benzoato de emamectina.
G. Eprinomectina. Este compuesto se conoce como 4"-epi-acetilamino-4"-desoxi avermectina B1. Se desarrolló para su uso en todas las clases de ganado y grupos de edad. Fue la primera avermectina en mostrar generalmente un amplio espectro de actividad frente a endoparásitos y ectoparásitos, al tiempo que dejaba residuos mínimos en carne y leche. Generalmente, tiene la ventaja adicional de ser altamente potente cuando se administra por vía tópica.
Los insecticidas y acaricidas incluyen, por ejemplo, acefato, acetamiprid, acetoprol, amitraz, amidoflumet, avermectina, azadiractina, azinfos-metilo, bifentrina, bifenazato, buprofezina, bistrifluron, buprofezina, carbofurano, cartap, clorfenapir, clorfluazuron, clorantraniliprol), clorpirifos, clorpirifos-metilo, cromafenozida, clotianidina, ciflumetofeno, ciflutrina, p-ciflutrina, cihalotrina, y-cihalotrina, X-cihalotrina, cipermetrina, ciromazina, deltametrina, diafentiuron, diazinon, dieldrina, diflubenzuron, dimeflutrina, dimetoato, dinotefurano, diofenolano, emamectina, endosulfano, esfenvalerato, etiprol, fenotiocarb, fenoxicarb, fenpropatrina, fenvalerato, fipronilo, flonicamid, flubendiamida, flucitrinato, tau-fluvalinato, flufenerim, flufenoxuron, fonofos, halofenozida, hexaflumuron, hidrametilnon, imdaclorprid, indoxacarb, isofenfos, lufenuron, malation, metaflumizona, metaldehído, metamidofos, metidation, metomilo, metopreno, metoxiclor, metoflutrina, monocrotofos, metoxifenozida, monocrotofos, nitenpiram, nitiazina, novaluron, noviflumuron, oxamilo, paration, paratiori-metilo, permetrina, forato, fosalona, fosmet; fosfamidori, pirimicarb, profenofos, proflutrina, protrifenbute, pimetrozina, pirafluprol, piretrina, piridalilo, pirfluquinazon, piriprol, pirproxifeno, rotenona, rianodina, espinetoram, espinosad, espirodiclofeno, espiromesifeno, espirotetramat, sulprofos, tebufenozida, teflubenzuron, teflutrina, terbufos, tetraclorovinfos, tiacloprid, tiametoxama, tiodicarb, tiosultap-sodio, tolfenpirad, tralometrina, triazamato, triclorfon y triflumuron. Las referencias generales que comentan los agentes antiparasitarios, tales como insecticidas y acaricidas, incluyen, por ejemplo, The Pesticide Manual, 13a edición, C.D.S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrev, U.K. (2003).
En algunas realizaciones contempladas, la isoxazolina se administra con derivados de piridilmetilamina, tales como, por ejemplo, derivados de piridilmetilamina comentados en la Solicitud de Patente Europea EP0539588 o en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO2007/115643.
En algunas realizaciones contempladas, la isoxazolina se administra con ácidos nodulispóricos y sus derivados, tales como, por ejemplo, los compuestos comentados en la Patente de EE.UU. 5.399.582; 5.945.317; 5.962.499; 5.834.260; 6.221.894 o 5.595.991 o en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional 1996/29073.
Los reguladores de la proliferación de insectos incluyen, por ejemplo, agridina, diofenolano, fenoxicarb, hidropreno, quinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetrahidroazadiractina, clorfluazuron, ciromazina, diflubenzuron, fluazuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, ifenuron, tebufenozida y triflumuron. Estos compuestos tienden a proporcionar un control tanto inicial como sostenido de los parásitos en todas las etapas del desarrollo del insecto, incluyendo huevos, en el sujeto animal, así como también en el entorno del sujeto animal.
Otros compuestos antiparasitarios contemplados como útiles en las terapias de combinación con la isoxazolina incluyen, por ejemplo, compuestos de imidazol[1,2-b]piridazina comentados en la Patente de EE.UU. de N° Publicación 2005-0182059; compuestos de 1-(4-mono y di-halometilsulfonilfenil)-2-acilamino-3-fluoropropanol comentados en la Patente de EE.UU. 7.361.689; los compuestos de éter de oxima de trifluorometanosulfonanilida comentados en la Patente de EE.UU. 7.312.248; compuestos de n-[(feniloxi)fenil]-1,1,1-trifluorometanosulfonamida y n-[(fenilsulfanil)fenil]-1,1,1-trifluorometanosulfonamida comentados en la Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. 2006-0281695; y los compuestos de 2-fenil-3-(1H-pirrol-2-il)acrilonitrilo comentados en la Publicación de Solicitud de EE.UU. 2006/0128779.
Agentes anti-inflamatorios incluyen, por ejemplo, corticoesteroides, que, a su vez, incluyen, por ejemplo, dipropionato de beclometasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, budenosida, ciclesonida, deflazacort, dexametasona, fluocinolonaacetonida, fluticasona, propionato, fuorato de fluticasona, loteprednol, etabonato, mometasona y furoato de mometasona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, rofleponido, y triamcinolona acetonido. Agentes anti-inflamatorios también incluyen, por ejemplo, uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("NSAIDs"). NSAIDs incluyen, por ejemplo, salicilatos, ácidos arilalcanoicos, ácidos 2- arilpropiónico (o "profenos"), ácidos N-arilatranílicos, derivados de pirazolidina, oxicamas, inhibidores de COX-2, sulfoanilidas y licofelona. Los ingredientes anti-inflamatorios también pueden incluir, por ejemplo, antihistaminas. Las antihistaminas incluyen, por ejemplo, agonistas del receptor-H1, agonistas del receptor-H2, agonistas del receptor-H3, agonistas del receptor-H4, estabilizadores de mastocitos y vitamina C.
En las terapias de combinación contempladas, se puede administrar la isoxazolina de Fórmula (I) antes, simultáneamente y/o después de otro(s) principio(s) activo(s). Además, se puede administrar la isoxazolina en la misma composición que el otro principio(s) activo(s) y/o en composiciones separadas del otro principio(s) activo(s). Además, la isoxazolina y el otro principio(s) activo(s) se pueden administrar por medio de la misma ruta de administración y/o por medio de rutas de administración diferentes.
Cuando se administra la isoxazolina en una terapia de combinación, la relación en peso de los principios activos puede variar ampliamente. Los factores que influencian esta relación incluyen, por ejemplo, la isoxazolina particular; la identidad del otro(s) principio(s) activo(s) a administrar en la terapia de combinación; el modo(s) de administración de la isoxazolina y del otro principio(s) activo(s); la enfermedad diana y el patógeno; el tipo (por ejemplo, especie y variedad), edad, tamaño, sexo, dieta, actividad y enfermedad del receptor de interés; y consideraciones farmacológicas, tales como la actividad, eficacia, perfiles farmacocinético y toxicológico de la isoxazolina y del otro(s) principio(s) activo(s). En algunas realizaciones contempladas, por ejemplo, la relación en peso de la isoxazolina con respecto al otro(s) principio(s) activo(s) es, por ejemplo, de aproximadamente 1:3000 a aproximadamente 3000:1. En algunos de dichos casos, la relación en peso es de aproximadamente 1:300 a aproximadamente 300:1. En otros de los citados casos, la relación en peso es de aproximadamente 1:30 y aproximadamente 30:1.
Además de los otros principios activos, se contempla que la isoxazolina pueda administrarse con uno o más de otros compuestos que afecten beneficiosamente (por ejemplo, mejoren o prolonguen) a la actividad (u otra característica, tal como la seguridad) de la isoxazolina. Por ejemplo, se contempla que se pueda administrar la isoxazolina con uno o más agentes sinérgicos, tal como, por ejemplo butóxido de piperonilo (PBO) y fosfato de trifenilo (TPP). Otros agentes sinérgicos incluyen, por ejemplo, N-(2-etilhexil)-8,9,10-trinorborn-5-en-2,3-dicarboxamida (también conocida como "ENT 8184" o "MGK 264") y Verbutin (también conocido como "MB-599"). Se puede encontrar una discusión relativa a los agentes sinérgicos insecticidas en, por ejemplo, The Pesticide Manual, 13a edición, citado anteriormente.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos son únicamente ilustrativos y no limitantes del resto de la presente divulgación en modo alguno. Los números de compuesto referenciados en estos ejemplos se refieren a los números de compuestos de las estructuras de la memoria descriptiva detallada anterior y de las reivindicaciones siguientes.
Ejemplo 1: Estudios animales modelo para el Compuesto 11-1
El objetivo de estos estudios fue evaluar la eficacia del Compuesto 11-1 frente a varios parásitos. Los parásitos fueron:
Figure imgf000011_0001
continuación
Figure imgf000012_0002
A. Eficacia frente a ácaros sobre ratones
Todos los ratones usados en el estudio tuvieron una infestación presente por ácaros con M. musculinus que consistió en todas las etapas del parásito con al menos una tasa de infestación media ("++"). Se dividieron los ratones en grupos de tres, y se trataron de forma tópica con 100 ppm de peso corporal, por vía oral con 100 mg/kg de peso corporal, o por vía subcutánea con 10 mg/kg de peso corporal del Compuesto 11-1, fipronilo (control positivo) y no se trataron (control negativo). Se repitió este tratamiento posteriormente 7 días después. Se evaluó la tasa de infestación por ratón ("+" = tasa de infestación baja, "++" = tasa de infestación media, "+++" = tasa de infestación elevada) repetidamente los días 1, 6, 9, 13 y 23. Se definió la eficacia como la inhibición de la tasa de infestación de ácaros sobre ratones tratados con respecto al grupo de control negativo. La Tabla 2 muestra los resultados.
Tabla 2
Figure imgf000012_0001
No se observaron efectos secundarios con el Compuesto 11-1 o fipronilo durante el estudio de eficacia de ácaros.
Ejemplo 7: Aislamiento de los enantiómeros R y S del Compuesto 11 -1
Se disolvió el Compuesto 11-1 (260 mg) en una mezcla 1:1 de n-hexano/etanol (13 ml) a 40 °C. Se separó un 80 % de esta disolución en alícuotas de 400 pl en un sistema de cromatografía líquida semi-preparativa equipado con una columna Diacel Chiralpak® AD-H con una longitud de columna de 250 mm, un diámetro de 10 mm y un tamaño de partícula de 5 pm. La fase móvil consistió en una mezcla de 8:2 de n-hexano/etanol. Se usó un caudal de 4 ml/min. Se recogieron las fracciones quirales de ambos enantiómeros y se evaporaron a vacío. Se controló la pureza de las fracciones combinadas por medio de cromatografía analítica quiral usando una columna Diacel Chiralpak® AD-H (250 x 4,6 mm, 5 pm) y detección UV a 254 nm. Para ambos enantiómeros se determinó una pureza mayor de un 99 %. La técnica permitió la obtención de 88 mg del Compuesto 17-1 (el enantiómero-S) que tenía una rotación óptica de [aD23 63,97° (etanol, c = 2,87 mg/ml); y 80 mg del Compuesto 11-1R (el enantiómero-R) que tenía una rotación óptica de [a]D23 -61,07° (etanol, c = 3,93 mg/ml).
Las palabras "comprender", "comprende" y "que comprende" han de interpretarse de forma inclusiva en lugar de exclusiva. Esta interpretación pretende ser la misma que la interpretación que se da a estas palabras en la ley de patentes de los Estados Unidos.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se usa como adjetivo para hacer referencia a que el nombre modificado es apropiado para su uso en un producto farmacéutico. Cuando se usa, por ejemplo, para describir una sal, excipiente, o solvato, caracteriza a la sal, excipiente, o solvato como compatible con los otros ingredientes de la composición, y no perjudicial para el animal receptor de interés en el sentido de que el(los) efecto(s) perjudicial(es) representen más que el(los) beneficio(s) de la sal, excipiente o solvato.

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de isoxazolina, una de sal de la isoxazolina o un solvato de la isoxazolina o sal; la estructura de la isoxazolina corresponde a la Fórmula (I):
Figure imgf000014_0001
para su uso para controlar eficazmente una infestación por ectoparásitos de un animal, en donde el compuesto de isoxazolina se administra múltiples veces para un único tratamiento al animal y dicho tratamiento controla ácaros en el ambiente que está ocupado por el animal.
2. El uso de la reivindicación 1 donde las dosis se administran con una separación de dos o más días.
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Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005219788B2 (en) 2004-03-05 2010-06-03 Nissan Chemical Corporation Isoxazoline-substituted benzamide compound and noxious organism control agent
TW200803740A (en) * 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
JP5206993B2 (ja) * 2007-03-07 2013-06-12 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
JP5473906B2 (ja) * 2007-06-13 2014-04-16 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー イソキサゾリン殺虫剤
NO2957284T3 (es) 2007-06-27 2018-06-16
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
TWI461411B (zh) 2007-08-17 2014-11-21 Du Pont 製備５－鹵烷基－４，５－二氫異唑衍生物之方法
TWI518076B (zh) 2008-04-09 2016-01-21 杜邦股份有限公司 製備雜環化合物之方法
CN102149695B (zh) 2008-07-09 2015-02-04 日产化学工业株式会社 异*唑啉取代的苯甲酰胺化合物的制造方法
CN102088856B (zh) 2008-07-09 2015-11-25 巴斯夫欧洲公司 包含异*唑啉化合物的杀虫活性混合物i
JP2012500782A (ja) 2008-08-22 2012-01-12 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺虫化合物類
WO2010020522A1 (en) 2008-08-22 2010-02-25 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
NZ590756A (en) 2008-09-04 2013-01-25 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
HUE044046T2 (hu) 2008-11-14 2019-09-30 Merial Inc Enantiomerben dúsított ariloazol-2-il-cianoetilamino parazitaölõ vegyületek
US8450357B2 (en) 2008-11-19 2013-05-28 Merial Limited Compositions comprising an aryl pyrazole and/or a formamidine, methods and uses thereof
WO2010065852A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Merial Limited Dimeric avermectin and milbemycin derivatives
ES2524970T3 (es) 2009-04-30 2014-12-16 Basf Se Procedimiento de preparación de compuestos de isoxazolina sustituidos y sus precursores
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
RS54772B1 (sr) 2009-12-17 2016-10-31 Merial Sas Antiparazitska jedinjenja dihidroazola i kompozicije koje ih sadrže
UA108641C2 (uk) 2010-04-02 2015-05-25 Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування
NZ603584A (en) 2010-05-27 2015-02-27 Du Pont Crystalline form of 4-[5-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4,5-dihydro-5-(trifluoromethyl)-3-isoxazolyl]-n-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]ethyl]-1-naphthalenecarboxamide
TW201211057A (en) * 2010-06-11 2012-03-16 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of dihydropyrrole derivatives
WO2011161130A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Basf Se Process for producing imine compounds for combating invertebrate pests
WO2012007426A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Basf Se Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests
CN103282345A (zh) 2010-11-03 2013-09-04 巴斯夫欧洲公司 制备取代的异噁唑啉化合物及其前体4-氯-、4-溴-或4-碘苯甲醛肟的方法
JP2014015397A (ja) * 2010-11-04 2014-01-30 Nippon Soda Co Ltd 動物用外部寄生虫防除剤
DE102010063691A1 (de) 2010-12-21 2012-06-21 Bayer Animal Health Gmbh Ektoparasitizide Wirkstoffkombinationen
HUE058291T2 (hu) * 2010-12-27 2022-07-28 Intervet Int Bv Topikális lokalizált izoxazolin formuláció
PT2658541T (pt) * 2010-12-27 2022-03-11 Intervet Int Bv Formulação de isoxazolina localizada tópica compreendendo glicofurol
NZ745590A (en) * 2010-12-27 2020-02-28 Intervet Int Bv Topical localized isoxazoline formulation
WO2012155352A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Eli Lilly And Company Dihydroisoxazole compounds, parasiticidal uses and formulations thereof
AU2012275435B2 (en) 2011-06-27 2016-07-21 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Amido-pyridyl ether compounds and compositions and their use against parasites
EP2755473B1 (en) 2011-09-12 2018-12-12 Merial, Inc. Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
WO2013074892A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 Merial Limited Compositions comprising an aryl pyrazole and a substituted imidazole, methods and uses thereof
AR088669A1 (es) * 2011-11-21 2014-06-25 Lilly Co Eli Derivados de dihidrodibenzo[c][1,2]oxaborol y dihidroisoxazol utiles para el control de ectoparasitos
JP2014533735A (ja) * 2011-11-29 2014-12-15 ノバルティス アーゲー 外寄生生物を防除するためのアリール誘導体の使用
BR112014013371B1 (pt) 2011-12-02 2020-04-07 Merial Ltd formulações de moxidectina injetável de ação prolongada e novas formas de cristal de moxidectina
HU231098B1 (hu) 2012-02-06 2020-08-28 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Szisztémás hatóanyagokat tartalmazó, parazitaellenes hatású, orális állatgyógyászati készítmények, eljárások és alkalmazásuk
JO3626B1 (ar) 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
BR122022008957B1 (pt) 2012-04-04 2023-02-07 Intervet International B.V Composições veterinárias mastigáveis macias sólidas compreendendo um ingrediente ativo isoxazolina
SG11201406730RA (en) 2012-04-20 2014-11-27 Merial Ltd Parasiticidal compositions comprising benzimidazole derivatives, methods and uses thereof
AU2013245478A1 (en) * 2012-11-01 2014-05-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for administering agent for controlling ectoparasite to dog
JP6506694B2 (ja) 2012-11-20 2019-04-24 メリアル インコーポレイテッド 駆虫性化合物及び組成物並びにこれらの使用方法
US9532946B2 (en) * 2012-11-20 2017-01-03 Intervet Inc. Manufacturing of semi-plastic pharmaceutical dosage units
BR112015018311B1 (pt) 2013-02-06 2021-01-05 Bayer Animal Health Gmbh compostos derivados de pirazol substituídos por halogêneo como agentes de controle de pragas, composição farmacêutica e uso dos mesmos, processo para a preparação de composições de proteção de colheitas e método para o controle de pragas
CN111803465B (zh) 2013-03-15 2023-05-09 阿根塔创新有限公司 可咀嚼配制物
CA2917815C (en) 2013-07-29 2022-08-30 Attillaps Holdings Organophosphates for treating afflictions of the skin
US11446241B2 (en) 2013-07-29 2022-09-20 Attillaps Holdings Inc. Treatment of ophthalmological conditions with acetylcholinesterase inhibitors
WO2015195928A1 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Attillaps Holdings Acetylcholinesterase inhibitors for treatment of dermatological conditions
US9371293B2 (en) 2013-10-25 2016-06-21 Sumitomo Chemical Company, Limited Isoxazoline compound composition
CA2929234C (en) 2013-11-01 2022-01-11 Merial Limited Antiparisitic and pesticidal isoxazoline compounds
PT3079474T (pt) * 2013-12-10 2019-09-10 Intervet Int Bv Utilização antiparasitária de compostos de isoxazolina
BR112016014216B1 (pt) 2013-12-20 2022-08-30 Intervet International B.V. Usos de um composto isoxazolina
US10456358B2 (en) * 2013-12-20 2019-10-29 Intervet Inc. Isoxazoline compositions and use thereof in the prevention or treatment of parasite infestations in animals
BR112016017527B1 (pt) 2014-01-03 2021-01-05 Bayer Animal Health Gmbh compostos, usos de compostos, composições farmacêuticas, processo para produzir composições e método não terapêutico para controlar pragas
US10857121B2 (en) 2014-04-17 2020-12-08 Merial Inc. Use of malononitrile compounds for protecting animals from parasites
EP3145925B1 (en) 2014-05-19 2020-11-04 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic compounds
CA2952857A1 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Merial, Inc. Parasiticidal compositions comprising indole derivatives, methods and uses thereof
WO2016008830A1 (de) 2014-07-15 2016-01-21 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Aryl-triazolyl-pyridine als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2016069983A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Merial, Inc. Parasiticidal composition comprising fipronil
US20170348286A1 (en) * 2014-12-22 2017-12-07 Intervet Inc. Use of isoxazoline compounds for treating demodicosis
UY36570A (es) 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
KR102593069B1 (ko) 2015-04-08 2023-10-23 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 이속사졸린 활성제를 포함하는 서방형 주사 제형, 이의 방법 및 용도
NZ737610A (en) 2015-05-20 2023-07-28 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Anthelmintic depsipeptide compounds
BR112017027855B1 (pt) * 2015-06-23 2022-11-16 Intervet International B.V. Composição farmacêutica, seu uso, água potável medicamentosa e método para sua preparação
UY37137A (es) 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
LT3440062T (lt) 2016-04-06 2021-12-10 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Enantiomeru praturtintų izoksazolino junginių - (s)-afoksolanerio kristalinio tolueno solvato gamybos būdas
WO2018039508A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
MX2019004266A (es) 2016-10-14 2019-09-04 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos de vinil isoxazolina pesticidas y parasiticidas.
CA3044038A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic depsipeptide compounds
CN107535503A (zh) * 2017-07-21 2018-01-05 陕西康禾立丰生物科技药业有限公司 一种含有氟噁唑酰胺和新烟碱类的杀虫组合物
CN111194316A (zh) 2017-08-14 2020-05-22 勃林格殷格翰动物保健美国公司 农药的和杀寄生物的吡唑-异噁唑啉化合物
CN107593723A (zh) * 2017-09-29 2018-01-19 北京科发伟业农药技术中心 一种含fluxametamide的组合物
ES2970570T3 (es) 2017-11-07 2024-05-29 Intervet Int Bv Composiciones farmacéuticas inyectables de isoxazolina y su uso contra una infestación por parásitos
EP3707129A1 (en) 2017-11-07 2020-09-16 Intervet International B.V. Process for preparing large size isoxazoline particles
EP3723483A1 (en) 2017-12-12 2020-10-21 Intervet International B.V. Implantable isoxazoline pharmaceutical compositions and uses thereof
BR112020012018A2 (pt) 2017-12-15 2020-11-24 Tarsus Pharmaceuticals, Inc. formulações de parasiticida de isoxazolina e métodos para tratar blefarite
AR113997A1 (es) 2017-12-21 2020-07-08 Intervet Int Bv Composiciones antiparasitarias para unción dorsal continua
US11583545B2 (en) 2018-02-08 2023-02-21 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Parasiticidal compositions comprising eprinomectin and praziquantel, methods and uses thereof
AU2019301510B2 (en) 2018-07-09 2024-06-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anthelminthic heterocyclic compounds
WO2020112374A1 (en) 2018-11-20 2020-06-04 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof
WO2020150032A1 (en) 2019-01-16 2020-07-23 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Topical compositions comprising a neonicotinoid and a macrocyclic lactone, methods and uses thereof
EP3930684A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Injectable clorsulon compositions, methods and uses thereof
WO2020191091A1 (en) 2019-03-19 2020-09-24 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds
KR20220054241A (ko) * 2019-04-04 2022-05-02 타르서스 파마수티칼스, 아이엔씨. 벡터 매개 및 바이러스성 질환의 치료 또는 예방을 위한 전신 이속사졸린 구충제
CN113784702A (zh) 2019-05-03 2021-12-10 英特维特国际股份有限公司 可注射药物组合物及其用途
BR112021026509A2 (pt) * 2019-07-01 2022-02-15 Univ Shenyang Chemical Tech Composto de isoxazolina, seu método de preparação e sua aplicação
BR112022000982A2 (pt) 2019-07-22 2022-03-08 Intervet Int Bv Forma de dosagem veterinária mastigável macia
CA3163644A1 (en) * 2019-12-16 2021-06-24 Intervet International B.V. Composition for lice control
BR112022011046A2 (pt) 2019-12-16 2022-08-23 Intervet Int Bv Composição para controle de piolhos em avinos
EP4076447B1 (en) 2019-12-16 2024-01-17 Intervet International B.V. Parasite control in ruminants
CA3182659A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Intervet International B.V. Injectable pharmaceutical compositions comprising isoxazoline compounds and physiologically active macrocyclic lactone compounds and uses thereof
WO2021242481A1 (en) 2020-05-28 2021-12-02 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Bi-modal release intra-ruminal capsule device and methods of use thereof
CR20220665A (es) 2020-05-29 2023-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos heterocíclicos como anthelmínticos
CN111657292A (zh) * 2020-06-03 2020-09-15 浙江中山化工集团股份有限公司 一种含有氟噁唑酰胺和高效氯氰菊酯的杀虫组合物
CN111909143B (zh) * 2020-07-30 2021-10-29 山东省联合农药工业有限公司 一种异噁唑啉取代的苯甲酰胺类衍生物及其制备方法与用途
WO2022133420A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Boron containing pyrazole compounds, compositions comprising them, methods and uses thereof
AU2021410052A1 (en) 2020-12-21 2023-08-03 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds
BR112023015168A2 (pt) 2021-01-27 2023-10-03 Corteva Agriscience Llc Compostos de ciclopropilamida contra parasitas em peixes
US20240116854A1 (en) 2021-01-27 2024-04-11 Intervet Inc. Cyclopropylamide compounds against parasites in fish
JP2024511956A (ja) * 2021-03-11 2024-03-18 イン ザ ボウル アニマル ヘルス，インコーポレーテッド 経口のイヌ科動物の飼料およびイヌ科動物におけるダニの侵入を制御する方法
CN117412673A (zh) * 2021-03-11 2024-01-16 碗中动物健康公司 犬科动物口服饲料和在犬科动物中控制蚤侵袭的方法
WO2022226660A1 (en) * 2021-04-30 2022-11-03 Ohalloran John Use of isoxazoline for protection against parasitic pests in fish
AU2022296860A1 (en) 2021-06-25 2023-12-14 Intervet International B.V. Palatable veterinary compositions
CN113563322B (zh) * 2021-07-26 2023-07-07 海利尔药业集团股份有限公司 一种取代的苯甲酰胺类异噁唑啉衍生物或其作为农药可接受的盐、组合物及其用途
KR102660238B1 (ko) * 2021-12-20 2024-04-25 주식회사경농 다이하이드로아이소옥사졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 살충제 조성물
US20230312207A1 (en) 2022-02-17 2023-10-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Method and system for providing a fluid product mailer
CN117126116A (zh) * 2022-05-20 2023-11-28 天津瑞普生物技术股份有限公司 一种异噁唑啉类化合物的衍生物及其应用
CN117122571A (zh) * 2022-05-20 2023-11-28 天津瑞普生物技术股份有限公司 一种抗寄生虫感染的口服药物制剂及其制备方法和应用
KR20240002746A (ko) * 2022-06-30 2024-01-08 주식회사경농 이속사졸린 유도체 화합물 및 이를 포함하는 살충제 조성물
CN115785017B (zh) * 2022-12-06 2023-12-08 海利尔药业集团股份有限公司 一种取代的苯酰胺异噁唑啉衍生物或其作为农药可接受的盐、组合物及其用途

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3984564A (en) 1972-06-08 1976-10-05 Sankyo Company Limited Antibiotic substances B-41, their production and their use as insecticides and acaricides
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
ES8800986A1 (es) 1985-07-27 1987-12-01 Pfizer Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina
US4916154A (en) 1986-09-12 1990-04-10 American Cyanamid Company 23-Imino derivatives of LL-F28249 compounds
IL98599A (en) 1990-06-28 1995-06-29 Merck & Co Inc Stable salts of "4-deoxy-" 4-epi-methylamino abramectin and insecticides containing them
EP0539588A1 (en) 1990-07-05 1993-05-05 Nippon Soda Co., Ltd. Amine derivative
GB9205007D0 (en) * 1992-03-07 1992-04-22 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5399717A (en) 1993-09-29 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Glycosidation route to 4"-epi-methylamino-4"-deoxyavermectin B1
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
AU691424B2 (en) 1995-03-20 1998-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Nodulisporic acid derivatives
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US5595991A (en) 1995-03-20 1997-01-21 Merck & Co., Inc. Anthelmintic use of nodulisporic acid and analogs thereof
FR2750861B1 (fr) 1996-07-11 1998-12-24 Rhone Merieux Procedes d'elimination des parasites, et notamment des ectoparasites de vertebres, notamment de mammiferes et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US5834260A (en) 1996-08-30 1998-11-10 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
US20050192319A1 (en) 1996-09-19 2005-09-01 Albert Boeckh Spot-on formulations for combating parasites
FR2753377B1 (fr) 1996-09-19 1999-09-24 Rhone Merieux Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides
FR2761232B1 (fr) 1997-03-26 2000-03-10 Rhone Merieux Procede et moyens d'eradication des puces dans les locaux habites par les petits mammiferes
RU2129430C1 (ru) * 1998-03-17 1999-04-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Вик - Здоровье Животных" Препарат для борьбы с экто- и эндопаразитами животных "сантомектин"
US6265384B1 (en) * 1999-01-26 2001-07-24 Dale L. Pearlman Methods and kits for removing, treating, or preventing lice with driable pediculostatic agents
GB9916052D0 (en) 1999-07-08 1999-09-08 Pfizer Ltd Anthelmintic compositions
RU2149007C1 (ru) * 1999-09-28 2000-05-20 Закрытое акционерное общество "Агроветсервис" Антипаразитарная, антимикробная противовоспалительная мазь пролонгированного действия
EP1355895B1 (en) * 2000-12-08 2008-07-23 The Government of the United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health &amp; Human Services Compounds for pest control
BRPI0414921A (pt) 2003-09-30 2006-11-07 Nissan Chemical Ind Ltd composto e agente controlador de organismo nocivo de benzanilida substituìda
GB0402677D0 (en) 2003-11-06 2004-03-10 Novartis Ag Organic compounds
US7361689B2 (en) 2003-12-31 2008-04-22 Schering-Plough Animal Health Corporation Antibacterial 1-(4-mono- and di-halomethylsulphonylphenyl)-2-acylamino-3-fluoroproponals and preparation thereof
ES2285565T3 (es) 2003-12-31 2007-11-16 Schering-Plough Ltd. Represion de parasitos en animales mediante el uso de derivados de imidazo(1,2-b)piridazina.
AU2005219788B2 (en) * 2004-03-05 2010-06-03 Nissan Chemical Corporation Isoxazoline-substituted benzamide compound and noxious organism control agent
AR054981A1 (es) 2004-09-23 2007-08-01 Schering Plough Ltd Control de parasitos en animales mediante el uso de nuevos derivados de trifluorometansulfonanilida oxima eter
JP5112074B2 (ja) 2004-11-09 2013-01-09 ノバルティス アーゲー アミドアセトニトリル化合物のラセミ体からのアミドアセトニトリル化合物の鏡像異性体の調製方法
EP1811841B1 (en) 2004-11-19 2009-10-28 Schering-Plough Ltd. Control of parasites in animals by the use of parasiticidal 2-phenyl-3-(1h-pyrrol-2-yl) acrylonitrile derivatives
ATE378789T1 (de) 2004-12-15 2007-11-15 Matsushita Electric Ind Co Ltd Unterstützung für garantierten bitratenverkehr für uplink übertragungen
CA2609574A1 (en) 2005-06-09 2006-12-21 Schering-Plough Ltd. Control of parasites in animals by n-[(phenyloxy)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide and n-[(phenylsulfanyl)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide derivatives
US20070010466A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine for the treatment of cancer
JP4479917B2 (ja) 2005-09-02 2010-06-09 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
ES2443690T3 (es) 2005-09-02 2014-02-20 Nissan Chemical Industries, Ltd. Compuesto de benzamida sustituido con isoxazolina y agente controlador de organismos dañinos
DK1957040T3 (en) 2005-12-06 2014-12-08 Zoetis W Llc Non-aqueous benzimidazolsammensætninger
KR20080080168A (ko) 2005-12-14 2008-09-02 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 무척추 해충 방제용 이속사졸린
TW200803740A (en) † 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
DE102006015470A1 (de) 2006-03-31 2007-10-04 Bayer Cropscience Ag Substituierte Enaminocarbonylverbindungen
UA110598C2 (uk) 2006-11-10 2016-01-25 Басф Се Спосіб одержання кристалічної модифікації фіпронілу
JP2008133242A (ja) 2006-11-29 2008-06-12 Nissan Chem Ind Ltd 置換フェニルリチウム化合物の製造方法
NO2957284T3 (es) 2007-06-27 2018-06-16
TWI556741B (zh) * 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
US8044409B2 (en) † 2008-08-11 2011-10-25 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. III-nitride based semiconductor structure with multiple conductive tunneling layer

Also Published As

Publication number Publication date
MX2010001907A (es) 2010-04-27
JP2016147888A (ja) 2016-08-18
JP6458095B2 (ja) 2019-01-23
DK3473101T3 (da) 2021-07-12
RU2013107094A (ru) 2014-08-27
ES2785104T5 (es) 2023-04-28
EP3473101A1 (en) 2019-04-24
JP2010536733A (ja) 2010-12-02
JP6014006B2 (ja) 2016-10-25
TWI556741B (zh) 2016-11-11
TW200924649A (en) 2009-06-16
RU2602308C2 (ru) 2016-11-20
RU2016133168A (ru) 2018-02-16
PL2545777T5 (pl) 2023-03-27
JP6251308B2 (ja) 2017-12-20
WO2009024541A2 (en) 2009-02-26
US20160332975A1 (en) 2016-11-17
JP2014097982A (ja) 2014-05-29
AU2008290581C1 (en) 2019-07-11
EP2545777B1 (en) 2020-03-11
NZ583045A (en) 2012-06-29
PL2190289T3 (pl) 2013-09-30
KR20100057066A (ko) 2010-05-28
CA2694919A1 (en) 2009-02-26
KR20160032278A (ko) 2016-03-23
BRPI0815227B1 (pt) 2021-02-23
KR101792547B1 (ko) 2017-11-02
DK2190289T3 (da) 2013-07-29
HK1143037A1 (en) 2010-12-24
NZ599797A (en) 2013-08-30
RU2715051C2 (ru) 2020-02-25
US20110059988A1 (en) 2011-03-10
EP2190289A2 (en) 2010-06-02
US20150111936A1 (en) 2015-04-23
CA2694919C (en) 2017-10-17
BRPI0815227A2 (pt) 2019-08-06
RU2010109901A (ru) 2011-09-27
JP5411135B2 (ja) 2014-02-12
PT2190289E (pt) 2013-08-22
ZA201203080B (en) 2012-12-27
AU2008290581A1 (en) 2009-02-26
PL2545777T3 (pl) 2020-06-15
JP2017222692A (ja) 2017-12-21
EP3473101B1 (en) 2021-05-12
NO2016018I1 (no) 2016-10-05
EP2545777B2 (en) 2023-01-18
WO2009024541A3 (en) 2010-04-01
CN101778566A (zh) 2010-07-14
EP2190289B1 (en) 2013-05-01
US20210061775A1 (en) 2021-03-04
KR101725320B1 (ko) 2017-04-10
RU2016133168A3 (es) 2019-12-12
AU2013207639B2 (en) 2016-05-12
MX351346B (es) 2017-10-11
AU2008290581B2 (en) 2013-07-25
EP2545777A1 (en) 2013-01-16
BR122020005235B1 (pt) 2023-11-14
ES2417157T3 (es) 2013-08-06
CN103705509A (zh) 2014-04-09
RU2481837C2 (ru) 2013-05-20
KR20170041281A (ko) 2017-04-14
US20180155301A1 (en) 2018-06-07

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