KR20220054241A - 벡터 매개 및 바이러스성 질환의 치료 또는 예방을 위한 전신 이속사졸린 구충제 - Google Patents
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Abstract
유기체와 관련된 감염을 치료 또는 예방하는 방법, 또는 플라스모디움의 침입 및/또는 말라리아가 확인되거나 의심되는 개체에게 1회, 2회 또는 그 이상의 전신 용량의 이속사졸린 구충성 치료제를 전달하는 것을 통해 플라스모디움 침입 및/또는 말라리아를 포함하는 벡터 매개 질환을 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
Description
우선권 주장
본 출원은 미국 특허법 35 U.S.C. § 119(e)에 의거하여 2019년 4월 4일자 출원된 미국 가출원 제62/829,573호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
일부 양태에서, 본 발명의 구현예는 신규한 치료 및 예방 양식이 절실하게 요구되는 다양한 벡터 매개(vector-borne) 유기체 및 기타 전염성 병원성 유기체를 치료 및 예방하는 것에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 임의의 수의 특징/요소를 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나 또는 이로 이루어진, 다양한 벡터 매개 질환 및 기타 병원성 질환, 및 관련 유기체의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 제형을 비롯한 제형, 및 이러한 제형을 사용하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 임의의 수의 특징/요소를 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나 또는 이로 이루어진, 기생충, 박테리아, 바이러스, 진균 및/또는 기타 유기체가 관여하는 다양한 병원성 질환 및 관련 유기체의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 제형을 비롯한 제형, 및 이러한 제형을 사용하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 말라리아를 치료하는 방법으로서, 말라리아의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료적으로 유효한 치료용량의 이속사졸린 구충제 제형을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 치료용량은 개체 내 플라스모디움(Plasmodium) 종의 건강 또는 수명주기를 저해하기에 충분할 만큼 전신적으로 생체이용가능하기에 충분한 것인, 말라리아를 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 30일 기간 이내에 다회 용량의 이속사졸린 구충제 제형을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 제형은 경구로 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 제형은 비경구로 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 제형은 경피로 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 플라스모디움 종은 플라스모디움 팔시파룸(P. falciparum), 플라스모디움 비박스(P. vivax), 플라스모디움 말라리아(P. malaria), 플라스모디움 오발레(P. ovale) 및 플라스모디움 크노우레시(P. knowlesi)로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 제형은 개체의 간 내 플라스모디움 종의 건강 또는 수명주기를 저해하는 데 치료적으로 유효하다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 개체 내 플라스모디움 종의 건강 또는 수명주기를 저해하는 데 치료적으로 유효한 또 다른 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 또 다른 치료제의 투여는 이속사졸린 구충제 제형과 동일한 제형으로 이루어진다.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 말라리아로 진단받은 개체를 식별하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
일부 구현예에서, 상기 이속사졸린 구충제는 플루랄라너(fluralaner), 로틸라너(lotilaner), 사롤라너(sarolaner) 및 아폭솔라너(afoxolaner)로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 말라리아를 치료하는 데 사용하기 위한 이속사졸린 구충제 제형으로서, 이를 필요로 하는 개체에게 치료적으로 유효하며, 개체 내 플라스모디움 종의 건강 또는 수명주기를 저해하기에 충분할 만큼 전신적으로 생체이용가능하기에 충분한 것인, 이속사졸린 구충제 제형이 개시된다.
일부 구현예에서, 상기 이속사졸린 구충제는 플루랄라너, 로틸라너, 사롤라너 및 아폭솔라너로 이루어지는 군에서 선택된다.
또한, 벡터 매개 질환에 대한 예방 방법으로서, 벡터 매개 질환의 예방을 필요로 하는 개체에게 치료적으로 유효한 단회 치료용량의 이속사졸린 구충제 제형을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 단회 치료용량은 적어도 약 1개월 동안 벡터 또는 벡터 매개 질환 유기체의 건강 또는 수명주기를 저해하기에 충분할 만큼 전신적으로 생체이용가능하기에 충분한 것인, 벡터 매개 질환에 대한 예방 방법이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 적어도 약 3개월 동안 벡터 또는 벡터 매개 질환 유기체의 건강 또는 수명주기를 저해하기에 충분할 만큼 전신적으로 생체이용가능하기에 충분하다.
일부 구현예에서, 상기 이속사졸린 구충제는 플루랄라너, 로틸라너, 사롤라너 및 아폭솔라너로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 벡터 매개 질환에 대한 예방 방법으로서, 벡터 매개 질환의 예방을 필요로 하는 개체에게 치료적으로 유효한 다회의 간격을 둔 치료용량의 이속사졸린 구충제 제형을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 간격을 둔 치료용량은 1주 이내에 2회 내지 7회 용량을 포함하지만 적어도 약 1개월 기간 이내에 추가 용량은 포함하지 않고, 상기 다회의 간격을 둔 치료용량은 적어도 약 1개월 동안 벡터 또는 벡터 매개 질환 유기체의 건강 또는 수명주기를 저해하기에 충분할 만큼 전신적으로 생체이용가능하기에 충분한 것인, 벡터 매개 질환에 대한 예방 방법이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 상기 다회의 간격을 둔 치료용량은 이속사졸린 구충제의 경구 용량이며, 상기 경구 용량은 각각 약 500mg 이하이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 적어도 약 3개월 이내에 추가 용량을 추가로 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 적어도 약 3개월 동안 벡터 또는 벡터 매개 질환 유기체의 건강 또는 수명주기를 저해하기에 충분할 만큼 전신적으로 생체이용가능하기에 충분하다.
일부 구현예에서, 상기 벡터 매개 질환은 말라리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 벡터 매개 질환은 라임병(Lyme disease)을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 벡터 매개 질환은 뎅기, 웨스트나일바이러스(West Nile virus), 치쿤구니야(chikungunya), 황열병, 사상충증, 야토병, 개사상충증, 일본뇌염, 세인트루이스뇌염(St. Louis encephalitis), 서부마뇌염(Western equine encephalitis), 지카(Zika), EEE(동부마뇌염(Eastern Equine Encephalitis)), 라임병, 아나플라즈마증(Anaplasmosis), 에르리키아증(Ehrlichiosis), 바베스열원충증(Babesiosis), 보렐리아 미야모토이병(Borrelia miyamotoi disease), 리케차 파르케리 반점열(Rickettsia parkeri spotted fever), 태평양 연안 진드기열, 에르리키아 뮤리스 유사 감염(Ehrlichia muris-like infection), 하트랜드바이러스(Heartland virus), 버번바이러스(Bourbon virus), 보렐리아 메이요니(B. mayonii) 감염 및 기타 진드기 매개 질환으로 이루어지는 군 중 하나 이상을 포함한다.
일부 구현예에서, 바이러스성 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 바이러스성 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 이속사졸린 구충제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 약학적 조성물의 제형은 대상에서 바이러스성 감염을 치료 또는 예방하는 데 치료적으로 유효한 것인, 바이러스성 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 바이러스성 감염을 치료하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 단일 1회 용량이다.
일부 구현예에서, 상기 바이러스성 감염은 코로나바이러스(coronavirus) 감염을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 바이러스성 감염은 SARS-CoV 2(COVID 19)를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 적어도 약 1개월 동안 바이러스의 건강 또는 수명주기를 저해하기에 충분할 만큼 전신적으로 생체이용가능하기에 충분하다.
일부 구현예에서, 상기 이속사졸린 구충제는 플루랄라너, 사롤라너, 로틸라너, 아폭솔라너, 플룩사메타미드(fluxametamide) 및 이소시클로세람(isocycloseram)으로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 이속사졸린 구충제는 약학적 조성물에서 단일 활성제이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 하기 추가의 활성제 중 1종 이상을 추가로 포함한다: 바리시티닙(baricitinib); 로피나비르(lopinavir) 및/또는 리토나비르(ritonavir), 다루나비르(darunavir), 파비피라비르(favipiravir), 렘데시비르(remdesivir), 리바비린(ribavirin), 갈리데시비르(galidesivir), BCX-4430, 아르비돌(Arbidol), 클로로퀸(chloroquine), 히드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), 메플로퀸(mefloquine), 및/또는 니타족사니드(nitazoxanide).
일부 구현예에서, 바이러스성 감염에 대한 예방 방법으로서, 바이러스성 감염의 예방을 필요로 하는 개체에게 치료적으로 유효한 다회의 간격을 둔 치료용량의 이속사졸린 구충제 제형을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 간격을 둔 치료용량은 1주 이내에 2회 내지 7회 용량을 포함하지만 적어도 약 1개월 기간 이내에 추가 용량은 포함하지 않고, 상기 다회의 간격을 둔 치료용량은 적어도 약 1개월 동안 바이러스의 수명주기 및/또는 복제를 저해하기에 충분할 만큼 전신적으로 생체이용가능하기에 충분한 것인, 바이러스성 감염에 대한 예방 방법이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 상기 바이러스성 감염은 코로나바이러스를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 바이러스성 감염은 SARS-CoV 2(COVID 19)를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 다회의 간격을 둔 치료용량은 이속사졸린 구충제의 경구 용량이며, 상기 경구 용량은 각각 약 500mg 이하이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 적어도 약 3개월 이내에 추가 용량을 추가로 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 적어도 약 3개월 동안 바이러스의 복제 또는 수명주기를 저해하기에 충분할 만큼 전신적으로 생체이용가능하기에 충분하다.
일부 구현예에서, 상기 이속사졸린 구충제는 플루랄라너, 사롤라너, 로틸라너, 아폭솔라너, 플룩사메타미드 및 이소시클로세람으로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 하기 추가의 활성제 중 1종 이상을 추가로 포함한다: 바리시티닙; 로피나비르 및/또는 리토나비르, 다루나비르, 파비피라비르, 렘데시비르, 리바비린, 갈리데시비르, BCX-4430, 아르비돌, 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, 메플로퀸, 및/또는 니타족사니드.
또한, 병원체를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 이속사졸린 구충제 약제로서, 상기 약제는 이를 필요로 하는 개체에게 치료적으로 유효하며, 여기서 상기 약제의 제형은 병원체의 건강 또는 수명주기를 저해하기에 충분할 만큼 전신적으로 생체이용가능하기에 충분한 것인, 이속사졸린 구충제 약제가 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 상기 병원체는 바이러스를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 바이러스는 코로나바이러스를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 바이러스는 SARS-CoV 2(COVID 19)를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 약제는 병원체를 치료하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 상기 약제는 병원체를 예방하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 상기 이속사졸린 구충제는 플루랄라너, 사롤라너, 로틸라너, 아폭솔라너, 플룩사메타미드 및 이소시클로세람으로 이루어지는 군에서 선택된다.
말라리아는 말라리아 벡터로 알려진 감염된 아노펠레스(Anopheles) 모기에 물려서 인간에게 전염되는, 플라스모디움 기생충에 의해 유발되는 심각한, 때로는 생명을 위협하는 질환이다. 세계보건기구(WHO: World Health Organization)에 따르면, 2017년, 87개국에서 약 2억 1900만 건의 말라리아 사례가 발생했으며, 2017년 말라리아 사망자 수는 435,000명으로 추산되었다.
WHO 아프리카 지역은 전세계 말라리아 부담 중 불균형적으로 높은 비중을 차지하는 것으로 알려져 있다. 2017년에, 아프리카 지역은 말라리아 사례의 92%와 말라리아 사망자의 93%가 발생한 곳이었다. WHO에 따르면, 다음 5개국이 전세계 모든 말라리아 사례의 거의 절반을 차지했다: 나이지리아(25%), 콩고민주공화국(11%), 모잠비크(5%), 인도(4%) 및 우간다(4%). 세계 인구의 거의 절반이 말라리아에 걸릴 위험이 있는 것으로 추정되었다. 대부분의 말라리아 사례와 사망자는 사하라 사막 이남의 아프리카에서 발생한다. 하지만, 동남아시아, 지중해 동부, 태평양 서부 및 아메리카 대륙의 WHO 지역 또한 위험한 환경에 놓여 있다. 2017년에, 87개 국가와 지역에서 말라리아 전염이 진행 중이었다.
말라리아 통제 및 퇴치를 위한 총 자금은 2017년 약 31억 달러에 이르렀다. 일부 인구 집단은 다른 집단보다 말라리아에 감염되고, 중증 질환으로 진행될 위험이 상당히 더 높다. 이러한 집단에는, 유아, 5세 미만의 아동, 임산부 및 HIV/AIDS 환자뿐 아니라, 면역이 없는 이민자, 이동하는 집단 및 여행자가 포함된다.
플라스모디움 팔시파룸(P. falciparum), 플라스모디움 비박스(P. vivax), 플라스모디움 말라리아(P. malaria), 플라스모디움 오발레(P. ovale) 및 플라스모디움 크노우레시(P. knowlesi)를 포함하여, 인간에서 말라리아를 유발하는 적어도 5가지 기생충 종이 존재한다. 2017년에, 플라스모디움 팔시파룸은 WHO 아프리카 지역에서 추정되는 말라리아 사례의 99.7%를 차지했을 뿐 아니라, 동남아시아(62.8%), 지중해 동부(69%) 및 태평양 서부(71.9%)의 WHO 지역에서도 대부분의 사례를 차지했다. 플라스모디움 비박스는 아메리카 대륙의 WHO 지역에서 말라리아 사례의 74.1%를 차지하는 지배적인 기생충이다.
말라리아는 급성이며 열성(febrile)인 질병이다. 증상은 전형적으로 원인인 모기에 물린지 약 10일 내지 15일 후에 나타난다. 전형적인 초기 증상인 열, 두통 및 오한은 경미하여, 말라리아로 인식하기 어려울 수 있다. 24시간 이내에 치료받지 않으면, 예를 들어 플라스모디움 팔시파룸 말라리아는 중증 질병으로 발전할 수 있으며, 종종 사망에 이를 수 있다.
중증 말라리아를 앓고 있는 아동에서는 하기 증상 중 하나 이상이 흔히 발생한다: 중증 빈혈, 대산산증과 관련된 호흡 곤란 또는 뇌성 말라리아. 성인에서는, 다기관 부전이 또한 흔하다. 말라리아 유행 지역에서, 사람들은 부분 면역을 발달시킬 수 있으며, 이로 인해 무증상 감염이 발생할 수 있다.
400가지가 넘는 다양한 종의 아노펠레스 모기가 존재하며; 약 30종이 중요한 말라리아 벡터이다. 전형적인 벡터 모기는 밤에 문다. 전염의 강도는 기생충, 벡터, 인간 숙주 및 환경과 관련된 인자에 따라 달라진다.
아노펠레스 모기는 물 속에 알을 낳고, 이는 유충으로 부화하여 결국 성충 모기가 된다. 암컷 모기는 알에 영양을 공급하기 위해 혈분을 찾는다. 모기의 수명이 더 길고(따라서 기생충이 모기 내부에서 이의 발달을 완료할 시간을 가짐), 다른 동물보다 인간을 무는 것을 선호하는 위치에서 전염 발생 빈도가 증가할 수 있다. 아프리카 벡터 종의 긴 수명과 강한 인간 무는 습관은, 전세계 말라리아 사례의 대략 90%가 아프리카에서 발생하는 주된 이유이다.
전염은 또한 강우 패턴, 온도 및 습도와 같은 모기의 개체 수와 생존에 영향을 미칠 수 있는 기후 조건에 따라 달라진다. 다수의 지역에서, 전염은 계절성이며, 우기 동안 및 직후에 최고조에 달한다. 말라리아 유행병은, 사람들이 말라리아에 대한 면역이 거의 없거나 없는 지역에서 기후 및 다른 조건이 갑자기 전염에 유리하게 되는 경우에 발생할 수 있다. 이는 또한 면역력이 약한 사람들이, 예를 들어 일자리를 찾거나 난민으로, 말라리아 전염이 강한 지역으로 이동하는 경우에 발생할 수 있다.
인간 면역은, 특히 중등도 또는 강한 전염 조건 지역의 성인에서 또 다른 중요한 인자이다. 부분 면역은 수년의 노출 기간에 걸쳐 발달되며, 이는 완전한 보호를 제공하지는 않지만, 말라리아 감염이 중증 질환을 유발할 수 있는 위험을 감소시킨다. 이러한 이유로, 아프리카에서 말라리아 사망자의 대부분은 어린 아동에서 발생하는 반면, 전염이 덜하고 면역력이 낮은 지역에서는 모든 연령대가 위험한 환경에 놓여 있다.
적어도 전술한 내용으로 인해, 말라리아뿐 아니라 본원에 개시된 것들을 비롯한 기타 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 개선된 시스템 및 방법이 필요하다.
일부 구현예에서, 플라스모디움의 침입 및/또는 말라리아가 확인되거나 의심되는 개체에게 1회, 2회 또는 그 이상의 전신 용량의 이속사졸린 구충성 치료제를 전달하는 것을 통해 플라스모디움 침입 및/또는 말라리아를 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 예를 들어 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia Burgdorferi), 보렐리아 메이요니(Borrelia mayonii), 보렐리아 미야모토이(Borrelia miyamotoi), 기타 보렐리아 종, 바베시아 미크로티(Babesia microti), 기타 바베시아 종, 에르리키아 뮤리스 오우클라이렌시스(Ehrlichia muris eauclairensis), 에르리키아 카핀시스(Ehrlichia chaffeensis), 에르리키아 에윙기(Ehrlichia ewingii), 기타 에르리키아 종, 아나플라즈마 파고사이토필룸(Anaplasma phagocytophilum), 기타 아나플라즈마 종, 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 기타 프란시셀라 종, 리케차 리케차(Rickettsia rickettsia), 리케차 파르케리, 기타 리케차 종, 포와산바이러스(Powassan virus), 하트랜드바이러스, 버번바이러스 및/또는 콜로라도진드기열바이러스(Colorado tick fever virus)와 같은 벡터 매개 유기체의 침입을 치료하는 방법으로서, 이러한 벡터 매개 유기체의 침입 및/또는 이로 인한 임의의 질환이 확인되거나 의심되는 개체에게 1회, 2회 또는 그 이상의 전신 용량의 이속사졸린 구충성 치료제를 전달하는 것을 통해 벡터 매개 유기체의 침입을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 인간 및 다른 동물에서, 예를 들어 라임병, 아나플라즈마증, 에르리키아증, 바베스열원충증, 보렐리아 미야모토이병, 재귀열(relapsing fever), 포와산바이러스병, 야토병, 하트랜드바이러스병, 버번바이러스병, 록키산 홍반열(Rocky Mountain spotted fever), 리케차 파르케리 리케차증, 콜로라도 진드기열, 진드기 매개 재귀열, 남부 진드기 관련 발진병(Southern tick-associated rash illness) 또는 기타 이러한 진드기 매개 질환과 같은 벡터 매개 질환을 예방하는 방법으로서, 개체에게 1회, 2회 또는 그 이상의 전신 용량의 이속사졸린 구충제를 전달하는 것을 통해 이루어지며, 유기체가 벡터에서 인간으로 전달되기 전, 또는 매우 근접한 또 다른 인간을 물기 전(예를 들어 약 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 15시간, 18시간, 24시간 또는 그 이상의 시간 내에, 약 5분, 10분, 15분, 30분, 45분 내에, 또는 약 4시간 내지 8시간의 범위 내에, 또는 전술한 값 중 임의의 2가지를 포함하는 범위 내에), 유기체 운반 벡터, 예를 들어 아노펠레스 속의 모기(아노펠레스 감비아에(Anopheles gambiae), 아노펠레스 스테펜시(Anopheles stephensi) 등), 익소데스 스카풀라리스(Ixodes Scapularis), 암브리요마 아메리카눔(Amblyomma americanum), 데르마센토르 바리아빌리스(Dermacentor variabilis), 리피세팔루스 산귀네우스(Rhipicephalus sanguineus), 익소데스 쿠키에(Ixodes cookie), 암브리요마 마쿨라툼(Amblyomma maculatum), 데르마센토르 안데르소니(Dermacentor andersoni), 오르니토도로스 종(Ornithodoros spp.), 익소데스 파시피쿠스(Ixodes pacificus) 또는 기타 관련 벡터 종을 사멸시키는 방식으로 감염을 예방하는 것인, 벡터 매개 질환을 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 인간에서 벡터 매개 질환을 예방하는 방법으로서, 지리적으로 매우 근접한(예를 들어, 약 1 평방 마일, 2 평방 마일, 3 평방 마일, 4 평방 마일, 5 평방 마일, 6 평방 마일, 7 평방 마일, 8 평방 마일, 9 평방 마일, 10 평방 마일 또는 그 이상의 평방 마일 이내, 약 10 평방 마일 내지 50 평방 마일 이내, 또는 약 100 평방 마일 이내의) 1명 이상의 개체에게 1회, 2회 또는 그 이상의 전신 용량의 이속사졸린 구충제를 전달하는 것을 통해 이루어지며, 아노펠레스 속의 모기(아노펠레스 감비아에, 아노펠레스 스테펜시 등)와 같은 질병 전달 벡터가 상기 개체(들)을 문 이후에 이를 사멸시켜 국소 벡터 집단을 감소시키는 방식으로 감염을 예방하는 것인, 벡터 매개 질환을 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
또한, 라임병, 아나플라즈마증 또는 말라리아, 또는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같은 기타 질환과 같은 벡터 매개 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 이속사졸린 구충제 제형으로서, 이를 필요로 하는 개체에게 치료적으로 유효하며, 개체 내 플라스모디움 종과 같은 벡터 매개 유기체의 건강 또는 수명주기를 저해하기에 충분할 만큼 전신적으로 생체이용가능하기에 충분한 것인, 이속사졸린 구충제 제형이 본원에 개시된다. 상기 제형은 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같은 임의의 수의 특성을 가질 수 있다.
또한, 벡터 매개 질환을 예방하는 데 사용하기 위한 이속사졸린 구충제 제형으로서, 적절한 확률(예를 들어, 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 대략 벡터 사멸 가능성)로 상기 전신 순환 구충제와 마주치게 되는 벡터의 사멸을 야기하기에 충분할 만큼 전신적으로 생체이용가능하기에 충분한 것인, 이속사졸린 구충제 제형이 본원에 개시된다. 상기 제형은 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같은 임의의 수의 특성을 가질 수 있다.
본원에 사용된 "화합물", "화합물들", "화학적 엔티티" 및 "화학적 엔티티들"은, 본원에 개시된 일반식에 포함되는 화합물, 이러한 일반식의 임의의 하위일반식, 및 상기 일반식 및 하위일반식 내 화합물의 임의의 형태(화합물 또는 화합물들의 라세미체, 입체이성질체 및 호변이성질체 포함)를 나타낸다.
본원에 사용된 "유효 량(effective amount)"이라는 용어는, 예를 들어 연구원 또는 임상의가 찾고 있는 조직, 계, 인간 또는 비(非)인간 동물의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어 낼 수 있는 약물 또는 약학적 작용제의 양을 의미한다. 일부 구현예에서
나아가, "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"이라는 용어는, 이러한 양을 투여받지 않은 상응하는 대상과 비교하여, 질환, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 개선을 유도하거나, 질환 또는 장애의 진행 속도를 감소시키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한, 이의 범위 내에, 정상적인 생리학적 기능을 증강시키는 데 효과적인 양을 포함한다.
본원에 사용된 "부형제(excipient)"라는 용어는, 유효 약제 성분(API: active pharmaceutical ingredient)을 약학적 제형으로 제형화하는 데 사용되는 물질을 의미한다. 부형제(예를 들어, 만니톨, Captisol®, 락토오스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 탈쿰, 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 글루코오스, 젤라틴, 수크로오스, 탄산마그네슘 등)는 약제 개발의 필수적인 부분이며, 비제한적으로, 제조의 보조, 약물의 안정성 변경 및 효능을 포함하는 목적하는 제품 프로파일을 달성하는 데 도움이 된다. 허용 가능한 부형제는 비(非)독성이며, 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 엔티티의 치료적 유익에 부정적인 영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 고체, 액체, 반고체일 수 있으며, 에어로졸 조성물의 경우에는 일반적으로 기체 부형제가 이용될 수 있다.
나아가, "부형제"라는 용어에는, 가용화제, 안정화제, 담체, 희석제, 증량제, pH 완충제, 등장화제, 항미생물제, 습윤제 및 유화제(예를 들어, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 시클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등)가 포함된다. 바람직하게는, 부형제는 인간 및 다른 동물 투여를 위해 승인되거나 이에 대해 안전한 것으로 간주된다. 일반적으로, 의도된 투여 방식에 따라, 약학적 조성물은 화학적 엔티티를 약 0.005 중량% 내지 95 중량%; 특정 구현예에서, 약 0.5 중량% 내지 50 중량% 함유할 것이다. 본원에 사용된 "동결건조", "동결건조된" 및 "동결-건조된"은, 건조시키고자 하는 재료를 먼저 동결시킨 후, 진공 환경에서 얼음 또는 동결된 용매를 승화시켜 제거하는 과정을 나타낸다. "동결건조된 분말" 또는 "동결건조된 제제"라는 용어는, 동결건조, 즉, 수용액의 동결-건조를 통해 수득된 임의의 고체 재료를 나타낸다. 수용액은 비(非)수성 용매를 함유할 수 있으며, 즉, 수성 용매와 1종 이상의 비수성 용매(들)로 구성된 용액을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 동결건조된 제제는 물을 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 포함하는 용액을 동결-건조시켜 고체 재료를 수득한 것이다.
본원에 사용된 ''약학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable)"이라는 용어는, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 유익/위험 비율에 상응하여, 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하는 데 적합한 화합물, 재료, 조성물 및 투여 형태를 나타낸다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"이라는 용어는, 당업계에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온에서 유도된 약학적으로 허용 가능한 염을 나타내며, 이에는, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 테트라알킬암모늄, 분자가 염기성 관능기를 함유하는 경우, 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트 및 옥살레이트가 포함된다.
화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이 제조될 수 있다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제자리에서 제조될 수 있거나, 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을, 각각, 적합한 염기 또는 산과 별도로 반응시키는 방식으로 제조될 수 있다.
따라서, "화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염"의 맥락에서 "또는"이라는 단어는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(선택 가능한 것), 또는 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염(조합으로)을 나타내는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 "약학적 조성물"(이는 본원에서 제형 또는 제형들로도 지칭될 수 있음)이라는 용어는, 화합물과 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 나타낸다. 부형제(들)은 조성물의 다른 성분과 상용 가능하고, 이의 수용체에게 유해하지 않다는 의미에서 허용 가능할 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 작용제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법이 또한 제공된다. 약학적 조성물은 본원에 기재된 임의의 병태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약학적 조성물에는, 항산화제, 완충제, 정균제, 및 조성물을 의도된 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 상기 조성물은 단위용량 또는 다회용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알에 제공될 수 있으며, 사용 직전 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수만 첨가하면 되는 동결-건조된(동결건조된) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
"라세미체(Racemates)"는 거울상이성질체의 혼합물을 나타낸다. 본 발명의 일 구현예에서, 치료제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 언급된 모든 키랄 탄소가 하나의 입체배열로 존재하는 하나의 거울상이성체가 거울상이성질적으로 강화되어 있다. 일반적으로, 거울상이성질적으로 강화된 화합물 또는 염에 대한 언급은, 명시된 거울상이성질체가 화합물 또는 염의 모든 거울상이성질체 총 중량의 50 중량%를 초과할 수 있다는 것을 의미한다.
화합물의 "용매화물(Solvate)" 또는 "용매화물들"은, 화학량론적 또는 비(非)화학량론적 양의 용매와 결합된, 상기 정의된 바와 같은 화합물을 나타낸다.
화합물의 용매화물은 모든 형태의 화합물의 용매화물을 포함한다. 특정 구현예에서, 용매는 휘발성, 비독성이고/이거나, 미량으로 인간에게 투여되는 것이 허용된다. 적합한 용매화물은 물을 포함한다.
"입체이성질체(tereoisomer)" 또는 "입체이성질체들(stereoisomers)"은, 하나 이상의 입체중심의 키랄성이 상이한 화합물을 나타낸다. 입체이성질체는 거울상이성질체와 부분입체이성질체를 포함한다.
광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체, 및 d 및 l 이성질체는, 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상의 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체를 목적으로 하는 경우, 이는 비대칭 합성, 또는 키랄 보조제를 이용한 유도체화(생성되는 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조제 그룹을 절단하여 순수한 목적하는 거울상이성질체를 제공함)를 통해 제조될 수 있다. 대안적으로, 분자가 아미노기와 같은 염기성 관능기 또는 카르복실기와 같은 산성 관능기를 함유하는 경우, 적절한 광학 활성 산 또는 염기를 이용하여 부분입체이성질체 염을 형성한 후, 이와 같이 형성된 부분입체이성질체를 당업계에 공지된 분별 결정 또는 크로마토그래피 수단을 통해 분리하고, 이어서 순수한 거울상이성질체를 회수할 수 있다. 또한, 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 분리는 흔히 선택적으로 화학적 유도체화(예를 들어, 아민으로부터 카르바메이트의 형성)와 조합으로, 키랄 고정상을 이용하는 크로마토그래피를 사용하여 달성된다.
"호변이성질체(Tautomer)"는, 에놀-케토 및 이민-엔아민 호변이성질체와 같이 양성자의 위치가 상이한 화합물의 교대(alternate) 형태, 또는 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸과 같이 고리 -NH- 모이어티와 고리 =N- 모이어티에 모두 부착된 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴기의 호변이성질체 형태를 나타낸다.
일부 구현예의 이러한 화합물은 특정 기하 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 (-)- 및 (+)-거울상이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 거울상이성질적으로 강화된 혼합물과 같은 이들의 기타 혼합물을 비롯한 모든 이러한 화합물을 고려하며, 이는 본 발명의 범위 내에 속한다. 알킬기와 같은 치환기에 추가의 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체뿐 아니라 이들의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
환자에서 질환을 "치료하는" 또는 "치료"하는 것은, 1) 해당 질환의 소인이 있거나 아직 질환의 증상을 나타내지 않은 환자에서 질환이 발생하는 것을 예방하는 것; 2) 해당 질환을 저해하거나 이의 발달을 저지하는 것; 또는 3) 해당 질환 또는 이의 증상을 개선시키거나 이의 퇴행을 유발하는 것을 나타낸다.
이속사졸린 구충제는 수의학적 적응증을 위한 살충제 및 살응애제로서 통상적으로 사용되는 구충제의 한 부류이다. 1종 이상의 이속사졸린 구충제는, 단독으로 또는 다른 치료제와 조합으로, 본원에 개시된 바와 같은 시스템 및 방법과 함께 이용될 수 있다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 환자는, 비제한적으로, 이속사졸린 치환된 벤즈아미드 유도체를 포함하는 이속사졸린 구충제 계열의 화학물질에서 유도된 활성제로 치료될 수 있다. 이론에 제한됨 없이, 이속사졸린 구충제는 GABA-클로라이드 안타고니스트로서 작용하여 특정 유기체의 신경계를 선택적으로 표적화할 수 있다. GABA 매개 클로라이드 유입은 세포막의 과분극을 유도하여, 억제성 시냅스후 전위를 생성할 수 있으며, 이는 활동 전위의 확률을 감소시켜, 유기체를 마비시키고 결국 사멸에 이르게 할 수 있다. 이속사졸린 구충제는, 예를 들어 임의의 수의 플루랄라너, 사롤라너, 로틸라너, 아폭솔라너, 이소시클로세람 및/또는 플룩사메타미드, 및 이의 유도체, 유사체, 및 L- 및 D- 이성질체(비제한적으로, 거울상이성질체, 라세미 혼합물을 포함하는 조성물 및 거울상이성질적으로 순수한 조성물을 포함함)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이속사졸린 구충제 또는 본원에 개시된 바와 같은 기타 활성 성분은 상기 제형 및/또는 방법에 이용되는 유일한 활성 성분이다. 일부 구현예에서, 이속사졸린 구충제는 이속사졸린 치환된 벤즈아미드 유도체이다. 일부 구현예에서, 이속사졸린 구충제는 이의 화학 구조에 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 플루오린기, 예컨대 트리플루오린기를 갖는다(예를 들어, R-CF3). 일부 구현예에서, 상기 제형은 본원의 다른 곳에 개시된 이속사졸린 구충제 대신 또는 이에 더하여, 다른 이속사졸린 구충제에 대한 전구체 화합물(예를 들어, 이속사졸 카르복실산(이속사졸-4-카르복실산 포함)) 또는 분해 화합물(예를 들어, 이속사졸티오펜 카르복실산)을, 예를 들어 본원의 다른 곳에 개시된 양/농도로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 본원에 개시된 것들을 비롯한 임의의 전구체 또는 분해 화합물을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 제형은 아릴이속사졸린 모이어티를 포함하는 피라졸-5-카르복사미드를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 시스템 및 방법은 질병 전달 벡터를 사멸시키는 데 치료적으로 유효할 수 있으며, 이는 약 또는 적어도 약 45일, 60일, 75일, 90일 또는 그 이상 동안 벡터 보호를 제공하기 위해, 예를 들어 약 500mg 미만, 또는 약 100mg 내지 1,000mg 범위, 또는 약 1,000mg, 900mg, 800mg, 700mg, 600mg, 500mg, 400mg, 300mg, 200mg, 100mg, 75mg, 50mg, 25 mg 이하, 또는 전술한 값 중 임의의 2가지를 포함하는 범위와 같은 단회 경구 용량의 이속사졸린 구충제만을 필요로 할 수 있다. 일부 구현예에서, 전신 노출의 기간 또는 정도를 감소시키는 것이 바람직한 경우, 투여량은 100mg 미만, 예를 들어 50mg 내지 100mg의 단회 경구 용량만을 필요로 할 수 있다. 일부 구현예에서, 다회 투여량은 체중이 상이한 개체에게 바람직한 혈장 수준을 전달하는 데 이용될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여량이 음식 섭취 전 또는 후 30분, 60분 또는 90분 내 또는 이내에 제공되는 경우, 투여량은 더 낮아지고, 더 효과적이며, 내장에서 더 잘 흡수될 수 있다. 일부 구현예에서, 비제한적으로, 말라리아 벡터 방제를 포함하는 벡터 방제를 위해 비교적 저용량의 이속사졸린 구충제 투여를 제공하는 것이 본원에 개시된다. 이러한 저용량 투여는 반드시 높은 모기 사멸률을 필요로 하지 않으면서 안전성을 위해 매우 낮은 전신 노출을 제공할 수 있다. 이러한 제형 및 방법은, 벡터(예를 들어, 모기 또는 다른 것들)가 물거나 다른 방식으로 유기체를 다음 사람에게 전달할 수 없도록 이를 약화시키는(또는 이의 일부를 사멸시키는) 적용범위를 제공할 수 있다. 일반적으로, 모기가 아닌 진드기를 사멸시키기 위해서는, 예를 들어, 2배, 3배, 4배 또는 5배 정도 더 많은 용량이 필요하다. 일부 구현예에서, 제형은 단회 경구 용량, 이어서 전혀 투여하지 않거나 제한된 수의 후속 저용량(예를 들어, 매일, 매주, 또는 예를 들어 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같은 다른 간격으로 투여되는, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 또는 그 이상 또는 그 이하의 후속 용량(또는 전술한 값 중 임의의 2가지를 포함하는 범위))을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료제는, 비제한적으로, 2주 내지 3주마다, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상 또는 이하마다, 또는 전술한 값 중 임의의 것을 포함하는 범위를 포함하는 일정 간격으로(예를 들어, 매달 또는 그 이상) 주어지는 1회 저용량으로 제공된다. 일부 구현예에서, 3개월 내지 4개월마다 1회 투여는 궁극적으로 계절성 말라리아 전염이 있는 장소에 대한 1년에 1회 투여를 의미할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 제형 또는 방법은 환자에서 이속사졸린 구충제 또는 본원의 다른 곳에 개시된 것들을 포함하는 기타 치료제의 최고 또는 무작위 혈액, 혈장, 혈청 또는 기타 체액 수준을, 최대 약 1,000 ng/ml, 750 ng/ml, 500 ng/ml, 250 ng/ml, 200 ng/ml, 175 ng/ml, 150 ng/ml, 125 ng/ml, 100 ng/ml, 75 ng/ml, 50 ng/ml, 25 ng/ml, 20 ng/ml, 15 ng/ml, 10 ng/ml, 5 ng/ml, 4 ng/ml, 3 ng/ml, 2 ng/ml, 1 ng/ml 또는 그 이하로 유도한다.
일부 구현예에서, 치료적 유효 용량(therapeutically effective dose)으로의 투여는, 벡터 보호를 제공할 뿐 아니라, 추가로 플라스모디움 또는 기타 종의 건강 및/또는 수명주기(예를 들어, 복제)를 방해(살충 활성 포함)하는 데 충분한 이속사졸린 구충제의 전신 노출/혈장 농도를 유도할 수 있다. 이러한 기타 종은 보렐리아 부르그도르페리, 보렐리아 메이요니, 보렐리아 미야모토이, 기타 보렐리아 종, 바베시아 미크로티, 기타 바베시아 종, 에르리키아 뮤리스 오우클라이렌시스, 에르리키아 카핀시스, 에르리키아 에윙기, 기타 에르리키아 종, 아나플라즈마 파고사이토필룸, 기타 아나플라즈마 종, 프란시셀라 툴라렌시스, 기타 프란시셀라 종, 리케차 리케차, 리케차 파르케리, 기타 리케차 종, 포와산바이러스, 하트랜드바이러스, 버번바이러스 및/또는 콜로라도진드기열바이러스와 같은 진드기 매개 유기체를 포함할 수 있다. 이론에 제한됨 없이, 이는 상기 논의된 바와 같은 벡터 방제 조치를 위해 다회 및/또는 고용량 투여를 필요로 할 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 45일, 60일, 75일, 90일 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 1회 초과의 경구 용량으로, 예컨대 적어도 약 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회 또는 그 이상의 용량으로 이루어질 수 있다. 이러한 용량은, 예를 들어 1주에 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 그 이상, 또는 1일 1회, 2회, 3회 또는 그 이상일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 과정에서 투여되는 이속사졸린 구충제의 누적 투여량은 적어도 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 45일, 60일, 75일, 90일 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 나뉘어진, 적어도 약 500mg, 1g, 1.5g, 2g, 3g, 4g, 5g, 6g, 7g, 8g, 9g, 10g 또는 그 이상일 수 있다. 일부 구현예에서, 투여량은 1회 초과의 경구 용량일 수 있으며, 여기서 투여량은 상이한 양일 수 있다. 일부 구현예에서, 개체 내 표적 위치에 존재하는 플라스모디움 유기체의 수는, 치료 개시 전과 비교하여, 치료 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 14일 또는 그 이상의 기간 이후에 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상 감소될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료제, 예를 들어 이속사졸린 구충제 및/또는 기타 작용제는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 또는 그 이상에 걸쳐 최고, 최저 또는 무작위 혈장 농도를, 예를 들어 약 1 ng/mL 내지 약 50,000 ng/mL, 약 10 ng/mL 내지 약 10,000 ng/mL, 약 100 ng/mL 내지 약 5,000 ng/mL, 약, 적어도 약, 또는 최대 약 1 ng/mL, 5 ng/mL, 10 ng/mL, 50 ng/mL, 100 ng/mL, 200 ng/mL, 250 ng/mL, 300 ng/mL, 350 ng/mL, 400 ng/mL, 450 ng/mL, 500 ng/mL, 600 ng/mL, 700 ng/mL, 800 ng/mL, 900 ng/mL, 1,000 ng/mL, 5,000 ng/mL, 10,000 ng/mL, 25,000 ng/mL 또는 50,000 ng/mL, 또는 전술한 값 중 임의의 2가지를 포함하는 범위로 형성하도록 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 이속사졸린 구충제는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 또는 그 이상에 걸쳐 최고, 최저 또는 무작위 혈장 농도를, 예를 들어 약 1 nM 내지 약 50,000 nM, 약 10 nM 내지 약 10,000 nM, 약 100 nM 내지 약 5,000 nM, 약, 적어도 약, 또는 최대 약 1 nM, 5 nM, 10 nM, 50 nM, 100 nM, 200 nM, 250 nM, 300 nM, 350 nM, 400 nM, 450 nM, 500 nM, 600 nM, 700 nM, 800 nM, 900 nM, 1,000 nM, 5,000 nM, 10,000 nM, 25,000 nM 또는 50,000 nM, 또는 전술한 값 중 임의의 2가지를 포함하는 범위로 형성하도록 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료제, 예를 들어 이속사졸린 구충제 및/또는 기타 작용제는 지속적(예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 또는 그 이상, 2주, 3주, 4주 또는 그 이상, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상, 또는 그 이상 또는 그 이하) 및 비교적 일정한 혈장 노출을 형성하는 방식으로 투여될 수 있다. 비제한적인 예로서, 상기 구충제는 3주 간격에 걸쳐 1주에 1회 고체 경구 정제를 통해 그 후 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상 또는 그 이하 이내에 구충제를 이용한 추가 치료는 없이 전달될 수 있고, 여기서 각각의 정제는 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상 또는 그 이하의 기간, 또는 전술한 값 중 임의의 2가지를 포함하는 범위에 걸쳐 비교적 일정한 혈장 수준(예를 들어, 약 10% 미만 또는 약 20% 미만의 변동)을 유지하도록 이속사졸린을 전신으로 전달한다.
일부 구현예에서, 치료제, 예를 들어 이속사졸린 구충제 및/또는 기타 작용제는 단지 1회 단일 용량으로, 또는 약, 적어도 약, 또는 최대 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회, 15회, 16회, 17회, 18회, 19회, 20회, 21회, 22회, 23회, 24회, 25회, 26회, 27회, 28회, 29회, 30회 용량, 또는 전술한 값 중 임의의 2가지를 포함하는 범위의 용량으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료적 유효 용량은 인간과 같은 포유동물의 표적 기관에서 플라스모디움 복제를 저해하고, 말라리아의 징후 및/또는 증상을 개선시킬 수 있다. 표적 기관은 간, 비장, 골수 또는 다른 영역일 수 있다.
일부 구현예에서, 시스템 및 방법은, 비제한적으로, 플라스모디움 팔시파룸, 플라스모디움 비박스, 플라스모디움 말라리아, 플라스모디움 오발레, 플라스모디움 크노우레시 등을 포함하는 다양한 플라스모디움 종을 치료할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 용량은 기생충의 내성 진화 가능성을 감소시키기 위해, 감염/침입이 있는 개체를 치료하는 데 필요한 것보다 유의미하게 더 높은 전신 노출/혈장 농도를 유도할 수 있다.
일부 구현예에서, 이속사졸린 구충제 제형은 경구로(예를 들어, 정제, 씹어먹는 사탕(chew), 캡슐, 시럽, 설하, 분산성, 붕해성, 용해성 또는 기타 제형으로), 주사를 통해(예를 들어, 근육내, 피하, 정맥내, 골내), 경피로(예를 들어, 패치, 크림, 연고, 오일 등을 통해), 경피 흡수 없이 국소적으로(예를 들어, 밴드 에이드(band-aid), 필름, 의복 등을 통해), 경구 또는 비강 스프레이를 통해, 직장경유 또는 질경유 좌제를 통해, 치료적으로 유효한 전신 생체이용률을 위해 충분한 용량으로의 점안액 제형 등으로 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 이속사졸린 구충제는 일부 바람직한 효과를 달성하기 위해 하나 초과의 형식 또는 투여 경로로, 예를 들어 경구 정제와 패치, 크림, 연고 등을 통한 피부 적용 둘 모두로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 제형은 국소적 사용이 아닌 전신 사용을 위해 구성된다. 일부 구현예에서, 상기 제형은 안과적 경로를 통해 전달되도록 구성된다. 일부 구현예에서, 상기 제형은 경피로 전달되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 이속사졸린 구충제는 말라리아, 옴, 이 또는 선충류 침입과 같은 기타 질환 또는 병태를 치료하기 위해, 내성의 가능성을 감소시키기 위한, 벡터의 사멸 또는 다르게는 불활성화 효능을 증진시키기 위해, 또는 다른 유익한 효과를 위한 예상치 못한 시너지 효과를 위해, 1종, 2종 또는 그 이상의 추가의 항말라리아제, 항생제 및/또는 구충제와 조합으로 이용될 수 있다. 추가의 항말라리아제(들)은 상이한 이속사졸린 구충제일 수 있다(예를 들어, 하나의 비제한적인 예로서, 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해, 플루랄라너 및 로틸라너를 함께). 추가의 항말라리아제는, 예를 들어 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, 코아르템(coartem), 메플로퀸(mefloquine), 프로구아닐(proguanil), 클로르프로구아닐(chlorproguanil), 클로르구아니드(chlorguanide), 비구아니드(biguanide), 피리미딘, 트리메토프림(trimethoprim), 클로로퀸, 루메판트린(lumefantrine), 아토바퀀(atovaquone), 피리메타민(pyrimethamine), 피리메타민-설파독신(sulfadoxine), 피리메타민-답손(dapsone), 할로판트린(halofantrine), 퀴닌(quinine), 퀴니딘(quinidine), 신코닌(cinchonine), 신코니딘(cinchonidine), 퀴니맥스(Quinima)(퀴닌-퀴니딘-신코닌), 아모디아퀸(amodiaquine), 아모피로퀸(amopyroquine), 설폰아미드 및 기타 설파 작용제(예를 들어, 설파독신(sulfadoxine), 트리메토프림-설파메톡사졸(sulfamethoxazole)), 아르테미시닌(artemisinin), ASAQ(아르테수네이트(artesunate)-아모디아퀸), 아르테플렌(arteflene), 아르테메테르(artemether), 아르테수네이트, 프리마퀸(primaquine), 피로나리딘(pyronaridine), 클린다마이신(clindamycin) 및 이들의 조합 중 1종 이상일 수 있다. 추가의 작용제(들)은 이베르멕틴(ivermectin), 목시덱틴(moxidectin), 셀라멕틴(selamectin), 도라멕틴(doramectin), 에프리노멕틴(eprinomectin), 아바멕틴(abamectin) 또는 임의의 다른 아베르멕틴(avermectin) 계열과 같은 또 다른 구충제일 수 있다. 다른 구현예에서, 이속사졸린 구충제는 독시시클린(doxycycline), 아목시실린(amoxicillin), 세푸록심 악세틸(cefuroxime axetil), 아지트로마이신(azithromycin), 클라리트로마이신(clarithromycin) 또는 에리트로마이신(erythromycin)과 같은 항생제와 조합될 수 있다. 다른 구현예에서, 이속사졸린 구충제는 전신 제형에서 유일한 활성제일 수 있다. 다른 구현예에서, 전술한 활성제 중 임의의 2가지가, 이속사졸린 구충제와 함께 또는 없이, 이용될 수 있다.
또한, 선택된 지역에서 이속사졸린 구충제를 감염된 개체와 감염되지 않은 개체 둘 모두에게 투여하는 방식으로, 감염된 개체에서 말라리아를 치료하고, 동시에 말라리아에 대한 내성을 가진 집단을 대량 형성하는 방법이 본원에 개시된다. 이속사졸린 구충제는, 감염된 개체에서 플라스모디움 감염을 치료하기에 충분하고 투여된 개체의 혈액을 먹은 모기를 사멸시키기에 충분한 치료적 유효 용량일 수 있다. 대량 집단 투여는 감염된 개체에서 플라스모디움을 치료하는 데 유효할 수 있으며, 또한 해당 지역의 모기 집단을 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 이속사졸린 구충제를 벡터 방제 방법 또는 기술과 조합하는 벡터 매개 질환의 치료 및/또는 예방 방법이 본원에 개시된다. 벡터 방제 방법 또는 기술은 하기 중 1종, 2종 또는 그 이상을 포함할 수 있다: 네트, 살충제 스프레이 또는 기타 제형, 교육, 고인 물 제거, 트랩, 연기/향 등. 일부 구현예에서, 이속사졸린 구충제는 네트, 실내 또는 실외 벽, 바닥, 천장, 가구, 의복(신발, 부츠, 장갑, 모자, 안경 등 포함), 울타리, 난간 등과 같은, 관련 벡터와 접촉하게 될 수 있는 임의의 물품을 코팅, 커버, 포화시키거나, 또는 달리 이에 투여하는 데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 이속사졸린 구충제 제형의 투여 용량은 감염된 개체에서 플라스모디움 침입을 치료하는 데 치료적으로 유효하지만, 바람직하지 않고/않거나 허용 가능하지 않은 부작용을 생성/유도할 만큼 충분히 높지는 않다.
일부 구현예에서, 투여 빈도를 감소시키고/시키거나, 효과 지속기간을 증가시키고/시키거나, 약물 순응도를 증가시키고/시키거나, 병용 치료에 사용되는 이속사졸린 구충제 및/또는 기타 치료제에 대한 벡터 내성의 확률 및/또는 비율을 감소시키는 데 이용되는 서방형(sustained-release) 제형 또는 약물-장치 구성품이 본원에 개시된다. 반감기가 긴 이속사졸린 구충제 제형을 느린/지속 방출형 기술과 조합으로 이용하여, 지속적인 혈장 약물 수준을 매우 오랜 기간 동안 제공할 수 있다. 지속되는 기간은, 예를 들어 약 또는 적어도 약 1주, 2주 또는 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 15개월, 18개월, 21개월, 24개월, 3년, 4년, 5년 또는 그 이상, 또는 전술한 값 중 임의의 2가지를 포함하는 범위 동안일 수 있다. 서방형 제형은 피부 패치, 크림, 연고, 겔(피부로, 직장으로, 주사를 통해, 또는 목적하는 효과에 따라 다른 투여 경로를 통해 전달될 수 있는, 이속사졸린을 함유하는 임의의 유형의 히드로겔 포함), 경구 투여 형태 또는 임의의 기타 제형을 포함하여, 본원에 기재된 임의의 구현예를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 이속사졸린 구충제는 신체의 특정 영역에서 전신 순환으로 방출되게 하는 제형을 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 구충제는 경구 투여 후, 목적하는 성능에 따라, 위 또는 내장에서의 흡수를 통해 전신 흡수가 가능할 수 있다. 이러한 흡수는 음식 섭취와 매우 근접하게 제공되는 경우 증강될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 다른 구현예에 기재된 바와 같은 이속사졸린 구충제의 효과는 이속사졸린 구충제 대사산물의 활성에 의해 지지, 증강 또는 달리 개선될 수 있다.
일부 구현예에서, 특정 지역의 상수도에 이속사졸린 구충제를 투여하여, 대량 집단 예방을 제공하는 데 치료적으로 유효한 이속사졸린 구충제의 농도를 유지할 수 있다.
일부 구현예에서, 동물에게 이속사졸린 구충제를 투여하여, 벡터 방제를 제공, 지원 또는 증강시키는 데 치료적으로 유효한 이속사졸린 구충제의 농도를 유지할 수 있다. 이러한 동물은, 벡터 집단을 추가로 감소시키는 것을 지원하는 데 유용할 수 있는 바와 같이, 가축(예를 들어, 소, 돼지, 양), 말 또는 사람 및/또는 물품의 수송에 사용되는 다른 동물, 실내 및/또는 실외 애완동물을 포함하는 기타 길들여진 동물, 및 마우스, 새 및/또는 사슴과 같은 길들여지지 않은 동물을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 치료받은 개체가 자연적인 말라리아 내성을 유발하기에 충분한 이속사졸린 구충제를 합성할 수 있게 하는 유전자 치료(예를 들어, 바이러스 또는 플라스미드 벡터)로 치료될 수 있다. 일부 구현예에서, 농장 동물을 포함하는 동물은 치료받은 동물이 생물반응기로서 작용하기에 충분한 젖 등으로 분비될 수 있는 이속사졸린 구충제를 합성할 수 있게 하는 유전자 치료(예를 들어, 바이러스 또는 플라스미드 벡터)로 처리될 수 있다.
일부 구현예에서, 제형 및/또는 포장은 구체적으로 극적인 환경 조건(예를 들어, 고열 또는 UV광 노출)에 견디도록 구성될 수 있다. 포장은, 일부 경우에 방수 포장과 같은, 불투명 또는 반사 포장을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 향미제 및/또는 감미제가 맛을 개선시키기 위해 경구 제형에 첨가될 수 있다.
일부 구현예에서, 이속사졸린 구충제 제형은 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같은 시스템 및 방법을 통해 기타 적응증/질환을 치료하는 데 이용될 수 있다. 상기 질환은 또한 모기 벡터와 같은 곤충 벡터를 통해 확산될 수 있다. 상기 질환은, 예를 들어 뎅기, 웨스트나일바이러스, 치쿤구니야, 황열병, 사상충증, 야토병, 개사상충증, 일본뇌염, 세인트루이스뇌염, 서부마뇌염, 지카 등을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 질환은, 예를 들어 EEE(동부마뇌염), 및 하기와 같은 기타 진드기 매개 질환/병원체를 포함할 수 있다: 라임병, 아나플라즈마증, 에르리키아증, 바베스열원충증, 보렐리아 미야모토이병, 리케차 파르케리 반점열, 태평양 연안 진드기열, 에르리키아 뮤리스 유사 감염, 하트랜드바이러스, 버번바이러스, 보렐리아 메이요니 감염 및 기타 진드기 매개 질환.
일부 구현예에서, 이속사졸린 구충제 제형은 회선사상충증(onchoceriasis), 리슈만편모충증(leishmaniasis), 크립토스포리듐증(cryptosporidiosis), 아메바증(amoebiasis), 샤가스병(Chagas disease), 아프리카 트리파소노마증(African trypanosomiasis) 등을 포함하는, 기타 체내기생충 병태(또는 원충 또는 아메바 질환)를 치료하는 데 이용될 수 있다.
일부 구현예에서, 이론에 제한됨 없이, 말라리아 치료 또는 예방을 위해 전신적으로 사용되는 이속사졸린 구충제는 하기 특성 중 임의의 수를 포함할 수 있다: 작용 메커니즘은 5HT3 수용체, GABA Cl- 채널, 글루타메이트 게이팅된 Cl- 채널, 세르펜틴(Serpentine) 수용체의 저해 또는 활성화, 또는 플라스모디움 종에 대한 탈분극 또는 다른 신경 활성 중 1개, 2개 또는 그 이상을 포함할 수 있음; 작용 메커니즘은 플라스모디움 신호 인식 입자(SRP)의 핵 유입 차단, 또는 글루코오스 항상성의 조절을 위한 파르네소이드 X 수용체의 관여를 포함함; 간세포 내부의 기생충 발달을 손상시키고, 발생하는 기생출혈증을 감소시켜, 질환 중증도를 감소시키고, 환자 생존율을 증강시키는 방식으로 플라스모디움 감염의 간 단계를 저해함; 및/또는 아베르멕틴, 예를 들어 이베르멕틴 및/또는 플라스모디움에 대한 활성에 대해 본원에 논의된 바와 같은 기타 치료제와 조합으로 사용될 수 있음.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 약학적 제형 및 방법은 1종, 2종 또는 그 이상의 병원체에 의한 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있으며, 병원체(병원체를 보유할 수 있는 벡터만이 아님)에 직접적인 영향을 미칠 수 있다. 병원체는, 예를 들어 바이러스(비제한적으로 코로나바이러스, 인간면역결핍바이러스, 단순헤르페스바이러스, 유두종바이러스, 인플루엔자바이러스, 파라인플루엔자바이러스, 간염바이러스, 콕사키바이러스(Coxsackie Virus), 대상포진바이러스, 홍역바이러스, 볼거리바이러스, 풍진, 광견병바이러스, 바이러스성 출혈열, H1N1 등), 프리온, 기생충, 진균, 곰팡이, 이스트 및 박테리아(그람 양성, 그람 음성, 혐기성, 항산성(acid-fast) 등) 중 임의의 수를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 병원체는 바이러스, 예를 들어 DNA 또는 RNA 바이러스이다. 일부 구현예에서, 바이러스는 RNA 바이러스, 예를 들어 단일가닥 또는 이중가닥 바이러스이다. 일부 구현예에서, RNA 바이러스는 양성 센스 단일가닥 RNA 바이러스이다. 일부 구현예에서, 바이러스는 니도바이러스목(Nidovirales)의 일부이다. 일부 구현예에서, 바이러스는 코로나바이러스과(Coronaviridae)에 속한다. 일부 구현예에서, 바이러스는 알파코로나바이러스, 베타코로나바이러스, 감마코로나바이러스 또는 델타코로나바이러스에 속한다. 일부 구현예에서, 알파코로나바이러스는, 비제한적으로, 인간 코로나바이러스 229E, 인간 코로나바이러스 NL63 또는 전염성 위장염 바이러스(TGEV: transmissible gastroenteritis virus)이다. 일부 구현예에서, 베타코로나바이러스는, 비제한적으로, 중증급성호흡기증후군(Severe Acute Respiratory Syndrome) 코로나바이러스(SARS-CoV), SARS-CoV-2(COVID-19), 중동호흡기증후군(Middle Eastern Respiratory Syndrome) 코로나바이러스(MERS-CoV), 인간 코로나바이러스 HKU1 또는 인간 코로나바이러스 OC43이다. 일부 구현예에서, 감마코로나바이러스는 감염성기관지염바이러스(IBV: infectious bronchitis virus)이다. 일부 구현예에서, 코로나바이러스는 동물 바이러스이며, 고양이 장 복막염(FIP: feline intestinal peritonitis), 개 호흡기 코로나바이러스(CRCoV), 소 코로나바이러스, 또는 말의 장 코로나바이러스를 유발한다.
상기 제형은, 예를 들어 인간, 및/또는 개, 고양이, 가축, 영장류, 박쥐 등과 같은 기타 비인간 동물에게 투여될 수 있다.
이론에 구애됨 없이, 일부 구현예에서, 비제한적으로, 이속사졸린 구충제 및/또는 본원의 다른 곳에 개시된 기타 치료제를 포함하는 약학적 제형은, 바이러스성 감염을 치료 또는 예방하기 위해, 하기 중 임의의 수의 것에 결합하거나, 이의 발현을 저해하거나, 또는 다르게는 직접 또는 간접적으로 이에 영향을 미칠 수 있다:
바이러스 표면에 함유된 스파이크(S) 당단백질;
막관통 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2: angiotensin-converting enzyme 2) 결합에 관여하는 SI 상의 수용체 결합 도메인(RBD: receptor binding domain);
ACE2(안지오텐신 전환 효소 2) - 바이러스 S 단백질에 결합하는 숙주세포 상의 바이러스 수용체 단백질;
안지오텐신 AT2 수용체;
S2 단백질(세포막과의 바이러스 융합에 관여함);
외피 소형 막 핵단백질(E 단백질);
막단백질(N 단백질);
3CLpro(코로나바이러스 주요 프로테아제 3CLpro) 및/또는 PLpro(파파인 유사 프로테아제 PLpro) - 바이러스성 폴리단백질을 관능성 단위로 단백질분해시키기 위한 프로테아제;
RdRp(바이러스 게놈의 복제를 위한 RNA 의존성 RNA 폴리머라아제);
TMPRSS2(막관통 단백질, 세린 2 - ACE2에의 결합을 촉진시키기 위해 S 단백질을 프라이밍하는 숙주세포에 의해 생성된 프로테아제); 및/또는
헤마글루티닌 에스테라아제(HE: hemagglutinin esterase).
일부 구현예에서, 비제한적으로 이속사졸린 구충제(예를 들어, 플루랄라너, 사롤라너, 로틸라너, 아폭솔라너, 플룩사메타미드 및 이소시클로세람) 및/또는 본원의 다른 곳에 개시된 기타 치료제를 포함하는 제형은, 비제한적으로 SARS-CoV 2(COVID 19) 등을 포함하는 바이러스성 감염과 같은 병원성 감염을 치료하기 위해 단일 활성제로 사용될 수 있거나, 추가의 작용제와 조합으로 이용될 때 예상치 못한 시너지 효과를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어 유도체, 유사체, 및 L- 및 D- 이성질체(비제한적으로, 거울상이성질체, 라세미 혼합물을 포함하는 조성물 및 거울상이성질적으로 순수한 조성물을 포함함)와 같은, 본원에 개시된 것들을 비롯한 다른 형태가 또한 이용될 수 있다.
일부 구현예에서, 비제한적으로, 스피노신 및/또는 본원의 다른 곳에 개시된 기타 치료제를 포함하는 제형은, 비제한적으로 SARS-CoV 2(COVID 19) 등을 포함하는 바이러스성 감염과 같은 병원성 감염을 치료하기 위해 단일 활성제로 사용될 수 있거나, 추가의 작용제와 조합으로 이용될 때 예상치 못한 시너지 효과를 나타낼 수 있다. 스피노신은, 예를 들어 스피노신 A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W, Y 등을 포함할 수 있다. 스피노신은 다양한 애완동물에 대해 살충 활성을 나타내는 거대고리 락톤 계열 중 하나이다. 초기에 확인된 스피노신은 12원 거대고리 락톤, 중성당(람노오스) 및 아미노당(포로사민)에 융합된, 5,6,5-트리시클릭 고리 시스템을 갖는 것으로 확인되었다. 스피노신은 또한 미국 특허 제5,496,931호, 제5,670,364호, 제5,591,606호, 제5,571,901호, 제5,202,242호, 제5,767,253호, 제5,840,861호, 제5,670,486호 및 제5,631,155호뿐 아니라, 미국 특허공개 제2020/0031859호(Santos et al.)에 개시되어 있으며, 상기 문헌들은 각각 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 일부 구현예에서, 예를 들어 유도체, 유사체, 및 L- 및 D- 이성질체(비제한적으로, 거울상이성질체, 라세미 혼합물을 포함하는 조성물 및 거울상이성질적으로 순수한 조성물을 포함함)와 같은, 본원에 개시된 것들을 비롯한 다른 형태가 또한 이용될 수 있다.
일부 구현예에서, 비제한적으로, 알벤다졸(albendazole), 캄벤다졸(cambendazole), 펜벤다졸(fenbendazole), 플루베이다졸(flubeiidazole), 메벤다졸(mebendazole), 옥스펜다졸(oxfendazole), 파라벤다졸(parabendazole), 티아벤다졸(tiabendazole), 트리클라벤다졸(triclabendazole), 아미트라즈(amitraz), 데미디트라즈(demiditraz), 클로르술론(clorsulon), 클로산텔(closantel), 옥시클로나지드(oxyclonazide), 라폭사니드(rafoxanide), 시페노트린(cyphenothrin), 플루메트린(flumethrin), 페르메트린(permethrin), 프로마진(promazine), 데르콴텔(derquantel), 디암페네티드(diamphenetide), 디시클라닐(dicyclanil), 디노테푸란(dinotefuran), 이미다클로프리드(imidacloprid), 니텐피람(nitenpyram), 티아메톡삼(thiamethoxam), 아바멕틴, 도라멕틴, 에마멕틴(emamectin), 에프리노멕틴(eprinomectin), 이베르멕틴, 목시덱틴(moxidectin), 셀라멕틴(selamectin), 밀베마이신 옥심(milbemycin oxime), 에모뎁시드(emodepside), 엡시프란텔(epsiprantel), 피프로닐(fipronil), 플루아주론(fluazuron), 플루헥사폰(fluhexafon), 인독사카르브(indoxacarb), 레바미솔(levamisol), 루페누론(lufenuron), 메타플루미존(metaflumizone), 메토프렌(methoprene), 모네판텔(monepantel), 모란텔(morantel), 니클로사미드(niclosamide), 니트로스카네이트(nitroscanate), 니트록시닐(nitroxynil), 노발루론(novaluron), 옥산텔(oxantel), 프라지콴텔(praziquantel), 피란텔(pyrantel), 핀프롤(pynprole), 피리프록시펜(pyriproxyfen), 시사프롬(sisaproml), 스피노사드(spinosad), 스피네토람(spinetoram), 린단(lindane), 피크로톡신(picrotoxin), 디엘드린(dieldrin), 알파-엔도설판(alpha-endosulfan) 및/또는 트리플루메조피림(triflumezopyrim)을 포함하는 제형은, 비제한적으로 SARS-CoV 2(COVID 19) 등을 포함하는 바이러스성 감염과 같은 병원성 감염을 치료하기 위해 단일 활성제로 사용될 수 있거나, 추가의 작용제와 조합으로 이용될 때 예상치 못한 시너지 효과를 나타낼 수 있다.
일부 구현예에서, 비제한적으로, 메타-디아미드(예를 들어, 브로플라닐리드(broflanilide), 테트라닐리프롤(tetraniliprole) 또는 시클라닐리프롤(cyclaniliprole)), 시클로디엔 및/또는 거대고리 락톤(아베르멕틴 및 밀베마이신 포함); 갈란타민(galantamine), 도네페질(donepezil) 및 기타 피페리딘 유사체, 리바스티그민(rivastigmine) 및 기타 카르바메이트 유사체, 타크린(tacrine), 7-메톡시타크린, 기타 피리딘 유사체, 후페르진 A(huperzine A) 및 기타 알칼로이드 유사체와 같은 알츠하이머병 약물의 활성제를 포함하는 제형은, 비제한적으로 SARS-CoV 2(COVID 19) 등을 포함하는 바이러스성 감염과 같은 병원성 감염을 치료하기 위해 단일 활성제로 사용될 수 있거나, 추가의 작용제와 조합으로 이용될 때 예상치 못한 시너지 효과를 나타낼 수 있다.
일부 구현예에서, 비제한적으로, 포름아미딘 구충제를 포함하는 제형은, 비제한적으로 SARS-CoV 2(COVID 19) 등을 포함하는 바이러스성 감염과 같은 병원성 감염을 치료하기 위해 단일 활성제로 사용될 수 있거나, 추가의 작용제와 조합으로 이용될 때 예상치 못한 시너지 효과를 나타낼 수 있다. 포름아미딘 구충제는, 예를 들어 아미트라즈일 수 있다. 아미트라즈의 대사산물인, N-(2,4-디메틸페닐)-N-메틸포름아미딘(DPMF)은, 단독으로 또는 추가로, 또 다른 활성 치료제일 수 있다. 2,4-디메틸아닐린은 DPMF의 가수분해 대사산물이며, 이는 또한 다른 구현예에서 활성 치료제일 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어 유도체, 유사체, 및 L- 및 D- 이성질체(비제한적으로, 거울상이성질체, 라세미 혼합물을 포함하는 조성물 및 거울상이성질적으로 순수한 조성물을 포함함)와 같은, 본원에 개시된 것들을 비롯한 다른 형태가 또한 이용될 수 있다.
일부 구현예에서, 비제한적으로, 포름아미딘 구충제를 포함하는 제형은, 비제한적으로 SARS-CoV 2(COVID 19) 등을 포함하는 바이러스성 감염과 같은 병원성 감염을 치료하기 위해 단일 활성제로 사용될 수 있거나, 추가의 작용제와 조합으로 이용될 때 예상치 못한 시너지 효과를 나타낼 수 있다. 이러한 살충제의 화학 구조는 피라졸의 질소 원자 중 하나에 부착된 페닐기를 갖는 중심 피라졸 고리를 특징으로 한다. 페닐 피라졸 구충제의 일부 비제한적인 예에는, 예를 들어 아세토프롤(acetoprole), 에티프롤(ethiprole), 피프로닐, 플루피프롤(flufiprole), 피라클로포스(pyraclofos), 피라플프롤(pyraflprole), 피리프롤(pyriprole), 피롤란(pyrolan) 및 바닐리프롤(vaniliprole)이 포함된다.
일부 구현예에서, 비제한적으로, 유기인산염을 포함하는 제형은, 비제한적으로 SARS-CoV 2(COVID 19) 등을 포함하는 바이러스성 감염과 같은 병원성 감염을 치료하기 위해 단일 활성제로 사용될 수 있거나, 추가의 작용제와 조합으로 이용될 때 예상치 못한 시너지 효과를 나타낼 수 있다. 유기인산염은, 예를 들어 아세페이트(acephate), 아자메티포스(azamethiphos), 아진포스 에틸(azinphos ethyl), 아진포스 메틸, 브로모포스(bromophos), 브로모포스 에틸, 카두소포스(cadusofos), 카르보페노티온(carbophenothion), 클로르메포스(chlormephos), 클로르폭심(chlorphoxim), 클로르피리포스(chlorpyrifos), 클로르피리포스-메틸, 클로르티오포스(chlorthiophos), 클로르비노포스(chlorvinophos), 쿠마포스(coumaphos), 크로톡시포스(crotoxyphos), 크루포메이트(crufomate), 시아노펜포스(cyanofenphos), 시아노포스(cyanophos), 데메프론-O(demephron-O), 데메프론-S, 데메톤-O(demeton-O), 데메톤-S, 데메톤-S-메틸, 데메톤-S-메틸설폰, 디알리포스(dialifos), 디아지논(diazinon), 디클로펜티온(dichlofenthion), 디클로르보스(dichlorvos), 디크로토포스(dicrotophos), 디메프폭스(dimefphox), 디메토에이트(dimethoate), 디옥사벤조포스(dioxabenzophos), 디옥사티온(dioxathion), 디설포톤(disulfoton), 디탈미포스(ditalmifos), 에디펜포스(edifenphos), EPBP, EPN, ESP, 에티온(ethion), 에토프로포스(ethopropos), 에트림포스(etrimfos), 팜푸르(famphur), 페나미포스(fenamiphos), 펜클로르포스(fenchlorphos), 페니트로티온(fenitrothion), 펜설포티온(fensulfothion), 펜티온(fenthion), 페노포스(fenofos), 포르모티온(formothion), 포스메틸란(fosmethilan), 헵테노포스(heptenophos), 이사조포스(isazofos), 이소펜포스(isofenphos), 이소티오에이트(isothioate), 이속사티온(isoxathion), 조드펜포스(jodfenphos), 렙토포스(leptophos), 메트리포네이트(metrifonate), 말라티온(malathion), 메나존(menazon), 메포스폴란(mephosfolan), 메타크리포스(methacrifos), 메타미도포스(methamidophos), 메티다티온(methidathion), 메빈포스(mevinphos), 모노크로토포스(monocrotophos), 날레드(naled), 오메토에이트(omethoate), 옥시데메톤-메틸(oxydemeton-methyl), 파라티온(parathion), 파라티온-메틸, 펜토에이트(phenthoate), 포레이트(phorate), 포살론(phosalone), 포스메트(phosmet), 포스파미돈(phosphamidon), 포스파미돈 아미드, 포스폴란(phospholan), 폭심(phoxim), 피리미포스-에틸(pirimiphos-ethyl), 피리미포스-메틸, 프로페노포스(profenofos), 프로파포스(propaphos), 프로페탐포스(propetamphos), 프로티오포스(prothiofos), 프로토에이트(prothoate), 피라클로포스(pyraclofos), 피리다펜티온(pyridaphenthion), 퀴날포스(quinalphos), 슈라단(schradan), 설포텝(sulfotep), 설프로포스(sulprofos), 테메포스(temephos), TEPP, 테르부포스(terbufos), 테트라크로르빈포스(tetrachlorvinphos), 티오메톤(thiometon), 티오나진(thionazin), 트리아조포스(triazophos), 트리클로르폰(trichlorfon), 바미도티온(vamidothion), 이들의 전구약물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 유기인산염은 디클로르보스 또는 이의 전구약물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르일 수 있다. 일부 구현예에서, 유기인산염은 메트리포네이트 또는 이의 전구약물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르일 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어 유도체, 유사체, 및 L- 및 D- 이성질체(비제한적으로, 거울상이성질체, 라세미 혼합물을 포함하는 조성물 및 거울상이성질적으로 순수한 조성물을 포함함)와 같은, 본원에 개시된 것들을 비롯한 다른 형태가 또한 이용될 수 있다.
추가의 작용제는, 예를 들어, 비제한적으로, 바리시티닙 또는 기타 JAK 저해제; 로피나비르 및/또는 리토나비르, 다루나비르, 파비피라비르, 렘데시비르, 리바비린, 갈리데시비르, BCX-4430(갈리데시비르의 염 형태), 아르비돌, 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, 메플로퀸, 니타족사니드, 아시클로비르(acyclovir), 팜시클로비르(famcyclovir), 간시클로비르(ganciclovir), 포스카르네트(foscarnet), 이독수리딘(idoxuridine), 소리부딘(sorivudine), 트리플루오로티미딘(trifluorothymidine), 발라시클로비르(valacyclovir), 비다라빈(vidarabine), 디다노신(didanosine), 디데옥시이노신(dideoxyinosine), 스타부딘(stavudine), 잘시타빈(zalcitabine), 지도부딘(zidovudine), 아만타딘(amantadine), 인터페론 알파, 리만타딘(rimantadine), 오셀타미비르(oseltamivir), 자나미비르(zanamivir) 및/또는 발록사비르(baloxavir)를 포함하는 항바이러스 활성을 갖는 기타 작용제뿐 아니라, 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같은 기타 작용제일 수 있다.
일부 구현예에서, 치료제는, 비제한적으로, 2주 내지 3주마다, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상 또는 이하마다, 또는 전술한 값 중 임의의 것을 포함하는 범위를 포함하는 일정 간격으로(예를 들어, 매달 또는 그 이상) 주어지는 단일 1회 저용량으로 제공된다. 일부 구현예에서, 3개월 내지 4개월마다 1회 투여는 궁극적으로 계절성 병원체 전염이 있는 장소에 대한 1년에 1회 투여를 의미할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 제형 또는 방법은 환자에서 이속사졸린 구충제 또는 본원의 다른 곳에 개시된 것들을 포함하는 기타 치료제의 최고 또는 무작위 혈액, 혈장, 혈청 또는 기타 체액 수준을, 최대 약 1,000 ng/ml, 750 ng/ml, 500 ng/ml, 250 ng/ml, 200 ng/ml, 175 ng/ml, 150 ng/ml, 125 ng/ml, 100 ng/ml, 75 ng/ml, 50 ng/ml, 25 ng/ml, 20 ng/ml, 15 ng/ml, 10 ng/ml, 5 ng/ml, 4 ng/ml, 3 ng/ml, 2 ng/ml, 1 ng/ml 또는 그 이하로 유도한다. 일부 구현예에서, 단회 용량 또는 다회 용량이 제공될 수 있으며, 제형의 각 용량은 약 또는 적어도 약 20일, 25일, 30일, 35일, 40일, 45일, 50일, 55일, 60일 또는 그 이상의 반감기를 갖는다. 일부 경우에, 이러한 지속형 투여는, 비교적 긴 반감기를 고려할 때, 전염 예방 또는 장기간의 치료 효과, 바이러스 부하 감소, 또는 폐렴, 급성호흡곤란증후군(ARDS: acute respiratory distress syndrome), 폐혈쇼크, 심근병증, 신부전 등과 같은 2차 합병증 예방에 대해 대안적인 잠재 약물에 비해 몇 가지 이점을 가질 수 있다. 하지만, 일부 구현예에서, 투여는, 예를 들어 약 또는 적어도 약 1일 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회 또는 그 이상, 예컨대 1일 1회 내지 2회 이루어질 수 있다. 일부 구현예에서, 치료법은 매주, 단회 용량 또는 제한된 치료 과정일 수 있다.
일부 구현예에서, 투여는 45일, 60일, 75일, 90일 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 1회 초과의 경구 용량으로, 예컨대 적어도 약 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회 또는 그 이상의 용량으로 이루어질 수 있다. 이러한 용량은, 예를 들어 1주에 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 그 이상, 또는 1일 1회, 2회, 3회 또는 그 이상일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 과정에서 투여되는 활성제, 예를 들어 이속사졸린 구충제 또는 본원에 개시된 바와 같은 임의의 기타 작용제의 누적 투여량은, 적어도 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주, 45일, 60일, 75일, 90일 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 나뉘어진, 약, 적어도 약, 또는 최대 약 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 1g, 1.5g, 2g, 3g, 4g, 5g, 6g, 7g, 8g, 9g, 10g 또는 그 이상일 수 있다. 일부 구현예에서, 투여량은 1회 초과의 경구 용량일 수 있으며, 여기서 투여량은 상이한 양일 수 있다. 일부 구현예에서, 개체의 바이러스 부하는, 치료 개시 전과 비교하여, 치료 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 14일 또는 그 이상의 기간 이후에 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상 감소될 수 있다.
일부 구현예에서, 활성제, 예를 들어 이속사졸린 구충제, 또는 본원에 개시된 바와 같은 임의의 기타 작용제 또는 작용제들의 조합은, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 또는 그 이상에 걸쳐 최고, 최저 또는 무작위 혈장 농도를, 예를 들어 약 1 ng/mL 내지 약 50,000 ng/mL, 약 10 ng/mL 내지 약 10,000 ng/mL, 약 100 ng/mL 내지 약 5,000 ng/mL, 약, 적어도 약, 또는 최대 약 1 ng/mL, 5 ng/mL, 10 ng/mL, 50 ng/mL, 100 ng/mL, 500 ng/mL, 1,000 ng/mL, 5,000 ng/mL, 10,000 ng/mL, 25,000 ng/mL 또는 50,000 ng/mL, 또는 전술한 값 중 임의의 2가지를 포함하는 범위로 형성하도록 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 이속사졸린 구충제는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 또는 그 이상에 걸쳐 최고, 최저 또는 무작위 혈장 농도를, 예를 들어 약 1 nM 내지 약 50,000 nM, 약 10 nM 내지 약 10,000 nM, 약 100 nM 내지 약 5,000 nM, 약, 적어도 약, 또는 최대 약 1 nM, 5 nM, 10 nM, 50 nM, 100 nM, 200 nM, 250 nM, 300 nM, 350 nM, 400 nM, 450 nM, 500 nM, 600 nM, 700 nM, 800 nM, 900 nM, 1,000 nM, 5,000 nM, 10,000 nM, 25,000 nM 또는 50,000 nM, 또는 전술한 값 중 임의의 2가지를 포함하는 범위로 형성하도록 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 활성제, 예를 들어 이속사졸린 구충제는 지속적(예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 또는 그 이상, 2주, 3주, 4주 또는 그 이상, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상, 또는 그 이상 또는 그 이하) 및 비교적 일정한 혈장 노출을 형성하는 방식으로 투여될 수 있다. 비제한적인 예로서, 활성제, 예를 들어 이속사졸린 구충제는 3주 간격에 걸쳐 1주에 1회 고체 경구 정제를 통해 그 후 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상 또는 그 이하 이내에 구충제를 이용한 추가 치료는 없이 전달될 수 있고, 여기서 각각의 정제는 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상 또는 그 이하의 기간, 또는 전술한 값 중 임의의 2가지를 포함하는 범위에 걸쳐 비교적 일정한 혈장 수준(예를 들어, 약 10% 미만 또는 약 20% 미만의 변동)을 유지하도록 이속사졸린을 전신으로 전달한다.
일부 구현예에서, 활성제, 예를 들어 이속사졸린 구충제 제형, 또는 본원에 개시된 바와 같은 임의의 기타 작용제 또는 작용제들의 조합은, 경구로(예를 들어, 정제, 씹어먹는 사탕, 캡슐, 시럽, 설하, 분산성, 붕해성, 용해성 또는 기타 제형으로), 주사를 통해(예를 들어, 근육내, 피하, 정맥내, 골내), 경피로(예를 들어, 패치, 크림, 연고, 오일 등을 통해), 경구 또는 비강 스프레이를 통해, 직장경유 또는 질경유 좌제를 통해, 치료적으로 유효한 전신 생체이용률을 위해 충분한 용량으로의 점안액 제형 등으로 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 이속사졸린 구충제는 일부 바람직한 효과를 달성하기 위해 하나 초과의 형식 또는 투여 경로로, 예를 들어 경구 정제와 피부 적용 둘 모두로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 활성제, 예를 들어 이속사졸린 구충제 제형, 또는 본원에 개시된 바와 같은 임의의 기타 작용제 또는 작용제들의 조합은, 예를 들어 약, 적어도 약, 또는 최대 약 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 10mg, 20mg, 30mg, 40mg, 50mg, 60mg, 70mg, 80mg, 90mg, 100mg, 150mg, 200mg, 250mg, 300mg, 350mg, 400mg, 450mg, 500mg, 550mg, 600mg, 650mg, 700mg, 750mg, 800mg, 850mg, 900mg, 950mg, 1000mg, 1250mg, 1500mg, 1750mg, 2000mg, 2500mg, 3000mg, 4000mg, 5000mg, 또는 그 이상 또는 그 이하, 또는 전술한 값 중 임의의 2가지를 포함하는 범위의 개별 용량으로 제공될 수 있다. 투여는 적어도 약, 약, 또는 최대 약 1일 1회, 2회 또는 3회; 2일에 1회, 3일에 1회, 1주에 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 7회; 2주에 1회, 1개월에 1회, 2개월에 1회, 3개월에 1회, 단일 1회 용량만, 또는 전술한 값 중 임의의 2가지를 포함하는 범위로 이루어질 수 있다. 치료 요법은 총 약, 적어도 약, 또는 최대 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 21일, 28일, 또는 그 이상 또는 그 이하, 또는 전술한 값 중 임의의 2가지를 포함하는 범위의 기간 동안 투여될 수 있다.
물론, 상기 교시에 따라, 다양한 기타 변형, 개조 및 대안적인 설계가 가능하다. 따라서, 첨부된 청구범위의 범위 내에서, 본 발명은 본원에 구체적으로 기재된 것과 다르게 실시될 수 있다는 것을 이 시점에서 이해해야 한다. 상기 개시된 구현예의 특정한 특징 및 양태의 다양한 조합 또는 하위조합이 만들어질 수 있으며, 이들은 여전히 본 발명 중 하나 이상에 속하는 것으로 고려된다. 나아가, 일 구현예와 관련된 임의의 특정한 특징, 양태, 방법, 특성, 특질, 품질, 속성, 요소 등에 대한 본원의 개시내용은 본원에 기재된 모든 다른 구현예에서 사용될 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 구현예의 다양한 특징 및 양태는 본원에 개시된 발명의 다양한 형식을 형성하기 위해 서로 조합되거나 치환될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 본원에 개시된 본 발명의 범위는 상기 기재된 특정 구현예에 의해 제한되어서는 안 되는 것으로 의도된다. 나아가, 본 발명은 다양한 변형 및 대안적인 형태가 가능하지만, 이의 특정예가 도면에 도시되어 있으며, 본원에 상세하게 기재되어 있다. 하지만, 본 발명은 본원에 개시된 특정 형태 또는 방법에 제한되지 않으며, 반대로, 본 발명은 기재된 다양한 구현예 및 첨부된 청구범위의 사상 및 범위 내에 속하는 모든 변형, 등가물 및 대안을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 본원에 개시된 임의의 방법은 인용된 순서대로 수행되어야 할 필요는 없다. 본원에 개시된 방법은 의사가 취하는 특정 조치를 포함하지만; 이는 또한, 명시적이든 암시적이든, 이러한 조치에 대한 제3자의 지시를 포함할 수 있다. 예를 들어, "이속사졸린 구충제 약학적 제형을 경구 투여하는 것"과 같은 조치는 "이속사졸린 구충제 약학적 제형의 경구 투여를 지시하는 것"을 포함한다. 본원에 개시된 범위는 또한 임의의 및 모든 중첩, 하위범위 및 이들의 조합을 포함한다. "이하", "적어도", "초과", "미만", "내지" 등과 같은 언어에는 인용된 숫자가 포함된다. 본원에 사용된 "대략", "약" 및 "실질적으로"와 같은 용어가 앞에 오는 숫자는, 인용된 숫자를 포함하며(예를 들어, 약 10% = 10%), 또한 여전히 목적하는 기능을 수행하거나 목적하는 결과를 달성하는 명시된 양에 근접한 양을 나타낸다. 예를 들어, "대략", "약" 및 "실질적으로"라는 용어는, 명시된 양의 10% 미만 이내, 5% 미만 이내, 1% 미만 이내, 0.1% 미만 이내, 0.01% 미만 이내인 양을 나타낼 수 있다.
Claims (47)
- 말라리아를 치료하는 방법으로서, 말라리아의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료적으로 유효한 치료용량의 이속사졸린 구충제 제형을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 치료용량은 개체 내 플라스모디움(Plasmodium) 종의 건강 또는 수명주기를 저해하기에 충분할 만큼 전신적으로 생체이용가능하기에 (systemically bioavailable) 충분한 것인, 말라리아를 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 30일 기간 이내에 다회 용량(a plurality of doses)의 이속사졸린 구충제 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제형이 경구로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 비경구로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 경피로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플라스모디움 종은 플라스모디움 팔시파룸(P. falciparum), 플라스모디움 비박스(P. vivax), 플라스모디움 말라리아(P. malaria), 플라스모디움 오발레(P. ovale) 및 플라스모디움 크노우레시(P. knowlesi)로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 개체의 간 내 플라스모디움 종의 건강 또는 수명주기를 저해하는 데 치료적으로 유효한 것인, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체 내 플라스모디움 종의 건강 또는 수명주기를 저해하는 데 치료적으로 유효한 또 다른 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 또 다른 치료제의 투여는 이속사졸린 구충제 제형과 동일한 제형으로 이루어지는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 말라리아로 진단받은 개체를 식별하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이속사졸린 구충제는 플루랄라너(fluralaner), 로틸라너(lotilaner), 사롤라너(sarolaner) 및 아폭솔라너(afoxolaner)로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
- 말라리아를 치료하는 데 사용하기 위한 이속사졸린 구충제 제형으로서, 이를 필요로 하는 개체에게 치료적으로 유효하며, 개체 내 플라스모디움 종의 건강 또는 수명주기를 저해하기에 충분할 만큼 전신적으로 생체이용 가능하기에 충분한, 이속사졸린 구충제 제형.
- 제12항에 있어서, 상기 이속사졸린 구충제는 플루랄라너, 로틸라너, 사롤라너 및 아폭솔라너로 이루어지는 군에서 선택되는 것인, 방법.
- 벡터 매개 질환(vector-borne disease)에 대한 예방 방법으로서, 벡터 매개 질환의 예방을 필요로 하는 개체에게 치료적으로 유효한 단회 치료용량의 이속사졸린 구충제 제형을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 단회 치료용량은 적어도 약 1개월 동안 벡터 또는 벡터 매개 질환 유기체의 건강 또는 수명주기를 저해하기에 충분할 만큼 전신적으로 생체이용가능하기에 충분한 것인, 벡터 매개 질환에 대한 예방 방법.
- 제14항에 있어서, 적어도 약 3개월 동안 벡터 또는 벡터 매개 질환 유기체의 건강 또는 수명주기를 저해하기에 충분할 만큼 전신적으로 생체이용가능하기에 충분한 것인, 방법.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 이속사졸린 구충제는 플루랄라너, 로틸라너, 사롤라너 및 아폭솔라너로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
- 벡터 매개 질환에 대한 예방 방법으로서, 벡터 매개 질환의 예방을 필요로 하는 개체에게 치료적으로 유효한 다회의 간격을 둔 치료용량의(a plurality fo spaced-apqart therapeutic doeses) 이속사졸린 구충제 제형을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 간격을 둔 치료용량들은 1주 이내에 2회 내지 7회 용량을 포함하지만 적어도 약 1개월 기간 이내에 추가 용량은 포함하지 않고, 상기 다회의 간격을 둔 치료용량은 적어도 약 1개월 동안 벡터 또는 벡터 매개 질환 유기체의 건강 또는 수명주기를 저해하기에 충분할 만큼 전신적으로 생체이용가능하기에 충분한, 벡터 매개 질환에 대한 예방 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 다회의 간격을 둔 치료용량은 이속사졸린 구충제의 경구 용량이며, 상기 경구 용량은 각각 약 500mg 이하인, 방법.
- 제17항에 있어서, 적어도 약 3개월 이내에 추가 용량을 포함하지 않는, 방법.
- 제17항에 있어서, 적어도 약 3개월 동안 벡터 또는 벡터 매개 질환 유기체의 건강 또는 수명주기를 저해하기에 충분할 만큼 전신적으로 생체이용가능하기에 충분한, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 벡터 매개 질환이 말라리아를 포함하는, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 벡터 매개 질환이 라임병(Lyme disease)을 포함하는, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 벡터 매개 질환이 뎅기, 웨스트나일바이러스(West Nile virus), 치쿤구니야(chikungunya), 황열병, 사상충증, 야토병, 개사상충증, 일본뇌염, 세인트루이스뇌염(St. Louis encephalitis), 서부마뇌염(Western equine encephalitis), 지카(Zika), EEE(동부마뇌염(Eastern Equine Encephalitis)), 라임병, 아나플라즈마증(Anaplasmosis), 에르리키아증(Ehrlichiosis), 바베스열원충증(Babesiosis), 보렐리아 미야모토이병(Borrelia miyamotoi disease), 리케차 파르케리 반점열(Rickettsia parkeri spotted fever), 태평양 연안 진드기열, 에르리키아 뮤리스 유사 감염(Ehrlichia muris-like infection), 하트랜드바이러스(Heartland virus), 버번바이러스(Bourbon virus), 보렐리아 메이요니(B. mayonii) 감염 및 기타 진드기 매개 질환으로 이루어지는 군 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
- 바이러스성 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
이속사졸린 구충제를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 약학적 조성물의 제형은 상기 대상에서 바이러스성 감염을 치료 또는 예방하는 데 치료적으로 유효한 것인, 바이러스성 감염을 치료 또는 예방하는 방법. - 제24항에 있어서, 바이러스성 감염을 치료하는 것을 포함하는, 방법.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 1회 용량인, 방법.
- 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스성 감염이 코로나바이러스(coronavirus) 감염을 포함하는, 방법.
- 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스성 감염이 SARS-CoV 2(COVID 19)를 포함하는, 방법.
- 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 적어도 약 1개월 동안 바이러스의 건강 또는 수명주기를 저해하기에 충분할 만큼 전신적으로 생체이용가능하기에 충분한, 방법.
- 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이속사졸린 구충제가 플루랄라너, 사롤라너, 로틸라너, 아폭솔라너, 플룩사메타미드(fluxametamide) 및 이소시클로세람(isocycloseram)으로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
- 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이속사졸린 구충제가 약학적 조성물에서 단일 활성제인, 방법.
- 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 추가의 활성제 중 1종 이상을 추가로 포함하는, 방법: 바리시티닙(baricitinib); 로피나비르(lopinavir) 및/또는 리토나비르(ritonavir), 다루나비르(darunavir), 파비피라비르(favipiravir), 렘데시비르(remdesivir), 리바비린(ribavirin), 갈리데시비르(galidesivir), BCX-4430, 아르비돌(Arbidol), 클로로퀸(chloroquine), 히드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), 메플로퀸(mefloquine), 및/또는 니타족사니드(nitazoxanide).
- 바이러스성 감염에 대한 예방 방법으로서, 바이러스성 감염의 예방을 필요로 하는 개체에게 치료적으로 유효한 다회의 간격을 둔 치료용량의 이속사졸린 구충제 제형을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 간격을 둔 치료용량은 1주 이내에 2회 내지 7회 용량을 포함하지만 적어도 약 1개월 기간 이내에 추가 용량은 포함하지 않고, 상기 다회의 간격을 둔 치료용량은 적어도 약 1개월 동안 바이러스의 수명주기 및/또는 복제를 저해하기에 충분할 만큼 전신적으로 생체이용가능하기에 충분한 것인, 바이러스성 감염에 대한 예방 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 바이러스성 감염이 코로나바이러스를 포함하는, 방법.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 바이러스성 감염이 SARS-CoV 2(COVID 19)를 포함하는, 방법.
- 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다회의 간격을 둔 치료용량은 이속사졸린 구충제의 경구 용량이며, 상기 경구 용량은 각각 약 500mg 이하인, 방법.
- 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 3개월 이내에 추가 용량을 포함하지 않는, 방법.
- 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 3개월 동안 바이러스의 복제 또는 수명주기를 저해하기에 충분할 만큼 전신적으로 생체이가능하기에 충분한, 방법.
- 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이속사졸린 구충제가 플루랄라너, 사롤라너, 로틸라너, 아폭솔라너, 플룩사메타미드 및 이소시클로세람으로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
- 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 추가의 활성제 중 1종 이상을 추가로 포함하는, 방법: 바리시티닙; 로피나비르 및/또는 리토나비르, 다루나비르, 파비피라비르, 렘데시비르, 리바비린, 갈리데시비르, BCX-4430, 아르비돌, 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, 메플로퀸, 및/또는 니타족사니드.
- 병원체를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 이속사졸린 구충제 약제로서, 상기 약제는 이를 필요로 하는 개체에게 치료적으로 유효하며, 상기 약제의 제형은 병원체의 건강 또는 수명주기를 저해하기에 충분할 만큼 전신적으로 생체이용가능하기에 충분한, 이속사졸린 구충제 약제.
- 제41항에 있어서, 상기 병원체가 바이러스를 포함하는, 약제.
- 제42항에 있어서, 상기 바이러스가 코로나바이러스를 포함하는, 약제.
- 제43항에 있어서, 상기 바이러스가 SARS-CoV 2(COVID 19)를 포함하는, 약제.
- 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 병원체를 치료하기 위한, 약제.
- 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 병원체를 예방하기 위한, 약제.
- 제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이속사졸린 구충제가 플루랄라너, 사롤라너, 로틸라너, 아폭솔라너, 플룩사메타미드 및 이소시클로세람으로 이루어지는 군에서 선택되는, 약제.
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