KR20100113500A - 아레나바이러스 감염 치료용 항바이러스 약물 - Google Patents

아레나바이러스 감염 치료용 항바이러스 약물 Download PDF

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동쳉 다이
데니스 이. 흐루비
토브 씨. 볼켄
션 엠. 암베르크
트레비스 케이. 워렌
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시가 테크놀로지스, 인크.
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Abstract

소정의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하여 바이러스성 감염을 치료하기 위한 화합물, 방법 및 약제학적 조성물이 개시된다. 화합물 제조방법 및 화합물 및 약제학적 조성물의 사용방법도 개시된다. 특히, 아레나바이러스 계열에 의한 바이러스성 감염 치료 및 예방이 개시된다.

Description

아레나바이러스 감염 치료용 항바이러스 약물{Antiviral Drugs for Treatment of Arenavirus Infection}
본 발명은 2008.1.15자 출원된 미국가출원번호 61/006,457의 우선권 및 이익을 주장하며, 상기 출원의 내용들은 본원에 참조로써 전체가 포함된다.
본 발명은 림프구성 맥락수막염 바이러스 (LCMV)와 같은 아레나바이러스와 관련된 바이러스성 질환의 치료 및 예방용 2,2'-바이벤즈이미다졸, 2,2'-바이벤즈옥사졸 및 2,2'-바이벤조티아졸 유도체 및 유사체 뿐 아니라 이들을 함유한 조성물에 관한 것이다.
본원에 기재된 연구는 미국정부 (승인 번호 R43AI056525 및 NIH SBIR 승인 R44AI056525) 자금으로 일부 지원되었고 따라서 미국정부는 본 발명의 일정 권리를 가질 수 있다.
LCMV는 외피보유 RNA 바이러스 (2) 계열인 아레나비리데 (Arenaviridae)계열의 원형이다. 자연숙주인 설치류의 아레나바이러스 감염은 만성적이며 무증상이다. 라사, 마추포, 구아나리토 및 주닌 바이러스를 포함한 여러 아레나바이러스들은 사람에게 심각한 출혈열을 일으킨다. 감염된 설치류 또는 연무된 설치류 분비물을 통하여 이들의 서식지와 직접 접촉하거나 또는 감염된 사람의 체액과 접촉함으로써 사람에게 전염된다. 숙주인 설치류 쥐의 분포를 고려하면, LCMV는 전-세계적으로 발견된다. 아레나비리데 계열은 단일속 (아레나바이러스)이며, 계통발생학적 및 혈청학적 검사에 기초하여 크게 두 종류로 구분된다. LCMV는 구세계 아레나바이러스에 속하고 여기에는 A급 출혈열 바이러스인 라사열 바이러스가 포함된다.
1999년, 질병통제 및 예방센터 (CDC)는 생물학적 테러 대응능력을 높이기 위하여 잠재적인 생물학적 테러 제제를 지정하고 분류하였다 (12). 아레나바이러스는 A급으로 지정되었고, A급은 대중 건강 및 안정에 심대한 잠재적 영향을 주고, 대량 전염의 가능성이 있으며, 시민 혼란을 일으킬 가능성이 있고 공중 건강 대처 요구에 충족되는 않은 병원체로 정의된다. 알러지 및 감염질환 국립기관 (NIAID)는 A급 목록을 계속하여 업그레이드 (6)하며, 특히 LCMV는 A급 바이러스로 나열하고 있다 (7).
LCMV는 출혈열을 일으키는 것으로 알려진 다른 아레나바이러스와 밀접하게 연관되지만, LCMV는 출혈열-유사 증상을 보이는 환자에서와 같이 매우 한정된 케이스들과 관련된다 (11). 바이러스에 자주 노출되면 질환의 이중 양상이 나타나고, 처음에는 1-3주 잠복기를 거쳐 열, 두통, 근육통, 권태감 및 피로와 같은 독감-유사 증상을 보인다. 며칠간 회복된 후, 제2기 질환이 발생하며 환자는 수막염 (열, 두통 또는 목 경직) 또는 뇌염 (졸음, 혼수, 감각장애 및/또는 운동장애) 증상을 보인다. 1941년 내지 1958년 사이 월터 리드 의료센터에서 수행된 연구에 의하면 중추신경계 관련 약 10%의 열성 질환은 LCMV로 인한 것이었다 (1, 5). 수막염 및 뇌염 환자들은 증상 정도에 따라 입원 및 지지적인 관리가 필요하고, 감염 환자들은 통상 후유증 없이 완전히 회복되지만 신경 난청 및 관절염이 보고되기도 한다. LCMV 감염으로 인한 사망률은 매우 낮고 1% 미만이다 (11).
LCMV는 감염 임산부로부터 태아에게 전염될 수 있고 심각한 기형 유발을 가져올 수 있고 예를들면 수두증, 소두증 또는 대두증 및 맥락 망막염(14)을 포함한다. 이들 질병은 통상 심각한 발달 장애, 정신 지체, 시각 상실 및 조기 사망에 이를 수 있다. 미국에서 출생된 유아들 중 선천성 LCMV 감염 발생은 보고되지 않았다 (14).
최근, 새로운 LCMV-관련 질환 증상이 의학문헌 (3)에 보고되었다. 2002년 및 2005년에, 감염된 제공자로부터 장기 이식을 받은 환자들이 면역억제제를 처방 받은 후 LCMV에 감염되었다. 8명의 장기 이식자들 가운데, 7명이 감염으로 사망하였다. 제공자는 어떠한 LCMV 감염에 대한 임상 징후를 보이지 않았고 계속된 진단 검사에서도 바이러스 검출은 확인되지 않았다. 그러나, 각각의 균주군 균주에 대한 타이밍 및 계통발생학적 일치에 의하면 감염 물질의 기원에 대한 확실한 증거를 제공한다 (3).
LCMV 예방 및 치료는 한정적이다. 현재 승인된 백신 또는 FDA-승인 항바이러스 약물은 없다. 리바비린이 시험관내 LCMV에 대한 제한적인 항바이러스 활성을 보이지만 사람에게 통상적으로 이용될 수 있다는 자료는 없다. 따라서 LCMV 감염에 대하여 안전하고 효과적인 제제 개발의 필요성이 존재한다.
아레나바이러스 게놈은 단일-가닥 RNA의 두 개의 단편들로 구성되며, 각각은 반대 방향(이를 '음양공존'이라 한다)의 두 유전자를 코팅한다. 두 단편들 중 더 큰 L RNA (7.2 kb)는 L 및 Z 단백질을 코팅한다. L 단백질은 RNA-의존성 RNA 폴리머라제 (RdRp)이고, Z 단백질은 작은 아연-결합 RING 핑거 단백질이며, 이는 바이러스 출아에 관여된다 (10). S RNA (3.4 kb)는 핵산단백질 (NP) 및 외피 당단백질 전구물질(GP-C)을 코팅한다. 뉴클레오캡시드는 바이러스 입자 및 감염된 세포에서 가장 많은 바이러스 단백질인 바이러스 NP에 의해 단단하게 외피로 둘러싸인 유전 RNA로 구성된다.
L 단백질은 약 254 kDa 크기인 다중 기능적 효소이며 음성-가닥 바이러스들의 80개 이상의 RdRp와 공유된 특성들을 가지며, RNA 템플렛에서 RNA를 합성할 때 필요한 핵심적인 기능적 특성에 해당하는 6개의 보존 도메인을 포함한다 (13). 바이러스 RNA, NP, 및L은 결합되어 리보핵산단백질 복합체를 형성하고, 이는 바이러스 게임을 전사하고 복제한다 (4). 포유류 세포는 L 및 NP 단백질과의 상동성이 결여되므로, 항바이러스 치료 개발을 위하여 실질적인 숙주를 포함하지 않고 이들 효소를 특이적으로 억제할 잠재성은 NP 및 L 견인 표적을 만드는 것이다.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00001
화학식 I
상기 식에서, B, D, E, G, B', D', E' 및 G'는 독립적으로 N 또는 C-R이고;
R은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐, 치환된 아미노술포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카바모일, 치환된 카바모일, 할로겐, 시아노, 이소시아노 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고; 및
X 및 X'는 독립적으로 O, S 또는 N-R'로 이루어진 군에서 선택되고, 여기에서 R'은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 술포닐, 아미노술포닐, 치환된 아미노술포닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00002
화학식 I
상기 식에서, B, D, E, G, B', D', E' 및 G'는 독립적으로 N 또는 C-R이고;
R은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐, 치환된 아미노술포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카바모일, 치환된 카바모일, 할로겐, 시아노, 이소시아노 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고; B, D, E, G, B', D', E' 및 G'의 최소한 하나가 C-Y이고, Y는 할로겐이고,
(i) B, E, G, B', E' 및 G'의 어떤 것도 N이 아니면, D 및 D'는 모두 C-F 또는 C-Cl이 아니고;
(ii) D, E, G, D', E' 및 G'의 어떤 것도 N이 아니면, B 및 B'는 모두 C-Br이 아니고; 또는
(iii) B, E, G, B', E' 및 G'의 어떤 것도 N이 아니고 D가 C-Br이면, D'는 C-Z이 아니고, 여기에서 Z는 4-메틸-1-피페라지닐이고; 및
X 및 X'는 독립적으로 O, S 또는 N-R'로 이루어진 군에서 선택되고, 여기에서 R'은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 술포닐, 아미노술포닐, 치환된 아미노술포닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군에서 선택된다.
또한 본 발명은 4,4'-디메톡시-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴;
1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴-4,4'-디카르복실산 디메틸 에스테르;
1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴-5,5'-디카르복실산 디메틸 에스테르; 및
4,4'-디페닐-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한 본 발명은 바이러스성 감염 또는 이와 관련된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법을 제공하며, 상기 치료 또는 예방을 요하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00003
화학식 I
상기 식에서, B, D, E, G, B', D', E' 및 G'는 독립적으로 N 또는 C-R이고;
R은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐, 치환된 아미노술포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카바모일, 치환된 카바모일, 할로겐, 시아노, 이소시아노 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고; 및
X 및 X'는 독립적으로 O, S 또는 N-R'로 이루어진 군에서 선택되고, 여기에서 R'은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 술포닐, 아미노술포닐, 치환된 아미노술포닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 기타 목적 및 이점들은 하기 상세한 설명 및 첨부 특허청구범위로부터 더욱 명백하여질 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 일반 화학식 I을 가진다:
Figure pct00004
화학식 I
상기 식에서, B, D, E, G, B', D', E' 및 G'는 독립적으로 N 또는 C-R이고;
R은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐, 치환된 아미노술포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카바모일, 치환된 카바모일, 할로겐, 시아노, 이소시아노 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고; 및
X 및 X'는 독립적으로 O, S 또는 N-R'로 이루어진 군에서 선택되고, 여기에서 R'은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 술포닐, 아미노술포닐, 치환된 아미노술포닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군에서 선택된다.
바람직하게는 각각의 B, D, E, G, B', D', E' 및 G'는 C-R이다. 또한 바람직하게는, R은 수소, 알킬, 아미노 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, R은 수소 또는 메틸이다.
바람직하게는, 각각의 X 및 X'는 N-R'이고, 여기에서 R'은 수소 또는 알킬이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,6,5',6'-테트라메틸-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 1,1'-디메틸-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 1,1'-디에틸-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 6,6'-디니트로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 4,4'-디플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,5'-디플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,5'-디클로로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,5'-디브로모-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 4,4'-디메틸-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,5'-디메틸-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 4,4'-디메톡시-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,5'-디메톡시-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴-4,4'-디카르복실산 디메틸 에스테르; 1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴-5,5'-디카르복실산 디메틸 에스테르; 4,4'-디페닐-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 4,5,4',5'-테트라플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 4,6,4',6'-테트라플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,6,5',6'-테트라플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 1H,1'H-[2,2']바이[이미다조[4,5-b]피리디닐]; 3H,3'H-[2,2']바이[이미다조[4,5-c]피리디닐]; 4,7,4',7'-테트라플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 및 4,4'-디클로로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴.
더욱 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 4,4'-디플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,5'-디플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 또는 4,6,4',6'-테트라플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴이다.
본 발명의 바이러스성 감염 또는 이와 관련된 질환 치료 및 예방을 위한 방법은, 상기 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 치료학적 유효량의 상기 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 포유동물은 사람이고, 바이러스성 감염은 아레나바이러스 감염이다. 더욱 바람직하게는, 아레나바이러스 바이러스는 라사, 주닌, 마추포, 구아나리토, 사비아, 화이트워터 알로요, 카파르, LCMV, LCMV-유사 바이러스, 예를들면 단데농, 타카리브 및 피친데 로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 바이러스성 감염은 바이러스성 출혈열, 수막염, 수막뇌염, 뇌염, 또는 장기 이식환자의 아레나바이러스-개제 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 병태와 관련된다. 추가로, 환자는 선천성 또는 산전 LCMV 전염된 임신부일 수 있고, 이 경우 소망된 결과는 LCMV-관련 병리 예를들면 영아 사망, 소두증, 정신지체, 맥락망막염, 및 수두증을 예방 또는 감소하는 것이다.
또한 본 발명의 방법은 a) 기타 항바이러스제 예를들면 리바비린 또는 시도포비르; b) 백신; 및/또는 c) 인터페론 또는 페길화 인터페론과의 공-투여 단계를 포함한다.
정의
상세한 설명에 따라, 하기 약어 및 정의가 적용된다. 본원에 사용된 단수 형태는 문맥이 명확하게 다른 것을 나타내지 않는 한 복수의 지시대상물을 포함한다.
본원에서 논의된 공보는 이들의 개시내용에 대해서만 오로지 제공된다. 본원에서는 어느 것도 이들 공보를 선행하는 것으로 인정되지 않아야 한다. 또한, 제공된 공보의 날짜는 실제 공개 날짜와 상이할 수 있으며, 이는 독립적으로 확인될 필요가 있을 수 있다.
범위 값이 제공되는 경우, 각각의 개재되는 값이 포함되는 것으로 이해된다. 이들 더욱 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로, 언급된 범위 내에서 임의의 구체적으로 배제된 한계에 종속되는 더욱 작은 범위 내에 포함될 수 있다. 언급된 범위가 상기 한계치 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우에, 그러한 포함된 한계치의 둘 모두를 배제한 범위가 또한 본 발명에 포함된다. 인용된 범위에 속하는 임의의 값들이 또한 고찰된다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 동일하거나 유사한 임의의 방법 및 물질이 또한 실시 또는 시험에 이용될 수 있다. 본원에서 언급된 모든 공보는, 어느 공보가 인용되는 지와 관련하여 방법 및/또는 물질을 개시하고 기술하기 위해 본원에 참고로 포함된다.
"환자" 또는 "피검체"는 임의의 포유동물을 포함하도록 의도된다. 치료를 위한 "포유동물"은 사람, 랫트, 마우스, 기니아 피그 등을 포함하는 실험동물, 가축 및 농장 동물, 및 동물원, 스포츠 또는 애완용 동물, 예컨대 개, 말, 고양이, 소를 포함하나 이들로 제한되지 않는 포유동물로 분류된 임의의 동물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "효능"은 특정 치료 계획의 유효성을 의미한다. 효능은 제제에 반응하는, 질환의 경과에서의 변화를 토대로 측정할 수 있다.
만성적 치료 계획의 측면에서 본원에 사용된 용어 "성공"은 특정 치료 계획의 유효성을 의미한다. 이것은 효능, 독성(예를 들어, 제형 또는 투여 단위의 부작용 및 환자 내약력(tolerance)), 환자 순응성 등의 균형을 포함한다. 만성적 투여 계획에 있어서 "성공적인" 것으로 간주되기 위하여는, 환자로부터 바람직한 성과를 얻기 위해 환자 보살핌 및 효능에서의 다양한 측면을 균형 맞춰야 한다.
용어 "치료하는", "치료" 등은 목적하는 약리학적 및 생리학적 효과를 얻는 것을 의미하도록 본원에서 사용된다. 상기 효과는 질환, 증상 또는 이의 상태를 예방 또는 부분적으로 예방하는 견지에서 예방적이 될 수도 있고/있거나, 질환, 상태, 증상 또는 이 질환으로 인한 부작용을 부분적으로 또는 완전하게 치유하는 차원에서 치료적일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "치료하는" 및 "치료"는 사람과 같은 포유동물에서 질환의 임의의 치료를 포함하며, 여기에는 (a) 그 질환이 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 그 질환으로 진단되지 않을 수 있는 피검체에서 발생되는 질환을 예방하는 것, 즉 상기 질환에 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 그 질환의 증상을 경험하거나 나타내지 않을 수 있는 피검체에서 질환의 임상적 증상이 진행되지 않도록 하는 것; (b) 질환을 억제하는 것, 즉 상기 질환 또는 이의 임상적 증상의 진행을 차단하거나 지연시키는 것; 및 (c) 질환을 회복시키는 것, 즉 질환 및/또는 이의 증상 또는 상태를 회복시키는 것이 포함된다. 병원균에 의한 염증에 관련된 질환을 앓는 환자를 치료하는 것이 고찰된다. 장기간의 시간에 걸친 병원균에 의한 염증에 기인하며 또한 오랜 기간에 걸쳐 생물학적 시스템 내에 존재하는 부적절한 염증에 대한 생리학적 반응에 의해 유발되는 부작용을, 예방, 억제 또는 완화시키는 것이 또한 고찰된다.
본원에 사용된 "아실"은 기 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)- 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O), 헤테로시클릭-C(O)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)-를 의미하는데, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서
정의된 바와 같다.
"알킬아미노"는 기 -NRR를 의미하는데, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R은 결합하여 질소원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서의 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"알케닐"은 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소원자 및 더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자를 지니고, 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 2개의 알케닐 불포화 위치를 갖는 알케닐 기를 의미한다.
"알콕시"는 기 "알킬-O-"을 의미하며, 이것은 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 3차-부톡시, 2차-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
"알킬"은 1 내지 10개의 탄소원자, 다르게는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다. 이 용어는 메틸, t-부틸, n-헵틸, 옥틸 등과 같은 기에 의해 예시된다.
"아미노"는 기 -NH2를 의미한다.
"아릴" 또는 "Ar"은, 단일 고리(예를 들어, 페닐), 또는 다중의 축합된 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는, 6 내지 14개의 탄소원자로 된 불포화된 방향족 카르복시클릭 기를 의미하는데, 상기 축합된 고리는 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있으며(예를 들어, 2-벤즈옥사졸리논, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온-7-일 등), 단 결합 지점은 방향족 고리 원자를 통해서 이루어진다.
"치환된 아릴"은 히드록시, 아실, 아실아미노, 티오카르보닐아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 카르복실, 카르복실알킬, 카르복실-치환된 알킬, 카르복실-시클로알킬, 카르복실-치환된 시클로알킬, 카르복실아릴, 카르복실-치환된 아릴, 카르복실헤테로아릴, 카르복실-치환된 헤테로아릴, 카르복실헤테로시클릭, 카르복실-치환된 헤테로시클릭, 카르복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오시클로알킬, 치환된 티오시클로알킬, 티오헤테로시클릭, 치환된 티오헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 구아니디노, 구아니디노술폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환된 알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2- 치환된 시클로알킬, -S(O)2-알케닐, -S(O)2-치환된 알케닐, -S(O)2-아릴, -S(O)2-치환된 아릴, -S(O)2-헤테로아릴, -S(O)2-치환된 헤테로아릴, -S(O)2-헤테로시클릭, -S(O)2-치환된 헤테로시클릭, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로시클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로시클릭, -OS(O)2-NRR (여기서 R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로시클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로시클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로시클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로시클릭 (여기서 R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 일- 및 이-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 일- 및 이-치환된 아릴아미노, 모노-및 디- 헤테로아릴아미노, 일- 및 이-치환된 헤테로아릴 아미노, 모노- 및 디-헤테로시클릭 아미노, 일- 및 이-치환된 헤테로시클릭 아미노, 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 및 Boc, Cbz, 포르밀 등과 같은 통상적인 차단기로 차단되거나 -SO2NRR (여기서 R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된, 치환된 아릴 상의 아미노 기로 이루어지는 군으로부터 선택된 상이한 치환기를 갖는 비대칭의 이-치환된 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 아릴 기를 의미한다.
"시클로알킬"은 단일의 시클릭 고리를 갖는, 3 내지 8개의 탄소원자로 된 시클릭 알킬 기를 의미하며, 여기에는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸 등이 포함된다. 아다만타닐 등과 같은 다중 고리의 알킬 기는 이 정의로부터 배제된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 산소, 질소 및 황, 또는 이들의 산화물로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자, 및 2 내지 10개의 탄소원자로 된 방향족의 카르보시클릭 기를 의미한다. 상기한 헤테로아릴 기는 단일 고리(예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중의 축합된 고리(예를 들어, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 지닐 수 있으며, 상기 하나 이상의 축합된 고리는 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있으며, 단 결합 지점은 방향족 고리 원자를 통해서 이루어진다. 또한, 헤테로아릴기의 헤테로원자는 산화되어, 즉 피리딘 N-옥사이드 또는 1,1-디옥소-l,2,5- 티아디아졸 등을 형성할 수 있다. 뿐만 아니라, 고리의 탄소원자는 옥소 (=O)로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로아릴 고리 중에 2개의 질소원자를 갖는 헤테로아릴"은 헤테로아릴 고리 중에 2개, 및 단 2개의 질소 원자를 가지며, 헤테로아릴 고리 중에, 산소 및 황과 같은 1개 또는 2개의 다른 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 헤테로아릴 기를 의미한다.
"치환된 헤테로아릴"은 히드록시, 아실, 아실아미노, 티오카르보닐아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 카르복실, 카르복실알킬, 카르복실-치환된 알킬, 카르복실-시클로알킬, 카르복실-치환된 시클로알킬, 카르복실아릴, 카르복실-치환된 아릴, 카르복실헤테로아릴, 카르복실-치환된 헤테로아릴, 카르복실헤테로시클릭, 카르복실-치환된 헤테로시클릭, 카르복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오시클로알킬, 치환된 티오시클로알킬, 티오헤테로시클릭, 치환된 티오헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 구아니디노, 구아니디노술폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환된 알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-치환된 시클로알킬, -S(O)2-알케닐, -S(O)2-치환된 알케닐, -S(O)2-아릴, -S(O)2-치환된 아릴, -S(O)2-헤테로아릴, -S(O)2-치환된 헤테로아릴, -S(O)2-헤테로시클릭, -S(O)2-치환된 헤테로시클릭, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로시클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로시클릭, -OSO2-NRR (여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로시클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로시클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로시클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로시클릭 (여기서 R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 일- 및 이-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 일- 및 이-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디- 헤테로아릴아미노, 일- 및 이-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로시클릭 아미노, 일- 및 이-치환된 헤테로시클릭 아미노, 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭, 및 Boc, Cbz, 포르밀, 등과 같은 통상적인 차단 기로 차단되거나 -SO2NRR (여기서 R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알킬, 치환된 아릴 상의 아미노 기로 이루어지는 군으로부터 선택된 상이한 치환기를 갖는 비대칭의 이-치환된 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 헤테로아릴 기를 의미한다.
"술포닐"은 기 -S(O)2R을 의미하는데, 여기서 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서의 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"선택적으로 치환되는" 이란 인용된 기가 치환되지 않을 수 있거나 인용된 기가 치환될 수 있음을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 담체"는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로도 또는 다른 면에서도 바람직하지 않지 않은 약제 조성물 또는 제형의 제조에 유용한 담체를 의미하며, 수의학적 사용 및 사람의 약제에서의 사용에 대해 허용되는 담체를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 양이온"은 약제학적으로 허용되는 염의 양이온을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 다른 면으로도 바람직하지 않지 않은 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은, 염이 당업계에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대이온으로부터 유도되는, 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 의미하며, 여기에는 단지 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등이 포함된다; 분자가 염기성 작용기를 함유하는 경우에는, 염산, 브롬화수소, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등과 같은 유기 또는 무기 산의 염이 포함된다.
약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도되는 염에는 단지 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기 염기로부터 유도된 염에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 이(치환된 알킬) 아민, 삼(치환된 알킬)아민, 알케닐 아민, 디알케닐아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 이(치환된 알케닐) 아민, 삼(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이치환된 시클로알킬 아민, 삼치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이치환된 시클로알케닐 아민, 삼치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 혼합된 디- 및 트리-아민이 포함되며, 여기서 아민 기 상의 치환기의 2개 이상은 상이하고 이들은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 아미노 질소와 함께 2개 또는 3개의 치환기가 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 기를 형성하는 아민기가 또한 포함된다.
적합한 아민 예로는 단지 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메트아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등이 포함된다. 또한 다른 카르복실산 유도체, 예를 들어 카르복스아미드, 저급 알킬 카르복스아미드, 디알킬 카르복스아미드 등을 포함하는 카르복실산 아미드가 유용할 것으로 이해되어야 한다.
약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유도된 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 유기 산으로부터 유도된 염에는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등이 포함된다.
화합물은 프로드러그로 작용할 수 있다. 프로-드러그는 이 프로-드러그가 포유동물 피검체에 투여되는 경우에 생체 내에서 활성의 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 프로-드러그는 존재하는 작용기를, 개질 부분이 생체 내에서 분할되어 모 화합물을 방출할 수 있도록 하는 방식으로 개질 시킴으로써 제조된다. 프로드러그는 히드록시, 아미노 또는 설프히드릴 기가, 생체 내에서 분할되어 유리 히드록실, 아미노 또는 설프히드릴 기를 각각 재생시킬 수 있는 임의의 기에 결합되는 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 히드록시 작용기 등의 에스테르 (예를 들어, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 카르바메이트 (예를 들어, N,N-디메틸아미노-카르보닐)가 포함된다.
질환을 "치료하는" 및 "치료"라 함은,
(1) 질환의 예방, 즉 질환에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 그 질환의 증상을 경험하거나 나타내지 않을 수 있는 포유동물에서 질환의 임상적 증상이 진행되지 않도록 하는 것,
(2) 질환의 억제, 즉 질환 또는 이의 임상적 증상의 진행을 차단하거나 지연시키는 것, 또는
(3) 질환의 회복, 즉 질환 또는 이의 증상을 회복시키는 것이 포함된다.
"치료학적 유효량"은 질병을 치료하기 위해 포유동물에게 투여되는 경우, 질병에 대한 그러한 치료를 수행하기에 충분한 화합물 또는 항체의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 질병 및 이의 중증도, 및 치료할 포유동물의 연령, 중량 등에 따라 달라질 것이다.
화합물의 합성
화합물은 화합물 제조의 용이함, 출발 물질의 상업적 입수성 등에 대해 선택된 특정 경로를 이용한 다양한 분기된 경로를 통해 쉽게 제조된다.
화합물은 하기한 일반적인 방법 및 절차를 이용하여 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 제공되는 경우, 다르게 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 그러한 조건은 일반적인 최적화 절차에 의해 당업자가 결정할 수 있다.
또한, 당업자에게 자명한 바와 같이, 통상적인 보호기가, 실시되는 바람직하지 않은 반응으로부터 특정의 작용기를 보호하기 위해 필요할 수 있다. 다양한 작용기에 대한 적합한 보호기, 및 특정 작용기를 보호하고 탈-보호시키기 위한 특정 조건은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기가 책자 (T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991) 및 본원에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
또한, 상기 화합물은 전형적으로 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 것이다. 따라서, 필요한 경우, 그러한 화합물은 순수 입체이성질체로서, 즉 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 또는 입체이성질체 풍부 혼합물로 제조되거나 분리될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 그러한 모든 입체이성질체(및 풍부 혼합물)가 포함된다. 순수 입체이성질체(또는 풍부 혼합물)는 예를 들어, 당업계에 널리 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 이용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 상기 화합물의 라세미 혼합물은 예를 들어, 키랄 컬럼크로마토그래피, 키랄 분할제 등을 이용하여 분리될 수 있다.
다르게 지시되지 않는 한, 생성물은 R, S 거울상이성질체의 혼합물이다. 그러나, 키랄 생성물이 요망되는 경우에, 키랄 생성물은 R, S 혼합물로부터 거울상이성질체를 분리하여 하나의 또는 다른 입체이성질체를 제공하는 정제 기술을 통해 얻어질 수 있다. 상기한 기술은 당업계에 공지되어 있다.
화합물은 생체 내에서 상기 화합물로 전환(예를 들어, 가수분해, 대사 등)되는 프로-드러그로서 제공될 수 있다.
화합물의 약제학적 제형
일반적으로, 화합물은 이들 화합물에 대한 임의의 허용되는 투여 방식에 의해 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 화합물은, 이들로 제한되는 것은 아니나 경구, 비경구(예를 들어, 피하, 경막하, 정맥내, 근육내, 척수강내, 복막내, 뇌내, 동맥내, 또는 병소내 투여 경로), 국소, 비내, 국지화(예를 들어, 수술적 적용 또는 수술에 의한 좌약), 직장 및 폐(예를 들어, 에어로졸, 흡입 또는 분말)를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 이들 화합물은 주사 가능한 조성물 및 경구 조성물 모두로서 효과적이다. 화합물은 주입 또는 볼루스 주사에 의해 연속적으로 투여될 수 있다.
화합물, 즉 활성 성분의 실제적인 양은 질환의 중증도, 즉 치료할 질환 또는 병태, 및 피검체의 나이 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 다른 인자와 같은 다수의 인자에 따라 달라질 것이다.
상기 화합물의 독성 및 치료적 효능은, 예를 들어 세포 배양물 또는 실험 동물에서, 예를 들어 LD50(집단의 50%를 치사시키는 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 측정하기 위한 표준의 약제학적 과정에 의해 측정할 수 있다. 독성과 치료적 효과 사이의 용량 비율이 치료 지수이며, 이는 LD50/ED50의 비로 표현될 수 있다.
세포 배양물 분석 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 사람에서 사용하기 위한 용량 범위를 제형화하는데 이용될 수 있다. 상기 화합물의 용량은 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환하는 농도 범위 내에 있다. 용량은 사용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 사용된 임의의 화합물에 있어서, 치료적으로 효과적인 용량이 먼저 세포 배양물 분석으로부터 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양물에서 측정된 IC50(즉, 증상의 최대치의 절반을 억제시키는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환하는 혈장농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 그러한 정보는 사람에서 유용한 용량을 더욱 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다. 혈장 내 수준은 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
환자에게 투여된 약제 조성물의 양은 무엇을 투여하는지, 예방 또는 치료와 같은 투여 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 질환을 이미 앓고 있는 환자에게, 상기 질환 및 이의 합병증의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 억제시키기에 충분한 양으로 투여된다. 이것을 달성하기에 적절한 양을 "치료학적 유효 용량"으로 정의한다. 이러한 사용에 대해 효과적인 양은 치료할 질환 상태, 참여중인 임상의의 판단, 염증의 심각성, 환자의 나이, 체중 및 일반적인 상태 등과 같은 인자에 따라 달라질 것이다.
환자에게 투여된 조성물은 상기 기술된 약제 조성물의 형태로 되어 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균화 기술로 멸균화될 수 있거나, 멸균 상태로 여과될 수 있다. 생성되는 수용액은 사용을 위해 그대로 포장되거나 동결 건조될 수 있으며, 동결 건조된 제제는 투여 전에 멸균성의 수성 담체와 조합된다. 상기한 부형제, 담체 또는 안정화제 중 특정의 것을 사용하면 약제학적 염이 형성될 것임이 이해될 것이다.
활성 화합물은 넓은 용량 범위에 걸쳐 효과적이며, 이는 일반적으로 약제학적으로- 또는 치료학적으로 효과적인 양으로 투여된다. 화합물의 치료 용량은 예를 들어, 치료가 행해지는 구체적인 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 지시하는 내과의의 판단에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 정맥 내 투여에 있어서, 상기 용량은 전형적으로 체중 킬로그램 당 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 범위 내일 것이다. 효과적인 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래한 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다. 전형적으로, 임상의는 목적하는 효과를 달성하는 용량에 도달할 때까지 화합물을 투여할 것이다.
약제로서 사용되는 경우에, 화합물은 일반적으로 약제 조성물의 형태로 투여된다. 약제 조성물은 활성 성분으로서 하나 이상의 상기 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 함유한다. 사용된 부형제는 전형적으로 사람 피검체 또는 다른 포유동물로 투여하기에 적합한 것이다. 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 대개 부형제와 혼합되고, 부형제에 의해 희석되거나, 캡슐, 사셰(sachet), 종이 또는 다른 용기 형태일 수 있는 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제로 작용하는 경우에, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 용액으로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 환약, 분말, 로젠지, 사셰, 카세이(cachet), 엘릭서, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 용액 중에서), 예를 들어 최대 10중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균성의 주사 가능한 용액, 및 멸균성의 포장된 분말의 형태일 수 있다.
제형을 제조함에 있어서, 다른 성분과 배합시키기 전에 적합한 입도를 제공하기 위해 활성 화합물을 분쇄시킬 필요가 있을 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우에, 이는 통상적으로 200 메시 미만의 입도로 분쇄된다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우에, 입도는 일반적으로 제형 중에 실질적으로 균일한 분포를 제공하기 위해, 예를 들어 약 40 메시로 분쇄함으로써 조절된다.
적합한 부형제의 몇몇의 예에는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균 수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 포함된다. 제형은 추가로 윤활제, 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일; 습윤화제; 에멀젼화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미 를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 과정을 이용하여 환자에게 투여된 후에 활성 성분의 신속하고, 지속적이거나 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
약제 조성물 및 이의 단위 투여 형태 중 활성 화합물의 양은 구체적인 용도, 도입 방식, 특정 화합물의 효능, 및 목적하는 농도에 따라 다르게 가변되거나 광범위하게 조절될 수 있다. 상기 용어 "단위 투여 형태"는 사람 피검체 및 다른 포유동물에 대한 단일 용량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미하며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 활성 물질의 소정 량을 함유한다.
화합물은 적합한 불활성 담체, 예컨대 멸균성의 생리 식염 용액 중에서의 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 투여된 용량은 투여 경로에 의해 결정될 것이다.
정맥내 제형에 의한 치료제의 투여는 약제 산업에 널리 공지되어 있다. 정맥내 제형은, 조성물에 치료제가 가용되는 지와는 별개로 특정 양을 지녀야 한다. 예를 들어, 제형은 활성 성분의 전반적인 안정성을 촉진시켜야 하며, 또한 제형의 제조는 비용 효과적이어야 한다. 이러한 인자 모두는 궁극적으로 정맥내 투여의 유용성 및 전반적인 성공을 결정한다.
하기와 같은 다른 보조적인 첨가제가 약제 제형 및 화합물 중에 포함될 수 있다: 용매: 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜; 안정화제: EDTA(에틸렌 디아민 테트라아세트산), 시트르산; 항미생물성 보존제: 벤질 알콜, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤; 완충제: 시트르산/시트르산 나트륨, 타르타르산수소칼륨, 타르타르산수소나트륨, 아세트산/아세트산나트륨, 말레산/말레산나트륨, 프탈산수소나트륨, 인산/인산이수소칼륨, 인산/인산수소이나트륨; 및 등장성 개질제: 염화나트륨, 만니톨, 덱스트로스.
완충제의 존재는 약 4 내지 약 8의 범위 내의 수성 pH를 유지하는데 필요할 수 있다. 완충 시스템은 일반적으로 약산과 이의 가용성 염의 혼합물, 예를 들어 시트르산나트륨/시트르산; 이염기산의 일양이온 또는 이양이온염, 예를 들어 타르타르산수소칼륨; 타르타르산수소나트륨, 인산/인산이수소칼륨, 및 인산/인산수소이나트륨이다.
사용된 완충제 시스템의 양은 (1) 목적하는 pH; 및 (2) 약물의 양에 의존한다. 일반적으로, 사용된 완충제의 양은, 4 내지 8 범위 내의 pH를 유지한다. 일반적으로는 완충제 (이때 완충제 몰은 완충제 성분들 예를들면 시트르산나트륨 및 시트르산의 조합 몰이다) 대 존재하는 약물의 1:1 내지 10:1 몰비가 사용된다.
유용한 완충제는 조성물의 4 내지 6의 수성 pH를 유지하기에 충분한, 시트르산 나트륨의 ml 당 5 내지 50 mg에서 시트르산 ml 당 1 내지 15 mg의 범위 내에 있는 시트르산나트륨/시트르산이다.
완충제는 또한, 유리 용기 또는 고무 스토퍼로부터 여과될 수 있거나 통상의 수돗물 중에 존재할 수 있는 용해된 금속 이온, 예를 들어, Ca, Mg, Fe, Al, Ba와 가용성의 금속 착물을 형성함으로써 약물의 침전을 방지하기 위해 제공될 수 있다. 상기 제제는 약물과의 경쟁적 착물화제로 작용할 수 있으며, 가용성의 금속 착물을 형성시켜 바람직하지 못한 미립자가 생성되게 한다.
또한, 정맥내 제형의 투여 직후 적혈구의 팽창 또는 수축을 방지하기 위해서 사람 혈액과 동일한 수준으로 등장성을 조정하도록, 제제, 예를 들어 염화나트륨을 약 1 내지 8 mg/ml의 양으로 존재하게 하는 것이 요망될 수 있는데, 상기한 적혈구의 팽창 또는 수축은 욕지기 또는 설사와 같은 바람직하지 못한 부작용 및 가능하게는 관련된 혈액 장애를 유발시킬 수 있다. 일반적으로, 사람 혈액의 등장성과 조화되는 제형의 등장성은 282 내지 288 mOsm/kg의 범위 내에 있으며, 일반적으로는 285 mOsm/kg인데, 이것은 0.9%의 염화나트륨 용액에 상응하는 삼투압과 동일하다.
정맥내 제형은 직접적인 정맥내 주사, 즉 볼루스에 의해 투여될 수 있거나, 0.9%의 염화나트륨 주사액과 같은 적합한 주입 용액 또는 다른 친화성의 주입 용액에 첨가함으로써 주입에 의해 투여될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제형화되며, 각각의 투여 형태는 약 5 내지 약 100 mg, 더욱 일반적으로는 약 10 내지 약 30 mg의 활성 성분을 함유한다. 상기 용어 "단위 투여 형태"는 사람 피검체 및 다른 포유동물에 대한 단일 용량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미하며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 활성 물질의 소정 량을 함유한다.
활성 화합물은 넓은 용량 범위에 걸쳐 효과적이며, 이는 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제적으로 투여된 화합물의 양은 치료할 병태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 개개 환자의 나이, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련되는 상황을 고려하여 내과의에 의해 결정될 것이다.
정제와 같은 고상 조성물을 제조하기 위해서, 주요 활성 성분이 약제 부형제와 혼합되어, 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고상의 사전제형화 조성물을 형성한다. 이들 사전제형화 조성물이 균일하다고 하는 것은, 활성 성분이 조성물을 통해 전체적으로 균일하게 분산되어, 조성물이 정제, 환약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다. 이후, 이러한 고상의 사전제형은 예를 들어 0.1 내지 약 2000 mg의 활성 성분을 함유하는, 상기 기술된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다.
정제 또는 환약은 코팅되거나 다르게는 배합되어, 연장된 작용의 이점을 제공하는 용량 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환약은 내부 용량 및 외부 용량 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위로 덮개 형태로 되어 있다. 2개의 성분은 위에서의 붕해에 저항하게 작용하며 내부 성분이 십이지장 내로 완전하게 통과하거나 방출이 지연되게 할 수 있는 장용성 층(enteric layer)으로 구분될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용성 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있는데, 상기 물질에는 다수의 폴리머 산, 및 폴리머 산과 셸락, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물이 포함된다.
신규 조성물이 경구 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 액상 형태에는 적합하게 향미 제공된 시럽 수용액; 수성 또는 유성 현탁액; 및 면실유, 참깨유, 코코넛유, 또는 땅콩유와 같은 식용 유 및 엘릭서 및 유사한 약제학적 비히클을 이용하여 향미 제공된 에멀젼이 포함된다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물에는 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말이 포함된다. 상기한 액상 또는 고상 조성물은, 상기 기술된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나, 분무 장치는 안면 마스크 텐트 또는 간헐적인 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제형을 적합한 방식으로 전달하는 장치로부터 투여될 수 있다.
화합물은 지속적인 방출 형태로 투여될 수 있다. 지속적 방출 형태의 제제의 적합한 예에는 단백질을 함유하는 고상의 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 포함되는데, 상기 매트릭스는 형상화된 물품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태일 수 있다. 지속 방출을 위한 매트릭스의 예에는 폴리에스테르, 히드로겔(예를 들어, 문헌(Langer et al, J. Biomed. Mater. Res. 15: 167-277 (1981) and Langer, Chem. Tech. 12: 98-105 (1982))에 기재된 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐 알콜)), 폴리락티드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산과 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체(Sidman et al., Biopolymers 22: 547-556, 1983), 분해 불가능한 에틸렌-비닐 아세테이트(상기한 Langer 등의 문헌), 분해 가능한 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 LUPRON DEPOT
TM(즉, 락트산-글리콜산 공중합체 및 루프롤리드 아세테이트로 구성된 주사 가능한 미소구체), 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산(EP 133,988호)이 포함된다.
화합물은 지속적인 방출 형태, 예를 들어 활성 성분의 지속적인 방출을 허용하도록 [0261] 하는 방식으로 제형화될 수 있는, 데폿 주사, 이식물 제제 또는 삼투압 펌프로 투여될 수 있다. 지속적 방출 형태의 제형을 위한 이식물은 당업계에 널리 공지되어 있다. 이식물은 생분해 가능하거나 생분해 불가능한 중합체를 사용하여, 이들로 제한되는 것은 아니나 미소구체, 슬래브를 포함하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 락트산 및/또는 글리콜 산의 중합체가 숙주에 의해 잘 견디는 부식성 중합체를 형성한다.
경피 전달 장치("패치")가 또한 사용될 수 있다. 상기한 경피 패치는 조절된 양의 연속적이거나 불연속적인 화합물의 주입액을 제공하도록 사용될 수 있다. 약제를 전달하기 위한 경피 패치의 구성 및 용도는 당업계에 널리 공지되어 있다. 이에 대해서는 본원에 참고로 포함된, 예를 들어 미국 특허 제 5,023,252호 (1991년 6월 11일 자로 등록됨) 참고. 상기 패치는 약제의 연속적, 박동성, 또는 맞춤형 전달(on-demand delivery)을 위해 구성될 수 있다.
약제 조성물을 뇌로 도입시키는 것이 바람직하거나 필수적인 경우에 직접 또는 간접적인 정위 기술이 사용될 수 있다. 직접적인 기술은 대개 약물 전달 카테터를 숙주의 심실계 내로 정위시켜 혈뇌장벽을 우회하도록 하는 것에 관련된다. 생물학적 인자를 몸체의 특정의 해부학적 영역으로 전달시키는데 사용된 그러한 하나의 이식 가능한 전달 시스템이 미국 특허 제 5,011,472호에 기재되어 있고, 이는 본원에 참고로 포함된다.
간접적인 기술은 대개 친수성 약물을 지질 가용성 약물로 전환시킴으로써 약물 잠복과정(drug latentiation)을 제공하도록 조성물을 제형화하는 것에 관련된다. 잠복과정은 일반적으로, 약물을 더욱 지질-가용성이 되게 하고 혈뇌 장벽을 통한 전달에 대해 순종적 이도록 약물 상에 존재하는 히드록시, 카르보닐, 설페이트 및 1차 아민기를 차단함으로써 나타난다. 다르게는, 친수성 약물의 전달은 혈뇌 장벽을 일시적으로 개방시킬 수 있는 고장성(hypertonic) 용액의 동맥내 주입에 의해 향상될 수 있다.
혈청 반감기를 향상시키기 위해서, 화합물은 캡슐화되고, 리포좀의 루멘 내로 도입되고, 콜로이드로서 준비되거나, 화합물의 연장된 혈청 반감기를 제공하는 통상적인 기술이 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 참고로 포함된, 스조카(Szoka) 등의 미국 특허 제 4,235,871호, 4,501,728호 및 4,837,028호에 기재된, 리포좀을 제조하기 위한 다양한 방법이 이용 가능하다.
약제 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에 사용하기에 적합하다. 본 발명에 사용하기에 적합한 제형은 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985))으로부터 확인할 수 있다.
제공된 화합물 및 약제 조성물은 바이러스 감염 및 관련된 질환의 치료 및 예방에서 생물학적 활성을 나타내며, 따라서 사람을 포함하는 포유동물에서 바이러스 감염 및 관련된 질환, 예컨대 LCMV 및 출혈열 바이러스의 치료에서 유용하게 사용된다.
출혈열 바이러스(HFV)는 유사한 임상적 특징을 지니는 다양한 질환 증후군을 일으키는 RNA 바이러스이다. 잠재적인 생물 무기로서 주목되는 HFV에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 아레나비리데(주닌, 마추포, 구아나리토, 사비아 및 라사), 필로비리데(에볼라 및 마르버그 바이러스), 플라비비리데(황열, 옴스크 출혈열 및 키야사나 삼림병 바이러스) 및 번야비리데(리프트 계곡열 및 크리민-콩고 출혈열)가 포함된다. 자연 발생 아레나바이러스 및 효능 있는 조작된 아레나바이러스가 질병 통제 및 예방 센터에 따르면 대량 사상에 대해 가장 큰 가능성을 지니는 그러한 작용제인 등급 A의 병원균 리스트에 포함되어 있다.
위험 인자에는 아프리카 또는 아시아로의 여행, 동물 시체의 취급, 감염된 동물 또는 사람과의 접촉, 및/또는 절지동물에 의한 교상(arthropod bite)이 포함된다. 아레나바이러스는 감염된 혈액 및/또는 신체 분비물과의 직접적인 접촉 후에 매우 감염되기 쉽다. 사람은 대개 감염된 설치류, 감염된 절지동물에 의한 교상, 동물 시체와의 직접적인 접촉, 감염된 설치류 배설물의 흡입 및/또는 설치류 배설물로 오염된 음식물의 주입을 통해 감염되게 된다. 타카리브 바이러스는 박쥐와 관련되었다. 출혈열의 공기를 통한 전파가 또 다른 가능한 방식이지만, 이는 다소 덜 일반적이다. 개인 대 개인의 접촉이 또한 몇몇의 경우에서 일어날 수 있다. LCMV는 전-세계적으로 유행하며 통상의 집쥐 뿐 아니라 소성의 기타 설치류인 햄스터 및 기니아 피그와 연관된다. 위험 인자들은 쥐 서식지 또는 배설물 근접, 또는 애완 설치류에 노출을 포함한다.
모든 출혈열은 유사한 임상적 증상을 나타낸다. 그러나, 일반적으로 임상 소견은 비-특이적이며 가변적이다. 잠복기간은 대략 7 내지 14일이다. 열 및 불쾌감, 빈호흡, 상대적 서맥, 저혈압, 순환기 충격, 결막 주사, 인두염, 임파종, 뇌염, 근육통, 척추 통증, 두통 및 현기증, 및 피부의 촉각과민증과 함께 서서히 발병된다. 일부 감염된 환자들은 출혈 증상으로 진행되지 않을 수 있다.
특화된 실험실에서의 진단 방법에는 항원-포획 효소 면역 측정법(ELISA)에 의한 항원 검출, 항체-포획 효소 면역 측정법에 의한 IgM 항체 검출, 역전사효소 폴리머라아제 연쇄 반응(RT-PCR) 및 바이러스 분리법이 포함된다. 항원 검출(효소면역 측정법에 의한) 및 역 전사효소 폴리머라아제 연쇄 반응이 급성의 임상적 셋팅에서 가장 유용한 진단 기술이다.
하기 실시예에서, 상기에서 정의되지 않은 약어는 이들의 일반적으로 허용되는 의미를 가진다. 또한 모든 온도는 (다르게 지시되지 않는 한) 섭씨 온도이다. 하기 방법들은 이하에 열거된 화합물을 제조하기 위하여 적용되었다.
실시예 1 - 일반적인 합성 방법
본 발명의 바이벤즈이미다졸은 상업적으로 입수가능하고 또는 J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1967, 1, 20-25 and Inorg. Chem. 1978, 17, 2078-2083.에 기재된 하기 방법에 의해 제조될 수 있다. 방법은 다음 합성 반응에 의해 요약된다.
Figure pct00005
2 당량의 디아민들이 1 당량의 메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 또는 옥시미드와 반응하여 생성물이 수득된다. 생성물은 통상 물로 침전되어 분리되고 다른 용매를 이용하여 재결정 또는 분쇄된다. 생성물은 NMR, 질량분석기 및/또는 융점 측정에 의해 확인된다. 분석 데이터는 하기 표 3에 요약된다.
실시예 2 - 제형 1
하기 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다:
Figure pct00006
상기 성분을 혼합하고 340 mg의 양으로 경질의 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다.
실시예 3 - 제형 2
정제 제형을 하기 성분을 이용하여 제조한다:
Figure pct00007
상기 성분들을 배합하고 압축하여 정제를 형성하는데, 각 정제는 240 mg으로 무게 측정된다.
실시예 4 - 제형 3
하기 성분을 함유하는 건조 분말 흡입기 제형을 제조한다:
Figure pct00008
활성 혼합물을 락토스와 혼합하고, 이 혼합물을 건조 분말 흡입 장치에 첨가한다.
실시예 5 - 제형 4
각각 30 mg의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다:
Figure pct00009
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 No. 20 메시의 U.S. 체를 통과시키고 완전히 혼합하였다. 폴리비닐-피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합시키고, 이후, 이 분말을 16 메시의 U.S. 체를 통과시켰다. 이렇게 생성된 과립을 50 내지 60?에서 건조시키고, 16 메시의 U.S. 체를 통과시켰다. 사전에 No. 30 메시의 U.S. 체를 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 이후 상기 과립에 첨가하고 혼합한 후에, 타정기에서 압축하여 각각의 무게가 150 mg인 정제를 생산하였다.
실시예 6 - 제형 5
각각 40 mg의 약제를 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조한다:
Figure pct00010
활성 성분, 셀룰로오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트를 배합하고, No. 20 메시의 U.S. 체를 통과시키고, 150 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시켰다.
실시예 7 - 제형 6
각각 25 mg의 활성 성분을 함유하는 좌약을 하기와 같이 제조한다:
Figure pct00011
활성 성분을 No. 60 메시의 U.S. 체를 통과시키고 필요한 최소한의 열을 이용하여 미리 용융시킨 포화된 지방산 글리세리드 중에 현탁시켰다. 이후, 혼합물을 공칭 2.0 g 용량의 좌약 몰드에 붓고 냉각시켰다.
실시예 8 - 제형 7
5.0 ml의 용량 당 각각 50 mg의 약제를 함유하는 현탁액을 하기와 같이 제조하였다:
Figure pct00012
약제, 수크로스 및 크산탄 검을 배합하고, No. 10 메시의 U.S. 체를 통과시킨 다음, 수 중의 미세결정성 셀룰로오스와 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 사전 제조한 용액과 혼합하였다. 나트륨 벤조에이트, 향미제 및 착색제를 약간의 물로 희석하고 교반하면서 첨가하였다. 충분한 물을 이후에 첨가하여 요구되는 용량을 생성시켰다.
실시예 9 - 제형 8
각각 15 mg의 활성 성분을 함유하는 경질 젤라틴 정제를 하기와 같이 제조한다:
Figure pct00013
활성 성분, 셀룰로오스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 배합하고, No. 20 메시의 U.S. 체를 통과시키고, 560 mg의 양으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시켰다.
실시예 10 - 제형 9
정맥내 제형은 하기와 같이 제조할 수 있다:
Figure pct00014
치료 화합물 조성물을, 일반적으로 멸균성 접근 포트, 예를 들어 정맥내 용액 백을 구비한 용기, 또는 하피(hypodermic) 주입 바늘 또는 유사한 예리한 장치에 의해 관통 가능한 스토퍼를 구비한 바이알 내로 위치시켰다.
실시예 11 - 제형 10
국소 제형을 하기와 같이 제조할 수 있다:
Figure pct00015
연질의 백색 바셀린(white soft paraffin)을 용융될 때까지 가열하였다. 액상 파라핀 및 에멀젼화 왁스를 혼입시키고 용해될 때까지 교반시켰다. 활성 성분을 첨가하고 분산될 때까지 계속하여 교반하였다. 이후, 혼합물을 고상이 될 때까지 냉각시켰다.
실시예 12 - 제형 11
에어로졸 제형을 하기한 바와 같이 제조할 수 있다: 30.0 mg/ml의 농도에서 0.5% 중탄산나트륨/식염수 (w/v) 중의 후보 화합물의 용액을 하기 과정을 이용하여 제조한다:
0.5% 중탄산나트륨/식염수 스톡 용액: 100.0 ml 의 제조
성분 g/100.0 ml 최종 농도
중탄산나트륨 0.5 g 0.5%
식염수 100.0 ml가 되게 하는 양 100%가 되게 하는 양
과정:
1. 0.5 g의 중탄산나트륨을 100 ml 용량의 플라스크 내로 첨가한다.
2. 대략 90.0 ml의 식염수를 첨가하고 용해될 때까지 초음파 처리한다.
3. 100.0 ml가 되게 하는 양으로 식염수를 첨가하고 완전히 혼합시킨다.
30.0 mg / ml 후보 화합물: 10.0 ml 의 제조
성분 g/10.0 ml 최종 농도
후보 화합물 0.300 g 30.0 mg/ml
0.5% 중탄산나트륨/식염수 스톡 용액 10.0 ml가 되게 하는 양 100%가 되게 하는 양
과정:
1. 0.300g의 후보 화합물을 10.0 ml 용량의 플라스크 내로 첨가한다.
2. 대략 9.7 ml의 0.5% 중탄산나트륨/식염수 스톡 용액을 첨가한다.
3. 후보 화합물이 완전히 용해될 때까지 초음파 처리한다.
4. 0.5% 중탄산나트륨/식염수 스톡 용액을 사용하여 10.0 ml가 되게 하는 양으로 첨가하고 혼합한다.
실시예 13- 본 발명의 화합물 항바이러스 활성 평가:
LCMV는 비-세포용해성 감염을 형성하므로 (9), LCMV의 암스트롱 세포주(Arm53b)을 이용하여 세포-기반의 효소 면역 측정법(ELISA)을 적용함으로써 항바이러스 활성을 위한 소-분자 화합물 라이브러리를 스크리닝 하였다. 간단하게, 베로 세포 단일층은 시험 화합물 농도 5 uM 존재 하에서 낮은 감염 다중도로 감염되었다. 5일 배양 후, 단클론항체를 사용하여 감염된 세포 내에서 바이러스성 NP을 검출하였다. 감염성 LCMV를 사용한 본 측정의 세포-기반 특성으로 인하여 바이러스 복제에 필요한 임의 과정을 억제할 수 있는 화합물 확인이 가능하다. 화합물 1 (하기 표 3 참조)가 이러한 스크리닝으로부터 히트(hit)로 확인되었고 취급성, 효능 및 선택성이 더욱 평가되었다.
화학적 취급 용이한 화합물은 합리적인 화학적 방법으로 합성 가능하며, 및 화학적으로 안정한 기능을 가지며 잠재적 약물-유사 특성을 가지는 것으로 정의된다. 화합물 1은 이러한 의학 화학적 기준을 통과하였고 효능이 평가되었다. 화합물 효능은 넓은 농도범위에서 억제 활성을 평가하여 결정되었고, 다시 세포-기판의 ELISA를 이용하였다. 비선형 회귀분석이 사용되어 최적 억제 곡선을 생성하여 80 nM에 해당되는 50% 효능 농도 (EC50)를 계산하였다. 화합물의 선택도 또는 특이성은 전형적으로 독성 및 생물학적 효과 비율로 표시된다. 세포증식 분석으로 50% 세포독성 농도(CC50)를 계산하고, 이 수치 및 EC50 비율은 치료지수로 언급된다 (T.I. = CC50/EC50). 독성을 결정하기 위하여 형광분석을 적용하였으며 이는 레사주린 (알라마르 블루) 환원(reduction)을 측정한다 (8). 화합물 1은 25 uM 농도까지 어떠한 독성을 보이지 않았으며 본 화합물의 T.I.은 >310 이었다.
화합물 1 작용 메커니즘을 분석하였다. 10 uM 농도의 화합물이 존재하는 LCMV-감염 세포에서, 처리되지 않은 대조군 대비, 감염 후 최소 48시간 동안 바이러스 S RNA 및 NP mRNA 합성은 급격히 억제되었다. 또한 바이러스 RNA 복제 및 전사 역시 RNA 유사체에서 음성 방향으로 코팅되는 리포터 유전자인 클로람페니콜 아세틸트랜스페라제 (CAT) 활성을 점검하여 평가되었고, 이의 설계는 LCMV 게놈 RNA의 핵심적인 복제 요소에 기반하였다 (4). 이러한 세포-기반 측정에서, 인위적 RNA 유사체의 복제 및 전사는 플라스미드-코딩 바이러스 NP 및 L 단백질에 의해 작용된다. 20 uM 농도의 화합물 1로 처리된 감염 세포에서 어떠한 CAT 활성이 관찰되지 않았다. 이를 종합하면, 화합물 1은 바이러스 NP 또는 L 단백질 중 어느 하나의 활성을 억제하여 효과적인 바이러스 RNA 전사 및 해독을 방해한다는 것을 제안한다.
본 화합물의 화학적 유사체는 상업적으로 입수되거나 합성되었고 이들 유사체에 대하여도 상기된 바와 같은 실험을 통하여 화학적 구조 및 생물학적 활성 간의 관계식을 정의하였다. 여러 유사체들이 표 3에 도시된 바와 같이 항바이러스 활성이 시험되었다. 두 유사체들, 화합물 6 및 7은 화합물 1과 대비하여 높은 효능 (각각 EC50 = 6 nM 및 63 nM) 및 선택성을 보였다.
본 발명 화합물의 항-바이러스 활성
화합물 화학 구조 분자식 분석데이터 화학명 활성
A:EC50<1 uM; B:1<EC50<10 uM; C:10<EC50<25 uM; D:EC50>25 uM; n.d.: 확인불가
1
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
 1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴
A
2
Figure pct00019
Figure pct00020
 5,6,5',6'-테트라메틸-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴
 B
3
Figure pct00021
Figure pct00022
 1,1'-디메틸-1H,1'H-
[2,2']바이벤조이미다졸릴
D
4
Figure pct00023
Figure pct00024
 1,1'-디에틸-1H,1'H-
[2,2']바이벤조이미다졸릴
D
5
Figure pct00025
Figure pct00026
 6,6'-디니트로-1H,1'H-
[2,2']바이벤조이미다졸릴
D
6
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
 4,4'-디플루오로-1H,1'H-
[2,2']바이벤조이미다졸릴
A
7
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
 5,5'-디플루오로-1H,1'H-
[2,2']바이벤조이미다졸릴
A
8
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
 5,5'-디클로로-1H,1'H-
[2,2']바이벤조이미다졸릴
B
9
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
 5,5'-디브로모-1H,1'H-
[2,2']바이벤조이미다졸릴
B
10
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
 4,4'-디메틸-1H,1'H-
[2,2']바이벤조이미다졸릴		 D
11
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
 5,5'-디메틸-1H,1'H-
[2,2']바이벤조이미다졸릴
D
12
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
 4,4'-디메톡시-1H,1'H-
[2,2']바이벤조이미다졸릴
D
13
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
 5,5'-디메톡시-1H,1'H-
[2,2']바이벤조이미다졸릴
C
14
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
 1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴-
4,4'-디카르복실산 디메틸 에스테르
 D
15
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
 1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴-
5,5'-디카르복실산 디메틸 에스테르
D
16
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
 4,4'-디페닐-1H,1'H-
[2,2']바이벤조이미다졸릴
D
17
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
 4,5,4',5'-테트라플루오로-1H,1'H-
[2,2']바이벤조이미다졸릴
A
18
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
 4,6,4',6'-테트라플루오로-1H,1'H-
[2,2']바이벤조이미다졸릴
A
19
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
 5,6,5',6'-테트라플루오로-1H,1'H-
[2,2']바이벤조이미다졸릴
A
20
Figure pct00069
Figure pct00070
 1H,1'H-[2,2']
바이[이미다조[4,5-b]피리디닐]		 A
21
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
 3H,3'H-[2,2']
바이[이미다조[4,5-c]피리디닐]
C
22
Figure pct00074
Figure pct00075
 4,7,4',7'-테트라플루오로-1H,1'H-
[2,2']바이벤조이미다졸릴
n.d.
23
Figure pct00076
Figure pct00077
 4,4'-디클로로-1H,1'H-
[2,2']바이벤조이미다졸릴
n.d.
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본원에 인용된 모든 참조 문헌들은 전체가 이들 목적에 따라 참조로써 포함된다.
본 발명은 바람직한 실시예에 따라 기술되었으나 당업자에 의해 더욱 광범위하게 적용될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본 발명의 범위는 하기 청구범위에 의해 한정될 것이다.

Claims (33)

  1. 약제학적으로 허용되는 담체 및 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한 약제학적 조성물.
    Figure pct00078
    화학식 I
    상기 식에서, B, D, E, G, B', D', E' 및 G'는 독립적으로 N 또는 C-R이고;
    R은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐, 치환된 아미노술포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카바모일, 치환된 카바모일, 할로겐, 시아노, 이소시아노 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고; 및
    X 및 X'는 독립적으로 O, S 또는 N-R'로 이루어진 군에서 선택되고, 여기에서 R'은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 술포닐, 아미노술포닐, 치환된 아미노술포닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, B, D, E, G, B', D', E' 및 G'의 최소한 하나가 C-Y이고, Y는 할로겐이고,
    (i) B, E, G, B', E' 및 G'의 어떤 것도 N이 아니면, D 및 D'는 모두 C-F 또는 C-Cl이 아니고;
    (ii) D, E, G, D', E' 및 G'의 어떤 것도 N이 아니면, B 및 B'는 모두 C-Br이 아니고; 또는
    (iii) B, E, G, B', E' 및 G'의 어떤 것도 N이 아니고 D가 C-Br이면, D'는 C-Z이 아니고, 여기에서 Z는 4-메틸-1-피페라지닐인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 각각의 B, D, E, G, B', D', E' 및 G'는 C-R인, 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, R은 수소, 알킬, 아미노 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는, 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, R은 수소 또는 메틸인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 각각의 X 및 X'는 N-R'인, 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, R'은 수소 또는 알킬인, 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은: 1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,6,5',6'-테트라메틸-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 1,1'-디메틸-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 1,1'-디에틸-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 6,6'-디니트로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 4,4'-디플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,5'-디플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,5'-디클로로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,5'-디브로모-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 4,4'-디메틸-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,5'-디메틸-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 4,4'-디메톡시-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,5'-디메톡시-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴-4,4'-디카르복실산 디메틸 에스테르; 1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴-5,5'-디카르복실산 디메틸 에스테르; 4,4'-디페닐-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 4,5,4',5'-테트라플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 4,6,4',6'-테트라플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,6,5',6'-테트라플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 1H,1'H-[2,2']바이[이미다조[4,5-b]피리디닐]; 3H,3'H-[2,2']바이[이미다조[4,5-c]피리디닐]; 4,7,4',7'-테트라플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 및 4,4'-디클로로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴로 이루어진 군에서 선택되는, 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은: 1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 4,4'-디플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,5'-디플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 및 4,6,4',6'-테트라플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴로 이루어진 군에서 선택되는, 약제학적 조성물.
  10. 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00079
    화학식 I
    상기 식에서, B, D, E, G, B', D', E' 및 G'는 독립적으로 N 또는 C-R이고;
    R은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐, 치환된 아미노술포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카바모일, 치환된 카바모일, 할로겐, 시아노, 이소시아노 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고; B, D, E, G, B', D', E' 및 G'의 최소한 하나가 C-Y이고, Y는 할로겐이고,
    (i) B, E, G, B', E' 및 G'의 어떤 것도 N이 아니면, D 및 D'는 모두 C-F 또는 C-Cl이 아니고;
    (ii) D, E, G, D', E' 및 G'의 어떤 것도 N이 아니면, B 및 B'는 모두 C-Br이 아니고; 또는
    (iii) B, E, G, B', E' 및 G'의 어떤 것도 N이 아니고 D가 C-Br이면, D'는 C-Z이 아니고, 여기에서 Z는 4-메틸-1-피페라지닐이고; 및
    X 및 X'는 독립적으로 O, S 또는 N-R'로 이루어진 군에서 선택되고, 여기에서 R'은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 술포닐, 아미노술포닐, 치환된 아미노술포닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군에서 선택된다.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 I의 화합물은: 4,4'-디플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,5'-디플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 4,5,4',5'-테트라플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 4,6,4',6'-테트라플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,6,5',6'-테트라플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 4,7,4',7'-테트라플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 및 4,4'-디클로로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
  12. 약제학적으로 허용되는 담체 및 제10항의 화합물을 포함한 약제학적 조성물.
  13. 4,4'-디메톡시-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴-4,4'-디카르복실산 디메틸 에스테르; 1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴-5,5'-디카르복실산 디메틸 에스테르; 및 4,4'-디페닐-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 약제학적으로 허용되는 담체 및 제13항의 화합물을 포함한 약제학적 조성물.
  15. 바이러스성 감염 또는 이와 관련된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법에 있어서, 치료 또는 예방을 요하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스성 감염 또는 이와 관련된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법.
    Figure pct00080
    화학식 I
    상기 식에서, B, D, E, G, B', D', E' 및 G'는 독립적으로 N 또는 C-R이고;
    R은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐, 치환된 아미노술포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카바모일, 치환된 카바모일, 할로겐, 시아노, 이소시아노 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고; 및
    X 및 X'는 독립적으로 O, S 또는 N-R'로 이루어진 군에서 선택되고, 여기에서 R'은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 술포닐, 아미노술포닐, 치환된 아미노술포닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군에서 선택된다.
  16. 제15항에 있어서, B, D, E, G, B', D', E' 및 G'의 최소한 하나가 C-Y이고, Y는 할로겐이고,
    (i) B, E, G, B', E' 및 G'의 어떤 것도 N이 아니면, D 및 D'는 모두 C-F 또는 C-Cl이 아니고;
    (ii) D, E, G, D', E' 및 G'의 어떤 것도 N이 아니면, B 및 B'는 모두 C-Br이 아니고; 또는
    (iii) B, E, G, B', E' 및 G'의 어떤 것도 N이 아니고 D가 C-Br이면, D'는 C-Z이 아니고, 여기에서 Z는 4-메틸-1-피페라지닐인, 바이러스성 감염 또는 이와 관련된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법.
  17. 제15항에 있어서, 각각의 B, D, E, G, B', D', E' 및 G'는 C-R인, 바이러스성 감염 또는 이와 관련된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법.
  18. 제17항에 있어서, R은 수소, 알킬, 아미노 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는, 바이러스성 감염 또는 이와 관련된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법.
  19. 제18항에 있어서, R은 수소 또는 메틸인, 바이러스성 감염 또는 이와 관련된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법.
  20. 제15항에 있어서, 각각의 X 및 X'는 N-R'인, 바이러스성 감염 또는 이와 관련된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법.
  21. 제20항에 있어서, R'은 수소 또는 알킬인, 바이러스성 감염 또는 이와 관련된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법.
  22. 제15항에 있어서, 화학식 I의 화합물은: 1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,6,5',6'-테트라메틸-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 1,1'-디메틸-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 1,1'-디에틸-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 6,6'-디니트로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 4,4'-디플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,5'-디플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,5'-디클로로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,5'-디브로모-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 4,4'-디메틸-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,5'-디메틸-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 4,4'-디메톡시-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,5'-디메톡시-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴-4,4'-디카르복실산 디메틸 에스테르; 1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴-5,5'-디카르복실산 디메틸 에스테르; 4,4'-디페닐-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 4,5,4',5'-테트라플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 4,6,4',6'-테트라플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,6,5',6'-테트라플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 1H,1'H-[2,2']바이[이미다조[4,5-b]피리디닐]; 3H,3'H-[2,2']바이[이미다조[4,5-c]피리디닐]; 4,7,4',7'-테트라플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 및 4,4'-디클로로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴로 이루어진 군에서 선택되는, 바이러스성 감염 또는 이와 관련된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법.
  23. 제15항에 있어서, 화학식 I의 화합물은: 1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 4,4'-디플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 5,5'-디플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴; 및 4,6,4',6'-테트라플루오로-1H,1'H-[2,2']바이벤조이미다졸릴로 이루어진 군에서 선택되는, 바이러스성 감염 또는 이와 관련된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법.
  24. 제15항에 있어서, 포유동물은 사람인, 바이러스성 감염 또는 이와 관련된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법.
  25. 제15항에 있어서, 바이러스성 감염은 아레나바이러스 감염인, 바이러스성 감염 또는 이와 관련된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법.
  26. 제25항에 있어서, 아레나바이러스 바이러스는 라사, 주닌, 마추포, 구아나리토, 사비아, 화이트워터 알로요, 카파르, LCMV, LCMV-유사 바이러스 로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 바이러스성 감염 또는 이와 관련된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 LCMV-유사 바이러스는, 단데농, 타카리브 및 피친데 로 이루어지는 군에서 선택되는, 바이러스성 감염 또는 이와 관련된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법.
  28. 제15항에 있어서, 상기 바이러스성 감염은 바이러스성 출혈열, 수막염, 수막뇌염, 뇌염, 및 장기 이식환자의 아레나바이러스-개제 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 병태와 연관되는, 바이러스성 감염 또는 이와 관련된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법.
  29. 제15항에 있어서, 상기 바이러스성 감염은 선천성 결함 및 자연유산과 연관되는, 바이러스성 감염 또는 이와 관련된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법.
  30. 제15항에 있어서, 항바이러스제, 백신, 및 인터페론에서 선택되는 최소한 하나의 제제와의 공-투여 단계를 더욱 포함하는, 바이러스성 감염 또는 이와 관련된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 항바이러스제는 리바비린인, 바이러스성 감염 또는 이와 관련된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법.
  32. 제30항에 있어서, 상기 항바이러스제는 시도포비르인, 바이러스성 감염 또는 이와 관련된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법.
  33. 제30항에 있어서, 상기 인터페론은 페길화된, 바이러스성 감염 또는 이와 관련된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법.
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