TW202128168A - 法匹拉韋在治療冠狀病毒感染方面的應用 - Google Patents

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Abstract

本申請涉及式I所示法匹拉韋類化合物，及其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，及含有此化合物的藥物組合物，用於治療冠狀病毒的感染。

Description

法匹拉韋在治療冠狀病毒感染方面的應用
本申請是以CN申請號為202010070142.0，申請日為2020年1月21日的申請為基礎，並主張其優先權，該CN申請的揭露內容在此作為整體引入本申請中。
本申請涉及下面式I所示化合物法匹拉韋，其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或兩者溶劑化物和/或兩者水合物，及含上述化合物的藥物組合物，用於治療冠狀病毒特別是SARS冠狀病毒（SARS-CoV）和 SARS-CoV-2感染方面的用途。
Figure 02_image001
Ｉ
法匹拉韋（式I化合物）, 化學名為6-氟-3-羥基吡嗪-2-甲醯胺，是一種核苷類似物的藥物，是一種病毒RNA 聚合酶抑制劑。該類藥物是一種廣譜抗病毒藥物，目前已在日本被批准作為抗流感藥物上市。
法匹拉韋對絲狀病毒科、布尼亞病毒科、沙粒病毒科、披膜病毒科等烈性RNA病毒科成員以及正黏病毒科、副黏病毒科、小RNA病毒科、黃病毒科等其他RNA病毒科成員在體外及體內均具有良好的抑制效果，但是對冠狀病毒的活性未見報導。法匹拉韋在進入細胞後能夠被轉化為三磷酸活性形式，在病毒RNA的轉錄與複製時摻入RNA鏈，非特異性終止病毒RNA鏈的延伸，進而實現抗病毒作用。
有研究報導，T-705在vero E6細胞系上能夠有效抑制病毒感染後上清中的病毒滴度，對EBOV薩伊型的半數抑制濃度（IC50）為67μmol/L。利用I型干擾素受體缺陷的IFNAR-/- C57BL/6小鼠模型進行體內藥效學研究結果顯示，在安慰劑組100%死亡的攻毒劑量下，以300mg/kg/d的給藥劑量從第6天開始給藥至第13天，保護率為100%，與此同時，體質量、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶和病毒血症等參數也有明顯改善。英國防衛科學與技術實驗室的相關研究結果顯示，法匹拉韋在1.95g/L的高濃度時對Vero C1008細胞無細胞毒性，當藥物濃度在62.5 mg/L以上時，可以完全抑制EBOV薩伊型對細胞的CPE作用。在I型、II型干擾素同時缺陷的A129小鼠模型中，以安慰劑組100%死亡的劑量對小鼠進行攻毒，攻毒之後1 h立即以300mg/kg/d（2次/d，每次150 mg/kg）的給藥劑量進行灌胃給藥，連續給藥14 d，能夠保護100%的小鼠免於死亡，且給藥組的小鼠體質量具有顯著改善。
2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）是以前從未在人類中發現的冠狀病毒新毒株。2020年2月11日，國際病毒分類委員會（ICTV）宣佈，2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）的正式分類名為嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）。同日，世界衛生組織（WHO）宣佈，由這一病毒導致的疾病的正式名稱為COVID-19。SARS-CoV-2感染的症狀主要以肺炎為主，依據病情的輕重程度可分為單純性感染、輕症肺炎、重症肺炎、急性呼吸窘迫症候群、膿毒症、膿毒症休克等。單純性感染的患者可能有非特異性症狀，例如發熱、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、頭痛、肌肉疼痛或不適，老年人和免疫抑制者可能會出現非典型症狀。輕症肺炎的患者主要以咳嗽、呼吸困難+呼吸急促為主。重症肺炎可見于青少年、成人或兒童，主要症狀為呼吸頻率增加，嚴重的呼吸衰竭或呼吸困難，中心型發紺、嗜睡、意識不清或驚厥、抽氣等。急性呼吸窘迫症候群的肺部影像為雙側磨玻璃影，但不能完全由積液、大葉滲出或者肺不張或者肺部塊影解釋，以肺水腫為主要症狀。膿毒症患者往往有致命的器官功能障礙，膿毒性休克是最為危重的患者，死亡可能性較高。
目前，針對新型冠狀病毒感染，臨床上以支持治療為主，無特異抗病毒藥物可用。
本申請目的是發現對冠狀病毒特別是SARS冠狀病毒（SARS-CoV）和 SARS-CoV-2有抗病毒活性的藥物，可用於其感染引起相關疾病如單純性感染如發熱、咳嗽和咽痛等、肺炎、急性或嚴重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫症候群、 膿毒症和膿毒性休克等的救治。本申請藉由創造性的研究發現式I所示化合物法匹拉韋，具有抑制SARS冠狀病毒（SARS-CoV）和 SARS-CoV-2複製方面的功能，在治療SARS冠狀病毒（SARS-CoV）和 SARS-CoV-2引起的疾病方面具有很好的潛在的治療效果。
本申請提供式I所示的化合物，其幾何異構體，其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物:
Figure 02_image001
式I
在某些實施方案中，本申請式I所示化合物的藥學上可接受的鹽包括其無機或有機酸鹽，以及無機或有機鹼鹽，本申請涉及上述鹽的所有形式，其中包括但不限於：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋰鹽、葡甲胺鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、草酸鹽、三甲基乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、苦味酸鹽、天冬氨酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽等。
式I所示化合物可在細胞上抑制冠狀病毒複製，減少細胞培養物中冠狀病毒核酸載量。
本申請的發明人在經過創造性的發明和研究後，發現了式I化合物的一些新作用特點： 第一、式I所示化合物可以在微摩爾級濃度下降低SARS-CoV-2感染的細胞病毒核酸載量水準； 第二、式I所示化合物對SARS冠狀病毒（SARS-CoV）感染的小鼠具有顯著的保護作用。
本申請涉及式I所示的化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物在製備用於治療冠狀病毒特別是SARS冠狀病毒（SARS-CoV）和 SARS-CoV-2引起的疾病或感染（包括但不限於呼吸系統疾病（例如單純性感染(如發熱、咳嗽和咽痛等)、肺炎、急性呼吸道感染、嚴重急性呼吸道感染（SARI）、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫症候群、 膿毒症和膿毒性休克、重症急性呼吸症候群（SARS）等））的藥物中的用途，
Figure 02_image001
Ｉ。
本申請還涉及式I所示的化合物，其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物在製備作為冠狀病毒抑制劑的藥物中的用途。
本申請還涉及式I所示的化合物，其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物在製備用於抑制冠狀病毒在細胞（例如哺乳動物細胞）中複製或繁殖的藥物中的用途。
本申請還涉及一種藥物組合物，其包含所述的式Ⅰ所示化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物。
較佳地，所述的藥物組合物還包含藥學上可接受的載體或輔料，具體地，該藥物組合物為固體製劑、注射劑、外用製劑、噴劑、液體製劑、或複方製劑。
在某些實施方案中，所述的藥物組合物中含有有效量的式I所示化合物、其幾何異構體或其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物。
本申請還涉及該包含所述的式Ⅰ所示化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物的藥物組合物或該式Ⅰ所示化合物、其幾何異構體或其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物在製備用於治療呼吸系統疾病但不限於呼吸系統疾病（包括單純性感染(如發熱、咳嗽和咽痛等)、肺炎、急性呼吸道感染、嚴重急性呼吸道感染（SARI）、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫症候群、膿毒症和膿毒性休克、重症急性呼吸症候群（SARS）等）的藥物中的用途。
本申請還涉及一種在有需要的哺乳動物中治療和/或預防疾病的方法或者在有需要的哺乳動物中抑制冠狀病毒複製或繁殖的方法，該方法包括給有需要的哺乳動物施用治療和/或預防有效量的該包含所述的式Ⅰ所示化合物、其幾何異構體或其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物的藥物組合物或所述的式I所示化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，其中所述的疾病包括冠狀病毒引起的疾病。
在某些實施方案中，所述的冠狀病毒特別是SARS冠狀病毒（SARS-CoV）和 SARS-CoV-2引起的疾病包括但不限於呼吸系統疾病（例如單純性感染(如發熱、咳嗽和咽痛等)、肺炎、急性呼吸道感染、嚴重急性呼吸道感染（SARI）、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫症候群、 膿毒症和膿毒性休克、重症急性呼吸症候群（SARS）等）。
本申請還涉及藥物組合物在製備用於治療冠狀病毒特別是SARS冠狀病毒 （SARS-CoV）和 SARS-CoV-2引起的疾病或感染（例如呼吸系統疾病（例如單純性感染(如發熱、咳嗽和咽痛等)、肺炎、急性呼吸道感染、嚴重急性呼吸道感染（SARI）、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫症候群、 膿毒症和膿毒性休克、重症急性呼吸症候群（SARS）等））的藥物中的用途，其中該藥物組合物包含所述的式Ⅰ所示化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物
Figure 02_image001
Ｉ
較佳地，所述的藥物組合物還包含藥學上可接受的載體或輔料，具體地，該藥物組合物為固體製劑、注射劑、外用製劑、噴劑、液體製劑、或複方製劑。
本申請還涉及藥物組合物在製備作為冠狀病毒抑制劑的藥物中的用途，其中該藥物組合物包含式Ⅰ所示化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，
Figure 02_image001
Ｉ
較佳地，所述的藥物組合物還包含藥學上可接受的載體或輔料，具體地，該藥物組合物為固體製劑、注射劑、外用製劑、噴劑、液體製劑、或複方製劑。
本申請還涉及藥物組合物在製備用於抑制冠狀病毒在細胞（例如哺乳動物細胞）中複製或繁殖的藥物中的用途，其中該藥物組合物包含式Ⅰ所示化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，
Figure 02_image001
Ｉ
較佳地，所述的藥物組合物還包含藥學上可接受的載體或輔料，具體地，該藥物組合物為固體製劑、注射劑、外用製劑、噴劑、液體製劑、或複方製劑。
本申請還涉及式I所示的化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，其用於治療冠狀病毒特別是SARS冠狀病毒（SARS-CoV）和 SARS-CoV-2引起的疾病或感染（包括但不限於呼吸系統疾病（例如單純性感染(如發熱、咳嗽和咽痛等)、肺炎、急性呼吸道感染、嚴重急性呼吸道感染（SARI）、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫症候群、 膿毒症和膿毒性休克、重症急性呼吸症候群（SARS）等））。
本申請還涉及式I所示的化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，其用作冠狀病毒抑制劑。
本申請還涉及式I所示的化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，其用於抑制冠狀病毒在細胞（例如哺乳動物細胞）中複製或繁殖。
本申請還涉及藥物組合物，其用於治療冠狀病毒特別是SARS冠狀病毒 （SARS-CoV）和 SARS-CoV-2引起的疾病或感染（例如呼吸系統疾病（例如單純性感染(如發熱、咳嗽和咽痛等)、肺炎、急性呼吸道感染、嚴重急性呼吸道感染（SARI）、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫症候群、 膿毒症和膿毒性休克、重症急性呼吸症候群（SARS）等）），其中該藥物組合物包含所述的式Ⅰ所示化合物、其幾何異構體或其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物
Figure 02_image001
Ｉ
較佳地，所述的藥物組合物還包含藥學上可接受的載體或輔料，具體地，該藥物組合物為固體製劑、注射劑、外用製劑、噴劑、液體製劑、或複方製劑。
本申請還涉及藥物組合物，其用作冠狀病毒抑制劑，其中該藥物組合物包含式Ⅰ所示化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，
Figure 02_image001
Ｉ
較佳地，所述的藥物組合物還包含藥學上可接受的載體或輔料，具體地，該藥物組合物為固體製劑、注射劑、外用製劑、噴劑、液體製劑、或複方製劑。
本申請還涉及藥物組合物，其用於抑制冠狀病毒在細胞（例如哺乳動物細胞）中複製或繁殖，其中該藥物組合物包含式Ⅰ所示化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，
Figure 02_image001
Ｉ
較佳地，所述的藥物組合物還包含藥學上可接受的載體或輔料，具體地，該藥物組合物為固體製劑、注射劑、外用製劑、噴劑、液體製劑、或複方製劑。
在某些實施方案中，本申請所述的冠狀病毒為SARS冠狀病毒（SARS-CoV）或SARS-CoV-2。
在某些實施方案中，本申請所述的冠狀病毒為SARS-CoV-2。
在某些實施方案中，本申請該冠狀病毒引起的疾病為SARS-CoV-2引起的疾病，即COVID-19。
在某些實施方案中，本申請該冠狀病毒引起的疾病為SARS冠狀病毒（SARS-CoV）引起的非典型肺炎。
在某些實施方案中，本申請該哺乳動物包括牛科動物、馬科動物、羊科動物、豬科動物、犬科動物、貓科動物、齧齒類動物、靈長類動物，例如是人、貓、狗或豬。
本申請中，所用術語“2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）”的正式分類名為嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）。
本申請中，所用術語“2019新型冠狀病毒 (2019-nCoV)引起的疾病”的正式名稱為COVID-19。
本申請中，術語“治療有效量”或“預防有效量”是指在合理的醫學判斷範圍內，足以治療或預防患者疾病但足夠低地避免嚴重副作用（在合理的利益/風險比）的量。化合物的治療有效量將根據所選擇的具體化合物（例如考慮化合物的效力、有效性和半衰期）、所選擇的給藥途徑、所治療的疾病、所治療的疾病的嚴重性、所治療的患者的年齡、大小、體重和身體疾病、所治療的患者的醫療史、治療持續時間、並行療法的性質、所需的治療效果等因素發生變化，但仍可以由本領域技術人員常規確定。
另外需要指出，該式I所示化合物、其幾何異構體或其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物針對不同患者的特定使用劑量和使用方法決定於諸多因素，包括患者的年齡，體重，性別，自然健康狀況，營養狀況，藥物的活性強度，服用時間，代謝速率，病症的嚴重程度以及診治醫師的主觀判斷。這裡較佳使用劑量介於0.001-1000mg/kg體重/天。
本申請所述藥物組合物可以根據不同給藥途徑而製備成各種形式。
根據本申請，所述的藥物組合物可以以下面的任意方式施用：口服、噴霧吸入、直腸用藥、鼻腔用藥、頰部用藥、陰道用藥、局部用藥、非腸道用藥如皮下、靜脈、肌內、腹膜內、鞘內、心室內、胸骨內和顱內注射或輸入、或借助一種外植儲器用藥。其中較佳口服、腹膜內或靜脈內用藥方式。
當口服用藥時，該式I所示化合物、其幾何異構體或其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物可製成任意口服可接受的製劑形式，包括但不限於片劑、膠囊、水溶液或水懸浮液。其中，片劑一般使用的載體包括乳糖和玉米澱粉，另外也可加入潤滑劑如硬質酸鎂。膠囊製劑一般使用的稀釋劑包括乳糖和乾燥玉米澱粉。水懸浮液製劑則通常是將活性成分與適宜的乳化劑和懸浮劑混合使用。如果需要，以上口服製劑形式中還可加入一些甜味劑、芳香劑或著色劑。
當直腸用藥時，該式I所示化合物、其幾何異構體或其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物一般可製成栓劑的形式，其藉由將藥物與一種適宜的非刺激性賦形劑混合而制得。該賦形劑在室溫下呈現固體狀態，而在直腸溫度下熔化釋出藥物。該類賦形劑包括可哥脂、蜂蠟和聚乙二醇。
當局部用藥時，特別是治療局部外敷容易達到的患面或器官，如眼睛、皮膚或下腸道神經性疾病時，該式I所示化合物、其幾何異構體或其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物可根據不同的患面或器官製成不同的局部用藥製劑形式，具體說明如下： 當眼部局部施用時，該式I所示化合物、其幾何異構體或其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物可配製成一種微粉化懸浮液或溶液的製劑形式，所使用載體為等滲的一定pH的無菌鹽水，其中可加入也可不加防腐劑如氯化苄基烷醇鹽。此外對於眼用，也可將化合物製成膏劑形式如凡士林膏。 當皮膚局部施用時，該式I所示化合物、其幾何異構體或其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物可製成適當的軟膏、洗劑或霜劑製劑形式，其中活性成分懸浮或溶解於一種或多種載體中。這裡軟膏即可使用的載體包括但不限於：礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蠟和水；洗劑或霜劑可使用的載體包括但不限於：礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、吐溫60、十六烷酯蠟、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
當下腸道局部施用時，該式I所示化合物、其幾何異構體或其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物可製成如上所述的直腸栓劑製劑或適宜的灌腸製劑形式，另外也可使用局部透皮貼劑。
該式I所示化合物、其幾何異構體或其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物還可以無菌注射製劑形式用藥，包括無菌注射水或油懸浮液，或無菌注射溶液。其中，可使用的載體和溶劑包括水，林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的非揮發油也可用作溶劑或懸浮介質，如單甘油酯或二甘油酯。
上述各種劑型的藥物均可以按照藥學領域的常規方法製備。
下面的實施例是本申請說明性較佳實施方案，對本申請不構成任何限制。 實施例1：法匹拉韋降低SARS-CoV-2感染的細胞病毒核酸載量實驗 (1)藥物處理感染病毒的細胞
將Vero E6細胞（購自ATCC，貨號1586）接種至24孔板，培養24h；然後進行病毒感染，具體的，用2%細胞維持液（配方為：將FBS（購自Gibco公司，貨號16000044）按照2%的體積比加入MEM（購自Gibco公司，貨號10370021），即為2%細胞維持液）將SARS-CoV-2（2019-nCoV）病毒（nCoV-2019BetaCoV/Wuhan/WIV04/2019株，由中國科學院武漢病毒研究所提供）稀釋成相應濃度，然後加入24孔板中使每孔含有病毒量為100TCID50 。接下來再用2%細胞維持液將法匹拉韋（購自Selleck  Chemicals，貨號S7975）分別稀釋成相應濃度，加入到對應的孔中，使藥物最終濃度分別為100μM、33 μM、11μM、3.7μM、1.23μM、0.41μM、0.14μM，然後放37℃、5% CO2 孵箱繼續培養48h，細胞對照組只加不含有任何受試藥物的2%細胞維持液。 (2)RNA提取
RNA提取試劑盒購自Qiagen公司，貨號74106。下述RNA提取步驟中所涉及的耗材（離心柱、無RNA酶的2ml收集管等）及試劑（RLT、RW1、RPE、無RNA酶水等）均為試劑盒的組成部分。下述提取步驟均為試劑盒說明書所推薦的步驟。 1)取受試培養板的上清液100μL，加入無核酸酶EP管中，然後每孔加入350μL Buffer RLT，用移液槍吹吸混勻使其充分裂解後，離心取上清； 2)向1)中所得上清液加入等體積的70%乙醇，混勻； 3)將上述2)中所得混合液轉入無RNA酶的離心柱中，12000 rpm離心15s，棄廢液； 4)加入700μL Buffer RW1，12000 rpm離心15s清洗離心柱，棄廢液； 5)加入500μL Buffer RPE，12000 rpm離心15s清洗離心柱，棄廢液; 6)加入500μL Buffer RPE，12000 rpm離心2min清洗離心柱，棄廢液; 7)換新的無RNA酶的2ml收集管，12000 rpm離心1min，乾燥離心柱，然後離心柱整體轉移至步驟8）的1.5ml收集管中； 8)換上新的1.5ml收集管，放入步驟7）中乾燥後的離心柱，並向離心柱中加入30μl不含RNA酶的水，12000 rpm離心2min，洗脫液即含有相應的RNA，加入RNA酶抑制劑（購自NEB公司，貨號M0314L），用Nano Drop（購自Thermo scientific，型號Nano Drop One）檢測各RNA濃度。 （3）RNA反轉錄
實驗採用TaKaRa公司生產的反轉錄試劑盒（PrimeScript™ RT reagent Kit with gDNA Eraser，貨號RR047Q）進行RNA反轉錄，步驟如下。 ①gDNA去除：收集各實驗組RNA樣品，分別取1 μg進行反轉錄。首先，向各實驗組RNA中加入2μl 5× gDNA Eraser Buffer，用 RNase Free 水補足反應體系至 10μl，充分混勻， 42℃水浴 2 min 去除樣品中可能存在的g DNA； ②逆轉錄：向①所得樣品中加入適量的酶和引物 Mix 及反應緩衝液，用 RNase Free 水補足體積至 20 μl，37℃水浴反應 15 min，之後投入 85℃水中 5 sec，既可轉錄得到 cDNA。 （4）Real-time PCR
採用螢光定量PCR檢測原病毒液每毫升所含拷貝數。
採用TB Green Premix (Takara，Cat#RR820A)混好反應體系，在StepOne Plus Real-time PCR儀 (品牌：ABI)進行擴增反應和讀數。計算原病毒液每毫升所含拷貝數。步驟如下： ①首先建立標準品：將質粒pMT-RBD（質粒由中國科學院武漢病毒研究所提供）稀釋成5×108 copies/μL, 5×107 copies/μL, 5×106 copies/μL, 5×105 copies/μL, 5×104 copies/μL, 5×103 copies/μL, 5×102 copies/μL。取2 μL標準品或cDNA範本用於qPCR反應。 ②實驗過程中所用引物序列如下（均為5’-3’方向表示）： RBD-qF: CAATGGTTTAACAGGCACAGG RBD-qR: CTCAAGTGTCTGTGGATCACG ③反應程式如下： 預變性：95℃ 5分鐘； 迴圈參數：95℃ 15秒，54℃ 15秒，72℃30秒，共40個迴圈。 （5）藥物對細胞毒性測試
藥物對細胞毒性的檢測利用CCK-8試劑盒（Beoytime）測定。具體步驟如下： ①96孔板中接種1×104 個Vero E6 (ATCC)細胞，37℃培養8小時。 ②將藥物用DMSO稀釋到合適的母液濃度，再用含2%FBS（購自Gibco公司，貨號16000044）的MEM培養基（購自Gibco公司，貨號10370021）稀釋到與藥物處理同樣的濃度，棄96孔板中原培養基，取100 μL含藥物的MEM培養基加入到細胞中，每個濃度做三個複孔。注意設置陰性對照（細胞孔中加DMSO和培養基，而不加藥物）和空白對照（不含細胞，加DMSO和培養基）。加藥完畢，細胞37℃培養48小時。 ③向待測孔中加入20 μL CCK-8溶液（Beoytime），輕輕混勻，不要產生氣泡，37℃繼續培養2小時。在酶標儀（購自Molecular Devices公司，型號SpectraMax M5）上讀取OD450 ，計算細胞活性： 細胞活性（%）=(A（藥物處理組） -A（空白對照） )/ (A（陰性對照） -A（空白對照） ) ×100% 其中A為酶標儀讀數。 （6）實驗結果
病毒增殖抑制實驗的結果顯示，受試化合物在100μM，33μM，11.1μM以及3.7μM的濃度下，均能夠有效抑制感染上清中SARS-CoV-2病毒基因組的複製（表1和圖1） 表1. 受試化合物（法匹拉韋）的抗病毒實驗
濃度（μM） 100 33.33 11.11 3.70 1.23 0.41 0.14 Vehicle
病毒基因組拷貝數 734518±93620.94 977681.5±168821.04 4062127±962839.02 7774632.5±2109225.28 10179836.5±1557937.97 15541494.5±2355070.75 16152218±2720484.45 14672963±2282738.68
細胞毒性結果顯示，在所有受試濃度下，受試化合物（法匹拉韋）的處理均未改變細胞活力，即受試化合物在所有濃度下對細胞均無毒性作用（表2和圖1）。 表2. 受試化合物（法匹拉韋）的細胞毒性實驗
濃度（μM） 100 33.33 11.11 3.70 1.23 0.41 0.14 Vehicle
細胞活力（陰性對照%） 96.37±1.26 95.21±4.43 96.42±4.77 99.09±4.91 98.57±1.90 101.38±3.85 101.61±0.74 101.20±3.08
實施例2：法匹拉韋保護SARS冠狀病毒感染小鼠免於死亡的實驗 （1）小鼠分組與標記
將3-4週齡、體重9-13g的A129小鼠（中國科學院上海巴斯德研究所提供）隨機分為4組，即病毒對照組、高劑量給藥組、中劑量給藥組和低劑量給藥組，每組10隻，耳釘標記。 （2）藥物配置
利用0.5%CMC-Na作為溶劑溶解法匹拉韋。先精確稱量藥物，加入適量0.5%CMCNa溶液，渦旋和超音波交替處理15min，直至樣品呈顆粒均勻的懸濁液，然後用0.5%CMC-Na進行2倍的稀釋，按照200mg/kg、100mg/kg以及50mg/kg的給藥劑量稀釋好。4℃保存備用。 （3）小鼠攻毒、給藥及資料收集
攻毒採用腹腔注射方式，每隻小鼠按照1*106 PFU的攻毒劑量進行腹腔注射SARS冠狀病毒（由軍事醫學研究院提供），病毒用生理鹽水稀釋至所需劑量。攻毒後4h、24h、48h、72h、96h、120h、144h各腹腔給藥一次，給藥劑量為高劑量200mg/kg、中計量100mg/kg以及低劑量50mg/kg，病毒對照組給與相同體積的0.5% CMC-Na溶劑。每日定點稱重並記錄，同時記錄小鼠死亡情況，繪製生存曲線，如圖2所示。 （4）實驗結果
體內實驗結果顯示，小鼠的終末生存率和給藥劑量呈量效依賴性關係（表3和圖2），顯示受試化合物法匹拉韋的處理能夠有效保護小鼠免於SARS冠狀病毒感染所致的死亡。 表3 受試化合物（法匹拉韋）的體內抗病毒實驗
給藥劑量 死亡率
Vehicle （溶劑對照） 100%
50mg/kg 100%
100mg/kg 50%
200mg/kg 0%
無。
圖1. 顯示法匹拉韋有效降低SARS-CoV-2感染的vero E6細胞上病毒核酸載量。其中（a）顯示法匹拉韋在細胞感染SARS-CoV-2 48h後能夠抑制細胞上的病毒RNA載量，且抑制活性呈劑量依賴性。（a）中縱坐標為樣品中病毒RNA的拷貝數，橫坐標為藥物濃度；（b）顯示法匹拉韋在受試濃度下對受試細胞處理48h，觀察不到細胞毒性。（b）中縱坐標為相對於陰性對照組（只有細胞，未加藥物）的細胞活力百分比，橫坐標為藥物濃度。 圖2. 顯示法匹拉韋有效保護SARS冠狀病毒感染小鼠免於死亡。在小鼠攻毒後4h及接下來的時間每天給予一次的腹腔法匹拉韋注射，對照組給予同等體積的溶劑注射，可見對照組全部死亡，而法匹拉韋治療組小鼠存活，且存活率呈劑量依賴關係。
Figure 109135164-A0101-11-0001-2

Claims (22)

  1. 一種式I所示的化合物，其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物在製備用於治療冠狀病毒引起的疾病或感染（包括但不限於呼吸系統疾病（例如單純性感染(如發熱、咳嗽和咽痛等)、肺炎、急性呼吸道感染、嚴重急性呼吸道感染（SARI）、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫症候群、膿毒症和膿毒性休克、重症急性呼吸症候群（SARS）等））的藥物中的用途，
    Figure 03_image001
    Ｉ。
  2. 一種藥物組合物在製備用於治療冠狀病毒引起的疾病或感染（例如呼吸系統疾病（例如單純性感染(如發熱、咳嗽和咽痛等)、肺炎、急性呼吸道感染、嚴重急性呼吸道感染（SARI）、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫症候群、膿毒症和膿毒性休克、重症急性呼吸症候群（SARS）等））的藥物中的用途，其中該藥物組合物包含式Ⅰ所示化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，
    Figure 03_image001
    Ｉ 較佳地，所述的藥物組合物還包含藥學上可接受的載體或輔料，具體地，該藥物組合物為固體製劑、注射劑、外用製劑、噴劑、液體製劑、或複方製劑。
  3. 一種藥物組合物在製備作為冠狀病毒抑制劑的藥物中的用途，其中該藥物組合物包含式Ⅰ所示化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，
    Figure 03_image001
    Ｉ 較佳地，所述的藥物組合物還包含藥學上可接受的載體或輔料，具體地，該藥物組合物為固體製劑、注射劑、外用製劑、噴劑、液體製劑、或複方製劑。
  4. 一種藥物組合物在製備用於抑制冠狀病毒在細胞（例如一哺乳動物細胞）中複製或繁殖的藥物中的用途，其中該藥物組合物包含式Ⅰ所示化合物、其幾何異構體、其藥鹽上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，
    Figure 03_image001
    Ｉ 較佳地，所述的藥物組合物還包含藥學上可接受的載體或輔料，具體地，該藥物組合物為固體製劑、注射劑、外用製劑、噴劑、液體製劑、或複方製劑。
  5. 一種式I所示的化合物，其幾何異構體、其藥物學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物在製備作為冠狀病毒抑制劑的藥物中的用途
    Figure 03_image001
    Ｉ。
  6. 一種式I所示的化合物，其幾何異構體或其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物在製備用於抑制冠狀病毒在細胞（例如一哺乳動物細胞）中複製或繁殖的藥物中的用途，
    Figure 03_image001
    Ｉ。
  7. 如請求項1至請求項6中任一項所述的用途，其中所述的冠狀病毒為SARS冠狀病毒（SARS-CoV）或SARS-CoV-2。
  8. 如請求項1至請求項6中任一項所述的用途，其中所述的冠狀病毒為SARS-CoV-2。
  9. 如請求項1或請求項2所述的用途，其中該冠狀病毒引起的疾病為COVID-19或SARS冠狀病毒（SARS-CoV）引起的非典型肺炎。
  10. 如請求項4或請求項6所述的用途，其中該哺乳動物包括牛科動物、馬科動物、羊科動物、豬科動物、犬科動物、貓科動物、齧齒類動物、靈長類動物，例如是人、貓、狗或豬。
  11. 一種式I所示的化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，
    Figure 03_image001
    Ｉ 其用於治療一冠狀病毒特別是SARS冠狀病毒（SARS-CoV）和 SARS-CoV-2引起的疾病或感染（包括但不限於呼吸系統疾病（例如單純性感染(如發熱、咳嗽和咽痛等)、肺炎、急性呼吸道感染、嚴重急性呼吸道感染（SARI）、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫症候群、 膿毒症和膿毒性休克、重症急性呼吸症候群（SARS）等））。
  12. 一種式I所示的化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，
    Figure 03_image001
    Ｉ 其用作冠狀病毒抑制劑。
  13. 一種式I所示的化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，
    Figure 03_image001
    Ｉ 其用於抑制冠狀病毒在細胞（例如哺乳動物細胞）中複製或繁殖。
  14. 一種藥物組合物，其用於治療一冠狀病毒特別是SARS冠狀病毒 （SARS-CoV）和 SARS-CoV-2引起的疾病或感染（例如呼吸系統疾病（例如單純性感染（如發熱、咳嗽和咽痛等）、肺炎、急性呼吸道感染、嚴重急性呼吸道感染（SARI）、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫症候群、 膿毒症和膿毒性休克、重症急性呼吸症候群（SARS）等）），其中該藥物組合物包含所述的式Ⅰ所示化合物、其幾何異構體或其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，
    Figure 03_image001
    Ｉ 較佳地，所述的藥物組合物還包含藥學上可接受的載體或輔料，具體地，該藥物組合物為固體製劑、注射劑、外用製劑、噴劑、液體製劑、或複方製劑。
  15. 一種藥物組合物，其用作冠狀病毒抑制劑，其中該藥物組合物包含式Ⅰ所示化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，
    Figure 03_image001
    Ｉ 較佳地，所述的藥物組合物還包含藥學上可接受的載體或輔料，具體地，該藥物組合物為固體製劑、注射劑、外用製劑、噴劑、液體製劑、或複方製劑。
  16. 一種藥物組合物，其用於抑制冠狀病毒在細胞（例如一哺乳動物細胞）中複製或繁殖，其中該藥物組合物包含式Ⅰ所示化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，
    Figure 03_image001
    Ｉ 較佳地，所述的藥物組合物還包含藥學上可接受的載體或輔料，具體地，該藥物組合物為固體製劑、注射劑、外用製劑、噴劑、液體製劑、或複方製劑。
  17. 如請求項11至請求項13中任一項所述的化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，或如請求項14至請求項16中任一項所述的藥物組合物，其中所述的冠狀病毒為SARS冠狀病毒（SARS-CoV）或SARS-CoV-2。
  18. 如請求項11至請求項13中任一項所述的化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，或如請求項14至請求項16中任一項所述的藥物組合物，其中所述的冠狀病毒為SARS-CoV-2。
  19. 如請求項11所述的化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，或如請求項14所述的藥物組合物，其中該冠狀病毒引起的疾病為SARS-CoV-2引起的疾病，即COVID-19。
  20. 如請求項11所述的化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，或如請求項14所述的藥物組合物，其中該冠狀病毒引起的疾病為SARS冠狀病毒（SARS-CoV）引起的非典型肺炎。
  21. 如請求項11所述的化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，或如請求項14所述的藥物組合物，其中所述的冠狀病毒引起的疾病包括但不限於呼吸系統疾病（例如單純性感染(如發熱、咳嗽和咽痛等)、肺炎、急性呼吸道感染、嚴重急性呼吸道感染（SARI）、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫症候群、 膿毒症和膿毒性休克、重症急性呼吸症候群（SARS）等）。
  22. 如請求項13所述的化合物、其幾何異構體、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，或如請求項16所述的藥物組合物，其中該哺乳動物包括牛科動物、馬科動物、羊科動物、豬科動物、犬科動物、貓科動物、齧齒類動物、靈長類動物，例如是人、貓、狗或豬。
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