WO2013180149A1 - 重水素化含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩 - Google Patents

重水素化含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩 Download PDF

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compound
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carboxamide derivative
reaction
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裕司 大西
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富山化学工業株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
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    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Definitions

  • the present invention relates to a deuterated nitrogen-containing heterocyclic carboxamide derivative or a salt thereof useful as a medicine.
  • Non-patent Document 1 a method of replacing some hydrogen atoms of a compound with deuterium atoms is known. However, this method is not applicable to all compounds.
  • Compound A 6-Fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide
  • Patent Document 1 a compound in which a nitrogen-containing heterocyclic carboxamide derivative such as Compound A is deuterated is not known at all.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound useful as a pharmaceutical, which exhibits excellent antiviral action and excellent pharmacokinetics, is effective at a small dose, and has reduced side effects such as toxicity.
  • D represents a deuterium atom
  • X represents a halogen atom
  • a salt thereof is a non-deuterated nitrogen-containing heterocyclic carboxamide.
  • the present inventors have found that a pharmaceutical composition containing a deuterated nitrogen-containing heterocyclic carboxamide derivative or a salt thereof is useful for the treatment of viral infections and completed the present invention.
  • the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof exhibits superior pharmacokinetics such as a decrease in metabolic rate and maintenance of a high blood concentration as compared with a non-deuterated nitrogen-containing heterocyclic carboxamide derivative, Useful as an antiviral agent.
  • the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof is effective at a small dose as compared with a non-deuterated nitrogen-containing heterocyclic carboxamide derivative due to improved pharmacokinetics, and as an antiviral agent. Useful.
  • D represents a deuterium atom
  • a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the C 1-6 alkoxy group means a linear or branched C 1 -1 group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy groups. 6 means an alkyloxy group.
  • halogenated hydrocarbons include methylene chloride, chloroform or dichloroethane.
  • alcohols include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol and 2-methyl-2-propanol.
  • ethers include diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, and diethylene glycol diethyl ether.
  • Esters include methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate or butyl acetate.
  • amides include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and 1-methyl-2-pyrrolidone.
  • Aromatic hydrocarbons include benzene, toluene or xylene.
  • the organic base include pyridine, picoline, lutidine, N, N-dimethylaminopyridine, diethylamine, diisopropylamine, triethylamine, N, N-dimethylbenzylamine, sodium acetate or potassium acetate.
  • Examples of the inorganic base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, trisodium phosphate or tripotassium phosphate. It is done.
  • Examples of the salt of the compound of the general formula [1] include salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine and pyridine.
  • alkali metals such as sodium and potassium
  • alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • ammonium salts and trimethylamine, triethylamine, tributylamine and pyridine.
  • N N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1-ephenamine and N, N′-dibenzylethylenediamine, etc.
  • a salt with a nitrogen-containing organic base Among the above-mentioned salts, a pharmacologically acceptable salt is preferable, and
  • 5-D-compound A 6-fluoro-3-hydroxy-2- (5-D) pyrazinecarboxamide
  • 5-D-compound A 6-fluoro-3-hydroxy-2- (5-D) pyrazinecarboxamide
  • 5-D-compound A 6-fluoro-3-oxo-3
  • 4-dihydro-2- (5-D) pyrazinecarboxamide is present.
  • the present invention includes these isomers and includes solvates, hydrates and crystals of various shapes.
  • preferred compounds include those in which X is a fluorine atom, specifically 6-fluoro-3-hydroxy-2- (5-D) pyrazinecarboxamide.
  • the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof exhibits excellent safety and pharmacokinetics.
  • Safety and pharmacokinetics are evaluated by various tests, for example, cytotoxicity test, hERG test, repeated dose toxicity test, cytochrome P450 (CYP) activity inhibition test, metabolism-dependent inhibition test, in vivo
  • cytotoxicity test hERG test
  • repeated dose toxicity test cytochrome P450 (CYP) activity inhibition test
  • metabolism-dependent inhibition test in vivo
  • cytotoxicity test for example, cytotoxicity test, hERG test, repeated dose toxicity test, cytochrome P450 (CYP) activity inhibition test, metabolism-dependent inhibition test, in vivo
  • CYP cytochrome P450
  • the compound of the present invention is produced by a combination of methods known per se, and can be produced, for example, according to the production method shown below.
  • the compound of the general formula [1A] or a salt thereof can be produced by reacting the compound of the formula [2] or a salt thereof with a halogenating agent in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction alcohols, amides, sulfoxides and water are preferable, alcohols and amides are more preferable, and amides are more preferable.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 100 times (v / w), more preferably 1 to 10 times (v / w) the compound of the formula [2] or a salt thereof, The amount of 1 to 5 times (v / w) is more preferable.
  • the halogenating agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used in the halogenation reaction of aromatic compounds.
  • examples include bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-iodosaccharin, N-bromosaccharin, dibromoisocyanuric acid and monosodium bromoisocyanurate.
  • the amount of the halogenating agent used in this reaction is preferably 1 to 10-fold mol, more preferably 1 to 5-fold mol, and even more preferably 1 to 1.5-fold mol based on the compound of the formula [2] or a salt thereof. .
  • the base used in this reaction is preferably an organic base, more preferably pyridine, picoline and lutidine, and even more preferably pyridine.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 10 times mol, more preferably 1 to 5 times mol, and further preferably 1 to 2 times mol based on the compound of the formula [2] or a salt thereof.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 150 ° C, more preferably 50 to 100 ° C, further preferably 65 to 100 ° C, and most preferably 80 to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 50 hours, more preferably 5 minutes to 5 hours.
  • a halogenating agent to the mixture of the compound of the formula [2] or a salt thereof and a base to cause the reaction.
  • the compound of the formula [1B] or a salt thereof can be produced by hydrolyzing the compound of the formula [3] or a salt thereof in the presence of a base and in the presence or absence of a peracid.
  • a base a base
  • a peracid a base
  • the solvent used in this reaction alcohols, sulfoxides, esters and water are preferable.
  • the amount of the solvent used is preferably 1 to 100 times (v / w), more preferably 1 to 10 times (v / w), and 1 to 5 times the amount of the compound of formula [3] or a salt thereof. (V / w) is more preferable.
  • an alkali metal base such as sodium hydroxide and an aqueous amine solution such as aqueous ammonia are preferable.
  • the amount of the base used is preferably 0.1 to 20-fold mol, more preferably 0.5 to 10-fold mol based on the compound of the formula [3] or a salt thereof.
  • the peracid that is optionally used in this reaction include hydrogen peroxide.
  • the amount of peracid used is preferably 0.1 to 20-fold mol, more preferably 0.5 to 10-fold mol based on the compound of the formula [3] or a salt thereof.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 170 ° C., more preferably 0 to 160 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 minute to 72 hours, more preferably 5 minutes to 48 hours.
  • the heavy glyoxal represented by the formula [5] can be obtained by purchasing a commercially available product, or can be produced by a known method or a method analogous thereto, and a combination thereof. References describing production methods include, for example, Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2003, 46, 3, 243-253. Etc.
  • the compound of the formula [5] can be produced by subjecting the compound of the general formula [4] to a reduction reaction with a deuterating reagent.
  • a deuterating reagent for example, diethyl oxalate is known.
  • the deuteration reagent for example, lithium aluminum deuteride is known.
  • the compound of the formula [5] may be used in the next reaction as it is without being isolated.
  • the compound of the formula [2] or a salt thereof can be reacted with, for example, the compound of the formula [6] or a salt thereof in the presence or absence of a buffering agent or in the presence or absence of a base. Can be manufactured.
  • Examples of the salt of the compound of the formula [6] include salts of basic groups such as amino groups that are generally known.
  • the solvent used in this reaction alcohols, amides, sulfoxides and water are preferable, alcohols and water are more preferable, and water is more preferable.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is preferably 1 to 500 times (v / w), more preferably 1 to 200 times (v / w) relative to the compound of formula [6].
  • the amount of the compound of formula [5] used in this reaction is preferably 1 to 10 times mol, more preferably 1 to 5 times mol, and further preferably 1 to 1.1 times mol of the compound of formula [6]. preferable.
  • the compound of the formula [5] is preferably used as an aqueous solution.
  • Examples of the base that is optionally used in this reaction include inorganic bases and organic bases.
  • Inorganic bases are preferable, and one or more bases selected from sodium hydroxide, potassium hydroxide, trisodium phosphate, and tripotassium phosphate. Is more preferable, and sodium hydroxide is more preferable.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 10 times mol, more preferably 1 to 5 times mol, and still more preferably 1 to 1.1 times mol based on the compound of the formula [6].
  • the buffering agent means a compound having a buffering action.
  • the buffering agent optionally used in this reaction include an alkali metal carbonate and an alkali metal phosphate.
  • the alkali metal salt of carbonic acid include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, and these may be used as a mixture.
  • alkali metal salts of phosphoric acid include sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, trisodium phosphate and tripotassium phosphate. You may mix and use.
  • Preferred buffering agents include alkali metal salts of phosphoric acid, and disodium hydrogen phosphate is more preferred.
  • the amount of the buffer used is preferably 0.1 to 10-fold mol, more preferably 0.2 to 5-fold mol based on the compound of the formula [6].
  • the buffer is preferably used as an aqueous solution.
  • the buffer may be prepared in the reaction system.
  • An aqueous buffer solution can be used as a reaction solvent.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C, more preferably 10 to 50 ° C, and further preferably 10 to 30 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 50 hours, more preferably 5 minutes to 10 hours.
  • the compound of the formula [7] can be produced by reacting the compound of the general formula [1A] or a salt thereof with a chlorinating agent in the presence or absence of a base.
  • the solvent used in this reaction aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons and amides are preferable, halogenated hydrocarbons and amides are more preferable, and amides are more preferable.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 100 times (v / w), more preferably 1 to 10 times (v / w) the compound of general formula [1A] or a salt thereof. The amount is preferably 1 to 5 times (v / w).
  • Examples of the chlorinating agent used in this reaction include oxalyl chloride, phosphorus oxychloride, and thionyl chloride. Phosphorus oxychloride and thionyl chloride are preferable, and phosphorus oxychloride is more preferable.
  • the amount of the chlorinating agent used is preferably 0.3 to 100-fold mol, more preferably 1 to 30-fold mol based on the compound of the general formula [1A] or a salt thereof.
  • the chlorinating agent can also be used as a solvent.
  • the base that is optionally used in this reaction is not particularly limited as long as it is a commonly used base, and examples thereof include inorganic bases and organic bases.
  • the amount of the base used is preferably 0.1 to 5 moles, more preferably 0.1 to 2 moles, and even more preferably 0.5 to 1 moles, relative to the compound of the general formula [1A] or a salt thereof.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 150 ° C, more preferably 50 to 100 ° C, and further preferably 80 to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 to 100 hours, more preferably 1 to 5 hours.
  • the compound of the formula [8] can be obtained by reacting the compound of the formula [7] with a fluorinating agent in the presence or absence of an additive.
  • the solvent used in this reaction aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons and amides are preferable, halogenated hydrocarbons and amides are more preferable, and amides are more preferable.
  • the amount of the solvent used is preferably 1 to 100 times (v / w), more preferably 1 to 20 times (v / w), and 1 to 10 times (v / w) the compound of formula [7]. / w) is more preferred.
  • Examples of the fluorinating agent used in this reaction include alkali metal fluorides such as cesium fluoride, rubidium fluoride, potassium fluoride, sodium fluoride and lithium fluoride; alkaline fluoride earth such as calcium fluoride.
  • alkali metal fluorides such as cesium fluoride, rubidium fluoride, potassium fluoride, sodium fluoride and lithium fluoride
  • alkaline fluoride earth such as calcium fluoride.
  • Other metal fluorides such as zinc fluoride and silver fluoride; hydrogen fluoride; ammonium salts such as tetrabutylammonium fluoride, phosphonium salts and hydrogen fluoride complexes thereof These may be used as a mixture.
  • the amount of the fluorinating agent varies depending on the type of the fluorinating agent, but it is preferably equimolar or more, more preferably 1 to 20-fold mol, even more preferably 1 to 10-fold mol based on the compound of the formula [7]. .
  • Additives optionally used in this reaction include, for example, quaternary ammonium salts such as tetra-n-butylammonium bromide, tetramethylammonium chloride and tetramethylammonium fluoride; quaternary ammonium salts such as tetraphenylphosphonium bromide Examples include phosphonium salts; polyethers such as 18-crown-6-ether and polyethylene glycol. These additives may be used as a mixture. The amount of the additive used varies depending on the type of the additive, but is preferably 0.01 to 2.0 times mol, more preferably 0.1 to 1.0 times mol for the compound of the formula [7].
  • the reaction temperature is preferably 0 to 150 ° C, more preferably 50 to 150 ° C, and further preferably 80 to 150 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 to 100 hours, more preferably 1 to 5 hours.
  • the compound of the formula [8] may be used in the next reaction as it is without being isolated.
  • the compound of the formula [3] or a salt thereof can be obtained by reacting the compound of the formula [8] with a hydroxylating agent.
  • Examples of the solvent used in this reaction include aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, and amides. Halogenated hydrocarbons and amides are more preferable, and amides are more preferable.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 100 times (v / w), more preferably 1 to 20 times (v / w), 1 to A 10-fold amount (v / w) is more preferable.
  • the hydroxylating agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used in hydroxylation by nucleophilic substitution reaction of an aromatic halogen compound.
  • a reagent usually used in hydroxylation by nucleophilic substitution reaction of an aromatic halogen compound for example, inorganic bases, organic bases, hydrochloric acid, phosphoric acid, Inorganic or organic acids such as acetic acid and formic acid can be mentioned.
  • the amount of the hydroxylating agent to be used is preferably 0.01 times mol or more, more preferably 0.05 to 20 times mol for the compound of the formula [8].
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 180 ° C., more preferably ⁇ 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 minute to 96 hours, more preferably 10 minutes to 72 hours.
  • viruses to be used as antiviral agents containing the deuterated nitrogen-containing heterocyclic carboxamide derivative represented by the general formula [1] of the present invention or a salt thereof include Orthomyxoviridae such as influenza virus; RS Paramyxoviridae such as viruses, human parainfluenza virus, Nipah virus, measles virus, Newcastle disease virus and Mumps virus; Rhabdoviridae such as rabies virus and vesicular stomatitis virus; Filoviridae such as Ebola virus and Marburg virus genus; Arenaviridae such as Lassa virus and Funin virus; Bunyaviridae such as Rift Valley fever virus, Hantavirus genus, severe febrile thrombocytopenia virus and lacrosse virus; SARS corona Coronaviridae such as Irs; Hepeviridae such as Hepatitis E virus; Picornaviridae such as Hepatitis A virus, Poliovirus, Echovirus, Coxsack
  • formulation adjuvants such as excipients, carriers and diluents usually used for formulation may be appropriately mixed.
  • excipients such as excipients, carriers and diluents usually used for formulation
  • these are tablets, capsules, powders, syrups, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, powder formulations, suppositories, eye drops, nasal drops, ear drops, patches in accordance with conventional methods. It can be administered orally or parenterally in the form of an agent, ointment or injection.
  • the administration method, the dosage, and the number of administrations can be appropriately selected according to the age, weight and symptoms of the patient. In general, for adults, oral administration or parenteral administration (for example, injection, infusion, administration to the rectal site, etc.), 0.01 to 1000 mg / kg daily may be divided into 1 to several doses. Good.
  • Example 1 To 0.35 mL of N, N-dimethylformamide was added 0.14 g of 3-hydroxy-2- (5,6-D 2 ) pyrazinecarboxamide and 0.14 mL of pyridine, and the mixture was heated to 80 ° C. After adding 0.35 mL of N, N-dimethylformamide to the reaction mixture, the temperature was raised to 100 ° C., 0.067 mL of bromine was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. To the reaction mixture were added 0.14 mL of toluene and 1.1 mL of water, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and ice-cooled for 1 hour.
  • Example 2 To 0.18 g of 6-fluoro-3-hydroxy-2- (5-D) pyrazinecarbonitrile was added 1.0 mL of water, 0.10 g of sodium hydroxide and 0.30 g of 30% aqueous hydrogen peroxide, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 2 with 1 mol / L hydrochloric acid. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer and the extract were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Reference example 2 2.0 g of 6-bromo-3-hydroxy-2- (5-D) pyrazinecarboxamide was suspended in 2.4 mL of phosphorus oxychloride, and 1.0 mL of triethylamine was added dropwise over 5 minutes under ice cooling. The reaction mixture was heated to 85 ° C. over 5 minutes and stirred at the same temperature for 3 hours and 30 minutes. Toluene (1.0 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was added dropwise to water-cooled toluene (4.0 mL) and water (8.0 mL) over 10 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Reference example 3 Add 0.34 mL of N, N-dimethylformamide and 0.16 g of potassium fluoride to 0.23 g of 3,6-dichloro-2- (5-D) pyrazinecarbonitrile, stir at room temperature for 1 hour, and then stir at 110 ° C. for 30 minutes did. To the reaction mixture was added 1.0 mL of N, N-dimethylformamide, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 5 hours. Under ice-cooling, 0.11 mL of acetic acid and 0.27 mL of triethylamine were added to the reaction mixture, stirred at the same temperature for 90 minutes, and then allowed to stand at room temperature for 14 hours.
  • Test Example 1 Metabolic stability in mouse liver cytosol 60-mol / L of aqueous solution of 5-D-compound A or compound A was added to mouse liver cytosol (2 mg / mL), and 100 mmol / L potassium phosphate buffer (pH 7. Incubated at 37 ° C (1 hour). One hour after the start of the reaction, the reaction was stopped by adding twice the amount of methanol, followed by centrifugation (about 14000 ⁇ g, 4 ° C., 10 minutes). The supernatant was collected and dried under reduced pressure. The residue was dissolved in the mobile phase to obtain a measurement sample. The measurement was performed under the following HPLC conditions.
  • M1 means a metabolite in the liver cytosol of each compound, specifically 6-fluoro-3,5-dihydroxy-2-pyrazinecarboxamide.
  • concentration of M1 of 5-D-Compound A was determined from the calibration curve of M1 of Compound A.
  • a comparison of M1 production rates is shown in Table 1.
  • 5-D-Compound A reduced the M1 production rate in mice by about one-half compared to Compound A. 5-D-Compound A showed better in vitro metabolic stability than Compound A.
  • Test Example 2 Pharmacokinetics in mice 5-D-Compound A or Compound A was suspended in a 0.5% aqueous methylcellulose solution and the compound concentration was adjusted to 3 mg / mL. Each administration solution was orally administered to mice (BALB / c female mice, 6 weeks old). The dose was 30 mg / kg. 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours and 6 hours after administration, blood was collected using syringes rinsed with heparin from the inferior vena cava for each group, and then immediately centrifuged (about 10,000 ⁇ g, Plasma was obtained at 4 ° C for 10 minutes.
  • 5-D-Compound A administration group metabolic clearance (disappearance from the blood due to metabolism) is reduced by about 60%, T 1/2 is about 1.5 times, and AUC is about twice compared to the Compound A administration group. A high blood concentration was observed. 5-D-Compound A showed better pharmacokinetics than Compound A.
  • the deuterated nitrogen-containing heterocyclic carboxamide derivative or its salt of the present invention exhibits excellent pharmacokinetics such as a decrease in metabolic rate and maintenance of a high blood concentration, and is useful as an antiviral agent.

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Abstract

一般式［１］「式中、Ｄは、重水素原子を；Ｘは、ハロゲン原子を示す。」で表される重水素化含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩は、代謝速度の低下および高い血中濃度の維持などの優れた体内動態等を示し、抗ウイルス剤として有用である。　

Description

重水素化含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩
　本発明は、医薬として有用な重水素化含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩に関する。
　医薬は体内に取り入れられると代謝を受け、不活性な化合物や体外に排泄されやすい形に変換されて効果を失うことが多い。代謝を受けにくくするため、化合物の一部の水素原子を、重水素原子に置き換える方法が知られている（非特許文献１）。
　しかし、この方法は、全ての化合物に適用できるものではない。
　６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド（以下、化合物Ａと称する。）は、優れた抗ウイルス作用を有することが知られている（特許文献１）。
　しかしながら、化合物Ａなどの含窒素複素環カルボキサミド誘導体が重水素化された化合物は、全く知られてない。
国際公開第００／１０５６９号パンフレット
ネイチャー（Nature）、２００９年、第４５８巻、１９号、２６９頁
　本発明の課題は、優れた抗ウイルス作用、優れた体内動態を示し、少ない投与量で有効な、毒性などの副作用が軽減された、医薬品として有用な新規化合物を提供することにある。
　このような状況下において、本発明者は、鋭意検討を重ねた結果、一般式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 「式中、Ｄは、重水素原子を；Ｘは、ハロゲン原子を示す。」で表される重水素化含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩が、重水素化されていない含窒素複素環カルボキサミド誘導体に比べ、代謝速度の低下および高い血中濃度の維持などの優れた体内動態を示し、抗ウイルス剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　また、重水素化含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物が、ウイルス感染症の治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。
　一般式［１］で表される化合物またはその塩は、重水素化されていない含窒素複素環カルボキサミド誘導体に比べ、代謝速度の低下および高い血中濃度の維持などの優れた体内動態を示し、抗ウイルス剤として有用である。
　また、一般式［１］で表される化合物またはその塩は、体内動態の改善により、重水素化されていない含窒素複素環カルボキサミド誘導体に比べ、少ない投与量で有効であり、抗ウイルス剤として有用である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本明細書において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
　本明細書においてＤは、重水素原子を；ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシ基を意味する。
　ハロゲン化炭化水素類としては、塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンが挙げられる。
　アルコール類としては、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノールまたは２－メチル－２－プロパノールが挙げられる。
　エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルが挙げられる。
　エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルが挙げられる。
　アミド類としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドまたは１－メチル－２－ピロリドンが挙げられる。
　芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエンまたはキシレンが挙げられる。
　有機塩基としては、ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルベンジルアミン、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムが挙げられる。
　無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウムまたはリン酸三カリウムが挙げられる。
　一般式[１]の化合物の塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミンおよびＮ、Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。　上記した塩の中で、薬理学的に許容される塩が好ましく、ナトリウムとの塩がより好ましい。
　一般式[１]の化合物またはその塩には、互変異性体が存在する。たとえば、６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（５－Ｄ）ピラジンカルボキサミド（以下、５－Ｄ－化合物Ａと称する。）は、互変異性体である６－フルオロ－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２－（５－Ｄ）ピラジンカルボキサミドが存在する。本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
　本発明化合物のうち、好ましい化合物としては、Ｘがフッ素原子である化合物が挙げられ、具体的には、６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（５－Ｄ）ピラジンカルボキサミドが挙げられる。
　一般式［１］で表される化合物またはその塩は、優れた安全性および体内動態を示す。安全性および体内動態は、種々の試験によって評価されるが、たとえば、細胞毒性試験、ｈＥＲＧ試験、反復投与毒性試験、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）活性阻害試験、代謝依存性阻害試験、インビボ（in vivo）マウス小核試験、インビボ（in vivo）ラット肝ＵＤＳ試験、代謝安定性試験およびマウス体内動態試験などから選ばれる各種の試験で評価することができる。
　次に、本発明化合物の製造法について説明する。本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
［製造法１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
「式中、Ｘａは、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を意味する。」
　一般式［１Ａ］の化合物またはその塩は、式［２］の化合物またはその塩に、塩基の存在下、ハロゲン化剤を反応させることで製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、アルコール類、アミド類、スルホキシド類および水が好ましく、アルコール類およびアミド類がより好ましく、アミド類がさらに好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、式［２］の化合物またはその塩に対して1～100倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1～10倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、1～5倍量（ｖ/ｗ）がさらに好ましい。
　この反応で使用されるハロゲン化剤は、芳香族化合物のハロゲン化反応に通常使用される試薬であれば特に限定されないが、たとえば、ヨウ素、臭素、塩素、塩化スルフリル、Ｎ－ヨードスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンミド、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ヨードサッカリン、Ｎ－ブロモサッカリン、ジブロモイソシアヌル酸およびブロモイソシアヌル酸一ナトリウムなどが挙げられる。
　この反応に使用するハロゲン化剤の使用量は、式［２］の化合物またはその塩に対して1～10倍モルが好ましく、1～5倍モルがより好ましく、1～1.5倍モルがさらに好ましい。
　この反応で使用される塩基としては、有機塩基が好ましく、ピリジン、ピコリンおよびルチジンがより好ましく、ピリジンがさらに好ましい。
　塩基の使用量は、式［２］の化合物またはその塩に対して1～10倍モルが好ましく、1～5倍モルがより好ましく、1～2倍モルがさらに好ましい。
　反応温度は、0～150℃が好ましく、50～100℃がより好ましく、65～100℃がさらに好ましく、80～100℃が最も好ましい。
　反応時間は、5分間～50時間が好ましく、5分間～5時間がより好ましい。
　具体的な手順としては、式［２］の化合物またはその塩および塩基の混合物中に、ハロゲン化剤を添加して反応させることが好ましい。
［製造法２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
　式［１Ｂ］の化合物またはその塩は、式［３］の化合物またはその塩を、塩基の存在下、過酸の存在下または不存在下、加水分解することにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、アルコール類、スルホキシド類、エステル類ならびに水が好ましい。
　溶媒の使用量は、式［３］の化合物またはその塩に対して1～100倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1～10倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、1～5倍量（ｖ/ｗ）がさらに好ましい。
　この反応で使用される塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属塩基およびアンモニア水などのアミン水溶液が好ましい。
　塩基の使用量は、式［３］の化合物またはその塩に対して、0.1～20倍モルが好ましく、0.5～10倍モルがより好ましい。
　この反応で所望により使用される過酸としては、過酸化水素などが挙げられる。
　過酸の使用量は、式［３］の化合物またはその塩に対して、0.1～20倍モルが好ましく、0.5～10倍モルがより好ましい。
　反応温度は、－20～170℃が好ましく、0～160℃がより好ましい。
　反応時間は、1分間～72時間が好ましく、5分間～48時間がより好ましい。
　次に、本発明化合物を製造するための原料の製造法を示す。
［製造法Ａ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
「式中、Ｒａは、Ｃ１－６アルコキシ基を意味する。」
　式［５］で表される重グリオキサールは、市販品の購入により入手するか、または公知の方法もしくはそれに準じた方法ならびにそれらを組み合わせることにより製造することができる。製造法が記載されている文献としては、たとえば、ジャーナル・オブ・ラベルド・コンポウンズ・アンド・ラジオファーマシューティカルズ(Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals)、２００３年、第４６巻、３号、２４３－２５３頁などが挙げられる。
　たとえば、式［５］の化合物は、一般式［４］の化合物を重水素化試薬で還元反応に付すことにより製造することができる。
　一般式［４］の化合物としては、たとえば、シュウ酸ジエチルなどが知られている。
　重水素化試薬としては、たとえば、重水素化リチウムアルミニウムなどが知られている。
　式［５］の化合物は、単離せず、そのまま次の反応に用いてもよい。
［製造法Ｂ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
　式［２］の化合物またはその塩は、たとえば、式［６］の化合物またはその塩に緩衝剤の存在下または不存在下、塩基の存在下または不存在下、式［５］の化合物を反応させることで製造することができる。
　式［６］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基における塩が挙げられる。
　この反応で使用される溶媒としては、アルコール類、アミド類、スルホキシド類および水が好ましく、アルコール類および水がより好ましく、水がさらに好ましい。
　溶媒の使用量は特に限定されないが、式［６］の化合物に対して1～500倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1～200倍量（ｖ/ｗ）がより好ましい。
　この反応に使用される式［５］の化合物の使用量は、式［６］の化合物に対して1～10倍モルが好ましく、1～5倍モルがより好ましく、1～1.1倍モルがさらに好ましい。
　式［５］の化合物は、水溶液として用いることが好ましい。
　この反応で所望により使用される塩基としては、無機塩基および有機塩基が挙げられ、無機塩基が好ましく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三ナトリウムおよびリン酸三カリウムから選ばれる一種以上の塩基がより好ましく、水酸化ナトリウムがさらに好ましい。
　塩基の使用量は、式［６］の化合物に対して1～10倍モルが好ましく、1～5倍モルがより好ましく、1～1.1倍モルがさらに好ましい。
　緩衝剤とは緩衝作用を有する化合物を意味する。この反応で所望により使用される緩衝剤としては、たとえば、炭酸のアルカリ金属塩およびリン酸のアルカリ金属塩が挙げられる。炭酸のアルカリ金属塩としては、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。リン酸のアルカリ金属塩としては、たとえば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウムおよびリン酸三カリウムが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい緩衝剤としては、リン酸のアルカリ金属塩が挙げられ、リン酸水素二ナトリウムがより好ましい。
　緩衝剤の使用量は、式［６］の化合物に対して0.1～10倍モルが好ましく、0.2～5倍モルがより好ましい。
　緩衝剤は、水溶液として用いることが好ましい。緩衝剤は、反応系内で調製してもよい。緩衝剤の水溶液は、反応溶媒として用いることができる。
　反応温度は、0～100℃が好ましく、10～50℃がより好ましく、10～30℃がさらに好ましい。
　反応時間は、5分間～50時間が好ましく、5分間～10時間がより好ましい。
［製造法Ｃ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
「式中、Ｘａは、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を意味する。」
（Ｃ－１）
　式［７］の化合物は、一般式［１Ａ］の化合物またはその塩に、塩基の存在下または不存在下、塩素化剤を反応させることで製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類およびアミド類が好ましく、ハロゲン化炭化水素類およびアミド類がより好ましく、アミド類がさらに好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１Ａ］の化合物またはその塩に対して、1～100倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1～10倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、1～5倍量（ｖ/ｗ）がさらに好ましい。
　この反応で使用される塩素化剤としては、塩化オキサリル、オキシ塩化リンおよび塩化チオニルなどが挙げられ、オキシ塩化リンおよび塩化チオニルが好ましく、オキシ塩化リンがより好ましい。
　塩素化剤の使用量は、一般式［１Ａ］の化合物またはその塩に対して、0.3～100倍モルが好ましく、1～30倍モルがより好ましい。また、塩素化剤は、溶媒として使用することもできる。
　この反応で所望により使用される塩基としては、通常使用される塩基であれば特に限定されないが、たとえば、無機塩基および有機塩基が挙げられる。
　塩基の使用量は、一般式［１Ａ］の化合物またはその塩に対して0.1～5倍モルが好ましく、0.1～2倍モルがより好ましく、0.5～1倍モルがさらに好ましい。
　反応温度は、0～150℃が好ましく、50～100℃がより好ましく、80～100℃がさらに好ましい。
　反応時間は、1～100時間が好ましく、1～5時間がより好ましい。
（Ｃ－２）
　式［８］の化合物は、式［７］の化合物を、添加剤の存在下または不存在下、フッ素化剤と反応させることにより得ることができる。
　この反応で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類およびアミド類が好ましく、ハロゲン化炭化水素類およびアミド類がより好ましく、アミド類がさらに好ましい。
　溶媒の使用量は、式［７］の化合物に対して、1～100倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1～20倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、1～10倍量（ｖ/ｗ）がさらに好ましい。
　この反応で使用されるフッ素化剤としては、たとえば、フッ化セシウム、フッ化ルビジウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウムおよびフッ化リチウムなどのフッ化アルカリ金属類；フッ化カルシウムなどのフッ化アルカリ土類金属類；フッ化亜鉛およびフッ化銀などのその他のフッ化金属類；フッ化水素；フッ化テトラブチルアンモニウムフロリドなどのアンモニウム塩、ホスホニウム塩およびそれらのフッ化水素錯体類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
　フッ素化剤の使用量は、フッ素化剤の種類により異なるが、式［７］の化合物に対して、等モル以上が好ましく、1～20倍モルがより好ましく、1～10倍モルがさらに好ましい。
　この反応で所望により使用される添加剤としては、たとえば、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムフロリドなどの第四級アンモニウム塩類；テトラフェニルホスホニウムブロミドなどの第四級ホスホニウム塩類；１８－クラウン－６－エーテル、ポリエチレングリコールなどのポリエーテル類などが挙げられ、これらの添加剤は混合して使用してもよい。
　添加剤の使用量は、添加剤の種類により異なるが、式［７］の化合物に対して0.01～2.0倍モルが好ましく、0.1～1.0倍モルがより好ましい。
　反応温度は、0～150℃が好ましく、50～150℃がより好ましく、80～150℃がさらに好ましい。
　反応時間は、1～100時間が好ましく、1～5時間がより好ましい。
　式［８］の化合物は、単離せず、そのまま次の反応に用いてもよい。
［製造法Ｄ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
　式［３］の化合物またはその塩は、式［８］の化合物をヒドロキシル化剤と反応させることにより得ることができる。
　この反応で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類およびアミド類が挙げられ、ハロゲン化炭化水素類およびアミド類がより好ましく、アミド類がさらに好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、式［８］の化合物に対して、1～100倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1～20倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、1～10倍量（ｖ/ｗ）がさらに好ましい。
　この反応で使用されるヒドロキシル化剤は、芳香族ハロゲン化合物の求核置換反応によるヒドロキシル化で通常使用される試薬であれば特に限定されないが、たとえば、無機塩基、有機塩基ならびに塩酸、リン酸、酢酸およびギ酸などの無機または有機酸が挙げられる。
　ヒドロキシル化剤の使用量は、式［８］の化合物に対して、0.01倍モル以上が好ましく、0.05～20倍モルがより好ましい。
　反応温度は、－78～180℃が好ましく、－20～100℃がより好ましい。
　反応時間は、1分間～96時間が好ましく、10分間～72時間がより好ましい。
　本発明の一般式［１］で表される重水素化含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩を含有する抗ウイルス剤の対象となるウイルスとしては、たとえば、インフルエンザウイルスなどのオルソミクソウイルス科；ＲＳウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、ニパウイルス、麻疹ウイルス、ニューカッスル病ウイルスおよびムンプスウイルスなどのパラミクソウイルス科；狂犬病ウイルスおよび水疱性口内炎ウイルスなどのラブドウイルス科；エボラウイルスおよびマールブルグウイルス属などのフィロウイルス科；ラッサウイルスおよびフニンウイルスなどのアレナウイルス科；リフトバレー熱ウイルス、ハンタウイルス属、重症熱性血小板減少症候群ウイルスおよびラクロスウイルスなどのブニヤウイルス科；ＳＡＲＳコロナウイルスなどのコロナウイルス科；Ｅ型肝炎ウイルスなどのへぺウイルス科；Ａ型肝炎ウイルス、ポリオウイルス、エコーウイルス、コクサッキーウイルス、エンテロウイルスおよびライノウイルス属などのピコルナウイルス科；Ｃ型肝炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、黄熱ウイルス、デング熱ウイルスおよび西ナイルウイルスなどのフラビウイルス科；アルファウイルス属などのトガウイルス科；ノロウイルス属などのカリシウイルス科；ならびにロタウイルスなどのレオウイルス科などが挙げられ、インフルエンザウイルス、ＲＳウイルス、ニパウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、狂犬病ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス属、ラッサウイルス、フニンウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ハンタウイルス属、重症熱性血小板減少症候群ウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス、ポリオウイルス、エコーウイルス、コクサッキーウイルス、エンテロウイルス、ライノウイルス属、Ｃ型肝炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、黄熱ウイルス、デング熱ウイルス、西ナイルウイルス、アルファウイルス属およびノロウイルス属が好ましく、インフルエンザウイルスがより好ましい。
　インフルエンザウイルスとしては、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルスおよびＣ型インフルエンザウイルスが挙げられる。
　本発明化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01～1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
　次に、本発明を実施例および参考例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　各実施例および参考例においてＤＭＳＯ－ｄ６は、重ジメチルスルホキシドの意味を有する。
　各実施例および参考例においてＴＦＡは、トリフルオロ酢酸の意味を有する。
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド0.35mLに３－ヒドロキシ－２－（５，６－Ｄ2）ピラジンカルボキサミド0.14gおよびピリジン0.14mLを加え、80℃まで加熱した。反応混合物にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド0.35mLを加えた後、100℃に昇温し、臭素0.067mLを加え、同温で30分間攪拌した。反応混合物にトルエン0.14mLおよび水1.1mLを加え、室温で30分間、氷冷下1時間攪拌した。固形物を濾取し、水で洗浄し、黄色粉末の６－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－（５－Ｄ）ピラジンカルボキサミド58mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：13.80-13.30(1H,broad),8.69(1H,s),8.55-8.35(1H,broad).
MS(DART-TOF)[M+H]+m/z:218.96498,220.96291.
実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
　６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（５－Ｄ）ピラジンカルボニトリル0.18gに水1.0mL、水酸化ナトリウム0.10gおよび30％過酸化水素水溶液0.30gを加え、室温で15分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、1mol/L塩酸でpH2に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え固形物を濾取し、微黄色粉末の６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（５－Ｄ）ピラジンカルボキサミド37mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:13.41(1H,s),8.84-8.66(1H,broad),8.60-8.40(1H,broad).
MS(DART-TOF)[M+H]+m/z:159.04335.
参考例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
　窒素雰囲気下、ジエチルエーテル40mLに重水素化リチウムアルミニウム0.11gを加え、氷冷下、シュウ酸ジエチル1.5gのジエチルエーテル40mL溶液を30分間かけて滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に水100mLを加え、水層を分取し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に２－アミノマロンアミド0.59gを加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物に6mol/L塩酸を加えてpH4に調整し、不溶物を濾去した後、１－ブタノールを加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物にメタノールを加え、不溶物を濾去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物に水を加え、固形物を濾取し、白色粉末の３－ヒドロキシ－２－（５，６－Ｄ２）ピラジンカルボキサミド77mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6 0.01%TFA)δ値：8.69(1H,s),8.30-7.90(1H,broad).
MS(DART-TOF)[M+H]+m/z:142.05795.
参考例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
　オキシ塩化リン2.4mLに６－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－（５－Ｄ）ピラジンカルボキサミド2.0gを懸濁させ、氷冷下、トリエチルアミン1.0mLを5分間かけて滴下した。反応混合物を5分間かけて85℃まで昇温させ、同温で3時間30分間攪拌した。反応混合物にトルエン1.0mLを加え、水冷したトルエン4.0mLと水8.0mLの中に10分間かけて滴下し、室温で30分間攪拌した。有機層を分取し、6mol/L塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。得られた残留物にヘキサンを加え、固形物を濾取し、黄色粉末の３，６－ジクロロ－２－（５－Ｄ）ピラジンカルボニトリル0.97gを得た。
2H-NMR(DMSO)δ値：9.00(1D,s).
MS(DART-TOF)[M+H]+m/z:174.97047,176.96753,178.96483.
参考例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
　３，６－ジクロロ－２－（５－Ｄ）ピラジンカルボニトリル0.23gにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド0.34mLおよびフッ化カリウム0.16gを加え、室温で1時間攪拌した後、110℃で30分間攪拌した。反応混合物にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド1.0mLを加え、110℃で5時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、酢酸0.11mLおよびトリエチルアミン0.27mLを加え、同温で90分間攪拌した後、室温で14時間静置した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、1mol/L塩酸でpH1に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフイー（担体：株式会社ワイエムシィODS-A-HG、溶離液：水／トリエチルアミン（100：1））で精製し、黒色油状物の６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（５－Ｄ）ピラジンカルボニトリル0.18gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.05-8.00(1H,broad).
MS(DART-TOF)[M+H]+m/z:141.03149.
試験例１　マウス肝サイトゾルにおける代謝安定性
　５－Ｄ－化合物Ａまたは化合物Ａの水溶液60μmol/Lをマウス肝サイトゾル（2mg/mL）に添加し、100mmol/Lリン酸カリウム緩衝液（pH7.4）中、37℃でインキュベーション（1時間）した。
　反応開始から1時間後に2倍量のメタノールを添加することにより反応を停止し、遠心分離（約14000×g、4℃、10分間）した。上清を採取し、減圧乾固した。残渣を移動相にて溶解し、測定試料とした。
　測定は、以下のＨＰＬＣ条件で行った。
　カラム：Inertsil ODS-3（4.6mm I.D.×100mm）、GL Sciences
　移動相：Ａ液100％（0分）→Ｂ液100％（10分）の線形グラジエント
　　Ａ液：メタノール／0.5mol/L酢酸トリエチルアミン溶液(pH7.0)／蒸留水（5：10：85，v/v/v）
　　Ｂ液：メタノール／0.5mol/L酢酸トリエチルアミン溶液(pH7.0)／蒸留水（20：10：70，v/v/v）
　カラム温度：30℃
　流速：1mL/min
　検出：UV at 360nm
　測定時間：10分
　検量線を作成し、ピーク面積より測定試料中の５－Ｄ－化合物Ａ、化合物ＡおよびＭ１濃度を求めた。なお、Ｍ１とは、それぞれの化合物の肝サイトゾルにおける代謝産物を意味し、具体的には、６－フルオロ－３，５－ジヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミドを意味する。５－Ｄ－化合物ＡのＭ１の濃度は、化合物ＡのＭ１の検量線から求めた。
　Ｍ１生成速度の比較を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　５－Ｄ－化合物Ａは、マウスにおけるＭ１生成速度が化合物Ａに比べて約２分の１に低下した。
　５－Ｄ－化合物Ａは、化合物Ａより優れたin vitro代謝安定性を示した。
試験例２　マウスにおける体内動態
　５－Ｄ－化合物Ａまたは化合物Ａを0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁し、化合物濃度を3mg/mLに調整した。各々の投与液をマウス（ＢＡＬＢ／ｃ系雌性マウス、6週齢）に経口投与した。投与量は、30mg/kgとした。投与から15分、30分、1時間、2時間、4時間および6時間後、各群について下大静脈よりヘパリンでリンスした注射筒を用いて採血後、速やかに遠心分離（約10000×g、4℃、10分間）し、血漿を得た。
　固相抽出プレート［Oasis MAX 96-well plate 30μm(10mg)，Waters Corporation］を用いて、得られた血漿から、５－Ｄ－化合物Ａ、化合物ＡおよびＭ１を抽出し、溶出液を濃縮し、移動相にて希釈し、測定試料とした。
　測定は、試験例１と同様の条件で行った。
　検量線を作成し、ピーク面積より測定試料中の５－Ｄ－化合物Ａおよび化合物Ａ濃度を求めた。
　消失半減期（Ｔ１／２）および薬物血中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　５－Ｄ－化合物Ａ投与群では、化合物Ａ投与群に比べて代謝クリアランス（代謝による血中からの消失）が約60％低下し、Ｔ１／２が約1.5倍、ＡＵＣが約２倍となり、高い血中濃度の維持が認められた。
　５－Ｄ－化合物Ａは、化合物Ａよりも優れた体内動態を示した。
　本発明の重水素化含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩は、代謝速度の低下および高い血中濃度の維持などの優れた体内動態等を示し、抗ウイルス剤として有用である。

Claims (6)

  1. 一般式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     「式中、Ｄは、重水素原子を；Ｘは、ハロゲン原子を示す。」で表される重水素化含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩。
  2. Ｘがフッ素原子である請求項１に記載の重水素化含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩。
  3. 　請求項１または２に記載の重水素化含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。
  4. 　請求項１または２に記載の重水素化含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩を含有する抗ウイルス剤。
  5. 　ウイルスが、インフルエンザウイルス、ＲＳウイルス、ニパウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、狂犬病ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス属、ラッサウイルス、フニンウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ハンタウイルス属、ＳＡＲＳコロナウイルス、ポリオウイルス、エコーウイルス、コクサッキーウイルス、エンテロウイルス、ライノウイルス属、Ｃ型肝炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、黄熱ウイルス、デング熱ウイルス、西ナイルウイルス、アルファウイルス属またはノロウイルス属である請求項４に記載の抗ウイルス剤。
  6. 　ウイルスが、インフルエンザウイルスである請求項４または５に記載の抗ウイルス剤。
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