WO2011154798A1 - Nuevos derivados 1, 4 -diazepanos, inhibidores de pde-5 - Google Patents

Nuevos derivados 1, 4 -diazepanos, inhibidores de pde-5 Download PDF

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WO2011154798A1
WO2011154798A1 PCT/IB2011/001228 IB2011001228W WO2011154798A1 WO 2011154798 A1 WO2011154798 A1 WO 2011154798A1 IB 2011001228 W IB2011001228 W IB 2011001228W WO 2011154798 A1 WO2011154798 A1 WO 2011154798A1
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general formula
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methyl
alkyl
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María Elena GARCÍA ARMENTA
Víctor Guillermo ALVAREZ OCHOA
Roberto Carlos Osnaya Morales
Erika Alejandra Zarate Barajas
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World-Trade Import-Export Wtie, Ag
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    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence

Definitions

  • the present invention relates to the synthesis, methods of obtaining and the use of new compounds derived from 1,4-diazepane that act as inhibitors of the phosphodiesterase enzyme type 5 (PDE-5); Such compounds are suitable for the preparation of a medicament useful for the treatment of erectile dysfunction.
  • PDE-5 phosphodiesterase enzyme type 5
  • Erectile dysfunction is defined as the persistent inability to maintain an erection of the penis rigid enough to have satisfactory sexual activity. It has been estimated that this condition is presented by approximately 20 to 25 million men worldwide.
  • PDE-5 enzyme blockers which are specific to the active site of the cyclic GP, which intervene by increasing the levels of the G Pc, which causes penile erection to be maintained long enough to have a relationship. Satisfactory sexual
  • sildenafil An example of this type of blockers is sildenafil.
  • Several methods for preparing sildenafil have been described, for example, in EP 0463756 its preparation is described by a coupling reaction between 1-methylpiperazine and a chlorosulfonated derivative A (see Scheme 1).
  • EP 1077214 describes the synthesis of sildenafil by coupling between a chlorosulfonated piperazine B and intermediate C shown in Scheme 2.
  • phenyl by other rings, such as chromane (Kim, D.-K. et al., Bioorg. Med. Chem., 9, 1609-1616, (2001)), and by heterocycles , such as pyridine (WO 01/98284; WO 99/54333), thiophene, benzo [d] oxazol, benzo [d] isoxazol, benzo [d] [1, 3] dioxol (WO 01/03644) and benzofuran (Nader R Albojuk, et al., Heterocycles, 55, 1789-1804, (2001)).
  • rings such as chromane (Kim, D.-K. et al., Bioorg. Med. Chem., 9, 1609-1616, (2001)
  • heterocycles such as pyridine (WO 01/98284; WO 99/54333), thiophene, benzo [d] oxazol, benzo [d] isox
  • piperazine ring that has the molecular structure of sildenafil.
  • cyclic amines such as: pyrrolidine, piperidine, morpholine (WO 01/03644, US 5250534); acyclic amines such as: substituted ethylenediamine ⁇ Flores Toque, HA, et al., J. Med. Chem., 51, 2807-2815, (2008)), derivatives of methylenamines, hydroxylamine, mercaptoethanol and hydrazine derivatives (Khan, KM and col. Mol. Divers., 9, 15-26, (2005)).
  • sildenafil causes clinically considerable undesirable adverse effects, such as: headache, nausea, flushing, limb numbness, dyspepsia, blurred vision and photophobia.
  • A represents a carbon or nitrogen atom
  • Ri represents a proton, a straight or branched chain Ci-C 6 alkyl, a C 3 -C 6 cycloalkyl, a COR 6 group, a carboxylic acid derivative of Ci-C 8 , a mono-ring or ring heterocyclic system fused from three to six members each ring, from one to five heteroatoms;
  • R 2 represents a proton, a straight or branched Ci-C 6 alkyl, a C 3 -C 6 cycloalkyl or a Ci-C 3 alkoxy;
  • R 3 represents a proton, a straight or branched chain Ci-C 6 alkyl, a hydroxyl, an optionally substituted Ci-C 3 alkoxy, a halogen, a mono-ring heterocyclic or fused ring system of three to six members each , from one to five heteroatoms;
  • R 4 represents a proton, a straight or branched Ci-C 8 alkyl where it may or may not have a hydroxyl group at the end of the chain, a C 3 -C 6 cycloalkyl where it may or may not have a hydroxyl group in the cycle, a group derived from COR 7 , a group derived from C0 2 R8, a carboxylic acid derivative of Ci-C 8 that can be directly linked to the nitrogen of 1,4-diazepane or is preceded by one, two or three methylene units, or an amine protecting group such as Fmoc (9-fluorenylmethoxycarbonyl), 2, 2, 2-trichloroethyl carbamate, Trt (triphenylmethyl), Teoc (2 - (trimethylsilyloxyl), Boc (t-butoxycarbonyl), Alloc (vinylmethoxycarbonyl), Nps (2-nitrophenylsulfenyl), CBz (benzyloxycarbony
  • R 5 represents a proton, a straight or branched Ci-C 6 alkyl, or a functional group such as hydroxyl, methoxy, or carboxylic acid;
  • R 6 represents a proton or a straight or branched chain ⁇ -0 6 alkyl
  • R 7 represents a proton, a straight or branched chain x -s alkyl, a C 3 -C 6 cycloalkyl where it can be a saturated or aromatic cycle, it can also contain a heterocycle which can be partially or totally saturated or unsaturated ;
  • R 8 represents a proton, a C x -C 6 straight or branched chain alkyl, a C 3 -C 6 cycloalkyl where the ring can be saturated or aromatic, it can also contain groups such as benzyl or methylfluorenyl;
  • the compound of general formula I is structurally characterized by the replacement of the piperazine ring with 1,4-diazepane derivatives, which act as enzyme inhibitors. PDE-5; therefore, said compounds are suitable for the preparation of a medicament useful for the treatment of erectile dysfunction.
  • 1,4-diazepane derivatives or also known as homopiperazine derivatives, give the compound of the general formula I less symmetry elements with respect to the structure of sildenafil, thereby conferring different physicochemical properties, such as, for example, better solubility.
  • the salts of the new compound of the present invention have an improved solubility with respect to sildenafil citrate (3.5 mg / mL), which together with the satisfactory permeability of the compounds, produce improved therapeutic effects for the treatment of erectile dysfunction, further achieving decrease the adverse effects associated with its use.
  • the present invention relates to the methods used for obtaining the compound of general formula I, characterized by the Kharasch and Negishi type coupling reactions of intermediate III 'with the compounds of general formula IV, VIII and IX to form the compounds of general formula V, VI 'and I', respectively (See Scheme 6).
  • intermediate V is chlorosulfone to obtain intermediate VI', which in turn is coupled with the 1,4-diazepane derivatives of general formula VII to obtain the compound of general formula I 'which is in tautomeric equilibrium with the compound of general formula I.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of general formula I and a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent and / or carrier.
  • the invention relates to a method of treatment consisting in administering an amount. therapeutically effective of the compound of general formula I to a mammal to treat erectile dysfunction.
  • Figure 1 is an infrared absorption spectrum of 5- (5- (1,4-diazepan-l-ylsulfonyl) -2-ethoxyphenyl) -l-methyl-3- propyl-lH-pyrazolo [4, 3 - d] pyrimidin-7 (6H) -one (Compound 1).
  • Figure 2 is a proton nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) of 5- (5- (1,4-diazepan-l-ylsulfonyl) -2-ethoxyphenyl) -1-methyl-3-propyl- ⁇ -pyrazolo [4,3- d] pyrimidin-7 (6H) -one (Compound 1).
  • Figure 3 is a mass spectrum by electrospray ionization of 5 - (5 - (1, 4-diazepan-1-ylsulfonyl) -2-ethoxyphenyl) -l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4, 3 -d] pyrimidin- 7 (6H) -one (Compound 1).
  • Figure 4 is a mass spectrum by infrared absorption of tert-butyl 1,4-diazepane-1-carboxylate.
  • Figure 5 is an infrared absorption spectrum of 5- (2-ethoxy-5- (4-methyl- 1, 4-diazepan-l-ylsulfonyl) phenyl) -1-methyl-3-propyl-lphi-pyrazolo [4, 3-d] irimidin-7 (6H) -one
  • Figure 6 is a proton nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) of 5 - (2-ethoxy-5 - (4-methyl-1, 4-diazepan-1-ylsulfonyl) phenyl) -1-methyl -3 - propyl-1H- pyrazolo [4, 3-d] pyrimidin-7 (6H) -one (Compound 3).
  • Figure 7 is a mass spectrum by electrospray ionization of 5- (2-ethoxy-5 - (4-methyl-1, 4-diazepan-1-ylsulfonyl) phenyl) -l-methyl-3-propyl-lJi- pyrazolo [4,3- d] pyrimidin-7 (6H) -one (Compound 3).
  • Figure 8 is an infrared absorption spectrum of the citrate salt of 5 - (2-ethoxy-5 - (4-methyl-1, 4-diazepan-1- ylsulfonyl) phenyl) -l-methyl-3 - propyl-liph-pyrazolo [4,3- d] pyrimidin-7 (6H) -one (Compound 3).
  • Figure 9 is a proton nuclear magnetic resonance spectrum (500 MHz) of the 5- (2- ethoxy-5- (4-methyl-1, 4-diazepan-l-ylsulfonyl) phenyl) -l citrate salt -methyl-3-propyl-l-pyrazolo [4, 3-d] irimidin-7 (6H) -one (Compound 3).
  • Figure 10 are thermograms of compound 3, citric acid and the citrate salt of the same compound.
  • Figure 11 is an infrared absorption spectrum of the hydrochloride salt of 5- (2-ethoxy-5- (4-methyl- 1, 4-diazepan-1-ylsulfonyl) phenyl) -l-methyl-3 - propyl -1H- pyrazolo [4, 3-d] pyrimidin-7 (6H) -one (Compound 3).
  • Figure 12 are thermograms of compound 3, and the hydrochloride salt thereof.
  • Figure 13 is an infrared absorption spectrum of the tartrate salt of 5- (2-ethoxy-5- (4-methyl- 1, 4-diazepan-l-ylsulfonyl) phenyl) -l-methyl-3 - propyl -1H- pyrazolo [4, 3-d] pyrimidin-7 (6H) -one (Compound 3).
  • Figure 14 is an infrared absorption spectrum of the N-oxide compound of 5- (2-ethoxy-5- (4-methyl- 1, 4-diazepan-l-ylsulfonyl) phenyl) -l-methyl-3 - propyl -1H- pyrazolo [4, 3 -d] pyrimidin-7 (6H) -one (Compound 3).
  • Figure 15 is a comparative graph of the inotropic effect of sildenafil and compound 3 on the left ventricle in rat isolated heart, with perfusion pressure of 140 mmHg.
  • the present invention relates to the development of the compound of general formula I containing in its chemical structure the base skeleton of pyrazolo [4, 3-d] pyrimidin-7 -ones, characterized by having a fragment of arilsul.fonil-1, 4-substituted diazepanil attached in position five.
  • A represents a carbon or nitrogen atom
  • i represents a proton, a straight or branched Ci-C 6 alkyl, a C 3 -C 6 cycloalkyl, a COR 6 group, a Ci-C 8 carboxylic acid derivative, a mono-ring or ring heterocyclic system fused from three to six members each ring, from one to five heteroatoms;
  • R 2 represents a proton, a straight or branched Ci-C 6 alkyl, a C 3 -C 6 cycloalkyl or a Ci-C 3 alkoxy;
  • R 3 represents a proton, a straight or branched chain Ci-C 6 alkyl, a hydroxyl, an optionally substituted Ci-C 3 alkoxy, a halogen, a mono-ring heterocyclic or fused ring system of three to six members each , from one to five heteroatoms;
  • R 4 represents a proton, a straight or branched Ci-C 8 alkyl where it may or may not have a hydroxyl group at the end of the chain, a C 3 -C 6 cycloalkyl where it may or may not have a hydroxyl group in the cycle, a group derived from COR 7 , a group derived from C0 2 Rs / a carboxylic acid derivative of Ci-C 8 that can be directly attached to the nitrogen of 1,4-diazepane or is preceded by one, two or three methylene units, or an amines protecting group such as Fmoc (9-fluorenylmethoxycarbonyl), 2, 2, 2-trichlorethyl carbamate, Trt (triphenylmethyl), Teoc (2- (trimethylsilyloxyl), Boc (-butyloxycarbonyl), Al loe (vinylmethoxycarbonyl), N (2-nitrophenylsulfenyl), CBz (benzyloxycarbony
  • R 5 represents a proton, a straight or branched Ci-C 6 alkyl, or a functional group such as hydroxyl, methoxy, or carboxylic acid;
  • R 6 represents a proton or a straight or branched Ci-C 6 alkyl
  • R 7 represents a proton, a straight or branched Ci-C 6 alkyl, a C 3 -C 6 cycloalkyl where it can be a saturated or aromatic cycle, it can also contain a heterocycle which can be partially or fully saturated or unsaturated;
  • R 8 represents a proton, a straight or branched Ci-C 6 alkyl, a C 3 -C 6 cycloalkyl where the ring can be saturated or aromatic, it can also contain groups such as benzyl or methylfluorenyl;
  • the substituent R 5 may confer an asymmetric center on the compound of general formula I, whereby, according to the present invention, the compound of general formula I may exist as stereoisomers. In accordance with the present invention, both racemic mixtures are thus included. as individually separated stereoisomers, except when R 5 is proton.
  • substituents R 1 # R 2 / R 3 and R 4
  • R 5 is different from proton, then the compound of general formula I can be find as a mixture of diastereoisomers or as individually separated stereoisomers.
  • the compound of general formula I in accordance with the present invention, can exist in tautomeric form, comprising both mixtures and individually separated or favored tautomers.
  • the compound of general formula I may contain within its chemical structure isotopes of deuterium, carbon 13 and / or nitrogen 15, which are suitable for carrying out pharmacological studies.
  • the compound of general formula I may be presented as salts.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in accordance with the present invention.
  • Physiologically acceptable salts are formed as an ionic product of the interaction of a pharmaceutically acceptable acid with the basic center of the compound of general formula I.
  • Physiologically acceptable salts of the compound of general formula I are formed using inorganic or organic acids.
  • the salts that are preferred using inorganic acids are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid; salts that are preferred using organic acids are those that contain functional groups such as carboxylic or sulfonic acids, such as: maleic acid, acetic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, methanesulf acid nico, ethanesulfonic acid, phenylsulfonic acid or toluenesulfonic acid.
  • physiologically acceptable salts may also be metal or ammonium salts of the compound of general formula I.
  • the acids used for the formation of the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of general formula I are used in a 1: 1 to 1: 2 ratio, with respect to the base compound of general formula I.
  • the base compound of general formula I is used in a 1: 1 ratio with the acids: hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, fumaric, lactic, maleic and citric; and in a 1: 2 ratio with acids: maleic, sulfuric, phosphoric, fumaric, tartaric and citric.
  • a preferred embodiment of the compound of general formula I, in accordance with the present invention, is that in which:
  • A represents a carbon or nitrogen atom
  • Ri represents a C-C 2 alkyl or a derivative of pentanoic acid
  • R 2 represents a straight or branched chain Ci-C 3 alkyl
  • R 3 represents a hydroxyl group or an optionally substituted Cx-C 3 alkoxy group
  • R 4 represents a proton, a Ci-C 3 alkyl group optionally substituted by a hydroxyl group at the end of the chain, a COR 7 group or a protective group of amines, such as: Fmoc, Trt, Teoc, Boc, Nps, Cbz, Dts,
  • R 5 represents a proton or a C ⁇ -C ⁇ alkyl group
  • R 7 represents a proton or a methyl; and its salts and N-oxide compounds.
  • A represents a carbon or nitrogen atom
  • R x represents methyl or ethyl
  • R 2 represents n-propyl
  • R 3 represents ethoxy or propoxy
  • R 4 represents a proton or methyl or ethyl or propyl optionally substituted by an idroxyl group, a COR 7 group or an amine protecting group, such as: Fmoc and Boc;
  • R 5 represents a proton or methyl
  • R 7 represents a proton or methyl; and its salts and N-oxide compounds.
  • the compound of general formula I can be prepared by reacting a compound of general formula II '
  • Ri and R 2 have been previously defined for the compound of general formula I, and X represents a halogen atom, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, with a metal such as magnesium or with zinc chloride (ZnCl 2 ), for form the compound of general formula III '
  • Ri, R 2 and X represent the meaning given above, and M represents a magnesium or zinc atom.
  • a and R 3 have been previously defined for the compound of general formula I, and X represents a halogen atom, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, in the presence of a suitable catalyst, such as: Ni (dppp) Cl complexes 2 or Ni (PPh 3 ) 2 C1 2 (Kharasch type coupling conditions) for the case of the compound of general formula III 'where M is a magnesium atom, or palladium or nickel triphenylphosphine metal complexes (type coupling conditions Negishi) in the case of the compound of general formula III 'where M is a zinc atom, to form the compound of general formula V
  • a suitable catalyst such as: Ni (dppp) Cl complexes 2 or Ni (PPh 3 ) 2 C1 2 (Kharasch type coupling conditions) for the case of the compound of general formula III 'where M is a magnesium atom, or palladium or nickel triphenylphosphine metal complexes (type coupling conditions Negishi
  • A, Ri, 2 and R 3 represent functional groups that have been defined above for the compound of general formula I.
  • R 1 R 2 and R 3 have been previously defined for the compound of general formula I.
  • this step is preferably carried out at room temperature or low temperatures such as 3 to 13 ° C, to form the compound of general formula I ',
  • A, Ri, R 2 , R3 R4 and R5 represent groups that have been previously defined for the compound of general formula I.
  • Stage D Coupling between the compound of general formula VI 'and derivative 1,4-diazepane of general formula VII.
  • the compound of general formula I in accordance with the present invention, can also be prepared through an alternative embodiment wherein the compound of general formula III 'is reacted, which is obtained by the metalation process of the compound of general formula II ', as indicated in step A of the procedure described above,
  • Ri and R 2 represent the meaning given above for the compound of general formula I
  • X represents a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, and represents a magnesium or zinc atom
  • Ni (dppp) Cl 2 or Ni (PPh 3 ) 2 Cl 2 complexes Yamasch type coupling conditions
  • M is -a magnesium atom
  • palladium or nickel triphenylphosphine metal complexes for the case of the compound of general formula III 'where M is a zinc atom
  • R 1 # R 2 and R 3 represent functional groups that have been previously defined for the compound of general formula I.
  • this step is preferably carried out at room temperature or low temperatures such as 3 to 13 ° C, to form the compound of general formula I ',
  • A, Ri, R 2 , 3 R 4 and 5 represent groups that have been previously defined for the compound of general formula I.
  • Stage B Coupling between the compound of general formula VI 'and derivative 1,4-diazepane of general formula VII.
  • the compound of general formula I in accordance with the present invention, can also be prepared through an additional embodiment wherein a compound of general formula III 'is reacted, which is obtained by the process of metalation of the compound of general formula II ', as indicated in the procedures described above,
  • Ri and R 2 represent the meaning given above for the compound of general formula I
  • X represents a halogen atom, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • M represents a magnesium or zinc atom
  • reaction is carried out in the presence of a suitable catalyst, such as:
  • Ni (dppp) Cl 2 or Ni (PPh 3 ) 2 Cl 2 complexes Yamasch type coupling conditions for the case of the compound of general formula III 'where M is a magnesium atom, or palladium triphenylphosphine metal complexes or nickel (Negishi type coupling conditions) in the case of the compound of general formula III 'where M is a zinc atom, to form the compound of general formula I'
  • A, Ri, R 2 / R 3 , R 4 and R 5 represent functional groups that have been previously defined for the compound of general formula I.
  • the compound of general formula I ' is in tautomeric iminol-amide equilibrium with the compound of general formula I, whereby the compounds of general formula I and I' can be found both in mixtures, as in the form of individually separated or favored tautomers.
  • steps of the modalities described above, in accordance with the present invention can be carried out under favored reaction conditions in an appropriate dissolution system, wherein an inert organic solvent or an aqueous medium, or a mixture of organic solvents with an aqueous medium, in the presence of an organic or inorganic base, at room temperature or at low temperature, in an oxidative or inert atmosphere, at atmospheric pressure or low pressure.
  • reaction conditions for the coupling of the compounds of general formula VI 'and VII are the molar proportions of said compounds, which can be from 1: 5 to 1: 1, respectively , depending on the substituent R 4 . It is also preferred to use an organic solvent, in the presence of an organic base at room temperature, in an inert atmosphere and at atmospheric pressure.
  • the organic solvent is selected from a group of aromatic, aliphatic, alicyclic or chlorinated solvents and is stable under acidic and basic conditions, and is not a reaction inhibitor.
  • the solvents preferably used are ethanol, chloroform or dichloromethane.
  • the amount of solvent that is used, relative to the compound of general formula VI ', is preferably in the range of 1: 0.5 to 1:60 (w / v), respectively, being. mostly preferred the ratio between 1: 1 to 1:30. Particularly preferred is the ratio 1: 1 to 1: 20.
  • the inorganic bases preferably used are NaOH and KOH.
  • the stoichiometric ratio used of the inorganic base is between 0.5: 1 to 1.2: 1, with respect to the ⁇ compound of general formula VI ', preferably the ratio with which the best yields are obtained is 0.8: 1 and 1: 1, respectively.
  • the organic bases that are preferably used in the coupling process between the compounds of general formula VI 'and VII are TEA (triethylamine), DIPEA ( ⁇ , ⁇ '-diisopropylethylamine), NMM (N-met-ilmorpholine), DABCO (1, 4- diazabicyclo [2.2.2] octane) and dimethylphenylamine.
  • TEA triethylamine
  • DIPEA ⁇ , ⁇ '-diisopropylethylamine
  • NMM N-met-ilmorpholine
  • DABCO 1, 4- diazabicyclo [2.2.2] octane
  • reaction steps of the modalities described above, in accordance with the present invention can preferably be carried out at temperatures between -5 to 25 ° C, with a temperature between 0 to 20 ° C being most preferred. Particularly it is preferred that the reaction steps be carried out at a temperature of 3 to 13 ° C.
  • the steps of the procedures described above, in accordance with the present invention can be performed at atmospheric pressure, reduced pressure or positive pressure; preferably the synthesis conditions are carried out at atmospheric pressure.
  • Another option for effecting the coupling reaction between the compound of general formula VI 'with the compound of general formula VII refers to the reaction conditions characterized by being performed in the absence of a solvent, in the presence of a suitable organic base, at room temperature and atmospheric pressure.
  • the most preferred compounds of the present invention can be prepared by acylation and alkylation processes from a preferred compound within the present invention with general formula the , which is obtained by any of the procedures described above. Acylation process of the compound of general formula la.
  • R lf R 2 , R 3 and R 5 represent functional groups that have been previously defined for the compound of general formula I, with acid chloride, for example, with acetyl chloride in the presence of a base, such as pyridine or triethylamine, to obtain the compound of general formula Ib,
  • A, Ri, R 2 , R 3 and R 5 represent functional groups that have been defined for the compound of general formula I.
  • the compound of general formula Ib can also be prepared by a reaction with acetic acid in the presence of a coupling agent, such as carbodiimide reagents, for example, DCC (1,3- dicyclohexylcarbodiimide), DIC ( ⁇ , ⁇ '- diisopropylcorbodiimide), EDC (N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide), among others.
  • a coupling agent such as carbodiimide reagents, for example, DCC (1,3- dicyclohexylcarbodiimide), DIC ( ⁇ , ⁇ '- diisopropylcorbodiimide), EDC (N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide), among others.
  • A, Ri, R 2 , 3 and 5 represent functional groups that have been defined for the compound of general formula I,
  • Rio represents a proton, or a straight or branched chain alkyl with up to seven carbon atoms, optionally substituted with hydroxyl or carboxylic acid groups at the end of the chain, and X represents a halogen atom, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, to obtain the compound of general formula Ic,
  • A, Ri, R 2 , R 3 and R 5 represent functional groups that have been previously defined for the compound of general formula I, and
  • Rio preferably represents a proton or a linear or branched alkyl of up to seven carbon atoms such as in compound 3,
  • the compound of general formula I as well as its physiologically acceptable salts, have satisfactory and unexpected pharmacological activity in animals, specifically in mammals, among which humans are included.
  • the compound of general formula I, as well as its physiologically acceptable salts possess effective and selective inhibitory activity against the phosphodiesterases responsible for metabolizing guanosine-3 ', 5'-cyclic monophosphate (G Pc), as is phosphodiesterase type 5 (PDE-5), which causes an increase in the concentration of circulating cGMP, which generates beneficial effects for health, such as the relaxation of the smooth musculature present in the urogenital system, among others.
  • the compound of general formula I in accordance with the present invention, as well as its physiologically acceptable salts, are suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases related to cGMP regulated metabolisms, preferably in which It is advantageous for health to increase the concentration of cGMP, as well as the inhibition of PDE-5.
  • the use of the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts is provided in the preparation of a medicament useful for the prophylaxis and / or treatment of diseases related to regulated metabolisms by cGMP, preferably in which an increase in cGMP concentration is advantageous for health, as well as the inhibition of PDE-5.
  • the use of the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts is provided in the preparation of a medicament useful for prophylaxis and / or the treatment of erectile dysfunction.
  • a method for treating or preventing diseases related to cGMP regulated metabolisms preferably in which an increase in cGMP concentration is advantageous for health, as well as inhibition.
  • PDE-5 in an animal, specifically in mammals, including humans, which comprises the administration of a therapeutically effective amount of the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts to a mammal that requires such treatment.
  • the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts can be administered orally, orally, sublingually, parenterally, for example, intramuscularly, intravenously, intradermally or subcutaneously, topically, transdermally, tracheally. , bronchial, nasal, pulmonary, rectal or other appropriate routes of administration.
  • the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts can be formulated in the form of pharmaceutical compositions for human use, which comprise any of the active compounds or their physiologically acceptable salts mixed with at least one pharmaceutically acceptable, chemically inert, non-toxic pharmaceutically acceptable carrier, which are selected according to the designated route of administration and the appropriate dosage form for administration.
  • the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts may be contained in pharmaceutically acceptable dosage forms, including, but not limited to: tablets, chewable tablets, capsules, hard and soft gelatin capsules (including microcapsules) , pills, solutions, parenteral solutions, ointments (creams and gels), suppositories, suspensions, pharmaceutical sachets and powders for reconstitution or for addition in food, among other dosage forms included in this invention.
  • pharmaceutically acceptable dosage forms including, but not limited to: tablets, chewable tablets, capsules, hard and soft gelatin capsules (including microcapsules) , pills, solutions, parenteral solutions, ointments (creams and gels), suppositories, suspensions, pharmaceutical sachets and powders for reconstitution or for addition in food, among other dosage forms included in this invention.
  • the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts can be manufactured in dosage forms suitable for administration, mixing them with auxiliary substances, such as: liquid or solid excipients , powdered ingredients, pharmaceutically acceptable liquids in common use or fillers, diluents, binders, solvents, emulsifiers, lubricants, disintegrants, glidants, flavorings, dyes, pigments, polymers, sweeteners, plasticizers, absorption enhancers, enhancers of penetration, surfactants, co-surfactants, specialized oils and / or buffer solutions, which provide the active compounds or their physiologically acceptable salts with physical, chemical and / or biological stability.
  • auxiliary substances such as: liquid or solid excipients , powdered ingredients, pharmaceutically acceptable liquids in common use or fillers, diluents, binders, solvents, emulsifiers, lubricants, disintegrants, glidants, flavorings, dyes, pigments, polymers, sweeten
  • Auxiliary substances used in the manufacture of dosage forms containing the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts include but are not limited to: magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, sucrose, sorbitol , mannitol and other sugars, talc, lacto-protein, gelatin, starch, amylopectin, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils, such as fish liver oil, sunflower oil, peanut oil or sesame oil, polyethylene glycol and solvents as for example, sterile water and mono or polyhydroxy alcohols such as glycerol, as well as disintegrating agents and lubricating agents, such as magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate and polyethylene glycol waxes.
  • excipients include: calcium phosphates, such as dibasic calcium phosphate, anhydrous dibasic calcium phosphate, tribasic calcium phosphate, etc .; microcrystalline cellulose, starch, pregelatinized starch, sodium starch glycolate; mannitol, sorbitol, povidone; ethyl cellulose, cyclodextrins, lactose, kaolin, silicic acid, lubricants, such as magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, mineral oil, glycerin, sodium lauryl sulfate, polyethylene glycol and / or talc.
  • calcium phosphates such as dibasic calcium phosphate, anhydrous dibasic calcium phosphate, tribasic calcium phosphate, etc .
  • mannitol, sorbitol, povidone ethyl cellulose,
  • the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts can also be mixed with other drugs or adjuvants, which act by stimulating the production of nitric oxide, such as calcium dobesilate, coenzyme Q, L-carnitine and / or L-arginine and their structural analogues, before being combined with the non-active ingredients to form the final pharmaceutical compositions.
  • Soft gelatin capsules can be prepared by mixing the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts with vegetable oils, fats or other similar vehicles suitable for formulation.
  • Hard gelatin capsules may contain granules of the compound of general formula I or their physiologically acceptable salts.
  • hard gelatin capsules may contain the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts, together with solid powdered ingredients, such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, potato starch, corn starch, amylopectin, cellulose derivatives or jelly, among others.
  • solid powdered ingredients such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, potato starch, corn starch, amylopectin, cellulose derivatives or jelly, among others.
  • the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts may be formulated in the form of suppositories, which may contain a mixture of the active compounds or their physiologically acceptable salts, with a neutral fat base.
  • suppositories which may contain a mixture of the active compounds or their physiologically acceptable salts, with a neutral fat base.
  • rectal administration may be a rectal gelatin capsule, which may contain a mixture of the active compounds or their physiologically acceptable salts, with a vegetable oil, a paraffin or other similar vehicle suitable for formulation.
  • the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts may be formulated in the form of syrups, elixirs, concentrated drops or suspensions, for example, solutions or suspensions that may contain a mixture of the active compounds or their salts Physiologically acceptable, a pharmaceutically acceptable carrier, such as sugar or derivatives, and a mixture of ethanol, water, glycerol, propylene glycol and / or polyethylene glycol, among others.
  • liquid dosage forms containing the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts if Preferably, they may contain colorants, flavorings, preservatives, saccharin, carboxymethyl cellulose or other thickening agents.
  • liquid dosage forms can be prepared from the reconstitution of dry powder pharmaceutical compositions with a suitable solvent before use.
  • the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts may be formulated as solutions. Such solutions may contain stabilizing ingredients, preservatives and / or buffer ingredients. Solutions for parenteral administration containing the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts, can also be prepared by reconstituting a dry pharmaceutical composition with a suitable solvent before use.
  • mixtures containing the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts in addition to pharmaceutically acceptable excipients may result in the form of microgranules, tablets, capsules or pills.
  • the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts may be formulated in the form of ointments, creams or gels that may contain the active compounds or their physiologically acceptable salts suspended or dissolved, mixed with one or more excipients
  • Pharmaceutically acceptable such as propylene glycol, polyethylene glycol, polyoxypropylene, polyoxyethylene, sorbitan monostearate, polysorbate 60, mineral oil, liquid petrolatum, liquid paraffin, emulsifying ethyl ester waxes, benzyl alcohol, cetearyl alcohol, water, among others.
  • the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts may be formulated in patches, which may contain the active compounds or their physiologically acceptable salts mixed with one or more pharmaceutically acceptable excipients suitable for application. .
  • compositions may contain pharmaceutically acceptable, permeable and water insoluble polymers, to control their release profile, whereby modified release dosage forms (immediate, delayed or controlled) can be obtained.
  • These polymers can be used to coat dosage forms, such as tablets, microgranules, capsules or pills, or mixed with the other excipients comprised in any other dosage form mentioned in the present invention.
  • Solid oral dosage forms such as tablets, microgranules, capsules or pills, which contain the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts, according to the present invention, can be immediate release or modified release.
  • a preferred dosage form may be in the form of tablets, which may comprise the compound of general formula I its physiologically acceptable salts and excipients, such as lactose, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol 6000, magnesium stearate and sodium starch glycolate, among others.
  • Such tablets may be modified release and may contain the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts and excipients, such as Mannitol, microcrystalline cellulose, ethyl cellulose, povidone, sodium starch glycolate, talc, among others.
  • the tablets can be prepared by mixing the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts with microcrystalline cellulose, lactose or mannitol in powder form, followed by the addition of a polyethylene glycol solution or an ethyl cellulose solution and povidone to form a granulated mixture. This granulate is dried and mixed with sodium starch glycolate and magnesium stearate or talc; The tablets are subsequently made using a system of rotary punches for their manufacture.
  • the tablets may be prepared by mixing the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts with excipients, such as starch, microcrystalline cellulose, lactose and magnesium stearate; subsequently said ingredients are compressed in tablet form by a known technique called direct compression.
  • excipients such as starch, microcrystalline cellulose, lactose and magnesium stearate
  • the taste of the tablets, according to the present invention can be masked by coating them with a taste masking agent, such as a copolymer of methylacrylic acid, methyl cellulose or methyl hydroxypropyl cellulose; preferably, the tablets of the invention are coated with methylhydroxypropyl cellulose.
  • a taste masking agent such as a copolymer of methylacrylic acid, methyl cellulose or methyl hydroxypropyl cellulose; preferably, the tablets of the invention are coated with methylhydroxypropyl cellulose.
  • Another preferred dosage form may be in the form of capsules, which may comprise a mixture of the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts with excipients, such as lactose, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol, talc , among others.
  • a preferred dosage form, according to the present invention can also be in the form of pharmaceutical sachets, which can be prepared by mixing the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts with excipients, such as lactose, microcrystalline cellulose dioxide, silicone , talc, sodium starch glycolate, starch, among others.
  • a mixture of powders to be reconstituted in syrup form is provided, which may comprise the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts, an artificial sweetener, preferably sucralose, cellulose microcrystalline and a flavoring, in addition to any combination of excipients, known in the state of the art, suitable for the preparation of a syrup by reconstitution, such as dyes, solvents, among others.
  • an artificial sweetener preferably sucralose, cellulose microcrystalline and a flavoring, in addition to any combination of excipients, known in the state of the art, suitable for the preparation of a syrup by reconstitution, such as dyes, solvents, among others.
  • the total daily amount of the compound of general formula I or its physiologically acceptable salts that can usually be administered through the various dosage forms described above is in the range 10 to 550 mg of free base, which can be administered in a single dose or in two or more divided doses throughout the day, as required.
  • dosages of 10 to 550 mg, preferably 25 to 300 mg can be administered.
  • parenteral administration it is convenient to administer dosages of 10 to 20 mg.
  • the doctor will prescribe the effective dose that is most appropriate, and if necessary, it may be necessary to modify the aforementioned amounts, since these will depend on the individual's body weight and age, as well as the behavior of the individual against the medication, among other factors. Therefore, there may be specific and particular circumstances in each patient in which the administration of less than the minimum amounts described above is beneficial or sufficient, while in other cases it may be advantageous to exceed the maximum amounts mentioned; therefore, such intervals will be considered within the scope of the present invention.
  • Examples 2 to 6 were obtained under the experimental conditions described in Example 1, using different stoichiometric relationships between the substrates, in addition to the experimental modifications indicated in Table 2.
  • Compound 3 was compared with the product obtained in Example 9, at its melting point (134-136 ° C) and absorption spectrum in the infrared, having a similarity factor of 0.96.
  • Compound 5 was compared with the product obtained in example 11, at its melting point (146-148 ° C) and spectrum of absorption in the infrared, having a similarity factor of 0.97.
  • citrate salt of compound 3 is characterized by having an endothermic peak at 193 ° C as opposed to the endothermic peak observed for compound 3 base which is presented at 147 ° C, as shown in the thermogram of the calorimetry analysis differential scan ( Figure 10).
  • Example 22 was performed under the experimental conditions described in example 21, only that acetone was used as the solvent.
  • the citrate salt of compound 3 was obtained in 45.0% yield.
  • hydrochloride salt of compound 3 is characterized by presenting an endothermic peak at 186 ° C as opposed to the endothermic peak observed for compound 3 base, which is presented at 147 ° C, as observed in the thermogram of the analysis of differential scanning calorimetry ( Figure 12).
  • Example 24
  • the product is analyzed at its melting point (176-180 ° C) and infrared absorption spectrum, IR v max (cm "1 ): 3320, 2760, 1704, 1580, 1486, 1463, 1339, 1155, 1027 , 931, 726 ( Figure 14).
  • the test is performed in triplicate at room temperature.
  • the 100 mg of the citrate salt of compound 3 is dissolved in 15 mL of water, so the solubility is 6.6 mg / mL, so this salt is classified as poorly soluble according to the table of approximate solubilities of the substances Pharmacopoeics of USP 31.
  • Examples 27 to 37 were performed following the same procedure as example 26, only by varying the solvents with the citrate salt, hydrochloride and tartrate for the compound of formula 3 (Table 5). Table 5. Solubility (mg / mL) of the salts of compound 3.
  • the biological activity of the compounds, according to the present invention was determined by the test methods described below.
  • the compounds of the present invention possess in vitro activity as phosphodiesterase enzyme inhibitors with lower IC 50 values of less than 100 nM. In vitro inhibitory activity was measured by methodologies known in the state of the art (Bioorg. Med. Chem., 9, 3013, 2001).

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Abstract

Se describe un compuesto de formula general I,(Formula I) (I) procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y el uso de éstos en el tratamiento de la disfunción eréctil.

Description

NUEVOS DERIVADOS 1 , 4 -DIAZEPANOS , INHIBIDORES DE PDE-5.
CAMPO DE LA INVENCIÓN.
La presente invención se refiere a la síntesis, procedimientos de obtención y el uso de nuevos compuestos derivados de 1 , 4 -diazepano que actúan como inhibidores de la enzima fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5) ; dichos compuestos son adecuados para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de la disfunción eréctil.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN.
La disfunción eréctil es definida como la incapacidad persistente de mantener una erección del pene lo suficientemente rígida para tener una actividad sexual satisfactoria. Se ha calculado que este padecimiento lo presentan aproximadamente entre 20 y 25 millones de hombres en todo el mundo.
Para el tratamiento de la disfunción eréctil existen varias alternativas terapéuticas. Por ejemplo, existen bloqueadores de la enzima PDE-5, los cuales son específicos para el sitio activo del G P cíclico, que intervienen aumentando los niveles del G Pc , lo cual provoca que se mantenga la erección del pene el tiempo suficiente para tener una relación sexual satisfactoria.
Un ejemplo de este tipo de bloqueadores es el sildenafil. Se han descrito varios procedimientos para preparar el sildenafil, por ejemplo, en la patente EP 0463756 se describe su obtención mediante una reacción de acoplamiento entre la 1-metilpiperazina y un derivado clorosulfonado A (ver Esquema 1) .
Figure imgf000003_0001
Esquema 1
La patente EP 1077214 describe la síntesis del sildenafil por el acoplamiento entre una piperazina clorosulfonada B y el intermediario C mostrado en el Esquema 2.
Sildenafil
Figure imgf000003_0002
C
Esquema 2
Otros procedimientos se encuentran descritos en las patentes EP 812845 y EP 1002798, los cuales están basados en el cierre del anillo del derivado D para la formación del sistema pirazolopirimidinona .
Figure imgf000003_0003
La publicación de solicitud de patente internacional WO 01/98284 describe la formación del sildenafil a través del acoplamiento entre el derivado E y el derivado de pirazol F (Esquema 3 ) .
Sildenafil
Figure imgf000004_0001
Esquema 3
La solicitud de patente MX PA99010322 y la publicación WO 01/19827 se refieren a un procedimiento de alquilación reductiva del derivado G, en donde Rx= H o Me y/o R2= H o Me .
Figure imgf000004_0002
G
En la patente US 6204383 se describe la obtención del sildenafil mediante el cierre del anillo de piperazina del derivado H.
Figure imgf000004_0003
H La solicitud de patente WO 2008/152177 describe la preparación del sildenafil por medio de una reacción de acoplamiento entre el derivado borónico I y el derivado J, efectuada bajo las condiciones de Suzuki (Esquema 4) .
Sildenafil
Figure imgf000005_0001
Esquema 4
Además, se han sugerido modificaciones en algunos grupos funcionales de la estructura base del sildenafil indicadas en el Esquema 5.
Figure imgf000005_0002
Esquema 5
Por ejemplo: sobre los grupos alquilo Rlf R2, R3 y R4 (EP 0463756; Terrett, N. K. y col., Bioorg. Med. Chem. Lett . , 6, 1819-1824, (1996); Kim, D.-K. y col., Bioorg. Med. Che ., 9, 3013-3021 , (2001); Zhao, Y.-F. y col., Chem. Res. Chínese U. , 22, 468-473, (2006); Flores, H. A. y col., J. Med. Chem., 51, 2807-2815, (2008) ) .
En la publicación de solicitud de patente internacional WO 00/24745 se describen cambios de posición del sustituyente Rx de la posición 1 a la posición 2 del fragmento pirazolo [4 , 3 -d] pirimidinona dando origen a otra familia de compuestos .
Otro grupo funcional que se ha modificado es el fenilo por otros anillos, como el cromano (Kim, D.-K. y col., Bioorg. Med. Chem. , 9, 1609-1616, (2001)) , y por heterociclos, como piridina (WO 01/98284; WO 99/54333) , tiofeno, benzo [d] oxazol , benzo [d] isoxazol , benzo[d] [l,3]dioxol (WO 01/03644) y benzofurano (Nader R. Al- bojuk, y col., Heterocycles, 55, 1789-1804, (2001)) .
También se ha reemplazado el oxígeno del carbonilo presente en la amida por azufre y tio-análogos (Kim, D. -K. y col., Bioorg. Med. Chem. Lett . , 14, 2099-2103, (2004); P. Zou y col. J. Pharm. Biomed. Anal., 47, 279-284, (2008)) .
Asimismo, se ha efectuado la sustitución del grupo sulfonilo por acetilo (P. Zou y col., J. Chrom. A, 1104, 113- 122, (2006) . También han sido preparados los derivados N- óxidos del sildenafil (WO 2009/000798) .
Es de particular interés mencionar que también se han realizado modificaciones sobre el anillo de piperazina que presenta la estructura molecular del sildenafil. Por ejemplo, se ha remplazado por aminas cíclicas como: pirrolidina, piperidina, morfolina (WO 01/03644, US 5250534) ; aminas acíclicas como: etilendiamina sustituida {Flores Toque, H. A., y col., J. Med. Chem., 51, 2807-2815, (2008)) , derivados de metilenaminas , hidroxilamina , mercaptoetanol y derivados de hidracina (Khan, K. M. y col. Mol. Divers . , 9, 15-26, (2005) ) .
Figure imgf000007_0001
Pirrolidina Piperidina Morfolina
Figure imgf000007_0002
etilendiamina
metilenaminas hidroxilamina sustituida
Figure imgf000007_0003
derivados de
mercaptoetanol
hidracina
Sin embargo; y a pesar de la eficacia terapéutica satisfactoria manifestada por el sildenafil en el tratamiento de la disfunción eréctil, se sabe que, debido a su relativa selectividad frente a otras enzimas del tipo PDEs, el sildenafil provoca efectos adversos indeseables clínicamente considerables, tales como: cefalea, nauseas, rubefacción, adormecimiento de las extremidades, dispepsia, visión borrosa y fotofobia.
Es por ello que aún sigue existiendo la necesidad de diseñar y sintetizar nuevos compuestos que muestren mejor selectividad por la PDE-5 que por otras enzimas del tipo de PDEs, como PDE-6, mayor eficacia y seguridad terapéutica, y que además consigan disminuir los efectos adversos asociados con su consumo . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN.
Considerando los defectos existentes en la técnica anterior, la presente invención se refiere a un compuesto de formula general (I)
Figure imgf000008_0001
I en donde :
A representa un átomo de carbono o nitrógeno;
Ri representa un protón, un alquilo de Ci-C6 de cadena lineal o ramificada, un cicloalquilo de C3-C6, un grupo COR6, un derivado de ácido carboxllico de Ci-C8, un sistema heterocíclico monoanular o de anillos fusionados de tres hasta seis miembros cada anillo, de uno hasta cinco heteroátomos;
R2 representa un protón, un alquilo de Ci-C6 de cadena lineal o ramificada, un cicloalquilo de C3-C6 o un alcoxilo de Ci-C3;
R3 representa un protón, un alquilo de Ci-C6 de cadena lineal o ramificada, un hidroxilo, un alcoxilo de Ci-C3 opcionalmente sustituido, un halógeno, un sistema heterocíclico monoanular o de anillos fusionados de tres hasta seis miembros cada uno, de uno hasta cinco heteroátomos ;
R4 representa un protón, un alquilo de Ci-C8 de cadena lineal o ramificada donde puede o no tener un grupo hidroxilo al final de la cadena, un cicloalquilo de C3-C6 donde puede o no tener un grupo hidroxilo en el ciclo, un grupo derivado de COR7, un grupo derivado de C02R8, un derivado de ácido carboxílico de Ci - C8 que puede estar unido directamente al nitrógeno del 1 , 4 -diazepano o le preceden una, dos o tres unidades de metileno, o un grupo protector de aminas como por ejemplo Fmoc (9- fluorenilmetoxicarbonilo) , 2 , 2 , 2 - tricloroetil carbamato, Trt ( trifenilmetilo) , Teoc (2 - ( trimetilsilietoxilo) , Boc ( t-butoxicarbonilo) , Alloc (vinilmetoxicarbonilo) , Nps (2 -nitrofenilsulfenilo) , CBz (benciloxicarbonilo) , m- nitrofenil carbamato, Dts (ditiasuccinoilo) , Tos (p- toluensulfonilo) , Tf ( trifluorometansulfona) , Ses (2- (trimetilsilil) etansulfonilo) o Bpoc (2 - ( 4-bifenilil ) - isopropoxicarbonilo) ;
R5 representa un protón, un alquilo de Ci-C6 de cadena lineal o ramificada, o un grupo funcional como hidroxilo, metoxilo, o ácido carboxílico;
R6 representa un protón o un alquilo de Οχ-06 de cadena lineal o ramificada;
R7 representa un protón, un alquilo de x- s de cadena lineal o ramificada, un cicloalquilo de C3-C6 donde puede ser un ciclo saturado o aromático, también puede contener un heterociclo el cual puede ser parcial o totalmente saturado o insaturado;
R8 representa un protón, un alquilo de Cx-C6 de cadena lineal o ramificada, un cicloalquilo de C3-C6 donde el anillo puede ser saturado o aromático, también puede contener grupos como benzilo o metilfluorenilo ;
y sus sales y compuestos N-óxidos.
De forma particular se aprecia que el compuesto de fórmula general I se caracteriza estructuralmente por la sustitución del anillo de piperazina por derivados de 1,4- diazepano, los cuales actúan como inhibidores de la enzima PDE-5; por tanto, dichos compuestos son adecuados para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de la disfunción eréctil.
Los derivados de 1 , 4 -diazepano , o también conocidos como derivados de homopiperazina , le proporcionan al compuesto de formula general I menos elementos de simetría con respecto a la estructura del sildenafil, confiriéndoles con esto diferentes propiedades fisicoquímicas, como por ejemplo mejor solubilidad .
Las sales del nuevo compuesto de la presente invención presentan una solubilidad mejorada con respecto al citrato de sildenafil (3.5 mg/mL) , que aunado a la satisfactoria permeabilidad de los compuestos, producen efectos terapéuticos mejorados para el tratamiento de la disfunción eréctil, logrando además disminuir los efectos adversos asociados con su uso.
También, la presente invención se refiere a los procedimientos utilizados para la obtención del compuesto de formula general I, caracterizados por las reacciones de acoplamiento tipo Kharasch y Negishi del intermediario III' con los compuestos de fórmula general IV, VIII y IX para formar los compuestos de fórmula general V, VI' y I' , respectivamente (Ver Esquema 6) .
El' intermediario V se clorosulfona para obtener el intermediario VI', que a su vez se acopla con los derivados de 1 , 4 -diazepanos de fórmula general VII para obtener el compuesto de fórmula general I' que se encuentra en equilibrio tautomérico con el compuesto de fórmula general I.
Figure imgf000011_0001
Esquema 6.
En otro aspecto de la invención, se provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto de formula general I y un agente coadyuvante, diluyente y/o un acarreador farmacéuticamente aceptable.
Asimismo, la invención se relaciona con un método de tratamiento que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de formula general I a un mamífero para tratar la disfunción eréctil.
Adicionalmente, se describe el uso del compuesto de formula general I para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de la disfunción eréctil.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS .
La Figura 1 es un espectro de absorción en el infrarrojo de 5- (5- (1, 4-diazepan-l-ilsulfonil) -2 -etoxifenil ) -l-metil-3- propil-lH-pirazolo [4 , 3 -d] pirimidin-7 (6H) -ona (Compuesto 1) .
La Figura 2 es un espectro de resonancia magnética nuclear de protón (200 MHz) de 5- (5- ( 1 , 4-diazepan-l- ilsulfonil ) -2 -etoxifenil ) -1 -metil -3 -propil -ΙΗ-pirazólo [4,3- d] pirimidin-7 (6H) -ona (Compuesto 1) .
La Figura 3 es un espectro de masas por ionización por electrospray de 5 - (5 - ( 1 , 4 -diazepan- 1 -ilsulfonil ) -2 - etoxifenil) -l-metil-3-propil-lH-pirazolo [4 , 3-d] pirimidin- 7(6H)-ona (Compuesto 1) .
La Figura 4 es un espectro de masas por absorción en el infrarrojo de tert-butil 1 , 4 -diazepano- 1-carboxilato .
La Figura 5 es un espectro de absorción en el infrarrojo de 5- (2-etoxi-5- (4 -metil- 1, 4-diazepan-l-ilsulfonil) fenil) -1- metil- 3 -propil - lfí-pirazolo [4 , 3-d] irimidin-7 (6H) -ona
(Compuesto 3 ) .
La Figura 6 es un espectro de resonancia magnética nuclear de protón (200 MHz) de 5 - (2 -etoxi - 5 - (4 -metil - 1 , 4 - diazepan-1-ilsulfonil) fenil) - 1 -metil -3 -propil- 1H- pirazolo [4 , 3-d] pirimidin-7 (6H) -ona (Compuesto 3) .
La Figura 7 es un espectro de masas por ionización por electrospray de 5- (2 -etoxi - 5 - (4 -metil - 1 , 4 -diazepan- 1- ilsulfonil) fenil) -l-metil-3-propil-lJí-pirazolo [4,3- d] pirimidin-7 (6H) -ona (Compuesto 3) . La Figura 8 es un espectro de absorción en el infrarrojo de la sal de citrato de 5 - (2 -etoxi - 5 - (4 -metil - 1 , 4 -diazepan- 1- ilsulfonil) fenil ) -l-metil-3 -propil - líf-pirazolo [4,3- d] pirimidin-7 (6H) -ona (Compuesto 3) .
La Figura 9 es un espectro de resonancia magnética nuclear de protón (500 MHz) de la sal de citrato de 5- (2- etoxi-5- (4 -metil-1, 4-diazepan-l-ilsulfonil) fenil) - l-metil-3 - propil- lH-pirazolo [4, 3 -d] irimidin-7 (6H) -ona (Compuesto 3) .
La Figura 10 son termogramas del compuesto 3, ácido cítrico y la sal de citrato del mismo compuesto.
La Figura 11 es un espectro de absorción en el infrarrojo de la sal de clorhidrato de 5- (2-etoxi-5- (4-metil- 1, 4 -diazepan- 1 - ilsulfonil ) fenil) - l-metil-3 -propil -1H- pirazolo [4 , 3-d] pirimidin-7 (6H) -ona (Compuesto 3) .
La Figura 12 son termogramas del compuesto 3, y la sal de clorhidrato del mismo.
La Figura 13 es un espectro de absorción en el infrarrojo de la sal de tartrato de 5- (2-etoxi-5- (4-metil- 1, 4-diazepan-l-ilsulfonil) fenil) - l-metil-3 -propil -1H- pirazolo [4 , 3-d] pirimidin-7 (6H) -ona (Compuesto 3) .
La Figura 14 es un espectro de absorción en el infrarrojo del compuesto N-óxido de 5- (2-etoxi-5- (4-metil- 1, 4-diazepan-l-ilsulfonil) fenil) - l-metil-3 -propil -1H- pirazolo [4 , 3 -d] pirimidin-7 ( 6H) -ona (Compuesto 3) .
La Figura 15 es un gráfico comparativo del efecto inotrópico del sildenafil y el compuesto 3 sobre el ventrículo izquierdo en corazón aislado de rata, con presión de perfusión de 140 mmHg.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN.
La presente invención se refiere al desarrollo del compuesto de fórmula general I que contienen en su estructura química el esqueleto base de pirazolo [4 , 3 - d] pirimidin- 7 -onas , caracterizados por tener unido en la posición cinco un fragmento de arilsul.fonil - 1 , 4 -diazepanil sustituido.
Así, en un primer aspecto de la presente invención, se proporciona el compuesto de fórmula general I
Figure imgf000014_0001
I
en donde :
A representa un átomo de carbono o nitrógeno;
i representa un protón, un alquilo de Ci-C6 de cadena lineal o ramificada, un cicloalquilo de C3-C6, un grupo COR6, un derivado de ácido carboxílico de Ci-C8, un sistema heterocíclico monoanular o de anillos fusionados de tres hasta seis miembros cada anillo, de uno hasta cinco heteroátomos;
R2 representa un protón, un alquilo de Ci-C6 de cadena lineal o ramificada, un cicloalquilo de C3-C6 o un alcoxilo de Ci-C3;
R3 representa un protón, un alquilo de Ci-C6 de cadena lineal o ramificada, un hidroxilo, un alcoxilo de Ci-C3 opcionalmente sustituido, un halógeno, un sistema heterocíclico monoanular o de anillos fusionados de tres hasta seis miembros cada uno, de uno hasta cinco heteroátomos ;
R4 representa un protón, un alquilo de Ci-C8 de cadena lineal o ramificada donde puede o no tener un grupo hidroxilo al final de la cadena, un cicloalquilo de C3-C6 donde puede o no tener un grupo hidroxilo en el ciclo, un grupo derivado de COR7, un grupo derivado de C02Rs/ un derivado de ácido carboxílico de Ci-C8 que puede estar unido directamente al nitrógeno del 1 , 4 -diazepano o le preceden una, dos o tres unidades de metileno, o un grupo protector de aminas como por ejemplo Fmoc (9- fluorenilmetoxicarbonilo) , 2 , 2 , 2 - tricloroetil carbamato, Trt ( trifenilmetilo) , Teoc (2- (trimetilsilietoxilo) , Boc ( -butoxicarbonilo) , Al loe (vinilmetoxicarbonilo) , Nps (2 -nitrofenilsulfenilo) , CBz (benciloxicarbonilo) , m- nitrofenil carbamato, Dts (ditiasuccinoilo) , Tos (p- toluensulfonilo) , Tf ( trifluorometansulfona) , Ses (2- (trimetilsilil) etansulfonilo) , o Bpoc (2- (4 -bifenilil ) - isopropoxicarbonilo) ;
R5 representa un protón, un alquilo de Ci-C6 de cadena lineal o ramificada, o un grupo funcional como hidroxilo, metoxilo, o ácido carboxílico;
R6 representa un protón o un alquilo de Ci-C6 de cadena lineal o ramificada;
R7 representa un protón, un alquilo de Ci-C6 de cadena lineal o ramificada, un cicloalquilo de C3-C6 donde puede ser un ciclo saturado o aromático, también puede contener un heterociclo el cual puede ser parcial o totalmente saturado o insaturado;
R8 representa un protón, un alquilo de Ci-C6 de cadena lineal o ramificada, un cicloalquilo de C3-C6 donde el anillo puede ser saturado o aromático, también puede contener grupos como benzilo o metilfluorenilo;
y sus sales y compuestos JV-óxidos.
El sustituyente R5 puede conferirle un centro asimétrico al compuesto de fórmula general I, por lo que, de acuerdo con la presente invención, el compuesto de fórmula general I pueden existir como estereoisómeros . De conformidad con la presente invención, se incluyen tanto mezclas racémicas así como estereoisómeros individualmente separados, excepto cuando R5 es protón. Cuando uno o más sustituyentes (R1# R2/ R3 y R4) dentro de la estructura del compuesto de fórmula general I contengan un centro de asimetría y R5 sea distinto de protón, entonces el compuesto de fórmula general I se puede encontrar como mezcla de diastereoisómeros o como estereoisómeros individualmente separados.
El compuesto de fórmula general I, de conformidad con la presente invención, puede existir en forma tautomérica, comprendiendo tanto mezclas como tautómeros individualmente separados o favorecidos.
El compuesto de fórmula general I puede contener dentro de su estructura química isótopos de deuterio, carbono 13 y/o nitrógeno 15, los cuales son adecuados para la realización de estudios farmacológicos.
El compuesto de fórmula general I, de acuerdo con la presente invención, puede presentarse como sales. Las sales fisiológicamente aceptables son las preferidas de conformidad con la presente invención. Las sales fisiológicamente aceptables se forman como producto iónico de la interacción de un ácido farmacéuticamente aceptable con el centro básico del compuesto de fórmula general I .
Las sales fisiológicamente aceptables del compuesto de fórmula general I se forman empleando ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales que se prefieren utilizando ácidos inorgánicos son: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico , ácido fosfórico o ácido sulfúrico; las sales que se prefieren usando ácidos orgánicos, son las que contienen grupos funcionales como ácidos carboxílieos o sulfónicos, tales como: ácido maleico, ácido acético, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico, ácido metansulf nico, ácido etansulfónico , ácido fenilsulfónico o ácido toluensulfónico . De acuerdo con la presente invención, las sales fisiológicamente aceptables también pueden ser sales metálicas o de amonio del compuesto de fórmula general I. Son preferidas las sales de sodio, potasio, magnesio o de calcio, así como las sales de amonio que se derivan de amoniaco o de aminas orgánicas, tales como: etilamina, di o trietilamina , di o trietanolamina, diciclohexilamina , arginina, lisina o etilendiamina .
Los ácidos empleados para la formación de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general I, se emplean en una proporción 1:1 a 1:2, con respecto al compuesto base de fórmula general I.
El compuesto base de fórmula general I se emplea en una proporción 1:1 con los ácidos: clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, fumárico, láctico, maleico y cítrico; y en una proporción 1:2 con los ácidos: maleico, sulfúrico, fosfórico, fumárico, tartárico y cítrico.
Una modalidad preferida del compuesto de fórmula general I, de acuerdo con la presente invención, es aquella en donde:
A representa un átomo de carbono o de nitrógeno;
Ri representa un alquilo de C -C2 o un derivado de ácido pentanoíco ;
R2 representa un alquilo de Ci - C3 de cadena lineal o ramificada ;
j
R3 representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxilo de Cx - C3 opcionalmente sustituido;
R4 representa un protón, un grupo alquilo de Ci - C3 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo al final de la cadena, un grupo COR7 o un grupo protector de aminas, tal como: Fmoc, Trt , Teoc, Boc, Nps, Cbz, Dts,
Tos, Tf, Ses o Bpoc;
R5 representa un protón o un grupo alquilo de C^-C^;
R7 representa un protón o un metilo; y sus sales y compuestos N-óxidos.
Una modalidad mayormente preferida del compuesto de fórmula general I, de acuerdo con la presente invención, es aquella en donde:
A representa un átomo de carbono o de nitrógeno;
Rx representa metilo o etilo;
R2 representa n-propilo;
R3 representa etoxilo o propoxilo;
R4 representa un protón o metilo o etilo o propilo opcionalmente sustituido por un grupo idroxilo, un grupo COR7 o un grupo protector de aminas, tal como: Fmoc y Boc ;
R5 representa un protón o metilo;
R7 representa un protón o metilo; y sus sales y compuestos N-óxidos.
Los compuestos particularmente preferidos de acuerdo con la presente invención, son los mencionados en la Tabla 1 : Tabla 1
Figure imgf000019_0001
Procedimientos de Preparación .
Además de lo anterior, y de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula general I caracterizado por la formación de intermediarios a través de procesos de acoplamiento tipo Kharasch y Negishi, y mediante diversas reacciones comunes como clorosulfonación y acoplamientos para la formación del enlace N-S.
En el procedimiento, el compuesto de fórmula general I se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general II'
Figure imgf000020_0001
II' en donde :
Ri y R2 se han definido previamente para el compuesto de fórmula general I, y X representa un átomo de halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo, con un metal como magnesio o con cloruro de zinc (ZnCl2) , para formar el compuesto de fórmula general III'
Figure imgf000020_0002
III' en donde : Ri, R2 y X representan el significado dado anteriormente, y M representa un átomo de magnesio o zinc.
Posteriormente se realiza una reacción de acoplamiento entre el compuesto de fórmula general III' con el compuesto arilhalogenuro de fórmula general IV
Figure imgf000021_0001
IV en donde :
A y R3 se han definido previamente para el compuesto de fórmula general I, y X representa un átomo de halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo, en presencia de un catalizador adecuado, tal como: complejos Ni (dppp) Cl2 o Ni ( PPh3 ) 2C12 (condiciones de acoplamiento tipo Kharasch) para el caso del compuesto de fórmula general III' donde M es un átomo de magnesio, ó complejos metálicos de trifenilfosfinas de paladio o de níquel (condiciones de acoplamiento tipo Negishi) para el caso del compuesto de fórmula general III' donde M es un átomo de zinc, para formar el compuesto de fórmula general V
Figure imgf000021_0002
en donde :
A, Ri , 2 y R3 representan grupos funcionales que han sido definidos anteriormente para el compuesto de fórmula general I .
A continuación, se hace reaccionar el compuesto de fórmula general V con ácido clorosulfónico (C1S03H) en presencia de disolventes inertes y de una base adecuada, para formar el compuesto de fórmula general VI'
Figure imgf000022_0001
VI'
en donde :
A, R1( R2 y R3 se han definido previamente para el compuesto de fórmula general I.
Finalmente, el compuesto de fórmula general VI' se hace reaccionar con derivados 1 , 4 -diazepano de fórmula general VII
Figure imgf000022_0002
VII en donde : R4 y R5 se han definido previamente para el compuesto de fórmula general I,
en presencia de un disolvente y una base adecuada, esta etapa siendo llevada a cabo preferiblemente a temperatura ambiente o bajas temperaturas como por ejemplo de 3 a 13 °C, para formar el compuesto de fórmula general I',
Figure imgf000023_0001
en donde :
A, Ri, R2, R3 R4 y R5 representan grupos que han sido definidos previamente para el compuesto de fórmula general I.
El compuesto de fórmula general I' se encuentra en equilibrio tautomérico iminol -amida con el compuesto de fórmula general I, por lo que los compuestos de fórmula general I' y I se pueden encontrar tanto en mezclas, como en forma de tautomeros individualmente separados o favorecidos.
De acuerdo con la presente invención, el procedimiento antes descrito se puede explicar, a manera de ejemplo, mediante las siguientes etapas de reacción: Etapa A: Metalación del compuesto de fórmula general II' .
Figure imgf000024_0001
IT III'
Esquema 7
Etapa B : Formación del enlace C-C mediante las reacciones de acoplamiento tipo Kharasch (M=Mg) y Negishi (M=Zn) entre los compuestos de fórmula general III' y IV.
Figure imgf000024_0002
Esquema 8
Etapa C: Clorosulfonación del compuesto de fórmula general V .
Figure imgf000024_0003
Esquema 9
Etapa D: Acoplamiento entre el compuesto de fórmula general VI' y el derivado 1 , 4 -diazepano de fórmula general VII.
Figure imgf000025_0001
vil vi' Rs r
Esquema 10
Finalmente se lleva a cabo un equilibrio tautomérico iminol- amida entre los compuestos de fórmula general I'-I.
Figure imgf000025_0002
Esquema 11
El compuesto de fórmula general I, de acuerdo con la presente invención, también puede ser preparado a través de una modalidad alternativa en donde se hace reaccionar el compuesto de fórmula general III' , que se obtiene por el proceso de metalación del compuesto de fórmula general II' , como se indica en la etapa A del procedimiento descrito anteriormente ,
Figure imgf000026_0001
III' en donde
Ri y R2 representan el significado dado anteriormente para el compuesto de fórmula general I, X representa un átomo de halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo, y representa un átomo de magnesio o zinc,
con un compuesto arilhalogenuro clorosulfonado de fórmula general VIII, que se obtiene por la clorosulfonación del compuesto de fórmula general IV,
Figure imgf000026_0002
VIII en donde :
A y R3 se han definido previamente para el compuesto de fórmula general I, y X representan el significado dado anteriormente,
al reaccionar en presencia de un catalizador adecuado, tal como :
complejos Ni (dppp) Cl2 o Ni(PPh3)2Cl2 (condiciones de acoplamiento tipo Kharasch) , para el caso del compuesto de fórmula general III' donde M es -un átomo de magnesio, ó complejos metálicos de trifenilfosfinas de paladio o de níquel (condiciones de acoplamiento tipo Negishi) , para el caso del compuesto de fórmula general III' donde M es un átomo de zinc,
para formar el compuesto de fórmula general VI'
Figure imgf000027_0001
VI' en donde :
A, R1# R2 y R3 representan grupos funcionales que han sido definidos previamente para el compuesto de fórmula general I.
Posteriormente, el compuesto de fórmula general VI' se hace reaccionar con derivados 1 , 4 -diazepano de fórmula general VII,
Figure imgf000027_0002
VII en donde :
R4 y R5 se han definido previamente para el compuesto de fórmula general I,
en presencia de un disolvente y una base adecuada, esta etapa siendo llevada a cabo preferiblemente a temperatura ambiente o bajas temperaturas como por ejemplo de 3 a 13 °C, para formar el compuesto de fórmula general I',
Figure imgf000028_0001
I'
en donde :
A, Ri , R2 , 3 R4 y 5 representan grupos que han sido definidos previamente para el compuesto de fórmula general I.
El compuesto de fórmula general I' se encuentra en equilibrio tautomérico iminol -amida con el compuesto de fórmula general I, por lo que los compuestos de fórmula general I' y I se pueden encontrar tanto en mezclas, como en forma de tautomeros individualmente separados o favorecidos.
De acuerdo con la presente invención, la modalidad del procedimiento descrito anteriormente se puede aclarar, a modo de ejemplo, a través de las siguientes etapas de reacción:
Etapa A: Formación del enlace C-C mediante las reacciones de acoplamiento tipo Kharasch ( =Mg) y Negishi (M=Zn) ) entre los compuestos de fórmula general VIII y III' .
Figure imgf000028_0002
Esquema 12
Etapa B: Acoplamiento entre el compuesto de fórmula general VI' y el derivado 1 , 4 -diazepano de fórmula general VII.
Figure imgf000029_0001
Esquema 13 Finalmente se lleva a cabo un equilibrio tautomérico iminol- amida entre los compuestos de fórmula general I'-I, como el descrito en el Esquema 11 del procedimiento anterior.
El compuesto de fórmula general I, de acuerdo con la presente invención, también puede ser preparado a través de una modalidad adicional en donde se hace reaccionar un compuesto de fórmula general III' , que se obtiene por el proceso de metalación del compuesto de fórmula general II', como se indica en los procedimientos descritos anteriormente,
Figure imgf000029_0002
en donde :
Ri y R2 representan el significado dado anteriormente para el compuesto de fórmula general I, X representa un átomo de halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo, y M representa un átomo de magnesio o zinc,
con la sulfonamida arilhalogenada de fórmula general IX, que se obtiene por la reacción entre el derivado 1 , 4 -diazepano de fórmula general VII y el derivado clorosulfonado de fórmula general VIII,
Figure imgf000030_0001
IX en donde :
A, R3, R4 y R5 han sido definidos previamente para el compuesto de fórmula general I, y X representa el significado dado anteriormente,
La reacción se realiza en presencia de un catalizador adecuado, tal como:
complejos Ni(dppp)Cl2 o Ni(PPh3)2Cl2 (condiciones de acoplamiento tipo Kharasch) para el caso del compuesto de fórmula general III' donde M es un átomo de magnesio, ó complejos metálicos de trifenilfosfinas de paladio o de níquel (condiciones de acoplamiento tipo Negishi) para el caso del compuesto de fórmula general III' donde M es un átomo de zinc, para formar el compuesto de fórmula general I'
Figure imgf000030_0002
I'
en donde : A, Ri, R2/ R3, R4 y R5 representan grupos funcionales que han sido definidos previamente para el compuesto de fórmula general I.
De conformidad con la presente invención, el compuesto de fórmula general I' se encuentra en equilibrio tautomérico iminol-amida con el compuesto de fórmula general I, por lo que los compuestos de fórmula general I y I' se pueden encontrar tanto en mezclas, como en forma de tautómeros individualmente separados o favorecidos.
De acuerdo con la presente invención, la modalidad del procedimiento antes referida puede ser explicada, como ejemplo, mediante las siguientes etapas de reacción:
Etapa A: Formación del enlace C-C mediante las reacciones de acoplamiento tipo Kharasch ( =Mg) y Negishi ( =Zn) entre los compuestos de fórmula general IX y III' .
Figure imgf000031_0001
Esquema 14
Finalmente se lleva a cabo un equilibrio tautomérico iminol- amida entre los compuestos de fórmula general I'-I, como el descrito en el Esquema 11 de los procedimientos anteriores.
Las etapas de las modalidades descritas anteriormente, de acuerdo con la presente invención, se pueden efectuar bajo condiciones de reacción favorecidas en un sistema de disolución apropiado, en donde es utilizado un disolvente orgánico inerte o un medio acuoso, o una mezcla de disolventes orgánicos con un medio acuoso, en presencia de una base orgánica o inorgánica, a temperatura ambiente o a temperatura baja, en atmósfera oxidativa o inerte, a presión atmosférica o presión baja.
Entre las condiciones de reacción preferentes para el acoplamiento de los compuestos de fórmula general VI' y VII, de conformidad con la presente invención, se encuentran las proporciones molares de dichos compuestos, las cuales pueden ser desde 1:5 hasta 1:1, respectivamente, dependiendo del sustituyente R4. También se prefiere utilizar un disolvente orgánico, en presencia de una base orgánica a temperatura ambiente, en atmósfera inerte y a presión atmosférica.
El disolvente orgánico es seleccionado de entre un grupo de disolventes aromáticos, alifáticos, alicíclicos o clorados y es estable bajo condiciones ácidas y básicas, además no es un inhibidor de la reacción. Los disolventes utilizados preferentemente son etanol, cloroformo o diclorometano . La cantidad de disolvente que se utiliza, con relación al compuesto de fórmula general VI' , se encuentra preferentemente en el intervalo de entre 1:0.5 hasta 1:60 (p/v) , respectivamente, siendo . mayormente preferida la relación de entre 1:1 a 1:30. Particularmente se prefiere la relación 1:1 a l.:20.
Las bases inorgánicas utilizadas preferentemente son NaOH y KOH. La relación estequiométrica utilizada de la base inorgánica es de entre 0.5:1 hasta 1.2:1, con respecto al ■ compuesto de fórmula general VI' , preferentemente la relación con la que se obtienen los mejores rendimientos es 0.8:1 y 1:1, respectivamente.
Las bases orgánicas que se utilizan preferentemente en el proceso de acoplamiento entre los compuestos de fórmula general VI' y VII son TEA (trietilamina) , DIPEA (Ν,Ν'- diisopropiletilamina) , NMM (N-met ilmorfolina) , DABCO (1,4- diazabiciclo [2.2.2] octano) y dimetilfenilamina . La relación estequiométrica utilizada de la base orgánica y el compuesto de fórmula general VI' se encuentra entre 1:1 hasta 5:1; prefiriendo la relación de 1.5:1.
Las etapas de reacción de las modalidades descritas anteriormente, de conformidad con la presente invención, pueden ser realizadas preferentemente a temperaturas de entre -5 hasta 25°C, siendo mayormente preferida la temperatura de entre 0 hasta 20 °C. Particularmente se prefiere que las etapas de reacción sean llevadas a cabo a temperatura de 3 a 13°C.
Las etapas de los procedimientos descritos anteriormente, de acuerdo con la presente invención, pueden realizarse a presión atmosférica, presión reducida o presión positiva; preferentemente las condiciones de síntesis se llevan a cabo a presión atmosférica.
Otra opción para efectuar la reacción de acoplamiento entre el compuesto de fórmula general VI' con el compuesto de fórmula general VII, se refiere a las condiciones de reacción que se caracterizan por realizarse en ausencia de un disolvente, en presencia de una base orgánica adecuada, a temperatura ambiente y a presión atmosférica.
En una modalidad adicional, los compuestos más preferidos de la presente invención, como son los compuestos 2, 3, 4 y 7, pueden ser preparados mediante procesos de acilación y alquilación a partir de un compuesto preferido dentro de la presente invención con fórmula general la, el cual es obtenido por cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente. Proceso de acilación del compuesto de fórmula general la.
Este procedimiento se caracteriza por hacer reaccionar el compuesto de fórmula general la (compuesto I donde R4 es un protón) ,
Figure imgf000034_0001
Ia en donde :
A, Rlf R2, R3 y R5 representan grupos funcionales que han sido definidos previamente para el compuesto de fórmula general I, con cloruro de ácido, por ejemplo, con cloruro de acetilo en presencia de una base, tal como piridina o trietilamina , para obtener el compuesto de fórmula general Ib,
Figure imgf000034_0002
Ib en donde :
A, Ri, R2, R3 y R5 representan grupos funcionales que han sido definidos para el compuesto de fórmula general I.
El compuesto de fórmula general Ib también puede ser preparado mediante una reacción con ácido acético en presencia de un agente acoplante, como son los reactivos de carbodiimidas , por ejemplo, DCC (1,3- diciclohexilcarbodiimida) , DIC (Ν,Ν'- diisopropilcorbodiimida) , EDC (N- ( 3 -dimetilaminopropil ) -N' - etilcarbodiimida) , entre otros.
Proceso de alguilacion del compuesto de fórmula general la.
Este procedimiento se caracteriza por hacer reaccionar el compuesto de fórmula general la, (compuesto I donde R4 es un protón) ,
Figure imgf000035_0001
en donde :
A, Ri , R2 , 3 y 5 representan grupos funcionales que han sido definidos para el compuesto de fórmula general I,
con halogenuros de alquilo de fórmula general X,
Figure imgf000035_0002
en donde :
Rio representa un protón, o un alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta siete átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con grupos hidroxilo o ácido carboxílico al final de la cadena, y X representa un átomo de halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo, para obtener el compuesto de fórmula general Ic,
Figure imgf000036_0001
en donde :
A, Ri, R2, R3 y R5 representan grupos funcionales que han sido definidos previamente para el compuesto de fórmula general I, y
Rio representa preferentemente un protón o un alquilo lineal o ramificado hasta de siete átomos de carbono tal como en el compuesto 3 ,
o representa preferentemente un grupo alquilo lineal o ramificado hasta de siete átomos de carbono que tiene unido un grupo hidroxilo al final de la cadena tal como en el compuesto 4,
o representa preferentemente un grupo alquilo lineal o ramificado hasta de siete átomos de carbono que tiene unido un ácido carboxílico al final de la cadena tal como en el compuesto 7.
Uso Clínico.
En otro aspecto adicional de la presente invención, se ha encontrado que el compuesto de fórmula general I, así como sus sales fisiológicamente aceptables, presentan actividad farmacológica satisfactoria e inesperada en animales, específicamente en mamíferos, entre los que se incluye a los seres humanos . Particularmente, se ha encontrado que el compuesto de fórmula general I, así como sus sales fisiológicamente aceptables, poseen actividad inhibitoria eficaz y selectiva frente a las fosfodiesterasas responsables de metabolizar el guanosin-3 ' , 5 ' -monofosfato cíclico (G Pc) , como es la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5) , que provoca un aumento de la concentración de GMPc circulante, lo cual genera efectos beneficiosos para la salud, como es la relajación de la musculatura lisa presente en el sistema urogenital, entre otros.
Por lo tanto, el compuesto de fórmula general I, de acuerdo con la presente invención, así como sus sales fisiológicamente aceptables, son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con los metabolismos regulados por el GMPc, preferentemente en las que es ventajoso para la salud un aumento de la concentración del GMPc, así como la inhibición de la PDE-5.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso del compuesto de fórmula general I o de sus sales fisiológicamente aceptables, en la elaboración de un medicamento útil para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con los metabolismos regulados por el GMPc, preferentemente en las que es ventajoso para la salud un aumento de la concentración de GMPc, así como la inhibición de la PDE-5.
De esta manera, se proporciona el uso del compuesto de fórmula general I o de sus sales fisiológicamente aceptables en la elaboración de un medicamento útil para la profilaxis y/o el tratamiento de la disfunción eréctil.
Se apreciará por los expertos en la técnica que ciertos derivados protegidos del compuesto de fórmula general I, que se pueden elaborar antes de una etapa de desprotección final, pueden no poseer actividad farmacológica como tales, pero pueden, en ciertos casos, ser administrados por vías farmacéuticamente aceptables y ser metabolizados después en el cuerpo para formar los compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Por lo tanto, tales derivados se pueden describir como "profármacos". Además, ciertos compuestos de fórmula general I pueden ' actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula general I .
Todos los derivados protegidos y profármacos, de compuestos de fórmula general I están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Además, como un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para tratar o prevenir enfermedades relacionadas con los metabolismos regulados por el GMPc, preferentemente en las que es ventajoso para la salud un aumento de la concentración de GMPc, así como la inhibición de la PDE-5 en un animal, específicamente en mamíferos, entre los que se incluye a los seres humanos, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula general I o de sus sales fisiológicamente aceptables a un mamífero que requiera de dicho tratamiento.
Composiciones Farmacéuticas.
Según un aspecto adicional de la presente invención, el compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables, se pueden administrar por vía oral, bucal, sublingual, parenteral , por ejemplo, intramuscular, intravenosa, intradérmica o subcutánea, tópica, transdérmica , traqueal, bronquial, nasal, pulmonar, rectal u otras vías de administración adecuadas.
De acuerdo con la presente invención, el compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables puede ser formulado en forma de composiciones farmacéuticas para uso humano, que comprenden cualquiera de los compuestos activos o sus sales fisiológicamente aceptables mezclados con al menos un agente coadyuvante, diluyente y/o un acarreador farmacéuticamente aceptables, químicamente inertes, no tóxicos, los cuales son seleccionados conforme a la vía de administración designada y la forma de dosificación adecuada para su administración.
El compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables pueden estar contenidos en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, entre las que se incluyen, pero no están limitadas a: tabletas, tabletas masticables, cápsulas, cápsulas de gelatina dura y blanda (incluyendo microcápsulas) , pildoras, soluciones, soluciones parenterales , ungüentos (cremas y geles) , supositorios, suspensiones, sobres farmacéuticos y polvos para reconstitución o para la adición en los alimentos, entre otras formas de dosificación comprendidas en esta invención.
A través de procesos farmacéuticos comunes, conocidos en el estado de la técnica, el compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables se pueden fabricar en formas de dosificación adecuadas para su administración, mezclándolos con sustancias auxiliares, tales como: excipientes líquidos o sólidos, ingredientes en forma de polvos, líquidos farmacéuticamente aceptables de uso común o sólidos de relleno, diluyentes, aglutinantes, solventes, emulsionantes, lubricantes, desintegrantes, deslizantes, saborizantes, colorantes, pigmentos, polímeros, edulcorantes, plastificantes , potenciadores de la absorción, potenciadores de penetración, surfactantes , co- surfactantes , aceites especializados y/o disoluciones buffer, que le proporcionan a los compuestos activos o sus sales fisiológicamente aceptables estabilidad física, química y/o biológica. Entre las sustancias auxiliares que se emplean en la fabricación de las formas de dosificación que contienen el compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables, se incluyen pero no están limitadas a: carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol y otros azúcares, talco, lacto-proteína , gelatina, almidón, amilopectina , celulosa y sus derivados, aceites de animales y vegetales, tales como aceite de hígado de pescado, de girasol, de cacahuate o aceite de sésamo, polietilenglicol y solventes como por ejemplo, agua estéril y alcoholes mono o polihídroxílieos como glicerol, así como agentes desintegrantes y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio y ceras de polietilenglicol.
Otros ejemplos de excipientes incluyen: fosfatos de calcio, como el fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio dibásico anhidro, fosfato de calcio tribásico, etc; celulosa microcristalina , almidón, almidón pregelatinizado, almidón glicolato de sodio; manitol, sorbitol, povidona; etilcelulosa, ciclodextrinas , lactosa, caolín, ácido silícico, lubricantes, tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceite mineral, glicerina, lauril sulfato de sodio, polietilenglicol y/o talco .
El compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables también pueden ser mezclados con otros fármacos o coadyuvantes, los cuales actúan estimulando la producción de óxido nítrico, tales como dobesilato de calcio, coenzima Q, L-carnitina y/o L-arginina y sus análogos estructurales, antes de ser combinados con los ingredientes no activos para formar las composiciones farmacéuticas finales . Las cápsulas de gelatina blanda pueden ser preparadas mezclando el compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables con aceites vegetales, grasas u otros vehículos similares adecuados para su formulación. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos del compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables. También las cápsulas de gelatina dura pueden contener el compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables, junto con ingredientes sólidos en polvo, tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de papa, almidón de maíz, amilopectina , derivados de celulosa o gelatina, entre otros.
Para la administración rectal, el compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables, pueden ser formulados en forma de supositorios, que pueden contener una mezcla de los compuestos activos o sus sales fisiológicamente aceptables, con una base de grasa neutra. Otra forma de administración rectal puede ser una cápsula de gelatina rectal, que puede contener una mezcla de los compuestos activos o sus sales fisiológicamente aceptables, con un aceite vegetal, una parafina u otro vehículo similar adecuado para su formulación.
Para la administración oral líquida, el compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables se pueden formular en forma de jarabes, elixires, gotas concentradas o suspensiones, por ejemplo, soluciones o suspensiones que pueden contener una mezcla de los compuestos activos o sus sales fisiológicamente aceptables, un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como azúcar o derivados, y una mezcla de etanol, agua, glicerol, propilenglicol y/o polietilenglicol , entre otros. Adicionalmente , las formas de dosificación líquidas que contienen el compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables, si se prefiere, pueden contener colorantes, saborizantes , conservadores, sacarina, carboximetilcelulosa u otros agentes espesantes. También, las formas de dosificación líquidas se pueden preparar a partir de la reconstitución de composiciones farmacéuticas en polvo seco con un disolvente adecuado antes de su uso.
Para la administración parenteral, el compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables pueden ser formulados en forma de soluciones. Dichas soluciones pueden contener ingredientes estabilizantes, conservantes y/o ingredientes buffer. Las soluciones para la administración parenteral que contienen el compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables, también pueden ser preparadas por la reconstitución de una composición farmacéutica seca con un disolvente adecuado antes de utilizarse.
Para la administración oral sólida, las mezclas que contienen el compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables además de excipientes farmacéuticamente aceptables, pueden resultar en forma de microgránulos , tabletas, cápsulas o pildoras.
Para la administración por vía tópica, el compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables se pueden formular en forma de ungüentos, cremas o geles que pueden contener los compuestos activos o sus sales fisiológicamente aceptables suspendidos o disueltos, mezclados con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como propilenglicol , polietilenglicol , polioxipropileno, polioxietileno , monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, aceite mineral, petrolato liquido, parafina líquida, ceras de ésteres etílicos emulsionantes, alcohol bencílico, alcohol cetearílico, agua, entre otros. Para la administración por vía transdérmica , el compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables pueden ser formulados en forma de parches, los cuales pueden contener los compuestos activos o sus sales fisiológicamente aceptables mezclados con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para su aplicación .
Las composiciones farmacéuticas, según la presente invención, pueden contener polímeros farmacéuticamente aceptables, permeables e insolubles en agua, para controlar su perfil de liberación, por lo que se pueden obtener formas de dosificación de liberación modificada (inmediata, retardada o controlada) . Estos polímeros pueden ser utilizados para recubrir formas de dosificación, tales como tabletas, microgránulos , cápsulas o pildoras, o mezclados con los demás excipientes comprendidos en cualquier otra forma de dosificación mencionada en la presente invención.
Las formas de dosificación oral sólidas, como tabletas, microgránulos, cápsulas o pildoras, que contienen el compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables, según la presente invención, pueden ser de liberación inmediata o de liberación modificada.
Una forma de dosificación preferida, según la presente invención, puede ser en forma de tabletas, las cuales pueden comprender el compuesto de fórmula general I sus sales fisiológicamente aceptables y excipientes, tales como lactosa, celulosa microcristalina , poliet ilenglicol 6000, estearato de magnesio y almidón glicolato de sodio, entre otros . Tales tabletas pueden ser de liberación modificada y pueden contener el compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables y excipientes, tales como manitol, celulosa microcristalina , etilcelulosa, povidona, glicolato sódico de almidón, talco, entre otros.
Las tabletas, según la presente invención, pueden ser preparadas mezclando el compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables con celulosa microcristalina, lactosa o manitol en forma de polvo, seguido de la adición de una disolución de polietilenglicol o de una disolución de etilcelulosa y povidona para formar una mezcla granulada. Este granulado se seca y se mezcla con almidón glicolato de sodio y estearato de magnesio o talco; posteriormente se elaboran las tabletas utilizando un sistema de punzones rotatorios para su fabricación.
En otra forma de preparación preferida, según la presente invención, las tabletas pueden ser preparadas mezclando el compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables con excipientes, tales como almidón, celulosa microcristalina, lactosa y estearato de magnesio; posteriormente dichos ingredientes se comprimen en forma de tableta mediante una técnica conocida denominada compresión directa.
El sabor de las tabletas, de acuerdo con la presente invención, puede ser enmascarado mediante el revestimiento de éstas con un agente de enmascaramiento de sabor, tal como un copolímero de ácido metilacrílico, metilcelulosa o metilhidroxipropilcelulosa ; preferentemente, las tabletas de la invención están recubiertas con metilhidroxipropilcelulosa .
Otra forma de dosificación preferida, de acuerdo con la presente invención, puede ser en forma de cápsulas, las cuales pueden comprender una mezcla del compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables con excipientes, tales como lactosa, celulosa microcristalina, polietilenglicol, talco, entre otros. Una forma de dosificación preferida, según la presente invención, puede ser también en forma de sobres farmacéuticos, los cuales pueden ser preparados mezclando el compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables con excipientes, tales como lactosa, dióxido de celulosa microcristalina, silicona, talco, glicolato sódico de almidón, almidón, entre otros.
En otra forma de dosificación preferida, de acuerdo con la presente invención, se proporciona una mezcla de polvos para reconstituir en forma de jarabe, que puede comprender el compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables, un edulcorante artificial, preferentemente sucralosa, celulosa microcristalina y un saborizante, además de cualquier combinación de excipientes, conocidos en el estado de la técnica, adecuados para la preparación de un jarabe por reconstitución, tales como colorantes, disolventes, entre otros.
En una modalidad de la presente invención, para el uso en humanos, la cantidad total diaria del compuesto de fórmula general I o sus sales fisiológicamente aceptables que puede ser administrada habitualmente a través de las diversas formas de dosificación descritas anteriormente, se encuentra en el intervalo de 10 a 550 mg de base libre, la cual puede administrarse en una dosis única o en dos o más dosis divididas a lo largo del día, según se requiera.
Así, por ejemplo, para la administración por vía oral, pueden ser administradas dosificaciones de 10 a 550 mg, preferentemente de 25 a 300 mg. En la administración por vía parenteral, es conveniente administrar dosificaciones de 10 a 20 mg.
En cualquier caso, el médico prescribirá la dosis efectiva que sea más adecuada, y dado el caso, puede ser necesario modificar las cantidades antes mencionadas, ya que éstas dependerán del peso corporal y la edad del individuo, así como del comportamiento de éste frente al medicamento, entre otros factores. Por tanto, pueden existir circunstancias específicas y particulares en cada paciente en las que sea beneficiosa o suficiente la administración de cantidades menores de las mínimas descritas anteriormente, mientras que en otros casos puede resultar ventajoso superar las cantidades máximas mencionadas; por consiguiente, tales intervalos estarán considerados dentro del alcance de la presente invención.
Ejemplos de síntesis del compuesto de fórmula general I.
La síntesis del compuesto de fórmula general I, según la presente invención, y de los intermediarios utilizados para este fin es ilustrada a través de los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1.
5- (5- (1, 4-diazepan-l-ilsulfonil) -2 -etoxifenil ) -l-metil-3- propil - lJJ-pirazólo [4 , 3 - d] pirimidin- Ί (6H) -ona (Compuesto 1) .
Una mezcla, a temperatura ambiente y en atmósfera de nitrógeno, de cloruro de 4-etoxi-3- (l-metil-7-oxo-3-propil- 6 , 7-dihidro-lH-pirazolo [4 , 3 -d] pirimidin- 5 - il ) bencen-1- sulfonilo (1.0 g, 2.4 mmol) en etanol (10 mL) se adiciona lentamente a una mezcla de 1 , 4 -diazepano (0.25 g, 2.4 mmol) y trietilamina (0.37 g, 3.64 mmol) en etanol (10 mL) . Después de una hora, se elimina el disolvente, el producto se disuelve en diclorometano y se lava con salmuera. La fase orgánica se seca y se elimina el disolvente, obteniendo el compuesto 1 con un 36.25% de rendimiento.
El producto fue analizado presentando los siguientes resultados: sólido blanco; p.f. 156-159°C. IR vmax (crn-1) : 3299, 2932, 1698, 1601, 1534, 1487, 1467, 1330, 1246, 1155, 1027, 813, 759 (Figura 1) . RMN XH (200 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 1.02 (t, 3H, J= 7.0 Hz) ; 1.65 (t, 3H, J= 7.0 Hz) ; 1.86 (m, 4H) ; 2.93 (m, 6H) ; 3.45 (m, 4H) ; 4.25 (s, 3H) ; 4.35 (c, 2H, J= 7.0 Hz) ; 7.14 (d, 1H, Ja= 8.8 Hz) ; 7.88 (dd, 1H, Jm= 2.6 Hz, J0= 8.8 Hz) ; 8.85 (d, 1H, Jm= 2.6 Hz) ; 10.91 (a, 1H) , (Figura 2) . ESI/EM: [ +l] + 475 m/z (Figura 3) .
Ejemplos 2 a 6.
Optimización para la obtención del compuesto 5- (5- (1,4- diazepan-1-ilsulfonil) -2 -etoxifenil ) - 1 -metil - 3 -propil - 1H- pirazolo [4 , 3 - d] pirimidin- 7 ( 6H) -ona (Compuesto 1) .
Los ejemplos 2 a 6 se obtuvieron bajo las condiciones experimentales descritas en el ejemplo 1, utilizando diferentes relaciones estequiométricas entre los sustratos, además de las modificaciones experimentales que se indican en la Tabla 2.
Tabla 2. Condiciones para la optimización del compuesto 1.
Temperatura Relación Rendimiento Factor de
Ej emplo
( ° C ) molar (%) similitud1
2 T.A. 1:4 85.5 0.98
3 T.A. 1 : 5 94.5 0.98
4 0-10 1 : 1 39.5 0.96
5 0-10 1:4 89.0 0.97
6 0-10 1 : 5 98.0 0.98 1 Comparación del espectro de absorción en el infrarrojo. Ejemplo 7.
• Preparación de los derivados de 1 , 4 -diazepanos .
tert-Butil 1 , 4-diazepan-l-carboxilato .
A una disolución, a temperatura ambiente, de di-fcerfc- butildicarbonato (2.201 g, 9.780 mmol) en ácido acético (9.8 mL) se adiciona una disolución de 1 , 4 -diazepano (1.0 g, 9.780 mmol) en ácido acético (9.8 mL) . Después de 24 horas, se adiciona agua y se ajusta a pH= 10 con NaOH al 10%. La fase acuosa se extrae con diclorometano (2 x 15 mL) y la fase orgánica se seca y se elimina el disolvente, obteniendo el compuesto tert-butil 1 , 4 -diazepan- 1 -carboxilato con 90.0% de rendimiento .
Se obtuvo un líquido, el cual fue analizado presentando los siguientes datos: IR vmax (cm"1) : 2932, 2514, 1681, 1477, 1411, 1166, 991, 769 (Figura 4) .
Ejemplos 8 a 11.
Preparación de los compuestos de fórmula general 2-5. Los ejemplos 8 a 11 se realizaron bajo las condiciones experimentales descritas en el ejemplo 1, solo cambiando la relación estequiométrica a 1:1.1 del derivado clorosulfonilo y los derivados de 1 , 4 -diazepano adecuados, respectivamente (Tabla 3) .
Tabla 3. Preparación de los compuestos 2-5.
Rendimiento Punto de fusión
Ejemplo Compuesto R4
(%) (°C)
8 ~ 2 = COMe 93.0 ^ 150-152
9 3 Me 92.0 136-138
10 4 HO(CH2) 3 92.0 122-124
11 5 Boc 90.0 146-148 Todos los compuestos de los ejemplos 8 al 11 fueron caracterizados por su punto de fusión y por sus datos espectroscópicos de IR, RMN 1H, EM.
Por ejemplo, para el compuesto 3 se obtuvo un sólido blanco; p.f. 136-138°C. IR vmax (cnf1) : 3287, 2951, 1687, 1463, 1390, 1338, 1245, 1163, 1153, 1028, 1015, 885, 820, 749 (Figura 5) . RMN 1H (200 MHz , CDC13) δ (ppm) : 1.03 (t, 3H, J= 7.4 Hz) ; 1.64 (t, 3H, J= 6.9 Hz) ; 1.86 (m, 4H) ; 2.35 (s, 3H) ; 2.65 (m, 4H) ; 2.93 (t, 2H, J= 7.4 Hz) ; 3.44 (m, 4H) ; 4.26 (s, 3H) ; 4.37 (c, 2H, J= 6.9 Hz) ; 7.13 (d, 1H, Ja= 8.8 Hz) ; 7.86 (dd, 1H, Jm= 2.4 Hz, J0= 8.8 Hz) ; 8.82 (d, 1H, Jm= 2.4 Hz) ; 10.91 (s, a, 1H) (Figura 6) . ESl/EM: [M+l] + 489 m/z (Figura 7) .
Ejemplos 12 a 15.
Optimización para la obtención del compuesto 3. Los ejemplos 12 a 15 se realizaron bajo las condiciones experimentales descritas en el ejemplo 9, realizando las modificaciones descritas en la Tabla 4.
Tabla 4. Condiciones para la optimización del compuesto 3.
Figure imgf000049_0001
Los productos fueron comparados con el punto de fusión y el espectro de IR del producto en el ejemplo 9, siendo todas iguales o superiores a 0.95 de similitud. Ejemplo 16.
Preparación del compuesto 3 en ausencia de disolvente. A una mezcla, a temperatura ambiente, de cloruro de 4- etoxi-3- (l-metil-7-oxo-3-propil-6, 7 -dihidro- lH-pirazol [4,3- d] pirimidin-5-il) bencen-l-sulfonilo (0.5 g, 1.21 mmol) y trietilamina (0.25 mL, 1.82 mmol) se adiciona lentamente 1- metil-l,4-diazepano, (0.16 mL, 0.15 mmol) . Después de 10 min., el producto se disuelve en diclorometano y se lava con salmuera. La fase orgánica se seca y se elimina el disolvente, obteniéndose el compuesto 3 con un 85.5% de rendimiento .
Métodos alternativos para la preparación de los compuestos 2, 3 y 5.
Ejemplo 17.
Acetilacion del compuesto 1 para obtener 5 - ( 5 - ( 4 -acet il - 1 , 4 - diazepan- 1 - i 1 sul foni 1 ) - 2 - etoxi f eni 1 ) -l-metil-3- propil - lfí-pi razólo [4 , 3 - d] pirimidin-7 ( 6H) -ona (Compuesto
2JL-
Una disolución, a temperatura ambiente y en atmósfera de nitrógeno, de DCC (0.231 g, 1.111 mmol) y DMAP (0.026 g, 0.212 mmol) en diclorometano anhidro (5 mL) , se adiciona lentamente a una suspensión de 5 - ( 5- ( 1 , 4 -diazepan- 1 - ilsulfonil) -2 - etoxi fenil ) -l-metil-3-propil-lH-pirazolo [4,3- d] pirimidin-7 (6H) -ona (Compuesto 1, 0.5 g, 1.058 mmol) y ácido acético (0.064 g, 1.058 mmol) en diclorometano anhidro (5 mL) . Después de 12 horas, la suspensión se filtra y la disolución se lava con HC1 1.0 N y con salmuera. La fase orgánica se seca y se elimina el disolvente y el producto crudo se recristaliza de CHC13 : n-hexano , obteniendo el compuesto 2 con un 80.0% de rendimiento. El compuesto 2 fue comparado con el producto obtenido en el ejemplo 8, en su punto de fusión (150-152°C) y espectro de absorción en el infrarrojo, teniendo un factor de similitud de 0.95.
Ejemplo 18.
Alquilación reductiva del compuesto 1 para obtener 5- (2- etoxi-5 - (4 -metil - 1 , 4 -diazepan- 1- ilsulfonil ) fenil ) -l-metil-3- propil-lH-pirazolo [4 , 3-d] pirimidin-7 (6H) -ona (Compuesto 3) .
A una mezcla, con agitación constante, de formaldehido al 37% (1.74 g, 1.71 mL, 21.15 mmol) y ácido fórmico (0.974 g, 0.798 mL, 21.15 mmol) , se adiciona, lenta y constantemente, 5- (5- (1, 4-diazepan-l-ilsulfonil) -2- etoxifenil ) - 1 -metil -3 -propil - lH-pirazolo[4,3-d] pirimidin- 7(6H)-ona (Compuesto 1, 0.5 g, 1.058 mmol) .
La mezcla se agita a temperatura de entre 50-55°C durante 12.0 h. Después de enfriar la mezcla con un exceso de agua, el producto se extrae con diclorometano, la fase orgánica se seca y se elimina el disolvente, obteniendo el compuesto 3 con un 87% de rendimiento.
El compuesto 3 fue comparado con el producto obtenido en el ejemplo 9, en su punto de fusión (134-136°C) y espectro de absorción en el infrarrojo, teniendo un factor de similitud de 0.96.
Ejemplo 19.
Alquilación reductiva del compuesto 1 con zinc para obtener 5- (2-etoxi-5- (4-metil-l, 4-diazepan-l-ilsulfonil) fenil) -1- met il- 3 -propil- lH-pirazolo [4 , 3 - d] pirimidin-7 ( 6H) -ona
(Compuesto 3) .
A una disolución, a temperatura ambiente, de 5- (5- (1,4- diazepan-l-ilsulfonil) -2 -etoxifenil ) -l-metil-3 -propil-lH- pirazolo [4 , 3 -d] pirimidin-7 (6H) -ona (Compuesto 1, 0.5 g, 1.058 mmol) y ácido acético (0.255 g, 0.243 mL, 4.231 mraol) en agua (2 mL) . Posteriormente, se adiciona formaldehído (0.131 g, 0.128 mL, 1.587 mmol) y zinc en virutas (0.138 g, 2.116 mmol) , la disolución se calienta a 30°C, después de 8 horas se adiciona un exceso de agua y el producto se extrae con diclorometano , la fase orgánica se seca, se elimina el disolvente y el producto se purifica mediante columna cromatográfica en CHCl3: eOH (95:5) , obteniéndose el compuesto 3 con un 70.7% de rendimiento.
El compuesto 3 fue comparado con el producto obtenido en el ejemplo 9, en su punto de fusión (138-140°C) y espectro de absorción en el infrarrojo, teniendo un factor de similitud de 0.98.
Ejemplo 20.
Boc protección del compuesto 1 para obtener tert-butil 4- (4- etoxi-3- (l-metil-7-oxo-3-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3- d] pirimidin-5-il) fenilsulfonil) -1, 4-diazepano-l-carboxilato
(Compuesto 5) .
A una disolución, a 0°C, de 5 - ( 5 - ( 1 , 4 -diazepan- 1 - ilsulfonil) - 2 -etoxifenil ) - 1 -met il - 3 -propil - 1H- pirazolo [4 , 3 -d] pirimidin-7 (6H) -ona (compuesto 1, 0.5 g, 1.058 mmol) y trietilamina (0.215 g, 0.296 mL, 2.116 mmol) en diclorometano (5 mL) se adiciona una disolución de di-tert- butildicarbonato (0.238 g, 1.058 mmol) en diclorometano (5 mL) . Después de una hora a temperatura ambiente, la disolución se lava con salmuera. La fase orgánica se seca, se elimina el disolvente y el producto crudo se recristaliza de CHC13 : n-hexano , obteniéndose el compuesto 5 con un 88.0% de rendimiento.
El compuesto 5 fue comparado con el producto obtenido en el ejemplo 11, en su punto de fusión (146-148°C) y espectro de absorción en el infrarrojo, teniendo un factor de similitud de 0.97.
Preparación de las sales fisiológicamente aceptables
Ejemplo 21.
Citrato de 4 - (4 -etoxi -3 - ( 1-metil- 7 -oxo-3 -propil- 6 , 7- dihidro-lH-pirazolo [4 , 3-d] pirimidin-5-il) fenilsulfonil ) -1- metil-1 , 4-diazepanio (Citrato del compuesto 3) . A una mezcla, en agitación constante y a temperatura de reflujo, de 5- (2-etoxi-5- (4-metil-l, 4-diazepan-l- ilsulfonil) fenil) -1-metil -3 -propil - lJí-pirazolo [4,3- d] pirimidin-7 (6H) -ona (compuesto 3, 5.0 g, 10.23 mmol) con etanol (32 mL) se le adiciona lentamente una disolución de ácido cítrico (1.97 g, 10.23 mmol) en etanol (12 mL) . Después de una hora, se deja alcanzar temperatura ambiente y el producto precipitado se filtra, obteniéndose el citrato del compuesto 3 con un 80.0% de rendimiento.
La sal formada se analizó presentando los siguientes resultados: sólido blanco; p.f. 184-186°C. IR vmax (cna"1) : 3315, 2943, 1743, 1686, 1470, 1335, 1153, 1007, 821, 759, 666 (Figura 8) . RMN XH (500 MHz, DMSO) δ (ppm) : 0.975 (t, 3H, J= 7.5 Hz) ; 1.40 (t, 3H, J= 7.0 Hz) ; 1.78 (sx, 2H, <J= 7.4 Hz) ; 1.93 (m, 2H) ; 2.52 (s, 3H) ; 2.55 (d, 1H, J= 15 Hz) ; 2.68 (d, 1H, J= 15 Hz) ; 2.81 (t, 2H, J= 7.5 Hz) ; 2.90 (m, 3H) ; 3.35 (t, 2H, J= 6.5 Hz) ; 3.45 (m, 2H) ; 4.20 (s, 3H) ; 4.25 (c, 2H,
J= 7.0 Hz) ; 7.28 (d, 1H, JQ= 9.0 Hz) ; 7.87 (dd, 1H, Jm= 2.5 Hz, J0= 8.5 Hz) ; 8.82 (d, 1H, Jm= 2.5 Hz) ; 12.0 (s a, 1H) (Figura 9) .
Además, la sal de citrato del compuesto 3 se caracteriza por presentar un pico endotérmico en 193 °C a diferencia del pico endotérmico observado para el compuesto 3 base el cual se presenta en 147°C, como se muestra en el termograma del análisis de calorimetría de barrido diferencial (Figura 10) . Ejemplo 22.
Citrato del compuesto 3 en acetona.
El ejemplo 22 fue realizado bajo las condiciones experimentales descritas en el ejemplo 21, solo que se utilizo acetona como disolvente. Se obtuvo la sal de citrato del compuesto 3 con un 45.0% de rendimiento.
Ejemplo 23.
Clorhidrato de 4 - (4 -etoxi -3— (1-metil -7 -oxo-3 -propil - 6 , 7 - dihidro-lH-pirazolo [4 , 3-d] irimidin- 5 - il ) fenilsulfonil ) -1- metil-l,4-diazepanio (Clorhidrato del compuesto 3) .
A una mezcla, en agitación constante y a temperatura de reflujo, de 5- (2-etoxi-5- (4-metil-l, 4-diazepan-l- ilsulfonil) fenil) -1-metil -3 -propil - lH-pirazolo [4,3- d] pirimidin- 7 ( 6H) -ona (compuesto 3, 1 g, 2.05 mmol) con acetona (20 mL) se adiciona lentamente una disolución de HCl al 37% (0.20 mL, 2.25 mmol) en 2-propanol (3.7 mL) . Después de dos horas, se agrega n-heptano (10 mL) y se deja alcanzar temperatura ambiente. El producto precipitado se filtra, obteniéndose el clorhidrato del compuesto 3 con un 68.29% de rendimiento .
La sal formada se analizó presentando los siguientes resultados: sólido blanco; p.f. 172-174°C. IR Omax (cnf1) : 3308, 2962, 2646, 1729, 1690, 1465, 1334, 1273, 1154, 1028, 817, 755, 675 (Figura 11) .
Además, la sal de clorhidrato del compuesto 3 se caracteriza por presentar un pico endotérmico en 186°C a diferencia del pico endotérmico observado para el compuesto 3 base, el cual se presenta en 147°C, como se observa en el termograma del análisis de calorimetría de barrido diferencial (Figura 12) . Ejemplo 24.
Tartrato de 4 - (4 -etoxi-3— ( 1-metil - 7-oxo- 3 -propil- 6 , 7 - dihidro-lJf-pirazolo [4 , 3-d] pirimidin-5-il) fenilsulfonil) -1- metil-1, 4-diazepanio (Tartrato del compuesto 3) . A una mezcla, en agitación constante y a temperatura de reflujo, de 5 - (2 -etoxi-5 - (4 -metil - 1 , 4 -diazepan- 1- ilsulfonil) fenil) - 1-metil -3 -propil - 1/í-pirazolo [4,3- d] pirimidin-7 (6H) -ona (compuesto 3, 1 g, 2.03 mmol) con etanol (22 mL) se le adiciona lentamente una disolución de ácido L- ( + ) -tartárico (0.46 g, 3.04 mmol) en etanol (25 mL) . Después de una hora, se deja enfriar a temperatura ambiente y se mantiene en agitación por 14 h. El producto precipitado se filtra, obteniéndose el tartrato del compuesto 3 con un 65.0% de rendimiento.
La sal formada se analizó presentando los siguientes resultados: sólido blanco; p.f. 182-186°C. IR umax (cm"1) : 3312, 2959, 1743, 1686, 1583, 1467, 1392, 1334, 1251, 1152, 1002, 881, 820, 761 (Figura 13) . N-oxidación de los compuestos de fórmula general I.
Ejemplo 25.
Oxidación con peróxido de hidrógeno del compuesto 3.
4 - (4-etoxi-3- (l-metil-7-oxo-3-propil-6, 7-dihidro-lH- pirazolo [4 , 3-d] pirimidin- 5 - il ) fenilsulfonil) -1-metil-l, 4- diazepano 1-oxido (N-óxido del compuesto 3) .
A una disolución, a temperatura ambiente, de 5- (2-etoxi- 5- (4-metil-l, 4 -diazepan- 1-ilsulfonil) fenil) -1-metil -3 -propil- lH-pirazolo [4 , 3-d] pirimidin-7 (6H) -ona (compuesto 3, 0.50 g, 1.03 mmol) en diclorometano (26 mL) , se le adiciona lentamente y en porciones pequeñas peróxido de hidrógeno al 30% (3.03 g, 2.73 mL, 26.7 mmol) . La mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente y en agitación durante 48 h. La disolución se concentra, obteniéndose un sólido con un rendimiento del 85%.
El producto se analiza en su punto de fusión (176-180°C) y espectro de absorción en el infrarrojo, IR vmax (cm"1) : 3320, 2760, 1704, 1580, 1486, 1463, 1339, 1155, 1027, 931, 726 (Figura 14) .
Pruebas de solubilidad. Ejemplo 26.
Solubilidad de la sal de citrato del compuesto 3 en agua.
En un tubo de ensayo se colocan 100 mg de la sal de citrato del compuesto 3 y se agrega 1 mL de agua, la muestra se agita por 2 min. y así consecutivamente hasta tener completamente disuelta la sal.
La prueba se realiza por triplicado a temperatura ambiente. Los 100 mg de la sal de citrato del compuesto 3 se disuelven en 15 mL de agua, por lo que la solubilidad es de 6.6 mg/mL, por lo que esta sal se clasifica como poco soluble según la tabla de solubilidades aproximadas de las sustancias farmacopeicas de la USP 31.
Ejemplos 27 al 37.
Solubilidad de la sal de citrato del compuesto 3 en
disolventes orgánicos.
Los ejemplos 27 al 37 se realizaron siguiendo el mismo procedimiento que el ejemplo 26, solo variando los disolventes con la sal de citrato, clorhidrato y tartrato para el compuesto de fórmula 3 (Tabla 5) . Tabla 5. Solubilidad (mg/mL) de las sales del compuesto 3.
Figure imgf000057_0001
Ensayos Biológicos.
La actividad biológica de los compuestos, según la presente invención, se determinó mediante los métodos de ensayo que a continuación se describen.
Actividad inhibitoria de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5) en pruebas in vitro.
Los compuestos de la presente invención poseen actividad in vitro como inhibidores de la enzima fosfodiesterasa con valores menores de CI50 de menos de 100 nM. La actividad inhibitoria in vitro se midió mediante metodologías conocidas en el estado de la técnica (Bioorg. Med. Chem. , 9, 3013, 2001) .
Los siguientes datos ilustran la actividad inhibitoria de los compuestos de la presente invención sobre la enzima PDE-5.
Compuesto CI50 (nM)
1 4 .2
2 6 .4
3 2 .8
4 1 8
5 3 5
6 2 2
7 1 2 Adicionalmente, se realizó un estudio comparativo del efecto inotrópico del sildenafil y el compuesto de fórmula general I, en específico el compuesto 3, sobre el ventrículo izquierdo de corazón de rata, con presión de perfusión de 140 mmHg (modelo de Langendorff ) , donde se encontró un beneficio inesperado, debido a que la sal de citrato del compuesto de fórmula 3 no presentó un cambio significativo en la fuerza de contracción en el ventrículo izquierdo, a diferencia del desgaste cardiaco provocado por sildenafil, el cual es significativo (Figura 15) .
La invención ha sido descrita lo suficiente como para que una persona con conocimientos medios en la materia pueda reproducirla y obtener los resultados que se mencionan en la presente solicitud de patente. No obstante, cualquier persona hábil en el campo tecnológico que compete a la presente invención, puede ser capaz de hacer modificaciones a lo descrito en ésta solicitud, por lo que, si para la aplicación de dichas modificaciones en un procedimiento determinado se requiere de la materia reclamada en las siguiente reivindicaciones, dicho procedimiento deberá ser comprendido dentro del alcance de la invención que nos ocupa.

Claims

Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula general I
Figure imgf000059_0001
I en donde :
A representa un átomo de carbono o nitrógeno;
Ri representa un protón, un alquilo de Ci-C6 de cadena lineal o ramificada, un cicloalquilo de C3-C6, un grupo COR6, un derivado de ácido carboxilico de Ci-C8, un sistema heterocíclico monoanular o de anillos fusionados de tres hasta seis miembros cada anillo, de uno hasta cinco heteroátomos;
R2 representa un protón, un alquilo de Ci-C6 de cadena lineal o ramificada, un cicloalquilo de C3-C6 o un alcoxilo de Ci-C3;
R3 representa un protón, un alquilo de Ci-C6 de cadena lineal o ramificada, un hidroxilo, un alcoxilo de Cx-C3 opcionalmente sustituido, un halógeno, un sistema heterocíclico monoanular o de anillos fusionados de tres hasta seis miembros cada uno, de uno hasta cinco heteroátomos ; R4 representa un protón, un alquilo de Ci-C8 de cadena lineal o ramificada donde puede o no tener un grupo hidroxilo al final de la cadena, un cicloalquilo de C3-C6 donde puede o no tener un grupo hidroxilo en el ciclo, un grupo derivado de COR7, un grupo derivado de C02Rs un derivado de ácido carboxílico de Ci-C8 que puede estar unido directamente al nitrógeno del 1 , 4 -diazepano o le preceden una, dos o tres unidades de metileno, o un grupo protector de aminas;
R5 representa un protón, un alquilo de Ci-C6 de cadena lineal o ramificada, o un grupo funcional como hidroxilo, metoxilo, o ácido carboxílico;
R6 representa un protón o un alquilo de Ci-C6 de cadena lineal o ramificada;
R7 representa un protón, un alquilo de Ci-C6 de cadena lineal o ramificada, un cicloalquilo de C3-C6 donde puede ser un ciclo saturado o aromático, también puede contener un heterociclo el cual puede ser parcial o totalmente saturado o insaturado;
R8 representa un protón, un alquilo de Ci-C6 de cadena lineal o ramificada, un cicloalquilo de C3-C6 donde el anillo puede ser saturado o aromático, también puede contener grupos como benzilo o metilfluorenilo ;
y sus sales, compuestos N-óxidos, enantiómeros , diastereoisómeros , isótopos y formas tautoméricas .
2.- Un compuesto de fórmula general I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque:
A representa un átomo de carbono o de nitrógeno;
Ri representa un alquilo de Ci-C2 o un derivado de ácido pentanoíco ;
R2 representa un alquilo de Ci-C3 de cadena lineal o ramificada; R3 representa un grupo idroxilo o un grupo alcoxilo de Cx-
C3 opcionalmente sustituido;
R4 representa un protón, un grupo alquilo de C3.-C3 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo al final de la cadena, un grupo COR7 o un grupo protector de aminas ;
R5 representa un protón o un grupo alquilo de Ci-C3;
R7 representa un protón o un metilo;
y sus sales, compuestos N-óxidos, enantiómeros , diastereoisómeros, isótopos y formas tautoméricas .
3. - Un compuesto de fórmula general I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque:
A representa un átomo de carbono o de nitrógeno;
Ri representa metilo o etilo;
R2 representa Ώ-propilo;
R3 representa etoxilo o propoxilo;
R4 representa un protón o metilo o etilo o propilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo COR7 o un grupo protector de aminas;
R5 representa un protón o metilo;
R7 representa un protón o metilo;
y sus sales, compuestos N-óxidos, enantiómeros, diastereoisómeros, isótopos y formas tautoméricas.
4. - Un compuesto de fórmula general I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que comprende: 5- (5 - (1, 4-diazep'an-l-ilsulfonil) -2 -etoxifenil ) -l-metil-3- propil-líf-pirazolo [4 , 3-d] pirimidin-7 (6H) -ona;
5- (5- (4-acetil-l,4-diazepan-l-ilsulfonil) -2 -etoxifenil ) -1- metil-3-propil-lH-pirazolo [4 , 3-d] pirimidin-7 {SH) -ona; 5- (2-etoxi-5- (4-metil-l, 4-diazepan-l-ilsulfonil) fenil) -1- metil- 3 -propil-líí-pirazolo [4 , 3-d] pirimidin- 7 (6H) -ona;
5- (2-etoxi-5- (4- (2-hidroxipropil) -1, 4-diazepan-l- ilsulfonil) fenil) -l-metil-3-propil-líí-pirazolo [4,3- d] pirimidin- 7 (6íí) -ona;
tert-butil 4- (4-etoxi-3- ( 1-metil - 7 -oxo-3 -propil - 6 , 7-dihidro- IH-pirazolo [4 , 3-d] pirimidin- 5 -il) fenilsulfonil) -1,4- diazepano- 1 -carboxilato ;
5- (2-etoxi-5- (4 -metil -1 , 4 -diazepan-1-ilsulfonil) piridin-3 - il) -l-metil-3-propil-l.fí-pirazolo [4 , 3-d] pirimidin-7 (6íí) -ona; ó
ácido 2- (4- (4-etoxi-3- ( 1 -metil -7 -oxo-3 -propil - 6 , 7 -dihidro- líí- pirazolo [4 , 3 -d] pirimidin- 5 - il ) fenilsulfonil) -1 , 4 -diazepan-1- il) propiónico,
y sus sales, compuestos N-óxidos, enantiómeros , diastereoisómeros , isótopos y formas tautoméricas .
5.- Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula general I, tal como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
II'
Figure imgf000062_0001
II' en donde : *
Ri y R2 se han definido previamente para el compuesto de fórmula general I, y X representa un átomo de halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo, con un metal como magnesio o con cloruro de zinc (ZnCl2) , para formar el compuesto fórmula general III'
Figure imgf000063_0001
en donde :
Ri, R2 y X representan el significado dado anteriormente, y M representa un átomo de magnesio o zinc;
b) hacer una reacción de acoplamiento entre el compuesto de fórmula general III' con un compuesto arilhalogenuro de fórmula general IV
Figure imgf000063_0002
IV
en donde :
A y R3 se han definido previamente para el compuesto de fórmula general I, y X representa un átomo de halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo, en presencia de un catalizador que se selecciona entre:
complejos Ni (dppp) Cl2 o Ni ( PPh3 ) 2C12 (condiciones de acoplamiento tipo Kharasch) para el caso del compuesto de fórmula general III' donde M es un átomo de magnesio,
ó
complejos metálicos de trifenilfosfinas de paladio o de níquel (condiciones de acoplamiento tipo Negishi) para el caso del compuesto de fórmula general III' donde M es un átomo de zinc, formando el compuesto de fórmula general V
Figure imgf000064_0001
V
en donde :
A, Rl f R2 y R3 representan grupos funcionales que han sido definidos anteriormente para el compuesto de fórmula general i;
c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula general V con ácido clorosulfónico (C1S03H) en presencia de disolventes inertes y de una base, para formar el compuesto de fórmula general VI'
Figure imgf000064_0002
en donde :
A, Ri , R2 y R3 se han definido previamente para el compuesto de fórmula general I;
Y>
d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula general VI' con derivados 1 , 4 -diazepano de fórmula general VII
Figure imgf000064_0003
VII en donde:
R4 y R5 se han definido previamente para el compuesto de fórmula general I,
en presencia de un disolvente y una base, para formar el compuesto de fórmula general I',
Figure imgf000065_0001
I' en donde :
A, R1# R2, R3 R4 y R5 representan grupos que han sido definidos previamente para el compuesto de fórmula general I, en donde el compuesto de fórmula general I' se encuentra en equilibrio tautomérico iminol-amida con el compuesto de fórmula general I.
6.- Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula general I, tal como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula general
III'
Figure imgf000065_0002
en donde :
Ri y R2 representan el significado dado anteriormente para el compuesto de fórmula general I, X representa un átomo de halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo, y M representa un átomo de magnesio o zinc,
con un compuesto arilhalogenuro clorosulfonado de fórmula general VIII,
Figure imgf000066_0001
VIII en donde :
A y R3 se han definido previamente para el compuesto de fórmula general I, y X representan el significado dado anteriormente, efectuándose la reacción en presencia de un catalizador, seleccionado entre:
complejos Ni(dppp)Cl2 o Ni(PPh3)2Cl2 (condiciones de acoplamiento tipo Kharasch) , para el caso del compuesto de fórmula general III' donde M es un átomo de magnesio,
ó
complejos metálicos de trifenilfosfinas de paladio o de níquel (condiciones de acoplamiento tipo Negishi), para el caso del compuesto de fórmula general III' donde es un átomo de zinc, form rmula general VI'
Figure imgf000066_0002
VI' en donde :
A, Ri, R2 y R3 representan grupos funcionales que han sido definidos previamente para el compuesto de fórmula general I ;
Y ,
b) hacer reaccionar, el compuesto de fórmula general
VI' con derivados 1 , 4 -diazepano de fórmula general VII,
Figure imgf000067_0001
VII en donde :
R4 y R5 se han definido previamente para el compuesto de fórmula general I, en presencia de un disolvente y una base, para formar el compuesto de fórmula general I' ,
Figure imgf000067_0002
I' en donde :
A, Ri, R2, R3, R4 y R5 representan grupos funcionales que han sido definidos previamente para el compuesto de fórmula general I, en donde el compuesto de fórmula general I' se encuentra en equilibrio tautomérico iminol-amida con el compuesto de fórmula general I.
7.- Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula general I , tal como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la etapa de:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general III ' ,
Figure imgf000068_0001
I II ' en donde:
Ri y R2 representan el significado dado anteriormente para el compuesto de fórmula general I , X representa un átomo de halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo, y M representa un átomo de magnesio o zinc, con una sulfonamida arilhalogenada de fórmula general IX ,
Figure imgf000068_0002
IX
en donde :
A, R3 , R4 y R5 han sido definidos previamente para el compuesto de fórmula general I , y X representa el significado dado anteriormente, la reacción se realiza en presencia de un catalizador, seleccionado entre:
complejos Ni(dppp)Cl2 o Ni(PPh3)2Cl2 (condiciones de acoplamiento tipo Kharasch) para el caso del compuesto de fórmula general I I I ' donde M es un átomo de magnesio, Ó
complejos metálicos de trifenilfosfinas de paladio o de níquel (condiciones de acoplamiento tipo Negishi) para el caso del compuesto de fórmula general III' donde M es un átomo de zinc, formando el compuesto de fórmula general I'
Figure imgf000069_0001
en donde:
A , Ri , R2 , R3, R4 y R5 representan grupos funcionales que han sido definidos previamente para el compuesto de fórmula general I, en donde el compuesto de fórmula general I' se encuentra en equilibrio tautomérico iminol -amida con el compuesto de fórmula general I.
8.- Un procedimiento, de conformidad con alguna de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque comprende adicionalmente la etapa de realizar una reacción de acilación, al compuesto obtenido de fórmula I donde R4 es un protón, para obtener un compuesto de fórmula general Ib,
Figure imgf000069_0002
en donde : A, Ri, R2; R3 y R5 representan grupos funcionales que han sido definidos para el compuesto de fórmula general I .
9. - Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la reacción de acilación se realiza:
i) con cloruro de ácido en presencia de una base; ó ii) con ácido acético en presencia de un agente acoplante .
10. - Un procedimiento, de conformidad con alguna de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque comprende adicionalmente la etapa de realizar una reacción de alquilación al compuesto obtenido de fórmula I donde R4 es un protón, con halogenuros de alquilo de fórmula general X,
Figure imgf000070_0001
en donde :
Rio representa un protón, o un alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta siete átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con grupos hidroxilo o ácido carboxílico al final de la cadena, y X representa un átomo de halógeno para obtener el compuesto de fórmula general Ic,
Figure imgf000070_0002
Ic
en donde : A, Ri , R2 , R3 y R5 representan grupos funcionales que han sido definidos previamente para el compuesto de fórmula general I.
11. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula general I, según la reivindicación 1, y un agente coadyuvante, diluyente y/o un acarreador farmacéuticamente aceptable.
12. - Una composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque se encuentra formulada para administración por vía oral, bucal, sublingual, parenteral, tópica, transdérmica , traqueal, bronquial, nasal, pulmonar o rectal.
13. - Una composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque se encuentra en una forma de dosificación farmacéutica seleccionada entre tabletas, tabletas masticables, cápsulas, cápsulas de gelatina dura y blanda (incluyendo microcápsulas ) , pildoras, soluciones, soluciones parenterales , ungüentos (cremas y geles) , jarabes, elixires, gotas concentradas, supositorios, suspensiones, parches, sobres farmacéuticos y polvos para reconstitución o para la adición en los alimentos.
14. - Una composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la forma de dosificación es seleccionada entre tabletas, cápsulas, sobres farmacéuticos y polvos para reconstituir en forma de jarabe.
15. - Una composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque comprende adicionalmente un agente estimulante de la producción de oxido nítrico.
16. - Una composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque dicho agente estimulante se selecciona del grupo que comprende dobesilato de calcio, coenzima Q, L-carnitina y/o L-arginina y sus análogos estructurales.
17. - Una composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque comprende adicionalmente un polímero farmacéuticamente aceptable que controla la rapidez de liberación del compuesto de fórmula general I para modificar su perfil de liberación.
18. - Una composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la rapidez de liberación es inmediata, retardada o controlada.
19. - El uso del compuesto de fórmula general I, tal como se define en la reivindicación 1, para la elaboración de un medicamento útil para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades causadas por la deficiencia en el metabolismo del guanosin-3 ' , 5 ' -monofosfato cíclico (GMPc) regulado mediante las enzimas del tipo de fosfodiesterasas .
20. - Uso según la reivindicación 19, en donde la fosfodiasterasa es la enzima PDE-5.
21. - El uso, según la reivindicación 19, en donde la enfermedad es la disfunción eréctil.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012097750A1 (zh) * 2011-01-21 2012-07-26 浙江大德药业集团有限公司 用于治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮化合物和咪唑并三嗪酮化合物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112021009958A2 (pt) * 2018-11-28 2021-08-17 Topadur Pharma Ag modo duplo de ação de ativadores de guanilato ciclase solúveis e inibidores de fosfodiesterase e seus usos

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0463756A1 (en) 1990-06-20 1992-01-02 Pfizer Limited Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
EP0812845A1 (en) 1996-06-14 1997-12-17 Pfizer Limited Process for preparing sildenafil
WO1999054333A1 (en) 1998-04-20 1999-10-28 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
WO2000024745A1 (en) 1998-10-23 2000-05-04 Pfizer Limited PYRAZOLOPYRIMIDINONE cGMP PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION
EP1002798A1 (en) 1998-11-20 2000-05-24 Orchid Chemicals &amp; Pharmaceuticals Ltd. An improved process for preparing a therapeutically active pyrazolopyrimidinone derivative
WO2001003644A2 (en) 1999-07-09 2001-01-18 The Picower Institute For Medical Research Pyrazolopyrimidinone derivatives conjugated to thiophene moieties or benzo [fused] 5-membered heterocycles for erectile dysfunction
EP1077214A1 (en) 1999-08-16 2001-02-21 Orchid Chemicals &amp; Pharmaceuticals Ltd. An improved process for preparing a pyrazolopyrimidinone derivative
US6204383B1 (en) 1998-05-15 2001-03-20 Torcan Chemical Ltd. Processes for preparing sildenafil
WO2001019827A1 (en) 1999-09-13 2001-03-22 Cipla Ltd. A novel process for the synthesis of sildenafil citrate
WO2001098284A1 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Pfizer Limited Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
MXPA99010322A (es) 1999-11-10 2003-07-15 Europharm S A De C V Proceso para la preparacion de sildenafil.
WO2008152177A1 (es) 2007-06-15 2008-12-18 Galenicum Health, S.L. Intermedios para la preparación de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5
WO2009000798A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Sildenafil n-oxide as prodrug

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9823101D0 (en) * 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
EP0463756A1 (en) 1990-06-20 1992-01-02 Pfizer Limited Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
EP0812845A1 (en) 1996-06-14 1997-12-17 Pfizer Limited Process for preparing sildenafil
WO1999054333A1 (en) 1998-04-20 1999-10-28 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
US6204383B1 (en) 1998-05-15 2001-03-20 Torcan Chemical Ltd. Processes for preparing sildenafil
WO2000024745A1 (en) 1998-10-23 2000-05-04 Pfizer Limited PYRAZOLOPYRIMIDINONE cGMP PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION
EP1002798A1 (en) 1998-11-20 2000-05-24 Orchid Chemicals &amp; Pharmaceuticals Ltd. An improved process for preparing a therapeutically active pyrazolopyrimidinone derivative
WO2001003644A2 (en) 1999-07-09 2001-01-18 The Picower Institute For Medical Research Pyrazolopyrimidinone derivatives conjugated to thiophene moieties or benzo [fused] 5-membered heterocycles for erectile dysfunction
EP1077214A1 (en) 1999-08-16 2001-02-21 Orchid Chemicals &amp; Pharmaceuticals Ltd. An improved process for preparing a pyrazolopyrimidinone derivative
WO2001019827A1 (en) 1999-09-13 2001-03-22 Cipla Ltd. A novel process for the synthesis of sildenafil citrate
MXPA99010322A (es) 1999-11-10 2003-07-15 Europharm S A De C V Proceso para la preparacion de sildenafil.
WO2001098284A1 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Pfizer Limited Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
WO2008152177A1 (es) 2007-06-15 2008-12-18 Galenicum Health, S.L. Intermedios para la preparación de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5
WO2009000798A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Sildenafil n-oxide as prodrug

Non-Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOORG. MED. CHEM., vol. 9, 2001, pages 3013
DATABASE REGISTRY 23 October 2010 (2010-10-23), accession no. STN Database accession no. 1257393-31-9 *
DATABASE REGISTRY 23 October 2010 (2010-10-23), accession no. STN Database accession no. 1257393-32-0 *
DATABASE REGISTRY 28 November 2001 (2001-11-28), accession no. STN Database accession no. 372084-77-0 *
FLORES TOQUE, H. A. ET AL., J. MED. CHEM., vol. 51, 2008, pages 2807 - 2815
FLORES, H. A ET AL., J. MED. CHEM., vol. 51, 2008, pages 2807 - 2815
KHAN, K. M. ET AL., MOL. DIVERS., vol. 9, 2005, pages 15 - 26
KIM, D. -K. ET AL., BIOORG. MED. CHEM., vol. 9, 2001, pages 3013 - 3021
KIM, D.-K. ET AL., BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 14, 2004, pages 2099 - 2103
KIM, D.-K. ET AL., BIOORG. MED. CHEM., vol. 9, 2001, pages 1609 - 1616
NADER R. AL-BOJUK ET AL., HETEROCYCLES, vol. 55, 2001, pages 1789 - 1804
P. ZOU ET AL., J. CHROM. A, vol. 1104, 2006, pages 113 - 122
P. ZOU ET AL., J. PHARM. BIOMED. ANAL., vol. 47, 2008, pages 279 - 284
See also references of EP2578588A4 *
TERRETT, N. K. ET AL., BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 6, 1996, pages 1819 - 1824
ZHAO, Y.-F. ET AL., CHEM. RES. CHINESE U., vol. 22, 2006, pages 468 - 473

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012097750A1 (zh) * 2011-01-21 2012-07-26 浙江大德药业集团有限公司 用于治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮化合物和咪唑并三嗪酮化合物
US9221825B2 (en) 2011-01-21 2015-12-29 Zhejiang Dade Pharmaceutical Group Co., Ltd. Pyrazolopyrimidinone compound and imidazo triazone compound for treating erectile dysfunction

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