ES2297217T3

ES2297217T3 - Derivados sustituidos de 2,4-dihidro-pirrolo(3,4-b)quinolin-9-ona utilizados como inhibidores de fosfodiesterasa.

Info

Publication number: ES2297217T3
Application number: ES03761110T
Authority: ES
Inventors: Weiqin Johnson & Johnson Ph. Res. & Dev. JIANG; Zhihua Johnson & Johnson Ph. Res. & Dev. SUI
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2002-06-19
Filing date: 2003-06-17
Publication date: 2008-05-01
Anticipated expiration: 2023-06-17
Also published as: US20040006079A1; DK1534707T5; SI1534707T1; CN1675210A; EP1534707B9; DE60317684T4; CY1107196T1; DE60317684D1; AU2003243640A1; CA2490239C; EP1534707A1; PT1534707E; CA2490239A1; AU2010202008A1; US6800625B2; JP2005532370A; DK1534707T3; WO2004000842A1; DE60317684T2; CN100349893C

Abstract

Una composición de la fórmula (IV) (Ver fórmula) dUna composición de la fórmula (IV) (Ver fórmula) donde R 1 se selecciona del grupo consistente en hionde R1 se selecciona del grupo consistente en hiddrógeno, carboxi, -C(O)-alquiloC1-C6, -C(O)-alcoxirógeno, carboxi, -C(O)-alquiloC1-C6, -C(O)-alcoxiCC1-C6, -C(O)-NH-alquilC1- C6-NH2, -C(O)-NH-alquilC1-C6, -C(O)-NH- alquilC1-C6-NH2, -C(O)-NH-alquilC11-C6-NHR A , -C(O)-NH-alquilC1-C6-N(R A )2, -C(O)--C6- NHRA, -C(O)-NH- alquilC1-C6-N(RA)2, -C(O)-NH2NH2, -C(O)NHR A , C(O)N (R A )2, alquilC1-C6-NH2, , -C(O)NHRA, C(O)N(RA)2, alquilC1-C6-NH2, alquilC1alquilC1-C6- NHR A , alquilC1-C6-NH(R A )2, -NH-al-C6- NHRA, alquilC1-C6-NH(RA)2, -NH-alquilC1-C6-NHquilC1-C6-NH(R A )2 donde cada R A se selecciona i ( RA )2 donde cada RA se selecciona independientendependientemente del grupo que consiste en alquilmente del grupo que consiste en alquiloC1-C6, ariloC1-C6, arilo, arilalquiloC1-C6, donde el arilo o o, arilalquiloC1-C6, donde el arilo o el aralquiloel aralquilo pueden estar, opcionalmente, sustitui pueden estar, opcionalmente, sustituidos con uno dos con uno a tres R B ; donde cada R B se seleccia tres RB; donde cada RB se selecciona, independieona, independientemente del grupo que consiste en ntemente del grupo que consiste en halógeno, nitrohalógeno, nitro, ciano, alquiloC1-C6, alcoxiC1-C6,, ciano, alquiloC1-C6, alcoxiC1-C6, alquilC1-C6-ca alquilC1-C6-carbonilo carboxialquiloC1-C6, -alquirbonilo carboxialquiloC1-C6, -alquilC1-C6-sulfonillC1-C6-sulfonilo, trifluorometilo, amino, di(alquio, trifluorometilo, amino, di(alquilC1-C6)amino, alC1-C6) amino, acetilamino, carboxialquilC1-C6carbcetilamino, carboxialquilC1-C6-carbonilamino, hidronilamino, hidroxialquilC1-C6amino, -NHR A y N(R AoxialquilC1-C6-amino, - NHRA y N(RA)2; R2 se selec )2; R 2 se selecciona del grupo consistente en alciona del grupo consistente en alquiloC5-C10 (opciquiloC5-C10 (opcionalmente sustituido con uno a tronalmente sustituido con uno a tres sustituyentes es sustituyentes independientemente seleccionados independientemente seleccionados entre halógeno, hentre halógeno, hidroxi, nitro, amino, NHR A , NH(idroxi, nitro, amino, NHRA, NH(RA)2), arilo (opcioR A )2), arilo (opcionalmente sustituido con uno analmente sustituido con uno a tres sustituyentes i tres sustituyentes independientemente seleccionadndependientemente seleccionados de RC), cicloalquios de R C ), cicloalquilo (opcionalmente sustituidlo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustito con uno a tres sustituyentes seleccionados indepuyentes seleccionados independientemente de RA) y endientemente de R A ) y 3,4-metilendioxifenilo; d3,4-metilendioxifenilo; donde RC se selecciona delonde R C se... grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquiloC1-C6, alcoxiC1-C6, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH2, NH(alquiloC1-C6) y N(alquiloC1-C6)2 y R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloC1-C6, alquilC1-C6carbonilo, alquenilC2-C6-carbonilo y alquinilC2-C6carbonilo; b es un entero de 0 a 4; R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, nitro, alquiloC1-C6, alcoxiC1-C6, alcoxiC1-C6-carbonilo, trifluorometilo, fenilo (donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de RD), fenilsulfonilo, naftilo, aralquiloC1-C6, -O-aralquilo (donde el grupo aralquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de RD), NH2, NHRA, NH(RA)2, N(RA)2 y (Ver fórmula) donde cada RD se selecciona independientemente del grupo consistente en halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, alquiloC1-C4, alquiltioC1-C4, hidroxialquiloC1-C4, alcoxiC1-C4, alquiloxiC1-C4carbonilo, alquilC1-C4carbonilo trifluorometilo, trifluorometoxi, NH2, NHRA, N(RA)2, C(O)N(RA)2, acetilamino, nitro, ciano, formilo, alquilC1-C6sulfonilo, carboxiC1-C6alquilo y aralquilo; c es un entero de 0 a 4; R5 se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxi, alquiloC1-C6, alcoxiC1-C6, -NH2, -NHRA, C(O)N(RA)2, -ORA C(O)NH2, -C(O)NHRA, C(O)N(RA)2, -NHC(O)RA, -SO2NHRA, -SO2NH(RA)2, donde RA es tal como se ha definido antes y fenilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de RB); a es un entero de 0 a 1; Y se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-C6, -C(O)-, -(alquilC1-C6)-carbonilo, -(alquenilC2-C6)carbonilo-, -(alquinilC2-C6)-carbonilo-, -carbonil-(alquiloC1-C6), -carbonil(alquenilolC1-C6)-, -C(O)O-alquiloC1-C6, -C(S)-, -SO2-, -(alquilC1-C6)sulfonilo, -sulfonilalquiloC1-C6, -C(O)NH, -C(O)NH-alquiloC1-C6; NH(RA)2, -C(O)(cicloalquilo C3-C7)- y (cicloalquilo C3-C7)- C(O)-; (Ver fórmula) se selecciona del grupo que consiste en fenilo, furilo, tienilo y pirrolilo; (Ver fórmula) se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados sustituidos de 2,4-dihidro-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona utilizados como inhibidores de fosfodiesterasa.

Campo de la invención

La invención se refiere a nuevos derivados de 2,4-dihidro-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona, a intermediarios utilizados en su preparación, a su síntesis y a las composiciones farmacéuticas que contienen los derivados, así como a su uso en el tratamiento de disfunción sexual. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de fosfodiesterasa útiles para tratamiento de disfunción sexual, en particular disfunción eréctil masculina.

Antecedentes de la invención

La disfunción eréctil (ED) se define como la incapacidad de mantener la erección lo suficientemente rígida para interrelación sexual satisfactoria. Actualmente, se estima que aproximadamente el 7-8% de la población masculina sufre ED en algún grado, lo que supone el equivalente de al menos 20 millones de hombres solo en los Estados Unidos. Dado que aumenta la probabilidad de ED con la edad, se deduce que la incidencia de esta condición aumentará en el futuro lo que aumenta la edad media de la población.

La disfunción eréctil masculina puede ser la consecuencia de factores psicógenos y/u orgánicos. Aunque la ED es multifactorial, ciertos subgrupos dentro de la población masculina están más expuestos a presentar los síntomas de este trastorno. En particular, los pacientes con diabetes, hipertensión, enfermedad del corazón y esclerosis múltiple tienen un grado de prevalencia de ED particularmente alto. Además, los pacientes que toman ciertas clases de fármacos tales como antihipertensivos, antidepresivos, sedantes y ansiolíticos son más proclives a sufrir ED.

Los tratamientos para ED incluyen una variedad de agentes farmacológicos, dispositivos de vacío y prótesis del pene. Entre los agentes farmacológicos, la papaverina, fentolamina y alprostadil son los utilizados actualmente en la práctica. Estos agentes son eficaces únicamente por inyección directa intracavernosal o intrauretral, y van asociados a efectos secundarios tales como priaprismo, fibrosis, dolor en el pene y hematoma en el lugar de la inyección. Los dispositivos de vacío constituyen un tratamiento alternativo no invasivo para ED. Estos dispositivos producen una erección por creación de una presión negativa alrededor del eje del pene lo que da lugar a un incremento del flujo de sangre en el corpus cavernosum a través de una dilatación arterial pasiva. Aunque esta forma de terapia es frecuentemente de buenos resultados en la ED de origen orgánico, su aceptación incluye la falta de espontaneidad y el tiempo que lleva la utilización de un dispositivo mecánico, y la dificultad e incomodidad de la eyaculación. Se han utilizado con algún éxito una serie de prótesis de pene semirígidas o hinchables, en particular en hombres diabéticos. Estos dispositivos han sido considerados por lo general cuando han fallado otras opciones de tratamiento, y van asociados a un mayor riesgo de infección e isquemia.

Recientemente, ha sido aprobado por la FDA el inhibidor de fosfodiesterasa V, sidenafil (Viagra®) como medicación eficaz para el tratamiento de ED. El sidenafil, 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)sulfonilfenil]-1-metil-3-n-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-dipirimidin-7-ona y en las Patentes estadounidenses números 5.250.534 y 5.346.901 se describe una serie de análogos relacionados y su empleo como agentes antianginales. El uso de sildenafil y análogos relacionados para tratar la disfunción eréctil masculina está descrito en la Publicación de Solicitud Internacional PCT No. WO 94/28902. publicada el 22 de diciembre de 1994. En estudios clínicos, se ha visto que el fármaco mejoraba la función sexual en aproximadamente un 70% de los hombres que sufrían ED de etiología psicógena u orgánica. El fármaco, sin embargo, mostraba una eficacia menos espectacular en pacientes que habían sufrido una prostatactomía radical, con erecciones mejoradas en un 43% de pacientes que había tomado sildenafil frente a un 15% de los de placebo. Además, la utilización de sildenafil va asociada a algunos efectos secundarios indeseables que incluyen dolor de cabeza, enrojecimiento y visión interrumpida de los colores como resultado de acción no selectiva sobre una diversidad de tejidos. A pesar de sus desventajas, el fármaco es visto por los pacientes como preferible a otros tratamientos que suponen la introducción directa de la medicación en el pene por inyección, el uso de un dispositivo externo o un procedimiento quirúrgico.

La erección del pene estimulada sexualmente da lugar a una interacción compleja de procesos fisiológicos que envuelven al sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico y el músculo liso. Específicamente, la liberación de óxido nítrico de los nervios no-adrenérgicos, no colinérgicos y endotelio activa la guanilil ciclasa e incrementa los niveles de cGMP intracelular dentro del corpus cavernosum. El incremento en cGMP intracelular reduce los niveles de calcio intracelular, lo que da lugar a relajación de músculo liso trabecular, que a su vez, produce expansión y compresión del volumen corporal de las vénulas subtunicales que conducen a erección del pene.

La PDEV se ha encontrado en plaquetas y músculo liso vascular humanos, lo que sugiere un papel para esta enzima en la regulación de concentraciones intracelulares de cGMP en tejidos cardiovasculares. De hecho, los inhibidores de PDEV han demostrado producir vaso-relajación dependiente del endotelio por potenciación de los incrementos en cGMP intracelular inducidos por óxido nítrico. Además, los inhibidores de PDEV rebajan selectivamente la presión arterial pulmonar en modelos animales de fallo cardíaco congestivo e hipertensión pulmonar. De aquí que, además de su utilidad en ED, los inhibidores de PDEV tendrán probablemente un beneficio terapéutico en estados tales como fallo del corazón, hipertensión pulmonar y angina.

Es de esperar que los agentes que incrementan la concentración de cGMP en tejidos del pene, ya sea a través de relajación potenciada o degradación reducida de cGMP, constituyan tratamientos eficaces para ED. Los niveles intracelulares de cGMP son regulados por las enzimas que intervienen en su formación y degradación, es decir, las guanilato ciclasas y las nucleotido cíclico fosfodiesterasas (PDEs). Hasta la fecha han sido descritas al menos nueve familias de PDEs de mamíferos, cinco de las cuales son capaces de hidrolizar la forma activa, cGMP a la inactiva, GMP, en condiciones fisiológicas (PDEs I, II, V, VI y IX). La PDE V es la isoforma predominante en corpus cavernosum humano. Inhibidores de PDEV por tanto, incrementarán la concentración de cGMP en el corpus cavernosum y potenciarán la frecuencia y duración de la erección del pene.

Además, los inhibidores de PDE selectivos son conocidos como útiles en el tratamiento de varios trastornos y condiciones incluyendo la disfunción eréctil masculina, la disfunción de excitación sexual femenina, la disfunción sexual femenina relacionada con el flujo de sangre y producción de óxido nítrico de los tejidos de vagina y clítoris, parto prematuro, dismenorrea, trastornos cardiovasculares, ateroescroris, trastornos oclusivos arteriales, trombosis, restenosis coronaria, angina pectoris, infarto de miocardio, fallo del corazón, trastornos isquémicos cardiacos, hipertensión, hipertensión pulmonar, asma, claudicación intermitente y complicaciones diabéticas.

Según esto, un objeto de la presente invención es la identificación de compuestos que incrementen la concentración de cGMP en tejido de pene por inhibición de fosfodiesterasas, específicamente PDEV. Otro objeto de la invención es identificar compuestos útiles para el tratamiento de disfunción sexual, en particular disfunción sexual eréctil y/o impotencia en animales macho y disfunción sexual en animales hembra. Aún otro objeto de la invención es identificar métodos de tratamiento de disfunción sexual, especialmente disfunción eréctil, utilizando los compuestos de la presente invención.

Otro objeto de la invención es la identificación de compuestos útiles para tratamiento de estados de enfermedades mediadas por PDEV tales como disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina, trastornos cardiovasculares, ateroesclerosis, trastornos oclusivos arteriales, trombosis, restenosis coronaria, angina pectoris, infarto de miocardio, fallo del corazón, trastornos cardiacos isquémicos, hipertensión, hipertensión pulmonar, asma, claudicación intermitente o complicaciones diabéticas.

A continuación se describe una serie de derivados de 2,4- dihidropirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona que tienen la capacidad de inhibir fosfodiesterasa tipo V en ensayos con enzima.

Compendio de la invención

La presente invención proporciona nuevos compuestos derivados de 2,4-dihidropirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona útiles como inhibidores de fosfodiesterasa. Más en particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I):

1

donde:

R^{1} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, carboxi, -C(O)-alquiloC_{1}-C_{6}, -C(O)-alcoxiC_{1}-C_{6}, -C(O)-NH-alquilC_{1}-C_{6}-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilC_{1}-C_{6}- NHR^{A}, -C(O)-NH-alquilC_{1}-C_{6}-NH(R^{A})_{2}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)NHR^{A}, C(O)N(R^{A})_{2}, alquilC_{1}-C_{6}-NH_{2}, alquilC_{1}-C_{6}- NHR^{A}, alquilC_{1}-C_{6}-NH(R^{A})_{2}, -NH-alquilC_{1}-C_{6}-NH (R^{A})_{2};

donde cada R^{A} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquiloC_{1}-C_{6}, arilo, aralquiloC_{1}-C_{6} y heteroarilo, donde el arilo, aralquilo o heteroarilo pueden estar, opcionalmente, sustituidos con uno a tres R^{B};

donde cada R^{B} se selecciona, independientemente del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquiloC_{1}-C_{6}, alcoxiC_{1}-C_{6}, alquilC_{1}-C_{6}-carbonilo carboxialquiloC_{1}-C_{6}, -alquilC_{1}-C_{6}-sulfonilo, trifluorometilo, amino, di(alquilC_{1}-C_{6})amino, acetilamino, carboxialquilC_{1}-C_{6}carbonilamino, hidroxialquilC_{1}-C_{6}amino, -NHR^{A}, -N(R^{A})_{2};

R^{2} se selecciona del grupo consistente en alquiloC_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, nitro, amino, NHR^{A} ó NH(R^{A})_{2}), arilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R^{C}), cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{A}), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{C});

donde R^{C} se selecciona del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquiloC_{1}-C_{6}, alcoxiC_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), y N(alquiloC_{1}-C_{6})_{2}.

R^{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloC_{1}-C_{6}, alquilC_{1}-C_{6}carbonilo, alquenilC_{2}-C_{6}-carbonilo y alquinilC_{1}-C_{6}carbonilo;

b es un entero de 0 a 4;

R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, nitro, alquiloC_{1}-C_{6}, alcoxiC_{1}-C_{6}, alcoxiC_{1}-C_{6}-carbonilo, trifluorometilo, fenilo (donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{D}), fenilsulfonilo, naftilo, aralquiloC_{1}-C_{6}, -O-aralquilo (donde el grupo aralquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{D}), heteroarilo (donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{D}), heterocicloalquilo, NH_{2}, NHR^{A}, N(R^{A})_{2}

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2

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donde cada R^{D} se selecciona independientemente del grupo consistente en halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, alquiloC_{1}-C_{4}, alquiltioC_{1}-C_{4}, hidroxialquiloC_{1}-C_{4}, alcoxiC_{1}-C_{4}, alquiloxiC_{1}-C_{4}carbonilo, alquilC_{1}-C_{4}carbonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH_{2}, NHR^{A}, N(R^{A})_{2}, C(O)N(R^{A})_{2}, acetilamino, nitro, ciano, formilo, alquilC_{1}-C_{4}sulfonilo, carboxiC_{1}-C_{6}alquilo y aralquilo;

c es un entero de 0 a 4;

R^{5} se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxi, alquiloC_{1}-C_{6}, alcoxiC_{1}-C_{6}, NH_{2}, NHR^{A}, (R^{A})_{2}, -OR^{A}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHR^{A}, C(O)N(R^{A})_{2}, -NHC(O)R^{A}, -SO_{2}NH(R^{A})_{2}, donde R^{A} es tal como se ha definido antes, fenilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{B}) y heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{B}) y heterociclo- alquilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{B});

a es un entero de 0 a 1;

Y se selecciona del grupo que consiste en alquiloC_{1}-C_{6}, -C(O)-, alquilC_{1}-C_{6}-carbonilo, alquenilC_{2}-C_{6}carbonilo-,
-alquinilC_{2}-C_{6}-carbonilo, carbonil-(alquiloC_{1}-C_{6}), carbonil(alquenilolC_{2}-C_{6}), -C(O)O-alquiloC_{1}-C_{6}, -C(S)-, -SO_{2}-,
-(alquilC_{1}-C_{6})sulfonilo, -sulfonil alquiloC_{1}-C_{6}, -C(O)NH, -C(O)NH-alquiloC_{1}-C_{6}; -C(O)(cicloalquilo C_{3}-C_{7})- y (cicloalquilo C_{3}-C_{7})- C(O)-;

3

se selecciona del grupo que consiste en fenilo, furilo, tienilo y pirrolilo;

4

se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

siempre que cuando R^{1} es hidrógeno, R^{3} es hidrógeno, b es 0, c es 0, a es 1, Y es -CH_{2}-

5

es fenilo y

6

es fenilo, entonces R^{2} no es trimetoxifenilo (es decir, no se trata de 2-bencil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2,4-dihidropirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona ni otros compuestos donde los tres grupos metoxi están sustituidos sobre el sustituyente fenilo en un modelo diferente);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compendio de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (IV)

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7

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donde:

R^{1} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, carboxi, -C(O)-alquiloC_{1}-C_{6}, -C(O)-alcoxiC_{1}-C_{6}, -C(O)-NH-alquilC_{1}-C_{6}-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilC_{1}-C_{6}-NHR^{A}, -C(O)-NH-alquilC_{1}-C_{6}-NH(R^{A})_{2}, -C(O)-NH_{2}, C(O)-NH_{2}, -C(O)NHR^{A}, C(O)N(R^{A})_{2}, alquilC_{1}-C_{6}-NH_{2}, alquilC_{1}-C_{6}- NHR^{A}, alquilC_{1}-C_{6}-NH(R^{A})_{2}, -NH-alquilC_{1}-C_{6}-N(R^{A})_{2}

donde cada R^{A} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquiloC_{1}-C_{6}, arilo, y aralquiloC_{1}-C_{6} donde el arilo o aralquilo pueden estar, opcionalmente sustituidos con uno a tres R^{B};

donde cada R^{B} se selecciona, independientemente del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquiloC_{1}-C_{6}, alcoxiC_{1}-C_{6}, alquilC_{1}-C_{6}-carbonilo carboxialquiloC_{1}-C_{6}, -alquilC_{1}-C_{6}-sulfonilo, trifluorometilo, amino, di(alquilC_{1}-C_{6})amino, acetilamino, carboxialquilC_{1}-C_{6}carbonilamino, hidroxialquilC_{1}-C_{6}amino, -NHR^{A}, N(R^{A})_{2};

R^{2} se selecciona del grupo consistente en alquiloC_{5}-C_{10} (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, nitro, amino, NHR^{A}, NH(R^{A})_{2}), arilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R^{C}), cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{A}) y 3,4-metilendioxifebilo;

donde R^{C} se selecciona del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquiloC_{1}-C_{6}, alcoxiC_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH_{2}, NH(alquiloC_{1}-C_{6}) N(alquiloC_{1}-C_{6})_{2};

R^{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloC_{1}-C_{6}, alquilC_{1}-C_{6}carbonilo, alquenilC_{2}-C_{6}-carbonilo y alquinilC_{2}-C_{6}carbonilo;

b es un entero de 0 a 4;

R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, nitro, alquiloC_{1}-C_{6}, alcoxiC_{1}-C_{6}, alcoxiC_{1}-C_{6}-carbonilo, trifluorometilo, fenilo (donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{D}), fenilsulfonilo, naftilo, aralquiloC_{1}-C_{6}, -O-aralquilo (donde el grupo aralquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{D}), NH_{2}, NHR^{A}, N(R^{A})_{2}, y

8

donde cada R^{D} se selecciona independientemente del grupo consistente en halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, alquiloC_{1}-C_{4}, alquiltioC_{1}-C_{4}, hidroxialquiloC_{1}-C_{4}, alcoxiC_{1}-C_{4}, alquiloxiC_{1}-C_{4}carbonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH_{2}, NHR^{A}, N(R^{A})_{2}, C(O)N(R^{A})_{2}, acetilamino, nitro, ciano, formilo, alquilC_{1}-C_{6}sulfonilo, carboxiC_{1}-C_{4}alquilo y aralquilo;

c es un entero de 0 a 4;

R^{5} se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxi, alquiloC_{1}-C_{6}, alcoxiC_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -NHR^{A}, -N(R^{A})_{2}, -OR^{A}, -C(O)NH_{2}, C(O)NHR^{A}, C(O)N(R^{A})_{2}, -NHC(O)R^{A}, -SO_{2}NHR^{A}, -SO_{2}N(R^{A})_{2} (donde R^{A} es tal como se ha definido antes, fenilo (opcionalmente sustituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente de R^{B}).

c es un entero de 0 a 4;

Y se selecciona del grupo que consiste en alquiloC_{1}-C_{6}, -C(O)-, alquilC_{1}-C_{6}carbonilo, alquenilC_{2}-C_{6}carbonilo-,
-alquinilC_{2}-C_{6}-carbonilo, carbonil-(alquiloC_{1}-C_{6}), carbonil(alquenilolC_{2}-C_{6}), -C(O)O-alquilC_{1}-C_{6}-, -C(S)-, -SO_{2}-,
-(alquilC_{1}-C_{6})sulfonilo, -sulfonil(alquiloC_{1}-C_{6})-, -C(O)NH-, -C(O)NH-(alquiloC_{1}-C_{6})-, -C(O)(cicloalquilo C_{3}-C_{7})- y (cicloalquilo C_{3}-C_{7})- C(O)-;

9

se selecciona del grupo que consiste en fenilo, furilo, tienilo y pirrolilo;

10

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un ejemplo ilustrativo de la invención es una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos antes. Un ejemplo ilustrativo de la invención es una composición farmacéutica hecha por mezclado de cualquiera de los compuestos antes descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención queda ilustrada por un procedimiento de producción de una composición farmacéutica que comprende el mezclado de cualquiera de los compuestos descritos antes y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un ejemplo de la invención es un método para incrementar la concentración de cGMP en tejido del pene por inhibición de fosfodiesterasas, específicamente PDEV, en un sujeto masculino que lo necesita que comprende la administración al sujeto de una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas antes descritas.

Otro ejemplo de la invención es un método para obtener la vasorelajación dependiente del endotelio por potenciación de los incrementos de cGMP intracelular inducida por óxido nítrico en un sujeto con necesidad de ello que comprende la administración al sujeto de una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas antes descritos.

Un ejemplo de la invención es la utilización de cualquiera de los compuestos antes descritos en la preparación de un medicamento para (a) tratamiento de disfunción sexual, tal como disfunción sexual masculina, especialmente disfunción eréctil masculina, (b) tratamiento de la impotencia, disfunción sexual femenina, disfunción sexual femenina y disfunción de excitación o disfunción sexual femenina relacionada con el flujo de sangre y producción de óxido nítrico en los tejidos de la vagina y clítoris /c) incrementando la concentración de cGMP en tejidos del pene a través de la inhibición de fosfodiesterasa, especialmente PDEV y/o (d) tratamiento de la condición seleccionada del grupo que consiste en parto prematuro, dismenorrea, trastornos cardiovasculares, ateroesclerosis trastornos oclusivos arteriales, trombosis, restenosis coronaria, angina pectoris, infarto de miocardio, fallo del corazón, trastornos cardiacos isquémicos, hipertensión, hipertensión pulmonar, asma, claudicación intermitente y complicaciones diabéticas en un sujeto que lo necesita.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona nuevos derivados de 2,4-dihidro-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona útiles para el tratamiento de disfunción sexual, en particular disfunción eréctil masculina (ED). Aunque los compuestos de la presente invención son útiles principalmente para el tratamiento de disfunción sexual masculina o disfunción eréctil, pueden ser útiles también para el tratamiento de disfunción sexual femenina, por ejemplo disfunción de excitación sexual femenina, disfunción sexual femenina relacionada con el flujo de sangre y producción de óxido nítrico en el tejido de vagina y clítoris, así como para el tratamiento de parto prematuro y dismenorrea.

Más en particular, los compuestos de la presente invención son los de fórmula (IV)

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donde todas las variables son tales como se han definido antes, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de fórmula (1) son útiles para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor PDEV, que incluyen, sin que quede limitado solo a ella, disfunción sexual. Los compuestos de fórmula (IV) son útiles como intermediarios en la preparación de compuestos de fórmula (1), donde las variables son como se definen en la reivindicación 10.

Preferiblemente R^{1} es hidrógeno.

En un modo de realización de la presente invención, R^{2} se selecciona del grupo que consiste en fenilo (opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, nitro, ciano, alquilo de C_{1}-C_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o N(alquiloC_{1}-C_{3})_{2}) metilendioxifenilo y 3,4-dimetoxifenilo. Preferiblemente R^{2} es metilendioxifenilo.

Preferiblemente, R^{3} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno y alquilo de C_{1}-C_{4}. Más preferiblemente, R^{3} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno y metilo. Más preferiblemente R^{3} es hidrógeno.

Preferiblemente, b es un entero de 0 a 4. Más preferiblemente b es un entero de 0 a 1.

En un modo de realización de la presente invención R^{4} se selecciona del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, oxo. alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alcoxiC_{1}-C_{3}carbonil fenilo (donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, carboxi, alquiloC_{1}-C_{4}, alquiltioC_{1}-C_{4}, hidroxialquiloC_{1}-C_{4}, alcoxiC_{1}-C_{4}, alcoxiC_{1}-C_{4}carbonilo, C(O)N(R^{A})_{2}, trifluorometilo, trifluorometoxiamino, (alquilC_{1}-C_{4})amino, di(alquilC_{1}-C_{4})amino, nitro, ciano o formilo), O-aralquilo y

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Preferiblemente, R^{4} se selecciona del grupo que consiste en bromo, hidroxi, carboxi, oxo, metilo, fenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroximetilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 4-carboxifenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxicarbonilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-cianofenilo, 4-aminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-formilfenilo, 4-metiltiofenilo, benciloxi y

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Más preferiblemente, R^{4} se selecciona del grupo consistente en 5-bromo, 2-hidroxi, 6-hidroxi, 4-carboxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroximetilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 4.carboxifenilo, 4-metilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4.metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxicarbonilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-aminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-cianofenilo, 4-formilfenilo, benciloxi y

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Más preferiblemente aún, R^{4} se selecciona del grupo consistente en 5-bromo, 2-hidroxi, 6-hidroxi, 4-carboxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroximetilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 4-carboxifenilo, 4-metilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxicarbonilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-aminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-cianofenilo, 4-formilfenilo y benciloxilo.

Más preferiblemente aún, R^{4} se selecciona del grupo consistente en 6-hidroxilo, 4-carboxi fenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroximetilfenilo, 4-metilfenilo, 4- metiltiofenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxicarbonilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-nitrofenilo y 4-nitrofenilo.

Más preferiblemente, R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxicarbonilo, 3-trifluorometilfenilo y 4-nitrofenilo.

En un modo de realización preferido c es 0.

En un modo de realización de la presente invención, Y se selecciona del grupo consistente en -alquiloC_{1}-C_{4},-, -C(S)-, -C(O)-, -C(O)-O-alquiloC_{1}-C_{4}, C(O)-(alquiloC_{1}-C_{4}), -C(O)-(alqueniloC_{2}-C_{4}), C(O)-(cicloalquiloC_{3}-C_{7})- y C(O)-NH-(alquiloC_{1}-C_{3}). Preferiblemente, Y se selecciona del grupo que consiste en -CH_{2}-, -C(S)-, -C(O)- -C(O)O-CH_{2}-, -C(O)-(CH_{2}CH_{2}, C(O)-CH=CH, -C(O)NH-CH_{2}-, -C(O)-ciclopropilo y -C(O)CH_{2}-. Más preferiblemente, Y se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, C(O)-OCH_{2}- y C(O)-CH=CH. Lo más preferiblemente Y se selecciona del grupo que consiste en -C(O)- y -C(O)O-CH_{2}-.

Preferiblemente,

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es fenilo.

En un modo de realización de la presente invención

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se selecciona del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. Preferiblemente,

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se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2-furilo, 2-benzo(b)furilo, 2-pirimidinilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 2-tiazolilo, y 2-oxa-biciclo[2.2.I]heptanilo. Más preferiblemente,

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se selecciona del grupo que consiste en 2-furilo, 2-benzo(b)furilo, 2-pirimidinilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo y 2-tiazolilo. Lo más preferiblemente

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se selecciona del grupo que consiste en 2-furilo, 2-benzo(b)furilo, 4-piridinilo, 2-pirimidinilo y 2-tiazolilo.

El término "halógeno" incluye yodo, bromo, cloro y flúor.

El término "alquilo", ya se utilice solo o como parte de un grupo sustituyente, significa alcanos de cadena lineal o ramificada de uno a diez átomos de carbono, o de cualquier número dentro de ese intervalo. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-(2-metil)butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, n-hexilo, y 2-metilpentilo. De manera similar, los grupos alquenilo y alquinilo incluyen alquenos y alquinos de cadena lineal y ramificada que tienen dos a 10 átomos de carbono, o cualquier número dentro de ese intervalo.

El término "alcoxi" denota un radical oxigenado de éter del grupo alquilo de cadena lineal o ramificada anteriormente descrito. Por ejemplo, los radicales alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, y similares.

El término "arilo" indica un grupo aromático tal como fenilo, naftilo y similares.

El término "aralquilo" denota un grupo alquilo sustituido con grupo arilo. Por ejemplo, bencilo, feniletilo, y similares. De manera análoga, el término "aralquenilo" denota un grupo alquenilo sustituido con grupo arilo. Por ejemplo, feniletilenilo y similares.

El término "heteroarilo", tal como aquí se emplea representa un sistema monocíclico de anillo aromático de cinco o seis eslabones que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; y un sistema bicíclico de anillos aromáticos de nueve o diez eslabones que contiene átomos de carbono y uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O ó S. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono, lo que da por resultado la creación de una estructura estable. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo se incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, piridinilo, pirimidinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen pirimidinilo, piridinilo, furilo, imidazolilo, benzofurilo y tiazolilo.

El término "cicloalquilo" tal como aquí se utiliza representa una estructura monocíclica estable de anillo de tres a ocho eslabones, que consiste en átomos de carbono saturados. Entre los ejemplos adecuados se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

El término "heterocicloalquilo" representa una estructura monocóclica estable de anillo saturado o parcialmente insaturado, de tres a ocho eslabones que contiene átomos de carbono y uno a cuatro, preferiblemente uno a dos, heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O ó S, y cualquier sistema bicíclico estable de anillos saturado, insaturado o parcialmente aromático de nueve a diez eslabones que contiene átomos de carbono y uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O ó S. El heterocicloalquilo puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono o a un heteroátomo dando lugar a una estructura estable. Los ejemplos adecuados de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, pirazoliidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, tritianilo, dioxolanilo, dioxanilo, tiomorfolinilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzo-[1,4]-dioxin-6-ilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridinilo, 1,2-(metilendioxi)ciclohexano, indanilo, y similares. Los grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, indanilo, 2-oxa-biciclo[2.2.1]heptanilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo y 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo.

Tal como aquí se utiliza, la notación"*" significa la presencia de un centro estereogénico.

Se entiende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una posición particular en una molécula es independiente de sus definiciones en los demás lugares de esa molécula. Se comprende que los substituyentes y los modelos de sustitución en los compuestos de esta invención pueden seleccionarse por cualquier especialista en esta técnica para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que se puedan sintetizar fácilmente por técnicas conocidas en esta especialidad así como por los métodos aquí señalados. Se entiende además que cuando b o c es mayor de 1, los correspondientes sustituyentes R^{4} o R^{5} pueden ser iguales o diferentes.

Cuando los compuestos según la invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir además, como diastereómeros. Se entenderá que tales isómeros y mezclas de los mismos quedan incluidos en el marco de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y, se entenderá, que, como tales, se incluyen en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y se entiende que estos solvatos quedan incluidos dentro del marco de esta invención.

Siguiendo la nomenclatura convencional empleada a lo largo de esta memoria descriptiva, se describe primero la porción terminal de la cadena lateral designada, seguido por la función adyacente hacia el punto de unión. Así, por ejemplo, un sustituyente "fenilalquil(C_{1}-C_{6})aminocarboniloalquilo(C_{1}-C_{6})" se refiere a un grupo de la fórmula

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El término "disfunción sexual" tal como aquí se emplea, incluye disfunción sexual masculina, disfunción eréctil masculina, impotencia, disfunción sexual femenina, frigidez y disfunción sexual femenina relacionada con el flujo de sangre y la producción de óxido nítrico en los tejidos de la vagina y clítoris.

El término "sujeto", tal como aquí se usa, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, lo más preferiblemente una persona, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.

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El término "cantidad terapéuticamente eficaz" tal como aquí se utiliza, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un sistema de tejido, de animal o de humano, buscada por el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.

Tal como aquí se emplea, el término "composición" se entiende que abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que que resulte, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se citan como "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Pueden ser útiles, sin embargo, otras sales en la preparación de compuestos de esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse por mezcla de una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succinico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención llevan una fracción ácida, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo sales de sodio o de potasio, sales de metal alcalino-térreo, por ejemplo sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario. Según esto las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las siguientes:

: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabramina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalactouronato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, teoclato, tosilato, trietiyoduro y valerato.

La presente invención incluye, dentro de su marco, profármacos de los compuestos de la presente invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Según esto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" abarca el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto que se describe de manera específica o con el compuesto que puede no estar descrito específicamente pero que se convierte in vivo en el compuesto especificado después de su administración al paciente. En "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, por ejemplo, están descritos procedimientos convencionales de selección y preparación de derivados profármacos.

Las abreviaturas utilizadas en la memoria descriptiva, en particularen Esquemas y Ejemplos, son las siguientes:

Cmpd # =: Número del compuesto

DCM =: Diclorometano

DMF =: N,N-dimetilformamida

DMSO =: Dimetil sulfóxido

EDTA =: Acido etilendinitrotetraacético

HEPES =: Acido 2-[4-(2-hidroxietil)-piperazinil]-etanosulfónico

HPLC =: Cromatografía de líquidos a alta presión

MeOH =: Metanol

mCPBA =: Acido 3-cloroperoxibenzoico

PDE =: Fosfodiesterasa

PDEV =: Fosfodisterasa tipo V

PMSF =: Fluoruro de fenilmetanosulfonilo

tBuOOH =: Hidroperóxido de terc-butilo

THF =: Tetrahidrofurano

TLC =: Cromatografía en capa fina

Tris HCl =: Hidrocloruro de tris[hidroximetil]aminometilo

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Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de las correspondientes pirrolo piridinas según el procedimiento representado en el Esquema 1.

Esquema 1

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Es decir, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (III), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, con un oxidante tal como mCPBA, H_{2}O_{2}, t-BuOOH, y similares, en un disolvente orgánico, tal como diclorometano, DMF, MeOH y similares, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (IV).

El compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares para dar el correspondiente compuesto de fórmula (I).

Cualquier especialista en la técnica se dará cuenta de que durante la primera etapa del procedimiento del Esquema 1 anterior, el oxidante mCPBA se convertirá en ácido 3-clorobenzoico que actuará como ácido acético durante la segunda etapa del procedimiento representado por el Esquema 1. El ácido 3-clorobenzoico convertirá por tanto el compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (I), permitiendo una síntesis en un solo paso del compuesto de fórmula (I). Además, un especialista en la técnica sabe que cuando se busca el compuesto de fórmula (IV) y se emplea mCPBA como oxidante, se hace un seguimiento del proceso del Esquema 1 en cuanto a la formación de la fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (I) por métodos conocidos, por ejemplo por cromatografía en capa fina, por cromatografía HPLC o por LCMS, y la reacción se apaga con una base débil tal como NaHCO_{3}, KH_{2}PO_{2}, piridina, y similar, para detener la reacción en el momento apropiado (es decir en el momento en que es máxima la cantidad de compuesto de fórmula (IV) y cuando la conversión del compuesto de fórmula (IV) a compuesto de fórmula (I) es mínima).

Los compuestos de la fórmula (III) son compuestos conocidos o compuestos que pueden prepararse, por ejemplo como los descritos por Sui y col. en la publicación de Patente WIPO WO 01/87882 publicada el 22 de noviembre de 2001.

Cuando los procesos de preparación de los compuestos según la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar por técnicas convencionales tales como cromatografía comparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales por síntesis enantio-selectiva, por resolución, o con reactivos enriquecidos enantioméricamente. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros componentes por técnicas convencionales, tales como por formación de pares diasreoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como (-)-di-p-tuluoil-d-tartárico y/o (+)-di-p-tuluoil-d-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos pueden resolverse también por formación de ésteres, amidas o aminas diastereoméricos, seguido de separación cromatográfica y separación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver utilizando una columna quiral de HPLC.

Durante cualquiera de los procesos para preparación de los compuestos de la presente invención puede ser necesario y/o deseable la protección de grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas que intervienen. Esto puede conseguirse mediante grupos protectores convencionales, tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden separar en una etapa subsiguiente conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.

La utilidad de los compuestos para tratar disfunción sexual se puede determinar por los procedimientos descritos en los Ejemplos 5, 6 y 7 aquí descritos.

Un método de tratamiento de disfunción sexual, más en particular disfunción eréctil masculina, de un sujeto que lo necesita, consiste en la administración de cualquiera de los compuestos antes definidos aquí en una cantidad eficaz para tratar ED. El compuesto se puede administrar a un paciente por cualquier vía de administración convencional, incluyendo, sin que quede limitado solo a ellas, vía intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y parenteral. La cantidad de compuesto que es eficaz para tratar ED está entre 0,01 mg por kg y 20 mg por kg de peso corporal del sujeto.

La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones están preferiblemente en forma de dosis unitaria tales como tabletas, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles medidos o pulverizaciones de líquidos, gotas, ampollas, dispositivos auto-inyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflado. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para su administración una vez por semana o una vez al mes, por ejemplo una sal insoluble del compuesto activo, tal como una sal decanoato, puede adaptarse para proporcionar la preparación de un depósito para inyección intramuscular, Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, se mezcla el principal ingrediente activo con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales de tableteado tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbita, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La clasificación de homogéneas de estas composiciones de preformulación, significa que el ingrediente activo está disperso uniformemente a través de la composición de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación de igual eficacia tales como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta composición sólida de preformulación se subdivide entonces en formas de dosificación unidad del tipo antes descrito que contienen 1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o píldoras de la nueva composición se puede recubrir, o componerse de otra forma, para proporcionar una forma de dosificación que tenga la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o píldora puede contener un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando este último en la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirva para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o que sea retardado en su liberación. Se pueden emplear diversidad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo los citados materiales un cierto número de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para administración oral o para inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas u oleosas, así como emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco y aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Agentes adecuados de suspensión o dispersión, para suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.

El método de tratamiento de disfunción sexual, más en particular disfunción eréctil masculina, que se ha descrito, puede llevarse a cabo también utilizando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos aquí definidos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 1 mg y 1000 mg, preferiblemente aproximadamente 1 a 200 mg del compuesto, y puede constituirse en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los vehículos incluyen los necesarios excipientes farmacéuticos inertes, entre los que están, sin que quede limitado solo a ellos, agentes de suspensión, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, tintes y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras, tabletas, capsulitas, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, retardada en el tiempo y de liberación sostenida), gránulos y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.

Puede ser ventajoso administrar los compuestos de la presente invención en una sola dosis diaria, o el total de la dosificación diaria se puede administrar dividida en dosis de dos, tres, o cuatro veces al día. Además, los compuestos para la presente invención se pueden administrar en forma intranasal por uso tópico de vehículos intranasales adecuados o a través de parches transdérmicos muy conocidos por cualquier especialista en esta técnica. Para ser administrada en forma de sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosificación será, naturalmente continua en vez de intermitente a través de un régimen de dosificación.

Por ejemplo, para la administración en forma de tableta o cápsula, el componente activo del fármaco puede combinarse con un vehículo oral, no tóxico, inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerina, agua y similares. Además, cuando se desee o cuando sea necesario, se pueden incorporar a la mezcla también aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes, adecuados. Entre los aglutinantes adecuados se incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, almidón, almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas sintéticas y naturales tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.

Las formas líquidas pueden incluir agentes de suspensión o dispersión adecuadamente aromatizados tales como gomas sintéticas o naturales, por ejemplo tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Cuando se desea una administración intravenosa, se emplean preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes adecuados.

El compuesto de la presente invención se puede administrar también en la forma de sistemas de suministro con liposomas en forma de pequeñas vesículas monolamelares o grandes vesículas monolamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también utilizando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención pueden acoplarse también a polímeros solubles como vehículos de fármacos insertables dirigidamente. Estos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropil-metacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol, o polietilenoxidopolilisina sustituida con radical palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables, útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poli-epsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, palicianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.

Los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y según regímenes de dosificación establecidos en la técnica cuando se requiere un tratamiento de disfunción sexual, más en particular disfunción eréctil masculina.

La dosis diaria de los productos puede variar en un intervalo amplio que va de 1 a 1.000 mg por persona adulta por día. Para la administración oral, se proporcionan preferiblemente las composiciones en forma de tabletas que contienen 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 y 500 miligramos de ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se está tratando. Ordinariamente, se suministra una cantidad del fármaco a un nivel de dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, y especialmente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal por día.

Las dosificaciones óptimas administradas se pueden determinar fácilmente por cualquier especialista en esta técnica y puede variar con el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la concentración de la preparación, el modo de administración y el avance del estado de la enfermedad. Además habrá que ajustar las dosificaciones por los factores asociados al paciente particular que se está tratando, que incluyen edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administración.

Los ejemplos siguientes se dan para ayudar a comprender la invención, sin que hayan de entenderse como limitativos de la misma en forma alguna, expresada en las reivindicaciones dadas después. A menos que se indique otra cosa, la RMN-^{1}H se realiza con un instrumento Bruker.

Ejemplo 1 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,3-dihidro-2-(fenilmetil)-3ª.9ª-epoxi-1H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9(4H)-ona (Compuesto #1)

22

Se añadió 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-bencil-1,2,3,4-tetrahidro-pirrolo-[3,4-b]-quinolin-9-ona, preparado como en WO 01/87882, Ejemplo 3, página 45 (39,6 mg, 0,1 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a una solución de mCPBA (19 mg, 0,11 mmoles). en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Se agitó entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto se aisló por cromatografía en capa fina (TCL) preparativa (MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.

RMN-^{1}H 300 MHz (CD_{3}OD) \delta 3,94 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 6,91-8,7 (m, 12H).

Espectro de masas (MS) (m/z) MH^{+} (413), MH (411)

Ejemplo 2 2-Bencil-3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)2,4-dihidro-pirrolo[3,4-b]qinolin-9-ona (Compuesto #2)

23

El compuesto del título se preparó por agitación de 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,3-dihidro-2-(fenilmetil)-3a,9a-epoxi-1 H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9(4H)-ona, preparada como en el Ejemplo 1, con HCl (dos gotas de solución acuosa 1 N) en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y DMF (4,1) durante 72 horas a temperatura ambiente.

Ejemplo 3 Ensayos in vitro Ensayo de nucleotido cíclico fosfodiasterasa (PDE) Aislamiento de PDEV

81] Se aisló PDEV de tejido de conejo y tejido humano según el protocolo descrito por Boolell y col. (Boolell, M., Allen M. J., Ballard S.A., Gejo-Attee, S. Muirhead, G.J. Naylor, A.M., Osterloh, 1H y Gingell, C) en International Journal of Impotence Research 1996 8, 47-52 con modificaciones menores.

De forma breve, se homogeneizaron tejidos de conejo y tejidos humanos en solución tampón enfriada con hielo que contenía HEPES 20 mM (pH 7-2), sacarosa 0,25M, EDTA 1 mM y fluoruro de metilfenilsulfonilo 1 mM (PMSF). Se centrifugaron los homogenatos a 100,000 g durante 60 minutos a 4ºC. Se filtró el sobrenadante a través de un filtro 0,2 \muM y se cargó en una columna de intercambio de anión Pharmacia Mono Q (volumen de lecho de 1 ml) que se equilibró con HEPES 20 mM, EDTA 1 mM y PMSF 0,5 mM, Después de eliminar por lavado las proteínas sin unir, se eluyeron las enzimas con un gradiente lineal de NaCl 100-600 mM en el mismo tampón (35 a 50 ml total dependiendo del tejido. Se eluyeron las enzimas de músculo esquelético, corpus cavernosum, retina, corazón y plaquetas con 35, 40, 45, 50 y 50 ml respectivamente). La columna se hizo funcionar a una velocidad de flujo de 1 mm/minuto y se recogieron fracciones de 1 ml. Se reunieron por separado las fracciones que comprendían varias actividades de PDE que se utilizaron en posteriores estudios.

Medidas de inhibición de PDEV

El ensayo de PDE se llevó a cabo como describen Thompson y Appleman en Biochemistry 1971 10, 311-316 con modificaciones menores, como está señalado después.

Los ensayos se adaptaron a un formato de 96 pocillos. La enzima se ensayó en MgCl_{2} 5 mM, Tris HCl 15 mM (pH 7,4), albúmina de suero bovino de 0,5 mg/ml, cGMP o cAMP 1 \muM, cGMP-[^{3}H] ó cGAP-[^{3}H] de 0,1 \muCi, y 2-10 \mul de elución de columna. El volumen total del ensayo fue de 100 \mul. La mezcla de reacción se incubó a 30ºC durante 30 minutos. Se detuvo la reacción por ebullición durante 1 minuto y después se enfrió sobre hielo. Los [^{3}H]5'-mononucleotidos resultantes se convirtieron posteriormente en [^{3}H]-nucleosidos sin cargar por adición de 25 \mul de veneno de serpiente (Ophiophagus hannah) de 1 mg/ml y se incubó a 30ºC durante 10 minutos. La reacción se detuvo por adición de 1 ml de suspensión espesa de resina Bio-Rad AG1-X2 (1:3). Todos los nucleotidos cargados se unieron a la resina y solamente los [^{3}H]-nucleosidos sin carga permanecieron en el sobrenadante después de la centrifugación. Se tomo una parte alícuota de 200 \mul y se realizó el conteo por centelleo de líquidos, la actividad de PDE se expresó como pmoles de nucleotido cíclico hidrolizado/minuto/ml de preparación de enzima.

Se llevaron a cabo estudios de inhibidor en tampón de ensayo con una concentración final de DMSO del 10%. En estas condiciones, la hidrólisis del producto se incrementaba en función del tiempo y la concentración de enzima de una manera lineal.

Se ensayaron compuestos representativos de la presente invención siguiendo el procedimiento antes descrito, con los resultados dados en la Tabla 1.

TABLA 1

24

Ejemplo 4 Determinación in vitro de K_{l} para inhibidores de fosfodiesterasa

Los ensayos se adaptaron a un formato de 96 pocillos. Se ensayó fosfodiesterasa en MgCl_{2} 5 mM, Tris HCl 15 mM (pH 7,4), albúmina de suero bovino de 0,5 mg/ml, cGMP-[^{3}H] 30 mM, y el compuesto de ensayo a varias concentraciones. La cantidad de enzima utilizada para cada reacción fue tal que se convirtió menos del 15% de substrato inicial durante el período de ensayo. Para todas las medidas, el compuesto de ensayo se disolvió y diluyó en DMSO al 100% (DMSO al 2% en el ensayo). El volumen total de ensayo es de 100 \mul. La mezcla de reacción se incubó a 30ºC durante 90 minutos. La reacción se detuvo por ebullición durante 1 minuto y se pasó inmediatamente a un baño con hielo. Se añadió entonces a cada pocillo 25 \mul de veneno de serpiente (Ophiophagus hannah) y se incubó la mezcla de reacción a 30ºC durante 10 minutos. Se detuvo la reacción por adición de 1 ml de suspensión espesa de resina Bio-Rad AG1-X2 (1:3). Se tomó una parte alícuota de 200 \mul y hizo el conteo por centelleo de líquidos.

Se calculó el tanto por ciento de inhibición de la conversión máxima del substrato (por la enzima en la ausencia de inhibidor) para cada concentración del compuesto de ensayo. Utilizando análisis de regresión no lineal GraphPad Prism (respuesta sigmoidal a dosis) se lleva a un diagrama el tanto por ciento de inhibición en función del logaritmo de la concentración de compuesto de ensayo para determinar la IC_{50}. En las condiciones en que la concentración de substrato es << K_{m} de la enzima (K_{m} = concentración del substrato a la que se alcanza la mitad de la velocidad máxima de la enzima), K_{l} es equivalente al valor de IC_{50}.

Ejemplo 5 Ensayos in vivo

Siguiendo el procedimiento descrito por Carter y col. (Carter A.J., Ballerd, S.A. y Naylor, A.M.) en The Journal of Urology 1998, 160, 242-246, los compuestos de la presente invención se ensayan en cuanto a su eficacia in vivo.

Ejemplo 6

Como modo de realización específico de una composición oral, se formulan 100 mg del compuesto del Ejemplo 2 con lactosa finamente dividida suficiente para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para una cápsula de gel duro de tamaño O.

Aunque la anterior memoria descriptiva señala los principios de la presente invención, con ejemplos dados con propósito ilustrativo, habrá de entenderse que la práctica de la invención incluye todas las habituales variaciones, adaptaciones y/o modificaciones dentro del marco de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims

1. Una composición de la fórmula (IV)

25

donde

R^{1} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, carboxi, -C(O)-alquiloC_{1}-C_{6}, -C(O)-alcoxiC_{1}-C_{6}, -C(O)-NH-alquilC_{1}-C_{6}-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilC_{1}-C_{6}-NHR^{A}, -C(O)-NH-alquilC_{1}-C_{6}-N(R^{A})_{2}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)NHR^{A}, C(O)N(R^{A})_{2}, alquilC_{1}-C_{6}-NH_{2}, alquilC_{1}-C_{6}- NHR^{A}, alquilC_{1}-C_{6}-NH(R^{A})_{2}, -NH-alquilC_{1}-C_{6}-NH(R^{A})_{2}

donde cada R^{A} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquiloC_{1}-C_{6}, arilo, arilalquiloC_{1}-C_{6}, donde el arilo o el aralquilo pueden estar, opcionalmente, sustituidos con uno a tres R^{B};

donde cada R^{B} se selecciona, independientemente del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquiloC_{1}-C_{6}, alcoxiC_{1}-C_{6}, alquilC_{1}-C_{6}-carbonilo carboxialquiloC_{1}-C_{6}, -alquilC_{1}-C_{6}-sulfonilo, trifluorometilo, amino, di(alquilC_{1}-C_{6})amino, acetilamino, carboxialquilC_{1}-C_{6}carbonilamino, hidroxialquilC_{1}-C_{6}amino, -NHR^{A} y N(R^{A})_{2};

R^{2} se selecciona del grupo consistente en alquiloC_{5}-C_{10} (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, nitro, amino, NHR^{A}, NH(R^{A})_{2}), arilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R^{C}), cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{A}) y 3,4-metilendioxifenilo;

donde R^{C} se selecciona del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquiloC_{1}-C_{6}, alcoxiC_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH_{2}, NH(alquiloC_{1}-C_{6}) y N(alquiloC_{1}-C_{6})_{2} y

b es un entero de 0 a 4;

R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, nitro, alquiloC_{1}-C_{6}, alcoxiC_{1}-C_{6}, alcoxiC_{1}-C_{6}-carbonilo, trifluorometilo, fenilo (donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{D}), fenilsulfonilo, naftilo, aralquiloC_{1}-C_{6}, -O-aralquilo (donde el grupo aralquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{D}), NH_{2}, NHR^{A}, NH(R^{A})_{2}, N(R^{A})_{2} y

26

donde cada R^{D} se selecciona independientemente del grupo consistente en halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, alquiloC_{1}-C_{4}, alquiltioC_{1}-C_{4}, hidroxialquiloC_{1}-C_{4}, alcoxiC_{1}-C_{4}, alquiloxiC_{1}-C_{4}carbonilo, alquilC_{1}-C_{4}carbonilo trifluorometilo, trifluorometoxi, NH_{2}, NHR^{A}, N(R^{A})_{2}, C(O)N(R^{A})_{2}, acetilamino, nitro, ciano, formilo, alquilC_{1}-C_{6}sulfonilo, carboxiC_{1}-C_{6}alquilo y aralquilo;

c es un entero de 0 a 4;

R^{5} se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxi, alquiloC_{1}-C_{6}, alcoxiC_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -NHR^{A}, C(O)N(R^{A})_{2}, -OR^{A} C(O)NH_{2}, -C(O)NHR^{A}, C(O)N(R^{A})_{2}, -NHC(O)R^{A}, -SO_{2}NHR^{A}, -SO_{2}NH(R^{A})_{2}, donde R^{A} es tal como se ha definido antes y fenilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{B});

a es un entero de 0 a 1;

Y se selecciona del grupo que consiste en alquiloC_{1}-C_{6}, -C(O)-, -(alquilC_{1}-C_{6})-carbonilo, -(alquenilC_{2}-C_{6})carbo-
nilo-, -(alquinilC_{2}-C_{6})-carbonilo-, -carbonil-(alquiloC_{1}-C_{6}), -carbonil(alquenilolC_{1}-C_{6})-, -C(O)O-alquiloC_{1}-C_{6},
-C(S)-, -SO_{2}-, -(alquilC_{1}-C_{6})sulfonilo, -sulfonilalquiloC_{1}-C_{6}, -C(O)NH, -C(O)NH-alquiloC_{1}-C_{6}; NH(R^{A})_{2}, -C(O)(ci-
cloalquilo C_{3}-C_{7})- y (cicloalquilo C_{3}-C_{7})- C(O)-;

27

se selecciona del grupo que consiste en fenilo, furilo, tienilo y pirrolilo;

28

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 donde

R^{1} es hidrógeno;

R^{2} se selecciona del grupo que consiste en fenilo (opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, nitro, ciano, alquilo de C_{1}-C_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o N(alquiloC_{1}-C_{3})_{2}) y 3,4-dimetoxifenilo.

R^{3} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno y alquilo de C_{1}-C_{4}.

b es un entero de 0 a 4.

R^{4} se selecciona del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, oxo. alquilo de C_{1}-C_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, alcoxiC_{1}-C_{3}carbonilo, fenilo (donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, carboxi, alquiloC_{1}-C_{4}, alquiltioC_{1}-C_{4}, hidroxi-alquiloC_{1}-C_{4}, alcoxiC_{1}-C_{4}, alquiloxiC_{1}-C_{4}carbonilo, C(O)O-N(R^{A})_{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, (alquilC_{1}-C_{4})amino, di(alquilC_{1}-C_{4})amino, nitro, ciano o formilo), O-aralquilo y

29

c es 0;

a es un entero de 0 a 1;

Y se selecciona del grupo que consiste en alquiloC_{1}-C_{4}, -C(S)-, -C(O)-. C(O)O-(alquiloC_{1}-C_{4}), -C(O)-(alquiloC_{1}-C_{4})-, C(O)-alqueniloC_{2}-C_{4}-, C(O)-(ciclo-alquiloC_{3}-C_{7}carbonilo-) y -C(O)NH-alquiloC_{1}-C_{3};

30

es fenilo;

31

se selecciona del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto según la reivindicación 2 donde

R^{2} se selecciona del grupo que consiste en 3,4-metilendioxifenilo y 3,4-dimetoxifenilo;

R^{3} se selecciona del grupo que consiste en H y metilo;

R^{4} se selecciona del grupo que consiste en bromo, hidroxi, carboxi, oxo, metilo, fenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroximetilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 4-carboxifenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxicarbonilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-cianofenilo, 4-aminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-formilfenilo, 4-metiltiofenilo, benciloxi y

32

Y se selecciona del grupo consistente en -CH_{2}-, -C(S)-, -C(O), C(O)O-CH_{2}-, -C(O)-CH_{2}CH_{2}-, -C(O)-CH=CH, -C(O)NH-CH_{2}- (107), -CO-ciclopropilo y -C(O)CH_{2};

33

se selecciona del grupo consistente en fenilo, 2.furilo, 2.benzo(b)furilo, 2-pirimidinlo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 2-tiazolilo y 2-oxa-biciclo[2.2.1 ]heptanilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto según la reivindicación 3 donde:

R^{2} es 3,4-metilendioxifenilo;

R^{3} es H;

b es un entero de 0 a 1

R^{4} se selecciona del grupo que consiste en 5-bromo, 2-hidroxi, 6-hidroxi, 4-carboxi fenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroximetilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 4-carboxifenilo, 4-metilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxicarbonilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-aminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-cianofenilo, 4-formilfenilo, benciloxi y

34

Y se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)O-CH_{2}-, -C(O)-CH_{2}CH_{2}-, -C(O)-CH=CH, y .C(O)-ciclopropilo;

35

\vskip1.000000\baselineskip

se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2-furilo, 2-benzo(b)furilo, 2-pirimidinilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo y 2-tiazolilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto según la reivindicación 4 donde:

R^{2} es 3,4-metilendioxifenilo;

R^{4} se selecciona del grupo que consiste en 5-bromo, 2-hidroxi, 6-hidroxi, 4-carboxi, fenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroximetilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 4-carboxifenilo, 4-metilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxicarbonilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-aminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-cianofenilo, 4-formilfenilo, y benciloxi;

Y se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)O-CH_{2}- y -C(O)-CH=CH;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

6. El compuesto según la reivindicación 5 donde

R^{4} se selecciona del grupo que consiste en 6-hidroxi, 4-carboxi, fenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroximetilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxicarbonilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-nitrofenilo y 4-nitrofenilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto según la reivindicación 6 donde

R^{2} es 3,4-metilendioxifenilo;

R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxicarbonilo, 3-trifluorometilfenilo y 4-nitrofenilo;

Y se selecciona del grupo que consiste en -C(O)- y -C(O)O-CH_{2}-;

\vskip1.000000\baselineskip

36

\vskip1.000000\baselineskip

se selecciona del grupo que consiste en 2-furilo, 2-benzo(b)furilo, 4-piridinilo, 2-pirimidinilo y 2-tiazolilo

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición según la reivindicación 8 para utilización en el tratamiento de:

: disfunción sexual, tal como disfunción sexual masculina. disfunción eréctil masculina, impotencia, disfunción sexual femenina, disfunción sexual femenina y disfunción de excitación femenina o disfunción sexual femenina relacionada con el flujo de sangre y producción de óxido nítrico en los tejidos de la vagina y clítoris; o

\newpage

: parto prematuro, dismenorrea, trastornos cardiovasculares, ateroesclerosis trastorno oclusivo arterial, trombosis, restenosis coronaria, angina pectoris, o infarto de miocardio, fallo del corazón, trastornos cardiacos isquémicos, hipertensión, hipertensión pulmonar, asma; claudicación intermitente y complicaciones diabéticas, o para uso en

: incremento de la concentración de cGMP en tejido de pene en un sujeto masculino.

10. Utilización de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como intermediario en la preparación de un compuesto de la fórmula (1):

37

donde:

R^{1} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, carboxi, -C(O)-alquiloC_{1}-C_{6}, -C(O)-alcoxiC_{1}-C_{6}, -C(O)-NH-alquilC_{1}-C_{6}-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilC_{1}-C_{6}- NHR^{A}, -C(O)-NH-alquilC_{1}-C_{6}-NH(R^{A})_{2}, -C(O)-NH_{2}, C(O)-NH_{2}, -C(O)NHR^{A}, C(O)N(R^{A})_{2}, alquilC_{1}-C_{6}-NH_{2}, alquilC_{1}-C_{6}-NHR^{A}, alquilC_{1}-C_{6}-NH(R^{A})_{2}, -NH-alquilC_{1}-C_{6}-N(R^{A})_{2}

donde cada R^{A} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquiloC_{1}-C_{6}, arilo, y aralquiloC_{1}-C_{6} donde el arilo o aralquilo pueden estar, opcionalmente, sustituidos con uno a tres R^{B};

donde cada R^{B} se selecciona, independientemente del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquiloC_{1}-C_{6}, alcoxiC_{1}-C_{6}, alquilC_{1}-C_{6}-carbonilo carboxialquiloC_{1}-C_{6}, alquilC_{1}-C_{6}-sulfonilo, trifluorometilo, amino, di(alquilC_{1}-C_{6})amino, acetilamino, carboxialquilC_{1}-C_{6}carbonilamino, hidroxialquilC_{1}-C_{6}amino, NHR^{A} y N(R^{A})_{2};

R^{2} se selecciona del grupo consistente en alquiloC_{5}-C_{10} (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, nitro, amino, NHR^{A}, NH(R^{A})_{2}), arilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R^{C}), cicloalquilo, (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{A}), y 3,4-metilendioxifenilo;

donde R^{C} se selecciona del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquiloC_{1}-C_{6}, alcoxiC_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH_{2}, NH(alquiloC_{1}-C_{6}) y N(alquiloC_{1}-C_{6})_{2}.

b es un entero de 0 a 4;

R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, nitro, alquiloC_{1}-C_{6}, alcoxiC_{1}-C_{6}, alcoxiC_{2}-C_{6}-carbonilo, trifluorometilo, fenilo (donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{D}), fenilsulfonilo, naftilo, aralquiloC_{1}-C_{6}, -O-aralquilo (donde el grupo aralquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{D}), heteroarilo (donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R^{D}), NHR^{A}, N(R^{A})_{2} y

38

c es un entero de 0 a 4;

R^{5} se selecciona, independientemente, del grupo consistente en halógeno, nitro, hidroxi, alquiloC_{1}-C_{6}, alcoxiC_{1}-C_{6}, NH_{2}, NHR^{A}, N(R^{A})_{2}, -OR^{A}, C(O)NH_{2}, -C(O)NH(R^{4}), -NHC(O)R^{4}, C(O)N(R^{A})_{2}, -SO_{2}NHR^{A}, SO_{2}N(R^{A})_{2}, donde R^{A} es como se ha definido antes, y fenilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{B});

a es un entero de 0 a 1;

Y se selecciona del grupo que consiste en alquiloC_{1}-C_{6}, -C(O)-, alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo, -(alquenilC_{1}-C_{6})-carbonilo, -alquinilC_{2}-C_{6}-carbonilo, carbonil-(alquiloC_{1}-C_{6}), carbonil(alquenilolC_{2}-C_{6}), -C(O)O-alquiloC_{1}-C_{6}, -C(S)-, -SO_{2}-, -(alquilC_{1}-C_{6})sulfonilo, -sulfonil(alquiloC_{1}-C_{6}), -C(O)NH, -C(O)NH-alquiloC_{1}-C_{6}, -C(O)(cicloalquilo C_{3}-C_{7})- y (cicloalquilo C_{3}-C_{7})- C(O)-;

39

se selecciona del grupo consistente en fenilo, furilo, tienilo y pirrolilo

40

se selecciona del grupo consistente en arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

siempre que cuando R^{1} sea hidrógeno R^{3} es hidrógeno, b es 0, c es 0, Y es -CH_{2}-,

41

es fenilo y

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es fenilo, entonces R^{2} no es trimetoxifenilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.