JP2005532370A - ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用な置換２，４−ジヒドロ−ピロロ（３，４−ｂ）−キノリン−９−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は式（Ｉ）および（ＩＶ）
【化１】

［式中、あらゆる変数は本明細書で定義する通りである］
で表される新規な２，４−ジヒドロ−ピロロ（３，４−ｂ）−キノリン−９−オン誘導体、この化合物を含有させた薬剤組成物そしてそれらを性的機能不全の治療で用いることに関する。

Description

本出願は、２００２年６月１９日付けで出願した米国仮出願連続番号６０／３８９，９０４（これの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）の優先権を主張するものである。

本発明は、新規な２，４−ジヒドロ−ピロロ（３，４−ｂ）−キノリン−９−オン誘導体、この誘導体の製造で用いる中間体、この誘導体の合成、この誘導体を含有させた薬剤組成物そしてこれを性的機能不全の治療で用いることに関する。本発明の化合物は、性的機能不全、より詳細には男性の勃起不全の治療で用いるに有用なホスホジエステラーゼ阻害剤である。

勃起不全（ＥＤ）は、満足される性交に充分なほど堅い勃起を達成または維持することができないとして定義される。現在、男性人口の約７−８％がある度合のＥＤに苦しんでいると推定されており、その人口は米国単独で少なくとも２千万人に相当する。ＥＤの起こり易さは年齢に伴って増すことから、そのような状態になる率は人々の平均年齢が高くなるにつれて将来高くなると予測される。

男性の勃起不全は心因性および／または器質的要因の結果であり得る。ＥＤは多因性であるが、男性集団の中の特定の下位集団はそのような疾患の症状を示す可能性がより高い。特に、糖尿病、高血圧、心臓病および多発性硬化症にかかっている患者が特に高いＥＤ有病率を示す。加うるに、ある種類の薬剤、例えば抗高血圧薬、抗鬱薬、鎮静薬および抗不安薬などを服用している患者はＥＤに苦しむ傾向がより高い。

ＥＤの治療にはいろいろな薬物、真空装置および人工陰茎が含まれる。薬物としてとりわけパパベリン（ｐａｐａｖｅｒｉｎｅ）、フェントラミン（ｐｈｅｎｔｏｌａｍｉｎｅ）およびアルプロスタジル（ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ）が現在実際に用いられている。そのような薬剤が効果を示すのは海綿体内または尿道内に直接注入した後のみであり、それは注入部位の所に副作用、例えば持続勃起症、線維症、陰茎痛および血腫などを伴う。真空装置はＥＤの非侵入性代替治療である。そのような装置は陰茎軸の回りに負の圧力を作り出す結果として起こる受動的動脈膨張によって陰茎海綿体の中に入り込む血液の流れを増加させることで勃起をもたらす。この形態の治療は器質が源のＥＤでしばしば効果を示すが、不満には自発性の不足、機械的装置を用いた時に要する時間、そして射精の困難さおよび不快さが含まれる。いろいろな半剛性もしくは膨張性の陰茎人工器官がある程度の成功を伴って用いられてきており、特に糖尿病の男性で用いられている。そのような器具は一般に他の治療任意選択が失敗した時に考慮され、それは感染および虚血の危険性の増加を伴う。

最近、ホスホジエステラーゼＶ（ＰＤＥＶ）阻害剤であるシルデナフィル［Ｖｉａｇｒａ（商標）］がＥＤ治療に有効な経口用薬剤としてＦＤＡによって認可された。シルデナフィル、即ち５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンおよび数多くの関連類似物そしてそれらを抗狭心症薬として用いることが特許文献１および２に記述されている。シルデナフィルおよび関連類似物を男性の勃起不全治療で用いることが特許文献３に記述されている。臨床試験において、その薬剤は病因が心因性もしくは器質的であるＥＤに苦しんでいる男性の約７０％の性的機能を改善した。しかしながら、その薬剤が前立腺全摘出術を受けた患者に対して示した効果はあまり劇的ではなく、プラセボを服用させた患者の１５％に勃起改善が見られたのに対比してシルデナフィルを服用させた患者に勃起改善が見られたのは４３％であった。加うるに、シルデナフィルの使用は望ましくない副作用をいくつか伴い、そのような副作用には、いろいろな組織に対する効果が非選択的であることに由来する頭痛、フラッシングおよび色覚の乱れが含まれる。前記薬剤はそのような欠点を有するにも拘らず、患者は、薬剤を陰茎に直接注入することによる導入、外部装置の使用または外科手術を必要とする他の治療よりも好ましいと見ている。

性的に刺激されて起こる陰茎の勃起は、中枢神経系、抹消神経系および平滑筋が関与する生理学的過程の複雑な相互作用の結果である。具体的には、非アドレナリン作動性で非コリン作動性の神経および内皮から一酸化窒素が放出されることでグアニリルシクラーゼが活性化されかつ陰茎海綿体の中の細胞内ｃＧＭＰ濃度が高くなる。そのように細胞内ｃＧＭＰが増加すると細胞内のカルシウム濃度が低下し、その結果として小柱の平滑筋が弛緩し、その結果として今度は陰茎の体積が膨張しかつ膜下小静脈の圧縮が起こることで陰茎の勃起がもたらされる。

ＰＤＥＶはヒト血小板および血管平滑筋に存在し、この酵素は心臓血管組織の中の細胞内ｃＧＭＰ濃度の調節である役割を果たしていると考えられている。実際、ＰＤＥＶの阻害剤は一酸化窒素によって誘発される細胞内ｃＧＭＰ増加を可能にすることによって内皮依存性血管弛緩をもたらすことが分かっている。その上、ＰＤＥＶ阻害剤は鬱血性心不全および肺高血圧症の動物モデルにおいて肺動脈圧力を選択的に下げる。従って、ＰＤＥＶ阻害剤は、ＥＤで用いるに有用であることに加えて、心不全、肺高血圧症および狭心症のような状態の治療でも有益である可能性がある。

ｃＧＭＰの放出を増加させるか或はそれの分解を低下させることのいずれかで陰茎組織の中のｃＧＭＰ濃度を高くする作用薬はＥＤの有効な治療薬であると期待される。細胞内ｃＧＭＰ濃度は、これの生成および分解に関与する酵素、即ちグアニレートシクラーゼおよび環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）によって調節される。今日までに少なくとも９系列の哺乳動物ＰＤＥが記述され、それらの中の５種類は活性のあるｃＧＭＰに生理学的条件下で加水分解を受けさせて不活性なＧＭＰにする能力を有する（ＰＤＥ Ｉ、ＩＩ、Ｖ、ＶＩおよびＩＸ）。ＰＤＥ Ｖはヒト陰茎海綿体の中に存在する主なアイソタイプである。従って、ＰＤＥＶの阻害剤は陰茎海綿体の中のｃＧＭＰ濃度を高くすることで陰茎勃起の持続時間および頻度を増すと期待される。

加うるに、選択的ＰＤＥ阻害剤はいろいろな疾患および状態の治療で用いるにも有用であることが知られており、そのような疾患および状態には、男性の勃起不全（ＥＤ）、女性の性的興奮不全、膣および陰核の組織における血流および一酸化窒素産生に関係した女性の性的機能不全、早産、月経困難症、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈閉塞性疾患、血栓症、冠動脈再狭窄、狭心症、心筋梗塞、心不全、虚血性心疾患、高血圧症、肺高血圧症、喘息、間欠性跛行および糖尿病性合併症が含まれる。
米国特許第５，２５０，５３４号 米国特許第５，３４６，９０１号 １９９４年１２月２２日付けで公開されたＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ ９４／２８９０２

従って、本発明の１つの目的は、ホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥＶを阻害することで陰茎組織の中のｃＧＭＰの濃度を高くする化合物を同定することにある。本発明の別の目的は、性的機能不全、特にオス動物における勃起不全および／またはインポテンスおよびメス動物における性的機能不全の治療で用いるに有用な化合物を同定することにある。本発明の更に別の目的は、本発明の化合物を用いて性的機能不全、特に勃起不全を治療する方法を同定することにある。

本発明の別の目的は、ＰＤＥＶが介在する疾患、例えば男性の勃起不全、女性の性的機能不全、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈閉塞性疾患、血栓症、冠動脈再狭窄、狭心症、心筋梗塞、心不全、虚血性心疾患、高血圧症、肺高血圧症、喘息、間欠性跛行または糖尿病性合併症などの状態の治療で用いるに有用な化合物を同定することにある。

我々は、ここに、酵素検定でホスホジエステラーゼＶ型を阻害する能力を示す一連の２，４−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−キノリン−９−オン誘導体を記述する。
（発明の要約）
本発明はホスホジエステラーゼ阻害剤として用いるに有用な新規な２，４−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−キノリン−９−オン誘導体化合物を提供する。より詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨ_２、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^Ａ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^Ａ）_２から成る群から選択され、ここで、
各Ｒ^Ａは、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、Ｃ_１−Ｃ_６アラルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキルまたはヘテロアリールは場合により１から３個のＲ^Ｂで置換されていてもよく、ここで、
各Ｒ^Ｂは、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、アミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、アセチルアミノ、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ＮＨＲ^ＡおよびＮ（Ｒ^Ａ）_２から成る群から選択され、
Ｒ^２は、Ｃ_５−Ｃ_１０アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ＮＨＲ^ＡまたはＮ（Ｒ^Ａ）_２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、アリール（場合によりＲ^Ｃから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、シクロアルキル（場合によりＲ^Ａから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合によりＲ^Ｃから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）およびヘテロシクロアルキル（場合によりＲ^Ｃから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から選択され、ここで、
Ｒ^Ｃは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）およびＮ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２から成る群から選択され、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルカルボニルおよびＣ_２−Ｃ_６アルキニルカルボニルから成る群から選択され、
ｂは、０から４の整数であり、
Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フェニル（ここで、このフェニル基は場合によりＲ^Ｄから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニルスルホニル、ナフチル、Ｃ_１−Ｃ_６アラルキル、−Ｏ−アラルキル（ここで、前記アラルキル基は場合によりＲ^Ｄから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（ここで、このヘテロアリールは場合によりＲ^Ｄから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル、ＮＨ_２、

から成る群から選択され、ここで、
各Ｒ^Ｄは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ａ、Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、アセチルアミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびアラルキルから成る群から選択され、
ｃは、０から４の整数であり、
Ｒ^５は、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^Ａ、−Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、−ＯＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^Ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ａ）_２（ここで、Ｒ^Ａは、この上で定義した通りである）、フェニル（場合によりＲ^Ｂから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合によりＲ^Ｂから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）およびヘテロシクロアルキル（場合によりＲ^Ｂから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から選択され、
ａは、０から１の整数であり、
Ｙは、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）カルボニル−、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル）カルボニル−、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）カルボニル−、−カルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−、−カルボニル（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＳＯ_２−、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホニル−、−スルホニル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）−および−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択され、

は、フェニル、フリル、チエニルおよびピロリルから成る群から選択され、

は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択されるが、
但し、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^３が水素であり、ｂが０であり、ｃが０であり、ａが１であり、
Ｙが−ＣＨ_２−であり、

がフェニルでありそして

がフェニルの時にはＲ^２がトリメトキシフェニルではない（即ち、２−ベンジル−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オンでもフェニル置換基上の３個のメトキシ基がいろいろな様式で置換されている他の化合物でもない）ことを条件とする］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。

本発明は、更に、一般式（ＩＶ）

［式中、
Ｒ^１は、水素、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨ_２、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^Ａ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^Ａ）_２から成る群から選択され、ここで、
各Ｒ^Ａは、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、Ｃ_１−Ｃ_６アラルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキルまたはヘテロアリールは場合により１から３個のＲ^Ｂで置換されていてもよく、ここで、
各Ｒ^Ｂは、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、アミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、アセチルアミノ、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ＮＨＲ^ＡおよびＮ（Ｒ^Ａ）_２から成る群から選択され、
Ｒ^２は、Ｃ_５−Ｃ_１０アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ＮＨＲ^ＡまたはＮ（Ｒ^Ａ）_２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、アリール（場合によりＲ^Ｃから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、シクロアルキル（場合によりＲ^Ａから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合によりＲ^Ｃから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）およびヘテロシクロアルキル（場合によりＲ^Ｃから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から選択され、ここで、
Ｒ^Ｃは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）およびＮ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２から成る群から選択され、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルカルボニルおよびＣ_２−Ｃ_６アルキニルカルボニルから成る群から選択され、
ｂは、０から４の整数であり、
Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フェニル（ここで、このフェニル基は場合によりＲ^Ｄから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニルスルホニル、ナフチル、Ｃ_１−Ｃ_６アラルキル、−Ｏ−アラルキル（ここで、前記アラルキル基は場合によりＲ^Ｄから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（ここで、このヘテロアリールは場合によりＲ^Ｄから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル、ＮＨ_２、

から成る群から選択され、ここで、
各Ｒ^Ｄは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ａ、Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、アセチルアミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびアラルキルから成る群から選択され、
ｃは、０から４の整数であり、
Ｒ^５は、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^Ａ、−Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、−ＯＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^Ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ａ）_２（ここで、Ｒ^Ａは、この上で定義した通りである）、フェニル（場合によりＲ^Ｂから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合によりＲ^Ｂから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）およびヘテロシクロアルキル（場合によりＲ^Ｂから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から選択され、
ａは、０から１の整数であり、
Ｙは、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）カルボニル−、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル）カルボニル−、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）カルボニル−、−カルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−、−カルボニル（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＳＯ_２−、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホニル−、−スルホニル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）−および−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択され、

は、フェニル、フリル、チエニルおよびピロリルから成る群から選択され、

は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択される］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩にも向けたものである。

本発明の具体例は、薬学的に受け入れられる担体とこの上に記述した化合物のいずれかを含んで成る薬剤組成物である。本発明の具体例は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することで作られた薬剤組成物である。本発明を具体化する方法は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物製造方法である。

本発明を具体化する一例は、男性の勃起不全（ＥＤ）、インポテンス、女性の性的機能不全、女性の性的興奮不全、膣および陰核の組織における血流および一酸化窒素産生に関係した女性の性的機能不全、早産、月経困難症、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈閉塞性疾患、血栓症、冠動脈再狭窄、狭心症、心筋梗塞、心不全、虚血性心疾患、高血圧症、肺高血圧症、喘息、間欠性跛行および糖尿病性合併症から成る群から選択される状態の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であり、この方法は、前記被験体にこの上に記述した化合物または薬剤組成物のいずれかを治療有効量で投与することを含んで成る。

本発明の一例は、ホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥＶを阻害することを通して陰茎組織の中のｃＧＭＰの濃度を高くすることを必要としている男性被験体におけるそれを高くする方法であり、この方法は、前記被験体にこの上に記述した化合物または薬剤組成物のいずれかを有効量で投与することを含んで成る。

本発明を具体化するさらなる例は、一酸化窒素によって誘発される細胞内ｃＧＭＰ増加を可能にすることによって内皮依存性血管弛緩をもたらすことを必要としている被験体におけるそれをもたらす方法であり、この方法は、前記被験体にこの上に記述した化合物または薬剤組成物のいずれかを有効量で投与することを含んで成る。

本発明の一例は、（ａ）性的機能不全、特に男性の勃起不全の治療、（ｂ）インポテンスの治療、（ｃ）ホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥＶを阻害することを通して陰茎組織の中のｃＧＭＰの濃度を高くすることおよび／または（ｄ）早産、月経困難症、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈閉塞性疾患、血栓症、冠動脈再狭窄、狭心症、心筋梗塞、心不全、虚血性心疾患、高血圧症、肺高血圧症、喘息、間欠性跛行および糖尿病性合併症から成る群から選択される状態の治療を必要としている被験体におけるそれの治療で用いるに適した薬剤を製造する時にこの上に記述した化合物のいずれかを用いる例である。
（発明の詳細な説明）
本発明は性的機能不全、特に男性の勃起不全（ＥＤ）の治療で用いるに有用な新規な２，４−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−キノリン−９−オン誘導体を提供するものである。本発明の化合物は主に男性の性的機能不全または勃起不全の治療で用いるに有用であるが、それらはまた女性の性的機能不全、例えば女性の性的興奮不全、膣および陰核の組織における血流および一酸化窒素産生に関係した女性の性的機能不全の治療、そして早産および月経困難症の治療で用いるにも有用であり得る。

より詳細には、本発明の化合物は、

［ここで、あらゆる変数はこの上で定義した通りである］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩である。前記式（Ｉ）で表される化合物は、ＰＤＥＶ受容体が介在する疾患の治療で用いるに有用であり、そのような疾患には、これらに限定するものでないが、性的機能不全が含まれる。前記式（ＩＶ）で表される化合物は前記式（Ｉ）で表される化合物を製造する時の中間体として用いるに有用である。

好適には、Ｒ^１は水素である。

本発明の１つの態様では、Ｒ^２をフェニル（場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）またはＮ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択する。好適には、Ｒ^２を３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）、３，４−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオキシン−６−イル、５−ベンゾフリル、５−インダニルおよび３−チエニルから成る群から選択する。より好適には、Ｒ^２を３，４−メチレンジオキシフェニル、５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）、３，４−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオキシン−６−イル、３−チエニル、５−インダニルおよび５−ベンゾフリルから成る群から選択する。最も好適には、Ｒ^２を３，４−メチレンジオキシフェニルおよび５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）から成る群から選択する。

好適には、Ｒ^３を水素およびＣ_１−Ｃ_４アルキルから成る群から選択する。より好適には、Ｒ^３を水素およびメチルから成る群から選択する。最も好適には、Ｒ^３は水素である。

好適には、ｂは０から４の整数である。より好適には、ｂは０から１の整数である。

本発明の１つの態様では、Ｒ^４をハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシカルボニル、フェニル（ここで、このフェニルは場合によりヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ、ニトロ、シアノまたはホルミルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール（ここで、このヘテロアリールは場合によりヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルカルボニルまたはＣ_１−４アラルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル、

から成る群から選択する。好適には、Ｒ^４をブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、メチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシカルボニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−ホルミルフェニル、４−メチルチオフェニル、ベンジルオキシ、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、Ｎ−オキシ−２−ピリジニル、３−チエニル、２−フリル、１−イミダゾリル、５−（１−ベンジル−２−メチルイミダゾリル）、５−（１，２−ジメチルイミダゾリル）、５−（１−メチルイミダゾリル）、５−（１−ベンジルイミダゾリル）、３，４−メチレンジオキシフェニル、

から成る群から選択する。より好適には、Ｒ^４を５−ブロモ、２−ヒドロキシ、６−ヒドロキシ、４−カルボキシ、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メチルフェニル、４−メチルチオフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシカルボニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、４−ホルミルフェニル、ベンジルオキシ、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−フリル、３−チエニル、Ｎ−オキソ−２−ピリジニル、１−イミダゾリル、５−（１−ベンジル−２−メチルイミダゾリル）、５−（１，２−ジメチルイミダゾリル）、３，４−メチレンジオキシフェニル、

から成る群から選択する。更により好適には、Ｒ^４を５−ブロモ、２−ヒドロキシ、６−ヒドロキシ、４−カルボキシ、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メチルフェニル、４−メチルチオフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシカルボニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、４−ホルミルフェニル、ベンジルオキシ、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、Ｎ−オキソ−２−ピリジニル、３−チエニル、２−フリル、１−イミダゾリル、５−（１−ベンジル−２−メチルイミダゾリル）、５−（１，２−ジメチルイミダゾリル）、３，４−メチレンジオキシフェニル、

から成る群から選択する。更により好適には、Ｒ^４を６−ヒドロキシ、４−カルボキシ、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メチルチオフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシカルボニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、Ｎ−オキソ−２−ピリジニル、３−チエニル、５−（１−ベンジル−２−メチルイミダゾリル）、５−（１，２−ジメチルイミダゾリル）、

から成る群から選択する。最も好適には、Ｒ^４をヒドロキシ、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシカルボニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、

から成る群から選択する。

好適な態様におけるｃは０である。

本発明の１つの態様では、Ｙを−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−から成る群から選択する。好適には、Ｙを−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−から成る群から選択する。より好適には、Ｙを−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルから成る群から選択する。更により好適には、Ｙを−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−から成る群から選択する。最も好適には、Ｙを−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−から成る群から選択する。

好適には、

はフェニルである。

本発明の１つの態様では、

をフェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択する。好適には、

をフェニル、２−フリル、２−ベンゾ（ｂ）フリル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、２−チアゾリルおよび２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルから成る群から選択する。より好適には、

をフェニル、２−フリル、２−ベンゾ（ｂ）フリル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニルおよび２−チアゾリルから成る群から選択する。最も好適には、

を２−フリル、２−ベンゾ（ｂ）フリル、４−ピリジニル、２−ピリミジニルおよび２−チアゾリルから成る群から選択する。

用語「ハロゲン」にはヨウ素、臭素、塩素およびフッ素が含まれる。

用語「アルキル」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、炭素原子数が１から１０またはこの範囲内のいずれかの数である直鎖もしくは分枝鎖アルカンを意味する。アルキル基には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルおよび２−メチルペンチルが含まれる。同様に、アルケニルおよびアルキニル基には、炭素原子数が２から１０またはこの範囲内のいずれかの数である直鎖および分枝鎖アルケンおよびアルキンが含まれる。

用語「アルコキシ」は、上述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を表す。アルコキシ基には、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。

用語「アリール」は、芳香基、例えばフェニル、ナフチルなどを示す。

用語「アラルキル」は、アリール基で置換されているアルキル基、例えばベンジル、フェニルエチルなどを表す。同様に、用語「アラルケニル」は、アリール基で置換されているアルケニル基、例えばフェニルエチレニルなどを表す。

本明細書で用いる如き用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子を１から３個含有する安定な５員もしくは６員の単環状芳香環系、および炭素を含有しかつＮ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する９員もしくは１０員の二環状芳香環系のいずれかを表す。このヘテロアリール基は結果として安定な構造がもたらされるようにヘテロ原子または炭素原子のいずれの所で結合していてもよい。ヘテロアリール基の例には、これらに限定するものでないが、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フリニルが含まれる。好適なヘテロアリール基にはピリミジニル、ピリジニル、フリル、イミダゾリル、ベンゾフリルおよびチアゾリルが含まれる。

本明細書で用いる如き用語「シクロアルキル」は、炭素原子で構成されている安定な３員から８員の飽和単環状環構造を表す。適切な例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子を含有しかつＮ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子を１から４個、好適には１から２個含有する安定な３から８員の飽和もしくは部分不飽和単環状環構造、および炭素を含有しかつＮ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する安定な９から１０員の飽和、部分不飽和もしくは部分芳香二環状環系のいずれかを表す。このヘテロシクロアルキルは結果として安定な構造がもたらされるように炭素原子またはヘテロ原子のいずれの所で結合していてもよい。ヘテロシクロアルキル基の適切な例には、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、トリチアニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１，２−（メチレンジオキシ）シクロヘキサン、インダニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが含まれる。好適なヘテロシクロアルキル基には、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、インダニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリルおよび２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオキシン−６−イルなどが含まれる。

本明細書で用いる如き記号「＊」は立体幾何中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃｅｎｔｅｒ）の存在を表す。

ある分子中の個々の位置の所の如何なる置換基の定義も変数の定義もその分子中の他の場所の定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げた方法を用いて化学的に安定で容易に合成可能な化合物が得られるように本発明の化合物の置換基および置換様式を選択することができると理解する。更に、ｂまたはｃが＞１の時には相当するＲ^４またはＲ^５置換基は同じまたは異なってもよいことも意図する。

本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在し得る。そのような異性体およびこれらの混合物の全部が本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。その上、本化合物の結晶形態の数種は同質異像として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水との溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。

本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下では、表示する側鎖の末端部分を最初に記述し、その後、それに隣接する官能性を結合点に向かって記述する。従って、例えば「フェニルＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニルＣ_１−Ｃ_６アルキル置換基は、式

で表される基を指す。

本明細書で用いる如き用語「性的機能不全」には、男性の性的機能不全、男性の勃起不全、インポテンス、女性の性的機能不全、女性の性的興奮不全、そして膣および陰核の組織における血流および一酸化窒素産生に関係した女性の性的機能不全が含まれる。

本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。

本明細書で用いる如き用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。

用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。

本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「薬学的に受け入れられる塩」を指す。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩を調製する時に他の塩を用いることも有用である。本化合物の適切な薬学的に受け入れられる塩には酸付加塩が含まれ、これらは、例えば本化合物の溶液を薬学的に受け入れられる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液と一緒に混合することで調製可能である。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、これらの適切な薬学的に受け入れられる塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、そして適切な有機配位子と一緒にした時に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。従って、代表的な薬学的に受け入れられる塩には下記が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシレート（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クラブラネート（ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ）、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、サブアセテート（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。

本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇｓ）を本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、インビボで必要な化合物に容易に変化し得る本化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが患者に投与した後にインビボで指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな障害を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編集の「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（１９８５）などに記述されている。

本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
Ｃｍｐｄ＃＝化合物番号
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキサイド
ＥＤＴＡ＝エチレンジニトリロテトラ酢酸
ＨＥＰＥＳ＝２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジニル］−エタンスルホン酸
ＨＰＬＣ＝高圧液クロ
ＬＣＭＳ＝液クロ質量分光測定
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍＣＰＢＡ＝３−クロロ過安息香酸
ＰＤＥ＝ホスホジエステラーゼ
ＰＤＥＶ＝ホスホジエステラーゼＶ型
ＰＭＳＦ＝フェニルメタンスルホニルフルオライド
ｔ−ＢｕＯＯＨ＝ｔ−ブチルヒドロパーオキサイド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｔｒｉｓ ＨＣｌ＝塩酸トリス［ヒドロキシメチル］アミノメチル
式（Ｉ）で表される化合物はスキーム１に概略を示す方法に従って相当するピロロピリジノンから調製可能である。

従って、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物と酸化剤、例えばｍＣＰＢＡ、Ｈ_２Ｏ_２、ｔ−ＢｕＯＯＨなどを有機溶媒、例えばジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨなど中で反応させることで、相当する式（ＩＶ）で表される化合物を生じさせる。

前記式（ＩＶ）で表される化合物と酸、例えば酢酸、塩酸、硫酸、燐酸などを反応させることで、相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。

本分野の技術者は、この上に示したスキーム１に概略を示した方法の１番目の段階を実施している時に酸化剤であるｍＣＰＢＡが３−クロロ−安息香酸に変化して、それがスキーム１に概略を示した方法の２番目の段階を実施している時に酢酸の如く働くであろうことを認識するであろう。従って、３−クロロ−安息香酸は前記式（ＩＶ）で表される化合物を式（Ｉ）で表される化合物に変化させ、このようにして、前記式（Ｉ）で表される化合物の１槽合成が可能になる。その上、本分野の技術者は、前記式（ＩＶ）で表される化合物が望まれかつｍＣＰＢＡを酸化剤として用いる時にはスキーム１に示した工程を式（ＩＶ）で表される化合物の生成および式（Ｉ）で表される化合物の生成に関して公知方法、例えば薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳなどで監視し、そして適切な時期［即ち、式（ＩＶ）で表される化合物の量が最大になった時、そして式（ＩＶ）で表される化合物から式（Ｉ）で表される化合物への変換が最小限になった時］に反応を終わらせる目的で弱塩基、例えばＮａＨＣＯ_３、ＫＨ_２ＰＯ_４、ピリジンなどを用いて反応を停止させることを理解するであろう。

式（ＩＩＩ）で表される化合物は公知化合物または公知方法、例えば２００１年１１月２２日付けで公開されたＳｕｉ他のＷＩＰＯ公開ＷＯ ０１／８７８８２に開示されている如き方法を用いて調製可能な化合物である。

本発明に従う化合物調製方法によって立体異性体の混合物がもたらされる場合、そのような異性体は通常技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどで分離可能である。そのような化合物はラセミ混合物の形態で調製可能であるか或は鏡像選択的合成、分割または鏡像異性体が豊富な反応体を用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。そのような化合物を例えば標準的技術、例えば光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせることでジアステレオマー対を生じさせた後に分別結晶を行いそして遊離塩基を再生させることなどで、それらの成分である鏡像異性体に分割することができる。また、ジアステレオマーエステル、アミドまたはアミンを生じさせた後にクロマトグラフィーで分離しそしてキラリティーを持つ補助剤を除去することで、そのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラル（ｃｈｉｒａｌ）ＨＰＬＣカラムを用いて化合物の分割を行うことも可能である。

本発明の化合物調製方法のいずれかを実施している時、関係している分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１などに記述されている如き保護基を用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。

本化合物を性的機能不全の治療で用いることができることを本明細書の実施例５、６および７に記述する手順に従って測定することができる。

従って、本発明は、性的機能不全、より詳細には男性の勃起不全の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に定義する如き化合物のいずれかをＥＤの治療に有効な量で投与することを含んで成る。本化合物は通常の如何なる投与経路で患者に投与されてもよく、そのような投与経路には、これらに限定するものでないが、静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内および非経口が含まれる。ＥＤの治療に有効な本化合物の量は被験体の体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから１ｋｇ当たり２０ｍｇの範囲である。

本発明は、また、本発明の１種以上の化合物を薬学的に受け入れられる担体と一緒に含んで成る薬剤組成物も提供する。本組成物を好適には単位投薬形態にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは通気による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、非経口用無菌溶液もしくは懸濁液、計量したエーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用デポット（ｄｅｐｏｔ）調剤を生じさせるに適合し得る。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要活性材料を薬剤担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃａｒｒｉｅｒ）、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の薬剤希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な投薬形態、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように活性材料が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の活性材料を１から約１０００ｍｇ含有する前記種類の単位投薬形態にする。作用が長期に渡ると言った利点を与える投薬形態が得られるように本新規組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸層（ｅｎｔｅｒｉｃ ｌａｙｅｒ）［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸、例えばシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。

本発明の新規な組成物を経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水溶液または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な薬剤媒体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。

また、本明細書に定義した如き化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物を用いることでも本発明に記述する性的機能不全、より詳細には男性の勃起不全を治療する方法を実施することができる。このような薬剤組成物の本化合物含有量は約１ｍｇから１０００ｍｇ、好適には約１から２００ｍｇの範囲であってもよく、そして選択した投与様式に適した如何なる形態に構築してもよい。担体には、必要かつ不活性な薬剤賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）が含まれ、これには、これらに限定するものでないが、結合剤、懸濁剤、滑剤、風味剤、甘味剤、防腐剤、染料およびコーティングが含まれる。経口投与に適した組成物には、固体形態、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル［各々に瞬時放出、好機放出および徐放調剤が含まれる］、顆粒および粉末など、そして液状形態、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与で用いるに有用な形態には無菌溶液、乳液および懸濁液が含まれる。

本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか或は本分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮搬送系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬計画全体に渡って連続的であろう。

例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分を無毒で薬学的に受け入れられる不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。

液状形態には適切な風味の懸濁もしくは分散剤、例えば合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを含有させてもよい。非経口投与の場合には無菌の懸濁液および溶液が望まれる。静脈内投与が望まれる場合には一般に適切な防腐剤が入っている等浸透圧性調剤を用いる。

また、本発明の化合物をリポソーム搬送系、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクルおよび多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。いろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどを用いてリポソームを生じさせることができる。

また、本化合物の分子を結合させたモノクローナル抗体を個々の担体として用いて本発明の化合物を搬送することも可能である。また、本発明の化合物を標的可能薬剤担体としての可溶重合体と結合させおくことも可能である。そのような重合体には、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキサイドポリリジンが含まれ得る。更に、本発明の化合物を薬剤の徐放の達成で用いるに有用な種類の生分解性重合体、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、そしてヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などと結合させておくことも可能である。

本発明の化合物は性的機能不全、より詳細には男性の勃起不全の治療が必要とされている時にはいつでも本技術分野で確立された投薬計画に従って前記組成物のいずれの状態でも投与可能である。

本製品の１日当たりの投薬量は成人１人当たり１から１，０００ｍｇ／日に及んで幅広い範囲に渡って多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせるべき患者の症状によって投薬量を調整して、本活性材料を１．０、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０および５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供する。通常は、有効量の本薬剤を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約２０ｍｇ／日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ／日、特に体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約３ｍｇ／日である。

本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投薬様式、調剤の濃度、投与様式および病気の状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。

以下に示す実施例は本発明の理解の補助で挙げるものであり、決して本明細書に示す請求の範囲に挙げる発明を限定することを意図するものでなく、そのように解釈されるべきでない。特に明記しない限り、Ｂｒｕｋｅｒ装置を用いて^１Ｈ ＮＭＲを実施した。

３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）−３ａ，９ａ−エポキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９（４Ｈ）−オン（化合物番号１）

ｍＣＰＢＡ（１９ｍｇ、０．１１ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に、ＷＯ ０１／８７８８２の４５頁の実施例３に示されているようにして調製した３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（３９．６ｍｇ、０．１ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に入れて加えた。次に、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。調製用ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いて生成物を単離することで、表題の化合物を黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤ_３ＯＤ）δ３．９４（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｄ、２Ｈ）、６．９１〜８．７（ｍ、１２Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＭＨ^＋（４１３）、ＭＨ⁻（４１１）。

２−ベンジル−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２，４−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（化合物番号２）

ＷＯ ０１／８７８８２の４５頁の実施例３に示されているようにして調製した３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（３９．６ｍｇ、０．１ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に入れて、これを、ｍＣＰＢＡ（２６ｍｇ、０．１５ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液と一緒にして室温で７２時間撹拌した。調製用ＴＬＣ（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｒｆ＝０．７２）を用いて生成物を単離することで、表題の化合物を黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤ_３ＯＤ）δ５．３５（ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、２Ｈ）、６．７８〜７．６０（ｍ、１１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＭＨ^＋（３９５）、ＭＨ⁻（３９３）。

２−ベンジル−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２，４−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（化合物番号２）

実施例１と同様にして調製した３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）−３ａ，９ａ−エポキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９（４Ｈ）−オンとＨＣｌ（１Ｎの水溶液を２滴）をＣＨ_２Ｃｌ_２とＤＭＦの混合物（４：１）に入れて室温で７２時間撹拌することで、表題の化合物を調製した。

３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−（１Ｒ−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−２，４−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（化合物番号３）

ＷＯ ０１／８７８８２の８９−９１頁の実施例６７の段階ＡからＤに示されているようにして調製した３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−（１Ｒ−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｒ−９Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（０．１９ｇ、０．４１５ミリモル）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に入れて、これをｍＣＰＢＡ（０．１０２ｇ、０．４５６ミリモル）と一緒にして２５℃で７時間撹拌した。この反応混合物に塩化水素（０．２ｍＬ、エーテル中２．０Ｍ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた後、室温で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（０．１ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中１．０Ｍ）を加えた後の反応混合物を２５℃で更に１６時間撹拌した。調製用ＴＬＣ（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて生成物を単離することで、表題の化合物を黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ１．９５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．８１〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｍ、２Ｈ）、６．１５（ｍ、１Ｈ）、６．５２〜８．４８（ｍの組、１４Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）ＭＨ^＋（４５７）、４７９（ＭＮａ^＋）、２ＭＮａ^＋（９３５）、ＭＨ⁻（４５５）。

インビトロ試験
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）検定
ＰＤＥＶの単離
Ｂｏｏｌｅｌｌ他（Ｂｏｏｌｅｌｌ，Ｍ．、Ａｌｌｅｎ，Ｍ．Ｊ．、Ｂａｌｌａｒｄ，Ｓ．Ａ．、Ｇｅ［ｏ−Ａｔｔｅｅ，Ｓ．、Ｍｕｉｒｈｅａｄ，Ｇ．Ｊ．、Ｎａｙｌｏｒ，Ａ．Ｍ．、Ｏｓｔｅｒｌｏｈ，Ｉ．Ｈ．およびＧｉｎｇｅｌｌ，Ｃ．）がＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９６ ８、４７−５２に記述したプロトコルに若干の修飾を受けさせたプロトコルに従ってＰＤＥＶをウサギおよびヒト組織から単離した。

簡単に述べると、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）が２０ｍＭとスクロースが０．２５ＭとＥＤＴＡが１ｍＭとフェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）が１ｍＭ入っている緩衝剤溶液を氷で冷却して、これにウサギもしくはヒト組織を入れて均一にした。この均一にしたものを１００，０００ｇの遠心分離に４℃で６０分間かけた。その上澄み液を０．２μＭのフィルターに通して濾過した後、２０ｍＭのＨＥＰＥＳと１ｍＭのＥＤＴＡと０．５ｍＭのＰＭＳＦで平衡状態にしておいたＰｈａｒｍａｃｉａ Ｍｏｎｏ Ｑアニオン交換カラム（１ｍｌの床体積）に充填した。結合しなかった蛋白質を洗い流した後、同じ緩衝液中１００−６００ｍＭのＮａＣｌから成る線形勾配を用いて酵素を溶離させた（組織に応じて全体で３５から５０ｍｌ。骨格筋、陰茎海綿体、網膜、心臓および血小板に由来する酵素がそれぞれ３５、４０、４５、５０および５０ｍｌの時に溶離した）。前記カラムに流す流量を１ｍｌ／分にして、画分を１ｍｌづつ集めた。いろいろなＰＤＥ活性を含む画分を個別にプールして、後の研究で用いた。
ＰＤＥＶ阻害測定
ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＡｐｐｌｅｍａｎがＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９７１ １０、３１１−３１６に記述した様式に若干の修飾を受けさせた様式を用いてＰＤＥ検定を以下に示す如く実施した。

この検定を９６個ウエルのフォーマットに適合させた。ＭｇＣｌ_２を５ｍＭ、Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．４）を１５ｍＭ、ウシ血清アルブミンを０．５ｍｇ／ｍｌ、ｃＧＭＰまたはｃＡＭＰを１μＭ、［^３Ｈ］−ｃＧＭＰまたは［^３Ｈ］−ｃＡＭＰを０．１μＣｉにしそしてカラム溶離量を２−１０μｌにして酵素検定を実施した。検定の全体積を１００μｌにした。反応混合物を３０℃で３０分間インキュベートした。それを１分間沸騰させることで反応を停止させた後、氷の上で冷却した。１ｍｇ／ｍｌのヘビ毒［オフィオファガス・ハナ（Ｏｐｈｉｏｐｈａｇｕｓ ｈａｎｎａｈ）］を２５μｌ添加してインキュベーションを３０℃で１０分間行うことで、結果として生じた［^３Ｈ］５’−モノヌクレオチドを更に非荷電［^３Ｈ］−ヌクレオシドに変化させた。Ｂｉｏ−Ｒａｄ ＡＧ１−Ｘ２樹脂スラリー（１：３）を１ｍｌ添加することで反応を停止させた。帯電しているヌクレオチドは全部が前記樹脂と結合し、そして遠心分離後の上澄み液に残存しているのは非帯電［^３Ｈ］−ヌクレオシドのみであった。２００μｌの一定分量を取り出して液体シンチレーションを用いた計数を受けさせた。ＰＤＥ活性を酵素調剤１ｍｌ当たりに加水分解を受けた環状ヌクレオチドのピコモル／分として表した。

最終濃度が１０％のＤＭＳＯになるように検定用緩衝液を用いて阻害研究を実施した。このような条件にすると、産物が加水分解を受ける度合は時間および酵素濃度に伴って線形様式で増加した。

この上に記述した手順に従って本発明の代表的な化合物に試験を受けさせた時の結果は表１に挙げる如くであった。

ホスホジエステラーゼ阻害剤が示すＫ_ｉのインビトロ測定
この検定を９６個ウエルのフォーマットに適合させた。ＭｇＣｌ_２を５ｍＭ、Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．４）を１５ｍＭ、ウシ血清アルブミンを０．５ｍｇ／ｍｌ、^３Ｈ−ｃＧＭＰを３０ｎＭにしそして試験化合物をいろいろな濃度で用いてホスホジエステラーゼに検定を受けさせた。各反応で用いる酵素の量を、検定期間中に変換を受ける基質の量が初期量の１５％未満になるような量にした。あらゆる測定で試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解させて希釈した（検定では２％ＤＭＳＯ）。検定の全体積を１００μｌにした。反応混合物を３０℃で９０分間インキュベートした。それを１分間沸騰させることで反応を停止させた後、直ちに氷浴に移して冷却した。その後、各ウエルに１ｍｇ／ｍｌのヘビ毒［オフィオファガス・ハナ］を２５μｌ添加した後、その反応混合物を３０℃で１０分間インキュベートした。Ｂｉｏ−Ｒａｄ ＡＧ１−Ｘ２樹脂スラリー（１：３）を１ｍｌ添加することで反応を停止させた。２００μｌの一定分量を取り出して液体シンチレーションを用いた計数を受けさせた。

各試験化合物濃度毎に最大基質変換（阻害剤が存在しない時に酵素が起こす）の阻害％を計算した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍの非線形回帰分析（Ｓ字状用量反応）を用いて試験化合物濃度のｌｏｇに対する阻害％をプロットすることでＩＣ_５０を決定した。基質濃度＜＜酵素のＫ_ｍ（Ｋ_ｍ＝酵素の最大速度の半分が達成される時の基質濃度）の条件下でＫ_ｉはＩＣ_５０値に等しい。

インビボ試験
Ｃａｒｔｅｒ他（Ｃａｒｔｅｒ，Ａ．Ｊ．Ｂａｌｌａｒｄ，Ｓ．Ａ．およびＮａｙｌｏｒ，Ａ．Ｍ．）がＴｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ １９９８、１６０、２４２−２４６に開示した手順に従って本発明の化合物にインビボ効力に関する試験を受けさせる。

経口用組成物の特定態様として、実施例２の化合物を１００ｍｇ用いて、これを０サイズの硬質ゲル製カプセルを満たす全量が５８０から５９０ｍｇになるに充分な量の微細ラクトースと一緒に配合する。

この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求の範囲およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。

Claims (22)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は、水素、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨ_２、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^Ａ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^Ａ）_２から成る群から選択され、ここで、
   各Ｒ^Ａは、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、Ｃ_１−Ｃ_６アラルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキルまたはヘテロアリールは場合により１から３個のＲ^Ｂで置換されていてもよく、ここで、
   各Ｒ^Ｂは、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、アミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、アセチルアミノ、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ＮＨＲ^ＡおよびＮ（Ｒ^Ａ）_２から成る群から選択され、
   Ｒ^２は、Ｃ_５−Ｃ_１０アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ＮＨＲ^ＡまたはＮ（Ｒ^Ａ）_２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、アリール（場合によりＲ^Ｃから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、シクロアルキル（場合によりＲ^Ａから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合によりＲ^Ｃから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）およびヘテロシクロアルキル（場合によりＲ^Ｃから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から選択され、ここで、
   Ｒ^Ｃは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）およびＮ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２から成る群から選択され、
   Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルカルボニルおよびＣ_２−Ｃ_６アルキニルカルボニルから成る群から選択され、
   ｂは、０から４の整数であり、
   Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フェニル（ここで、このフェニル基は場合によりＲ^Ｄから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニルスルホニル、ナフチル、Ｃ_１−Ｃ_６アラルキル、−Ｏ−アラルキル（ここで、前記アラルキル基は場合によりＲ^Ｄから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（ここで、このヘテロアリールは場合によりＲ^Ｄから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル、ＮＨ_２、
   

   

   から成る群から選択され、ここで、
   各Ｒ^Ｄは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ａ、Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、アセチルアミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびアラルキルから成る群から選択され、
   ｃは、０から４の整数であり、
   Ｒ^５は、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^Ａ、−Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、−ＯＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^Ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ａ）_２（ここで、Ｒ^Ａは、この上で定義した通りである）、フェニル（場合によりＲ^Ｂから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合によりＲ^Ｂから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）およびヘテロシクロアルキル（場合によりＲ^Ｂから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から選択され、
   ａは、０から１の整数であり、
   Ｙは、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）カルボニル−、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル）カルボニル−、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）カルボニル−、−カルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−、−カルボニル（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＳＯ_２−、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホニル−、−スルホニル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）−および−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択され、
   

   

   は、フェニル、フリル、チエニルおよびピロリルから成る群から選択され、
   

   

   は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択されるが、
   但し、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^３が水素であり、ｂが０であり、ｃが０であり、ａが１であり、
   Ｙが−ＣＨ_２−であり、
   

   

   がフェニルでありそして
   

   

   がフェニルの時にはＲ^２がトリメトキシフェニルではないことを条件とする］
   で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
2. Ｒ^１が水素であり、
   Ｒ^２がフェニル（場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）またはＮ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、
   Ｒ^３がＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルから成る群から選択され、
   ｂが０から４の整数であり、
   Ｒ^４がハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシカルボニル、フェニル（ここで、このフェニルは場合によりヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ、ニトロ、シアノまたはホルミルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール（ここで、このヘテロアリールは場合によりヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルカルボニルまたはＣ_１−４アラルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル、
   

   

   から成る群から選択され、
   ｃが０であり、
   ａが０から１の整数であり、
   Ｙが−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−から成る群から選択され、
   

   

   がフェニルであり、
   

   

   がフェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択される、
   請求項１記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
3. Ｒ^２が３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）、３，４−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオキシン−６−イル、５−ベンゾフリル、５−インダニルおよび３−チエニルから成る群から選択され、
   Ｒ^３がＨおよびメチルから成る群から選択され、
   Ｒ^４がブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、メチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシカルボニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−ホルミルフェニル、４−メチルチオフェニル、ベンジルオキシ、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、Ｎ−オキシ−２−ピリジニル、３−チエニル、２−フリル、１−イミダゾリル、５−（１−ベンジル−２−メチルイミダゾリル）、５−（１，２−ジメチルイミダゾリル）、５−（１−メチルイミダゾリル）、５−（１−ベンジルイミダゾリル）、３，４−メチレンジオキシフェニル、
   

   

   から成る群から選択され、
   Ｙが−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ_２−（１０７）、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２から成る群から選択され、
   

   

   がフェニル、２−フリル、２−ベンゾ（ｂ）フリル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、２−チアゾリルおよび２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルから成る群から選択される、
   請求項２記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
4. Ｒ^２が３，４−メチレンジオキシフェニル、５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）、３，４−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオキシン−６−イル、３−チエニル、５−インダニルおよび５−ベンゾフリルから成る群から選択され、
   Ｒ^３がＨであり、
   ｂが０から１の整数であり、
   Ｒ^４が５−ブロモ、２−ヒドロキシ、６−ヒドロキシ、４−カルボキシ、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メチルフェニル、４−メチルチオフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシカルボニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、４−ホルミルフェニル、ベンジルオキシ、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−フリル、３−チエニル、Ｎ−オキソ−２−ピリジニル、１−イミダゾリル、５−（１−ベンジル−２−メチルイミダゾリル）、５−（１，２−ジメチルイミダゾリル）、３，４−メチレンジオキシフェニル、
   

   

   から成る群から選択され、
   Ｙが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルから成る群から選択され、
   

   

   がフェニル、２−フリル、２−ベンゾ（ｂ）フリル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニルおよび２−チアゾリルから成る群から選択される、
   請求項３記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
5. Ｒ^２が３，４−メチレンジオキシフェニル、５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）、３，４−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオキシン−６−イル、３−チエニル、５−インダニルおよび５−ベンゾフリルから成る群から選択され、
   Ｒ^４が５−ブロモ、２−ヒドロキシ、６−ヒドロキシ、４−カルボキシ、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メチルフェニル、４−メチルチオフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシカルボニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、４−ホルミルフェニル、ベンジルオキシ、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、Ｎ−オキソ−２−ピリジニル、３−チエニル、２−フリル、１−イミダゾリル、５−（１−ベンジル−２−メチルイミダゾリル）、５−（１，２−ジメチルイミダゾリル）、３，４−メチレンジオキシフェニル、
   

   

   から成る群から選択され、
   Ｙが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−から成る群から選択される、
   請求項４記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
6. Ｒ^４が６−ヒドロキシ、４−カルボキシ、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メチルチオフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシカルボニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、Ｎ−オキソ−２−ピリジニル、３−チエニル、５−（１−ベンジル−２−メチルイミダゾリル）、５−（１，２−ジメチルイミダゾリル）、
   

   

   から成る群から選択される、
   請求項５記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
7. Ｒ^２が３，４−メチレンジオキシフェニルおよび５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）から成る群から選択され、
   Ｒ^４がヒドロキシ、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシカルボニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、
   

   

   から成る群から選択され、
   Ｙが−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−から成る群から選択され、
   

   

   が２−フリル、２−ベンゾ（ｂ）フリル、４−ピリジニル、２−ピリミジニルおよび２−チアゾリルから成る群から選択される、
   請求項６記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
8. 式（ＩＶ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は、水素、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨ_２、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＮＨＲ^Ａ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^Ａ）_２から成る群から選択され、ここで、
   各Ｒ^Ａは、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、Ｃ_１−Ｃ_６アラルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキルまたはヘテロアリールは場合により１から３個のＲ^Ｂで置換されていてもよく、ここで、
   各Ｒ^Ｂは、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、アミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、アセチルアミノ、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ＮＨＲ^ＡおよびＮ（Ｒ^Ａ）_２から成る群から選択され、
   Ｒ^２は、Ｃ_５−Ｃ_１０アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ＮＨＲ^ＡまたはＮ（Ｒ^Ａ）_２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、アリール（場合によりＲ^Ｃから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、シクロアルキル（場合によりＲ^Ａから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合によりＲ^Ｃから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）およびヘテロシクロアルキル（場合によりＲ^Ｃから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から選択され、ここで、
   Ｒ^Ｃは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）およびＮ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２から成る群から選択され、
   Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルカルボニルおよびＣ_２−Ｃ_６アルキニルカルボニルから成る群から選択され、
   ｂは、０から４の整数であり、
   Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フェニル（ここで、このフェニル基は場合によりＲ^Ｄから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニルスルホニル、ナフチル、Ｃ_１−Ｃ_６アラルキル、−Ｏ−アラルキル（ここで、前記アラルキル基は場合によりＲ^Ｄから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（ここで、このヘテロアリールは場合によりＲ^Ｄから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル、ＮＨ_２、
   

   

   から成る群から選択され、ここで、
   各Ｒ^Ｄは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ａ、Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、アセチルアミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびアラルキルから成る群から選択され、
   ｃは、０から４の整数であり、
   Ｒ^５は、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^Ａ、−Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、−ＯＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^Ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ａ）_２（ここで、Ｒ^Ａは、この上で定義した通りである）、フェニル（場合によりＲ^Ｂから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合によりＲ^Ｂから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）およびヘテロシクロアルキル（場合によりＲ^Ｂから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から選択され、
   ａは、０から１の整数であり、
   Ｙは、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）カルボニル−、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル）カルボニル−、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）カルボニル−、−カルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−、−カルボニル（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＳＯ_２−、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホニル−、−スルホニル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）−および−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択され、
   

   

   は、フェニル、フリル、チエニルおよびピロリルから成る群から選択され、
   

   

   は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択される］
   で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
9. Ｒ^１が水素であり、
   Ｒ^２がフェニル（場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）またはＮ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、
   Ｒ^３がＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルから成る群から選択され、
   ｂが０から４の整数であり、
   Ｒ^４がハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシカルボニル、フェニル（ここで、このフェニルは場合によりヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ、ニトロ、シアノまたはホルミルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール（ここで、このヘテロアリールは場合によりヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルカルボニルまたはＣ_１−４アラルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル、
   

   

   から成る群から選択され、
   ｃが０であり、
   ａが０から１の整数であり、
   Ｙが−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−から成る群から選択され、
   

   

   がフェニルであり、
   

   

   がフェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択される、
   請求項８記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
10. Ｒ^２が３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）、３，４−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオキシン−６−イル、５−ベンゾフリル、５−インダニルおよび３−チエニルから成る群から選択され、
    Ｒ^３がＨおよびメチルから成る群から選択され、
    Ｒ^４がブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、メチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシカルボニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−ホルミルフェニル、４−メチルチオフェニル、ベンジルオキシ、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、Ｎ−オキシ−２−ピリジニル、３−チエニル、２−フリル、１−イミダゾリル、５−（１−ベンジル−２−メチルイミダゾリル）、５−（１，２−ジメチルイミダゾリル）、５−（１−メチルイミダゾリル）、５−（１−ベンジルイミダゾリル）、３，４−メチレンジオキシフェニル、
    

    

    から成る群から選択され、
    Ｙが−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ_２−（１０７）、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２から成る群から選択され、
    

    

    がフェニル、２−フリル、２−ベンゾ（ｂ）フリル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、２−チアゾリルおよび２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルから成る群から選択される、
    請求項９記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
11. Ｒ^２が３，４−メチレンジオキシフェニル、５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）、３，４−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオキシン−６−イル、３−チエニル、５−インダニルおよび５−ベンゾフリルから成る群から選択され、
    Ｒ^３がＨであり、
    ｂが０から１の整数であり、
    Ｒ^４が５−ブロモ、２−ヒドロキシ、６−ヒドロキシ、４−カルボキシ、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メチルフェニル、４−メチルチオフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシカルボニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、４−ホルミルフェニル、ベンジルオキシ、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−フリル、３−チエニル、Ｎ−オキソ−２−ピリジニル、１−イミダゾリル、５−（１−ベンジル−２−メチルイミダゾリル）、５−（１，２−ジメチルイミダゾリル）、３，４−メチレンジオキシフェニル、
    

    

    から成る群から選択され、
    Ｙが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルから成る群から選択され、
    

    

    がフェニル、２−フリル、２−ベンゾ（ｂ）フリル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニルおよび２−チアゾリルから成る群から選択される、
    請求項１０記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
12. Ｒ^２が３，４−メチレンジオキシフェニル、５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）、３，４−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオキシン−６−イル、３−チエニル、５−インダニルおよび５−ベンゾフリルから成る群から選択され、
    Ｒ^４が５−ブロモ、２−ヒドロキシ、６−ヒドロキシ、４−カルボキシ、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メチルフェニル、４−メチルチオフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシカルボニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、４−ホルミルフェニル、ベンジルオキシ、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、Ｎ−オキソ−２−ピリジニル、３−チエニル、２−フリル、１−イミダゾリル、５−（１−ベンジル−２−メチルイミダゾリル）、５−（１，２−ジメチルイミダゾリル）、３，４−メチレンジオキシフェニル、
    

    

    から成る群から選択され、
    Ｙが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−から成る群から選択される、
    請求項１１記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
13. Ｒ^４が６−ヒドロキシ、４−カルボキシ、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メチルチオフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシカルボニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、Ｎ−オキソ−２−ピリジニル、３−チエニル、５−（１−ベンジル−２−メチルイミダゾリル）、５−（１，２−ジメチルイミダゾリル）、
    

    

    から成る群から選択される、
    請求項１２記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
14. Ｒ^２が３，４−メチレンジオキシフェニルおよび５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）から成る群から選択され、
    Ｒ^４がヒドロキシ、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシカルボニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、
    

    

    から成る群から選択され、
    Ｙが−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−から成る群から選択され、
    

    

    が２−フリル、２−ベンゾ（ｂ）フリル、４−ピリジニル、２−ピリミジニルおよび２−チアゾリルから成る群から選択される、
    請求項１３記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
15. 薬学的に受け入れられる担体と請求項１記載の化合物を含んで成る薬剤組成物。
16. 請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することで作られた薬剤組成物。
17. 請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物製造方法。
18. 性的機能不全の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体に請求項１記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
19. 性的機能不全の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体に請求項１５記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
20. 前記性的機能不全が男性の性的機能不全、男性の勃起不全、インポテンス、女性の性的機能不全、女性の性的興奮不全、そして膣および陰核の組織における血流および一酸化窒素産生に関係した女性の性的機能不全である請求項１８記載の性的機能不全を治療する方法。
21. 陰茎組織の中のｃＧＭＰの濃度を高くすることを必要としている男性被験体におけるそれを高くする方法であって、前記被験体に請求項１記載の化合物を有効量で投与することを含んで成る方法。
22. 男性の勃起不全（ＥＤ）、インポテンス、女性の性的興奮不全、膣および陰核の組織における血流および一酸化窒素産生に関係した女性の性的機能不全、早産、月経困難症、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈閉塞性疾患、血栓症、冠動脈再狭窄、狭心症、心筋梗塞、心不全、虚血性心疾患、高血圧症、肺高血圧症、喘息、間欠性跛行および糖尿病性合併症から成る群から選択される状態の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体に請求項１記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。