KR20020015030A - ｃＧＭＰ 포스포디에스테라제의 접합된 피리도피리다진억제제 - Google Patents

ｃＧＭＰ 포스포디에스테라제의 접합된 피리도피리다진억제제 Download PDF

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KR20020015030A
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스티븐 비. 데이비스
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Abstract

본 발명은 cGMP PDE, 특히 cGMP PDE 5형의 억제제로 유용한 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

ｃＧＭＰ 포스포디에스테라제의 접합된 피리도피리다진 억제제 {Fused Pyridopyridazine Inhibitors of cGMP Phosphodiesterase}
발기부전이란 성교 또는 다른 성적 표현시 음경 발기를 충분히 할 수 없고 충분히 유지할 수 없는 것을 말한다. 여러가지 요인, 예를 들면 외상, 골반 수술, 고콜레스테롤혈증, 허혈성 심질환, 말초혈관질환, 만성신부전, 당뇨병, 또는 혈압 강하제인 디곡신(digoxin)의 여러 종류를 비롯한 특정 약제의 사용, 및 또한 마취제, 알코올, 담배 등의 과도한 사용이 개인에게 이러한 질환에 대한 위험을 줄 수 있다. 발기부전을 치료하는 방법에는 진공 장치와 음경 이식물을 사용하는 방법 뿐 아니라 요힘빈(yohimbine), 파파베린(papaverine) 및 아포모르핀(apomorphine)과 같은 약제를 투여하는 방법이 있다. 하지만, 전술한 방법들로는 충분한 효과를 줄 수 없고(없거나) 진무름, 통증, 음경지속발기증 또는 위장관 불쾌감과 같은 장애 또는 부작용이 수반되기 때문에 이러한 질환의 개선된 치료 방법이 요구된다.
음경 발기는 특히 음경 해면체 조직 내에 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 (cGMP)가 적당한 양으로 있는지에 좌우되기 때문에, cGMP 포르포디에스터라제 (cGMP PDE)의 억제제, 특히 cGMP PDE 5형 (cGMP PDE 5)의 선택적 억제제를 투여함으로써 발기를 가능 및 유지하게 하여 발기부전을 치료한다. 문헌[Trigo-Rocha 외, "Nitric Oxide and cGMP: mediators of pelvic nerve-stimulated erection in dogs," Am. J. Physiol., Vol. 264 (Feb. 1993); Brown 외, "Cyclic GMP mediates neurogenic relaxation in the bovine retractor penis muscle," Br. J. Pharmac., 81, 665-674 (1984); 및 Rajfer 외, "Nitric Oxide as a Mediator of Relaxation of the Corpus Cavernosum in Response to Nonadrenergic, Noncholinergic Neurotransmission," New England J. Med., 326, 2, 90-94 (Jan. 1992)] 참조. 발기부전 치료에 유용한 포스포디에스테라제 V형의 억제제로서 예를 들어, 실데나필(sildenafil)이 기재되어 있다. 문헌[Drugs of the Future, 22, 138-143 (1997)] 참조.
여성의 성적 흥분은 여성 성적 반응 사이클의 일부분이며, 질 윤활이 증가하고 음핵과 음순의 충혈 및 감각이 증가한다는 특징이 있다. 음핵 해면체 및 질벽 평활근 이완의 매개물로서의 일산화질소의 가능한 역할이 연구에 의해 제안된다. 최근에는, 인간 음핵 평활근 배양액에서 PDE 5를 단리하였다. 따라서, cGMP PDE5의 선택적 억제제는 감소된 생리적 흥분 변화를 회복시키고 폐경전 및 폐경후 여성 모두에게 흥분의 주관적인 파라미터를 향상시키는 방법을 제공한다.
본 발명에서는 cGMP PDE5의 효능적이고 선택적인 억제제인 신규 화합물을 제공한다. 이 화합물은 발기부전 및 여성 성적흥분장애를 비롯한 성기능장애를 치료하는 데 사용할 수 있다. 화합물의 활성을 고려하여, 이들 화합물은 또한 각종 심혈관 장애와 같이 cGMP PDE의 억제에 반응하는 다른 장애 치료에도 사용할 수 있다.
<발명의 개요>
본 발명은 cGMP PDE, 특히 cGMP PDE 5형의 억제제로서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 접합된 피리도피리다진 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
식 중,
Y는 질소 또는 -C(R5)-이고;
Z는 질소 또는 -C(R6)-이나, 단 Y 및 Z 중 적어도 하나는 질소이고;
R1및 R2는 수소, 클로로, -SR7, -OR7, -NR8R9및로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되나, 단 R1또는 R2중 적어도 하나는 -SR7, -OR7, -NR8R9또는이고;
R3은 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴알킬 또는 치환 아릴알킬이고;
R4는 수소, 할로겐, 알킬, 치환 알킬, -OR10또는 -NR11R12이고;
R5및 R6은 수소, 할로겐, 알킬 및 치환 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R7, R8및 R9는 수소, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 치환 시클로알킬알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 헤테로시클로, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8및 R9는 이들이 결합한 N 원자와 함께 헤테로시클로 고리, 치환 또는 비치환 이미다졸, 치환 또는 비치환 피라졸, 또는 치환 또는 비치환 트리아졸을 형성할 수 있고;
R10, R11및 R12는 수소, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 치환 시클로알킬알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 헤테로시클로, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 치환시클로알킬알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴아킬, 치환 아릴알킬, 헤테로시클로, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
본 발명은 접합된 피리도피리다진 화합물, 이러한 화합물을 성기능장애, 예를 들어 발기부전 및 여성 성적흥분장애와 같은 cGMP 관련 질병의 치료에 사용하는 방법, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 이러한 화합물을 제조하는 방법에서의 중간체에 관한 것이다.
하기는 본 명세서에서 사용하는 용어의 정의이다. 본원의 기 또는 용어에 대한 처음의 정의는 다른 언급이 없는 경우 본 명세서 전체의 기 또는 용어에 단독적으로 또는 다른 기의 부분으로서 적용된다.
용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 12, 바람직하게는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 저급 알킬, 즉 탄소수 1 내지 4의 알킬기가 가장 바람직하다. 용어의 끝에서 사용되는 알킬, 예를 들어, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬은 탄소수 1 내지 12, 바람직하게는 탄소수 1 내지 8, 가장 바람직하게는 -CH2-,, -(CH2)4- 등과 같은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 탄소 브리지를 의미한다.
용어 "알콕시"는 산소(-O-)를 통해 결합한 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다. 용어 "알킬티오"는 황(-S-)을 통해 결합한 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다.
용어 "시클로알킬"은 탄소수 3 내지 9, 바람직하게는 3 내지 7의 완전 포화 및 부분 포화된 탄화수소 고리뿐 아니라 인단과 같은 접합된 아릴 고리를 갖는 고리를 의미한다.
용어 "치환 시클로알킬"은 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, -NH(알킬), -NH(시클로알킬), -N(알킬)2,카르복시, -CO2-저급 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 헤테로시클로, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 케토, =N-OH, =N-O-저급 알킬 및 5원 또는 6원 케탈, 예를 들면 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기, 바람직하게는 1개의 치환기를 갖는 고리를 의미한다.
용어 "치환 알킬"은 할로, 아미노, 시아노, -(CH2)m-히드록시, 알콕시, 알킬티오, -NH(알킬), -NH(시클로알킬), -N(알킬)2,카르복시 및 -CO2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다.
용어 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도를 의미한다.
용어 "아릴"은 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 의미하며, 페닐이 바람직하다. 용어 "치환 아릴"은 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, -NH(알킬), -NH(시클로알킬), -N(알킬)2, 카르복시,-CO2-알킬, 카르복시, -CO2-알킬, -NH-CH2-카르복시, -NH-CH2-CO2-알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐옥시, 페닐티오, 헤테로시클로, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는 고리 뿐 아니라 펜타플루오로페닐을 의미한다.
용어 "헤테로시클로"는 고리의 한군데 이상에 헤테로원자 (O, S 또는 N) 1개 이상을 갖는 치환 및 비치환된 포화 또는 부분 포화된 3원 내지 7원 모노시클릭기, 7원 내지 11원 비시클릭기 및 10원 내지 15원 트리시클릭기를 의미한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로기의 각 고리는 산소 또는 황 원자 1 또는 2개 및(또는) 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으나, 단 각 고리에서 총 헤테로원자수가 4 이하이고, 또한 고리는 1개 이상의 탄소 원자를 함유한다. 비시클릭 및 트리시클릭기를 이루는 접합 고리는 탄소원자만을 함유할 수 있고, 포화되거나, 부분 포화되거나 또는 불포화될 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클로기는 임의의 고리의 임의의 가능한 질소 또는 탄소 원자에 결합할 수 있다. 헤테로시클로 고리는 할로, 포르밀, 아미노, 시아노, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, -NH(알킬), -NH(시클로알킬), -NH(치환 알킬), -N(알킬)2, 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 니트로, 페닐, 치환 페닐, 페닐-알킬, 치환 페닐-알킬, 페닐옥시, 페닐티오, 카르복시, -CO2-알킬,
-NH-CH2-카르복시, -NH-CH2-CO2-알킬, 헤테로시클로, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 케토, =N-OH, =N-O-저급 알킬 및 5원 또는 6원 케탈, 예를 들면 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 함유할 수 있다.
모노시클릭기의 예에는 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등이 포함된다. 비시클릭 헤테로시클로기의 예에는 퀴누클리디닐이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 고리의 한군데 이상에 헤테로원자 (O, S 또는 N) 1개 이상을 갖는 치환 및 비치환 방향족 5원 또는 6원 모노시클릭기, 9원 또는 10원 비시클릭기, 및 11원 내지 14원 트리시클릭기를 의미한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴기의 각 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및(또는) 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으나, 단 각 고리에서 총 헤테로원자수는 4 이하이다. 비시클릭 및 트리시클릭기를 이루는 접합 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있으며 포화되거나, 부분 포화되거나 또는 불포화될 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 원자는 임의로 4급화 될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴기는 완전한 방향족 고리 1개 이상을 함유해야 하지만, 다른 접합 고리 또는 고리들은 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 헤테로아릴기는 임의의 고리의 임의의 가능한 질소 또는 탄소 원자에 결합할 수 있다. 헤테로아릴 고리계는 할로, 포르밀, 아미노, 시아노, 알킬, 치환 알킬, -NH(알킬), -NH(시클로알킬), -NH(치환 시클로알킬), -NH(치환 알킬), -NH(헤테로시클로알킬), -N(알킬)2, 알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 히드록시, 니트로, 페닐, 페닐알킬, 치환 페닐, 치환 페닐-알킬, 페닐옥시, 페닐티오, 카르복시,
헤테로시클로, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 함유할 수 있다.
모노시클릭 헤테로아릴기의 예에는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등이 포함된다.
비시클릭 헤테로아릴기의 예에는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐, 디히드로이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐 등이 포함된다.
트리시클릭 헤테로아릴기의 예에는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등이 포함된다.
용어 "치환 이미다졸"은 수소, 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 할로, 포르밀, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, -NH(알킬), -NH(시클로알킬), -NH(헤테로시클로알킬), -NH(치환 시클로알킬), -NH(치환 알킬),
페닐, 치환 페닐, 페닐알킬, (치환 페닐)-알킬, -CH=N-히드록시, -CH=N-O-알킬, -CH=N-NH2, -CH=N-NH(알킬),
페닐옥시, 페닐티오, 헤테로시클로, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는 이미다졸, 벤즈이미다졸과 같은 아릴-접합 이미다졸, 또는 피리도이미다졸과 같은 헤테로아릴-접합 이미다졸을 의미한다.
용어 "치환 피라졸"은 수소, 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 알킬티오알킬, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, -NH(알킬), -NH(시클로알킬), -N(알킬)2, -카르복시,
벤질, 페닐에틸, 페닐옥시, 페닐티오, 헤테로시클로, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는 피라졸, 벤조피라졸과 같은 아릴-접합 피라졸, 또는 피라졸로피리딘과 같은 헤테로아릴-접합 피라졸을 의미한다.
용어 "치환 트리아졸"은 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 알킬티오알킬, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, -NH(알킬), -NH(시클로알킬), -N(알킬)2, 카르복시, -CO2-알킬,
-NH-CH2-CO2-알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐옥시, 페닐티오, 헤테로시클로, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기를 함유할 수 있는 트리아졸을 의미한다.
m은 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
명세서 전반에 걸쳐서, 기 및 그의 치환기는 안정한 잔기 및 화합물을 얻도록 선택할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성한다. 본원의 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 달리 명시되지 않은 경우 그의 염을 포함하는 것으로 이해한다. 본원에서 사용한 용어 "염(들)"은 무기 및(또는) 유기산 및 염기로 형성된 산 및(또는) 염기염을 의미한다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸 (이에 한정되지는 않음)과 같은 염기성 잔기와 카르복실산 (이에 한정되지는 않음)과 같은 산성 잔기 모두를 함유하는 경우, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고 본원에서 사용하는 용어 "염(들)" 내에 포함될 수 있다. 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서는 다른 염도 유용하지만, 제약상 허용되는 (예를 들면, 무독성의 생리적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들어 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 내에서 화합물 I을 동량의 산 또는 염기와 반응시킨 다음 냉동건조시킴으로써 얻을 수 있다.
아민, 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리 (이에 한정되지는 않음)와 같은 염기성 잔기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 각종 유기 및 무기산과 염을 형성할 수 있다. 산 부가 염의 예로는 아세트산염 (아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 트리할로아세트산과 형성된 것과 같음), 아디프산염, 알긴산염, 아스코르브산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 중황산염, 붕산염, 부티르산염, 시트르산염, 캄포산염, 캄포술폰산염, 시클로펜탄프로피온산염, 디글루코산염, 도데실황산염, 에탄술폰산염, 푸마르산염, 글루코헵탄산염, 글리세로인산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 염산염 (염산과 형성됨), 브롬화수소산염 (브롬화수소와 형성됨), 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 락트산염, 말레산염 (말레산과 형성됨), 메탄술폰산염 (메탄술폰산과 형성됨), 2-나프탈렌술폰산염, 니코틴산염, 질산염, 옥살산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 인산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 살리실산염, 숙신산염, 황산염 (황산과 형성된 것과 같음), 술폰산염 (본원에서 언급한 것과 같음), 타르타르산염, 티오시안산염, 토실산염과 같은 톨루엔술폰산염, 운도데칸산염 등이 포함된다.
카르복실산 (이에 한정되지는 않음)과 같은 산성 잔기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 각종 유기 및 무기 염기와 염을 형성할 수 있다. 염기성 염의 예로는 암모늄염, 나트륨, 리튬 및 칼륨과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 유기 염기 (예를 들면, 유기 아민)와의 염, 예를 들면, 벤자틴, 디시클로헥실아민, 히드라바민 [N,N-비스(데히드로아비에틸)에틸렌디아민과 형성됨], N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과 형성된 염이 포함된다. 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할로겐화물 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸의 염화물, 브롬화물 및 요오드화물), 디알킬황산염 (예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 황산염), 장쇄 할로겐화물 (예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물), 아르알킬 할로겐화물 (예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브롬화물) 등과 같은 시약으로 4급화 될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물도 또한 본원에서 고려된다. 본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은 환자에게 투여시 대사 과정 또는 화학 과정에 의해 화학적으로 변환되어 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및(또는) 용매화물을 생성하는 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 용매화물은 수화물이 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 그의 토오토머형으로 (예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르로서) 존재할 수 있다. 이러한 모든 토오토머형은 본원에서 본 발명의 일부로서 여겨진다.
R1내지 R12치환기 상의 비대칭 탄소때문에 존재할 수 있는 입체이성질체, 예를 들면 거울상 이성질체형 (비대칭 탄소가 없더라도 존재할 수 있음) 및 부분입체 이성질체형과 같은 본 발명의 모든 입체이성질체가 고려되고 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 화합물의 각 입체이성질체는 예를 들면, 실질적으로 다른 이성질체가 없거나, 또는 예를 들어, 라세미체로서 또는 다른 모든 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권장에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 배열을 가질 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 하기 반응식 I 내지 VII에서 설명한 것과 같은 방법으로 제조할 수 있다. 당업계의 숙련자는 용매, 온도, 압력, 및 다른 반응 조건들을 쉽게 선택할 수 있다. 출발 물질은 구입가능하거나 또는 공지의 방법으로 당업계의 숙련자에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 하기에서 기재한 모든 반응식 및 화합물에서Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 화학식 I의 화합물에 대해 설명한 것과 같다.
예를 들어 중간체가 피리다진의 할로겐화된 3 또는 6 위치와 같은 활성화된 방향족 위치를 갖는 화합물의 제조에서는 고속 아날로깅 (HSA)을 사용할 수 있다. 동일한 방식으로, 접합된 5원 고리, 예를 들면 피라졸, 이미다졸 및 트리아졸 상의 치환도 또한 HSA를 통해 달성할 수 있다.
반응식 I
이 반응식은 화학식 Ia의 화합물 [Y가 질소이고 Z가 -C(R6)-인 화학식 I의 화합물]의 제조에 관한 것이다. Et는 에틸 (C2H5)을 나타낸다.
화학식 Ia의 화합물은 승온 하에서 불활성 용매 중 적합한 염기를 사용하여 아민, 티올 또는 알코올을 화학식 II의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다. 염기의 예로는 디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민, 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)이 포함된다. 불활성 용매의 예로는 N-메틸피롤리디논 및 N,N-디메틸-포름아미드가 포함된다.
화학식 II의 화합물은 불활성 용매 및 적합한 염기 중에서 아민, 티올 또는 알코올을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 약 0 ℃ 내지 약 110 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 염기의 예로는 디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민, DBU, 및 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산세슘과 같은 탄산염이 포함된다. 불활성 용매의 예로는 테트라히드로푸란 (THF), 에탄올, N-메틸피롤리디논, 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다.
W가 클로로 (바람직함), 브로모 또는 요오도인 화학식 III의 화합물은 전형적으로 승온 하에서 화학식 IV의 화합물을 적합한 탈수제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 탈수제의 예로는 옥시염화인, 오염화인, 염화티오닐, 염화옥살릴, 오브롬화인, 옥시브롬화인, 오요오드화인, 옥시요오드화인 등이 포함된다. 이 반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 공용매 존재 하에서 수행할 수 있다. 임의로, 피리딘 또는 트리알킬아민과 같은 염기가 존재할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 V의 화합물은 승온 하의 산성 수성 매질 내에서 가수분해 또는 디아조화에 의해 화학식 IV의 화합물로 변형시킬 수 있다. 산의 예로는 염화수소, 황산, 및 질산이포함된다. 디아조화제의 예로는 아질산나트륨 및 t-부틸 아질산염과 같은 유기 아질산염이 포함된다.
화학식 IV의 화합물은 불활성 용매 내에서 히드라진과 단독으로 반응시키거나 또는 카르복실산 활성화제와 함께 반응시켜서 화학식 VI의 화합물로부터 제조할 수 있다. 카르복실산 활성화제의 예로는 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 펜토플루오로페놀 트리플루오로아세테이트 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드가 포함된다. 불활성 용매의 예로는 알코올, 테트라히드로푸란, 메틸렌 디클로라이드, 디에틸 에테르 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다.
화학식 V의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 불활성 용매 내에서 히드라진과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 불활성 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 에탄올 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 수산화물원과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 수산화물원의 예로는 수산화나트륨 및 수산화리튬이 포함된다. 용매의 예로는 물, 알코올 및 에테르/물의 혼합물이 포함된다.
화학식 VII의 화합물은 전형적으로 승온 하의 불활성 용매 내에서 화학식 VIII의 화합물을 시안화물 주개와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 시안화물 주개의 예로는 시안화나트륨, 시안화칼륨 및 시안화구리(I)와 같은 무기 시안화물, 및 테트라부틸암모늄 시안화물과 같은 유기 시안화물이 포함된다. 무기 시안화물과 테트라부틸암모늄염과 같은 상전달제의 조합을 또한 사용할 수 있다. 불활성 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, 에탄올 및 테트라히드로푸란(THF)이 포함된다.
화학식 VIII의 화합물은 화학식 IX 또는 화학식 XI의 화합물을 전형적으로 승온 하에서 적합한 탈수제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 탈수제의 예로는 옥시염화인, 오염화인, 염화티오닐 및 염화 옥살릴이 포함된다.
화학식 IX의 화합물은 전형적으로 승온 하에서 불활성 용매, 예를 들면 비페닐 에테르 내에서 또는 순수한 형태로 분자내 사이클화를 경유하여 화학식 XI의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 전형적으로 승온 하에서 화학식 XII와 XIII의 화합물을 순수한 형태로 또는 불활성 용매, 예를 들면 비페닐 에테르 내에서 혼합시켜서 제조할 수 있다.
화학식 XII 및 화학식 XIII의 화합물은 구입할 수 있거나 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 방법을 통해 사용할 수 있다. 예를 들면, 화학식 XII의 화합물은 프랑스 특허 제1,403,372호 [Chemical Abstracts, 1965, Volume 63, 14871a]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 II
화학식 Ia의 화합물의 합성에 유용한 중간체인 화학식 IV의 화합물은 또한 히드라진과 화학식 XIVa의 화합물 (여기서, R15는 -O-알킬임)의 반응 또는 히드라진과 화학식 XIVb의 화합물 (여기서, E는 산소 원자, -NH- 또는 -N(알킬)-임)의 반응에 의해서 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 승온 하의 불활성 용매 내에서 수행한다. 불활성 용매의 예로는 알코올, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 또는 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다.
화학식 XIVa 및 XIVb의 화합물은 양성자성 용매 내에서 화학식 XV의 화합물 (여기서, LG는 -O-알킬 또는 -N(알킬)2임)과 적합한 전자 부족 친디엔체와의 딜스-알더(Diels-Alder) 반응으로부터 제조할 수 있다. 친다이엔체의 예로는 디메틸아세틸렌 디카르복실레이트, 말레산 무수물, 말레이미드 및 N-메틸말레이미드가 포함된다. 올레핀계 친디엔체의 경우에는 산소에 의해 매개된 방향족화가 동시에 일어난다. 양성자성 용매의 예로는 물, 아세트산 및 트리플루오로아세트산이 포함된다.
화학식 XV의 화합물 (여기서, LG는 -O-알킬 또는 -N(알킬)2임)은 화학식 XIII의 화합물을 승온 하의 불활성 용매 내에서 또는 순수한 형태로 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 같은 N,N-디알킬아미드 디알킬아세탈, 또는 트리메틸오르토포름산염과 같은 오르토에스테르와 반응시켜서 제조할 수 있다. 불활성 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 에테르가 포함된다.
반응식 III
이 반응식은 화학식 Ib의 화합물 (Y와 Z 모두가 질소인 화학식 I의 화합물)의 제조에 관한 것이다. R30은 알킬이다.
화학식 Ib의 화합물은 승온 하의 불활성 용매 중에서 적합한 염기를 사용하여 아민, 티올 또는 알코올을 화학식 XVI의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다. 염기의 예로는 디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민, 및 DBU가 포함된다. 불활성 용매의 예로는 N-메틸피롤리디논 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다.
화학식 XVI의 화합물은 불활성 용매 중에서 적합한 염기를 사용하여 아민, 티올 또는 알코올을 화학식 XVII의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다. 이 반응은 약 0 ℃ 내지 110 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 염기의 예로는 디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민, DBU, 및 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산세슘과 같은 탄산염이 포함된다. 불활성 용매의 예로는 테트라히드로푸란(THF), 에탄올, N-메틸프롤리디논 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다.
W가 클로로 (바람직함), 브로모 또는 요오도인 화학식 XVII의 화합물은 전형적으로 승온 하에서 화학식 XVIII의 화합물을 적합한 탈수제와 반응시켜서 제조할 수 있다. 탈수제의 예로는 옥시염화인, 오염화인, 염화티오닐, 염화옥살릴, 오브롬화인, 옥시브롬화인, 오요오드화인, 옥시요오드화인 등이 포함된다. 반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 공용매 내에서 수행할 수 있다. 임의로, 피리딘 또는 트리알킬아민과 같은 염기가 존재할 수 있다.
화학식 XVIII의 화합물은 화학식 XIX의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 XIX의 화합물은 승온 하의 산성 수성 매질 중에서 가수분해 또는 디아조화에 의해 화학식 XVIII의 화합물로 변형시킬 수 있다. 산의 예로는 염화수소, 황산 및 질산이 포함된다. 디아조화제의 예로는 아질산나트륨 및 t-부틸 아질산염과 같은 유기 아질산염이 포함된다.
화학식 XVIII의 화합물은 불활성 용매 내에서 히드라진과 단독으로 반응시키거나 또는 카르복실산 활성화제와 함께 반응시켜 화학식 XX의 화합물로부터 제조할 수 있다. 카르복실산 활성화제의 예로는 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 펜토플루오로페놀 트리플루오로아세테이트, 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드가 포함된다. 불활성 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 메틸렌 디클로라이드, 디에틸 에테르 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다.
화학식 XIX의 화합물은 불활성 용매 내에서 화학식 XXI의 화합물을 히드라진과 반응시켜서 제조할 수 있다. 불활성 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 에탄올 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다.
화학식 XX의 화합물은 화학식 XXI의 화합물을 수산화물원과 반응시켜서 제조할 수 있다. 수산화물원의 예로는 수산화나트륨 및 수산화리튬이 포함된다. 용매의 예로는 물, 알코올 및 에테르/물의 혼합물이 포함된다.
화학식 XXI의 화합물은 산성 수성 매질 중에서 화학식 XXII의 화합물을 디아조화제로 처리하여 제조할 수 있다. 디아조화제로는 아질산나트륨이 포함되고 반응 용매로는 HCl 희석액 (1 N)이 포함된다.
화학식 XXII의 화합물은 불활성 용매 중에서 화학식 XXIII의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 이 환원 반응은 예를 들면, 탄소 상 백금 또는 팔라듐, 수소 및 에탄올 또는 메탄올과 같은 불활성 용매를 사용하여 백금 또는 팔라듐-촉매 수소화반응에 의해서, 또는 별법으로, 아세트산 에틸과 같은 불활성 용매 내에서 염화주석(II)과 같은 화학량적 환원제를 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 XXIII의 화합물은 화학식 XXIV의 화합물을 화학식 R3NH2의 아민과 반응시켜서 제조할 수 있다. 반응은 전형적으로 승온 하에서 트리에틸아민과 같은 적합한 염기 존재 하에 에탄올과 같은 적합한 불활성 용매 내에서 수행할 수 있다.
화학식 XXIV의 화합물은 전형적으로 승온 하의 불활성 용매 내에서 화학식 XXV의 화합물을 시안화물 주개와 반응시켜서 제조할 수 있다. 시안화물 주개의 예로는 시안화나트륨, 시안화칼륨 및 시안화구리(I)와 같은 무기 시안화물, 및 테트라부틸암모늄 시안화물과 같은 유기 시안화물이 포함된다. 무기 시안화물과 테트라부틸암모늄염과 같은 상전달제의 조합을 또한 사용할 수 있다. 불활성 용매의 예로는 N,N-디메틸포름아미드, 에탄올 및 THF가 포함된다.
화학식 XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV 및 XXVI의 화합물의 합성 방법은 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다. 이러한 방법에 대한 예는 미국 특허 제4,070,362호, 제4,003,908호 및 제4,048,182호에서 찾아볼 수 있다. 화학식 XXVI의 화합물은 구입할 수 있거나 또는 당업계의 숙련자에게 알려진 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 IV
이 반응식은 화학식 Ic의 화합물 (Y가 -C(R5)-이고 Z가 질소인 화학식 I의화합물)의 제조에 관한 것이다. R30은 알킬이다.
화학식 Ic의 화합물은 승온 하의 불활성 용매 중에서 적합한 염기를 사용하여 아민, 티올 또는 알코올을 화학식 XXVII의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다. 염기의 예로는 디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민, 및 DBU가 포함된다. 불활성 용매의 예로는 N-메틸피롤리디논 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다.
화학식 XXVII의 화합물은 불활성 용매 중에서 적합한 염기를 사용하여 아민, 티올 또는 알코올을 화학식 XXVIII의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다. 이 반응은 약 0 ℃ 내지 약 110 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 염기의 예로는 디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민, DBU, 및 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산세슘과 같은 탄산염이 포함된다. 불활성 용매의 예로는 테트라히드로푸란(THF), 에탄올, N-메틸피롤리디논 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다.
W가 클로로 (바람직함), 브로모 또는 요오도인 화학식 XXVIII의 화합물은 전형적으로 승온 하에서 화학식 XXIX의 화합물을 적합한 탈수제와 반응시켜서 제조할 수 있다. 탈수제의 예로는 옥시염화인, 오염화인, 염화티오닐, 염화옥살릴, 브롬화인, 옥시브롬화인, 오요오드화인, 옥시요오드화인 등이 포함된다. 이 반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 공용매 존재 하에서 수행할 수 있다. 임의로, 피리딘 또는 트리알킬아민과 같은 염기가 존재할 수 있다.
화학식 XXIX의 화합물은 화학식 XXX 또는 화학식 XXXI의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 XXX의 화합물은 승온 하의 산성 수성 매질 내에서 가수분해 또는 디아조화에 의해 변형시킬 수 있다. 화학식 XXXI의 화합물은 불활성 용매 내에서 히드라진과 단독으로 반응시키거나 또는 카르복실산 활성화제와 함께 반응시켜 화학식 XXIX의 화합물로 변형시킬 수 있다. 산의 예로는 염화수소, 황산, 및 질산이 포함된다. 디아조화제의 예로는 아질산나트륨 및 t-부틸 아질산염과 같은 유기 아질산염이 포함된다. 카르복실산 활성화제의 예로는 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 펜토플루오로페놀 트리플루오로아세테이트 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드가 포함된다. 불활성 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 메틸렌 디클로라이드, 디에틸 에테르 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다.
화학식 XXX의 화합물은 불활성 용매 중에서 화학식 XXXII의 화합물을 히드라진과 반응시켜서 제조할 수 있다. 불활성 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 에탄올 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다.
화학식 XXXI의 화합물은 화학식 XXXII의 화합물을 수산화물원과 반응시켜서 제조할 수 있다. 수산화물원의 예로는 수산화나트륨 및 수산화리튬이 포함된다. 용매의 예로는 물, 알코올 및 에테르/물의 혼합물이 포함된다.
화학식 XXXII의 화합물은 전형적으로 승온 하에서 불활성 용매 중 염기성 조건 또는 산성 조건 하에서 화학식 XXII의 화합물을 화학식 R7-CO2H의 산으로부터의 활성화 에스테르 유도체와 축합시킴으로써 제조할 수 이다. 활성화 에스테르의 예로는 R7-CO2H로부터 유도된 산 염화물, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 같은 N,N-디알킬아미드 디알킬아세탈, 및 R7-CO2H와 카르복실산 활성화제, 예를 들면, 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 펜토플루오로페놀 트리플루오로아세테이트 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드와의 반응으로부터 유도된 활성화 에스테르가 포함된다. 염기의 예로는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산세슘, 탄산칼륨, 칼륨 헥사메틸디실라지드 및 칼륨 t-부톡시드가 포함된다. 산 또는 루이스 산의 예로는 염화수소 및 염화아연이 포함된다. 불활성 용매의 예로는 에테르, N,N-디메틸포름아미드 및 아세토니트릴이 포함된다.
화학식 XXII의 화합물은 반응식 III에서 논의된 바와 같이 제조한다.
반응식 V
이 반응식은 화학식 Id의 화합물 [Y가 질소이고, Z가 -C(R6)-이며, -R1이 클로로인 화학식 I의 화합물] 및 화학식 Ie의 화합물 [Y가 질소이고, Z가 -C(R6)-이며, -R1이 수소인 화학식 I의 화합물]의 제조에 관한 것이다.
화학식 Id의 화합물은 승온 하에서 불활성 용매 중 적합한 염기를 사용하여 아민, 티올 또는 알코올을 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다. 염기의 예로는 디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민, 및 DBU가 포함된다. 불활성 용매의 예로는 N-메틸피롤리디논 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다.
화학식 Ie의 화합물은 수소원 및 전이 금속 촉매를 사용하여 화학식 Id의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 수소원의 예로는 수소 및 포름산암모늄이 포함된다. 전이 금속 촉매의 예로는 탄소상 팔라듐 및 탄소상 수산화팔라듐이 포함된다.
반응식 VI
이 반응식은 화학식 If의 화합물 [Y가 질소이고, Z가 질소이며, -R1이 클로로인 화학식 I의 화합물] 및 화학식 Ig의 화합물 [Y가 질소이고, Z가 질소이며, -R1이 수소인 화학식 I의 화합물]의 제조에 관한 것이다.
화학식 If의 화합물은 승온 하에서 불활성 용매 중 적합한 염기를 사용하여 아민, 티올 또는 알코올을 화학식 XVII의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다. 염기의 예로는 디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민, 및 DBU가 포함된다. 불활성 용매의 예로는 N-메틸피롤리디논 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다.
화학식 Ig의 화합물은 수소원 및 전이 금속 촉매를 사용하여 화학식 If의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 수소원의 예로는 수소 및 포름산암모늄이 포함된다. 전이 금속 촉매의 예로는 탄소상 팔라듐 및 탄소상 수산화팔라듐이 포함된다.
반응식 VII
이 반응식은 화학식 Ih의 화합물 [Y가 -C(R5)-이고, Z가 질소이며, -R1이 클로로인 화학식 I의 화합물] 및 화학식 Ij의 화합물 [Y가 -C(R5)-이고, Z가 질소이며, -R1이 수소인 화학식 I의 화합물]의 제조에 관한 것이다.
화학식 Ih의 화합물은 승온 하에서 불활성 용매 중 적합한 염기를 사용하여 아민, 티올 또는 알코올을 화학식 XXVIII의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다. 염기의 예로는 디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민, 및 DBU가 포함된다. 불활성 용매의 예로는 N-메틸피롤리디논 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다.
화학식 Ij의 화합물은 수소원 및 전이 금속 촉매를 사용하여 화학식 Ih의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 수소원의 예로는 수소 및 포름산암모늄이 포함된다. 전이 금속 촉매의 예로는 탄소상 팔라듐 및 탄소상 수산화팔라듐이 포함된다.
바람직한 화합물
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염이다:
Y는 질소 또는 -C(R5)-이다.
Z는 질소 또는 -C(R6)-이나, 단, Y 및 Z 중 적어도 하나는 질소이다.
R1및 R2는 -NR8R9, 수소 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되나, 단 R1또는 R2중 적어도 하나는 -NR8R9이다.
R3은 수소, 알킬, 치환 알킬, -(CH2)n-페닐 또는 -(CH2)n-치환 페닐이다.
R4는 수소, 할로겐, 치환 알킬, -OR10또는 -NR11R12이다.
R5및 R6은 수소, 할로겐, 알킬 및 치환 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
R8및 R9는 수소, 알킬, 치환 알킬, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m-치환 시클로알킬, -(CH2)m-페닐, -(CH2)m-치환 페닐, -(CH2)m-헤테로시클로 및 -(CH2)m-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8및 R9는 이들이 결합한 N 원자와 함께 헤테로시클로 고리, 치환 또는 비치환 이미다졸, 치환 또는 비치환 피라졸, 또는 치환 또는 비치환 트리아졸을 형성할 수 있다.
R10, R11및 R12는 수소, 알킬, -(CH2)m-페닐, -(CH2)m-치환 페닐 및 (CH2)m-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
m은 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
n은 1 내지 4의 정수이다.
상기 바람직한 기에서 하기 정의를 적용한다:
용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 8의 직쇄 및 분지쇄를 의미한다.
용어 "치환 알킬" 및 "치환 저급 알킬"은 할로, -(CH2)-히드록시, 시아노,저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아미노, -NH(저급 알킬), -N(저급 알킬)2, 저급 알킬티오,,카르복시 및 -CO2-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는 알킬 및 저급 알킬기를 의미한다.
용어 "시클로알킬"은 탄소수 3 내지 7의 완전하게 포화된 비치환 고리를 의미한다.
용어 "치환 시클로알킬"은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로, -(CH2)m-히드록시, 시아노, 아미노, -NH(저급 알킬), -NH(시클로알킬), -N(저급 알킬)2,,카르복시, -C02-저급 알킬, -(CH2)m-페닐, -(CH2)m-치환 페닐, -(CH2)m-헤테로시클로, -(CH2)m-헤테로아릴, 케토, =N-OH, =N-O-저급 알킬 및 5원 또는 6원 케탈, 예를 들면, 1,3-디옥살란 또는 1,3-디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 3개의 치환기, 바람직하게는 1개의 치환기를 갖는 시클로알킬기를 의미한다.
용어 "치환 페닐"은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로, 시아노, 히드록시, 치환 저급 알킬, 니트로, 아미노, -NH(저급 알킬), -NH(시클로알킬) 및 -N(저급 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 및(또는) 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐옥시, 페닐티오, 카르복시, -CO2-저급 알킬,
-NH-CH2-CO2-저급 알킬 및 -(CH2)m-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기를 갖는 페닐 고리 뿐 아니라 펜타플루오로페닐를 의미한다.
용어 "헤테로시클로"는 1 또는 2개의 O 또는 S 원자 및(또는) 1 내지 4개의 N 원자를 가지나, 단, 총 헤테로원자수가 4 이하이고 헤테로시클로 고리가 1개 이상의 탄소 원자를 함유하고, 질소 및 황 원자가 임의로 산화될 수 있으며, 질소 원자가 임의로 4급화될 수 있는 치환 및 비치환된 포화 또는 부분 포화된 3원 내지 7원 모노시클릭 고리를 의미한다. 헤테로시클로 치환기는 가능한 탄소 또는 질소 원자에 결합하고, 할로, 히드록시, 시아노, 저급 알킬, 시클로알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 케토, 포르밀, 니트로, 아미노, -NH(저급 알킬), -NH(시클로알킬) 및 -N(저급 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 및(또는) 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐옥시, 페닐티오, 카르복시, 치환 페닐, 치환 페닐-CH2-, 치환 페닐-CH2-CH2-, CO2-저급 알킬,, -NH-CH2-카르복시, -NH-CH2-CO2-저급 알킬, -(CH2)m-헤테로시클로, -(CH2)m-헤테로아릴, =N-OH, =N-O-저급 알킬 및 5원 또는 6원 케탈, 예를 들면 1,3-디옥살란 또는 1,3-디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기 뿐 아니라 페닐 고리로 접합된 헤테로시클로 고리를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 1 또는 2개의 O 또는 S 원자 및(또는) 1 내지 4개의 N 원자를 가지나, 단, 고리에서 총 헤테로원자수가 4 이하인 5원 또는 6원 치환 또는 비치환 모노시클릭 방향족 고리, 및 하나 이상의 고리가 방향족이고 하나 이상의 고리가 1 또는 2개의 O 또는 S 원자 및(또는) 1 내지 4개의 N 원자를 함유하나, 단, 어느 고리에서든지 총 헤테로원자수가 4 이하인 9원 또는 10원 치환 또는 비치환 비시클릭 고리를 의미한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로아릴 치환기는 가능한 탄소 원자에 결합하고, 할로, 시아노, 저급 알킬, 시클로알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 히드록시, 니트로, 포르밀, 아미노, -NH(저급 알킬), -NH(시클로알킬) 및-N(저급 알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 및(또는) 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐옥시, 페닐티오, 카르복시, 치환 페닐, 치환 페닐-CH2-, 치환 페닐-CH2-CH2-,
-NH-CH2-카르복시, -NH-CH2-CO2-저급 알킬, -(CH2)m-헤테로시클로 및 -(CH2)m-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기를 의미한다.
용어 "치환 아미다졸"은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 니트로, 할로, 시아노, 포르밀, 아미노, -NH(저급 알킬), -NH(시클로알킬), -NH(치환 저급 알킬) 및 -N(저급 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기, 및(또는) 페닐, 벤질, 페닐에틸, 치환 페닐, 치환 페닐-CH2-, 치환 페닐-CH2-CH2-, 페닐옥시, 페닐티오, 카르복시, -CO2-저급 알킬,, -CH=N-히드록시, -CH=N-O-저급 알킬,
-NH-CH2-카르복시, -NH-CH2-CO2-저급 알킬, -(CH2)m-헤테로시클로 및 -(CH2)m-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기를 갖는 이미다졸, 벤조이미다졸과 같은 아릴-접합 이미다졸, 또는 피리도이미다졸과 같은 헤테로아릴-접합 이미다졸을 의미한다.
용어 "치환 피라졸"은 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, -(CH2)n-저급 알콕시, -(CH2)m-히드록시, 니트로, 할로, 시아노, 아미노, -NH(저급 알킬), -NH(시클로알킬) 및 -N(저급 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기, 및(또는) 페닐, 벤질, 치환 페닐, 치환 페닐-CH2-, 치환 페닐-CH2-CH2-, 페닐에틸, 페닐옥시, 페닐티오, 카르복시, -CO2-저급 알킬,,
-(CH2)m-헤테로시클로 및 -(CH2)m-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기를 갖는 피라졸, 벤조피라졸과 같은 아릴-접합 피라졸, 또는 피라졸로피리딘과 같은 헤테로아릴-접합 피라졸을 의미한다.
용어 "치환 트리아졸"은 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, -(CH2)n-저급 알콕시, -(CH2)m-히드록시, 할로, 시아노, 아미노, -NH(저급 알킬), -NH(시클로알킬), -N(저급 알킬)2, 페닐, 벤질 페닐에틸, 치환 페닐, 치환 페닐-CH2-, 치환 페닐-CH2-CH2-, 페닐옥시, 페닐티오, 카르복시, -CO2-저급 알킬,,
-(CH2)m-헤테로시클로 및 -(CH2)m-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기를 갖는 트리아졸을 의미한다.
하기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염이 더욱바람직하다:
Y는 질소이다.
Z는 -C(R6)-이다.
R1및 R2는 -NR8R9, 수소 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되나, 단, R1또는 R2중 적어도 하나는 -NR8R9이다.
R3은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-페닐 또는 -(CH2)n-치환 페닐이다.
R4는 수소이다.
R6은 수소이다.
R8및 R9는 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, -(CH2)m-시클로헥실, -(CH2)m-치환 시클로헥실, -(CH2)m-페닐, -(CH2)m-치환 페닐, -(CH2)m-헤테로시클로, -(CH2)m-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8및 R9는 이들이 결합한 N 원자와 함께 헤테로 고리 또는 치환 또는 비치환 이미다졸을 형성할 수 있다.
m은 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
n은 1 내지 4의 정수이다.
더욱 바람직한 상기의 기에서 하기 정의를 적용한다:
용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 및 분지쇄를 의미한다.
용어 "치환 저급 알킬"은 할로, -(CH2)m-히드록시, 저급 알콕시, 아미노, -NH(저급 알킬), -NH(탄소수 3 내지 6의 시클로알킬), -N(저급 알킬)2, 카르복시, -CO2-저급 알킬,
로 이루어진 군으로부터 선택된 단일 치환기를 갖는 이러한 저급 알킬기를 의미한다.
용어 "치환 페닐"은 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, -(CH2)m-히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, -NH(저급 알킬), -NH(탄소수 3 내지 6의 시클로알킬) 및 -N(저급 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기, 및(또는) 카르복시, -CO2-저급 알킬,,
로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기를 갖는 페닐 고리 뿐 아니라 펜타플루오로페닐을 의미한다.
용어 "헤테로시클로"는 1 또는 2개의 O 또는 S 원자 및(또는) 1 내지 4개의 N 원자를 가지나, 단, 고리에서 총헤테로원자 수가 4 이하이고, 고리가 1개 이상의 탄소 원자를 함유하는 3원 내지 7원 치환 또는 비치환 모노시클릭 포화 또는 부분 포화 고리를 의미한다. 질소 및 황 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클로 치환기 또는 치환기들은 가능한 탄소 또는 질소 원자에 결합하고, 할로, 케토, 히드록시, 시아노, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, -NH(저급 알킬), -NH(탄소수 3 내지 6의 시클로알킬) 및 -N(저급 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기, 또는 카르복시, -CO2-저급 알킬,
테트라졸릴,, =N-OH, =N-O-저급 알킬,1,3-디옥솔란 및 1,3-디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기 뿐 아니라 페닐 고리로 접합된 고리들이다.
용어 "헤테로아릴"은 1 또는 2개의 O 또는 S 원자 및(또는) 1 내지 4개의 N 원자를 가지나, 단, 고리에서 총 헤테로원자수가 4 이하이고, 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있는 5원 또는 6원 치환 또는 비치환 모노시클릭 방향족 고리이다. 헤테로아릴 치환기 또는 치환기들은 가능한 탄소에 결합하고, 할로, 히드록시, 시아노, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, -NH(저급 알킬), -N(저급 알킬)2및 -NH(탄소수 3 내지 6의 시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기, 또는 카르복시, -CO2-저급 알킬,,
로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기이다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 1개 이상의 고리가 방향족이고 1개 이상의 고리가 1 또는 2개의 O 또는 S 원자 및(또는) 1 내지 4개의 N 원자를 함유하나, 단, 어느 고리에서든지 총 헤테로원자수가 4 이하인 치환 또는 비치환 9원 또는 10원 비시클릭 고리를 의미한다.
용어 "치환 시클로헥실"은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로,케토, -(CH2)m-히드록시, 시아노, 아미노, -NH(저급 알킬) 및 -N(저급 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기, 및(또는) 카르복시, -CO2-저급 알킬, =N-OH, =N-OH-저급 알킬, 1,3-디옥살란, 1,3-디옥산,
로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기를 갖는 시클로헥실을 의미한다.
용어 "치환 이미다졸"은 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, -(CH2)m-히드록시, 시아노, 포르밀, 트리플루오로메틸, 아미노, -NH(저급 알킬), -N(저급 알킬)2및 -NH(탄소수 3 내지 6의 시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 카르복시, -CO2-저급 알킬,,
로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기를 갖는 이미다졸을 의미한다.
하기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염이 가장 바람직하다:
Y는 질소이다.
Z는 -C(R6)-이다.
R1은 -NH(저급 알킬), -N(저급 알킬)2, -NH-(CH2)n-OH, -NH-(CH2)n-N(저급 알킬)2, -NH-(CH2)n-치환 페닐, ,
이다.
R2는
이다.
R3은 수소, 에틸 또는 -(CH2)n-치환 페닐이다.
R4는 수소이다.
R6은 수소이다.
m은 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
n은 1 내지 4의 정수이다.
R20및 R21은 수소, 저급 알킬, 메톡시, 클로로, -(CH2)m-히드록시, 시아노, 포르밀, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아미노, -NH(저급 알킬) 및 -N(저급 알킬)2로부터독립적으로 선택되거나, 또는 R21은 수소이고 R20은 카르복시,
로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R20및 R21은 동일한 탄소에 결합하고 함께 케토, =N-OCH3, =N-OH 및로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Q는 O 또는 N-R23이다.
R23은 수소, 저급 알킬 또는이다.
R22는 수소, 포르밀, -CO2-저급 알킬, 치환 저급 알킬,
이다.
가장 바람직한 기에서 하기 정의를 적용한다:
용어 "치환 페닐"은 메톡시, 클로로 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는 페닐 고리 뿐 아니라 펜타플루오로페닐을 의미한다.
용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄기를 의미한다.
용어 "치환 저급 알킬"은 히드록시, 카르복시, 아미노, -NH(저급 알킬), -N(저급 알킬)2, -CO2-저급 알킬,,로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 갖는 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬기를 의미한다.
용어 "헤테로시클로"는 하기의 기를 의미한다.
R24는 수소, 아미노, -NH-CO2-저급 알킬, -N(저급 알킬)2, -NH(저급 알킬), 메톡시메틸, 히드록시, 히드록시메틸 또는이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물 중에서 하기 화합물이 특히 흥미롭다:
1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-N-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;
1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-N-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드, 메탄술폰산염 (1:1);
N9-[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]-3-에틸-N6-(4-피리디닐메틸)-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6,9-디아민;
1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-N-1H-이미다졸-4-메탄올;
1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-N-1H-이미다졸-4-(N,N-디메틸에틸렌)카르복스아미드;
1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-N-1H-이미다졸-4-(N-메틸피페리디닐)카르복스아미드;
1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-N-1H-이미다졸-4-피롤리디닐 카르복스아미드;
1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-1H-이미다졸-4-[R-1-아미노-2-(메톡시메틸)피롤리디닐]히드라지드; 및
1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-1H-이미다졸-4-아세트산; 특히 상기 기재한 처음 2개의 화합물이 흥미롭다.
유용성
본 발명의 화합물은 cGMP PDE의 억제제, 특히 cGMP PDE V의 효능적이고 선택적인 억제제이다. 따라서, 이 화합물은 cGMP 관련 질병을 치료하는 데 유용하다. 본원에서 사용한 "cGMP 관련 질병"은 cGMP PDE를 억제하거나 또는 환자의 cGMP 수치를 상승시킴으로써 치료할 수 있는 질환을 의미하며, 여기서 치료는 질환의 예방, 완화 또는 치유를 포함한다. cGMP PDE의 억제 또는 cGMP 수치의 상승은 예를 들면, 이러한 질환을 치료받는 환자의 특정 조직 내에서 국소적으로 일어나거나 또는 환자 전체에서 더욱 광범위하게 일어날 수 있다. cGMP 수치 증가가 내피세포성 이완인자의 효과를 강력하게 하는 것과 같이, GMP 수치 상승이 부가적인 유익한 치료 효과를 강력하게 할 때 치료가 촉진될 수 있다.
본 발명의 화합물은 각종 심혈관 질환, 예를 들면, 이에 한정되지는 않지만, 고혈압, 협심증 (안정, 불안정 및 이형), (울혈성) 심부전, 재협착증, 죽상경화증, 및 이상지질혈증 뿐 아니라 혈관 개방 감소, 혈전, 정맥 및 동맥, 심근경색증, 말초혈관질환, 발작, 기관지염, 만성 천식, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 소화관 운동 장애를 특징으로 하는 질환, 진성 당뇨병, 양성 전립선 비대증 (BPH), 및 cGMP PDE 억제에 반응하는 암 형태를 치료하는 데 유용하다. 또한, 이들 화합물은 생식기관, 특히 음경 해면체로의 혈류량을 증가시킴으로써 남성 (예를 들면, 진성 당뇨병, 척수손상, 근차적 전립선 적출술, 심인성 병인 또는 임의의 다른 원인에 의한 발기부전)과 여성 모두의 성기능장애를 치료하는 데 유용하다.
따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물 1종 이상 또는 그의 염을 이를 필요로 하는 환자에게 유효량 투여하는 단계를 포함하는, cGMP 관련 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 하기에 기재한 것과 같은 다른 치료제를 본 방법에서 화학식 I의 화합물과 함께 사용할 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물(들)의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 cGMP 관련 질병을 치료할 수 있는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 1종 이상 또는 그의 염, 및 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 하기에 기재한 것과 같은 다른 치료제를 함유할 수 있으며, 제약 제형 분야에 잘 알려진 것과 같은 기술에 따라, 예를 들어, 통상의 고상 또는 액상 비히클 또는 희석제 뿐 아니라 목적하는 투여 방법에 적합한 유형의 제약 첨가제 (예를 들면, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용함으로써 제형화할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 임의의 적합한 방법, 예를 들면 정제, 캡슐, 과립 또는 분말형과 같은 경구 투여; 설하 투여; 구강 투여; 피하, 정맥내, 근육내, 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술 (예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액으로서)과 같은 비경구 투여; 흡입 분사와 같은 비강 투여; 크림 또는 연고 형태와 같은 국소 투여; 또는 좌약 형태와 같은 직장 투여; 무독성의 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제형 투여로 수행할 수 있다. 이들 화합물은 예를 들면, 즉시 방출 또는 연장 방출에 적합한 형태로 투여할 수 있다. 즉시 방출 또는 연장 방출은 적합한 제약 조성물을 사용하거나, 특히 연장 방출에 있어서는 피하 이식물 또는 삼투압 펌프와 같은 장치를 사용함으로써 달성될 수 있다. 본 화합물은 또한 리포좀으로 투여할 수 있다.
경구 투여용 조성물의 예로는 예를 들어, 벌크성을 부여하기 위한 미정질 셀룰로스, 현탁제로서의 알긴산 또는 알긴산나트륨, 점성 강화제로서의 메틸셀룰로스, 및 당업계에 공지된 것과 같은 감미제 또는 향미제를 함유할 수 있는 현탁액; 및 예를 들어, 미정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 스테아르산 마그네슘 및(또는) 락토스 및(또는) 당업계에 공지된 것과 같은 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있는 속방성 정제가 포함된다. 화학식 I의 화합물은 또한 설하 및(또는) 구강 투여에 의해 입안을 통해 전달될 수 있다. 성형 정제, 압축 정제 또는 동결 건조 정제가 사용할 수 있는 형태의 예이다. 조성물의 예로는 본 발명의 화합물(들)을 만니톨, 락토스, 수크로스 및(또는) 시클로덱스트린과 같은 고속 용해 희석제와 배합한 조성물이 포함된다. 이러한 제형에는 셀룰로스 (아비셀(Avicel, 등록상표)) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 고분자량 부형제도 포함될 수 있다. 이러한 제형은 또한 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨 (SCMC), 말레산 무수물 공중합체 (예를 들면, 간트레즈(Gantrez, 등록상표)) 및 폴리아크릴 공중합체 (예를 들면, 카보폴(Carbopol) 934(등록상표))와 같은 방출 조절제와 같이 점막 부착을 도울 수 있는 부형제를 포함할 수 있다. 윤활제, 활택제, 향미제, 착색제 및 안정화제가 또한 제조 및 사용을 용이하게 하기 위해서 첨가될 수 있다.
코 분무 또는 흡입 투여용 조성물의 예로는 예를 들면, 당업계에 공지된 것과 같은 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용율을 향상시키는 흡수 증강제, 및(또는) 다른 용해제 또는 분산제를 함유할 수 있는 염수 중 용액이 포함된다.
비경구 투여용 조성물의 예로는 예를 들면, 무독성의 비경구적으로 허용가능한 적합한 희석제 또는 용매, 예를 들면 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거 용액, 염화나트륨 등장 용액, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제, 예를 들면 합성 모노 또는 디글리세리드, 및 올레산을 비롯한 지방산을 함유할 수 있는 주사용 용액 또는 현탁액이 포함된다.
직장 투여용 조성물의 예로는 예를 들어, 실온에서는 고형이나, 직장 내에서는 액화되고(되거나) 용해되어 약물을 방출하는 적합한 무자극성 부형제, 예를 들면 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있는 좌약이 포함된다.
국소 투여용 조성물의 예로는 플라스티베이스 (Plastibase, 등록상표, 폴리에틸렌으로 겔화된 광유)와 같은 국소 담체가 포함된다.
본 발명의 화합물의 유효량은 당업계의 숙련자에 의해 결정될 수 있고, 성인의 경우 예를 들어 활성 화합물을 하루에 체중 1 ㎏당 0.05 내지 100 ㎎을 단일 투여로 또는 하루에 1 내지 4회와 같이 각각의 분할 투여 형태로 투여할 수 있다. 임의의 특정 환자의 구체적인 투여량 및 투여 회수는 변할 수 있으며 사용하는 특정 화합물의 활성, 이 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 환자의 종, 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별 및 식이, 투여 방법 및 시간, 배설 속도, 약물 조합,및 특정 질병의 심각성에 따를 것임을 이해할 것이다. 동물이 치료하기에 바람직하고, cGMP 관련 질병을 앓기 쉬운 인간 및 가축, 예를 들어 개, 고양이, 말 등과 같은 포유동물이 치료하기에 가장 바람직하다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 서로 함께 및(또는) cGMP 관련 질병의 치료에 유용한 다른 적합한 치료제, 예를 들면, 다른 cGMP PDE 억제제, 특히 다른 cGMP PDE V 억제제, 고전도도의 칼슘-활성화 칼륨(BK) 채널의 조절제, 프로스타노이드, α-아드레날린성 촉진제, 엔도텔린 길항제, 안지오텐신 II (특히, 아형 AT1) 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 레닌 억제제 및 세로토닌 (5-HT2c) 촉진제와 함께 사용할 수 있다.
이러한 다른 치료제의 예는 하기와 같다: 펜톨아민, 요힘빈, 파파베린, 아포모르핀, 실데나필, 미국 특허 제5,272,147호, 제5,250,534호, 제5,426,107호, 및 제5,346,901호에 기재된 바와 같은 피라졸로피리미디논, 미국 특허 제5,482,941호에 기재된 바와 같은 퀴나졸리논; 로사탄(losartan), 이르베사탄(irbesartan), 발사탄(valsartan) 및 칸데사탄(candesartan)과 같은 AT1길항제; 보센탄(bosetan), ABT-627, 및 미국 특허 제5,612,359호 및 미국 특허 출원 번호 제60/035,832 (1997년 1월 30일 출원)에 기재된 것과 같은 ETA길항제; 이미다조퀴나졸린 (WO 제98/08848호 참조), 카르바졸 (WO 제97/03675호, WO 제97/03985호 및 WO 제95/19978호 참조), 이미다조푸리논 (WO 제97/19947호 참조), 벤즈이미다졸 (WO 제97/24334호 참조), 피라졸로퀴놀린 (미국 특허 제5,488,055호 참조), 미국 특허출원 제60/088,538호 (1998년 6월 8일 출원)에 기재된 바와 같은 퀴나졸리논, 미국 특허 출원 제60/100,655호 (1998년 9월 16일 출원)에 기재된 바와 같은 피리딘, 안트라닐산 유도체 (WO 제95/18097호 참조), 접합 헤테로사이클 (WO 제98/07430호 참조) 및 티에노피리미딘 (독일 특허 제19632423호 참조)으로부터 선택된 PDE V 억제제; 및 인돌류로부터 선택된 5-HT2c촉진제 (문헌[J. Med. Chem., 40, 2762-2769 (1997)], 유럽 특허 제655440호 및 유럽 특허 제657426호 참조), 및 미국 특허 제5,565,483호 및 제5,602,169호 및 WO 제98/04135호 및 WO 제98/23273호에 기재된 바와 같은 고전도도의 칼슘-활성화 칼륨(BK) 채널의 조절제.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 함께 사용하는 경우, 예를 들어 의사용 첨부 문서집 (Physicians' Desk Reference, PDR)에 기재된 양이나 그렇지 않으면 당업계의 숙련자에 의해 결정된 양으로 사용할 수 있다.
하기 분석법은 cGMP PDE 억제제로서의 화합물의 활성도를 확인하는 데 사용할 수 있다. 하기 실시예에 기재한 화합물들은 이 방법으로 시험하였으며, 활성도를 나타내었다.
PDE 신틸레이션 근접 분석 프로토콜
소니케이션한 인간 혈소판 균질액을 세일러(Seiler) 등의 방법에 의해 제조하였다 [Seiler, S., Gillespie, E., Arnold, A.J., Brassard, C.L., Meanwell, N.A. 및 Fleming, J.S., "Imidazoquinoline derivatives: potent inhibitors of platelet cAMP phosphodiesterase which elevate cAMP levels and activateprotein kinase in platelets," Thrombosis Research, 62: 31-42 (1991)]. PDE V는 인간 혈소판 내에 풍부하며, 균질액 내에서 cGMP 가수분해 활성이 약 90 %이다. 필요한 경우, NaCl이 직선 구배 10 mM 내지 450 mM로 용리되는 모노-Q 음이온 교환 컬럼 (파마시아(Pharmacia))을 사용하는 고속 단백질 액체 크로마토그래피 시스템 (FPLC) 상에서 음이온 교환 크로마토그래피에 의해 균질액 중 다른 PDE 활성 물질로부터 PDE V를 분리할 수 있다.
구입 가능한 포스포디에스테라제 [3H]cGMP 신틸레이션 근접 (SPA) 분석 키트 (아머샴(Amersham))를 사용하여 포스포디에스테라제 활성을 분석하였다. 반응을 실온에서 수행하고 임의의 방사성 생성물이 더 합성되는 것을 막기 위하여 3mM 비방사성 cGMP를 SPA층 현탁액에 포함시킨 것을 제외하고는 제조자의 프로토콜을 명시한대로 따랐다.
본 명세서에서 인용한 모든 문헌들은 그 전문이 참고문헌으로서 본원에 포함된다.
하기 실시예는 본 발명의 실시태양을 설명하려는 것이며, 청구 범위의 범주를 제한하려는 의도는 아니다.
약어
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
Et = 에틸
HPLC = 고압 액체 크로마토그래피
LRMS = 저분해능 질량 분석법
Me = 메틸
MeOH = 메탄올
mp = 융점
THF = 테트라히드로푸란
tlc = 박막 크로마토그래피
rt = 실온
h = 시간
H2O = 물
EtOH = 에탄올
H3PO4= 인산
NaOH = 수산화나트륨
EtOAc = 아세트산 에틸
< = 미만
> = 초과
EDAC·HCl = 에틸-3-(디메틸아미노)프로필 카르보디이미드, 염산염
HOBT = 히드록시벤즈트리아졸
K2CO3= 탄산칼륨
출발 물질의 제조
제법 1
(1-에틸피라졸-5-일아미노)메틸렌말로네이트 디에틸 에스테르
5-아미노-1-에틸피라졸 (20.0 g, 180 mmol) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (42.8 g, 198 mmol)의 순수한 용액을 120 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 바로 사용하였다. 필요한 경우, 생성물을 154 내지 160 ℃에서 증류하여 (0.1 mmHg) 표제 화합물을 액체로서 얻고, 이를 고형화시켜 표제 화합물을 엷은 색의 고형분으로서 얻었다: 융점 50 내지 53 ℃.
제법 2
1-에틸-4-히드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산, 에틸 에스테르
(1-에틸피라졸-5-일아미노)메틸렌말로네이트 디에틸 에스테르 (앞의 반응으로부터 180 mmol)를 디페닐 에테르 (200 ㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 255 ℃에서 예비가열한 오일조에 두었다. 반응 용액을 5 시간 동안 가열한 다음, 디페닐 에테르를 증류 제거하였다. 생성된 갈색 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 헥산(1 ℓ)에 부었다. 이 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물을 HPLC로 순도가 90 %를 초과하는 베이지색 침형의 고형분으로서 얻고 이를 바로 사용하였다 (25 g, 2 단계동안 60 %). 에탄올-H2O를 사용하여 분획을 재결정시켜 백색 고형분을 얻었다: 융점 85 내지 86 ℃; LRMS (m/z) 236 (MH+).
제법 3
4-클로로-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산, 에틸 에스테르
1-에틸-4-히드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산, 에틸 에스테르 (15 g, 63.8 mmol)를 옥시염화인 (100 ㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 4 시간 동안 환류 상태로 가열하였다. 남은 옥시염화인을 감압 하에서 증발시켜 제거하였다. 잔류 연갈색 고형분을 EtOH-헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 백색 고형분으로서 얻었다 (14 g, 55.3 mmol, 87 %): HPLC (YMC S5 ODS 4.6 ×50 ㎜ 컬럼, 4분 구배- 0 % B 내지 100 % B, 유량 4 ㎖/분, 용매 A: 10 % MeOH-90 % H2O-0.2 % H3PO4, 용매 B: 90 % MeOH-10 % H2O-0.2 % H3PO4) 머무름 시간 3.84 분은 순도 96 %를 나타냄; LRMS (m/z) 254 (MH+).
제법 4
4-클로로-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산, 에틸 에스테르
(1-에틸피라졸-5-일아미노)메틸렌말로네이트 디에틸 에스테르 (10.0 g, 42.6 mmol)를 옥시염화인 (50 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 10 시간 동안 환류상태로 가열한 다음 감압 하에서 옥시염화인을 증발 제거시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 EtOH (5 ㎖)로 희석하고 뜨거운 헥산 (200 ㎖ ×3)으로 추출하였다. 모아진 유기 층을 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물을 실온에서 연녹색 침상형 결정으로 형성된 오일로서 얻었다 (5.4 g, 21.3 mmol, 수율 50 %). 이 물질은 제법 3에서 얻은 것과 동일하였다 (1H NMR,13C, MS, 및 HPLC).
제법 5
(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸아민, 염화수소
방법 A.(4-메톡시페닐)메틸아민 (75.5 g, 0.55 mol)을 디에틸 에테르 (400 ㎖)에 용해시켰다. 격렬하게 교반하면서 염화수소 (디옥산 중 4.0 M , 1.1 mol)를 적가하였다. 첨가를 끝낸 후, 생성된 염산염을 여과하고 디에틸 에테르로 완전하게 세척하였다. 염을 밤새도록 공기 건조 시켰다 (95.0 g, 100 %).
아세트산 중 염소 함량이 아세트산 초기 중량의 7 %를 나타낼 때까지 교반하면서 염소 기체를 빙초산으로 버블링시켰다. 2 ℓ 둥근바닥 플라스크에서, 격렬하게 교반하면서 빙초산 (400 ㎖) 중에 4-메톡시벤질아민 염화수소 (32.0 g, 0.18 mol)를 현탁시켰다. 염소 용액 (1.5 eq Cl2)을 실온에서 30분에 걸쳐 빠르게 적가하였다. 생성된 현탁액을 20분 더 교반한 다음 반응 용액에 질소를 버블링하면서 통과시켜 염소 및 HCl을 제거하였다 (6 N NaOH 트랩 사용). 아세트산을 감압 하에서 증발시켜 100 ㎖ 부피로 만들었다. 이 백색 슬러리에 디에틸 에테르 (300 ㎖)를 첨가하고, 생성된 고형분을 여과하였다. 이 고형분을 50 ㎖ 아세트산으로 재현탁시킨 뒤에 디에틸 에테르 50 ㎖를 첨가한 다음 다시 여과하였다. 이 과정을 2번 반복하였다. 그다음 백색 고형분을 1 ℓ 엘렌마이어 플라스크로 옮기고 THF (400 ㎖)에서 현탁시켰다. 이 현탁액을 10분 동안 환류상태로 가열한 다음 여과하였다. 그다음 용해되지 않은 고형분을 여과하고, 여과하면서 끓는 THF (100 ㎖)에 2번 재현탁시켜 표제 화합물 (27.0 g, 71 %)을 백색 고형분으로서 얻었다. 이 물질은 출발 물질을 2 % 미만으로 함유하고 이염소화된 물질을 2 % 미만으로 함유하였다.
방법 B.교반기, 온도계, 적가 깔때기 및 아르곤 주입구가 장치된 5 ℓ삼구 둥근바닥 플라스크에 4-메톡시벤질아민 (105.5 g, 0.770 mol)을 방치한 다음, 아르곤 대기 하에서 얼음 냉각시켜 온도를 약 20 ℃로 유지하면서 아세트산 (1000 ㎖)을 첨가하였다. 그다음 온도를 25 ℃ 미만으로 유지하는 동안 격렬하게 교반하면서 20분에 걸쳐 염화술푸릴 (92.7 ㎖, 1.16 mol)을 첨가하였다. 그다음 냉각조를 치우고 생성된 혼합물 (슬러리)을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (1500 ㎖)로 희석하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 결정질 고형분을 여과하여 수집하고, 에테르 (1000 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐 (40 ℃)에서 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (93.2 g, 수율 70 %)을 백색 결정으로서 얻었다. HPLC에서 목적 생성물 97.9 면적%, 출발 물질 1.8 % 및 이염소화된 벤질아민 0.3 %가 나타났다.
제법 6
4-시아노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산, 에틸 에스테르
시안화나트륨 (3.9 g, 80.0 mmol) 또는 시안화 테트라부틸암모늄 (11.8 g, 1.1 eq) 또는 염화테트라부틸암모늄 (14.7 g, 1.0 eq)과 시안화나트륨 (2.4 g, 1.2 eq)을 함께 DMF (50 ㎖) 및 에탄올 (10 ㎖) 중 4-클로로-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산, 에틸 에스테르 (10.0 g, 39.5 mmol) 용액에 첨가하였다. TLC로 판단하여 반응이 완결될 때까지 이 용액 또는 현탁액을 60 ℃로 가온하였다. 그다음 반응 혼합물을 물 (200 ㎖)로 희석시키고 실온에서 10분 동안 서서히 교반하였다. 침전물이 다량 형성되었다. 이 고형분을 여과하고 물로 완전하게 린스하여 건조 후 표제 화합물을 회백색 고형분으로서 얻었다: 수율 40 내지 80 %. 이 물질은 HPLC로 판단하여 순도가 95 %를 초과하였고 추가의 여과없이 바로 사용하였다.
제법 7
1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4,5-디카르복실산
4-시아노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산, 에틸 에스테르 (2.0 g, 8.2 mmol)를 에탄올 (20 ㎖)에 현탁시키고, NaOH 수용액 (6 N, 3 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 상태로 2 시간 동안 가열한 다음 물 (100 ㎖)로 희석시켰다. 이 수용액을 디에틸 에테르 (50 ㎖ ×2)로 추출하고 유기 추출물을 버렸다. 그다음 수성층을 인산으로 산성화시키고 EtOAc (50 ㎖ ×3)로 추출하였다. 추출물을 감압 하에서 증발을 통해 농축시켜 표제 화합물 (순도 90 % 초과, 수율 50 내지 90 %)을 얻었다. 이 물질을 추가의 정제없이 바로 사용하였다.
제법 8
9-아미노-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6(7H)-온
에탄올 (100 ㎖) 중 4-시아노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산, 에틸 에스테르 (10.0 g, 40.1 mmol)에 히드라진 무수물 (5 eq)을 첨가하였다. 그다음 이 현탁액을 출발 물질이 소비될 때까지 80 ℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물 (200 ㎖)로 희석하였다. 생성된 고형분을 여과하고 여액이 무색이 될때까지 물로 완전하게 세척하였다. 고형분을 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 황색 고형분으로서 얻었다 (5.5 g, 60 %). 이 물질은 HPLC로 판단하여 순도가 90 %를 초과하였으며 바로 사용하였다.
제법 9
3-에틸-7,8-디히드로-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6,9-디온
pH가 2 미만이 될 때까지 진한 황산을 물 (200 ㎖) 중 9-아미노-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6(7H)-온 (5.0 g, 21.7 mmol) 및 아질산나트륨 (15.0 g, 10 eq) 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 격렬하게 교반하고 일산화질소-이산화질소 일부를 증발시켰다. 그다음 이 현탁액을 가열판 위에 두고 끓였다. 필요한 경우 황산을 첨가하여 반응물의 pH를 2 미만으로 유지시켰다. HPLC로 반응의 완결이 판단되면, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전된 백색 고형분을 여과하여 수집하고, 물로 완전하게 세척하고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고형분으로서 얻었다 (4.6 g, 92 %, HPLC로 판단하여 순도 95 % 초과).
1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4,5-디카르복실산을 출발 물질로 하여 별법을 사용할 수 있다. 이산을 THF 무수물에 EDAC·HCl (1.2 eq), HOBT (1.2 eq),및 트리에틸아민 (5.0 eq)과 함께 용해시켰다. 이 용액에 히드라진 무수물 (2.0 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음 물로 희석시켰다. 침전된 고형분을 여과 수집하여 표제 화합물을 백색 고형분으로서 얻었다.
제법 10
6,9-디클로로-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진
3-에틸-7,8-디히드로-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6,9-디온 (5.0 g, 21.6 mmol)을 옥시염화인 (30 ㎖)에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 환류 상태로 3 시간 동안 가열하였다. 과량의 옥시염화인을 감압 하에서 증발시켜 제거하였다. 갈색 잔류물을 EtOAc (100 ㎖)에 용해시키고, 교반하면서 생성된 혼합물을 얼음 (100 g)에 부었다. 유기층을 분리하고 물 (100 ㎖ ×3)로 완전하게 세척하였다. 그다음 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발 제거시켜 표제 화합물을 엷은 백색의 고형분으로서 얻었다 (5.5 g, HPLC로 판단하여 순도가 90 %를 초과하는 95 % 수율).
상기 화합물은 또한 하기 방법으로 제조할 수 있다.
피리딘 (14 ㎖, 0.17 mol) 및 옥시염화인 (17.7 ㎖, 0.19 mol)을 실온에서 톨루엔 중 3-에틸-7,8-디히드로-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6,9-디온 (20 g, 0.087 mol) 현탁액에 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 20분 동안교반하고 80 내지 85 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 고형분을 여과하고 톨루엔으로 세척하였다. 여액에 물을 첨가하고 pH를 1 내지 2에서 pH 10 내지 11로 조정하였다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 제거한 후에 생성물을 연황색 고형분으로서 얻었다. 수율 18.8 g (81 %), HPLC AP 99 % 초과.
실시예 1
1-(9-클로로-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일)-4-피페리디놀
트리에틸아민 (5 eq) 및 4-히드록시-피페리딘 (1.1 eq)을 100 ㎖ 압력 튜브 내의 THF/에탄올 (40 ㎖, 1:1) 중 6,9-디클로로-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진 (3.2 g, 12.0 mmol) 현탁액에 연속해서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 오일조에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 과정을 HPLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 200 ㎖ 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 제거하였다. 연갈색 잔류물을 중탄산나트륨 포화용액 (100 ㎖)에 현탁시키고, 침전된 고형분을 여과하여 수집하였다. 이 오렌지색 고형분을 물로 완전하게 세척하고 40 ℃ 진공 오븐에서 밤새도록 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (3.2 g, 수율 80 %). 이 물질은 순도가 93 %를 초과하였으며 추가의 정제없이 바로 사용하였다.
실시예 2
1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-4-피페리디놀
1-(9-클로로-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일)-4-피페리디놀 (2.4 g, 7.2 mmol) 및 (3-클로로-4-메톡시페닐)메틸아민 염화수소 (7.5 g, 5 eq)를 100 ㎖ 압력 튜브 내의 N-메틸피롤리디논 (20 ㎖) 및 디이소프로필에틸아민 (5 eq)에 첨가하였다. 반응 튜브를 170 ℃에서 예비가열한 오일조에 2 시간 동안 담그었다. HPLC 분석을 통해 출발 물질이 완전하게 소비된 것을 알았다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc (250 ㎖)로 희석하였다. 이 용액을 물 (200 ㎖ ×3) 및 염수 (200 ㎖ ×2)로 연속해서 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발 제거하여 갈색 거품을 얻었다. 실리카겔 및 디클로로메탄-메탄올 (30:1)을 사용하여 이 거품을 컬럼 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 오렌지색 고형분으로서 얻었다 (2.0 g, 60 %): 융점 109 내지 110.5 ℃. 물질을 HPLC로 분석하여 95 % 순도를 나타내었다: HPLC (YMC S5 ODS 4.6 ×50 ㎜ 컬럼, 4분 구배- 0 % B 내지 100 % B, 유량 4 ㎖/분, 용매 A: 10 % MeOH-90 % H2O-0.2 % H3PO4, 용매 B: 90 % MeOH-10 % H2O-0.2 % H3PO4) 머무름 시간 3.22 분; LRMS (m/z) 468 (NH+).
실시예 3
9-클로로-6-치환 피라졸로피리도피리다진을 제조하는 일반적인 방법
100 ㎖ 압력 튜브 내의 THF-에탄올 (1:1) 중 적합한 6,9-디클로로피라졸로피리도피리다진의 현탁액 (최종 농도: ~ 200 mM)에 트리에틸아민 (5 eq)을 첨가한 다음 적합한 아민, 알코올 또는 티올 (R1XH)을 첨가하였다. TLC 또는 HPLC로 판단하여 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 60 ℃ 내지 100 ℃ 오일조에서 가열하였다. 그다음 반응 혼합물을 200 ㎖ 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 용매를 감압 하에서 증발 제거시켰다. 잔류물을 NaHCO3(100 ㎖)에 재현탁시키고 침전된 고형분을 여과하여 수집하였다. 수집된 고형분을 물로 완전하게 세척하고 40 ℃ 진공 오븐에서 밤새도록 건조시켰다. 물질의 순도가 85 %를 초과하는 경우, 추가의 정제없이 바로 사용하였고, 그렇지 않은 경우 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
실시예 4
6,9-이치환 피라졸로피리도피리다진의 일반적인 제조 방법
적합한 9-클로로-6-치환 피라졸로피리도피리다진 및 적합한 아민, 알코올 또는 티올 (R2AH, 5 eq)을 100 ㎖ 압력 튜브 내에서 디이소프로필에틸아민 (5 eq)과 함께 N-메틸피롤리디논 (최종 농도를 ~200 mM로 만듬)에 현탁시켰다. HPLC로 판단하여 반응이 완결될 때까지 반응 튜브를 170 ℃로 예비가열된 오일조에 담그었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 이 용액을 물 및 염수로 연속해서 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감암 하에서 증발 제거하여 갈색 거품을 얻었다. 실리카겔 및 CH2Cl2-CH3OH (30:1)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
하기의 표 1에 나열한 화합물들은 상기한 실시예 3 및 실시예 4에 포함된 일반적인 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 170
1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-N-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드
a)(1-에틸피라졸-5-일아미노)-N,N-디메틸포름아미딘
5-아미노-1-에틸피라졸 (60.0 g, 540.5 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드-디메톡시아세탈 (84.0 ㎖, 594.5 mmol)의 순수한 용액을 5 시간 동안 환류 상태로 가열하였다. 생성된 갈색 용액은 100 % 전환된 것으로 생각하고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
b)3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]숙신아미드-6,8-디온
비이커 (2.0 ℓ) 내의 물 (200 ㎖) 중 (1-에틸피라졸-5-일아미노)-N,N-디메틸포름아미딘 (540.5 mmol) 용액에 물 (700 ㎖)에 용해된 말레이미드 (131.0 g,1350.0 mmol)를 첨가하였다. 공기를 빠르게 버블링하면서 통과시키면서 이 용액을 실온에서 12 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 여과시켜 연황색 고형분을 수집하고 물로 완전하게 린스하였다. 이 물질은 HPLC로 판단하여 97 %를 초과하였으며 (79.0 g, 오븐 건조시킨 후 2 단계동안 65 %) 다음 단계에서 바로 사용하였다.
c)3-에틸-7,8-디히드로-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6,9-디온 (제법 9 및 10 참조)
히드라진 일수화물 (50 ㎖, 1000 mmol)을 1:1 에탄올-물 (1 ℓ) 중 3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]숙신아미드-6,8-디온 (79.0 g, 366.0 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 가열하여 0.5 시간 동안 환류시키고 ~40 ℃로 냉각시켰다. 황색 용액을 (진한) HCl을 사용하여 pH ~4로 산성화시켰다. 백색 현탁액이 형성되었다. 걸쭉한 현탁액을 실온으로 냉각시킨 후 여과하였다. 백색 고형분을 40 ℃ 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켰다 (72.0 g, 311.0 mmol). 제법 10에서 논의한 바와 같이 이 물질을 6,9-디클로로-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진으로 옮기고 후속적으로 다음 반응에서 사용하였다.
d)N-메틸-1-(9-클로로-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일)이미다졸-4-카르복스아미드
4-메틸이미다졸카르복스아미드 (14.7 g, 118.0 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (58.0 ㎖, 336.0 mmol)을 1 ℓ 유리 압력 반응기 내의 N-메틸피롤리디논 (300 ㎖) 중 6,9-디클로로피라졸로피리도피리다진 (30.0 g, 112.0 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 105 ℃에서 예비가열된 오일조에 2 시간 동안 두었다. 혼합물을 얼음 (약 1 ㎏)에 부었다. 연황색 고형분으로 침전된 미반응 6,9-디클로로피라졸로-피리도피리다진을 여과하여 수집하였다. 디에틸 에테르 (500 ㎖)를 사용하여 수용액을 한번 추출하여 추가로 6,9-디클로로피라졸로피리도피리다진을 제거하였다. 그다음 수용액을 황산암모늄으로 포화시킨 후에 아세트산 에틸 (3 ×1 ℓ)로 추출하였다. 모아진 유기 분획을 물 (2 ×1 ℓ)로 세척하고 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 용매를 후속적으로 감압 하에서 제거하였다. 생성된 고형분은 역상 HPLC 및 LC-MS (m/z 358)로 판단하여 순도가 80 %이었고 추가의 정제없이 사용하였다. 순도를 보정한 후의 수율은 20 %이었다.
e)1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-N-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드
(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸아민 염화수소 (18.7 g, 89.0 mmol) 및 디이소프로피에틸아민 (43.0 ㎖, 244.0 mmol)을 1 ℓ유리 압력 반응기 내의 N-메틸피롤리디논 (265 ㎖) 중 단계 (d)의 생성물 (26.5 g, 74.0 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 예비가열된 오일조에 2 시간 동안 두었다. 혼합물을 얼음 (약 1 ㎏)에 붓고 연황색 고형분이 형성되었다. 수성 현탁액을 20분 동안 실온에서 방치한 다음 여과하였다. 고형분을 물로 완전하게 세척하였다. 젖은 고형분을 에탄올 (75 ㎖)에 용해시키고 후속적으로 끓였다. 백색 고형분이 형성되기 시작하였고 걸쭉한 슬러리가 되었다. 현탁액을 실온에서 간단히 냉각시키고 여과하였다. 고형분을 에탄올 (50 ㎖)에서 재현탁시키고 10분 동안 끓이고 여과하였다. 생성물을 역상 HPLC로 판단하여 순도가 99 %인 백색 고형분 (22.5 g, 수율 62 %)으로서 얻었다: 융점 181 내지 183 ℃ 및 206 내지 207 ℃; LRMS m/z 491;13C NMR (CDCl3), δ162.7, 154.2, 149.3, 146.2, 143.0, 138.4, 137.3, 131.1, 130.6, 129.9, 127.6, 122.8, 122.5, 118.1, 113.8, 112.3, 104.1, 99.9, 56.2, 45.6. 43.3, 25.8, 15.0. C23H22ClN9O2에 대한 계산치: C, 56.16; H, 4.51; N, 25.63; Cl, 7.21. 분석치: C, 55.72; H, 4.32; N, 25.94; Cl, 7.23.
상기 합성에서 단계 b), d) 및 e)는 또한 하기의 바람직한 방법으로 수행할 수 있다.
b')3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]숙신아미드-6,8-디온
물 (700 ㎖)에 용해된 말레이미드 (131.0 g, 1350.0 mmol)를 비이커 (2.0 ℓ) 내의 물 (200 ㎖) 중 (1-에틸피라졸-5-일아미노)-N,N-디메틸포름아미딘 (540.5 mmol) 용액에 첨가하였다. 공기를 빠르게 버블링시켜 통과시키면서 이 용액을 실온에서 12 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 여과하여 연황색 고형분을 수집하고 물로 완전하게 린스하였다. 이 물질은 HPLC로 판단하여 97 %를 초과하였고 (79.0 g, 오븐에서 건조시킨 후 2 단계동안 65 %) 다음 단계에서 바로 사용하였다.
c') 이 단계는 상기 단계 c)와 동일하였다.
d')N-메틸-1-(9-클로로-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일)이미다졸-4-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 4-메틸이미다졸카르복스아미드 (5.3 g, 42.1 mmol) 용액을 제조하였다. 1 ℓ3-구 재킷 반응 용기에서 N,N-디메틸포름아미드 (40 ㎖) 중 6,9-디클로로피라졸로-피리도피리다진 슬러리 (10.0 g, 37.3 mmol)를 0 내지 2 ℃로 냉각시켰다. 4-메틸이미다졸카르복스아미드 용액 10 %를 상기 혼합물에 15분에 걸쳐 첨가한 후 325 메쉬 K2CO3(15.3 g, 111.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 내지 4 ℃에서 격렬하게 교반하였다. 남은 4-메틸이미다졸카르복스아미드 용액에 6 시간에 걸쳐 첨가하고 325 메쉬 K2CO3(2 ×7.6 g, 111.7 mmol)를 추가로 2번에 걸쳐 3 시간 간격으로 첨가하였다. 2 내지 4 ℃에서 7 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 10 ℃로 가온하고 이 온도에서 16 시간 더 교반하였다. 걸쭉한 슬러리가 형성되었다. 시료 여액을 HPLC 분석으로 정량하여 6,9-디클로로피라졸로피리도피리다진 잔류량이 8 % 미만이면 반응을 중단하였다.
교반한 반응 혼합물에 냉수 (120 ㎖)를 천천히 첨가하였다. 첨가하는 동안 혼합물 온도를 25 ℃ 미만으로 유지시켰다. 1 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 중간 유리 프릿으로 여과하였다. DMF/H2O (1/4, 3 ×30 ㎖) 및 H2O (50 ㎖)로 슬러리화함으로써 고형 케이크를 세척하였다. 케이크를 1 내지 2일에 걸쳐 진공 오븐(25"Hg 진공, 50 ℃)에서 항량으로 건조시켰다. 반응전 고형분의 중량은 순도 85 %의 8.7 g이었다.
반응전 고형분을 120 내지 123 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (60 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 천천히 90 ℃로 냉각시키고 2 시간 동안 이 온도에서 교반시켜 시드 층을 형성시켰다. 65 내지 70 ℃에서, EtOAc (60 ㎖)를 30분에 걸쳐 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3 내지 4 시간에 걸쳐 25 ℃로 서서히 냉각시키고 실온에서 16 내지 20 시간 동안 교반하였다. 고형분을 중간 유리 프릿 상에 수집하고 EtOAc (2 ×30 ㎖)로 세척하여 회백색 고형분 5.8 g (수율 43 %)을 얻었다. 이 물질은 HPLC 분석 및 LC-MS (m/z 358)에 의해 순도가 97.4 %이었다.
e')1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-N-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드
(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸아민 염화수소 (18.7 g, 89.0 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (43.0 ㎖, 244.0 mmol)을 1 ℓ압력 유리 반응기 내의 N-메틸피롤리디논 (185 ㎖) 중 단계 (d)의 생성물 (26.6 g, 74.0 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 예비가열한 오일조에 4 시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 370 ㎖를 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 수성 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 뒤에 여과하였다. 고형분을 물로 완전하게 세척하고 밤새도록 감압 건조시켰다. 이 고형분을 에탄올 (330 ㎖) 내에 현탁시키고 5 시간 동안 끓였다. 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 2 시간 동안 교반하고 여과하였다. 생성물을 연황색 역상 HPLC로 판단하여 순도가 99 %인 연황색의 고형분 (33.2 g, 수율 91 %)으로서 얻었다: 융점 181 내지 183 ℃ 및 206 내지 207 ℃; LRMS m/z 491;13C NMR (CDCl3), δ162.7, 154.2, 149.3, 146.2, 143.0, 138.4, 137.3, 131.1, 130.6, 129.9, 127.6, 122.8, 122.5, 118.1, 113.8, 112.3, 104.1, 99.9, 56.2, 45.6. 43.3, 25.8, 15.0. C23H22ClN9O2에 대한 계산치: C, 56.16; H, 4.51; N, 25.63; Cl, 7.21. 분석치: C, 55.72; H, 4.32; N, 25.94; Cl, 7.23.
실시예 171
1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-N-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드, 메탄술폰산염 (1:1)
20 ℃에서 교반하면서 메탄술폰산 (4.5 ㎖, 69.3 mmol)을 에탄올 (200 ㎖) 중 실시예 170의 생성물 (10.0 g, 20.3 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 황색 슬러리가 먼저 묽어지고 점차 걸쭉한 회백색 슬러리가 되었다. 슬러리를 25 ℃에서 15 시간 동안 교반하고, 여과한 젖은 시료 상의 DSC 분석으로 ~235 ℃에서 용융되었다. 슬러리를 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 에탄올 300 ㎖로 세척하고 45 ℃ 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켰다. 생성물을 HPLC 순도가 99 %인 연황색의 고형분으로서 얻었다 (11.4 g, 수율 95 %). 융점 233 내지 235 ℃; 습도 LOD 3.9 %; C23H22ClN9O2·CH4SO3에 대한 계산치: C, 49.02; H, 4.46; N, 21.44; Cl, 6.03; S, 5.45. 분석치: C, 47.44; H, 4.81; N, 21.51;Cl, 5.78; S, 5.38.
실시예 172
1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-N-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드, 브롬화수소산염 (1:1)
20 ℃에서 교반하면서 브롬화수소산 용액 (아세트산 중 30 중량%, 2.0 ㎖, 10.0 mmol)을 에탄올 (16.6 ㎖) 중 실시예 170의 생성물 (1.0 g, 2.0 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 황색 슬러리를 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 여과한 젖은 시료 상의 DSC 분석으로 ~260 ℃에서 용융되었다. 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 에탄올 40 ㎖로 세척하고 45 ℃ 진공 오븐에서 24 시간에 걸쳐 건조시켰다. 생성물을 HPLC 순도가 99 %인 연황색의 고형분으로서 얻었다 (1.1 g, 수율 92 %). 융점 244 내지 248 ℃; C23H22ClN9O2·HBr에 대한 계산치: C, 48.22; H, 4.05; N, 22.01; Cl, 6.19; Br, 13.95. 분석치: C, 48.02; H, 3.98; N, 21.87; Cl, 6.13; Br, 13.83.
실시예 173
1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-N-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드, 염산염 (1:1)
20 ℃에서 교반하면서 염화수소산 용액 (물 중 37 중량%, 1.4 ㎖, 16.9mmol)을 에탄올 (35 ㎖) 중 실시예 170의 생성물 (1.7 g, 3.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 황색 슬러리를 1 시간 동안 환류 가열하였다. 걸쭉한 회백색 슬러리가 점차 형성되었다. 슬러리를 실온으로 냉각하고, 20 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 에탄올 40 ㎖로 세척하고 45 ℃ 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켰다. 생성물을 HPLC 순도가 99 %인 연황색의 고형분으로서 얻었다 (1.8 g, 95 % 수율). 융점 202 내지 208 ℃; C23H22ClN9O2·HCl에 대한 계산치: C, 52.28; H, 4.39; N, 23.86; Cl, 13.42. 분석치: C, 52.08; H, 4.41; N, 23.61; Cl, 13.09

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    <화학식 I>
    식 중,
    Y는 질소 또는 -C(R5)-이고;
    Z는 질소 또는 -C(R6)-이나, 단 Y 및 Z 중 적어도 하나는 질소이고;
    R1및 R2는 수소, 클로로, -SR7, -OR7, -NR8R9, 및로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되나, 단 R1또는 R2중 적어도 하나는 -SR7, -OR7, -NR8R9또는이고;
    R3은 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴알킬 또는 치환 아릴알킬이고;
    R4는 수소, 할로겐, 알킬, 치환 알킬, -OR10또는 -NR11R12이고;
    R5및 R6은 수소, 할로겐, 알킬 또는 치환 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R7, R8및 R9는 수소, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 치환 시클로알킬알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 헤테로시클로, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R8및 R9는 이들이 결합한 N 원자와 함께 헤테로시클로 고리, 치환 또는 비치환 이미다졸, 치환 또는 비치환 피라졸, 또는 치환 또는 비치환 트리아졸을 형성할 수 있고;
    R10, R11및 R12는 수소, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 치환 시클로알킬알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 헤테로시클로, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R13은 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 치환 시클로알킬알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 헤테로시클로, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y는 질소 또는 -C(R5)-이고;
    Z는 질소 또는 -C(R6)-이나, 단 Y 및 Z 중 적어도 하나는 질소이고;
    R1및 R2는 -NR8R9, 수소 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되나, 단 R1또는 R2중 적어도 하나는 -NR8R9이고;
    R3은 수소, 알킬, 치환 알킬, -(CH2)n-페닐 또는 -(CH2)n-치환 페닐이고;
    R4는 수소, 할로겐, 치환 알킬, -OR10또는 -NR11R12이고;
    R5및 R6은 수소, 할로겐, 알킬 및 치환 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R8및 R9는 수소, 알킬, 치환 알킬, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m-치환 시클로알킬, -(CH2)m-페닐, -(CH2)m-치환 페닐, -(CH2)m-헤테로시클로 및 -(CH2)m-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8및 R9는 이들이 결합한 N 원자와 함께 헤테로시클로 고리, 치환 또는 비치환 이미다졸, 치환 또는 비치환 피라졸, 또는 치환 또는 비치환 트리아졸을 형성할 수 있고;
    R10, R11및 R12는 수소, 알킬, -(CH2)m-페닐, -(CH2)m-치환 페닐 및 -(CH2)m-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
    n은 1 내지 4의 정수인 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서,
    Y는 질소이고;
    Z는 -C(R6)-이고;
    R1및 R2는 -NR8R9, 수소 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되나, 단 R1또는 R2중 적어도 하나는 -NR8R9이고;
    R3은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-페닐 또는 -(CH2)n-치환 페닐이고;
    R4는 수소이고;
    R6은 수소이고;
    R8및 R9는 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, -(CH2)m-시클로헥실, -(CH2)m-치환 시클로헥실, -(CH2)m-페닐, -(CH2)m-치환 페닐, -(CH2)m-헤테로시클로 및 -(CH2)m-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8및 R9는 이들이 결합한 N 원자와 함께 헤테로시클로 고리, 또는 치환 또는 비치환 이미다졸을 형성할 수 있고;
    m은 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
    n은 1 내지 4의 정수인 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서,
    Y는 질소이고;
    Z는 -C(R6)-이고;
    R1은 -NH(저급 알킬), -N(저급 알킬)2, -NH-(CH2)n-OH, -NH-(CH2)n-N(저급 알킬)2, -NH-(CH2)n-치환 페닐,,
    이고;
    R2는
    이고;
    R3은 수소, 에틸 또는 -(CH2)n-치환 페닐이고;
    R4는 수소이고;
    R6은 수소이고;
    m은 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
    n은 1 내지 4의 정수이고;
    R20및 R21은 수소, 저급 알킬, 메톡시, 클로로, -(CH2)m-히드록시, 시아노, 포르밀, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아미노, -NH(저급 알킬) 및 -N(저급 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R21은 수소이고 R20은 카르복시,
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R20및 R21은 동일한 탄소에 결합하고 함께 케토, =N-OCH3, =N-OH 및로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q는 O 또는 N-R23이고;
    R23은 수소, 저급 알킬 또는이고;
    R22는 수소, 포르밀, -CO2-저급 알킬, 치환 저급 알킬,
    인 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서, 하기 화학식의 화학물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    식 중,
    R1은
    이다.
  6. 제4항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    식 중,
    R1은
    이다.
  7. 제4항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    식 중,
    R2는
    이다.
  8. 제4항에 있어서,
    1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-N-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;
    1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-N-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드, 메탄술폰산염 (1:1);
    N9-[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]-3-에틸-N6-(4-피리디닐메틸)-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6,9-디아민;
    1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-N-1H-이미다졸-4-메탄올;
    1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-N-1H-이미다졸-4-(N,N-디메틸에틸렌)카르복스아미드;
    1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-N-1H-이미다졸-4-(N-메틸피페리디닐)카르복스아미드;
    1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-N-1H-이미다졸-4-피롤리디닐 카르복스아미드;
    1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-1H-이미다졸-4-[R-1-아미노-2-(메톡시메틸)-피롤리디닐]히드라지드; 또는
    1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-1H-이미다졸-4-아세트산인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-N-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, 1-[9-[[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-에틸-3H-피라졸로[4',3':5,6]피리도[3,4-d]피리다진-6-일]-N-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드, 메탄술폰산염 (1:1)인 화합물.
  11. 1종 이상의 제1항의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  12. 제11항의 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 유효량 투여하는 것을 포함하는 cGMP 관련 질병의 치료 방법.
  13. 제11항의 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 유효량 투여하는 것을 포함하는 심혈관 질환의 치료 방법.
  14. 제11항의 조성물을 유효량 투여하는 것을 포함하는 수컷 또는 암컷 포유동물의 성기능장애의 치료 방법.
  15. 제11항의 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 유효량 투여하는 것을 포함하는 발기부전의 치료 방법.
  16. 유효량의 제11항의 조성물을 발기부전 치료에 유용한 다른 제제를 함유하는 또다른 조성물과 함께 이를 필요로 하는 포유동물에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 발기부전의 치료 방법.
  17. 하기 화학식의 화합물.
    식 중,
    W는 클로로, 브로모 또는 요오도이고;
    Y는 질소 또는 -C(R5)-이고;
    Z는 질소 또는 -C(R6)-이나, 단, Y 및 Z 중 적어도 하나는 질소이고;
    R3, R4, R5및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  18. 제17항에 있어서, W가 클로로인 화합물.
  19. 하기 화학식의 화합물.
    식 중,
    W는 클로로, 브로모 또는 요오도이고;
    Y는 질소 또는 -C(R5)-이고;
    Z는 질소 또는 -C(R6)-이나, 단, Y 및 Z 중 적어도 하나는 질소이고;
    R1은 -SR7, -OR7, -NR8R9또는이고;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R13은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  20. 제19항에 있어서, W가 클로로인 화합물.
  21. 불활성 용매 및 염기 존재 하에서 화학식 R1H 및 R2H의 아미노, 티올 또는 알코올을 화학식(여기서, W는 클로로, 브로모, 또는 요오도임)의 화합물에 연속적으로 첨가하는 것을 포함하는 하기 화학식의 화합물을 제조하는 방법.
    식 중,
    Y는 질소 또는 -C(R5)-이고;
    Z는 질소 또는 -C(R6)-이나, 단 Y 및 Z 중 적어도 하나는 질소이고;
    R1및 R2는 -SR7, -OR7, -NR8R9및로부터 독립적으로 선택되고,
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R13은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  22. 제21항에 있어서,
    a) 트리알킬아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 탄산염으로부터 선택된 염기의 존재 하에서 약 0 ℃ 내지 약 110 ℃의 온도의 불활성 용매 중에서 화학식의 화합물을 화학식 R1H의 아민, 티올 또는 알코올과 반응시켜서 하기 화학식의 화합물을 얻고;
    b) 트리알킬아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔으로부터 선택된 염기의 존재 하에서 승온 하의 불활성 용매 중에서 화학식 R2H의 아민, 티올 또는 알코올과 단계 (a)의 생성물을 반응시키는 방법.
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