JPH10114657A - 縮合ピリダジン系化合物の勃起機能不全症治療剤 - Google Patents

縮合ピリダジン系化合物の勃起機能不全症治療剤

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Publication number
JPH10114657A
JPH10114657A JP9214253A JP21425397A JPH10114657A JP H10114657 A JPH10114657 A JP H10114657A JP 9214253 A JP9214253 A JP 9214253A JP 21425397 A JP21425397 A JP 21425397A JP H10114657 A JPH10114657 A JP H10114657A
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JP
Japan
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group
substituent
chloro
amino
ring
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Pending
Application number
JP9214253A
Other languages
English (en)
Inventor
Nobuhisa Watanabe
信久 渡辺
Yasuhiro Kabasawa
靖弘 樺澤
Shinya Abe
信也 阿部
Masayoshi Shibazaki
真由 柴崎
Hiroki Ishihara
浩樹 石原
Kotaro Kodama
耕太郎 児玉
Hideyuki Adachi
秀之 足立
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
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Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Priority to JP9214253A priority Critical patent/JPH10114657A/ja
Publication of JPH10114657A publication Critical patent/JPH10114657A/ja
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Abstract

(57)【要約】 【課題】勃起機能不全症の治療剤を提供する。 【解決手段】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中環Ｃはヘテロ原子を有していてもよい芳香族５−
６員環を意味する。ｎは１−４の整数を意味し、Ｒ1 は
水素原子、ハロゲン原子、シアノ基などを、Ａは水素原
子ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基な
どを、Ｘは式−Ｎ＝で示される基などを、Ｙは式−ＣＯ
−、置換基を有していてもよいアミノ基などを意味す
る。））で示される縮合ピリダジン系化合物またはその
薬理学的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な縮合ピリダジン
系化合物を有効成分とする勃起機能不全症治療剤に関す
る。
【０００２】
【従来技術】勃起機能不全症の潜在的患者は、我が国に
おいては約300万人といわれて、米国においては2000万
人で50代の男性の15％、60代の男性の約1／3が本疾患に
該当すると報告されている。高齢化社会を迎え、セック
スが快楽、情動行動と考えられ、より高質な生活が求め
られる中で、今後勃起機能不全症は医療上の問題だけで
なく、社会的な問題になることが予想される。本疾患
は、陰茎そのものの神経、血管、筋肉あるいは性ホルモ
ンなどの障害による器質性と、精神的あるいは心理的原
因などによる機能性（心因性）の二つに分類される。勃
起には、陰茎動脈血流の増加、陰茎静脈からの血液漏出
の抑制、および海綿体組織の弛緩の三条件が必要とさ
れ、いずれかひとつでも阻害されると勃起機能不全が起
こる。現在、泌尿器科で実施されている勃起機能不全症
の治療法は、薬物療法と陰茎補綴具による手術的陰茎補
綴法である。薬物療法として、塩酸パパベリンやプロス
タグランジンE1の陰茎海綿体内への注射などが可能であ
るが、日本では患者自身で注射はできず、セックスのた
びに医者に行くことができないため、現在ではあまり行
われていない。さらに、塩酸パパベリンの注射は稀では
あるが、陰茎持続勃起症という痛みを伴う症状を起こす
ことがある。このように、現在ある薬物による治療法は
実用的でなく、臨床上、実用性の高い薬物療法が切望さ
れている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】1984年、バウマン（Bo
wman）とドルモンド（Drummond）はウシの陰茎後引筋に
おいて、選択的なサイクリック GMP フォスフォジエス
テラーゼ阻害薬、M&B22948（ザプリナスト）が組織中の
サイクリックGMPを増加し、弛緩することを報告した（C
yclic GMP mediates neurogenic relaxation in the bo
vine retractor penis muscle, Br. J. Pharmacol.，8
1，665-674, 1984）。その後、他の研究者により、組織
中のサイクリックGMPを増加することによる陰茎海綿体
の弛緩作用について報告が相次いで行われた（Int. J.
Impotence Res., 4，85-93，1992； J. Urol., 147，16
50-1655，1992；N. Engl. J. Med., 326，90-94，199
2）。しかし、これらの研究で使用されている化合物
は、作用が弱いなど、臨床上使用するには満足のいくも
のではない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで、鋭意検討の結
果、一般式（Ｉ）に示す縮合ピリダジン系化合物がサイ
クリックGMPの分解酵素であるフォスホジエステラーゼ
タイプ Ｖに対し高い選択性を示し、かつ強力な阻害
作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
【０００５】
【化８】 ｛式中、環Ｃはヘテロ原子を有していてもよい不飽和５
または６員環を意味する。ｎは０または１−４の整数を
意味する。Ｒ1 はハロゲン原子、置換基を有していても
よい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級ア
ルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル
基、ニトロ基、シアノ基、式−ＮＲ2 Ｒ 3 （式中、Ｒ2
およびＲ3 は同一または相異なって水素原子、置換基を
有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を
有していてもよいアリールアルキル基または置換基を有
していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。
また、Ｒ2 とＲ3 は結合している窒素原子と一緒になっ
て環を形成してもよい。更にこの環は、置換基を有して
いてもよい。）で示される基、式−Ｏ−Ｒ9 （式中、Ｒ
9 は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル
基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアル
キル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアル
キル基を意味する。）で示される基、式−Ｓ−Ｒ10（式
中、Ｒ10は水素原子、置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリー
ルアルキル基、置換基を有していもよいヘテロアリール
アルキル基を意味する。）で示される基、式
【０００６】
【化９】
【０００７】（式中、Ｒ11は水素原子、低級アルキル
基、アミノ基を意味する。ｍは０または１−２の整数を
意味する。）で示される基、保護されていてもよいカル
ボキシル基を意味する。ｎが２−４の場合、Ｒ1は独立
して上記置換基をとることができる。Ａは、水素原子、
ハロゲン原子、式−ＮＲ4 Ｒ5 （式中、Ｒ4 およびＲ5
は同一または相異なって水素原子、置換基を有していて
もよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していて
もよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよい
ヘテロアリールアルキル基を意味する。また、Ｒ4 とＲ
5 は結合している窒素原子と一緒になって環を形成して
いてもよい。更にこの環は、置換基を有していてもよ
い。）で示される基、置換基を有していてもよいアリー
ル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置
換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を
有していもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。
Ｘは、式−ＮＲ6 −（式中、Ｒ6 は水素原子、置換基を
有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していて
もよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよい
ヘテロアリールアルキル基を意味する。）で示される
基、または、式−Ｎ＝で示される基を意味する。Ｙは、
式−ＣＯ−で示される基又は式−Ｃ（Ｂ）＝［式中、Ｂ
は水素原子、ハロゲン原子、式−ＮＲ7 Ｒ8 （式中、Ｒ
7 およびＲ8 は同一または相異なって水素原子、置換基
を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基
を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有し
ていてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。ま
た、Ｒ7 とＲ8 は、結合している窒素原子と一緒になっ
て、環を形成していてもよい。またこの環は、置換基を
有していてもよい。）で示される基、式−Ｏ−Ｒ12（式
中、Ｒ12は水素原子、置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリー
ルアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリー
ルアルキル基を意味する。）で示される基、式−Ｓ−Ｒ
13（式中、Ｒ13は水素原子、置換基を有していてもよい
低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよい
アリールアルキル基、置換基を有していもよいヘテロア
リールアルキル基を意味する。）で示される基、置換基
を有していてもよいアリール基、置換基を有していても
よいヘテロアリール基、置換基を有していもよいアリー
ルアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリー
ルアルキル基を意味する。］で示される基を意味する。
【０００８】
【化１０】
【０００９】は二重結合または単結合を意味する。但
し、環Ｃがベンゼン環の場合、ｎが０は除く。｝で示さ
れる縮合ピリダジン系化合物またはその薬理学的に許容
される塩。
【００１０】本明細書で示される定義において、環Ｃに
見られるヘテロ原子を有していてもよい不飽和５または
６員環とは、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピ
リミジン環、ピリダジン環、ピロール環、イミダゾール
環、ピラゾール環、チオフェン環、フラン環などを挙げ
ることができる。
【００１１】Ｒ1 、Ｒ1a 、Ｒ1b、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、
Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ1 0、Ｒ11、Ｒ12およ
びＲ13にみられる置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基の低級アルキル基とは、炭素数１−６の直鎖状また
は分枝状のアルキル基、例えばメチル，エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−
メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１
−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどを意
味し、置換基とは、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シア
ノ基、アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基、メト
キシ基、エトキシ基などの低級アルコキシ基、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲ
ン原子、保護されていてもよいカルボキシル基などを意
味する。これら置換基は、低級アルキル基の１つまたは
２つ以上の炭素原子に、１つまたは２つ以上結合するこ
とができる。
【００１２】Ｒ1 、Ｒ1a およびＲ1b の定義の置換基を
有していてもよい低級アルコキシ基の低級アルコキシ基
とは、上記低級アルキル基から誘導される基を意味す
る。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基な
どを意味する。また、置換基とは、水酸基、ニトロ基、
アミノ基、シアノ基、アセチル基、ベンゾイル基などの
アシル基、メトキシ基、エトキシ基などの低級アルコキ
シ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子
などのハロゲン原子、保護されていてもよいカルボキシ
ル基などを意味する。これら置換基は、低級アルコキシ
基の１つまたは２つ以上の炭素原子に、１つまたは２つ
以上結合することができる。
【００１３】Ｒ1 、Ｒ1a およびＲ1b の定義の置換基を
有していてもよいシクロアルキル基におけるシクロアル
キル基とは炭素数３−８までのものを意味し、置換基と
は水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アセチル
基、ベンゾイル基などのアシル基、メトキシ基、エトキ
シ基などの低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、保護されて
いてもよいカルボキシル基などを意味する。これら置換
基は、シクロアルキル基の１つまたは２つ以上の炭素原
子に、１つまたは２つ以上結合することができる。
【００１４】Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ
9 、Ｒ10、Ｒ12およびＲ13の定義におけるアシル基と
は、脂肪族、芳香族、又は複素環から誘導されたアシル
基、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル
基などの低級アルカノイル基、ベンゾイル基、トルオイ
ル基、ナフトイル基などのアロイル基、フロイル基、ニ
コチノイル基、イソニコチノイル基などのヘテロアロイ
ル基などを挙げることができる。要するに種々カルボン
酸から誘導される基であればいかなるものをも包含す
る。これらのうち好ましくは、ホルミル基、アセチル基
又はベンゾイル基などを挙げることができる。
【００１５】ＡおよびＢの定義の置換基を有していても
よいアリール基におけるアリールとは、フェニル、１−
ナフチル、２−ナフチル、アントラセニルなどの芳香環
から誘導される基を意味し、置換基とは水酸基、ニトロ
基、アミノ基、シアノ基、アセチル基、ベンゾイル基な
どのアシル基、メトキシ基、エトキシ基などの低級アル
コキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子などのハロゲン原子、保護されていてもよいカルボキ
シル基などを意味する。
【００１６】ＡおよびＢの定義の置換基を有していても
よいヘテロアリールアルキル基におけるヘテロアリール
とは、窒素原子、硫黄原子、酸素原子などを１個または
２個以上包含する単環若しくは複素環であり、例えば、
ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラ
ジル、ピリミジル、ピリダジル、チエニル、ピラニル、
イソチアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、ベンゾ
チエニル、フリル、インドリル、インドリジニル、イソ
インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、
キナゾリルなどを挙げることができる。更に、この場合
の置換基とは、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ
基、アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基、メトキ
シ基、エトキシ基などの低級アルコキシ基、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原
子、保護されていてもよいカルボキシル基などを意味す
る。
【００１７】Ｒ1の定義における−ＮＲ2Ｒ3、Ａの定義
における−ＮＲ4Ｒ5、およびＢの定義における−ＮＲ7
Ｒ8の「Ｒ2およびＲ3、Ｒ4およびＲ5、またはＲ7 およ
びＲ8は、結合している窒素原子と一緒になって、環を
形成していてもよい。」とは、Ｒ2 およびＲ3、Ｒ4およ
びＲ5、またはＲ7 およびＲ8 が、結合している窒素原
子と一緒になって、例えば、ピペリジニル基、ピロリジ
ニル基、ピペラジニル基などを挙げることができる。ま
たこの場合の置換基とは、水酸基、置換されていてもよ
いアミノ基、アミノアルキル基、ニトロ基、ニトロアル
キル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル
基、ヒドロキシアルキル基、保護されていてもよいカル
ボキシル基、保護されていてもよいカルボキシアルキル
基などを意味する。この場合もっとも好ましい置換基と
しては、水酸基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチ
ル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基などを
挙げることができる。Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、
Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13およびＹの定義に
みられる置換基を有していてもよいアリールアルキル基
においてアリールとは、フェニル、１−ナフチル、２−
ナフチル、アントラセニルなどの芳香環から誘導される
基を意味する。又この場合のアルキルとは上記低級アル
キル基から誘導される基を意味する。更にこの場合の置
換基とは、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、ア
セチル基、ベンゾイル基などのアシル基、メトキシ基、
エトキシ基などの低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、保護
されていてもよいカルボキシル基などを意味する。
【００１８】Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13およびＹの定義にみられる
置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基に
おいてヘテロアリールとは、窒素原子、硫黄原子、酸素
原子などを１個または２個以上有する単環若しくは複素
環であり、例を挙げれば、ピリジル、ピロリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジ
ル、チエニル、ピラニル、イソチアゾリル、イソキサゾ
リル、フラザニル、ベンゾチエニル、フリル、インドリ
ル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリルなどを挙げること
ができる。また、この場合のアルキルとは、上記低級ア
ルキルから誘導される基を意味する。更に、この場合の
置換基とは、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、
アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基、メトキシ
基、エトキシ基などの低級アルコキシ基、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、
保護されていてもよいカルボキシル基などを意味する。
【００１９】Ｒ1 、Ｒ1a 、Ｒ1b 、Ｒ12、Ｒ13およびＲ
14の定義にみられるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。また、
本発明において、薬理学的に許容される塩とは、例え
ば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩などの無
機酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有
機酸塩を挙げることができる。また本発明にかかる化合
物群の中には、水和物を形成する化合物もあるが、それ
らが本発明の範囲に属することは言うまでもない。本発
明に属する化合物群において、好ましい化合物は、下記
一般式(I)で示される化合物群のうち環Ｃがベンゼン環
である縮合ピリダジン系化合物またはその薬理学的に許
容される塩である。
【００２０】
【化１１】
【００２１】（式中、ｎ、Ｒ1 、Ａ、Ｘ、Ｙおよび
【００２２】
【化１２】
【００２３】は前記を意味する。） また、この中でも更に好ましいものは下記一般式(IＶ)
で示される縮合ピリダジン系化合物またはその薬理学的
に許容される塩である。
【００２４】
【化１３】
【００２５】（式中、Ｂ、Ｒ1a、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16
は前記を意味する。）
【００２６】これらの縮合ピリダジン系化合物またはそ
の薬理的に許容される塩は経口吸収性および持続性にす
ぐれているので、陰茎海綿体へ直接注射することなく、
経皮、静脈内および経口投与による治療が可能であり、
勃起機能不全症治療剤として望ましいものである。
【００２７】本発明化合物の投与量は、特に限定されな
いが、通常成人１回あたり、静脈内投与により使用する
場合は、５μｇ−１００ｍｇ、好ましくは１０−１００
０μｇを、経口投与により使用する場合は、１−１００
０ｍｇ、好ましくは５−１００ｍｇを用いる。
【００２８】これらの縮合ピリダジン系化合物またはそ
の薬理的に許容される塩の製造方法およびフォスフォジ
エステラーゼ タイプ Ｖの阻害活性はＷＯ−９６／０
５１７６に記載されている。
【００２９】本発明化合物は男性の勃起機能不全症の治
療剤を目的としたものであるが、これらはまた女性の性
機能不全、早期分娩および月経困難症にも有効である。
【００３０】
【発明の実施の形態】
【発明の効果】以下に実施例により本化合物の効果を示
す。
【実施例】ウサギの摘出陰茎海綿体標本における弛緩作
用 ペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与に
より麻酔した日本白色家兎（約３ｋｇ）より陰茎を摘出
し、陰茎海綿体標本（約２０ｘ１．５ｘ１．５ｍｍ）を
作製した。この標本を３７℃のクレブスヘンゼライト栄
養液（１μＭのインドメタシンを含む）を満たしたマグ
ヌス管に懸垂し、混合ガス（９５％酸素＋５％二酸化炭
素）を通気した。負荷２ｇのもとで等尺性に張力を記録
し測定した。収縮を安定させるため、塩化カリウム溶液
添加（最終濃度：５０ｍＭ）による収縮と栄養液による
洗浄を２回くり返した。次に、フェニレフリン溶液添加
（最終濃度：１０μＭ）により標本を収縮し、収縮が安
定したところで４−（３−クロロ−４−メトキシベンジ
ル）アミノ−６−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリ
ジノ）フタラジン塩酸塩（以下化合物Ａという）を最終
濃度１ｎＭから１００μＭとなるように１０倍公比で累
積的に添加して張力を連続的に記録した。得られた用量
−反応曲線より化合物Ａの収縮に対する５０％弛緩濃度
を求めた。６例の標本の結果より得られた値は、４．４
７μＭ（９５％信頼限界１．８８−１０．６μＭ）であ
った。
【００３１】
【表１】
【００３２】製造例４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６
−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジ
ン塩酸塩 ６−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンジ
オン６９ｇをオキシ塩化リン４００ｍｌに懸濁し、ジイ
ソプロピルエチルアミン７５ｍｌを加え４０分間加熱環
流した。減圧下に過剰のオキシ塩化リンを留去した後、
残渣を塩化メチレンに溶解し、氷水に注いだ。セライト
を用い不要物を濾別し、セライトを塩化メチレンで洗浄
した。濾液を塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液、希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液をシリカゲル
を用い濾過し、減圧下に溶媒を留去すると６−シアノ−
１，４−ジクロロフタラジンが淡黄橙色固体として６６
ｇ得られた。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：8.24(1H, dd,
J=8.5, 1.5Hz), 8.47(1H, dd, J=8.5, 1.0Hz), 8.68(1
H, dd, J=1.5, 1.0Hz) ６−シアノ−１，４−ジクロロフタラジン６６．２ｇと
３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン９２ｇをテト
ラヒドロフラン１２００ｍｌに懸濁し、トリエチルアミ
ン２５０ｍｌを加え６時間加熱環流した。析出した結晶
を濾別した後、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：テトラヒド
ロフラン＝１０：１）により精製し、１−クロロ−４−
（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シ
アノフタラジンを淡黄色結晶として５９ｇ得た。融点 2
13.0-214.5℃、MASS 359(MH+)、1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ：3.87(3H, s), 4.78(2H, d, J=5.0Hz), 5.75(1H, t,
J=5.0Hz), 6.87(1H, d, J=8.5Hz), 7.31(1H, dd, J=8.
5, 2.0Hz), 7.43(1H, d, J=2.0Hz), 8.05(1H, dd,J=8.
5, 1.5Hz), 8.24(1H, dd, J=1.5, 1.0Hz), 8.29(1H,dd,
J=8.5, 0.5Hz) １−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジ
ル）アミノ−６−シアノフタラジン１０．０ｇをＮ−メ
チル−２−ピペリドン５０ｍｌに溶解し、４−ヒドロキ
シピペリジン４３．３２ｇとジイソプロピルエチルアミ
ン１０ｍｌを加え、１７０℃で８時間加熱した。酢酸エ
チルを加え、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチ
レン：メタノール＝３０：１）で精製し、４−（３−ク
ロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１
−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジンを黄色結晶
として１０．１ｇ得た。。融点 172.0-173.5℃、MASS 4
24(MH+)、1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.70(1H, brs),1.
80-1.90(2H, m), 2.07-2.15(2H, m), 3.05-3.15(2H,
m), 3.50-3.60(2H, m),3.87(3H, s), 3.90-4.00(1H,
m), 4.74(2H, d, J=5.0Hz), 5.41(1H, t, J=5.0Hz),6.8
7(1H, d, J=8.5Hz), 7.29(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.4
2(1H, d, J=2.0Hz), 7.95(1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 8.1
2(1H, dd, J=1.5, 1.0Hz), 8.21(1H,dd, J=8.5, 0.5Hz) ４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６
−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジ
ン１０．８ｇをエタノール６０ｍｌ−水３０ｍｌに懸濁
し、１規定塩酸水３０ｍｌを加えた。一旦加熱溶解した
後、室温にて放冷した。析出した結晶を濾取し、８０℃
で終夜温風乾燥し、表記化合物を黄色結晶として９．３
７ｇ得た。 融点 217-227℃（分解）、MASS 424(MH+)、1H-NMR(400M
Hz, CDCl3)δ：1.61-1.70(2H,m), 1.90-1.97(2H, m),
2.97-3.04(2H, m), 3.37-3.48(2H, m), 3.70-3.79(1H,
m), 3.84(3H, s), 4.70(2H, d, J=5.5Hz), 7.15(1H, d,
J=8.5Hz), 7.44(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.59(1H, d,
J=2.0Hz), 8.23(1H, dd, J=8.5Hz), 8.45(1H, d, J=8.
5Hz), 9.33(1H, s), 10.10(1H, brs), 14.00(1H, brs)
フロントページの続き (72)発明者 石原 浩樹 茨城県つくば市大字緑が丘42−10 (72)発明者 児玉 耕太郎 茨城県土浦市中高津２−12−２ (72)発明者 足立 秀之 茨城県稲敷郡阿見町中央７−７−18

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、環Ｃはヘテロ原子を有していてもよい不飽和５
    または６員環を意味する。ｎは０または１−４の整数を
    意味する。Ｒ1 はハロゲン原子、置換基を有していても
    よい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級ア
    ルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル
    基、ニトロ基、シアノ基、式−ＮＲ2 Ｒ 3 （式中、Ｒ2
    およびＲ3 は同一または相異なって水素原子、置換基を
    有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を
    有していてもよいアリールアルキル基または置換基を有
    していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。
    また、Ｒ2 とＲ3 は結合している窒素原子と一緒になっ
    て環を形成してもよい。更にこの環は、置換基を有して
    いてもよい。）で示される基、式−Ｏ−Ｒ9 （式中、Ｒ
    9 は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル
    基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアル
    キル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアル
    キル基を意味する。）で示される基、式−Ｓ−Ｒ10（式
    中、Ｒ10は水素原子、置換基を有していてもよい低級ア
    ルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリー
    ルアルキル基、置換基を有していもよいヘテロアリール
    アルキル基を意味する。）で示される基、式 【化２】 （式中、Ｒ11は水素原子、低級アルキル基、アミノ基を
    意味する。ｍは０または１−２の整数を意味する。）で
    示される基、保護されていてもよいカルボキシル基を意
    味する。ｎが２−４の場合、Ｒ1は独立して上記置換基
    をとることができる。Ａは、水素原子、ハロゲン原子、
    式−ＮＲ4 Ｒ5 （式中、Ｒ4 およびＲ5 は同一または相
    異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アル
    キル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリール
    アルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
    アルキル基を意味する。また、Ｒ4 とＲ5 は結合してい
    る窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。更
    にこの環は、置換基を有していてもよい。）で示される
    基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有
    していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していて
    もよいアリールアルキル基、置換基を有していもよいヘ
    テロアリールアルキル基を意味する。Ｘは、式−ＮＲ6
    −（式中、Ｒ6 は水素原子、置換基を有していてもよい
    低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリールア
    ルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールア
    ルキル基を意味する。）で示される基、または、式−Ｎ
    ＝で示される基を意味する。Ｙは、式−ＣＯ−で示され
    る基又は式−Ｃ（Ｂ）＝［式中、Ｂは水素原子、ハロゲ
    ン原子、式−ＮＲ7 Ｒ8 （式中、Ｒ7 およびＲ8 は同一
    または相異なって水素原子、置換基を有していてもよい
    低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよい
    アリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロ
    アリールアルキル基を意味する。また、Ｒ7 とＲ8 は、
    結合している窒素原子と一緒になって、環を形成してい
    てもよい。またこの環は、置換基を有していてもよ
    い。）で示される基、式−Ｏ−Ｒ12（式中、Ｒ12は水素
    原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシ
    ル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、
    置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を
    意味する。）で示される基、式−Ｓ−Ｒ13（式中、Ｒ13
    は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル
    基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアル
    キル基、置換基を有していもよいヘテロアリールアルキ
    ル基を意味する。）で示される基、置換基を有していて
    もよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロア
    リール基、置換基を有していもよいアリールアルキル
    基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル
    基を意味する。］で示される基を意味する。 【化３】 は二重結合または単結合を意味する。但し、環Ｃがベン
    ゼン環の場合、ｎが０を除く。｝で示される縮合ピリダ
    ジン系化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効
    成分とする勃起機能不全症治療剤。
  2. 【請求項２】 環Ｃがベンゼン環である請求項１記載の
    縮合ピリダジン系化合物またはその薬理学的に許容され
    る塩を有効成分とする勃起機能不全症治療剤。
  3. 【請求項３】 環Ｃがピラジン環で、Ｘが窒素原子、Ｙ
    が式−Ｃ（Ｂ）＝（式中、Ｂは前記を意味する。）であ
    る請求項１記載の縮合ピリダジン系化合物またはその薬
    理学的に許容される塩を有効成分とする勃起機能不全症
    治療剤。
  4. 【請求項４】 環Ｃがピリジン環で、Ｘが窒素原子、Ｙ
    が式−Ｃ（Ｂ）＝（式中、Ｂは前記を意味する。）であ
    る請求項１記載の縮合ピリダジン系化合物またはその薬
    理学的に許容される塩を有効成分とする勃起機能不全症
    治療剤。
  5. 【請求項５】 一般式（II） 【化４】 ［式中、Ｒ1aおよびＲ1bは同一または相異なってハロゲ
    ン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置
    換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有
    していてもよいシクロアルキル基、ニトロ基、シアノ
    基、式−ＮＲ2 Ｒ3（式中、Ｒ2 およびＲ3 は同一また
    は相異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級
    アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリ
    ールアルキル基または置換基を有していてもよいヘテロ
    アリールアルキル基を意味する。また、Ｒ2 とＲ3 は結
    合している窒素原子と一緒になって環を形成してもよ
    い。更にこの環は、置換基を有していてもよい。）で示
    される基、ｎ’は０または１−３の整数を意味する。Ａ
    およびＢは前記を意味する。］で示される請求項１また
    は２記載の縮合ピリダジン系化合物またはその薬理学的
    に許容される塩を有効成分とする勃起機能不全症治療
    剤。
  6. 【請求項６】 一般式（III） 【化５】 ［式中、Ｒ1aおよびＲ1bは相異なってハロゲン原子、置
    換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有し
    ていてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していても
    よいシクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、式−ＮＲ
    2 Ｒ3 （式中、Ｒ 2 およびＲ3 は同一または相異なって
    水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、
    アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル
    基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアル
    キル基を意味する。また、Ｒ2 とＲ 3 は結合している窒
    素原子と一緒になって環を形成してもよい。更にこの環
    は、置換基を有していてもよい。）で示される基、Ｒ6
    は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル
    基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置
    換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意
    味する。）で示される基、ｎ’は０または１−３の整数
    を意味する。Ａは前記を意味する。］で示される請求項
    １または２記載の縮合ピリダジン系化合物またはその薬
    理学的に許容される塩を有効成分とする勃起機能不全症
    治療剤。
  7. 【請求項７】 一般式（IV） 【化６】 ［式中、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16 は同一または相異なっ
    て水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい
    低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコ
    キシ基を意味する。更に、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16のうち
    隣り合う炭素原子に結合した２つの置換基は一緒になっ
    てメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成
    することができる。Ｒ1aおよびＢは前記を意味する。］
    で示される請求項１、２または５のいずれか一項に記載
    の縮合ピリダジン系化合物またはその薬理学的に許容さ
    れる塩を有効成分とする勃起機能不全症治療剤。
  8. 【請求項８】 一般式（V） 【化７】 ［式中、Ｒ1a、Ｒ6、Ｒ14、Ｒ15 およびＲ16は前記を意
    味する。］で示される請求項１、２または６のいずれか
    一項に記載の縮合ピリダジン化合物またはその薬理学的
    に許容される塩を有効成分とする勃起不全治療剤。
  9. 【請求項９】 化合物が以下に示す請求項１、２、４、
    ５または７のいずれか一項に記載の縮合ピリダジン系化
    合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とす
    る勃起機能不全症治療剤。 １）１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベン
    ジル）アミノ−６ーシアノフタラジン ２）１−クロロ−６−シアノ−４−（２−メトキシエチ
    ル）アミノフタラジン ３）１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシアニ
    リノ）−６−シアノフタラジン ４）１−クロロ−６−シアノ−４−（４−メトキシベン
    ジル）アミノフタラジン ５）１−クロロ−４−（α−メチル−３−クロロ−４−
    メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジン ６）１−クロロ−４−（３−クロロ−４−エトキシベン
    ジル）アミノ−６−シアノフタラジン ７）１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベン
    ジル）アミノ−６−トリフルオロフタラジン ８）１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベン
    ジル）アミノ−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイ
    ル）フタラジン ９）１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ
    −４，６，７−トリクロロフタラジン １０）１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミ
    ノ−４，６−ジクロロフタラジン １１）４−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベ
    ンジル）アミノ−６−ニトロフタラジン １２）４−クロロ−１−［３−クロロ−４−（４−メト
    キシベンジルオキシ）ベンジル］アミノ−６−シアノフ
    タラジン １３）４−クロロ−１−（３−クロロ−４−エトキシベ
    ンジル）アミノ−６−シアノフタラジン １４）８−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミ
    ノ−５−（４−ヒドロキシピペリジノ）ピリド［２，３
    −ｄ］ピリダジン １５）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミ
    ノ−６−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フ
    タラジン １６）１−（４−カルバモイルピペリジノ）−４−（３
    −クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ
    フタラジン １７）６−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベ
    ンジル）アミノ−１−（３−ヒドロキシピロリジノ）フ
    タラジン １８）６−クロロ−１−（４−エトキシカルボニルピペ
    リジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）
    アミノフタラジン １９）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミ
    ノ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−
    １−イル］−６−ニトロフタラジン ２０）１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミ
    ノ−６，７−ジクロロ−４−（４−エトキシカルボニル
    ピペリジノ）フタラジン ２１）４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジ
    ル）アミノ−６−シアノフタラジン−１−イル］チオモ
    ルホリン １，１−ジオキシド ２２）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミ
    ノ−６−シアノ−１−［４−（メタンスルホンアミド）
    ピペリジノ］フタラジン ２３）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミ
    ノ−６−シアノ−１−［（トランス−４−ヒドロキシ−
    １−シクロヘキシル）アミノ］フタラジン ２４）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミ
    ノ−６−シアノ−１−ピペリジノフタラジン ２５）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミ
    ノ−６−シアノ−１−（チオモルホリノ）フタラジン ２６）４−（３−クロロ−４−メトキシアニリノ）−６
    −シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジ
    ン ２７）４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニ
    ル）エチルアミノ−６−シアノ−１−（４−ヒドロキシ
    ピペリジノ）フタラジン
  10. 【請求項１０】 請求項１〜９いずれか一項に記載の縮
    合ピリダジン系化合物またはその薬理学的に許容される
    塩を有効成分とする女性の性的機能不全、月経困難症ま
    たは早期分娩の治療剤。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000178204A (ja) * 1998-10-05 2000-06-27 Eisai Co Ltd ホスフォジエステラ―ゼ阻害剤を含有する口腔内速崩壊性錠剤
JP2000191518A (ja) * 1998-10-19 2000-07-11 Eisai Co Ltd 溶解性の改善された口腔内速崩壊性錠剤
JP2002540102A (ja) * 1999-03-22 2002-11-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ｃＧＭＰホスホジエステラーゼの縮合ピリドピリダジン阻害剤
US6743443B1 (en) 1998-10-05 2004-06-01 Eisai Co., Ltd. Tablets immediately disintegrating in the oral cavity
WO2007066615A1 (ja) * 2005-12-05 2007-06-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 核内オーファン受容体の新規活性化剤及びその用途

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000178204A (ja) * 1998-10-05 2000-06-27 Eisai Co Ltd ホスフォジエステラ―ゼ阻害剤を含有する口腔内速崩壊性錠剤
US6743443B1 (en) 1998-10-05 2004-06-01 Eisai Co., Ltd. Tablets immediately disintegrating in the oral cavity
JP2000191518A (ja) * 1998-10-19 2000-07-11 Eisai Co Ltd 溶解性の改善された口腔内速崩壊性錠剤
JP2002540102A (ja) * 1999-03-22 2002-11-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ｃＧＭＰホスホジエステラーゼの縮合ピリドピリダジン阻害剤
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