JP3857313B2 - ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体及びその化合物含有の製薬学的組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、式（１）
の：Ｒ-２-［３-（［１，４］-ベンゾジオキサン-２-イルメチルアミノ）-１-プロピル］-３（２Ｈ）-ピリダジノン及び式（２）
のＳ-２-［３-（［１，４］ベンゾジオキサン-２-イルメチルアミノ）-１-プロピル］-３（２Ｈ）-ピリダジノン及びその酸付加塩の化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含有する製薬学的組成物及びこれらの化合物の製法に関する。
抗高血圧剤２-（アミノアルキル）-３（２Ｈ）-ピリダジノン誘導体は、ハンガリー特許第１９５，６４５号に公告されている。これらの物質の典型的な例は、式（３）
の、-２-［３-（［１，４］ベンゾジオキサン-２-イルメチルアミノ）-１-プロピル］-３（２Ｈ）-ピリダジノンであり、即ち、式（１）と（２）の化合物のラセミ体であり、それを非常に低い投与量で、生体内条件下の動物実験で動脈血圧を著しく低下させるものである。その記載によると、これらのピリダジノン誘導体は、選択的に、α1-アドレノセプターを抑制し、カルシウム拮抗作用を有する。従って、これらは、多成分の抗高血圧作用の要求を満足し；これら化合物の他の可能な薬学的効果については何も言っていない。
最近、良性の前立腺肥大症（以下、ＢＰＨと称する、即ち、前立腺の良性の組織肥大症benign tissue hyperplasia of the prostateによる）の薬剤処置の可能性がある。現在まで、外科的手段がほとんど唯一で、５０才以上の男の約５０％が罹るこの病気を克服するために行われていた。外科的な手段が、高齢では高いリスクを伴い、高価であるので、薬剤治療は、大いに注目されている。
ＢＰＨに伴う症状の多くの部分は、尿道及び膀胱頚部の前立腺部分の平滑筋の緊張力の増加に関するもので、それは、尿道内圧の増加になるものと言われてきた。更に、これらの組織内で、α1-及びα2-アドレノセプターを含有するα-アドレナリン性の神経支配を有する平滑筋は、α-アドレナリン性作用抑制剤により、緩化され得ることが証明されていた。従って、ＢＰＨの症状は、α-アドレナリン性作用抑制剤により影響される（参照：例えば、E.Shapiro et al.:J.Urol. 137, 565(1987); H.Lepor,J.Androl. 12, 356(1991)；更に、S.Heda et al.:Eur.J.Pharm.103. 249(1994))。然し乍ら、ＢＰＨの処置のために、このようなα-アドレナリン性作用抑制化合物は、例えば、血圧低下、起立性低血圧症或いは失神のような相当な心臓血管性副作用をもたらさないので、配慮のみされ得るものである。
非選択的なα1-及びα2-アドレノセプター抑制剤を用いることにより、前シナップス性のα2-レセプターの抑制があるために、他の副作用が現れる（例えば、心拍数が増加する）。従って、もっぱらα1-アドレノセプター抑制薬剤が、現在治療のために用いられている。
結局、活性剤の泌尿生殖器の選択性、即ち、前立腺−尿道−膀胱のシステムのための選択性が、非常に重要な要請であるが、それにもかかわらず、利用できる薬剤（例えば、プラゾシン、テラゾシン、アルフゾシン）の選択性は、低いか或いは中程度であり、結果として、それらは、逆効果を示す。そのために、新規な泌尿生殖器で選択するα-アドレノセプター抑制剤は、本当に必要であり、それは、ＢＰＨの症状に良い影響を与え、そして、強情な副作用がないものである。
この研究の間に、本発明の式（１）及び（２）のα-アドレノセプター抑制化合物は、驚くべきことに、顕著な泌尿生殖器の選択性を有し、また、これらの化合物は、非常に低い投与量で、尿道圧を低下させる一方、同時に、他の心臓血管パラメータにのみ非常に弱い影響を与えるものであることが判明した。従って、これらは、上記の要請を満足する。
化合物の効能及び選択性は、生体内の条件下で証明されたと同時に、単離された器官上及びレセプター結合アッセイ上での試験管内での実験で証明された。
生体内の動物モデルにおいて、麻酔された猫中に、尿道内高血圧症を、α1-アドレノセプター作用剤［例えば、フェニレフリン：化学的には（−）-１-（３-ヒドロキシフェニル）-２-（メチルアミノ）エタノール］により誘発できる。この高血圧症誘導効果は、α1-アドレノセプター拮抗作用により拮抗できる。抗−高血圧症効果は、拡張期血圧の低下により、示される。この実験結果は、表１に示される（実験は薬学部分で詳細に説明される）。
上記のデータから、本発明の式（１）及び（２）の化合物の尿道内圧−低下効果は、低い投与量で見られ、更に、その泌尿生殖器選択性（Ｄ／Ｕで表現される）は、相当に、式（３）のラセミ体化合物の選択性及びプラゾシンの選択性を越えていることが明らかにされる。
更に、血管及びヒト肥大前立腺組織標本或いは試料について研究が行われた。これらの実験において、腸間膜動脈を、血圧に悪影響を与える抵抗管のモデルとして用いた。本発明の化合物と、参照薬剤の各々の抑制性の程度を、α1-作用剤（フェニレフリン）の収縮誘発作用について、測定した。α1-アドレノセプター拮抗作用は、ｐＡ2値により特徴づけられた。その結果は、表２に示される。
表２のデータは、式（１）及び（２）の化合物が、強いα1-アドレノセプター拮抗作用を有し、前立腺組織では、抵抗動脈試料でよりも突出していることを示している。本発明による化合物の前立腺選択性は、式（３）のラセミ化合物を含む参照薬剤よりも、より好適であることも、著しいものである。
上記のように、後−シナップス性のα2-アドレノセプターの抑制性が、前−シナップス性α2-レセプターのものよりも、強い場合には、α2-アドレノセプター抑制成分は、また、ＢＰＨ処置において、重要である。
更に、最近示されるように、前立腺中での交感神経の抑制の過活性性を低下させる能力の他に、α2-拮抗作用が、ホルモン性の誘発された前立腺強直性を効果的に低減できるものである（参照：R.R.Ruffolo et al. :Eur. J. Med. Chem.,30S,269(1995)］。
本発明による化合物の、前−シナップス性及び後−シナップス性のα2-アドレノセプター拮抗作用は、作用剤として、キシラジン［化学的には、５，６-ジヒドロ-２-（２，６-ジメチルフェニルアミノ）-１，３-チアジン］或いは英国特許第１４３０４号［化学的には、５-ブロモ-６-（２-イミダゾリン-２-イルアミノ）キノキサリン］を用いることにより、ラットの精管及び犬の伏在静脈試料上で測定された。拮抗作用は、ｐＡ2値により示される。その結果は表３に概略される。
上記のデータに基づいて、式（１）及び（２）の２つの化合物は、強いα2-アドレノセプター拮抗作用を有すること、そして、これらは、後−シナップス性α2-レセプターに対してすぐれた選択性を有することが言える。この特性は、本発明による化合物の作用のメカニズムで有利な付加的な要素を示すものである。
上記の生体内及び単離された器官実験は、式（３）のラセミ体化合物及び他の参照薬剤に比較して、本発明による、式（１）及び（２）の化合物は、ＢＰＨの処置の観点から、相当な有利なものを提供する。式（１）及び（２）の両方の化合物は、毒性が低く、その高い治療効果値と安全性に貢献している。
従って、本発明は、活性成分として、式（１）或いは（２）の化合物を各々含有する、良性の前立腺肥大症の処置に有用な製薬学的組成物に関する。
更に、本発明は、式（１）及び（２）の化合物の製造方法に関する。
式（１）及び（２）の化合物並びにその酸付加塩は、式（４）
のＲ配置の相当する光学活性のＮ-（[１,４]ベンゾジオキサン-２-イルメチル）-Ｎ-（３-クロロ-１-プロピル）-アミン、或いは、式（５）
のＳ配置を、式（６）
の３（２Ｈ）-ピリダジノンと反応せしめ、そして、所望により得られた遊離塩基を酸付加塩に変換せしめることにより製造される。
本発明の製法の好適な具体的例によると、式（６）の化合物の塩は、任意に、その塩基として製造され、使用され、そして、その反応は、非プロトン性或いはプロトン性の溶媒中で、２０℃〜１５０℃の温度で行われる。
好適には、式（６）の化合物の、アルカリ金属塩、例えば、カリウム或いはナトリウム塩を、極性或いは非極性の非プロトン性溶媒中で、２０℃と用いた溶媒の沸点の間の温度で、式（４）或いは（５）の化合物と反応させる。ジメチルスルフォキシド、ジメチルフォルムアミド或いはトルエンが、この反応に好適である。任意に、触媒、例えば、ヨウ化カリウム或いはナトリウム、及び／或いは、４級アンモニウム塩、例えば、臭化テトラブチルアンモニウムを反応に用いることができる。
本発明の製法の特に好適な具体例によると、式（６）の化合物の無水カリウム塩を、式（４）のクロロプロピル アルキル化剤と反応せしめ、式（１）の化合物を得るが、一方、式（５）のクロロプロピル アルキル化剤は、式（２）の化合物の製造に用いられる。反応は、ジメチルスルフォキシド中で室温で約２０時間、撹拌しながら、行われた。
本発明の製法の他の有利な具体例によると、上記の反応剤が、トルエン中で、臭化テトラブチルアンモニウムの存在下で、反応混合物の沸点で、交互反応にかかる。
反応混合物は、既知の方法により処理される。例えば、水で処理した後に、そして、任意に、混合物をアルカリ化した後に、生成物が、水−不混和性の溶媒中に抽出される。粗生成物は、その塩基形で精製され、例えば、クロマトグラフィ法を用いて精製され、或いは、その酸付加塩の１つに変換され、再結晶化され、或いは、所望により、得られた酸付加塩から、他の酸付加塩が製造される。
上記反応の出発物質として用いられる式（６）の３（２Ｈ）-ピリダジノンは、既知の化合物である［例えば、Staehelin等のHelv.Chim.Acta 39, 1741(1959)参照］。
式（４）及び（５）の光学活性の化合物は、新規であり、本発明の範囲内に含まれる。これらの化合物は、例えば、式（７）
のラセミ化合物の分割により、製造できる。
式（７）の化合物は、例えば、ドイツ特許第１，１１８，２１８号により得ることができる。
分割は、光学分割することにより、ラセミ塩基から、光学的活性酸とのジアステレオマー塩の製造により、行われ得、例えば、分割結晶化により、塩基を、分離されたジアステレオマー塩から塩基を遊離させた後に、式（４）と（５）のエナンチマーが各々得られる。ジアステレオマー塩が、Ｌ（−）-ジベンゾイル酒石酸を用いて、好適に製造される。分割の例は、製造実施例に関して説明される。
上記のように、式（１）及び（２）の化合物は、価値のある薬学的作用を有し、それらは、ＢＰＨの症状に好適に影響を与える。
治療的な目的のために、本発明の活性化合物の投与量は、次の通りである。
一般的に、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２．０ｍｇ／ｋｇ体重；
好適には、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重；
それは、吸収条件をも配慮することにより、任意に副投与に分割される。或いは、上記投与量と異なる投与量が、処置される治療症状の深刻さに依存して、そして、処置される患者の一般的な状態を斟酌して、用いられる。
治療目的のために、投与は、例えば、錠剤、ピル、カプセル、顆粒剤、粉末剤、坐薬、軟膏、水性或いは非水性の注射、或いは、注射用乳化物或いは懸濁物等の形態で為され、並びに、使用前に溶解され、乳化され、懸濁される固体注射用組成物の形態で為される。本発明の製薬学的な組成物の使用は、経口的及び非経口的の両方で効果的であり、（例えば、静脈、筋肉内或いは皮下の注射用溶液の投与により）；或いは、直腸使用等により、効果的である。経口的投与が一般的に好適である。
本発明による製薬学的組成物は、滅菌水、植物油等のような、通常使われる担体及び賦形剤を含有でき、そして、生物学的に許される溶媒、例えば、エタノール、グリセロール、プロピレン グリコール等、並びに、充填剤、接着剤、潤滑剤、染色剤、香剤、乳化剤及び懸濁化剤（例えば、Tween 80、アカシア ガム等）：並びに他の添加剤を含むことができる。
次に、本発明を更に下記の制限するものではない実施例により詳細に説明する。
化合物の化学的及び光学的な純度は、高圧の液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いて、測定された。
化学的純度の検査：ヌクレオシルＣ18カラム；移動相：ＫＨ2ＰＯ4燐酸緩衝液／Ｎａラウリルサルフェート／アセトニトリル。
光学的純度の検査：キラール−ＡＧＰカラム；燐酸緩衝液／アセトニトリル。
融点は、ボエチウス タイプの融点装置上で測定された。
［実施例１］
Ｒ-２-［３-（［１，４］ベンゾジオキサン-２-イルメチルアミノ）-１-プロピル］-３（２Ｈ）-ピリダジノン塩化水素酸塩。
１．４０ｇ（２９．２ミリモル）の５０％ナトリウムハイドライドを、５７ｍｌの無水ジメチルスルフォキシドに窒素下で撹拌しながら、添加した後に、その懸濁物を室温で１０分間撹拌する。次に、２．８０ｇ（９．２ミリモル）の３（２Ｈ）-ピリダジノンを添加した後に、１１ｍｌのジメチルスルフォキシド中に７．００ｇ（２９．０ミリモル）のＲ-Ｎ-（［１，４］ベンゾオキサン-２-イルメチル）-Ｎ-（３−クロロ-１-プロピル）アミンを含有する溶液を、１０分間で滴下する。反応混合物を室温で約４時間撹拌し、１昼夜放置する。次に、５０ｍｌの氷−水中に注入し、各々１０ｍｌのトルエンで４回抽出する。その有機相を活性炭で清浄化した後に、更に、それを２回各々５０ｍｌの１Ｎ塩化水素酸で抽出し、合わせた水性−酸性相をトルエンで洗浄する。水性相を、氷で冷却しながら、３５％水酸化ナトリウム溶液の添加によりアルカリ性にし、ｐＨ９に上げた後、各々、２０ｍｌのメチレンクロライドで５回抽出し、次に、合わせた有機相を無水炭酸カリウム上で乾燥する。溶媒をロ過し、蒸発させた後の残渣を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィで精製する。溶離は、アセトンとトルエンの混合物で行われる。
６ｍｌのエタノールと１４ｍｌのエチルエーテルの混合物中で得られた粗製塩基を、溶解させた後に、溶液を、−５℃で、２０％のエタノール塩化水素溶液を添加することにより、ｐＨ５に酸性化する。反応混合物を１時間、−５℃で撹拌し、次に、沈殿物をロ過し、エーテルで洗浄し、そして、乾燥すると、３．０ｇ（３１％）の収率で塩化水素酸塩が得られる。融点：１５１〜１５２℃。
光学活性：［α］D 18＝＋５０．３°（ｃ＝１，エタノール）
ＨＰＬＣ法により測定された化学的及び光学的な純度：≧９９．５％
［実施例２］
Ｓ-２-［３-（［１，４］ベンゾジオキサン-２-イルメチルアミノ）-１-プロピル］-３（２Ｈ）-ピリダジノン塩化水素酸塩
実施例１に説明の方法を行う。Ｓ-Ｎ-（［１，４］ベンゾジオキサン-２-イルメチル）-Ｎ-（３-クロロ-１-プロピル）-アミンを、Ｒ-Ｎ（［１，４］ベンゾジオキサン-２-イルメチル）-Ｎ-（３-クロロ-１-プロピル）アミンの代わりに用いて、題名の塩化水素酸塩を、３．２ｇ（３３％）の収率で得る。融点：１５２〜１５３℃。
光学活性：［α］D 18＝−５０．８°（ｃ＝１，エタノール）
ＨＰＬＣ法により測定された化学的及び光学的な純度：≧９９．５％
実施例１及び２の出発物質として用いた、Ｒ-及びＳ-Ｎ-（［１，４］ベンゾジオキサン-２-イルメチル）-Ｎ-（３-クロロ-１-プロピル）アミンは、各々、例えば、次のようにして製造できる。
９７ｍｌのアセトン中に、１２．０ｇ（５０．０ミリモル）のラセミ体のＮ-（［１，４］ベンゾジオキサン-２-イルメチル）-Ｎ-（３-クロロ-１-プロピル）-アミン塩基（３５％水酸化ナトリウム溶液の添加によりその塩化水素酸塩から遊離せしめる）を含む溶液に、１８．８５ｇ（５０．０ミリモル）のＬ（−）-ジベンゾイル酒石酸１水和物を撹拌しながら添加する。溶液を、室温で４時間撹拌し、次に、１昼夜放置する。沈殿物をロ過により回収し、アセトンから数回再結晶化させる。
従って、Ｒ-Ｎ-（［１，４］ベンゾジオキサン-２-イルメチル）-Ｎ-（３-クロロ-１-プロピル）アミンのＬ（−）-ジベンゾイル酒石酸塩を、１：１の化学等量組成物で、４．５ｇ（３０％）の収率で、融点：１４９〜１５０℃で得る。
減圧下で上記ロ液を蒸発せしめた後に、塩基［Ｓ-Ｎ-（［１，４］ベンゾジオキサン-２-イルメチル）-Ｎ-（３-クロロ-１-プロピル）アミンを主成分として含有する］を、蒸発残渣［Ｓ-Ｎ-（［１，４］ベンゾジオキサン-２-イルメチル）-Ｎ-（３-クロロ-１-プロピル）アミン塩に富む混合物である］から、３５％水酸化ナトリウム溶液の添加により、分離する。（Ｓ）配置の純粋アミン塩が、次のようにして、塩基から得られる。
１５ｍｌのエタノール中の粗塩基７．１ｇ（３０．０ミリモル）の溶液に、５．６５ｇ（１５．０ミリモル）のＬ（−）-ジベンゾイル酒石酸１水和物を添加する。反応混合物を室温で２時間で撹拌した後に、沈殿物をロ過し、数回エタノールから再結晶化し、そして乾燥する。それにより、Ｓ-Ｎ-（［１，４］ベンゾジオキサン-２-イルメチル）-Ｎ-（３-クロロ-１-プロピル）アミンのＬ（−）-ジベンゾイル酒石酸塩が、２：１の化学等量の組成物で、４．２ｇ（３３％）の収率で、融点：１００〜１０１℃で得られる。
両方のジアステレオマー塩の化学的純度と光学的な純度は、ＨＰＬＣ分析に基づくと≧９９％である。
Ｒ及びＳ配置のアミン塩基は、３５％の水酸化ナトリウム溶液を、水中のジアステレオマー塩に添加することにより、遊離化され、各々、実施例１及び２の化合物の製造のために直接に用いられる。
薬剤学的な研究
麻酔された猫の尿道内及び拡張期血圧への効果
この研究は、レフェブレ(Lefevre)等[Br.J.Pharmacol.109, 1282(1993)]の方法により行われる。その方法の本質は以下のように概要される。
カニューレを、化合物の投与と血圧測定のために、オス、メス各々、２．５〜３．５ｋｇの体重で、ペントバルビトーン−麻酔され、人工換気された猫の大腿部の動脈及び静脈中に導入した。膀胱を、低部中央のラポロトミイにさらし、そして、カテーテルを、トリゴナム（三角）を介して尿道の中に入れる。動脈及び尿道内の圧力は、圧力変換器を用いて、ヘリゲ ポリグラフ上に描いた。
α-アドレノセプターを介していない自律神経の効果を排除するために、メカミルアミン、アトロピン及びプロプラノロールを、各々、０．５、０．７５及び０．５ｍｇ／ｋｇの投与量で、静脈内に投与した。
尿道内及び血圧の上昇は、１５μｇ／ｋｇ／分のフェニレフリンの注入により、誘発された；基線圧の上の変化が１００％として考えた。テスト物質を、１〜１０００μｇ／ｋｇの累積塊の投与量で静脈内に投与する。少なくとも５分間の間隔を、各投与の後に、おいた。尿道圧（ED50尿道）の、フェニレフリン−誘発の上昇を５０％抑えるα-拮抗作用抑制の投与量、及びフェニレフリン−誘発の拡張期の全圧上昇（ED50拡張期値）を５０％低下させる投与量を測定した。
単離された器官実験へのα 1 -アドレノセプター拮抗作用効果
Ａ）ラット腸間膜動脈上の後シナップス性α 1 -アドレノセプターの研究
このテストは、アンガス(Angus)等[J. Physiol. 403, 495(1988)]の方法により為された。上部腸間膜動脈試料を、カルボゲンで３７℃で発泡させたクレブ溶液中に懸濁させた。１ｇの前−拡張物及び１．５時間の平衡時間を用いた。累積の投与量／効果曲線は、フェニレフリンについて測定された。次に、２回洗浄し、拮抗剤で３０分間培養した後に、投与量／効果曲線は、繰り返し測定された。拮抗作用を特徴づけるために、ｐＡ2値が計算された。
Ｂ）ヒト前立腺試料への後シナップス性のα 1 -アドレノセプターの研究。
このテストは、シェウーエイユ(Scheu-Eei Yu)等：[Eur. J. Pharmacol.252, 29(1994)]の方法により為された。
ヒト肥大前立腺組織から調製されたストリップを、カルボゲンで３７℃で発泡された、クレブ溶液中に懸濁した。１ｇの前−拡張物及び１時間の平衡時間を用いた。投与量／効果曲線は、フェニレフリンについて測定された。次に、洗浄し、拮抗剤で３０分間培養した後に、投与量／効果曲線を再び測定した。拮抗作用を特徴づけるため、ｐＡ2値が計算された。
前−及び後−シナップス性のα 2 -アドレノセプター拮抗作用
Ａ）ラット精管試料上への前シナップス性α2-アドレノセプター拮抗作用
簡単に言えば、実験は次のように為された。
精管は、ＳＰＲＤラットから、ビジ(Vizi)等、[N.S.Arch. Pharmacol. 280. 79(1973)]により単離された。試料は、クレブ溶液中に、３５℃で懸濁され、電気的に刺激された。
投与量／効果曲線は、キシラジンについて測定された。次に、洗浄した後に、器官を拮抗剤で培養した。投与量／効果曲線は、拮抗剤の存在下でのキシラジンについて測定された。拮抗作用は、アルンラクシャナとシールド(Arunlakshana、Schield):[Br. J. Pharmacol. 14. 48(1959)]の方法により測定されたｐＡ2値により特徴づけられた。
Ｂ）犬の伏在静脈試料中での後シナップス性α 2 -アドレノセプター拮抗作用
この研究は、フーラー(Fowler)等の[J. Pharmacol. Exp. Ther. 229, 712(1984)]の方法を少し変更させて行った。
β-アドレノセプターは、プロプラノロールで不活性化された。累積の投与量／効果曲線が、選択性のα2-アドレノセプター作用剤化合物（英国特許第１４３０４号）について測定された。３０分後に、器官を作用剤で３０分間培養した。また、拮抗作用は、ｐＡ2値により特徴づけられた。
抗高血圧剤２-（アミノアルキル）-３（２Ｈ）-ピリダジノン誘導体は、ハンガリー特許第１９５，６４５号に公告されている。これらの物質の典型的な例は、式（３）
最近、良性の前立腺肥大症（以下、ＢＰＨと称する、即ち、前立腺の良性の組織肥大症benign tissue hyperplasia of the prostateによる）の薬剤処置の可能性がある。現在まで、外科的手段がほとんど唯一で、５０才以上の男の約５０％が罹るこの病気を克服するために行われていた。外科的な手段が、高齢では高いリスクを伴い、高価であるので、薬剤治療は、大いに注目されている。
ＢＰＨに伴う症状の多くの部分は、尿道及び膀胱頚部の前立腺部分の平滑筋の緊張力の増加に関するもので、それは、尿道内圧の増加になるものと言われてきた。更に、これらの組織内で、α1-及びα2-アドレノセプターを含有するα-アドレナリン性の神経支配を有する平滑筋は、α-アドレナリン性作用抑制剤により、緩化され得ることが証明されていた。従って、ＢＰＨの症状は、α-アドレナリン性作用抑制剤により影響される（参照：例えば、E.Shapiro et al.:J.Urol. 137, 565(1987); H.Lepor,J.Androl. 12, 356(1991)；更に、S.Heda et al.:Eur.J.Pharm.103. 249(1994))。然し乍ら、ＢＰＨの処置のために、このようなα-アドレナリン性作用抑制化合物は、例えば、血圧低下、起立性低血圧症或いは失神のような相当な心臓血管性副作用をもたらさないので、配慮のみされ得るものである。
非選択的なα1-及びα2-アドレノセプター抑制剤を用いることにより、前シナップス性のα2-レセプターの抑制があるために、他の副作用が現れる（例えば、心拍数が増加する）。従って、もっぱらα1-アドレノセプター抑制薬剤が、現在治療のために用いられている。
結局、活性剤の泌尿生殖器の選択性、即ち、前立腺−尿道−膀胱のシステムのための選択性が、非常に重要な要請であるが、それにもかかわらず、利用できる薬剤（例えば、プラゾシン、テラゾシン、アルフゾシン）の選択性は、低いか或いは中程度であり、結果として、それらは、逆効果を示す。そのために、新規な泌尿生殖器で選択するα-アドレノセプター抑制剤は、本当に必要であり、それは、ＢＰＨの症状に良い影響を与え、そして、強情な副作用がないものである。
この研究の間に、本発明の式（１）及び（２）のα-アドレノセプター抑制化合物は、驚くべきことに、顕著な泌尿生殖器の選択性を有し、また、これらの化合物は、非常に低い投与量で、尿道圧を低下させる一方、同時に、他の心臓血管パラメータにのみ非常に弱い影響を与えるものであることが判明した。従って、これらは、上記の要請を満足する。
化合物の効能及び選択性は、生体内の条件下で証明されたと同時に、単離された器官上及びレセプター結合アッセイ上での試験管内での実験で証明された。
生体内の動物モデルにおいて、麻酔された猫中に、尿道内高血圧症を、α1-アドレノセプター作用剤［例えば、フェニレフリン：化学的には（−）-１-（３-ヒドロキシフェニル）-２-（メチルアミノ）エタノール］により誘発できる。この高血圧症誘導効果は、α1-アドレノセプター拮抗作用により拮抗できる。抗−高血圧症効果は、拡張期血圧の低下により、示される。この実験結果は、表１に示される（実験は薬学部分で詳細に説明される）。
更に、血管及びヒト肥大前立腺組織標本或いは試料について研究が行われた。これらの実験において、腸間膜動脈を、血圧に悪影響を与える抵抗管のモデルとして用いた。本発明の化合物と、参照薬剤の各々の抑制性の程度を、α1-作用剤（フェニレフリン）の収縮誘発作用について、測定した。α1-アドレノセプター拮抗作用は、ｐＡ2値により特徴づけられた。その結果は、表２に示される。
上記のように、後−シナップス性のα2-アドレノセプターの抑制性が、前−シナップス性α2-レセプターのものよりも、強い場合には、α2-アドレノセプター抑制成分は、また、ＢＰＨ処置において、重要である。
更に、最近示されるように、前立腺中での交感神経の抑制の過活性性を低下させる能力の他に、α2-拮抗作用が、ホルモン性の誘発された前立腺強直性を効果的に低減できるものである（参照：R.R.Ruffolo et al. :Eur. J. Med. Chem.,30S,269(1995)］。
本発明による化合物の、前−シナップス性及び後−シナップス性のα2-アドレノセプター拮抗作用は、作用剤として、キシラジン［化学的には、５，６-ジヒドロ-２-（２，６-ジメチルフェニルアミノ）-１，３-チアジン］或いは英国特許第１４３０４号［化学的には、５-ブロモ-６-（２-イミダゾリン-２-イルアミノ）キノキサリン］を用いることにより、ラットの精管及び犬の伏在静脈試料上で測定された。拮抗作用は、ｐＡ2値により示される。その結果は表３に概略される。
上記の生体内及び単離された器官実験は、式（３）のラセミ体化合物及び他の参照薬剤に比較して、本発明による、式（１）及び（２）の化合物は、ＢＰＨの処置の観点から、相当な有利なものを提供する。式（１）及び（２）の両方の化合物は、毒性が低く、その高い治療効果値と安全性に貢献している。
従って、本発明は、活性成分として、式（１）或いは（２）の化合物を各々含有する、良性の前立腺肥大症の処置に有用な製薬学的組成物に関する。
更に、本発明は、式（１）及び（２）の化合物の製造方法に関する。
式（１）及び（２）の化合物並びにその酸付加塩は、式（４）
本発明の製法の好適な具体的例によると、式（６）の化合物の塩は、任意に、その塩基として製造され、使用され、そして、その反応は、非プロトン性或いはプロトン性の溶媒中で、２０℃〜１５０℃の温度で行われる。
好適には、式（６）の化合物の、アルカリ金属塩、例えば、カリウム或いはナトリウム塩を、極性或いは非極性の非プロトン性溶媒中で、２０℃と用いた溶媒の沸点の間の温度で、式（４）或いは（５）の化合物と反応させる。ジメチルスルフォキシド、ジメチルフォルムアミド或いはトルエンが、この反応に好適である。任意に、触媒、例えば、ヨウ化カリウム或いはナトリウム、及び／或いは、４級アンモニウム塩、例えば、臭化テトラブチルアンモニウムを反応に用いることができる。
本発明の製法の特に好適な具体例によると、式（６）の化合物の無水カリウム塩を、式（４）のクロロプロピル アルキル化剤と反応せしめ、式（１）の化合物を得るが、一方、式（５）のクロロプロピル アルキル化剤は、式（２）の化合物の製造に用いられる。反応は、ジメチルスルフォキシド中で室温で約２０時間、撹拌しながら、行われた。
本発明の製法の他の有利な具体例によると、上記の反応剤が、トルエン中で、臭化テトラブチルアンモニウムの存在下で、反応混合物の沸点で、交互反応にかかる。
反応混合物は、既知の方法により処理される。例えば、水で処理した後に、そして、任意に、混合物をアルカリ化した後に、生成物が、水−不混和性の溶媒中に抽出される。粗生成物は、その塩基形で精製され、例えば、クロマトグラフィ法を用いて精製され、或いは、その酸付加塩の１つに変換され、再結晶化され、或いは、所望により、得られた酸付加塩から、他の酸付加塩が製造される。
上記反応の出発物質として用いられる式（６）の３（２Ｈ）-ピリダジノンは、既知の化合物である［例えば、Staehelin等のHelv.Chim.Acta 39, 1741(1959)参照］。
式（４）及び（５）の光学活性の化合物は、新規であり、本発明の範囲内に含まれる。これらの化合物は、例えば、式（７）
式（７）の化合物は、例えば、ドイツ特許第１，１１８，２１８号により得ることができる。
分割は、光学分割することにより、ラセミ塩基から、光学的活性酸とのジアステレオマー塩の製造により、行われ得、例えば、分割結晶化により、塩基を、分離されたジアステレオマー塩から塩基を遊離させた後に、式（４）と（５）のエナンチマーが各々得られる。ジアステレオマー塩が、Ｌ（−）-ジベンゾイル酒石酸を用いて、好適に製造される。分割の例は、製造実施例に関して説明される。
上記のように、式（１）及び（２）の化合物は、価値のある薬学的作用を有し、それらは、ＢＰＨの症状に好適に影響を与える。
治療的な目的のために、本発明の活性化合物の投与量は、次の通りである。
一般的に、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２．０ｍｇ／ｋｇ体重；
好適には、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重；
それは、吸収条件をも配慮することにより、任意に副投与に分割される。或いは、上記投与量と異なる投与量が、処置される治療症状の深刻さに依存して、そして、処置される患者の一般的な状態を斟酌して、用いられる。
治療目的のために、投与は、例えば、錠剤、ピル、カプセル、顆粒剤、粉末剤、坐薬、軟膏、水性或いは非水性の注射、或いは、注射用乳化物或いは懸濁物等の形態で為され、並びに、使用前に溶解され、乳化され、懸濁される固体注射用組成物の形態で為される。本発明の製薬学的な組成物の使用は、経口的及び非経口的の両方で効果的であり、（例えば、静脈、筋肉内或いは皮下の注射用溶液の投与により）；或いは、直腸使用等により、効果的である。経口的投与が一般的に好適である。
本発明による製薬学的組成物は、滅菌水、植物油等のような、通常使われる担体及び賦形剤を含有でき、そして、生物学的に許される溶媒、例えば、エタノール、グリセロール、プロピレン グリコール等、並びに、充填剤、接着剤、潤滑剤、染色剤、香剤、乳化剤及び懸濁化剤（例えば、Tween 80、アカシア ガム等）：並びに他の添加剤を含むことができる。
次に、本発明を更に下記の制限するものではない実施例により詳細に説明する。
化合物の化学的及び光学的な純度は、高圧の液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いて、測定された。
化学的純度の検査：ヌクレオシルＣ18カラム；移動相：ＫＨ2ＰＯ4燐酸緩衝液／Ｎａラウリルサルフェート／アセトニトリル。
光学的純度の検査：キラール−ＡＧＰカラム；燐酸緩衝液／アセトニトリル。
融点は、ボエチウス タイプの融点装置上で測定された。
［実施例１］
Ｒ-２-［３-（［１，４］ベンゾジオキサン-２-イルメチルアミノ）-１-プロピル］-３（２Ｈ）-ピリダジノン塩化水素酸塩。
１．４０ｇ（２９．２ミリモル）の５０％ナトリウムハイドライドを、５７ｍｌの無水ジメチルスルフォキシドに窒素下で撹拌しながら、添加した後に、その懸濁物を室温で１０分間撹拌する。次に、２．８０ｇ（９．２ミリモル）の３（２Ｈ）-ピリダジノンを添加した後に、１１ｍｌのジメチルスルフォキシド中に７．００ｇ（２９．０ミリモル）のＲ-Ｎ-（［１，４］ベンゾオキサン-２-イルメチル）-Ｎ-（３−クロロ-１-プロピル）アミンを含有する溶液を、１０分間で滴下する。反応混合物を室温で約４時間撹拌し、１昼夜放置する。次に、５０ｍｌの氷−水中に注入し、各々１０ｍｌのトルエンで４回抽出する。その有機相を活性炭で清浄化した後に、更に、それを２回各々５０ｍｌの１Ｎ塩化水素酸で抽出し、合わせた水性−酸性相をトルエンで洗浄する。水性相を、氷で冷却しながら、３５％水酸化ナトリウム溶液の添加によりアルカリ性にし、ｐＨ９に上げた後、各々、２０ｍｌのメチレンクロライドで５回抽出し、次に、合わせた有機相を無水炭酸カリウム上で乾燥する。溶媒をロ過し、蒸発させた後の残渣を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィで精製する。溶離は、アセトンとトルエンの混合物で行われる。
６ｍｌのエタノールと１４ｍｌのエチルエーテルの混合物中で得られた粗製塩基を、溶解させた後に、溶液を、−５℃で、２０％のエタノール塩化水素溶液を添加することにより、ｐＨ５に酸性化する。反応混合物を１時間、−５℃で撹拌し、次に、沈殿物をロ過し、エーテルで洗浄し、そして、乾燥すると、３．０ｇ（３１％）の収率で塩化水素酸塩が得られる。融点：１５１〜１５２℃。
光学活性：［α］D 18＝＋５０．３°（ｃ＝１，エタノール）
ＨＰＬＣ法により測定された化学的及び光学的な純度：≧９９．５％
［実施例２］
Ｓ-２-［３-（［１，４］ベンゾジオキサン-２-イルメチルアミノ）-１-プロピル］-３（２Ｈ）-ピリダジノン塩化水素酸塩
実施例１に説明の方法を行う。Ｓ-Ｎ-（［１，４］ベンゾジオキサン-２-イルメチル）-Ｎ-（３-クロロ-１-プロピル）-アミンを、Ｒ-Ｎ（［１，４］ベンゾジオキサン-２-イルメチル）-Ｎ-（３-クロロ-１-プロピル）アミンの代わりに用いて、題名の塩化水素酸塩を、３．２ｇ（３３％）の収率で得る。融点：１５２〜１５３℃。
光学活性：［α］D 18＝−５０．８°（ｃ＝１，エタノール）
ＨＰＬＣ法により測定された化学的及び光学的な純度：≧９９．５％
実施例１及び２の出発物質として用いた、Ｒ-及びＳ-Ｎ-（［１，４］ベンゾジオキサン-２-イルメチル）-Ｎ-（３-クロロ-１-プロピル）アミンは、各々、例えば、次のようにして製造できる。
９７ｍｌのアセトン中に、１２．０ｇ（５０．０ミリモル）のラセミ体のＮ-（［１，４］ベンゾジオキサン-２-イルメチル）-Ｎ-（３-クロロ-１-プロピル）-アミン塩基（３５％水酸化ナトリウム溶液の添加によりその塩化水素酸塩から遊離せしめる）を含む溶液に、１８．８５ｇ（５０．０ミリモル）のＬ（−）-ジベンゾイル酒石酸１水和物を撹拌しながら添加する。溶液を、室温で４時間撹拌し、次に、１昼夜放置する。沈殿物をロ過により回収し、アセトンから数回再結晶化させる。
従って、Ｒ-Ｎ-（［１，４］ベンゾジオキサン-２-イルメチル）-Ｎ-（３-クロロ-１-プロピル）アミンのＬ（−）-ジベンゾイル酒石酸塩を、１：１の化学等量組成物で、４．５ｇ（３０％）の収率で、融点：１４９〜１５０℃で得る。
減圧下で上記ロ液を蒸発せしめた後に、塩基［Ｓ-Ｎ-（［１，４］ベンゾジオキサン-２-イルメチル）-Ｎ-（３-クロロ-１-プロピル）アミンを主成分として含有する］を、蒸発残渣［Ｓ-Ｎ-（［１，４］ベンゾジオキサン-２-イルメチル）-Ｎ-（３-クロロ-１-プロピル）アミン塩に富む混合物である］から、３５％水酸化ナトリウム溶液の添加により、分離する。（Ｓ）配置の純粋アミン塩が、次のようにして、塩基から得られる。
１５ｍｌのエタノール中の粗塩基７．１ｇ（３０．０ミリモル）の溶液に、５．６５ｇ（１５．０ミリモル）のＬ（−）-ジベンゾイル酒石酸１水和物を添加する。反応混合物を室温で２時間で撹拌した後に、沈殿物をロ過し、数回エタノールから再結晶化し、そして乾燥する。それにより、Ｓ-Ｎ-（［１，４］ベンゾジオキサン-２-イルメチル）-Ｎ-（３-クロロ-１-プロピル）アミンのＬ（−）-ジベンゾイル酒石酸塩が、２：１の化学等量の組成物で、４．２ｇ（３３％）の収率で、融点：１００〜１０１℃で得られる。
両方のジアステレオマー塩の化学的純度と光学的な純度は、ＨＰＬＣ分析に基づくと≧９９％である。
Ｒ及びＳ配置のアミン塩基は、３５％の水酸化ナトリウム溶液を、水中のジアステレオマー塩に添加することにより、遊離化され、各々、実施例１及び２の化合物の製造のために直接に用いられる。
薬剤学的な研究
麻酔された猫の尿道内及び拡張期血圧への効果
この研究は、レフェブレ(Lefevre)等[Br.J.Pharmacol.109, 1282(1993)]の方法により行われる。その方法の本質は以下のように概要される。
カニューレを、化合物の投与と血圧測定のために、オス、メス各々、２．５〜３．５ｋｇの体重で、ペントバルビトーン−麻酔され、人工換気された猫の大腿部の動脈及び静脈中に導入した。膀胱を、低部中央のラポロトミイにさらし、そして、カテーテルを、トリゴナム（三角）を介して尿道の中に入れる。動脈及び尿道内の圧力は、圧力変換器を用いて、ヘリゲ ポリグラフ上に描いた。
α-アドレノセプターを介していない自律神経の効果を排除するために、メカミルアミン、アトロピン及びプロプラノロールを、各々、０．５、０．７５及び０．５ｍｇ／ｋｇの投与量で、静脈内に投与した。
尿道内及び血圧の上昇は、１５μｇ／ｋｇ／分のフェニレフリンの注入により、誘発された；基線圧の上の変化が１００％として考えた。テスト物質を、１〜１０００μｇ／ｋｇの累積塊の投与量で静脈内に投与する。少なくとも５分間の間隔を、各投与の後に、おいた。尿道圧（ED50尿道）の、フェニレフリン−誘発の上昇を５０％抑えるα-拮抗作用抑制の投与量、及びフェニレフリン−誘発の拡張期の全圧上昇（ED50拡張期値）を５０％低下させる投与量を測定した。
単離された器官実験へのα 1 -アドレノセプター拮抗作用効果
Ａ）ラット腸間膜動脈上の後シナップス性α 1 -アドレノセプターの研究
このテストは、アンガス(Angus)等[J. Physiol. 403, 495(1988)]の方法により為された。上部腸間膜動脈試料を、カルボゲンで３７℃で発泡させたクレブ溶液中に懸濁させた。１ｇの前−拡張物及び１．５時間の平衡時間を用いた。累積の投与量／効果曲線は、フェニレフリンについて測定された。次に、２回洗浄し、拮抗剤で３０分間培養した後に、投与量／効果曲線は、繰り返し測定された。拮抗作用を特徴づけるために、ｐＡ2値が計算された。
Ｂ）ヒト前立腺試料への後シナップス性のα 1 -アドレノセプターの研究。
このテストは、シェウーエイユ(Scheu-Eei Yu)等：[Eur. J. Pharmacol.252, 29(1994)]の方法により為された。
ヒト肥大前立腺組織から調製されたストリップを、カルボゲンで３７℃で発泡された、クレブ溶液中に懸濁した。１ｇの前−拡張物及び１時間の平衡時間を用いた。投与量／効果曲線は、フェニレフリンについて測定された。次に、洗浄し、拮抗剤で３０分間培養した後に、投与量／効果曲線を再び測定した。拮抗作用を特徴づけるため、ｐＡ2値が計算された。
前−及び後−シナップス性のα 2 -アドレノセプター拮抗作用
Ａ）ラット精管試料上への前シナップス性α2-アドレノセプター拮抗作用
簡単に言えば、実験は次のように為された。
精管は、ＳＰＲＤラットから、ビジ(Vizi)等、[N.S.Arch. Pharmacol. 280. 79(1973)]により単離された。試料は、クレブ溶液中に、３５℃で懸濁され、電気的に刺激された。
投与量／効果曲線は、キシラジンについて測定された。次に、洗浄した後に、器官を拮抗剤で培養した。投与量／効果曲線は、拮抗剤の存在下でのキシラジンについて測定された。拮抗作用は、アルンラクシャナとシールド(Arunlakshana、Schield):[Br. J. Pharmacol. 14. 48(1959)]の方法により測定されたｐＡ2値により特徴づけられた。
Ｂ）犬の伏在静脈試料中での後シナップス性α 2 -アドレノセプター拮抗作用
この研究は、フーラー(Fowler)等の[J. Pharmacol. Exp. Ther. 229, 712(1984)]の方法を少し変更させて行った。
β-アドレノセプターは、プロプラノロールで不活性化された。累積の投与量／効果曲線が、選択性のα2-アドレノセプター作用剤化合物（英国特許第１４３０４号）について測定された。３０分後に、器官を作用剤で３０分間培養した。また、拮抗作用は、ｐＡ2値により特徴づけられた。
Claims (3)
- 式（１）
- 式（１）のＲ-２-［３-（［１，４］ベンゾジオキサン-２-イルメチルアミノ）-１-プロピル］-３（２Ｈ）-ピリダジノンが、式（６）
- 式（２）のＳ-２-［３-（［１，４］ベンゾジオキサン-２-イルメチルアミノ）-１-プロピル］-３（２Ｈ）-ピリダジノンが、式（６）
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