JP4087337B2 - キナゾリノン誘導体 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、光学活性３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン誘導体、その製造方法、それを含む医薬及び医薬としての使用、特に頻尿・尿失禁を治療するための使用に関する。
背景技術
ムスカリン受容体拮抗作用を有する医薬品としてオキシブチニンが頻尿・尿失禁治療剤として使用されているが、ムスカリン受容体拮抗作用に基づく副作用を回避できないことが知られている。
抗コリン剤の作用部位であるムスカリン受容体には少なくとも３種のサブタイプがあり、Ｍ１受容体は脳に、Ｍ２受容体は心臓に、Ｍ３受容体は平滑筋及び腺組織に主に存在すると言われている。そのため、ムスカリン受容体拮抗作用を有する化合物を頻尿・尿失禁治療剤として使用する場合は、Ｍ１及びＭ２受容体に比べ、Ｍ３受容体に対して選択性が高い方が好ましいとされており、Ｍ３受容体に選択的な、様々な化学構造の化合物が報告されている。
しかしながら、一般に抗コリン剤の副作用として知られている、口渇、散瞳はＭ３拮抗作用に基づくとされており、Ｍ３選択性を上げるだけではその回避は困難である。一方、α受容体制御剤、Ｋチャンネルオープナー、中枢性筋弛緩作用等、抗コリン作用に基づかない頻尿・尿失禁治療薬の研究・開発も進められてきているが、効果の点で満足な薬剤は見出されていない。
従って、複数の作用を有することで頻尿・尿失禁治療薬として広範に使用でき、抗コリン剤の副作用を低減できる化合物として、ムスカリン受容体拮抗作用に加え、頻尿・尿失禁の治療に有用な別の作用を併せ持つ化合物が望まれている。
一方、Ｍ３選択的なムスカリン受容体拮抗作用を有する化合物として、ＷＯ ００／２３４３６号公報にキナゾリノン誘導体が報告されている。
発明の開示
本発明の課題は、頻尿・尿失禁治療薬として広範に使用でき、抗コリン剤の副作用を低減できる化合物として、Ｍ３選択的なムスカリン受容体拮抗作用に加え、頻尿・尿失禁の治療に有用な別の作用を併せ持つ化合物を提供することにある。
今回本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ね、下記一般式（１）で表されるキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学的に許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略する場合がある）がＭ３選択的なムスカリン受容体拮抗作用だけでなく新たに律動的膀胱収縮頻度抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
さらに本発明化合物は、求心性神経の活性化抑制作用を有することも見出されている。この作用は頻尿・尿失禁の治療に有用であると考えられる。
本発明は以下のものに関する。
〔１〕 一般式（１）：
［式中、Ｙはフェニル基もしくはＣ２−Ｃ７アルキル基を表す。Ｅは式：−ＣＨ＝で表される基もしくは窒素原子を表す。Ｒはフッ素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、または２，２，２−トリフルオロエトキシ基を表す。］で表されるキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学的に許容される塩。
〔２〕 （＋）体である、〔１〕記載のキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学的に許容される塩。
〔３〕 Ｙがフェニル基であり、Ｅが式：−ＣＨ＝で表される基である、〔１〕または〔２〕記載のキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学的に許容される塩。
〔４〕 ＹがＣ２−Ｃ７アルキル基であり、Ｅが窒素原子である、〔１〕または〔２〕記載のキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学的に許容される塩。
〔５〕 ＹがＣ３−Ｃ７アルキル基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学的に許容される塩。
〔６〕 （＋）−３−｛１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学的に許容される塩。
〔７〕 （＋）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学的に許容される塩。
〔８〕 （＋）−４−イソプロピル−３−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学的に許容される塩。
〔９〕 （＋）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン フマル酸塩。
〔１０〕 〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
〔１１〕 〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する頻尿または尿失禁の治療剤。
本発明における各種の基を詳細に説明すると次の通りである。
Ｃ２−Ｃ７アルキル基は直鎖もしくは分岐していても良く、具体的には例えばエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、４−ヘプチル等が挙げられる。
Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基のアルキル部分としては、直鎖もしくは分岐していても良く、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル等が挙げられる。
本発明化合物は溶媒和物を含み、例えば水和物や、エタノール和物等のアルコール和物が挙げられる。
本発明のキナゾリノン誘導体もしくはその薬学上許容される塩は、以下の方法により合成することができる。
［式中、Ｙ、Ｅ、およびＲは前記と同じ意味を表す。Ｇは脱離基を表す。］
一般式（２）で表されるラセミ化合物から、光学分割または光学活性体分離用カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分取によって光学活性体（３）を単離することができる。光学分割は光学活性な酸を分割剤として用いて通常行われている方法にて行い得るが、優先晶析法にても行い得ることがある。Ｙがフェニル基の場合に（＋）体を得るのに好ましい分割剤としてＮ−ベンゾイル−Ｄ−フェニルアラニンが挙げられる。
次いで、公知の方法に従って、化合物（３）とアルデヒド誘導体（４）もしくは化合物（５）と反応させることにより、光学活性化合物（１ａ）を得ることができる。アルデヒド誘導体（４）との反応は還元アルキル化反応であり、化合物（３）と１〜５当量のアルデヒド誘導体（４）を溶媒中、０〜５０℃にて１〜５当量の還元剤で処理することにより行うことができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＯＣＯＣＨ３）３Ｈ）を用いることで好適に行うことができる。溶媒としては、反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒を用いることにより、好適に行うことができる。
アルキル化反応は、化合物（３）を溶媒中、一般式（５）で表されるアルキル化試剤と反応させることにより行うことができる。反応は通常溶媒中０℃〜１００℃、好ましくは室温〜７０℃にて、必要に応じて塩基の存在下行うことができる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、アセトン、２−ブタノン等のケトン溶媒、ジメチルホルムアミド等を用いることができ、塩基としては水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等を用いることができる。炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを用いる場合、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムを加えることにより収率が向上することがある。Ｇで表される脱離基としては通常塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の芳香族スルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基が用いられる。
また、光学活性化合物（１ａ）は以下の方法にても合成することができる。
［式中、Ｙ、Ｅ、およびＲは前記と同じ意味を表す。］
化合物（３）から化合物（１ａ）への変換と同様にして、ラセミ体（２）からラセミ体（６）を合成し、次いでラセミ体（６）を光学分割または、光学活性体分離用カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分取によって光学活性体（１ａ）を単離することができる。光学分割は光学活性な酸を分割剤として用いて通常行われている方法にて行い得るが、優先晶析法にても行い得ることがある。
本発明において、薬学上許容される塩としては例えば無機酸または有機酸との塩が挙げられる。無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられ、有機酸としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等が挙げられる。このような塩は通常の方法に従って、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、上記薬学上許容される酸と混合することで製造することができる。
ラセミ化合物（１）および（２）は特開平７−２１５９４３号公報に記載されている方法にて合成することができるが、化合物（２）は以下の方法にても合成することができる。
［Ｙ１及びＹ２は、各々独立してメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピル基を表す。Ｘは塩素原子もしくは臭素原子を表す。］
式（７）で表されるケトン誘導体とアミン誘導体（８）を四塩化チタン存在下、縮合させると化合物（９）が得られる。反応は一般式（７）のケトン化合物１モルに対し、アミン誘導体（８）を１〜３当量、四塩化チタンを１〜２当量、必要に応じてトリエチルアミン等の塩基を１〜５当量用い、０℃〜室温にて攪拌することにより行い得る。溶媒としては、テトラヒドロフランなどのエーテル類が好ましい。次いで、得られた化合物（９）を還元することにより化合物（１０）を得ることができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＯＣＯＣＨ３）３Ｈ）を用いることで好適に行うことができる。溶媒としては、反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を用いることにより行うことができる。化合物（１０）を通常溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム存在下、５０〜１００℃に加熱することにより化合物（１１）を得ることができる。化合物（１１）から化合物（１２）への変換は、特開平７−２１５９４３号公報に記載の方法にて行い得る。
本発明化合物は、これらを医薬として用いるにあたり経口的または非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、あるいは、例えば、その溶液、乳剤、懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経口投与することができる。坐剤の型で直腸投与することもできる。前記の適当な投与剤型は、例えば、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤に本発明化合物を配合することにより製造することができる。注射剤型で用いる場合には、例えば、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤を添加することもできる。投与量および投与回数は、例えば、対象疾患、症状、年齢、体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対し１日あたり０．１〜２０００ｍｇ好ましくは１〜２００ｍｇを１回または数回（例えば２〜４回）に分けて投与することができる。
実施例
以下に参考例、実施例、試験例により本発明を更に詳細に説明するが本発明を何ら限定するものではない。
実施例１
（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成ａ）（＋）−３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
ラセミ体の３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン１０．０ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）を２−プロパノール６００ｍｌに加熱溶解した。約６０℃にてＮ−ベンゾイル−Ｄ−フェニルアラニン８．７６ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。放冷後、析出した結晶を濾取して３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのＮ−ベンゾイル−Ｄ−フェニルアラニン塩を１１．９ｇ得た。
得られた塩をメタノール１２０ｍｌと２−プロパノール１１５０ｍｌの混合溶媒で再結晶して、９．７ｇの塩を回収した。更に、メタノール１００ｍｌと２−プロパノール９００ｍｌで再結晶して７．８８ｇの塩を得た。
上記塩をクロロホルム１２０ｍｌと０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液１２０ｍｌに分配し、クロロホルム層を０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮残渣をアセトニトリル３２０ｍｌで再結晶化して表題化合物を３．３ｇ得た。
［α］Ｄ ２５＋２５０．２°（ｃ＝１，メタノール）
ｂ）（＋）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 （＋）−３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン３６．０ｇ（１１７ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド２４．５ｇ（１９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５００ｍｌ溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５４．６ｇ（１２９ｍｍｏｌ）を室温にて加え、１６時間攪拌した。水５００ｍｌ、濃アンモニア水１００ｍｌ、クロロホルム５００ｍｌを加え、攪拌、分液した。油層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５／１）で精製して表題化合物を５１．７ｇ（１１４ｍｍｏｌ）得た。
上記表題化合物４．００ｇの２−プロパノール４７ｍｌ溶液にフマル酸１．４４ｇを加え、加熱攪拌した。結晶の溶解を確認後ヘプタン４７ｍｌを加え、放冷した。析出した結晶を濾取して表題化合物とフマル酸の２：３の塩を４．７３ｇ得た。
融点：１９６−１９７℃
［α］Ｄ ２５＋１２６．４°（ｃ＝１，メタノール）
元素分析：Ｃ６６Ｈ６４Ｆ６Ｎ６Ｏ１６として
計算値Ｃ：６０．４５，Ｈ：４．９２，Ｆ：８．６９，Ｎ：６．４１
実測値Ｃ：６０．３７，Ｈ：５．０８，Ｆ：８．６３，Ｎ：６．４０
表題化合物１５０ｍｇのイソプロパノール溶液に１規定塩酸／エーテル溶液を０．３８ｍｌ加え攪拌後、減圧下濃縮した。濃縮残渣にイソプロピルエーテルを加えて攪拌し、析出した結晶を濾取して表題化合物の塩酸塩を１３０ｍｇ得た。
融点：１９５−１９８℃
実施例１ｂ）と同様にして、（＋）−３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンから以下の化合物を合成した。
実施例２−１
３−［１−（３−プロピルフェニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの光学活性体
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｓ），４．３８−４．４５（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３８−７．４１（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２−２
３−［１−（３−プロポキシフェニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの光学活性体
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．９４（５Ｈ，ｍ），７．０７−７．２８（６Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ）．
実施例２−３
３−［１−（３−イソプロポキシフェニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの光学活性体
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３２（６ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２．１Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．９０（５Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ）．
実施例２−４
３−｛１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルメチル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの光学活性体
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：３．４３（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），６．７８−６．９６（５Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．
実施例３
（＋）−４−イソプロピル−３−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
４−イソプロピル−３−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン１５０ｍｇ（０．５４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６ｍｌ溶液に、６−メチルピリジン−２−カルバルデヒド１３５ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３５０ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を加え、更に２時間攪拌した。反応液を１０ｍｌのジクロロメタンで希釈した後、５％の水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え分液した。水槽をジクロロメタンで抽出した後、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物のラセミ体を１７０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
上記ラセミ体１７０ｍｇを以下の条件で光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分取を行い、先に流出する成分を分離精製して、表題化合物を５１ｍｇ得た。
カラム：長さ約２５ｃｍ、内径約２０ｍｍのステンレス管に、粒子径５μｍのＮ−［（Ｒ）−１−（α−ナフチル）エチルアミノカルボニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンを化学結合させた粒径約５μｍのアミノプロピルシリカゲルを充填したカラム（商品名ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４７００（株式会社 住化分析センター））。
移動層：ヘキサン／クロロホルム／メタノール＝９２／６／２
流速 ：２０ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２５４ｎｍ
表題化合物５０ｍｇをアセトニトリル０．５ｍｌで再結晶して、柱状晶を４０ｍｇ得た。
融点：１４４−１４５℃
［α］Ｄ ２５＋５１．３°（ｃ＝１，メタノール）
塩酸塩：
融点：１６０−１６２℃（分解）
参考例１
１−ベンジル−４−｛［２−メチル−１−（２−トリクロロアセチルアミノフェニル）］−１−プロペニルアミノ｝ピペリジンの合成
イソプロピル２−トリクロロアセチルアミノフェニルケトン１１．０ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２４．８ｍｌ（１７８ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−ベンジルピペリジン１０．２ｇ（５３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２８０ｍｌ溶液に、四塩化チタン７．４４ｇ（３９．２ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下し、室温で２４時間攪拌した。５％重曹水、酢酸エチルを加え、攪拌、分液した。油層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン １５／１／１）で精製して表題化合物を６．７４ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２５−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
参考例２
１−ベンジル−４−［２−メチル−１−（２−トリクロロアセチルアミノフェニル）プロピルアミノ］ピペリジンの合成
１−ベンジル−４−｛［２−メチル−１−（２−トリクロロアセチルアミノフェニル）］−１−プロペニルアミノ｝ピペリジン６．７４ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム８．８１ｇ（１４０ｍｍｏｌ）および酢酸４．０１ｍｌ（７０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２８時間攪拌した。５％重曹水、酢酸エチルを加え、攪拌、分液した。油層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン ５０／５０／４）で精製して表題化合物を６．６２ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｂｒ），３．４４−３．５４（３Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１３．１４（１Ｈ，ｂｒ）．
参考例３
４−イソプロピル−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
１−ベンジル−４−［２−メチル−１−（２−トリクロロアセチルアミノフェニル）プロピルアミノ］ピペリジン６．５８ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１３６ｍｌ溶液に、炭酸カリウム９．４２ｇ（６８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で５時間攪拌した。室温まで冷却後、０．５％炭酸カリウム水、酢酸エチル−トルエン（１：１）を加え、攪拌、分液した。油層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール １００／２）で精製して表題化合物を３．６５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８０（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．９５（１Ｈ，ｂｒ）．
参考例４
４−イソプロピル−３−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
４−イソプロピル−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン２．３０ｇ（６．３３ｍｍｏｌ）のメタノール１２７ｍｌ溶液に、１０％パラジウムカーボン（５０％ｗｅｔ）０．２３ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）およびぎ酸アンモニウム１．６０ｇ（２５．３ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下４時間攪拌した。室温まで冷却後、ろ過して、得られたろ液に０．５％水酸化ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、攪拌、分液した。油層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン ９０／１０／５）で精製して表題化合物を１．７３ｇ（６．３３ｍｍｏｌ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６２−１．６６（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ）．
試験例 律動的膀胱収縮に対する作用
本試験は、ヘッジらの方法［Ｈｅｇｄｅ ＳＳ．Ｃｈｏｐｐｉｎ Ａ．Ｂｏｎｈａｕｓ Ｄ．Ｂｒｉａｕｄ Ｓ．Ｌｏｅｂ Ｍ．Ｍｏｙ ＴＭ．Ｌｏｕｒｙ Ｄ．Ｅｇｌｅｎ ＲＭ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１２０（８）：１４０９−１８，１９９７］を一部改変して行った。ＳＤ系雌性ラットをウレタン麻酔（０．６ｇ／ｋｇ，ｓ．ｃ．ａｎｄ ｉ．ｐ．）下、腹部を正中切開し、輸尿管を結紮、その腎臓側を切断した。尿道からポリエチレンカニューレを膀胱内に挿入し、尿道を結紮した。カニューレの他端は三方活栓と連結し、２０ｍｌの注射筒を装着した持続注入ポンプおよび膀胱内圧測定用の圧トランスデューサーを接続した。頚静脈に被験物質投与用のカニューレを、頚動脈に血圧・心拍数測定用のカニューレを挿入した。膀胱内圧、血圧および心拍数はポリグラフ上に連続記録した。膀胱の律動的な収縮が得られるまで生理食塩水を注入し、安定な律動的膀胱収縮を確認後、頚静脈に留置したカニューレより、溶媒（１０％ＰＥＧ）および１０％ＰＥＧに溶解した被験物質を低用量から順次投与した。用量ごとに投与後１０分間の収縮強度の平均および収縮頻度を測定し、溶媒投与時の値に対する変化率を算出後、収縮強度および収縮頻度についてそれぞれＥＤ３０値を求めた。結果を表１に示す。表１より、本発明化合物は収縮強度だけでなく収縮頻度も抑制することがわかる。
産業上の利用の可能性
本発明化合物はＭ３選択的なムスカリン受容体拮抗作用だけでなく律動的膀胱収縮頻度抑制作用を有し、頻尿・尿失禁の治療に有用である。
本発明は、光学活性３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン誘導体、その製造方法、それを含む医薬及び医薬としての使用、特に頻尿・尿失禁を治療するための使用に関する。
背景技術
ムスカリン受容体拮抗作用を有する医薬品としてオキシブチニンが頻尿・尿失禁治療剤として使用されているが、ムスカリン受容体拮抗作用に基づく副作用を回避できないことが知られている。
抗コリン剤の作用部位であるムスカリン受容体には少なくとも３種のサブタイプがあり、Ｍ１受容体は脳に、Ｍ２受容体は心臓に、Ｍ３受容体は平滑筋及び腺組織に主に存在すると言われている。そのため、ムスカリン受容体拮抗作用を有する化合物を頻尿・尿失禁治療剤として使用する場合は、Ｍ１及びＭ２受容体に比べ、Ｍ３受容体に対して選択性が高い方が好ましいとされており、Ｍ３受容体に選択的な、様々な化学構造の化合物が報告されている。
しかしながら、一般に抗コリン剤の副作用として知られている、口渇、散瞳はＭ３拮抗作用に基づくとされており、Ｍ３選択性を上げるだけではその回避は困難である。一方、α受容体制御剤、Ｋチャンネルオープナー、中枢性筋弛緩作用等、抗コリン作用に基づかない頻尿・尿失禁治療薬の研究・開発も進められてきているが、効果の点で満足な薬剤は見出されていない。
従って、複数の作用を有することで頻尿・尿失禁治療薬として広範に使用でき、抗コリン剤の副作用を低減できる化合物として、ムスカリン受容体拮抗作用に加え、頻尿・尿失禁の治療に有用な別の作用を併せ持つ化合物が望まれている。
一方、Ｍ３選択的なムスカリン受容体拮抗作用を有する化合物として、ＷＯ ００／２３４３６号公報にキナゾリノン誘導体が報告されている。
発明の開示
本発明の課題は、頻尿・尿失禁治療薬として広範に使用でき、抗コリン剤の副作用を低減できる化合物として、Ｍ３選択的なムスカリン受容体拮抗作用に加え、頻尿・尿失禁の治療に有用な別の作用を併せ持つ化合物を提供することにある。
今回本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ね、下記一般式（１）で表されるキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学的に許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略する場合がある）がＭ３選択的なムスカリン受容体拮抗作用だけでなく新たに律動的膀胱収縮頻度抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
さらに本発明化合物は、求心性神経の活性化抑制作用を有することも見出されている。この作用は頻尿・尿失禁の治療に有用であると考えられる。
本発明は以下のものに関する。
〔１〕 一般式（１）：
〔２〕 （＋）体である、〔１〕記載のキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学的に許容される塩。
〔３〕 Ｙがフェニル基であり、Ｅが式：−ＣＨ＝で表される基である、〔１〕または〔２〕記載のキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学的に許容される塩。
〔４〕 ＹがＣ２−Ｃ７アルキル基であり、Ｅが窒素原子である、〔１〕または〔２〕記載のキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学的に許容される塩。
〔５〕 ＹがＣ３−Ｃ７アルキル基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学的に許容される塩。
〔６〕 （＋）−３−｛１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学的に許容される塩。
〔７〕 （＋）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学的に許容される塩。
〔８〕 （＋）−４−イソプロピル−３−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学的に許容される塩。
〔９〕 （＋）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン フマル酸塩。
〔１０〕 〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
〔１１〕 〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する頻尿または尿失禁の治療剤。
本発明における各種の基を詳細に説明すると次の通りである。
Ｃ２−Ｃ７アルキル基は直鎖もしくは分岐していても良く、具体的には例えばエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、４−ヘプチル等が挙げられる。
Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基のアルキル部分としては、直鎖もしくは分岐していても良く、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル等が挙げられる。
本発明化合物は溶媒和物を含み、例えば水和物や、エタノール和物等のアルコール和物が挙げられる。
本発明のキナゾリノン誘導体もしくはその薬学上許容される塩は、以下の方法により合成することができる。
一般式（２）で表されるラセミ化合物から、光学分割または光学活性体分離用カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分取によって光学活性体（３）を単離することができる。光学分割は光学活性な酸を分割剤として用いて通常行われている方法にて行い得るが、優先晶析法にても行い得ることがある。Ｙがフェニル基の場合に（＋）体を得るのに好ましい分割剤としてＮ−ベンゾイル−Ｄ−フェニルアラニンが挙げられる。
次いで、公知の方法に従って、化合物（３）とアルデヒド誘導体（４）もしくは化合物（５）と反応させることにより、光学活性化合物（１ａ）を得ることができる。アルデヒド誘導体（４）との反応は還元アルキル化反応であり、化合物（３）と１〜５当量のアルデヒド誘導体（４）を溶媒中、０〜５０℃にて１〜５当量の還元剤で処理することにより行うことができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＯＣＯＣＨ３）３Ｈ）を用いることで好適に行うことができる。溶媒としては、反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒を用いることにより、好適に行うことができる。
アルキル化反応は、化合物（３）を溶媒中、一般式（５）で表されるアルキル化試剤と反応させることにより行うことができる。反応は通常溶媒中０℃〜１００℃、好ましくは室温〜７０℃にて、必要に応じて塩基の存在下行うことができる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、アセトン、２−ブタノン等のケトン溶媒、ジメチルホルムアミド等を用いることができ、塩基としては水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等を用いることができる。炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを用いる場合、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムを加えることにより収率が向上することがある。Ｇで表される脱離基としては通常塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の芳香族スルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基が用いられる。
また、光学活性化合物（１ａ）は以下の方法にても合成することができる。
化合物（３）から化合物（１ａ）への変換と同様にして、ラセミ体（２）からラセミ体（６）を合成し、次いでラセミ体（６）を光学分割または、光学活性体分離用カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分取によって光学活性体（１ａ）を単離することができる。光学分割は光学活性な酸を分割剤として用いて通常行われている方法にて行い得るが、優先晶析法にても行い得ることがある。
本発明において、薬学上許容される塩としては例えば無機酸または有機酸との塩が挙げられる。無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられ、有機酸としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等が挙げられる。このような塩は通常の方法に従って、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、上記薬学上許容される酸と混合することで製造することができる。
ラセミ化合物（１）および（２）は特開平７−２１５９４３号公報に記載されている方法にて合成することができるが、化合物（２）は以下の方法にても合成することができる。
式（７）で表されるケトン誘導体とアミン誘導体（８）を四塩化チタン存在下、縮合させると化合物（９）が得られる。反応は一般式（７）のケトン化合物１モルに対し、アミン誘導体（８）を１〜３当量、四塩化チタンを１〜２当量、必要に応じてトリエチルアミン等の塩基を１〜５当量用い、０℃〜室温にて攪拌することにより行い得る。溶媒としては、テトラヒドロフランなどのエーテル類が好ましい。次いで、得られた化合物（９）を還元することにより化合物（１０）を得ることができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＯＣＯＣＨ３）３Ｈ）を用いることで好適に行うことができる。溶媒としては、反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を用いることにより行うことができる。化合物（１０）を通常溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム存在下、５０〜１００℃に加熱することにより化合物（１１）を得ることができる。化合物（１１）から化合物（１２）への変換は、特開平７−２１５９４３号公報に記載の方法にて行い得る。
本発明化合物は、これらを医薬として用いるにあたり経口的または非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、あるいは、例えば、その溶液、乳剤、懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経口投与することができる。坐剤の型で直腸投与することもできる。前記の適当な投与剤型は、例えば、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤に本発明化合物を配合することにより製造することができる。注射剤型で用いる場合には、例えば、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤を添加することもできる。投与量および投与回数は、例えば、対象疾患、症状、年齢、体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対し１日あたり０．１〜２０００ｍｇ好ましくは１〜２００ｍｇを１回または数回（例えば２〜４回）に分けて投与することができる。
実施例
以下に参考例、実施例、試験例により本発明を更に詳細に説明するが本発明を何ら限定するものではない。
実施例１
（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成ａ）（＋）−３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
ラセミ体の３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン１０．０ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）を２−プロパノール６００ｍｌに加熱溶解した。約６０℃にてＮ−ベンゾイル−Ｄ−フェニルアラニン８．７６ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。放冷後、析出した結晶を濾取して３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのＮ−ベンゾイル−Ｄ−フェニルアラニン塩を１１．９ｇ得た。
得られた塩をメタノール１２０ｍｌと２−プロパノール１１５０ｍｌの混合溶媒で再結晶して、９．７ｇの塩を回収した。更に、メタノール１００ｍｌと２−プロパノール９００ｍｌで再結晶して７．８８ｇの塩を得た。
上記塩をクロロホルム１２０ｍｌと０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液１２０ｍｌに分配し、クロロホルム層を０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮残渣をアセトニトリル３２０ｍｌで再結晶化して表題化合物を３．３ｇ得た。
［α］Ｄ ２５＋２５０．２°（ｃ＝１，メタノール）
ｂ）（＋）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 （＋）−３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン３６．０ｇ（１１７ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド２４．５ｇ（１９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５００ｍｌ溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５４．６ｇ（１２９ｍｍｏｌ）を室温にて加え、１６時間攪拌した。水５００ｍｌ、濃アンモニア水１００ｍｌ、クロロホルム５００ｍｌを加え、攪拌、分液した。油層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５／１）で精製して表題化合物を５１．７ｇ（１１４ｍｍｏｌ）得た。
上記表題化合物４．００ｇの２−プロパノール４７ｍｌ溶液にフマル酸１．４４ｇを加え、加熱攪拌した。結晶の溶解を確認後ヘプタン４７ｍｌを加え、放冷した。析出した結晶を濾取して表題化合物とフマル酸の２：３の塩を４．７３ｇ得た。
融点：１９６−１９７℃
［α］Ｄ ２５＋１２６．４°（ｃ＝１，メタノール）
元素分析：Ｃ６６Ｈ６４Ｆ６Ｎ６Ｏ１６として
計算値Ｃ：６０．４５，Ｈ：４．９２，Ｆ：８．６９，Ｎ：６．４１
実測値Ｃ：６０．３７，Ｈ：５．０８，Ｆ：８．６３，Ｎ：６．４０
表題化合物１５０ｍｇのイソプロパノール溶液に１規定塩酸／エーテル溶液を０．３８ｍｌ加え攪拌後、減圧下濃縮した。濃縮残渣にイソプロピルエーテルを加えて攪拌し、析出した結晶を濾取して表題化合物の塩酸塩を１３０ｍｇ得た。
融点：１９５−１９８℃
実施例１ｂ）と同様にして、（＋）−３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンから以下の化合物を合成した。
実施例２−１
３−［１−（３−プロピルフェニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの光学活性体
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｓ），４．３８−４．４５（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３８−７．４１（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２−２
３−［１−（３−プロポキシフェニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの光学活性体
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．９４（５Ｈ，ｍ），７．０７−７．２８（６Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ）．
実施例２−３
３−［１−（３−イソプロポキシフェニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの光学活性体
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３２（６ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２．１Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．９０（５Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ）．
実施例２−４
３−｛１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルメチル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの光学活性体
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：３．４３（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），６．７８−６．９６（５Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．
実施例３
（＋）−４−イソプロピル−３−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
４−イソプロピル−３−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン１５０ｍｇ（０．５４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６ｍｌ溶液に、６−メチルピリジン−２−カルバルデヒド１３５ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３５０ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を加え、更に２時間攪拌した。反応液を１０ｍｌのジクロロメタンで希釈した後、５％の水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え分液した。水槽をジクロロメタンで抽出した後、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物のラセミ体を１７０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
上記ラセミ体１７０ｍｇを以下の条件で光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分取を行い、先に流出する成分を分離精製して、表題化合物を５１ｍｇ得た。
カラム：長さ約２５ｃｍ、内径約２０ｍｍのステンレス管に、粒子径５μｍのＮ−［（Ｒ）−１−（α−ナフチル）エチルアミノカルボニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンを化学結合させた粒径約５μｍのアミノプロピルシリカゲルを充填したカラム（商品名ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４７００（株式会社 住化分析センター））。
移動層：ヘキサン／クロロホルム／メタノール＝９２／６／２
流速 ：２０ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２５４ｎｍ
表題化合物５０ｍｇをアセトニトリル０．５ｍｌで再結晶して、柱状晶を４０ｍｇ得た。
融点：１４４−１４５℃
［α］Ｄ ２５＋５１．３°（ｃ＝１，メタノール）
塩酸塩：
融点：１６０−１６２℃（分解）
参考例１
１−ベンジル−４−｛［２−メチル−１−（２−トリクロロアセチルアミノフェニル）］−１−プロペニルアミノ｝ピペリジンの合成
イソプロピル２−トリクロロアセチルアミノフェニルケトン１１．０ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２４．８ｍｌ（１７８ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−ベンジルピペリジン１０．２ｇ（５３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２８０ｍｌ溶液に、四塩化チタン７．４４ｇ（３９．２ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下し、室温で２４時間攪拌した。５％重曹水、酢酸エチルを加え、攪拌、分液した。油層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン １５／１／１）で精製して表題化合物を６．７４ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２５−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
参考例２
１−ベンジル−４−［２−メチル−１−（２−トリクロロアセチルアミノフェニル）プロピルアミノ］ピペリジンの合成
１−ベンジル−４−｛［２−メチル−１−（２−トリクロロアセチルアミノフェニル）］−１−プロペニルアミノ｝ピペリジン６．７４ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム８．８１ｇ（１４０ｍｍｏｌ）および酢酸４．０１ｍｌ（７０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２８時間攪拌した。５％重曹水、酢酸エチルを加え、攪拌、分液した。油層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン ５０／５０／４）で精製して表題化合物を６．６２ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｂｒ），３．４４−３．５４（３Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１３．１４（１Ｈ，ｂｒ）．
参考例３
４−イソプロピル−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
１−ベンジル−４−［２−メチル−１−（２−トリクロロアセチルアミノフェニル）プロピルアミノ］ピペリジン６．５８ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１３６ｍｌ溶液に、炭酸カリウム９．４２ｇ（６８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で５時間攪拌した。室温まで冷却後、０．５％炭酸カリウム水、酢酸エチル−トルエン（１：１）を加え、攪拌、分液した。油層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール １００／２）で精製して表題化合物を３．６５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８０（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．９５（１Ｈ，ｂｒ）．
参考例４
４−イソプロピル−３−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
４−イソプロピル−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン２．３０ｇ（６．３３ｍｍｏｌ）のメタノール１２７ｍｌ溶液に、１０％パラジウムカーボン（５０％ｗｅｔ）０．２３ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）およびぎ酸アンモニウム１．６０ｇ（２５．３ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下４時間攪拌した。室温まで冷却後、ろ過して、得られたろ液に０．５％水酸化ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、攪拌、分液した。油層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン ９０／１０／５）で精製して表題化合物を１．７３ｇ（６．３３ｍｍｏｌ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６２−１．６６（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ）．
試験例 律動的膀胱収縮に対する作用
本試験は、ヘッジらの方法［Ｈｅｇｄｅ ＳＳ．Ｃｈｏｐｐｉｎ Ａ．Ｂｏｎｈａｕｓ Ｄ．Ｂｒｉａｕｄ Ｓ．Ｌｏｅｂ Ｍ．Ｍｏｙ ＴＭ．Ｌｏｕｒｙ Ｄ．Ｅｇｌｅｎ ＲＭ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１２０（８）：１４０９−１８，１９９７］を一部改変して行った。ＳＤ系雌性ラットをウレタン麻酔（０．６ｇ／ｋｇ，ｓ．ｃ．ａｎｄ ｉ．ｐ．）下、腹部を正中切開し、輸尿管を結紮、その腎臓側を切断した。尿道からポリエチレンカニューレを膀胱内に挿入し、尿道を結紮した。カニューレの他端は三方活栓と連結し、２０ｍｌの注射筒を装着した持続注入ポンプおよび膀胱内圧測定用の圧トランスデューサーを接続した。頚静脈に被験物質投与用のカニューレを、頚動脈に血圧・心拍数測定用のカニューレを挿入した。膀胱内圧、血圧および心拍数はポリグラフ上に連続記録した。膀胱の律動的な収縮が得られるまで生理食塩水を注入し、安定な律動的膀胱収縮を確認後、頚静脈に留置したカニューレより、溶媒（１０％ＰＥＧ）および１０％ＰＥＧに溶解した被験物質を低用量から順次投与した。用量ごとに投与後１０分間の収縮強度の平均および収縮頻度を測定し、溶媒投与時の値に対する変化率を算出後、収縮強度および収縮頻度についてそれぞれＥＤ３０値を求めた。結果を表１に示す。表１より、本発明化合物は収縮強度だけでなく収縮頻度も抑制することがわかる。
本発明化合物はＭ３選択的なムスカリン受容体拮抗作用だけでなく律動的膀胱収縮頻度抑制作用を有し、頻尿・尿失禁の治療に有用である。
Claims (11)
- 一般式（１）：
Ｙは C2-C7 アルキル基を表し、Ｅは式：−ＣＨ＝で表される基もしくは窒素原子を表し、Ｒはフッ素原子、 C1-C4 アルキル基、 C1-C4 アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、または２，２，２−トリフルオロエトキシ基を表す。］で表されるキナゾリノン誘導体の（＋）体の光学活性体もしくはその薬学的に許容される塩。 - Ｙがフェニル基であり、Ｅが式：−ＣＨ＝で表される基である、請求項１記載のキナゾリノン誘導体の（＋）体の光学活性体もしくはその薬学的に許容される塩。
- ＹがC2−C7アルキル基であり、Ｅが窒素原子である、請求項１記載のキナゾリノン誘導体の（＋）体の光学活性体もしくはその薬学的に許容される塩。
- ＹがC3−C7アルキル基である、請求項１または３記載のキナゾリノン誘導体の（＋）体の光学活性体もしくはその薬学的に許容される塩。
- （＋）−３−｛１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学的に許容される塩。
- （＋）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学的に許容される塩。
- （＋）−４−イソプロピル−３−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学的に許容される塩。
- （＋）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン フマル酸塩。
- （＋）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンとフマル酸との比が２：３である、請求項８記載の塩。
- 請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
- 請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する頻尿または尿失禁の治療剤。
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