ES2295382T3 - Derivado de quinazolinona. - Google Patents
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Abstract
Forma ópticamente activa (+) de un derivado de quinazolinona representado por la fórmula general (1): en la que Y representa un grupo fenilo o un grupo alquilo de C2-C7; E representa un grupo de la fórmula -CH=, o un átomo de nitrógeno; y R representa un átomo de flúor, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo trifluorometoxi o un grupo 2, 2, 2-trifluoroetoxi, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Description
Derivado de quinazolinona.
La presente invención se refiere a derivados de
3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
ópticamente activos, a sus métodos de producción, a medicamentos
que los contienen, y a su uso para medicamentos, especialmente como
remedio para la polaquiuria y la incontinencia urinaria.
La oxibutimina se usa como un medicamento que
tiene una acción antagonista sobre receptores muscarínicos para el
tratamiento de polaquiuria e incontinencia urinaria, mientras se
sabe que el medicamento está asociado inevitablemente a efectos
secundarios debido a su acción antagonista sobre los receptores
muscarínicos.
Existen al menos tres subtipos conocidos de
receptores muscarínicos que son los sitios de acción de fármacos
anticolinérgicos, y se ha demostrado que el receptor M1 está
localizado principalmente en el cerebro, el receptor M2 en el
corazón, y el receptor M3 en el músculo liso y el tejido glandular,
respectivamente. En consecuencia, cuando se usa un compuesto que
tiene una acción antagonista sobre receptores muscarínicos como
remedio para el tratamiento de polaquiuria e incontinencia
urinaria, se considera preferible que la selectividad por el
receptor M3 sea mayor que por los receptores M1 y M2, y se han dado
a conocer compuestos con una variedad de estructuras químicas, que
sean selectivas por el receptor M3.
Sin embargo, la sequedad de boca y la midriasis,
que son efectos secundarios generalmente conocidos de los fármacos
anticolinérgicos, resultan de la acción antagonista sobre el
receptor M3, y de este modo es difícil eliminar estos efectos
secundarios simplemente potenciando la selectividad por el receptor
M3. Por otro lado, está avanzando la investigación y el desarrollo
de remedios no colinérgicos para el tratamiento de polaquiuria y de
la incontinencia urinaria, tales como el regulador del receptor
\alpha, el abridor de canales de potasio, y la acción de
relajación muscular central, pero no se ha obtenido ningún
medicamento que tenga un efecto satisfactorio.
En consecuencia, se desea obtener un compuesto
que tenga otra acción útil para el tratamiento de la polaquiuria y
de la incontinencia urinaria, además de la acción antagonista sobre
el receptor muscarínico, como compuesto que pueda usarse
ampliamente para el tratamiento de la polaquiuria y de la
incontinencia urinaria, y que pueda reducir los efectos secundarios
de los medicamentos anticolinérgicos, debido a tener una pluralidad
de acciones.
Por otro lado, en el documento WO 00/23436 se
han dado a conocer derivados de quinazolinona como el compuesto que
tiene un antagonismo selectivo por el receptor muscarínico M3. En el
documento EP 626373 también se han dado a conocer derivados de
quinazolinona y su uso en la prevención o tratamiento de
enfermedades provocadas por una sobrecarga de calcio en las
células, tales como cardiopatía isquémica, cerebropatía isquémica y
nefropatía isquémica.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un compuesto que tenga otra acción útil para el
tratamiento de polaquiuria y de la incontinencia urinaria, además
del antagonismo selectivo por el receptor muscarínico M3, como
compuesto que se puede usar ampliamente para el tratamiento de
polaquiuria y de la incontinencia urinaria, y que puede reducir los
efectos secundarios de los medicamentos anticolinérgicos.
Se ha hecho un estudio serio para resolver el
problema anterior, y ahora se ha encontrado que una forma
ópticamente activa de los derivados de quinazolinona representados
por la fórmula general siguiente (1), o sus sales farmacéuticamente
aceptables (en adelante abreviados como los compuestos de la
presente invención, según sea apropiado), no sólo tiene el
antagonismo selectivo por el receptor muscarínico M3, sino también
tiene de forma novedosa una acción depresora sobre la frecuencia de
las contracciones rítmicas de la vejiga, llevándose a plenitud la
presente invención.
Además, se ha encontrado que los compuestos de
la presente invención tienen una acción depresora sobre la
activación del nervio aferente. Esta acción se considera que es útil
para el tratamiento de polaquiuria y de la incontinencia
urinaria.
La presente invención se refiere a los
siguientes apartados:
\newpage
[1] una forma ópticamente activa (+) de un
derivado de quinazolinona representado por la fórmula general
(1):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y representa un grupo
fenilo o un grupo alquilo de C2-C7; E representa un
grupo de fórmula -CH=, o un átomo de nitrógeno; y R representa un
átomo de flúor, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo
alcoxi de C1-C4, un grupo trifluorometoxi o un
grupo
2,2,2-trifluoroetoxi],
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la
misma.
[2] Una forma ópticamente activa (+) según [1],
en la que Y es un grupo fenilo, y E es un grupo de la fórmula -CH=,
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
[3] Una forma ópticamente activa (+) según [1],
en la que Y es un grupo alquilo de C2-C7, y E es un
átomo de nitrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma.
[4] La forma ópticamente activa (+) según
cualquiera de [1] a [3], en la que Y es un grupo alquilo de
C3-C7, o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma.
[5]
(+)-3-{1-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil]piperidin-4-il}-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona,
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
[6]
(+)-3-[1-(3-trifluorometoxibencil)piperidin-4-il]-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
[7]
(+)-4-isopropil-3-{1-[(6-metil-2-piridinil)metil]piperidin-4-il}-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
[8] Fumarato de
(+)-3-[1-(3-triflurometoxibencil)piperidin-4-il]-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona.
[9] Un medicamento que comprende una forma
ópticamente activa (+) según cualquiera de [1] a [8], o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma.
[10] Una forma ópticamente activa (+) según
cualquiera de [1] a [8], o una sal farmacéuticamente aceptable de
la misma, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o
animal, mediante terapia.
[11] Una forma ópticamente activa (+) según
cualquiera de [1] a [8], o una sal farmacéuticamente aceptable de
la misma, para uso en el tratamiento de polaquiuria o de
incontinencia urinaria.
[12] Uso de una forma ópticamente activa (+)
según cualquiera de [1] a [8], o una sal farmacéuticamente aceptable
de la misma, en la fabricación de un medicamento para tratar
polaquiuria o incontinencia urinaria.
A continuación se explican con detalle diversos
grupos que se refieren a la presente invención.
El grupo alquilo de C2-C7 puede
ser de cadena lineal o ramificado, y los ejemplos típicos incluyen
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo y
4-heptilo.
El grupo alquilo de C1-C4, y la
parte alquílica en el grupo alcoxi de C1-C4, puede
ser de cadena lineal o ramificado, y los ejemplos típicos incluyen
metilo, etilo, propilo, butilo e isopropilo.
Los compuestos de la presente invención incluyen
aductos con disolvente, por ejemplo aductos hidratados y
alcohólicos (por ejemplo etanolato).
Los derivados de quinazolinona o sus sales
farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden
producir mediante los métodos a continuación.
[en las que Y, E y R tienen los
mismos significados que anteriormente, y G representa un grupo
saliente].
La forma ópticamente activa (3) se puede aislar
del compuesto racémico dado por la fórmula general (2), mediante
resolución óptica o separación con cromatografía de líquidos de alta
presión que tiene una columna para separar isómeros ópticos. La
resolución óptica se puede llevar a cabo mediante un método
convencional usando un ácido ópticamente activo como agente de
resolución óptica, y algunas veces mediante cristalización
preferencial. En caso de que Y sea un grupo fenilo, el reactivo de
resolución óptica preferible para la forma (+) es
N-benzoil-D-fenilalanina.
Después, el compuesto ópticamente activo (1a) se
puede obtener haciendo que el compuesto (3) reaccione con el
derivado aldehídico (4) o con el compuesto (5) según métodos
conocidos. La reacción con el derivado aldehídico (4) es una
alquilación reductora, y se puede llevar a cabo tratando el
compuesto (3) con 1 a 5 equivalentes del derivado aldehídico (4)
con 1 a 5 equivalentes de un agente reductor, a
0-50ºC en un disolvente. Preferentemente se lleva a
cabo usando, como agente reductor, borohidruro de sodio
(NaBH_{4}), cianoborohidruro de sodio (NaBH_{3}CN) o
triacetoxiborohidruro de sodio
(NaB(OCOCH_{3})_{3}H). Se puede usar cualquier
disolvente que no interfiera con la reacción, y la reacción se
lleva a cabo preferentemente usando disolventes alcohólicos tales
como metanol y etanol, o disolventes halogenados tales como
diclorometano y 1,2-dicloroetano.
La reacción de alquilación se puede llevar a
cabo haciendo que el compuesto (3) reaccione con el agente de
alquilación dado por la fórmula general (5), en un disolvente. La
reacción se lleva a cabo habitualmente en un disolvente a
0-100ºC, preferentemente a la temperatura ambiente
hasta 70ºC, si es necesario en presencia de una base. Los ejemplos
del disolvente incluyen disolventes etéreos, tales como
tetrahidrofurano y dioxano; disolventes de tipo hidrocarburos
aromáticos, tales como benceno y tolueno; disolventes cetónicos
tales como acetona y 2-butanona; y
dimetilformamida. Los ejemplos de la base incluyen hidruro de sodio,
carbonato de potasio, carbonato de sodio y trietilamina. Cuando se
usa carbonato de potasio o carbonato de sodio, la adición de yoduro
de sodio o de yoduro de potasio puede aumentar el rendimiento. Los
ejemplos del grupo saliente dado por G incluyen átomos de halógeno
tales como cloro, bromo y yodo; un grupo sulfoniloxi aromático, tal
como un grupo bencenosulfoniloxi o un grupo
p-toluenosulfoniloxi; y un grupo
metanosulfoniloxi.
Además, el compuesto ópticamente activo (1a)
también se puede producir mediante el método a continuación.
[en las que Y, E y R tienen los
significados
anteriores].
El racemato (6) se puede producir a partir del
racemato (2) mediante la misma conversión que aquella del compuesto
(3) en el compuesto (1a), y después el compuesto ópticamente activo
(1a) se puede aislar del racemato (6) mediante una resolución
óptica o una separación mediante cromatografía de líquidos de alta
presión con una columna para separar isómeros ópticos. La
resolución óptica se puede llevar a cabo mediante un método
convencional, usando como agente de resolución óptica un ácido
ópticamente activo, y se puede llevar a cabo mediante cristalización
preferencial.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En la presente invención, las sales
farmacéuticamente aceptables son, por ejemplo, sales con ácidos
inorgánicos o ácidos orgánicos. Los ejemplos del ácido inorgánico
incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico y ácido fosfórico; y los ejemplos del ácido orgánico
incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
láctico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido metanosulfónico y
ácido bencenosulfónico. Estas sales se preparan mediante métodos
convencionales, por ejemplo mezclando con el ácido mencionado
anteriormente en un disolvente (por ejemplo, agua, metanol, etanol,
acetona).
Los compuestos racémicos (1) y (2) se preparan
según los métodos descritos en el documento JP
7-215943A, y el compuesto (2) también se prepara
mediante el siguiente método.
[en las que Y^{1} e Y^{2}
representan independientemente un grupo metilo, etilo, propilo o
isopropilo, y X representa un átomo de cloro o un átomo de
bromo].
El compuesto (9) se obtiene condensando el
derivado cetónico, dado por la fórmula (7), con el derivado amínico
(8), en presencia de tetracloruro de titanio. En la reacción, se
usan 1 a 3 equivalentes del derivado amínico (8), y 1 a 2
equivalentes de tetracloruro de titanio, y si es necesario 1 a 5
equivalentes de una base tal como trietilamina, basándose en 1 mol
del compuesto cetónico dado por la fórmula general (7), y la mezcla
se agita a 0ºC hasta la temperatura ambiente. Los disolventes
preferibles son éteres tales como tetrahidrofurano. Después, el
compuesto (9) obtenido se reduce para dar el compuesto (10). Usando
borohidruro de sodio (NaBH_{4}), cianoborohidruro de sodio
(NaBH_{3}CN) o triacetoxiborohidruro de sodio
(NaB(OCOCH_{3})_{3}H) como agente reductor, la
reducción se lleva a cabo bien. Se puede usar cualquier disolvente
que no interfiera la reacción, y la reacción se lleva a cabo
preferentemente usando disolventes alcohólicos tales como metanol y
etanol, disolventes halogenados tales como diclorometano y
1,2-dicloroetano, o disolventes etéreos tales como
tetrahidrofurano. El compuesto (11) se puede producir calentando el
compuesto (10) en presencia de carbonato de potasio o de carbonato
de sodio, a 50 hasta 100ºC, habitualmente en un disolvente. La
conversión del producto (11) en el compuesto (12) se puede llevar a
cabo según la descripción del documento JP
7-215943A.
Cuando los compuestos de la presente invención
se usan como un medicamento, estos se pueden administrar de forma
oral o parenteral. Esto es, estos se pueden administrar oralmente en
formas de dosificación que se usan convencionalmente, tales como
polvos, gránulos, cápsulas, comprimidos, jarabes y suspensiones, o
se puede administrar parenteralmente en formas de inyección una
preparación de su disolución, emulsión o suspensión. La
administración rectal también se puede realizar en una forma de
supositorio. Las formas de dosificación anteriores, adecuadas para
la administración, se pueden preparar formulando los compuestos de
la presente invención, por ejemplo, con vehículos, excipientes,
aglutinantes, estabilizantes y diluyentes convencionales
aceptables. Cuando los compuestos se usan en una forma de inyección,
también se pueden añadir, por ejemplo, tampones aceptables, agentes
solubilizantes y agentes isotonificantes. El nivel de dosificación y
la frecuencia se pueden variar dependiendo, por ejemplo, de la
enfermedad a tratar, del síntoma, de la edad, del peso corporal y
de la forma de dosificación, y puede ser de 0,1 hasta 2000 mg por
día como la dosis diaria total para un adulto, preferentemente de 1
a 200 mg, una o varias veces al día (por ejemplo 2 a 4 veces al
día).
\global\parskip1.000000\baselineskip
En lo sucesivo, la presente invención se explica
con más detalle mediante los ejemplos de referencia, los ejemplos y
el ejemplo de ensayo. Sin embargo, la presente invención no está
restringida a ellos.
Ejemplo
1
En 600 ml de 2-propanol, se
disolvieron 10,0 g (32,5 mmoles) de
3-(piperidin-4-il)-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
racémica, con calentamiento. A alrededor de 60ºC, se le añadieron
8,76 g (32,5 mmoles) de
N-benzoil-D-fenilalanina,
y se puso a reflujo con calentamiento. Después de dejar reposar
hasta enfriar, los cristales precipitados se filtraron para dar
11,9 g de la sal de
N-benzoil-D-fenilalanina
de
3-(piperidin-4-il)-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona.
La sal obtenida se recristalizó en un disolvente
mixto de 120 ml de metanol y 1150 ml de 2-propanol,
para dar 9,7 g de la sal recuperada, lo cual fue seguido de una
recristalización posterior en 100 ml de metanol y 900 ml de
2-propanol, para dar 7,88 g de la sal.
La sal obtenida anteriormente se separó entre
120 ml de cloroformo y 120 ml de disolución acuosa 0,5 N de NaOH, y
la capa de cloroformo se lavó con disolución acuosa 0,5 N de NaOH,
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró a
presión reducida. El residuo concentrado se sometió a
recristalización en 320 ml de acetonitrilo para dar 3,3 g del
compuesto del título anterior.
[\alpha]_{D25} +250,2º (c = 1,
metanol).
En una disolución de 36,0 g (117 mmoles) de
(+)-3-(piperidin-4-il)-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
y 24,5 g (190 mmoles) de
3-trifluorometoxibenzaldehído en 500 ml de
diclorometano, se añadieron 54,6 g (129 mmoles) de
triacetoxiborohidruro de sodio a temperatura ambiente, y se agitó
durante 16 horas. A esto se añadieron quinientos mililitros (500
ml) de agua, 100 ml de amoníaco acuoso conc. y 500 ml de cloroformo,
y se agitó. La capa de aceite separada se lavó con salmuera
saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a
presión reducida. El residuo concentrado se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 5/1)
para dar 51,7 g (114 mmoles) del compuesto del título anterior.
En una disolución de 4,00 g del compuesto del
título anterior en 47 ml de 2-propanol, se añadieron
1,44 g de ácido fumárico, y se calentó con agitación. Tras
confirmar que los cristales estaban disueltos, se les añadieron 47
ml de heptano, y se enfrió. Los cristales precipitados se filtraron
para dar 4,73 g de una sal 2:3 del compuesto del título anterior y
ácido fumárico.
P.f.: 196-197ºC
[\alpha]_{D25} +126,4º (c = 1,
metanol).
Análisis elemental:
| Valores calculados: | C: 60,45, | H: 4,92, | F: 8,69, | N: 6,41 | |
| Valores experimentales: | C: 60,37, | H: 5,08, | F: 8,63, | N: 6,40 |
para C_{66}H_{64}F_{6}N_{6}O_{16}.
Después de que se añadieron 0,38 ml de
disolución de ácido clorhídrico 1N/éter en una disolución de
isopropanol que contiene 150 mg del compuesto del título anterior,
y después de agitar, la mezcla se concentró a presión reducida. Se
añadió éter isopropílico al residuo concentrado, y se agitó. Los
cristales precipitados se filtraron para dar 130 mg de hidrocloruro
del compuesto del título anterior.
P.f.: 195-198ºC.
Mediante los procedimientos similares al Ejemplo
1b), los compuestos a continuación se produjeron a partir de
(+)-3-(piperidin-4-il)-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona.
\newpage
Ejemplo
2-1
RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 0,92 (3H, t,
J=7,3 Hz), 2,55 (2H, t, J=7,7 Hz), 3,44 (2H, s),
4,38-4,45 (1H, m), 5,57 (1H, s), 6,75 (1H, d, J=7,7
Hz), 7,38-7,41 (2H, m), 8,39 (1H, brs).
Ejemplo
2-2
RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t,
J=7,4 Hz), 3,43 (2H, s), 5,56 (1H, s), 6,75-6,94
(5H, m), 7,07-7,28 (6H, m), 8,45 (1H, s).
Ejemplo
3-3
RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,32 (6H, dd,
J=6,0 Hz, 2,1 Hz), 3,42 (2H, s), 5,56 (1H, s),
6,75-6,90 (5H, m), 8,57 (1H, s).
Ejemplo
2-4
RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 3,43 (2H, s),
4,31 (2H, q, J=8,2 Hz), 5,57 (1H, s), 6,78-6,96 (5H,
m), 8,89 (1H, s).
Ejemplo
3
En una disolución de 150 mg (0,548 mmoles) de
4-isopropil-3-(piperidin-4-il)-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
en 6 ml diclorometano, se añadieron 135 mg (1,10 mmoles) de
6-metilpiridin-2-carbaldehído,
y se agitaron a temperatura ambiente durante una hora. A esto se
añadieron trescientos cincuenta miligramos (350 mg, 1,65 mmoles) de
triacetoxiborohidruro de sodio, y se agitó adicionalmente durante 2
horas. Después de que la mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de
diclorometano, se añadieron 20 ml de disolución acuosa al 5% de
hidróxido sódico. La capa acuosa separada se extrajo con
diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El
residuo concentrado se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice para dar 170 mg (0,44 mmoles) de un racemato del compuesto
del título anterior.
RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 0,73 (3H, d,
J=7,0 Hz), 0,89 (3H, d, J=7,0 Hz), 2,55 (3H, s), 3,64 (2H, s), 4,11
(1H, m), 6,66 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,02 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,54 (1H,
t, J=7,6 Hz).
Mediante separación de cromatografía de líquidos
de alta presión con una columna ópticamente activa en la siguiente
condición, se separó el eluyente previo a partir de 170 mg del
racemato anterior, y se purificó para dar 51 mg del compuesto del
título anterior. Columna: alrededor de 25 cm de longitud, alrededor
de 20 mm de diámetro interno, tubo de acero inoxidable empaquetado
con gel de sílice aminopropílica que tiene alrededor de 5 \mum de
diámetro de partícula enlazada químicamente a
N-[(R)-1-(\alpha-naftil)etilaminocarbonil]-L-terc-leucina
que tiene alrededor de 5 \mum de diámetro de partícula (nombre
comercial SUMICHIRAL OA-4700 (Sumika Chemical
Analysis Service)).
Fase móvil: hexano/cloroformo/metanol =
92/6/2
Caudal: 20 ml/min.
Longitud de onda detectada: 254 nm.
La recristalización de 50 mg del compuesto del
título anterior en 0,5 ml de acetonitrilo dio 40 mg de cristales en
columna.
P.f.: 144-145ºC
[\alpha]_{D25} + 51,3º (c = 1,
metanol).
Hidrocloruro:
p.f.: 160-162ºC
(descomposición).
\newpage
Ejemplo de referencia
1
En una disolución de 11,0 g (35,6 mmoles) de
isopropil-2-tricloroacetilaminofenilcetona,
24,8 ml (178 mmoles) de trietilamina y 10,2 g (53,5 mmoles) de
4-amino-1-bencilpiperidina
en 280 ml de tetrahidrofurano, se añadieron gota a gota 7,44 g
(39,2 mmoles) de tetracloruro de titanio con enfriamiento con hielo,
y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadieron
disolución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y acetato de etilo,
y se agitó. La capa oleosa separada se lavó con salmuera saturada,
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión
reducida. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo/trietilamina 15/1/1)
para dar 6,74 g (14,0 mmoles) del compuesto del título
anterior.
RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}):
1,25-1,51 (2H, m), 1,58 (3H, s), 1,62 (1H, m), 1,77
(3H, s), 3,43 (2H, s), 8,29 (1H, d, J=7,9 Hz).
Ejemplo de referencia
2
En una disolución de 6,74 g (14,0 mmoles) de
1-bencil-4-{[2-metil-1-(2-tricloroacetilaminofenil)]-1-propenilamino}piperidina
en 100 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 8,81 g (140 mmoles) de
cianoborohidruro de sodio y 4,01 ml (70,0 mmoles) de ácido acético,
y se agitó a temperatura ambiente durante 28 horas. Se añadieron
disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 5% y acetato de etilo,
y se agitó. La capa oleosa separada se lavó con salmuera saturada,
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión
reducida. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo/trietilamina 50/50/4)
para dar 6,62 g (13,7 mmoles) del compuesto del título
anterior.
RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 0,68 (3H, d,
J=6,6Hz),1,03 (3H, d, J=6,6Hz), 2,31 (1H, br),
3,44-3,54 (3H, m), 8,27 (1H, d, J=8,3 Hz), 13,14
(1H, br).
Ejemplo de referencia
3
En una disolución de 6,58 g (13,6 mmoles) de
1-bencil-4-[2-metil-1-(2-tricloroacetilaminofenil)propilamino]piperidina
en 136 ml de dimetilformamida, se añadieron 9,42 g (68 mmoles) de
carbonato de potasio, y se agitó a 90ºC durante 5 horas. La mezcla
de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después se le
añadió disolución acuosa al 0,5% de carbonato de potasio y acetato
de etilo-tolueno (1:1), y se agitó. La capa oleosa
separada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo
concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
de sílice (cloroformo/metanol 100/2) para dar 3,65 g (10,0 mmoles)
del compuesto del título anterior.
RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 0,73 (3H, d,
J=6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,80 (1H, m), 3,01 (2H, m), 4,25
(2H, s), 4,32 (1H, d, J=3,6 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,0 Hz), 9,14 (1H,
s), 9,95 (1H, br).
Ejemplo de referencia
4
En una disolución de 2,30 g (6,33 mmoles) de
4-isopropil-3-(1-bencilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
en 127 ml de metanol, se añadieron 0,23g (0,11 mmoles) de paladio
al 10% sobre carbón (50% húmedo) y 1,60 g (25,3 mmoles) de formiato
de amonio y se puso a reflujo con agitación y calentamiento durante
4 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se filtró. Al filtrado se añadieron disolución
acuosa al 0,5% de hidróxido de sodio y cloroformo, y se agitó. La
capa oleosa separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se
concentró a presión reducida. El residuo concentrado se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(cloroformo/metanol/trietilamina 90/10/5) para dar 1,73 g (6,33
mmoles) del compuesto del título anterior.
RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 0,75 (3H, d,
J=6,9 Hz), 0,90 (3H, d, J=6,9 Hz), 1,62-1,66 (1H,
m), 4,12 (1H, m), 4,30 (1H, d, J=3,9 Hz), 6,73 (1H, d, J=7,7 Hz),
7,54 (1H, s).
Ejemplo de
ensayo
Este ensayo se llevó a cabo con alguna
modificación del método de Hedge et al. [Hedge SS. Choppin A.
Bonhaus D. Briaud S. Loeb M. Moy TM. Loury D. Eglen RM., British
Journal of Pharmacology, 120(8):1409-18,
1997]. Ratas SD hembras se sometieron a incisión en la línea
central abdominal bajo anestesia con uretano (0,6 g/kg, s.c. e
i.p.), se ligaron los uréteres, y se cortó su lado del riñón. Se
insertó una cánula de polietileno desde la uretra en la vejiga, y
se ligó la uretra. El otro extremo de la cánula se conectó a un
conector de tres vías, al que también se conectó una bomba de
infusión constante que tiene una jeringuilla unida de 20 ml y un
transductor de presión para cistometría. Se insertó en la vena
yugular una cánula para la administración de una muestra de ensayo,
y en la arteria carótida se insertó una cánula para medir la tensión
arterial y la frecuencia cardíaca. La tensión intravesical, la
tensión sanguínea y la frecuencia cardíaca se registraron
continuamente en un polígrafo. Se infundió disolución salina
fisiológica hasta que se observaron contracciones rítmicas de la
vejiga, y, después de haber confirmado contracciones rítmicas
estables de la vejiga, se administraron intravenosamente, por
turnos, vehículo (PEG al 10%) y disoluciones de una muestra de
ensayo disuelta en PEG al 10%, desde su dosis más baja. En cada
nivel de dosis, se midió la media de la amplitud y de la frecuencia
de la contracción de la vejiga, durante un período de 10 minutos
después de la administración, y se calcularon sus tasas de cambio
con relación a los valores obtenidos cuando se administró el
vehículo solo, determinando de ese modo los valores de ED_{30}
para la amplitud contráctil y para la frecuencia contráctil,
respectivamente. En la Tabla 1 se muestran los resultados. A partir
de la Tabla 1, es manifiesto que los compuestos de la presente
invención disminuyen no sólo la amplitud contráctil, sino también la
frecuencia contráctil.
Los compuestos de la presente invención no sólo
tienen un antagonismo selectivo por el receptor muscarínico M3,
sino también tienen una acción deprimente sobre la frecuencia de las
contracciones rítmicas de la vejiga, y son útiles para el
tratamiento de la polaquiuria y de la incontinencia urinaria.
Claims (12)
1. Forma ópticamente activa (+) de un derivado
de quinazolinona representado por la fórmula general (1):
en la que Y representa un grupo
fenilo o un grupo alquilo de C2-C7; E representa un
grupo de la fórmula -CH=, o un átomo de nitrógeno; y R representa
un átomo de flúor, un grupo alquilo de C1-C4, un
grupo alcoxi de C1-C4, un grupo trifluorometoxi o
un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la
misma.
2. Forma ópticamente activa (+) según la
reivindicación 1, en la que Y es un grupo fenilo, y E es un grupo
de la fórmula -CH=, o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma.
3. Forma ópticamente activa (+) según la
reivindicación 1, en la que Y es un grupo alquilo de
C2-C7, y E es un átomo de nitrógeno, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma.
4. Forma ópticamente activa (+) según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en la que Y es un grupo alquilo de
C3-C7, o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma.
5.
(+)-3-{1-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil]piperidin-4-il}-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona,
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
6.
(+)-3-[1-(3-trifluorometoxibencil)piperidin-4-il]-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
7.
(+)-4-isopropil-3-{1-[(6-metil-2-piridinil)metil]piperidin-4-il}-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
8. Fumarato de
(+)-3-[1-(3-triflurometoxibencil)piperidin-4-il]-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona.
9. Medicamento que comprende una forma
ópticamente activa (+) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
8, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
10. Forma ópticamente activa (+) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, para uso en un método de
tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
11. Forma ópticamente activa (+) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, para uso en el tratamiento
de polaquiuria o incontinencia urinaria.
12. Uso de una forma ópticamente activa (+)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, en la fabricación de un
medicamento para tratar polaquiuria o incontinencia urinaria.
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