发明内容
本发明的一个目的是提供一种除了对M3毒蕈碱受体的选择性拮抗作用外还对频尿和尿失禁的治疗有另一种有益作用的化合物,例如,可以广泛用于频尿和尿失禁治疗而且可以减少抗胆碱能药剂的副作用的化合物。
本发明者们为解决以上问题已经进行了认真研究,现在已经发现,以下通式(1)所示喹唑啉酮衍生物或其医药上可接受盐(以下适当时缩略为本发明化合物)的旋光形式不仅有对M3毒蕈碱受体的选择性拮抗作用,而且也有新的对节律性膀胱收缩频度的抑制作用,从而完成本发明。
进而,还发现本发明化合物对输入性神经活化有抑制作用。这种作用被认为是有益于频尿和尿失禁治疗的。
本发明涉及下列方面:
〔1〕通式(1)所示喹唑啉酮衍生物的旋光形式,或其医药上可接受盐:
式中Y代表一个苯基或C2-C7烷基基团;E代表一个式-CH=基团或氮原子;且R代表一个氟原子、C1-C4烷基基团、C1-C4烷氧基基团、三氟甲氧基基团或2,2,2-三氟乙氧基基团。
〔2〕〔1〕中所述的喹唑啉酮衍生物的旋光形式,即(+)形式,或其医药上可接受盐。
〔3〕〔1〕或〔2〕中所述的喹唑啉酮衍生物的旋光形式或其医药上可接受盐,式中Y是一个苯基基团,且E是一个式-CH=基团。
〔4〕〔1〕或〔2〕中所述的喹唑啉酮衍生物的旋光形式或其医药上可接受盐,式中Y是一个C2-C7烷基基团,且E是一个氮原子。
〔5〕〔1〕~〔4〕中任何一项所述的喹唑啉酮衍生物的旋光形式或其医药上可接受盐,式中Y是一个C3-C7烷基基团。
〔6〕(+)-3-{1-〔3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基〕哌啶-4-基}-4-苯基-3,4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮或其医药上可接受盐。
〔7〕(+)-3-〔1-(3-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基〕-4-苯基-3,4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮或其医药上可接受盐。
〔8〕(+)-4-异丙基-3-{1-〔(6-甲基-2-吡啶基)甲基〕哌啶-4-基}-3,4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮或其医药上可接受盐。
〔9〕(+)-3-〔1-(3-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基〕-4-苯基-3,4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮富马酸盐。
〔10〕一种药剂,包含〔1〕~〔9〕中任何一项所述的化合物或其医药上可接受盐。
〔11〕一种频尿或尿失禁治疗药,包含〔1〕~〔9〕中任何一项所述的化合物或其医药上可接受盐作为有效成分。
以下详细解释本发明涉及的各种基团。
C2-C7烷基基团可以是直链的或支链的,典型实例包括乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基和4-庚基。
C1-C4烷基基团和C1-C4烷氧基基团中的烷基部分可以是直链的或支链的,典型实例包括甲基、乙基、丙基、丁基和异丙基。
本发明化合物包括与溶剂的加合物,例如水合物和醇加合物(如乙醇合物)。
本发明的喹唑啉酮衍生物或其医药上可接受盐可以用以下方法生产:
〔式中Y、E和R有同上含义,且G代表一个离去基团〕。
旋光形式(3)可以通过用有旋光异构体分离柱的高压液体色谱法的旋光拆开或分离,从通式(2)给出的外消旋化合物中分离出来。该旋光拆开可以通过使用旋光酸作为旋光拆开试剂的惯常方法、有时通过优先结晶作用来进行。在Y是一个苯基基团的情况下,(+)形式的较好旋光拆开试剂是N-苯甲酰基-D-苯基丙氨酸。
然后,按照已知方法,使化合物(3)与醛衍生物(4)或化合物(5)反应,就可以得到旋光化合物(1a)。与醛衍生物(4)的反应是一种还原性烷基化,可以通过在一种溶剂中、在0~50℃、用1~5当量一种还原剂处理化合物(3)和1~5当量醛衍生物(4)来进行。较好的是使用硼氢化钠(NaBH4)、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)或三乙酰氧基硼氢化钠(NaB(OCOCH3)3H)作为还原剂来进行。不干扰该反应的任何一种溶剂都可以使用,但该反应较好是用醇溶剂例如甲醇和乙醇或卤代溶剂例如二氯甲烷和1,2-二氯乙烷进行。
该烷基化反应可以通过使化合物(3)与通式(5)给出的烷基化试剂在一种溶剂中反应来进行。该反应通常是在一种溶剂中、在0~100℃、较好在室温~70℃、必要时在一种碱的存在下进行。溶剂的实例包括醚溶剂例如四氢呋喃和二烷;芳香族烃溶剂例如苯和甲苯;酮溶剂例如丙酮和2-丁酮;和二甲基甲酰胺。碱的实例包括氢化钠、碳酸钾、碳酸钠和三乙胺。当使用碳酸钾或碳酸钠时,添加碘化钠或碘化钾可以提高产率。G给出的离去基团的实例包括卤素原子例如氯、溴和碘;芳香族磺酰氧基例如苯磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基;和甲烷磺酰氧基。
进而,旋光化合物(1a)也可以用以下方法生产:
式中Y、E和R有同上含义。
外消旋物(6)可以通过与从化合物(3)向化合物(1a)的转化相同的转化而从外消旋物(2)产生,然后通过用有旋光异构体分离柱的高压液体色谱法的旋光拆开或分离,就可以分离出旋光化合物(1a)。该旋光拆开可以通过使用旋光酸作为旋光拆开试剂的惯常方法进行,也可以通过优先结晶作用进行。
在本发明中,医药上可接受盐是诸如与无机酸或有机酸的盐。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸;而有机酸的实例包括甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、草酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、丙二酸、甲烷磺酸和苯磺酸。这些盐是用惯常方法例如通过在一种溶剂(例如水、甲醇、乙醇、丙酮)中与以上提到的酸混合制备的。
外消旋化合物(1)和(2)是按照JP 7-215943A中所述的方法制备的,而化合物(2)也可以用以下方法制备:
式中Y1和Y2独立地代表甲基、乙基、丙基或异丙基,且X代表氯原子或溴原子。
化合物(9)是通过使式(7)给出的酮衍生物与胺衍生物(8)在四氯化钛的存在下缩合得到的。在该反应中,以1mol通式(7)给出的酮化合物为基准,使用1~3当量胺衍生物(8)和1~2当量四氯化钛,和必要时1~5当量一种碱例如三乙胺,该混合物在0℃~室温搅拌。较好的溶剂是醚类例如四氢呋喃。然后,使所得到的化合物(9)还原,给出化合物(10)。通过使用硼氢化钠(NaBH4)、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)或三乙酰氧基硼氢化钠(NaB(OCOCH3)3H)作为还原剂,很好地进行了还原。不干扰该反应的任何一种溶剂都可以使用,但该反应较好使用醇溶剂例如甲醇和乙醇、卤代溶剂例如二氯甲烷和1,2-二氯乙烷或醚溶剂例如四氢呋喃进行。化合物(11)可以通过使化合物(10)在碳酸钾或碳酸钠的存在下在50~100℃通常在一种溶剂中加热产生。从化合物(11)向化合物(12)的转化可以按照JP 7-215943A的描述进行。
当使用本发明化合物作为一种药剂时,这些化合物可以经口或非经肠地给药。即,这些化合物可以以惯常使用的剂型例如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂和悬浮液剂经口给药,或者其溶液、乳状液或悬浮液的制剂可以以注射形式非经肠地给药。经直肠给药也可以以栓剂形式进行。以上适用于给药的剂型可以通过用诸如可接受惯常载体、赋形剂、粘结剂、稳定剂和稀释剂配制本发明化合物来制备。当以注射形式使用这些化合物时,也可以添加诸如可接受缓冲剂、增溶剂和等渗剂。剂量水平和给药频度可以因诸如要治疗的疾病、症状、年龄、体重和剂型而异,而且以成人每日总剂量计可以是0.1~2000mg/日、较好是1~200mg/日,每日1~若干次(例如每日2~4次)给药。
具体实施方式
实施例
以下用参考例、实施例和试验例更详细地解释本发明;然而,本发明不受它们限制。
实施例1
(+)-3-{1-〔3-(三氟甲氧基)苄基〕哌啶-4-基}-4-苯基-3,4-二氢-2(1H)喹唑啉酮的生产
a)(+)-3-(哌啶-4-基)-4-苯基-3,4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的生产
在600ml 2-丙醇中,在加热下溶解10.0g(32.5mmol)外消旋3-(哌啶-4-基)-4-苯基-3,4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮。在约60℃,向其中添加8.76g(32.5mmol)N-苯甲酰基-D-苯基丙氨酸,加热回流。静置冷却后,过滤析出的晶体,给出11.9g 3-(哌啶-4-基)-4-苯基-3,4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的N-苯甲酰基-D-苯基丙氨酸盐。
所得到的盐用120ml甲醇和1150ml 2-丙醇的混合溶剂重结晶,给出9.7g回收盐,后者用100ml甲醇和900ml 2-丙醇进一步重结晶,给出7.88g该盐。
以上得到的盐在120ml氯仿和120ml 0.5N NaOH水溶液之间分配,氯仿层用0.5N NaOH水溶液洗涤、用无水硫酸钠干燥,然后在减压下浓缩。浓缩残渣用320ml乙腈进行重结晶,给出3.3g以上标题化合物。
[α]D 25+250.2°(c=1,甲醇)
b)(+)-3-{1-〔3-(三氟甲氧基)苄基〕哌啶-4-基}-4-苯基-3,4-二氢-2(1H)喹唑啉酮的生产
向36.0g(117mmol)(+)-3-(哌啶-4-基)-4-苯基-3,4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮和24.5g(190mmol)3-三氟甲氧基苯甲醛在500ml二氯甲烷中的溶液中,在室温下添加54.6g(129mmol)三乙酰氧基硼氢化钠,搅拌16小时。向其中添加500ml水、100ml浓氨水和500ml氯仿,搅拌。分离的油层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、在减压下浓缩。浓缩残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=5/1)精制,给出51.7g(114mmol)以上标题化合物。
向4.00g以上标题化合物在47ml 2-丙醇中的溶液中添加1.44g富马酸,在搅拌下加热。在确认该晶体溶解后,向其中添加47ml庚烷、冷却。过滤析出的晶体,给出4.73g以上标题化合物与富马酸的2∶3盐。
mp:196-197℃
[α]D 25+126.4°(c=1,甲醇)
元素分析:
计算值 C:60.45,H:4.92,F:8.69,N:6.41
实测值 C:60.37,H:5.08,F:8.63,N:6.40
C66H64F6N6O16
在向含有150mg以上标题化合物的异丙醇溶液中添加0.38ml 1N盐酸/醚溶液并搅拌后,混合物在减压下浓缩。向浓缩残渣中添加异丙醚、搅拌。过滤析出的晶体,给出130mg以上标题化合物盐酸盐。
mp:195-198℃
用类似于实施例1b)的程序,从(+)-3-(哌啶-4-基)-4-苯基-3,4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮生产出以下化合物。
实施例2-1
3-〔1-(3-丙基苯甲基)哌啶-4-基〕-4-苯基-3,4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的旋光形式
1H-NMRδ(CDCl3):0.92(3H,t,J=7.3Hz),2.55(2H,t,J=7.7Hz),3.44(2H,s),4.38-4.45(1H,m),5.57(1H,s),6.75(1H,d,J=7.7Hz),7.38-7.41(2H,m),8.39(1H,brs)
实施例2-2
3-〔1-(3-丙氧基苯甲基)哌啶-4-基〕-4-苯基-3,4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的旋光形式
1H-NMRδ(CDCl3):1.03(3H,t,J=7.4Hz),3.43(2H,s),5.56(1H,s),6.75-6.94(5H,m),7.07-7.28(6H,m),8.45(1H,s)
实施例2-3
3-〔1-(3-异丙氧基苯甲基)哌啶-4-基〕-4-苯基-3,4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的旋光形式
1H-NMRδ(CDCl3):1.32(6h,dd,J=6.0Hz,2.1Hz),8.42(2H,s),5.56(1H,s),6.75-6.90(5H,m),8.57(1H,s)
实施例2-4
3-{1-〔3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲基〕哌啶-4-基〕}-4-苯基-3,4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的旋光形式
1H-NMRδ(CDCl3):3.43(2H,s),4.31(2H,q,J=8.2Hz),5.57(1H,s),6.78-6.96(5H,m),8.89(1H,s)
实施例3
(+)-4-异丙基-3-{1-〔(6-甲基-2-吡啶基)甲基〕-哌啶-4-基}-3,4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的生产
向150mg(0.548mmol)4-异丙基-3-(哌啶-4-基)-3,4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮在6ml二氯甲烷中的溶液中添加135mg(1.10mmol)6-甲基吡啶-2-甲醛,在室温下搅拌1小时。向其中添加三百五十毫克(350mg,1.65mmol)三乙酰氧基硼氢化钠,进一步搅拌2小时。反应混合物用10ml二氯甲烷稀释后,添加20ml 5%氢氧化钠水溶液。分离的水层用二氯甲烷萃取,合并的有机层用无水硫酸钠干燥,在减压下浓缩。浓缩残渣用硅胶色谱法精制,给出170mg(0.44mmol)以上标题化合物的外消旋物。
1H-NMRδ(CDCl3):0.73(3H,d,J=7.0Hz),0.89(3H,d,J=7.0Hz),2.55(3H,s),3.64(2H,s),4.11(1H,m),6.66(1H,d,J=7.7Hz),7.02(1H,d,J=7.5Hz),7.54(1H,t,J=7.6Hz)
通过有旋光异构体分离柱的高压液体色谱法在下列条件下的分离,从170mg以上外消旋物中分离出优先洗脱液并精制,给出51mg以上标题化合物。
柱:约25cm长、约20mm内径的不锈钢管,填充一种有约5μm粒径的氨基丙基硅胶,后者化学键合了有约5μm粒径的N-〔(R)-1-(α-萘基)乙基氨基羰基〕-L-叔亮氨酸(商品名Sumichiral OA-4700(Sumika Chemical Analysis Service))
移动相:己烷/氯仿/甲醇=92/6/2
流量率:20ml/min
检测波长:254nm
50mg以上标题化合物用0.5ml乙腈重结晶给出40mg柱状晶体。
mp:144-145℃
[α]D 25+51.3°(c=1,甲醇)
盐酸盐:
mp:160-162℃(分解)
参考例1
1-苄基-4-{〔2-甲基-1-(2-三氯乙酰基氨基苯基)〕-1-丙烯基氨基}哌啶的制备
在冰冷却下,向11.0g(35.6mmol)异丙基·2-三氯乙酰基氨基苯基酮、24.8ml(178mmol)三乙胺和10.2g(53.5mmol)4-氨基-1-苄基哌啶在280ml四氢呋喃中的溶液中滴加7.44g(39.2mmol)四氯化钛,在室温下搅拌24小时。添加5%碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯,搅拌。分离的油层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、减压下浓缩。浓缩残渣用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯/三乙胺=15/1/1)精制,给出6.74g(14.0mmol)以上标题化合物。
1H-NMRδ(CDCl3):1.25-1.51(2H,m),1.58(3H,s),1.62(1H,m),1.77(3H,s),3.43(2H,s),8.29(1H,d,J=7.9Hz)
参考例2
1-苄基-4-〔2-甲基-1-(2-三氯乙酰基氨基苯基)丙烯基氨基〕哌啶的制备
向6.74g(14.0mmol)1-苄基-4-{〔2-甲基-1-(2-三氯乙酰基氨基苯基)〕-1-丙烯基氨基}哌啶在100ml四氢呋喃中的溶液中添加8.81g(140mmol)氰基硼氢化钠和4.01ml(70.0mmol)乙酸,在室温搅拌28小时。添加5%碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯、搅拌。分离的油层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、在减压下浓缩。浓缩残渣用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯/三乙胺=50/50/4)精制,给出6.62g(13.7mmol)以上标题化合物。
1H-NMRδ(CDCl3):0.68(3H,d,J=6.6Hz),1.03(3H,d,J=6.6Hz),2.31(1H,br),3.44-3.54(3H,m),8.27(1H,d,J=8.3Hz),13.14(1H,br)
参考例3
4-异丙基-3-(1-苄基哌啶-4-基)-3,4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备
向6.58g(13.6mmol)1-苄基-4-〔2-甲基-1-(2-三氯乙酰基氨基苯基)丙烯基氨基〕哌啶在136ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加9.42g(68mmol)碳酸钾,在90℃搅拌5小时。让反应混合物冷却到室温,然后向其中添加0.5%碳酸钾水溶液和乙酸乙酯-甲苯(1∶1),搅拌。分离的油层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、在减压下浓缩。浓缩残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇=100/2)精制,给出3.65g(10.0mmol)以上标题化合物。
1H-NMRδ(CDCl3):0.73(3H,d,J=6.8Hz),0.89(3H,d,J=7.0Hz),1.80(1H,m),3.01(2H,m),4.25(2H,s),4.32(1H,d,J=3.6Hz),6.97(1H,d,J=7.0Hz),9.14(1H,s),9.95(1H,br)
参考例4
4-异丙基-3-(哌啶-4-基)-3,4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备
向2.30g(6.33mmol)4-异丙基-3-(1-苄基哌啶-4-基)-3,4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮在127ml甲醇中的溶液中添加0.23g(0.11mmol)10%钯/碳(50%水分)和1.60g(25.3mmol)甲酸铵,在搅拌和加热下回流4小时。冷却到室温后,过滤反应混合物。向滤液中添加0.5%氢氧化钠水溶液和氯仿,搅拌。分离的油层用无水硫酸钠干燥、在减压下浓缩。浓缩残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇/三乙胺=90/10/5)精制,给出1.73g(6.33mmol)以上标题化合物。
1H-NMRδ(CDCl3):0.75(3H,d,J=6.9Hz),0.90(3H,d,J=6.9Hz),1.62-1.66(1H,m),4.12(1H,m),4.30(1H,d,J=3.9Hz),6.73(1H,d,J=7.7Hz),7.54(1H,s)
试验例
对膀胱节律性收缩的影响
本试验是通过对Hedge等人的方法〔Hedge SS.Choppin A.Bonhaus D.Briaud S.Loeb M.Moy TM.Loury D.EglenRM.British Journal of Pharmacology.120(8):1409-18,1997〕的某种改进进行的。使雌性SD-大鼠遭遇到在乌拉坦麻醉(0.6g/kg,s.c.和i.p.)下的腹部中线切开,结扎输尿管、并将其肾侧切掉。将一根聚乙烯导管从尿道插入膀胱中,并将尿道结扎。该导管的另一端连接到一个三通连接器上,该连接器上也连接一台有一支20ml附着注射器的恒定输液泵和一台膀胱内压测量用压力换能器。把一根试验样品给药用导管插入颈静脉中,将将一根血压和心率测量用导管插入颈动脉中。将膀胱内压、血压和心率连续记录在多种描记器上。输注生理食盐水直至观察到膀胱的节律性收缩,在确认了膀胱的稳定节律性收缩之后,将载体(10%PEG)和溶解于10%PEG中的试验样品溶液从其低剂量起依次静脉内给药。在每个剂量水平上测定给药后为期10分钟期间膀胱收缩幅度和频率的平均值,并计算其相对于载体单独给药时得到的值而言的变化率,从而分别确定收缩幅度和收缩频率的ED30值。结果列于表1中。从表1可以看出,本发明化合物不仅抑制了收缩幅度,而且也抑制了收缩频率。
表1
实施例号 |
收缩幅度ED30(mg/kg) |
收缩频率ED30(mg/kg) |
1(盐酸盐) |
1.71 |
1.31 |
2-1(盐酸盐) |
1.09 |
0.70 |
2-3(盐酸盐) |
1.10 |
1.54 |
2-4(盐酸盐) |
1.42 |
1.35 |
3(盐酸盐) |
0.94 |
1.79 |