DE60223151T2

DE60223151T2 - Chinazolinonderivat

Info

Publication number: DE60223151T2
Application number: DE60223151T
Authority: DE
Inventors: Masami Suita-shi MURAOKA; Kazuki Sanda-shi MATSUI; Takaaki Kobe-shi YAMAMOTO; Koji Nishinomiya-shi MORISHITA; Masatoshi Ushiku-shi YURI; Seiji Toyonaka-shi KATAYAMA; Naohito Takatsuki-shi OHASHI
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2001-08-09
Filing date: 2002-08-02
Publication date: 2008-08-07
Anticipated expiration: 2022-08-03
Also published as: ATE376546T1; DE60223151D1; EP1424334B1; US7329665B2; CN1307172C; US20050032819A1; CN1538966A; PT1424334E; WO2003016299A1; EP1424334A1; CA2457351A1; KR100824506B1; DK1424334T3; JPWO2003016299A1; EP1424334A4; JP4087337B2; KR20040020081A; CA2457351C; TWI308567B; ES2295382T3

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft optisch aktive 3,4-Dihydro-2(1H)-chinazolinon-Derivate, deren Herstellungsverfahren, diese Derivate enthaltende Medikamente und deren Verwendung für Medikamente, insbesondere Heilmittel für Pollakisurie und Harninkontinenz.
Hintergrund der Erfindung
Oxybutinin wird als Medikament mit einer antagonistischen Wirkung auf Muskarinrezeptoren zur Behandlung von Pollakisurie und Harninkontinenz verwendet, obwohl bekannt ist, dass das Medikament wegen seiner antagonistischen Wirkung auf Muskarinrezeptoren zwangsläufig mit Nebenwirkungen verbunden ist.
Es gibt mindestens drei bekannte Unterarten von Muskarinrezeptoren, die die Wirkungsorte von Anticholinergika sind, und es ist nachgewiesen worden, dass der M1-Rezeptor hauptsächlich im Gehirn lokalisiert ist, der M2-Rezeptor hauptsächlich im Herzen lokalisiert ist und der M3-Rezeptor hauptsächlich in der glatten Muskulatur und im Drüsengewebe lokalisiert ist. Wenn eine Verbindung mit einer antagonistischen Wirkung auf Muskarinrezeptoren als Heilmittel zur Behandlung von Pollakisurie und Harninkontinenz verwendet wird, wird es daher für günstig gehalten, dass die Selektivität für den M3-Rezeptor höher als die für den M1- und M2-Rezeptor ist, und es sind Verbindungen mit vielfältigen chemischen Strukturen berichtet worden, die für den M3-Rezeptor selektiv sind.
Mundtrockenheit und Mydriasis, die allgemein bekannte Nebenwirkungen von Anticholinergika sind, resultieren jedoch aus der antagonistischen Wirkung auf den M3-Rezeptor, und daher ist es schwierig, diese Nebenwirkungen nur durch Erhöhen der Selektivität für den M3-Rezeptor zu eliminieren. Zwar machen Forschung und Entwicklung von nicht-cholinergen Heilmitteln zur Behandlung von Pollakisurie und Harninkontinenz, wie etwa α-Rezeptor-Regler, Kalium-Kanal-Öffner und zentrale Muskelentspannung, Fortschritte, aber es ist noch kein Medikament mit einer befriedigenden Wirkung erhalten worden.
Es sollten daher Verbindungen, die außer der antagonistischen Wirkung auf die Muskarinrezeptoren weitere nützliche Wirkungen für die Behandlung von Pollakisurie und Harninkontinenz haben, als Verbindungen erhalten werden, die für die Behandlung von Pollakisurie und Harninkontinenz allgemein eingesetzt werden können und die die Nebenwirkungen von Anticholinergika dadurch, dass sie eine Vielzahl von Wirkungen haben, verringern können.
In WO 00/23436 sind Chinazolinon-Derivate als Verbindungen mit einem selektiven Antagonismus für den M3-Rezeptor berichtet worden. Außerdem sind in EP 626373 Chinazolinon-Derivate und ihre Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Erkrankungen berichtet worden, die von einer zellulären Calciumüberladung verursacht werden, wie etwa ischämische Herzerkrankung, ischämische Hirnerkrankung und ischämische Nierenerkrankung.
Beschreibung der Erfindung
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen, die außer dem selektiven Antagonismus für den M3-Muskarinrezeptor noch weitere nützliche Wirkungen für die Behandlung von Pollakisurie und Harninkontinenz haben, als Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die für die Behandlung von Pollakisurie und Harninkontinenz allgemein eingesetzt werden können und die die Nebenwirkungen von Anticholinergika verringern können.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben ernsthafte Untersuchungen zur Lösung des vorgenannten Problems durchgeführt und haben jetzt herausgefunden, dass eine optisch aktive Form der durch die folgende Formel (1) dargestellten Chinazolinon-Derivate oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze (nachstehend gegebenenfalls kurz als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet) nicht nur den selektiven Antagonismus für den M3-Muskarinrezeptor hat, sondern auch neu eine unterdrückende Wirkung auf die Häufigkeit von rhythmischen Blasenkontraktionen hat, und dadurch haben die Erfinder die vorliegende Erfindung entwickelt.
Außerdem ist herausgefunden worden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine unterdrückende Wirkung auf die Aktivierung von afferenten Nerven haben. Diese Wirkung wird als günstige Wirkung für die Behandlung von Pollakisurie und Harninkontinenz angesehen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Folgendes:

1. Eine optisch aktive (+)-Form eines Chinazolinon-Derivats, das durch die folgende Allgemeinformel (1) dargestellt wird:
(worin Y eine Phenylgruppe oder eine C₂-C₇-Alkylgruppe darstellt, E eine Gruppe der Formel -CH= oder ein Stickstoff-Atom darstellt und R ein Fluor-Atom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine C₁-C₄-Alkoxygruppe, eine Trifluormethoxygruppe oder eine 2,2,2-Trifluorethoxygruppe darstellt), oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
2. Eine optisch aktive (+)-Form nach Punkt 1, bei der Y eine Phenylgruppe ist und E eine Gruppe der Formel -CH= ist, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
3. Eine optisch aktive (+)-Form nach Punkt 1, bei der Y eine C₂-C₇-Alkylgruppe ist und E ein Stickstoff-Atom ist, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
4. Eine optisch aktive (+)-Form nach einem der Punkte 1 bis 3, bei der Y eine C₃-C₇-Alkylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
5. (+)-3-{1-[3-(2,2,2-Trifluorethoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
6. (+)-3-[1-(3-Trifluormethoxybenzyl]piperidin-4-yl]-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
7. (+)-4-Isopropyl-3-{1-[(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]piperidin-4-yl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
8. (+)-3-[1-(3-Trifluormethoxybenzyl]piperidin-4-yl]-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonfumarat.
9. Ein Medikament mit einer optisch aktiven (+)-Form nach einem der Punkte 1 bis 8 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
10. Eine optisch aktive (+)-Form nach einem der Punkte 1 bis 8 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon zur Verwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
11. Eine optisch aktive (+)-Form nach einem der Punkte 1 bis 8 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Pollakisurie oder Harninkontinenz.
12. Verwendung einer optisch aktiven (+)-Form nach einem der Punkte 1 bis 8 oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pollakisurie oder Harninkontinenz.

Nachstehend werden verschiedene Gruppen, die die vorliegende Erfindung betreffen, näher erläutert.
Die C₂-C₇-Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein, und typische Beispiele sind Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl und 4-Heptyl.
Die C₁-C₄-Alkylgruppe und der Alkyl-Teil in der C₁-C₄-Alkoxygruppe können geradkettig oder verzweigt sein, und typische Beispiele sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und Isopropyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Addukte mit Lösungsmitteln, beispielsweise Hydrat- und Alkohol-Addukte (z. B. Ethanolat).
Die erfindungsgemäßen Chinazolinon-Derivate oder die erfindungsgemäßen pharmazeutisch zulässigen Salze davon können mit den nachstehenden Verfahren hergestellt werden:
(worin Y, E und R die gleichen Bedeutungen wie vorstehend haben und G eine Austrittsgruppe darstellt).
Die optische aktive Form (3) kann von der durch die Allgemeinformel (2) angegebenen racemischen Verbindung durch optische Trennung mittels Hochdruckflüssigchromatographie mit einer Säule zum Trennen von optischen Isomeren isoliert werden. Die optische Trennung kann nach einem herkömmlichen Verfahren unter Verwendung einer optisch aktiven Säure als optisches Trennungsmittel und gelegentlich durch Vorzugskristallisation durchgeführt werden. Wenn Y eine Phenylgruppe ist, ist N-Benzoyl-D-phenylalanin ein bevorzugtes optisches Trennungsmittel für die (+)-Form.
Dann kann die optisch aktive Verbindung (1a) dadurch gewonnen werden, dass die Verbindung (3) mit einem Aldehyd-Derivat (4) oder einer Verbindung (5) nach bekannten Verfahren reagieren gelassen wird. Die Reaktion mit dem Aldehyd-Derivat (4) ist eine reduktive Alkylierung und kann durch Behandeln der Verbindung (3) und von 1 bis 5 Äquivalenten des Aldehyd-Derivats (4) mit 1 bis 5 Äquivalenten eines Reduktionsmittels bei 0–50°C in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Sie wird vorzugsweise unter Verwendung von Natriumtetrahydridoborat (NaBH₄), Natriumcyanoborhydrid (NaBH₃CN) oder Natriumtriacetoxyborhydrid [NaB(OCOCH₃)₃H] als Reduktionsmittel durchgeführt. Es kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, und die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von Alkohol-Lösungsmitteln, wie etwa Methanol und Ethanol, oder halogenierten Lösungsmitteln, wie etwa Dichlormethan und 1,2-Dichlorethan, durchgeführt.
Die Alkylierungsreaktion kann durch Reagierenlassen der Verbindung (3) mit dem durch die Allgemeinformel (5) angegebenen Alkylierungsmittel in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel bei 0–100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 70°C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele für das Lösungsmittel sind Ether-Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran und Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie etwa Benzen und Toluen; Keton-Lösungsmittel, wie etwa Aceton und 2-Butanon; und Dimethylformamid. Beispiele für die Base sind Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Triethylamin. Bei Verwendung von Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat kann eine Zugabe von Natriumiodid oder Kaliumiodid die Ausbeute steigern. Beispiele für die durch G dargestellte Austrittsgruppe sind Halogen-Atome, wie etwa Chlor, Brom und Iod; aromatische Sulfonyloxygruppen, wie etwa Benzensulfonyloxygruppe und p-Toluensulfonyloxygruppe; und Methansulfonyloxygruppe.
Die optisch aktive Verbindung (1a) kann auch nach dem nachstehenden Verfahren hergestellt werden:
(worin Y, E und R die gleichen Bedeutungen wie vorstehend haben).
Das Racemat (6) kann aus dem Racemat (2) durch die gleiche Umwandlung wie die der Verbindung (3) in die Verbindung (1a) hergestellt werden, und dann kann die optisch aktive Verbindung (1a) von dem Racemat (6) durch optische Trennung mittels Hochdruckflüssigchromatographie mit einer Säule zum Trennen von optischen Isomeren isoliert werden. Die optische Trennung kann nach einem herkömmlichen Verfahren unter Verwendung einer optisch aktiven Säure als optisches Trennungsmittel und durch Vorzugskristallisation durchgeführt werden.
In der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutisch zulässige Salze beispielsweise Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Beispiele für anorganische Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und Beispiele für organische Säuren sind Methansäure, Ethansäure, Propansäure, 2-Hydroxypropansäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, Ethandisäure, trans-Butendisäure, cis-Ethylen-1,2-dicarbonsäure, 2-Hydroxypropan-1,2,3-tricarbonsäure, Propandisäure, Methanschwefelsäure und Benzenschwefelsäure. Diese Salze werden mit herkömmlichen Verfahren, beispielsweise durch Mischen mit den vorgenannten Säuren in einem Lösungsmittel (z. B. Wasser, Methanol, Ethanol, Aceton), hergestellt.
Die racemischen Verbindungen (1) und (2) werden nach den in JP 7-215943A beschriebenen Verfahren hergestellt, und die Verbindung (2) kann auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
(worin Y¹ und Y² jeweils eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe darstellen und X ein Chlor-Atom oder Brom-Atom darstellt).
Die Verbindung (9) wird durch Kondensieren des durch Formel (7) dargestellten Keton-Derivats mit dem Amin-Derivat (8) in Gegenwart von Titantetrachlorid gewonnen. In der Reaktion werden 1 bis 3 Äquivalente Amin-Derivat (8) und 1 bis 2 Äquivalente Titantetrachlorid und bei Bedarf 1 bis 5 Äquivalente einer Base, wie etwa Triethylamin, bezogen auf 1 Mol der durch die Allgemeinformel (7) dargestellten Keton-Verbindung verwendet, und das Gemisch wird bei 0°C bis Raumtemperatur gerührt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Ether, wie etwa Tetrahydrofuran. Dann wird die gewonnene Verbindung (9) reduziert, sodass eine Verbindung (10) entstand. Die Reaktion lässt sich unter Verwendung von Natriumtetrahydridoborat (NaBH₄), Natriumcyanoborhydrid (NaBH₃CN) oder Natriumtriacetoxyborhydrid [NaB(OCOCH₃)₃H] als Reduktionsmittel gut durchführen. Es kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, und die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von Alkohol-Lösungsmitteln, wie etwa Methanol und Ethanol, halogenierten Lösungsmitteln, wie etwa Dichlormethan und 1,2-Dichlorethan, oder Ether-Lösungsmitteln, wie etwa Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Verbindung (11) kann durch Erhitzen der Verbindung (10) in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat bei 50 bis 100°C normalerweise in einem Lösungsmittel hergestellt werden. Die Umwandlung der Verbindung (11) in eine Verbindung (12) kann nach der Beschreibung von JP 7-215943 A durchgeführt werden.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Medikament verwendet werden, können sie oral oder parenteral verabreicht werden. Das heißt, sie können in herkömmlichen Darreichungsformen, wie etwa als Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln, Sirups und Suspensionen, oral verabreicht werden, oder eine Zubereitung aus ihrer Lösung, Emulsion oder Suspension kann in Injektionsform parenteral verabreicht werden. Auch eine rektale Verabreichung in Zäpfchenform ist möglich. Die vorgenannten Darreichungsformen, die zur Verabreichung geeignet sind, können durch Zubereiten der erfindungsgemäßen Verbindungen mit beispielsweise zulässigen herkömmlichen Trägern, Hilfsstoffen, Bindemitteln, Stabilisatoren und Verdünnungsmitteln hergestellt werden. Wenn die Verbindungen in Injektionsform verwendet werden, können beispielsweise auch zulässige Puffer, Lösungsbeschleuniger und Isotonisierungsmittel zugegeben werden. Dosis und Häufigkeit können in Abhängigkeit beispielsweise von der zu behandelnden Erkrankung, den Symptomen, dem Alter, der Körpermasse und der Darreichungsform geändert werden und können 0,1 bis 2000 mg pro Tag als Tagesdosis für einen Erwachsenen, vorzugsweise 1 bis 200 mg einmal oder mehrmals täglich (z. B. 2- bis 4-mal täglich), betragen.
Beispiele
Nachstehend wird die vorliegende Erfindung anhand von Beispielen, Referenzbeispielen und eines Prüfbeispiels näher erläutert. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht hierauf beschränkt.
Beispiel 1: Herstellung von (+)-3-{1-[3-(Trifluormethoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
a) Herstellung von (+)-3-(Piperidin-4-yl)-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
In 600 ml 2-Propanol wurden 10,0 g (32,5 mmol) racemisches 3-(Piperidin-4-yl)-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon unter Erhitzung aufgelöst. Bei etwa 60°C wurden 8,76 g (32,5 mmol) N-Benzoyl-D-phenylalanin zugegeben und unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen wurden die ausgefällten Kristalle gefiltert, sodass 11,9 g N-Benzoyl-D-phenylalanin-Salz von 3-(Piperidin-4-yl)-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon entstanden.
Das gewonnene Salz wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus 120 ml Methanol und 1150 ml 2-Propanol umkristallisiert, sodass 9,7 g rückgewonnenes Salz entstanden. Daran schloss sich eine weitere Umkristallisation aus 100 ml Methanol und 900 ml 2-Propanol an, sodass 7,88 g Salz entstanden.
Das vorstehend gewonnene Salz wurde zwischen 120 ml Chloroform und 120 ml wässrige 0,5 N NaOH-Lösung getrennt, und die Chloroformschicht wurde mit wässriger 0,5 N NaOH-Lösung gereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck eingedickt. Der eingedickte Rückstand wurde aus 320 ml Acetonitril umkristallisiert, sodass 3,3 g der vorstehend im Titel genannten Verbindung entstanden. [α]_D ²⁵ + 250,2° (c = 1, Methanol)
b) Herstellung von (+)-3-[1-(3-Trifluormethoxybenzyl)piperidin-4-yl]-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
In eine Lösung aus 36,0 g (117 mmol) (+)-3-(Piperidin-4-yl)-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon und 24,5 g (190 mmol) 3-Trifluormethoxybenzylaldehyd in 500 ml Dichlormethan wurden 54,6 g (129 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid bei Raumtemperatur gegeben und 16 Stunden verrührt. 500 ml Wasser, 100 ml konz. wässrige Ammoniaklösung und 500 ml Chloroform wurden zugegeben und verrührt. Die abgeschiedene Ölschicht wurde mit gesättigter Salzlösung gereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedickt. Der eingedickte Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5/1) gereinigt, sodass 51,7 g (114 mmol) der vorstehend im Titel genannten Verbindung entstanden.
In eine Lösung aus 4,00 g der vorstehend im Titel genannten Verbindung in 47 ml 2-Propanol wurden 1,44 g trans-Butendisäure gegeben und unter Rühren erhitzt. Nach Vergewissern, dass sich die Kristalle aufgelöst hatten, wurden 47 ml Heptan zugegeben, und das Gemisch wurde abgekühlt. Die ausgefällten Kristalle wurden gefiltert, sodass 4,73 g 2:3-Salz aus der vorstehend im Titel genannten Verbindung und trans-Butendisäure entstanden.
Schmelzpunkt: 196–197°C
[α]_D ²⁵ + 126,4° (c = 1, Methanol)
Elementaranalyse für C₆₆H₆₄F₆N₆O₁₆:
Berechnete Werte: C: 60,45, H: 4,92, F: 8,69, N: 6,41
Experimentelle Werte: C: 60,37, H: 5,08, F: 8,63, N: 6,40
Nachdem 0,38 ml 1 N Lösung aus Chlorwasserstoffsäure und Ether in eine Isopropanollösung, die 150 mg der vorstehend im Titel genannten Verbindung enthielt, gegeben und verrührt worden waren, wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingedickt. Der eingedickte Rückstand wurde mit Isopropylether versetzt, und das Gemisch wurde gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden gefiltert, sodass 130 mg Hydrochlorid der vorstehend im Titel genannten Verbindung entstanden.
Schmelzpunkt: 195–198°C
Nach ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 1b) wurden die nachstehenden Verbindungen aus (+)-3-(Piperidin-4-yl)-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon hergestellt.
Beispiel 2-1: Optisch aktive Form von 3-[1-(3-Propylphenylmethyl)piperidin-4-yl]-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon

¹H-NMR δ(CDCl₃): 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,55 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,44 (2H, s), 4,38–4,45 (1H, m), 5,57 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,38–7,41 (2H, m), 8,39 (1H, brs)

Beispiel 2-2: Optisch aktive Form von 3-[1-(3-Propoxyphenylmethyl)piperidin-4-yl]-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon

¹H-NMR δ(CDCl₃): 1,03 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,43 (2H, s), 5,56 (1H, s), 6,75–6,94 (5H, m), 7,07–7,28 (6H, m), 8,45 (1H, s)

Beispiel 2–3: Optisch aktive Form von 3-[1-(3-Isopropoxyphenylmethyl)piperidin-4-yl]-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon

¹H-NMR δ(CDCl₃): 1,32 (6H, dd, J = 6,0 Hz, 2,1 Hz), 3,42 (2H, s), 5,56 (1H, s), 6,75–6,90 (5H, m), 8,57 (1H, s)

Beispiel 2-4: Optisch aktive Form von 3-{1-[3-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenylmethyl]piperidin-4-yl}-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon

¹H-NMR δ(CDCl₃): 3,43 (2H, s), 4,31 (2H, q, J = 8,2 Hz), 5,57 (1H, s), 6,78–6,96 (5H, m), 8,89 (1H, s)

Beispiel 3: Herstellung von (+)-4-Isopropyl-3-{1-[(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]piperidin-4-yl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
In eine Lösung aus 150 mg (0,548 mmol) 4-Isopropyl-3-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon in 6 ml Dichlormethan wurden 135 mg (1,10 mmol) 6-Methylpyridin-2-Carbaldehyd gegeben und bei Raumtemperatur eine Stunde verrührt. Dann wurden 350 mg (1,65 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben, und das Gemisch wurde noch 2 Stunden gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch mit 10 ml Dichlormethan verdünnt worden war, wurden 20 ml 5-%ige wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die abgeschiedene wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die verbundenen organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedickt. Der eingedickte Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, sodass 170 mg (0,44 mmol) eines Racemats der vorstehend im Titel genannten Verbindung entstanden.
¹H-NMR δ(CDCl₃): 0,73 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,89 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,55 (3H, s), 3,64 (2H, s), 4,11 (1H, m), 6,66 (1H, d, H = 7,7 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,54 (1H, t, J = 7,6 Hz)
Durch Trennen mittels Hochdruckflüssigchromatographie mit einer optisch aktiven Säule unter den folgenden Bedingungen wurde das Vorelutionsmittel von 170 mg des vorgenannten Racemats getrennt und gereinigt, sodass 51 mg der vorstehend im Titel genannten Verbindung entstanden:
Säule: Länge etwa 25 cm, Innendurchmesser etwa 20 mm, Rohr aus nichtrostendem Stahl, gefüllt mit Aminopropyl-Kieselgel mit einem Teilchendurchmesser von etwa 5 μm, chemisch gebunden mit N-[(R)-1-(-α-Naphthyl)ethylaminocarbonyl]-L-tert-leucin mit einem Teilchendurchmesser von etwa 5 μm (Handelsname: SUMICHIRAL OA-4700, Sumika Chemical Analysis Service).
Mobile Phase: Hexan/Chloroform/Methanol = 92/6/2
Flussgeschwindigkeit: 20 ml/min
Nachweiswellenlänge: 254 nm
Durch Umkristallisierung von 50 mg der vorstehend im Titel genannten Verbindung aus 0,5 ml Acetonitril entstanden 40 mg Stengelkristalle.
Schmelzpunkt: 144–145°C
[α]_D ²⁵ + 51,3° (c = 1, Methanol)
Hydrochlorid: Schmelzpunkt: 160–162°C (Zerfall)
Referenzbeispiel 1: Herstellung von 1-Benzyl-4-{[2-methyl-1-(2-trichloracetylaminophenyl)]-1-propenylamino}piperidin
In eine Lösung aus 11,0 g (35,6 mmol) Isopropyl-2-trichloracetylaminophenylketon, 24,8 ml (178 mmol) Triethylamin und 10,2 g (53,5 mmol) 4-Amino-1-benzylpiperidin in 280 ml Tetrahydrofuran wurden 7,44 g (39,2 mmol) Titantetrachlorid tropfenweise unter Eiskühlung gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur verrührt. Dies wurde mit 5-%iger wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und Ethylacetat versetzt und verrührt. Die abgeschiedene Ölschicht wurde mit gesättigter Salzlösung gereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedickt. Der eingedickte Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie (Hexan/Ethylacetat/Triethylamin 15/1/1) gereinigt, sodass 6,74 g (14,0 mmol) der vorstehend im Titel genannten Verbindung entstanden.
¹H-NMR δ(CDCl₃): 1,25–1,51 (2H, m), 1,58 (3H, s), 1,62 (1H, m), 1,77 (3H, s), 3,43 (2H, s), 8,29 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Referenzbeispiel 2: Herstellung von 1-Benzyl-4-[2-methyl-1-(2-trichloracetylaminophenyl)propenylamino]piperidin
In eine Lösung aus 6,74 g (14,0 mmol) 1-Benzyl-4-{[2-methyl-1-(2-trichloracetylaminophenyl)]-1-propenylamino]piperidin in 100 ml Tetrahydrofuran wurden 8,81 g (140 mmol) Natriumcyanoborhydrid und 4,01 ml (70,0 mmol) Ethansäure gegeben und 28 Stunden bei Raumtemperatur verrührt. Dies wurde mit 5-%iger wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und Ethylacetat versetzt und verrührt. Die abgeschiedene Ölschicht wurde mit gesättigter Salzlösung gereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedickt. Der eingedickte Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie (Hexan/Ethylacetat/Triethylamin 50/50/4) gereinigt, sodass 6,62 g (13,7 mmol) der vorstehend im Titel genannten Verbindung entstanden.
¹H-NMR δ(CDCl₃): 0,68 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,31 (1H, br), 3,44–3,54 (3H, m), 8,27 (1H, d, J = 8,3 Hz), 13,14 (1H, br)
Referenzbeispiel 3: Herstellung von 4-Isopropyl-3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
In eine Lösung aus 6,58 g (13,6 mmol) 1-Benzyl-4-[2-methyl-1-(2-trichloracetylaminophenyl)proylamino]piperidin in 136 ml Dimethylformamid wurden 9,42 g (68 mmol) Kaliumcarbonat gegeben und 5 Stunden bei 90°C verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 5-%iger wässriger Kaliumcarbonat-Lösung und Ethylacetat/Toluen (1:1) versetzt und verrührt. Die abgeschiedene Ölschicht wurde mit gesättigter Salzlösung gereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedickt. Der eingedickte Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie (Chloroform/Methanol 100/2) gereinigt, sodass 3,65 g (10,0 mmol) der vorstehend im Titel genannten Verbindung entstanden.
¹H-NMR δ(CDCl₃): 0,73 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,80 (1H, m), 3,01 (2H, m), 4,25 (2H, s), 4,32 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,14 (1H, s), 9,95 (1H, br)
Referenzbeispiel 4: Herstellung von 4-Isopropyl-3-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
In eine Lösung aus 2,30 g (6,33 mmol) 4-Isopropyl-3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon in 127 ml Methanol wurden 0,23 g (0,11 mmol) Palladiumcarbonat (50% feucht) und 1,60 g (25,3 mmol) Ammoniumformat gegeben und 4 Stunden unter Rühren und Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch gefiltert. Das Filtrat wurde mit 5-%iger wässriger Natriumhydroxid-Lösung und Chloroform versetzt und verrührt. Die abgeschiedene Ölschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedickt. Der eingedickte Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie (Chloroform/Methanol/Triethylamin 90/10/5) gereinigt, sodass 1,73 g (6,33 mmol) der vorstehend im Titel genannten Verbindung entstanden.
¹H-NMR δ(CDCl₃): 0,75 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,62–1,66 (1H, m), 4,12 (1H, m), 4,30 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,54 (1H, s)
Prüfbeispiel: Einfluss auf rhythmische Blasenkontraktionen

Dieses Prüfbeispiel wurde durch geringfügige Modifikation des Verfahrens von Hedge et al. [Hedge, S. S., Choppin, A., Bonhaus, D, Briaud, S., Loeb, M., Moy, T. M., Loury, D., Eglen, R. M., British Journal of Pharmacology, 120(8): 1409–1418, 1997] durchgeführt. An weiblichen SD-Ratten wurde ein Bauchmedianschnitt unter Urethan-Anästhesie (0,6 g/kg, subkutan und intraperitoneal) durchgeführt, die Ureter wurden ligiert, und ihre Nierenseiten wurden abgetrennt. Von der Urethra aus wurde eine Polyethylen-Kanüle in die Blase eingeführt, und die Urethra wurde ligiert. Das andere Ende der Kanüle wurde mit einem Dreiwegverbinder verbunden, an den auch eine Dauerinfusionspumpe mit einer daran angebrachten 20-ml-Spritze und ein Druckwandler für die Zystometrie angeschlossen waren. In die Jugularvene wurde eine Kanüle zur Verabreichung einer Untersuchungsprobe gelegt, und in die Halsschlagader wurde eine Kanüle zum Messen des Blutdrucks und der Herzfrequenz gelegt. Der intravesikale Druck, der Blutdruck und die Herzfrequenz wurden kontinuierlich auf einem Polygraphen aufgezeichnet. Physiologische Kochsalzlösung wurde so lange infundiert, bis rhythmische Blasenkontraktionen zu beobachten waren, und nachdem stabile Blasenkontraktionen nachgewiesen worden waren, wurden ein Vehikel (10-%iges PEG) und Lösungen der Untersuchungsprobe in 10-%igem PEG nacheinander, beginnend mit der niedrigeren Dosis, intravenös verabreicht. Für jede Dosis wurden die Mittelwerte der Amplitude und der Frequenz der Blasenkontraktionen in einem Zeitraum von 10 Minuten nach Verabreichung bestimmt, und ihre Raten der Änderung in Bezug auf die Werte, die bei alleiniger Verabreichung des Vehikels erhalten worden waren, wurden berechnet, wodurch die ED₃₀-Werte für die Kontraktionsamplitude bzw. die Kontraktionsfrequenz ermittelt wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Aus Tabelle 1 geht hervor, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur die Kontraktionsamplitude, sondern auch die Kontraktionsfrequenz unterdrückten. Tabelle 1:

Nr. des Beispiels	Kontraktionsamplitude: ED₃₀ (mg(kg)	Kontraktionsfrequenz: ED₃₀ (mg(kg)
1 (Hydrochlorid)	1,71	1,31
2-1 (Hydrochlorid)	1,09	1,70
2-3 (Hydrochlorid)	1,10	1,54
2-4 (Hydrochlorid)	1,42	1,35
3 (Hydrochlorid)	0.94	1,79

Anwendungsmöglichkeiten in der Industrie
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nicht nur einen selektiven Antagonismus für den M3-Muskarinrezeptor, sondern auch eine unterdrückende Wirkung auf die Häufigkeit von rhythmischen Blasenkontraktionen, und sie sind zur Behandlung von Pollakisurie und Harninkontinenz geeignet.
Formeln
Optische Trennung Racemat

(+)-Form (+)-Form

(2) (3) (4) (1a)

oder Optische Trennung mittels Chromatographie Racemat

(+)-Form

(6) (1a)

Claims

Optisch aktive (+) Form eines Chinazolinon-Derivats der allgemeinen Formel (1):
wobei Y eine Phenylgruppe oder einen C₂-C₇ Alkylrest darstellt; E einen Rest der Formel -CH= oder ein Stickstoffatom darstellt; und R ein Fluoratom, einen C₁-C₄ Alkylrest, einen C₁-C₄ Alkoxyrest, eine Trifluormethoxygruppe oder eine 2,2,2-Trifluorethoxygruppe darstellt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Optisch aktive (+) Form gemäß Anspruch 1, wobei Y eine Phenylgruppe und E einen Rest der Formel -CH= darstellt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Optisch aktive (+) Form gemäß Anspruch 1, wobei Y einen C₂-C₇ Alkylrest darstellt und E ein Stickstoffatom darstellt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Optisch aktive (+) Form gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Y einen C₃-C₇ Alkylrest darstellt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
(+)-3-{1-[3-(2,2,2-Trifluorethoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
(+)-3-[1-(3-Trifluormethoxybenzyl)piperidin-4-yl]-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
(+)-4-Isopropyl-3-{1-[(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]piperidin-4-yl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
(+)-3-[1-(3-Trifluormethoxybenzyl)piperidin-4-yl]-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonfumarat.
Medikament umfassend eine optisch aktive (+) Form gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Optisch aktive (+) Form gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
Optisch aktive (+) Form gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung in der Behandlung von Pollakisurie oder Harninkontinenz.
Verwendung einer optisch aktiven (+) Form gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pollakisurie oder Harninkontinenz.