DE69214587T2 - Methanoanthracene als Dopaminantagonisten - Google Patents

Methanoanthracene als Dopaminantagonisten

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Description

  • Die Erfindung betrifft nützliche Methanoanthracen-Verbindungen, bei denen es sich um Dopamin-Antagonisten an D&sub2;- Rezeptoren handelt. Die Verbindungen zeigen antidopaminerge Wirkung und eignen sich als antipsychotische Mittel und als neuroleptische Mittel zur Linderung von neuropsychiatrischen Störungen wie Psychosen. Als D&sub2;-Antagonisten können sich die erfindungsgemäßen Verbindungen ferner zur Besserung anderer Störungen eignen, bei denen die dopaminerge Wirkung eine Rolle spielt, beispielsweise gastrointestinalen Störungen, Erbrechen und tardiver Dyskinesie.
  • Erfindungsgemäß wird eine Verbindung mit der Formel I, Ia und Ib (die Formeln sind zusammen mit den anderen Formeln, auf die mit römischen Ziffern Bezug genommen wird, auf den sich den Beispielen anschließenden Seiten angegeben), oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, bereitgestellt, in denen:
  • X und Y unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen und (1-6C)Alkoxy ausgewählt sind,
  • R² ausgewählt ist unter:
  • A) (1-10C)Alkyl, das substituiert sein kann mit Hydroxy, Phenyl, Naphthyl, Heterocyclyl, das an die benachbarte Carbonyl-Gruppe in Formel I durch ein Ring- Kohlenstoffatom gebunden ist, Phenyl(1-6C)alkyl, wobei der (1-6C)Alkyl-Rest eine (1-6C)Alkoxy-Gruppe tragen kann, Heterocyclyl(1-60)alkyl, (2-10C)Alkenyl, Heterocyclyl(2-6C)alkenyl, Heterocyclylthio(1-6C)alkyl, (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl(1-6C)alkyl, wobei der Alkyl-Rest eine (1-60)Alkoxy-Gruppe tragen kann, (Di(1-60)alkyl)amino(1-60)alkyl, (1-6C)Alkylcarbonylamino(1-6C)alkyl,
  • B) (1-60)Alkoxy(1-6C)alkyl, wobei der Alkyl- oder Alkoxy-Rest eine Fluormethyl-, Difluormethyl- oder Trifluormethyl-Gruppe tragen kann, (Di (1-6C)alkoxy)(1-6C)alkyl, wobei jeder Alkoxy-Rest unabhängig voneinander eine Fluormethyl-, Difluormethyl- oder Trifluormethyl- Gruppe tragen kann, (1-60)Alkoxy(1-6C)alkoxy, (1-6C)Alkoxy(1-6C)alkoxy(1-6C)alkyl, Phenyloxy(1-6C)alkyl, Naphthyloxy(1-6C)alkyl, Heterocyclyloxy (1-6C)alkyl, Heterocyclyl(1-6C)alkoxy(1-6C)alkyl, (3-60)Oycloalkyloxy(1-6C)alkyl,
  • C) (1-60) Alkylamino, Phenylamino, Naphthylamino, Heterocyclylamino, Phenyl(1-6C)alkylamino, Naphthyl(1-6C)alkylamino, Heterocyclyl(1-6C)alkylamino, (3-60) Oycloalkylamino, (3-60) Cycloalkyl(1-6C)alkylamino und Heterocyclyl, das an die benachbarte Carbonyl-Gruppe durch einen Ring-Stickstoff gebunden ist,
  • D) (1-100)Alkoxy, (3-6C)Cycloalkyloxy, (3-60)Cycloalkyl(1-6C)alkoxy, Heterocyclyloxy, Phenyl(1-6C)alkoxy, Naphthyl(1-6C)alkoxy und Heterocyclyl(1-6C)alkoxy,
  • wobei die Phenyl- und Naphthyl-Reste in (A) - (D) jeweils 0 - 3 Substituenten tragen können, die unabhängig voneinander unter (1-60)Alkyl, (1-60)Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Oyano, Nitro, Benzoyl, Aminosulfonyl mit der Formel SO&sub2;NRARB und Aminocarbonyl mit der Formel OONRcRd ausgewählt sind, wobei Ra, Rb, Rc und Rd unabhängig voneinander unter Wasserstoff und (1-60)Alkyl ausgewählt sind, oder wobei Ra und Rb und Rc und Rd zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, in dem der Stickstoff das einzige Heteroatom ist, und wobei
  • die Heterocyclyl-Reste unter 5- und 6-gliedrigen Heterocyclyl-Resten ausgewählt sind, die 1 - 3 unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthalten und die 0 - 2 unter (1-6C)Alkyl, (1-6C)Alkoxy, Chlor und Fluor ausgewählte Substituenten tragen können, und wobei,
  • sofern sich eine Verknüpfungsgruppe zwischen einem Heterocyclyl-Rest und der Oarbonyl-Gruppe in Formel I befindet, diese Heterocyclyl-Gruppe durch ein Ring-Kohlenstoffatom an die Verknüpfungsgruppe gebunden ist,
  • R' ausgewählt ist unter:
  • 2-Pyrimidinyl, das mit 0 - 2 unter Halogen, Phenyl, Amino, (1-6C)Alkoxy, Hydroxy, Nitro und (1-6C)Alkyl ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, 4-Pyrimidinyl, 2- Pyridyl und 2-Purinyl und
  • für 4-Morpholinyl steht, das mit 0 - 2 unter (1-6C)Alkyl ausgewählten Substituenten substituiert ist.
  • Die Erfindung stellt ferner eine zur Behandlung von neuropsychiatrischen Störungen geeignete Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung mit der oben definierten Formel I, Ia oder Ib oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, und einen pharmazeutisch geeigneten Streckstoff oder Trägerstoff enthält.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung von neuropsychiatrischen Störung bereit, bei dem einem Säuger (einschließlich des Menschen), der einer derartigen Behandlung bedarf, eine wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel I, Ia oder Ib, oder eine pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, verabreicht wird.
  • Die oben erwähnten Gruppen (A), (B), (C) und (D) werden in der anschließend wiedergegebenen Diskussion der Synthesen mit "Gruppe A", "Gruppe B" usw. bezeichnet. Die Piperidin- Seitenketten, welche diese Gruppen enthalten, entsprechen demzufolge (A) Amiden, (B) oxydierten Amiden, (C) Harnstoffen und (D) Urethanen.
  • In der Beschreibung umfassen die Bezeichnungen "Alkyl" und "Alkoxy" Reste mit sowohl unverzweigten als auch verzweigten Ketten, wobei aber klar ist, daß Bezugnahmen auf einzelne Reste wie "Propyl" oder "Propoxy" sich nur auf den ("normalen") Rest mit unverzweigter Kette beziehen und Isomere mit verzweigter Kette wie "Isopropyl" oder "Isopropoxy" konkret angegeben werden.
  • Die Bezeichnung "Halogen" umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Die Bezeichnung "Heterocyclyl" umfaßt Heteroaryl-Reste und nicht-aromatische Ring-Reste, die Ring-Heteroatome enthalten.
  • Dem Fachmann ist klar, daß die Verbindungen mit der Formel I ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoff- und/oder Schwefelatom enthalten können und daher in optisch aktiven und racemischen Formen vorliegen und isoliert werden können. Einige Verbindungen können Polymorphismus zeigen. Es wird darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung jede racemische, optisch aktive, polymorphe oder stereoisomere Form, oder Gemische daraus, umfaßt, welche zur Behandlung von Psychosen geeignete Eigenschaften besitzt, wobei im Stand der Technik gut bekannt ist, wie optisch aktive Formen hergestellt werden können (beispielsweise durch Auftrennung der racemischen Form durch Umkristallisationsverfahren, durch Synthese aus optischen aktiven Ausgangsmaterialien, durch chirale Synthese oder durch chromatographische Auftrennung unter Verwendung einer chiralen stationären Phase) und wie die Wirksamkeit der Behandlung von Psychosen mit den im folgenden beschriebenen Standardtests bestimmt wird.
  • Besondere Werte für (1-100)Alkyl sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl, Isooctyl, 2,2,4- Trimethylphentyl, Nonyl, Isononyl und Decyl.
  • Besondere Werte für (1-6C)Alkyl sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl und Isohexyl.
  • Besondere Werte für (1-10C)Alkoxy sind beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy, Isooctoxy, 2,2,4-Trimethylpentoxy, Nonoxy, Isononoxy und Decoxy.
  • Besondere Werte für (1-6C)Alkoxy sind beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy.
  • Besondere Werte für (2-100) Alkenyl sind beispielsweise Ethenyl, Prop-1-enyl, Prop-2-enyl(d.h. Allyl), But-1-enyl, But-2-enyl, But-3-enyl, Pent-1-enyl, Pent-2-enyl, Pent-3- enyl, Pent-4-enyl, Hex-1-enyl, Hex-2-enyl, Hex-3-enyl, Hex-4-enyl, Hex-5-enyl, Hept-1-enyl, Hept-3-enyl, Oct-1-enyl, Oct-3-enyl, Oct-5-enyl, Non-1-enyl, Non-3-enyl, Non-5-enyl, Non-7-enyl und Dec-1-enyl.
  • Besondere Werte für (2-6C)Alkenyl sind beispielsweise die oben angegebenen Werte, einschließlich Ethenyl, Prop-1- enyl, Prop-2-enyl(d.h. Allyl), But-1-enyl, But-2-enyl, But-3-enyl, Pent-1-enyl, Pent-2-enyl, Pent-3-enyl, Pent-4- enyl, Hex-1-enyl, Hex-2-enyl, Hex-3-enyl, Hex-4-enyl und Hex-5-enyl.
  • Besondere Werte für (3-6C)Cycloalkyl sind beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Besondere Werte für 5- und 6-gliedrige Heterocyclyl-Reste, die 1 - 3 unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthalten, sind beispielsweise Heteroaryl-Reste wie 2, 3- und 4-Pyridyl, 2-Pyrazinyl, 2- und 4-Pyrimidinyl, 3- und 4-Pyridazinyl, 3-, 4-und 5- Isothiazolyl, 2-, 4-und 5-Oxazolyl, 2-, 4-und 5- Thiazolyl, 4-und 5-Oxadiazolyl, 2-und 3-Furyl, 2-, 4-und 5-Imidazolyl und 2-und 3-Tienyl. Es sei darauf hingewiesen, daß die oben erwähnten Heteroaryl-Reste auch die bicyclischen Benz-kondensierten Derivate davon umfassen. Ferner werden nicht-aromatische Werte wie 2-Tetrahydrofuranyl, 3 -Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydropyranyl, 3- Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl, 2 -(1,3 -Dioxolanyl), 4-(1,3-Dioxolanyl), 2-(1,3-Dioxanyl), 4-(1,3-Dioxanyl), 5- (1,3-Dioxanyl), 2-(1,4-Dioxanyl), 1-Pyrrolidinyl, 1- Piperidinyl und 4-Morpholinyl umfaßt.
  • Besondere Werte für 2-Pyrimidinyl, das mit 0 - 2 Substituenten substituiert ist, sind beispielsweise 2- Pyrimidinyl, 4-Amino-5-fluorpyrimidin-2-yl, 5-Jodpyrimidin-2-yl, 5-Phenylpyrimidin-2-yl, 4-Methoxypyrimidin-2-yl, 4- Hydroxypyrimidin-2-yl, 5-Fluorpyrimidin-2-yl, 4-Amino-5- nitropyrimidin-2-yl, 4,5-Diaminopyrimidin-2-yl, 4,6- Dimethylpyrimidin-2-yl und 4, 6-Dichlorpyrimidin-2-yl.
  • Besonderere Werte für (1-loc)Alkyl sind beispielsweise die Werte für (1-6C)Alkyl, einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl und Isohexyl.
  • Ein besondererer Wert für (3-6C)Cycloalkyl ist Cyclopentyl.
  • Besonderere Werte für (1-6C)Alkyl sind beispielsweise die Werte von (1-3C)Alkyl, einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl.
  • Besonderere Werte für (1-10C)Alkoxy sind beispielsweise die Werte für (1-6C)Alkoxy, einschließlich Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.- Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy.
  • Besonderere Werte für (1-6C)Alkoxy sind beispielsweise die Werte (1-30)Alkoxy, einschließlich Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy.
  • Besonderere Werte für 5- und 6-gliedrige Heterocyclyl- Reste, die 1 - 3 unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthalten, sind beispielsweise 2, 3- und 4-Pyridyl, 3-, 4-und 5-Isothiazolyl, 2-, 4-und 5- Thiazolyl, 2-und 4-Imidazolyl, 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-(1,3-Dioxolanyl), 4-(1,3- Dioxolanyl), 2-(1,3-Dioxanyl), 4-(1,3-Dioxanyl) und 2-(1,4- Dioxanyl).
  • Bevorzugte Verbindungen mit der Formel I umfassen Verbindungen, bei denen X und Y unabhängig voneinander unter Wasserstoff und Chlor ausgewählt sind, bei denen R² unter Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, tert. -Butyl, Methoxymethyl, 2-Methoxy-2-propyl, Ethoxymethyl, Isopropoxymethyl, Cyclopentoxymethyl, 1- Methoxyethyl, 1-Ethoxyethyl, (Cyclopentyl) (methoxy) methyl, Dimethoxymethyl, Diethoxymethyl, Benzyl, Phenylethyl, 2- Pyridylmethyl, 2 -Pyridylmethoxy, 4-Tetrahydropyranyloxymethyl und 2,2,2-Trifluorethoxymethyl ausgewählt ist, R' für 2-Pyrimidinyl steht und R" unter trans-2,6-Dimethyl-4- morpholinyl und 4-Morpholinyl ausgewählt ist.
  • Konkrete bevorzugte Verbindungen umfassen folgende:
  • N-(1-[(9S, 10S)-(+ )-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-piperidyl)-2-ethoxyacetamid;
  • (2R)-N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-piperidyl)-2-methoxypropionamid;
  • (2R) -N-(1-(9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-piperidyl)-2-methoxypropionamid;
  • N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9ylmethyl]-4-piperidyl)-2-(2-pyridyl)acetamid;
  • N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)-2-ethoxypropionamid;
  • N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)acetamid;
  • N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)-2, 2-dimethylpropionamid;
  • 2-Pyridylmethyl-N-(1-[2-chlor-9,10-dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-piperidyl) carbamat;
  • 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-(trans-2, 6-dimethyl-4-rnorpholinyl )piperidin;
  • 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-(4-morpholinyl)piperidin-Dihydrochlorid;
  • 2-[1-(95,105-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidylaminol pyrimidin;
  • N-(1-[(95,105)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-(piperidyl)-2, 2-diethoxyacetamid- Hydrochlorid;
  • N-(1-[(9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-(piperidyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)acetamid;
  • N-(1-[(9S, 10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-(piperidyl)-2-methoxy-2-methylpropionamid;
  • N-(1-E2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yl- methyl]-4-(piperidyl)-2-(4-tetrahydropyranyloxy)acetamid;
  • das Epimer 1 von N-(1-[(9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-(piperidyl)-2- cyclopentyl-2-methoxyacetamid-Hydrochlorid und
  • das Epimer II von N-(1-[(9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-(piperidyl)-2-ethoxypropionamid.
  • Wenn X für Chlor und Y für Wasserstoff steht, ist im allgemeinen die 9S,10S-Stereochemie bevorzugt. In diesem Fall kann die Stereochemie ermittelt werden, indem ein Säurechlorid mit der Formel VI (G = Chlor) mit einer chiralen Verbindung, beispielsweise einem Oxazolidinon mit der Formel VII, unter Erhalt von zwei Diastereomeren, gekuppelt wird. Die Auftrennung und Umkristallisation der Diastereomeren und die sich anschließende Röntgenstrukturbestimmung liefert die absolute Stereochemie an den Positionen 9 und 10.
  • Eine Verbindung mit der Formel I kann nach Verfahren hergestellt werden, welche die auf dem chemischen Fachgebiet zur Herstellung von strukturell analogen Verbindungen bekannten Verfahren umfassen. Derartige Verfahren zur Herstellung eines Amids mit der oben definierten Formel I werden zusammen mit den darin eine Rolle spielenden chemischen Zwischenprodukten als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden Verfahren veranschaulicht, in denen die allgemeinen Reste die oben angegebenen Bedeutungen haben, sofern nichts anderes angegeben ist. Ein derartiges Verfahren kann im allgemeinen folgendermaßen durchgeführt werden:
  • I. Für Verbindungen mit der Formel I:
  • (a) Wenn R² aus der Gruppe A oder B ausgewählt ist, wird ein Amin mit der Formel II mit einer Säure mit der Formel R²COOH umgesetzt. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Pyridin bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 25ºC und in Gegenwart von Aktivatoren wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid (WSCDI) und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) durchgeführt werden.
  • (b) Wenn R² aus der Gruppe A oder B ausgewählt ist, wird ein Amin mit der Formel II mit einem Säurehalogenid mit der Formel R²COZ, in der Z für eine Halogen-Gruppe, beispielsweise Chlor oder Brom, steht, umgesetzt. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Pyridin bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 25ºC und in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (beispielsweise DMAP) durchgeführt werden. Bei den Verfahren (a) und (b) ist, sofern R² = (1-6C)Alkoxy(1-6C)alkyl erwünscht ist, beispielsweise der R²-Teil der Säure R²COOH oder des Säurechlorids R²COOI ein entsprechender (1-6C)Alkoxy(1-60)- alkyl-Rest. Andere erwünschte R²-Reste entsprechen auf gleiche Weise.
  • (c) Wenn R² Alkoxymethyl(Gruppe B) ist, wird eine Verbindung mit der Formel III (Z bedeutet das bereits oben definierte) mit einem Alkohol mit der Formel R²OH in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids (beispielsweise Natriumhydrid) und bei einer Temperatur im Bereich von bis 80ºC umgesetzt. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF oder THF durchgeführt werden.
  • (d) Wenn R² Alkoxymethyl(Gruppe B) ist, wird eine Verbindung mit der Formel III mit einem Alkohol mit der Formel R²OH in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids (beispielsweise Natriumhydrid) und von Silbertetrafluorborat durchgeführt. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF oder THF bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 25ºC durchgeführt werden.
  • (e) Wenn R² aus der Gruppe C ausgewählt ist, wird eine Verbindung mit der Formel II mit einem Isocyanat mit der Formel R²NCO umgesetzt. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 40ºC durchgeführt werden.
  • (f) Wenn R² aus der Gruppe C ausgewählt ist, wird ein Isocyanat mit der Formel IV mit einem Amin mit der Formel R²NH&sub2; umgesetzt. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 40ºC durchgeführt werden.
  • (g) Wenn R² aus der Gruppe C ausgewählt wird, wird ein Imidazol mit der Formel V mit einem Amin mit der Formel R²NH&sub2; umgesetzt. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 70ºC durchgeführt werden.
  • (h) Wenn R² aus der Gruppe D ausgewählt ist, wird eine Verbindung mit der Formel IV mit einer Verbindung mit der Formel R²OH umgesetzt. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 70ºC und in Gegenwart eines Katalysators wie DMAP durchgeführt werden.
  • (i) Wenn R² aus der Gruppe D ausgewählt ist, wird ein Imidazol mit der Formel V mit einem Alkohol mit der Formel R²OH umgesetzt. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 70ºC durchgeführt werden.
  • (j) Wenn R² aus der Gruppe D ausgewählt ist, wird ein Amin mit der Formel II mit einem Chlorformiat mit der Formel R²OCOC1, in welcher der R² entsprechende Wert (1-10C)Alkoxy ist, umgesetzt. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF und bei einer Temperatur im Bereich von -78 bis 25ºC durchgeführt werden.
  • II. Für Verbindungen mit der Formel Ia:
  • (a) Eine Verbindung mit der Formel II wird mit einer entsprechenden Verbindung mit der Formel R'Cl oder R'Br in Gegenwart einer Base wie Triethylamin behandelt, und zwar wird beispielsweise eine entsprechende Verbindung mit der Formel II mit einem entsprechenden 2-Chlorpyrimidin behandelt, wenn ein entsprechendes Pyrimidin-2-yl als R' erwünscht ist. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel wie N-Methylpyrrolidon und bei einer Temperatur von 25 - 100ºC durchgeführt werden.
  • (b) Wenn R' für 2-Pyridyl steht, wird eine entsprechende Verbindung mit der Formel II mit 2-Fluropyridin in Gegenwart von Kaliumfluorid umgesetzt. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel wie N-Methylpyrrolidon und bei einer Temperatur von 25 - 150ºC durchgeführt werden.
  • (c) Eine Verbindung mit der Formel VI, in der G für Wasserstoff steht, wird mit einem entsprechenden Piperidin mit der Formel VIII behandelt. Die Umsetzung kann mit einem Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid und in einem Lösungsmittel wie einem niederen Alkohol(z.B. Methanol) und bei einer Temperatur von 25ºC durchgeführt werden.
  • (d) Wenn R' für 2-Purinyl steht, wird eine Verbindung mit der Formel Ia, in der R' für 4,5-Diaminopyrimidin-2-yl steht, mit Ameisensäure bei einer Temperatur von 25 - 210ºC behandelt.
  • III. Für Verbindungen mit der Formel Ib, in der R" für eine Morpholinyl-Gruppe steht, wird eine Verbindung mit der Formel IX mit einem entsprechenden Morpholin bei einer Temperatur von 25 - 120ºC behandelt.
  • Die erforderlichen Ausgangsmaterialien für die z.B. oben beschriebenen Verfahren können, sofern sie nicht im Handel erhältlich sind, nach Verfahren hergestellt werden, die ausgewählt sind unter organisch-chemischen Standardtechniken, Techniken, die zur Synthese von bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen analog sind, oder Techniken, die zu dem oben beschriebenen Verfahren oder zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren analog sind. In der folgenden Diskussion und in den dazugehörigen Reaktionsschemata werden chemische Standardabkürzungen und Acronyme verwendet, beispielsweise: "THF" bedeutet Tetrahydrofuran, "DMF" bedeutet Dimethylformamid, "TFA" bedeutet Trifluoressigsäure, "tBu" bedeutet tert.-Butyl, "RT" bedeutet Raumtemperatur, "DMSO" bedeutet Dimethylsulfoxid, "Me" bedeutet Methyl und "Ph" bedeutet Phenyl. Die Variable "Z" soll sich auf Halogen-Substituenten (beispielsweise Chlor) beziehen.
  • Ein übliches Zwischenprodukt zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen ist eine Säure (G ist Hydroxy) oder ein Säurehalogenid (G ist eine Halogen-Gruppe wie Chlor) oder ein Aldehyd (G ist Wasserstoff) mit der Formel VI. Dieses Zwischenprodukt kann wie in Schema I (im folgenden zusammen mit den anderen in Bezug genommenen Schemata auf den Seiten im Anschluß an die Beispiele und die Formeln angegeben) veranschaulicht hergestellt werden. Ein Anthrachinon mit der Formel 10 kann unter Verwendung von Zink und wäßrigem Ammoniak zum entsprechenden Anthracen mit der Formel 12 reduziert werden. Das Anthracen 12 kann dann unter Verwendung von Phosphoroxytrichlorid und N- Methylformanilid zum entsprechenden 9-Aldehyd 14 umgewandelt werden. Durch Umsetzung des Aldehyds 14 mit Vinylacetat (Diels-Alder-Reaktion) ergibt sich die überbrückte Verbindung 16, die dann mit Chromtrioxid (in Gegenwart von Schwefelsäure) zur entsprechenden Säure 18 oxidiert werden kann. Die Säure 18 kann dann nacheinander behandelt werden mit Thionylchlorid (beispielsweise in Toluol) zur Herstellung des entsprechenden 9-Säurechlorids, im Anschluß daran mit Natriumazid (beispielsweise in einem Gemisch aus Wasser und Aceton) zur Herstellung des entsprechenden 9-Acylazids, im Anschluß daran durch Erhitzen (beispielsweise in Toluol), um die Umlagerung zum entsprechenden Isocyanat zu bewirken, worauf sich eine Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid (in einem Alkohol wie Ethanol) zur Spaltung der Acetyl-Gruppe in Hydroxy und die Hydrolyse des Isocyanats zu Amino anschließt, wodurch sich das 9-Amin 20 ergibt. Das Amin 20 kann dann mit einem Alkalimetall (beispielsweise Natrium) -nitrit (beispielsweise in Essigsäure) behandelt werden, um eine Rinkontraktion unter Erhalt des 9-Aldehyds mit der Formel 22 zu bewirken. Der Aldehyd 22 kann mit Chromtrioxid in Gegenwart von Schwefelsäure unter Erhalt der entsprechenden 9-Säure mit der Formel 24 (die der Säure mit der Formel VI, G = Hydroxyl entspricht), oxidiert werden. Das entsprechende 9- Säurechlorid kann durch Behandlung der Säure 24 mit Thionylchlorid erhalten werden.
  • Es wird angemerkt, daß, falls ein 2,7-Dihalogen-substituiertes Methanoanthracen erwünscht ist, dieses hergestellt werden kann (wie beispielhaft in den Beispielen der gleichzeitig anhängigen Anmeldung D36501 angegeben, auf die hier ausdrücklich Bezug genommen wird), indem von einer (nicht aufgetrennten) Säure 24 ausgegangen wird, die in der 2-Stellung mit einem gewünschten Halogen(z.B. Chlor)- Substituenten monosubstituiert ist, obwohl die folgende Diskussion so zu verstehen ist, daß ein optisch angereichertes Isomer (beispielsweise 26) verwendet werden kann, wenn ein entsprechendes optisch angereichertes Dihalogen-substituiertes Produkt erwünscht ist. Die Säure 24 kann mit Thionylchlorid zur Herstellung des entsprechenden 9-Säurechlorids umgesetzt werden, worauf ein niederer Alkohol(beispielsweise Methanol oder Ethanol) zugesetzt wird, um einen 9-Niederalkylester herzustellen. Der 2-Halogenester kann dann in 7-Stellung durch Umsetzung mit einem geeigneten Nitriermittel wie einer Kombination aus Trifluoressigsäureanhydrid und Ammoniumnitrat unter einer Inertgas(z.B. Stickstoff)-Atmosphäre nitriert werden. Diese Umsetzung wird im allgemeinen ein Gemisch aus 2- Halogen-6-nitro- und 2-Halogen-7-nitro-Positionsisomeren ergeben, die durch übliche Auftrennungstechniken aufgetrennt werden können, beispielsweise durch Umkristallisation oder durch Blitzchromatographie über Silicagel. Das 2-Halogen-7-nitroIsomer kann zur entsprechenden 7-Amino-2- halogen-Verbindung reduziert werden, und zwar durch ein geeignetes Reduktionsmittel wie Zinn(II)-chlorid, und das so erhaltene 7-Amino-2-halogenid kann durch Umsetzung mit einem Diazotierungsmittel wie tert.-Butylnitrit und anschließende Behandlung mit einem Kupfer(II)-halogenid wie Kupfer(II)-chlorid oder Kupfer(II)-bromid in den entsprechenden 2,7-Dihalogenalkylester umgewandelt werden. Der Ester kann dann mit einer geeignete Base (beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid) unter Erhalt der entsprechenden 2,7-Dihalogen-substituierten Säure gespalten werden.
  • Es wird ferner darauf hingewiesen, daß, sofern ein oxidiertes substituiertes Methanoanthracen (beispielsweise ein 2-Chlor-7-methoxy-Derivat) erwünscht ist, dieses ausgehend von einem 7-Amino-2-halogen-Derivat hergestellt werden kann, nämlich wie oben beschrieben. Das Amin wird mit einem Diazotierungsmittel wie tert.-Butylnitrit behandelt, worauf sich eine Behandlung mit dem Salz einer geeigneten Säure wie Trifluoressigsäure (das Salz wird beispielsweise mit Kaliumcarbonat in Trifluoressigsäure gebildet)anschließt. Das sich ergebende Trifluoracetat kann mit üblichen Mittel hydrolysiert werden, und die an den Sauerstoff gebundenen (1-6C)Alkyl-Gruppen werden mit einer Base in Gegenwart eines entsprechenden (1-6C)Alkylhalogenids (z.B. Methyljodid) behandelt.
  • Die Säure 24 ist racemisch, was in Schema I durch die R,S- Bezeichnung dargestellt wird. Die Auftrennung der racemischen Säure 24 kann durch fraktionierte Kristallisation von diastereomeren Salzen, die durch Zugabe eines chiralen Amins wie (+)-Pseudoephedrin gebildet wurden, aus einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol unter Erhalt der optisch angereicherten Säure 26 durchgeführt werden. Die Behandlung von 26 mit Thionylchlorid liefert ein entsprechendes optisch angereichertes Säurechlorid. Zur Herstellung von optisch angereicherten erfindungsgemäßen Verbindungen, können optisch angereicherte Zwischenprodukte in chiralen Synthesen verwendet werden.
  • Ein Amin mit der Formel II kann wie in Schema II veranschaulicht hergestellt werden, indem eine 9-Säure mit der Formel VI (G = Hydroxy) mit Thonylchlorid behandelt wird, um sie in das entsprechende 9-Säurechlorid der Formel VI (d.h. in der G für eine Halogen-Gruppe wie Chlor steht) umzuwandeln, woraufhin das 9-Säurechlorid mit 4-t-Butoxycarbonylaminopiperidin, d.h. 4-Aminopiperidin, in dem die 4-Amino-Gruppe mit einem 4-t-Butoxycarbonyl-Rest geschützt wurde, unter Erhalt des geschützten Aminopiperidins 40 umgesetzt wird. Alternativ kann das geschützte Aminopiperidin 40 auch hergestellt werden, indem eine Säure mit der Formel VI direkt mit 4-t-Butoxycarbonylaminopiperidin in Gegenwart von Aktivatoren wie DMAP und WSCDI umgesetzt wird. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Piperidin durchgeführt werden. Das geschützte Aminopiperidin 40 kann dann mit Trifluoressigsäure umgesetzt werden, um die Piperidin-4-amino-Gruppe von der Schutzgruppe zu befreien, woraufhin das übrigbleibende Amidcarbonyl mit dem Boran-Dimethylsulfid-Komplex unter Erhalt des entsprechenden Amins mit der Formel II reduziert wird.
  • In Schema III ist ein alternatives Verfahren zur Herstellung eines Aminopiperidins mit der Formel II veranschaulicht. Eine Säure mit der Formel VI kann zuerst mit 4- t-Butoxycarbonylaminopiperidin umgesetzt und dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid in Gegenwart eines Trocknungsmittels, beispielsweise eines 3-4 A-Molekularsiebs, unter Erhalt des geschützten Aminopiperidins 50 behandelt werden. Die Schutzgruppe kann dann zweckmäßigerweise mit Trifluoressigsäure in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid abgespalten werden.
  • Eine Verbindung mit der Formel III kann hergestellt werden, indem ein entsprechendes Aminopiperidin mit der Formel II mit Bromacetylbromid in Gegenwart einer Base wie einem Trialkylamin, beispielsweise Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin, in Methylenchlorid bei -20 bis 25ºC umgesetzt wird.
  • Ein Isocyanat mit der Formel IV kann hergestellt werden, indem ein entsprechendes Amin mit der Formel II mit Triphosgen in unter Rückfluß siedendem Methylenchlorid phosgeniert wird.
  • Ein Imidazol mit der Formel V kann hergestellt werden, indem ein entsprechendes Aminopiperidin mit der Formel II mit Carbonyldiimidazol in THF bei einer Temperatur von bis 25ºC umgesetzt wird.
  • Ein Aminopiperidin mit der Formel VIII kann hergestellt werden, indem ein entsprechendes Benzylpiperidin mit der Formel XI mit Ameisensäure-1-chlorethylester umgesetzt wird. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel wie 1,2- Dichlorethan und bei einer Temperatur von 25ºC bis Rückfluß durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung mit der Formel IX ist erhältlich, indem eine entsprechende Verbindung mit der Formel VI (G = Halogen, z.B. Chlor) mit 4-Hydroxypiperidin unter Erhalt der entsprechenden 9 -ylcarbonylpiperidin-4-ol-Verbindung umgesetzt wird. Die Carbonyl-Gruppe kann dann ohne weiteres unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid zu Methylen reduziert werden, worauf sich die Oxidation des Piperidin-4-ol-Restes unter Erhalt des entsprechenden Piperidin-4-ons anschließt.
  • Ein Benzylpiperidin mit der Formel XI kann hergestellt werden, indem ein 4-Amino-1-benzylpiperidin mit einer entsprechenden Verbindung R'Cl oder R'Br behandelt wird.
  • Es wird darauf hingewiesen, daß viele der Ausgangsmaterialien für die oben beschriebenen synthetischen Verfahren im Handel erhältlich sind und/oder in der wissenschaftlichen Literatur weit verbreitet beschrieben sind.
  • Beispiele für verwendbare pharmazeutisch geeignete Salze sind organische Säureadditionssalze, die mit Säuren gebildet wurden, die ein physiologisch geeignetes Anion ergeben, beispielsweise Tosylat, Methansulfonat, Acetat, Oxalat, Tartrat, Citrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, α- Ketoglutarat und a-Glycerophosphat. Geeignete anorganische Salze können ebenfalls gebildet werden, beispielsweise das Sulfat, das Nitrat und das Hydrochlorid. Pharmazeutisch geeignete Salze sind unter Anwendung von im Stand der Technik gut bekannten Standardverfahren erhältlich, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung mit der Formel I mit einer geeigneten Säure, die ein physiologisch geeigneten Anion liefert.
  • Zur Verwendung zur Behandlung von Psychosen wird eine Verbindung mit der Formel I im allgemeinen in Form einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die eine Verbindung mit der oben definierten Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Streckmittel oder Trägermittel enthält, wobei die Zusammensetzung an den konkreten gewählten Verabreichungsweg angepaßt wird. Derartige Zusammensetzungen werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt. Sie sind unter Anwendung von üblichen Verfahren und Arzneimittelträgerstoffen und Bindemitteln erhältlich und können in einer Vielzahl von Dosierungsformen vorliegen. Beispielsweise können sie in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung, in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung, in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch intravenöse, intravesiculäre, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion, oder in Form eines Pflasters zur transdermalen Verabreichung vorliegen. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
  • Die verabreichte Dosis der Verbindung mit der Formel I wird notwendigerweise gemäß im Stand der Technik gut bekannten Prinzipien variiert, wobei der Verabreichungsweg, die Schwere des psychotischen Zustandes und die Größe und das Alter des Patienten berücksichtigt werden. Im allgemeinen wird eine Verbindung mit der Formel I einem Warmblüter (beispielsweise einem Menschen) so verabreicht, daß eine wirksame Dosis, und zwar im allgemeinen eine tägliche Dosis, im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 40 mg/kg Körpergewicht aufgenommen wird. Wenn die Verbindung beispielsweise intramuskulär verabreicht wird, wird sie im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Wenn sie oral verabreicht wird, wird sie im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 40 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
  • Dem Fachmann ist klar, daß eine Verbindung mit der Formel I zusammen mit anderen therapeutischen oder prophylaktischen Mitteln und/oder Medikamenten verabreicht werden kann, die damit nicht medizinisch unverträglich sind. Die Verbindungen im Rahmen der Erfindung lassen in Laborversuchstieren bei mehreren Vielfachen der minimalen wirksamen Dosis keinen Hinweis auf eine offenkundige Toxizität erkennen.
  • Die Verbindungen mit der Formel I sind Antagonisten des Dopamin D-2-Rezeptors und sollten daher als solche als antipsychotische Arzneimittel verwendbar sein. Der D-2- Antagonismus kann mit Standardtests demonstriert werden, beispielsweise dem Antagonismus der [³H]-Spiperon-Bindung (Test A) und/oder dem Antagonismus des durch Apomorphin ausgelösten Kletterns oder des durch Apomorphin ausgelösten Unterbrechens des Schwimmens (Test B).
    • Test A
  • Bei dem Rezeptor-Bindungsassay, der zur Bestimmung der Affinitäten von verschiedenen Verbindungen für den Dopamin(DA)-D-2-Rezeptor-Subtyp angewendet wird, handelt es sich um den von Saller und Salama in J. Pharmacol. Exp. Ther. 236, S. 714, 1986 beschriebenen.
  • Konkret wurden striäre Membranen von Ratten verwendet. Die Gewebemembranen wurden präpariert und einmal in 50 Volumenteilen des geeigneten Tris-HCL-Puffers gewaschen. Für den D-2-Rezeptor-Bindungsassay wurden die striären Membranen bis zu einer Endkonzentration von 8 mg/ml in 50 mM Tris-HCl mit 40 nM Ketanserin, pH 7,7, suspendiert. Die unspezifische Bindung an die D-2-Rezeptoren wurde in Gegenwart von 1,0 µM (+)-Butaclamol bestimmt. Die IC&sub5;&sub0;-Werte (die Arzneimittelkonzentration, die eine 50%ige Verdrängung ergibt) für die Verdrängung von 0,5 nM [³H]-Spiperon wurde unter Verwendung von mindestens fünf Konzentrationen für jedes Arzneimittel bestimmt, und zwar dreifach. Ein halber Milliliter der Membran-Suspension wurde mit der betreffenden Verbindung oder dem Vehikel oder dem unspezifischen Arzneimittel, Liganden und geeignetem Tris-HCl-Puffer inkubiert. Für jedes Röhrchen betrug das Reaktionsendvolumen insgesamt 1 ml und dieses wurde 15 min bei 37ºC inkubiert, um die Bindung zu erleichtern und sicherzustellen, daß das Gleichgewicht erreicht wurde. Dann wurde ein Brandel-Filtersystem, das mit GF/B-Filtern ausgerüstet war, verwendet, um das gebundene Arzneimittel vom freien Arzneimittel abzutrennen. Die Menge des an die Membranen gebundenen Arzneimittels wurde unter Anwendung von Flüssigkeitsszintillations-Auszähltechniken bestimmt. Die IC&sub5;&sub0;-Werte ergaben sich durch Kleinste-Quadrate-Regression einer Logit-Log-Transformation der Daten. Typische IC&sub5;&sub0;- Werte in diesem Test waren beispielsweise 9 rim (nanomolar) für die Verbindung von Beispiel 1 und 146 nM für die Verbindung von Beispiel 24.
    • Test B
  • Weibliche Swiss-Webster-Mäuse, die etwa 20 g wogen, wurden etwa 24 h nicht gefüttert und dann oral verschiedene Dosen entweder des Vehikels oder des Testmittels verabreicht, und zwar über einen Bereich von Dosierungen (N = 20 Mäuse pro Behandlungsgruppe). 30 Minuten später wurde ihnen Apomorphin-HCl in einer Dosis von 1,25 mg/kg, sc, verabreicht, worauf sie in Kletterkäfige gesetzt wurden. Die Kletterkäfige waren 9 cm breit, 15 cm tief und 30 cm hoch. Eine Wand hatte 27 horizontale Sprossen im Abstand von 1 cm. 13 min nach der Verabreichung des Apomorphins wurde jede Maus kontinuierlich 1 min lang beobachtet und die höchste und die niedrigste Sprosse notiert, die sie mit ihren Vorderpfoten erreichte. Der Mittelwert dieser zwei erreichten Ergebnisse wurde als Ergebnis für diese Maus verwendet. (Die höchsten und die niedrigsten erreichten Ergebnisse waren 27 bzw. 0). Unmittelbar nach der 1- minütigen Beobachtung des Kletterns wurde jede Maus 2 min in ein rundes Schwimmbecken gegeben, worauf die Anzahl der Schwimmpunkte gezählt wurde. Die Höhe des Beckens betrug 15 cm und der Durchmesser betrug 28 cm. In die Mitte des Beckens wurde ein rundes Hindernis mit einem Durchmesser von 10,5 cm und einer Höhe von 17 cm gesetzt, wodurch sich ein kreisförmiger Schwimmkanal mit einer Breite von 8,75 cm ergab. Der Wasserspiegel war 5,5 cm hoch, und das Wasser wurde bei Raumtemperatur gehalten. Auf dem Boden und an den Seiten des Beckens wurden im Abstand von 180º Markierungen angebracht. Ein "Schwimmpunkt" wurde jedesmal dann vergeben, wenn eine Maus von einer Markierung zur anderen schwamm. Die Mäuse wurden durch Hochspiegel beobachtet, wobei für jede Maus die Anzahl der 180º-Schwimmpunkte notiert wurden. Eine Wirksamkeit zeigte sich in diesem Test durch eine Abnahme der Kletterpunkte und einen damit verbundenen Anstieg der Schwimmpunkte bei einer verabreichten Dosis der Testverbindung. Typische Beispiele für minimale wirksame Dosen in diesem Test waren 2,5 mg/kg für die Verbindung von Beispiel 1 und 40 mg/kg für die Verbindung von Beispiel 24.
  • Im allgemeinen wurden Verbindungen als wirksam angesehen, wenn sie in Test A einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 500 nM oder weniger ergaben und/oder nach einer oralen Dosis von 40 mg/kg oder weniger in Test B wirksam waren.
  • Die Erfindung wird nachstehend durch die folgenden nicht beschränkenden Beispiele veranschaulicht, für die, sofern nichts anderes angegeben ist, folgende gilt:
  • (i) Temperaturen sind in Grad Celsius (ºC)angegeben. Die Arbeitsvorgänge wurden bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18 - 25ºC.
  • (ii) Das Abdampfen von Lösungsmitteln erfolgte unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter verringertem Druck (600 - 4000 Pascal, 4,5 - 30 mmHg) mit einer Badtemperatur von bis zu 60ºC.
  • (iii) Die Blitzchromatographie wurde auf Merck- Kieselgel(Art. 9385) oder Baker-Flash-Silicagel durchgeführt. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf Analtech-0,25-mm-Silicagel-GHLF-Platten (Art. 21521), die von Analtech, Newark, DE, USA, erhältlich sind, durchgeführt.
  • (iv) Die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) zur Bestimmung der enantiomeren Reinheit von chiralen Verbindungen wurde entweder auf einer 25 cm x 4,6 mm Ohiracel OD oder einer 15 cm x 4,6 mm Ultron- Ovomucoid-Säule, die von J. T. Baker, Inc. erhältlich ist, durchgeführt. Die HPLC-Analysen der meisten Reaktionen und Endprodukte wurde entweder auf einer 25 cm x 4,6 mm Supelcosil -LC-8-DB, einer 25 cm x 4,6 mm Supelcosil -LC- 18-DB-Säule, die von Supelco, State College, PA, USA erhältlich sind, oder einer 25 cm x 4,6 mm Zorbax -RX- Säule durchgeführt.
  • (v) Im allgemeinen wurde der Ablauf von Umsetzungen durch TLC und/oder HPLC verfolgt, wobei die Reaktionszeiten nur zur Veranschaulichung dienen.
  • (vi) Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert und Zersetzung wird mit (Zers.) angegeben. Bei den angegebenen Schmelzpunkten handelt es sich um diejenigen, die mit Materialien erhalten wurden, welche wie beschrieben hergestellt wurden. Durch Polymorphismus kann es bei einigen Präparationen zur Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten kommen.
  • (vii) Alle Endprodukte waren gemäß TLC und/oder HPLC im wesentlichen rein und hatten zufriedenstellende kernmagnetische Resonanz (NMR) -Spektren und mikroanalytische Daten.
  • (viii) Die Ausbeuten dienen nur zur Veranschaulichtung.
  • (ix) Die verringerten Drücke sind in Form der absoluten Drücke in Pascal(Pa)angegeben. Andere Drücke sind als Manometerdrücke in bar angegeben.
  • (x) Die chemischen Symbole haben ihre übliche Bedeutung, und außerdem wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: V (Volumen), G (Gewicht), Fp. (Schmelzpunkt), 1 (Liter), ml(Milliliter), g (Gramm), mmol(Millimol), mg (Milligramm), min (Minuten), h (Stunden).
  • (xi) Lösungsmittelverhältnisse sind als Volumen :Volumen-Verhältnisse (V/V)angegeben,
  • (xii) "NMR" bezieht sich auf die Protonen-NMR, sofern nichts anderes angegeben ist und
  • (xiii) die spezifischen optischen Drehungen wurden mit dem Natrium-D-Linie bestimmt.
    • Beispiel 1 N-1-[(9S,10S)-(+ )-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-piperidyl)-2-ethoxyacetamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Amino-1-[(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]piperidin (752 mg, 2,22 mmol), Dimethylaminopyridin (542 mg, 4144 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimid- Hydrochlorid (848 mg, 4,44 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde Ethoxyessigsäure (0,25 ml, 2,44 mmol) gegeben. Nach 18-stündigem Rühren wurde das Gemisch mit 1 N Natriumhydroxid (75 ml) behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert (3 x 75 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit 1 N Natriumhydroxid (2 x 75 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter Erhalt eines milchigen weißen Sirups konzentriert. Durch Chromatographie dieses Materials auf Silicagel(Elutionsmittel: Ethylacetat) ergab sich die Titelverbindung in Form eines farblosen Glases (807 mg, 86 %).
  • Fp.: 68,0 - 70,0ºC.
  • MS(CI): 425 (M+H).
  • [α]D²³ = +41º (c = 0,01, CHCl&sub3;);
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,13 (t, 3H, J = 7,0Hz), 1,49 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 2,26 (m, 2H, J = 11,9Hz), 2,46 (br s, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,33 (m, teilweise verdeckt, 2H), 3,43 (q, 2H, J = 7,0Hz), 3,62 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,23 (br m, 4H), 7,48 (d, 1H, J = 8,3Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub2; C.25H&sub2;O:
  • Das Ausgangs-4-Amino-1-[(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10- methanoanthracen- 9 -ylmethyl] piperidin wurde folgendermaßen erhalten:
    • a. (9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonylchlorid
  • Zu einer gerührten Suspension von (9S,10S)-2-Chlor-9,10- dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäure (1,0 g, 3,62 mmol), wie in Beispiel 109a beschrieben hergestellt, in Toluol(10 ml) wurde Thionylchlorid (0,29 ml, 3,98 mmol) gegeben. Nach 1,5-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Gemisch unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffs (1,05 g, quantitativ) konzentriert. MS(CI): 289 (M+H).
    • b. t-Butyl-N-(1-[ (9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10- methanoanthracen-9-yl-carbonyll-4-piperidyl) carbamat
  • Zu einer kalten (Eisbad) gerührten Lösung von 4-t-Butoxycarbonylaminopiperidin (0,80 g, 4,0 mmol) und Pyridin (0,59 ml, 7,26 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde das in Beispiel 1a hergestellte Säurechlorid (1,05 g, 3,63 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) gegeben. Nach 1- stündigem Rühren des sich ergebenden Gemisches bei 0ºC wurde das Kühlbad entfernt, und die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 18 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 0.0 abgekühlt, mit eisgekühlter 1 N Chlorwasserstoffsäure (15 ml) behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert (2 x 60 ml). Die vereinigtenen organischen Schichten wurden mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (2 x 30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter Erhalt eines farblosen Schaums konzentriert. Dieses Material wurde mit heißem Hexan:Ether (3:1, 100 ml) unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (1,24 g, 76 %) trituriert.
  • Fp.: 154,5 - 5,5ºC.
  • MS(CI): 453 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,37 (br s, 11H), 1,82 (m, 2H), 2,72 - 2,99 (br m, 4H), 3,29 (m, 2H), 3,49 - 3,65 (br m, 2H), 4,43 (br s, 2H), 7,01 (m, 4H), 7,35 (m, 3H), 7,62 (br s, 1H).
    • c. 4-Amino-1-[ (9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10- methanoanthracen-9-yl-carbonyl]piperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von t-Butyl-N-(1-[(9S,10S)-2- chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4- piperidyl)carbamat, das in Beispiel ib hergestellt wurde (1,24 g, 2,74 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde Trifluoressigsäure (2,11 ml, 27,37 mmol) gegeben. Nach 18- stündigem Rühren des sich ergebenden Gemisches wurde die Reaktion unter Erhalt eines blaßpinkfarbenen Sirups konzentriert. Der Sirup wurde in Methylenchlorid (100 ml) gelöst, auf 0.0 (Eisbad)abgekühlt und mit 3 N Natriumhydroxid behandelt, und mit Methylenchlorid (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 3 N Natriumhydroxid (2 x 75 ml) und Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen schaumigen Glases (967 mg, 100 %) konzentriert.
  • Fp.: 93 - 5ºC.
  • MS(Cl): 353 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,23 (br m, 2H), 1,67 - 1,85 (br, m, 2H), 2,71 - 3,02 (br m, SH), 3,27 - 3,39 (br m, teilweise verdeckt, 2H), 3,66 (br s, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,47 (5, 1H), 7,00 (m, 3H), 7,30 - 7,66 (br m, 4H).
    • d. 4-Amino-1-E (9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl 1 piperidin
  • Zu einer gerührten Lösung der in Beispiel lc hergestellten Titelverbindung (850 mg, 2,41 mmol), Bortrifluoridetherat (0,45 ml, 3,62 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Boran-Tetrahydrofuran (12,04 ml, 12,04 mmol) gegeben. Nach 18-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Gemisch mit methanolischer Chlorwasserstoffsäure (20 ml) behandelt und weitere 2 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch mit 1 N Natriumhydroxid behandelt, bis der pH-Wert 12 betrug und dann mit Methylenchlorid extrahiert (3 x 75 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit 10%igem Natriumhydroxid (2 x 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines farblosen Sirups (752 mg, 92 %) konzentriert. MS(CI): 339 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,25 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,49 (m, teilweise durch DMSO verdeckt, 3H), 2,91 (m, 2H), 3,28 (m, teilweise durch H&sub2;O verdeckt, 2H), 4,32 (s, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,18 - 7,27 (br m, 4H).
    • e. Alternatives Verfahren für 4-Amino-1-[(9S,10S)-2-chlor- 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]piperidin
  • Es wurde ein Verfahren angewendet, das dem in Beispiel 1d beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß mit einer größeren Menge 1c (7,94 g, 22,5 mmol) begonnen wurde. Nach 18-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde die Reaktion unter Erhalt eines gelben Öls konzentriert. Dieses Material wurde in kaltem (Eisbad) Ether (1200 ml) gelöst und 30 min mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Das sich ergebende Dihydrochlorid wurde abfiltriert und in Wasser (300 ml) gelöst, mit 1 N Natriumhydroxid (300 ml) behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert (2 x 500 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit 1 N Natriumhydroxid (2 x 150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (6,78 g, 89 %) konzentriert.
    • Beispiel 2 N-(1-[(9S,10S)-(+ )-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-piperidyl)-2-ethoxyacetamidoxalat
  • Zu einer Lösung von N-(1-[(9S,10S)-(+)-2-Chlor-9,10- dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-piperidyl)-2- ethoxyacetamid (2,24 g, 5,27 mmol) in Ether (50 ml) wurde eine Lösung von Oxalsäure (0,47 g, 5,27 mmol) in Ether (5 ml) gegeben. Der sich ergebende Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet (0,05 mm/80ºC) und zwar unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (2,26 g,
  • Fp. : 193,0 - 3,5ºC.
  • MS(Cl): 425 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,14 (t, 3H, J = 7,0Hz), 1,67 -1,79 (br m, 4H), 2,58 (s, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,47 (q, 2H, J = 7,0Hz), 3,70 - 3,88 (br m, 3H), 4,41 (81 1H), 6,98 (m, 3H), 7,30 (m, 4H), 7,68 (m, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub2;.C&sub2;H&sub2;O&sub4;.0.75H&sub2;O:
    • Beispiel 3 N-(1-[(9R,10R)-(-)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-piperidyl)-2-ethoxyacetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, aber mit dem Unterschied, daß von 4- Amino-1-[(9R,10R)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl 1 piperidin ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (59%).
  • Fp. : 93,0 - 5,0.0.
  • MS(CI): 425 (M+H).
  • [α]²³D =-40 (c = 0,01, CHCl&sub3;);
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,13 (t, 3H, J = 7,0Hz), 1,49 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 2,26 (br m, 2H), 2,46 (br s, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,33 (m, verdeckt, 2H), 3,43 (q, 2H, J = 7,0Hz), 3,62 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 4,33 (5, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,23 (br m, 4H), 7,48 (d, 1H, J = 8,3Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub2;.0.25H&sub2;O:
  • Das Ausgangs-4-Amino-1-[(9R,10R)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl ] piperidin wurde unter Anwendung eines Verfahrens hergestellt, das dem in Beispiel la - ld beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von (9R,10R)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäure, die in Beispiel 109b hergestellt wird, ausgegangen wurde.
    • Beispiel 4 N-(1-[(9R,10R)-(-)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yl-methyl]-4-piperidyl)-2-ethoxyacetamidoxalat
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 2 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von N-(1- (9R,10R)-(-)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)-2-ethoxyacetamid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (97 %)
  • Fp.: 194,0 - 6,0ºC.
  • MS(CI): 425 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,14 (t, 3H, J = 6,5Hz), 1,62- 1,80 (br m, 4H), 2,57 (br s, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,47 (q, 2H, J = 6,7Hz), 3,70 - 3,80 (br m, 5H), 4,40 (51 1H), 6,97 (m, 3H), 7,30 (m, 4H), 7,66 (m, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub2;.O&sub2;H&sub2;O&sub4;.0.25H&sub2;O:
    • Beispiel 5 N-(1-[(9R,10R)-(-)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-piperidyl)-2-ethoxyacetamid- Hydrochlorid
  • Zu einer kalten (Eisbad) gerührten Lösung von Beispiel 3 (145 mg, 0,34 mmol) in Ether (5 ml) wurde etherischer Chlorwasserstoff (2 ml) gegeben. Nach 0,5-stündigem Rühren bei 0.0 wurde die sich ergebende Suspension unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (135 mg, 86 %) filtriert.
  • Fp.: 221,0 - 3,0ºC.
  • MS(CI): 425 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,14 (t, 3H, J = 6,3Hz), 1,19 (m, 4H), 2,50 (51 durch DMSO verdeckt, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,40 - 3,55 (br m, 4H), 3,83 (SI 2H), 3,91 (br s, 1H), 4,20 -4,40 (br m, 2H), 4,48 (s, 1H), 7,01 (m, 3H), 7,33 (m, 4H), 7,93 (d, 1H, J = 8,0Hz), 10,08 (br s, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub2;.HCl.H&sub2;O:
    • Beispiel 6 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yl- methyl]-4-piperidyl)-2-ethoxyacetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4-Amino-1-[2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]piperidin und 2-Ethoxyessigsäure ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen glasartigen Feststoffs (68 %).
  • Fp.: 112,5 - 4,0ºC.
  • MS(CI): 425 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,12 (t, 3H, J = 7Hz), 1,49 (br m, 2H), 1,61 (br m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,45 (br m, 2H), 2,93 (br m, 2H), 3,45 (q, 2H, J = 7Hz), 3,62 (br s, 1H), 3,78 (SI 2H), 4,34 (s, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,23 (m, 4H), 7,48 (d, 1H, J = 8Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub2;:
  • Das racemische Ausgangs-Amin wurde folgendermaßen erhalten:
    • Beispiel 7
  • a) t-Butyl-N-(1-[2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-piperidyl) carbamat
  • Zu einer gerührten Suspension von 2-Chlor-9-formyl-9,10- dihydro-9,10-methanoanthracen (3,64 g, 14,25 mmol, in Beispiel 107i beschrieben), 4-t-Butoxycarbonylaminopiperidin (3,57 g, 17,81 mmol)aktiviertem 3-Å-Sieb (pulverisiert, 3,64 g) in Methanol(50 ml, siebgetrocknet) wurde methanolische Chlorwasserstoffsäure (ca. 3,5 ml) gegeben, bis der pH-Wert 7,50 betrug. Nach 2 h wurde das Gemisch mit Natriumcyanoborhydrid (895 mg, 14,25 mmol) behandelt, und zwar in 4 Portionen während 4 h. Nach 72- stündigem Rühren des sich ergebenden Gemisches wurde mit Ethylacetat (100 ml) und 3 N Natriumhydroxid (100 ml) behandelt und durch Oelite filtriert. Das Filtrat wurde mit 3 N Natriumhydroxid (250 ml) behandelt und mit Ethylacetat extrahiert (2 x 300 ml). Die vereinigten Extrakte wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter Erhalt eines gelbbraunen Schaums konzentriert. Durch Chromatographie dieses Materials auf Silicagel(aufeinanderfolgende Elution mit 1) 90:10 Aceton:Hexan (6 1) und 2) 85:15 Aceton:Hexan (1 1)) ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Schaums (3,24 g, 52 %).
  • Fp. : 76,5 - 80,0ºC.
  • MS(CI): 439 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,37 (m, lih), 1,64 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,17 - 3,42 (br m, teilweise durch H&sub2;O verdeckt, 3H), 4,33 (s, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 7,26 (m, 2H).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;ClN&sub2;O&sub2;:
    • b) 4-Amino-1-[2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]piperidin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von racemischem t-Butyl-N-(1-[2-chlor-9,10-dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylmethy]-1-4-piperidyl) carbamat ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Schaums (96 %).
  • MS(CI): 339 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,15 - 1,34 (m, 2H), 1,59 - 1,73 (m, 2H), 2,10 - 2,27 (m, 2H), 2,39 - 2,65 (m, 3H), 2,82 -2,98 (m&sub1; 2H), 3,03 (br s, 2H), 3,28 (d, 1H, J = 13,9Hz), 3,35 (d, 1H, J = 13,9Hz), 4,33 (s, 1H), 6,87 - 7,00 (m, 3H), 7,12 - 7,31 (m, 4H).
    • Beispiel 8 N-(1-[9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4- piperidyl)-2-ethoxyacetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4-Amino-1-[9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]piperidin und 2-Ethoxyessigsäure ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (76 %).
  • Fp. : 158,0 - 9,0ºC.
  • MS(Cl): 391 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,12 (t, 3H, J = 7,0Hz), 1,41 - 1,69 (m, 4H), 2,27 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,45 (g, 2H, J = 7,0Hz), 3,63 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 4,31 (s, 1H), 6,92 (m, 4H), 7,17 - 7,23 (m, 4H), 7,47 (d, 2H, J = 8,0Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;.0.5H&sub2;O:
  • Das racemische Ausgangs-Amin wurde folgendermaßen erhalten:
    • a. t-Butyl-N-(1-[9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yl- methyl]-4-piperidyl) carbamat
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-t-Butoxycarbonylaminopiperidin (1,10 g, 5,5 mmol) und pulverisiertem 3-A-Sieb (1,14 g, im Vakuum bei 125ºC 18 h bei 0,05 mrnhg getrocknet) in Methanol(9,1 ml, mit 3-A-Sieb getrocknet) wurde 9- Formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen (1,10 g, 5,0 mmol, beschrieben in M. Sunagawa et al., Chem. Pharm. Bull. Bd. 27 (1979), S. 1806 - 1812; US-Patent 4 224 344, Sunagawa et al., Sumitomo, Ltd.; 23. Sept. 1980; US-Patent 4 358 620, Sunagawa et al., Sumitomo, Ltd.; 9. Nov. 1982) gegeben. Nach 24-stündigem Rühren wurde während 30 min in zwei Portionen 95%iges Natriumcyanoborhydrid (232 mg, 3,5 mmol) dazugegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Lösung auf ca. 3 ml konzentriert und mit Methylenchlorid (30 ml) und Natriumhydroxid (10 ml) versetzt. Die Lösung wurde 30 min gerührt und dann durch Diatomeenerde filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde mit 1 N Natriumhydroxid gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter Erhalt eines Öls konzentriert. Dieses Material wurde aus heißem Methanol unter Erhalt der Titelverbindung kristallisiert. Das Filtrat wurde konzentriert und über Silicagel chromatographiert (aufeinanderfolgende Elution mit 1) Methylenchlorid, 2) 5:95 Ethylacetat:Methylenchlorid und 3) 10:90 Ethylacetat:Methylenchlorid), und zwar unter Erhalt von weiterem Produkt. Dieses wurde mit dem obigen Produkt unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (905 mg, 45 %) vereinigt.
  • Fp.: 155,0 - 160,5ºC.
  • MS(CI): 405 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,34 (m, lih), 1,63 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,43 (s, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,15 - 3,34 (m, 3H), 4,30 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,0Hz), 6,91 (m, 4H), 7,15 - 7,27 (m, 4H).
  • Analyse für CHNO: C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;:
    • b. 4-Amino-1-[9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yl- methyl]piperidin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von t-Butyl- N-(1-[9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4- piperidyl)carbamat ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (quantitativ).
  • Fp.: 116,0 - 9,0ºC.
  • MS(CI): 305 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,13 - 1,28 (m, 2H), 1,57 - 1,70 (m, 2H), 2,13 - 2,25 (m, 2H), 2,44 (s, 2H), 2,46 - 2,60 (m, teilweise durch DMSO verdeckt, 1H), 2,85 - 2,96 (m, 2H), 3,32 (s, durch H&sub2;O verdeckt, 2H), 4,30 (s, 1H), 6,83 - 6,97 (m, 4H), 7,17 (m, 2H), 7,26 (m, 2H).
    • Beispiel 9 (2S)-N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yl- methyl]-4-piperidyl)-2 -methoxypropionamidoxalat
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von (2S)-2- Methoxypropionsäure³ ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (63 %).
  • Fp.: 189,0 - 91,0ºC.
  • MS(CI): 425 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,19 (d, 3H, 6,6Hz), 1,55 - 1,85 (br m, 4H), 2,57 (s, 2H), 2,57 (m, 2H), 3,22 (br s, 5H), 3,60 - 3,85 (br m, teilweise verdeckt, 4H), 4,41 (s, 1H), 6,99 (m, 3H), 7,30 (m, 4H), 7,80 (br s, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub2;.C&sub2;H&sub2;O&sub4;.0.25H&sub2;O:
  • 3: Unter Anwendung eines Verfahrens erhalten, das dem von T. Purdie und J. 0. Irvine in J. C. S 1899, 75, 483 beschriebenen ähnelt.
    • Beispiel 10 (2R)-N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yl- methyl]-4-piperidyl)-2-methoxypropionamidoxalat
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von (2R)-2- Methoxypropionsäure¹ ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (63 %).
  • Fp.: 190,0 - 2,0ºC.
  • MS(CI): 425 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,19 (d, 3H, J = 6,5Hz), 1,55 - 1,85 (br m, 4H), 2,57 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,22 (br s, 5H), 3,60 - 3,85 (br m, teilweise verdeckt, 4H), 4,41 (s, 1H), 6,99 (m, 3H), 7,30 (m, 4H), 7,80 (br s, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub2;.C&sub2;H&sub2;O&sub4;.0.25H&sub2;O:
  • 1 (2R)-2-Methoxypropionsäure, [α]D26,5 = +65,0 (c = 0,01, CHCl&sub3;, lit [α]D²² = +72 reine Flüssigkeit) wurde nach dem Verfahren von T. Purdie und J. C. Irvine, J. C. S. 1899, 75, 483 hergestellt, mit dem Unterschied, daß von (2R)-(+)- 2-Methoxypropionsäuremethylester ausgegangen wurde.
    • (2R)-2-Methoxypropionsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von (2R)-(+ )-2-Hydroxypropionsäuremethylester mit einer Temperatur von 20ºC (9,17 ml, 96 mmol) und Methyl]odid (18 ml, 288 mmol) wurde in vier Portionen Silbertetrafluorborat (28,03 g, 144 mmol) gegeben. Nach der Zugabe jeder Portion Silberfluorborat wurde die exotherme Reaktion auf 20ºC abgekühlen gelassen, bevor weiteres Silberfluorborat dazugegeben wurde. Das Gemisch wurde 2 h gerührt und dann mit Wasser (50 ml) und im Anschluß daran mit Ether (100 ml) versetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und mit Ether (150 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde in einem Rotationsverdampfer vorsichtig konzentriert und eine kurze Zeit einem Pumpenvakuum ausgesetzt, um den Verlust an dem flüchtigen Produkt zu minimieren. Dieses wurde ohne weitere Reinigung in (2R)- 2-Methoxypropionsäure umgewandelt.
    • Beispiel 11 (2R)-N-(1-[(9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-piperidyl)-2-methoxypropionamidoxalat
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 und Beispiel 2 (Bildung des Oxalat-Salzes) ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4-Amino-1-[(9S,10S)-2-chlor-9,10- dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl] piperidin und (2R)-2 -Methoxypropionsäure ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (Kupplung: 65 %, Salzbildung: 84 %).
  • Fp.: 206,0 - 207,5 (Zers.)ºC.
  • MS(CI): 425 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,19 (d, 3H, J = 6,7Hz), 1,58 -1,82 (br m, 4H), 2,58 (s, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,22 (m, teilweise durch H&sub2;O verdeckt, 5H), 3,65 (g, 1H, J = 6,5Hz), 3,74 (m, 3H), 4,40 (s, 1H), 6,98 (m, 3H), 7,30 (m, 4H), 7,80 (m, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub2;.C&sub2;H&sub2;O&sub4;.0.25H&sub2;O:
    • Beispiel 12 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yl- methyl]-4-piperidyl)-2-methoxy-2-cyclopentylacetamidoxalat
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 und Beispiel 2 (Bildung des Oxalatsalzes) ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Methoxy-2-cyclopentylessigsäure ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (53 %).
  • Fp.: 130,0 - 5,0ºC.
  • MS(CI): 479 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,33 - 1,76 (br m, 12H), 2,07 (m, 1H), 2,59 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,32 (d, 1H, J = 7,2Hz), 3,78 (m, 3H), 4,69 (5, 1H), 6,98 (m, 3H), 7,30 (m, 4H), 7,85 (m, 1H). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;ClN&sub2;O&sub2;.O&sub2;H&sub2;O&sub4;.H&sub2;O:
    • Beispiel 13 N-[1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yl- methyl)-4-piperidyl]-2-(2,3,4,5-tetrahydrofuran)amid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2- Tetrahydrofuransäure ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen glasartigen Feststoffs (70 %).
  • Fp.: 78,0 - 82,0ºC.
  • MS(CI): 437 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,49 - 1,59 (br m, 4H), 1,78 (br m, 2H), 2,07 (br m, 2H), 2,25 (br q, 2H), J = 11,2 Hz), 2,50 (br s, 2H), 2,93 (br m, 2H), 3,29 (d, durch H&sub2;O verdeckt, 1H), 3,38 (d, 1H, J = 14Hz), 3,58 (br m, 1H), 3,73 (q, 1H, J = 6,8Hz), 3,85 (g, 1H, J = 7,0 Hz), 4,14 (m, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,27 (d, 2H, J = 7,7Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,1Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub9;CLN&sub2;O&sub2;º0.25H&sub2;O:
    • Beispiel 14 N-[1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yl- methyl)-4-piperidyl]-2-(dimethylamino)acetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2- (Dimethylamino)essigsäure ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen glasartigen Feststoffs (43 %).
  • Fp. : 66,0 - 70,0ºC.
  • MS(CI): 424 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,44 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,28 (m, 2H), 2,50 (5, 2H), 2,82 (s, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,30 (d, durch H&sub2;O verdeckt, 1H), 3,38 (d, 1H, J = 14Hz), 3,58 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 6,93 (m, 3H), 7,20 (d, 2H, J = 9,0Hz), 7,27 (d, 2H, J = 7,8Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,0Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;ClN&sub3;O:
    • Beispiel 15 N-[1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yl- methyl)-4-piperidyl]-2-(acetylamino)acetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von N- Acetylglycin ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (63 %).
  • Fp. : 128,0 - 30,0ºC.
  • MS(CI): 438 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,40 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,83 (s, 3H), 2,28 (m, 2H&sub1; J = 11,6Hz), 2,46 (br s, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,29 (d, 1H, J = 13,7Hz), 3,35 (d, 1H, durch H&sub2;O verdeckt), 3,55 (br s, 1H), 3,61 (d, 2H, J = 5,8Hz), 4,33 (s 1H), 6,94 (m, 3H), 7,23 (m, 4H), 7,71 (d, 1H, J = 7,8Hz), 8,02 (m, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub2;:
    • Beispiel 16 N-(1-[(9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen- 9-ylmethyl]-4-piperidyl)-2,2-dimethoxyacetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2,2- Dimethoxyessigsäure¹ ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (Kupplung: 64 %, Salzbildung: 80 %)
  • Fp.: 187,5 - 9,0ºC.
  • MS(CI): 441 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,54 - 1,86 (br m, 4H), 2,57 (br s, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,14 - 3,36 (br m, teilweise durch H&sub2;O verdeckt, 8H), 3,75 (m, 3H), 4,40 (s, 1H), 4,61 (5, 1H), 6,98 (m, 3H), 7,30 (m, 4H), 7,92 (m, 1H). Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub3;.C&sub2;H&sub2;O&sub4;.0. 25H&sub2;O:
  • 1 Unter Anwendung eines Verfahrens erhalten, das dem von H. Scheibler und H.-J- Schmidt, in Berichte 1936, 69, 12 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Dimethoxyessigsäuremethylester ausgegangen wurde.
    • Beispiel 17 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yl- methyl]-4-piperidyl)-2,2-dimethoxyacetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2,2- Dimethoxyessigsäure¹ ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines leicht gelbbraunen Feststoffs (50 %).
  • Fp.: 164,0 - 5,0.0.
  • MS(CI): 441 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,49 - 1,62 (br m, 4H), 2,23 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 (s, 6H), 3,33 (d, durch H&sub2;O verdeckt, 1H), 3,38 (d, 1H, J = 14,1Hz), 3,57 (br s, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,22 (m, 4H), 7,73 (d, 1H, J = 8,2Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub3;.0.25H&sub2;O:
  • 1 Unter Anwendung eines Verfahrens erhalten, das dem von H. Scheibler und H.-J- Schmidt, in Berichte 1936, 69, 12 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Dimethoxyessigsäuremethylester ausgegangen wurde
    • Beispiel 18 N-(1-[(9S,10S)-2,2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-piperidyl)-2,2-diethoxyacetamidoxalat
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2,2- Diethoxyessigsäure² ausgegangen wurde und sich eine wie in Beispiel 2 beschriebene Oxalat-Salzbildung anschloß, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (60 %).
  • Fp.: 141,0 - 3,0ºC.
  • MS(CI): 469 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,14 (t, 6H, J = 7,0Hz), 1,73 (m, 4H), 2,57 (br s, 2H), 2,69 - 2,76 (br m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,46 - 3,62 (br m, 6H), 3,75 (br s, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 6,99 (m, 3H), 7,29 (m&sub1; 4H), 7,81 (m, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;ClN&sub2;O&sub3;.C&sub2;H&sub2;O&sub4;.1.25H&sub2;O:
  • 2 Die 2,2-Diethoxyessigsäure ergab sich unter Anwendung eines Verfahrens, das dem von H. Scheibler und H.-J. Schmidt in Berichte 1936, 69, 12 beschriebenen ähnelt.
    • Beispiel 19 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yl- methyl]-4-piperidyl)-2,2-diethoxyacetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2,2- Diethoxyessigsäure² ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen glasartigen Feststoffs (55 %).
  • Fp.: 49,0 - 51,0ºC.
  • MS(CI): 469 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,12 (t, 6H, J = 7,1Hz), 1,47 - 1,60 (br m, 4H), 2,26 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,95 (br m, 2H), 3,29 (d, 2H, J = 14Hz), 3,38 (d, 1H, J = 14Hz), 3,46 - 3,60 (br m, 5H), 4,33 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J 8,3Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;ClN&sub2;O&sub3;:
  • 2 Die 2,2-Diethoxyessigsäure ergab sich unter Anwendung eines Verfahrens, das dem von H. Scheibler und H.-J. Schmidt in Berichte 1936, 69, 12 beschriebenen ähnelt.
    • Beispiel 20 N-(1-[9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4- piperidyl)-2,2-die thoxyacetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 8 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2,2- Diethoxyessigsäure² ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (20 %).
  • Fp.: 109,5 - 110,0ºC.
  • MS(CI): 435 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,12 (t, 6H, J = 7,0Hz), 1,48 -1,63 (br m, 4H), 2,26 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,34 (s, verdeckt, 2H), 3,46 - 3,60 (br m, 5H), 4,31 (s, 1H), 4,66 (5, 1H), 6,91 (m, 4H), 7,18 (d, 2H, J = 7,1Hz), 7,26 (d, 2H, J = 6,4Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,3Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3;.0.25H&sub2;O:
  • 2 Die 2,2-Diethoxyessigsäure ergab sich unter Anwendung eines Verfahrens, das dem von H. Scheibler und H.-J. Schmidt in Berichte 1936, 69, 12 beschriebenen ähnelt.
    • Beispiel 21 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yl- methyl]-4-piperidyl)-2-(isopropoxy)acetamid
  • Zu einer gekühlten (Eisbad) und gerührten Suspension von 97%igem Natriumhydrid (180 mg, 7,5 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde Isopropanol(0,58 ml, 7,5 mmol) gegeben. Nach 0,5-stündigem Rühren bei 0ºC wurden zu der Reaktion 2-Chlor-9-[4-bromacetamido)piperidinomethyl]methanoanthracen (575 mg, 1,25 mmol) und Silbertetrafluorborat (243 mg, 1,25 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und weitere 18 h gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Wasser (50 ml) und Methylenchlorid (100 ml) behandelt und durch Celite filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen (3 x 50 ml). Nach der Abtrennung der wäßrigen Schicht von dem Filtrat wurde die organische Schicht mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet Cnatriumsulfat) filtriert und unter Erhalt eines gelben Sirups konzentriert. Die Chromatographie dieses Materials auf Silicagel(Elutionsmittel: 9:1 Methylenchlorid/Ether) ergab die Titelverbindung in Form eines hellgelben Glases (265 mg, 48 %).
  • Fp. : 50,0 - 3,0ºC.
  • MS(CI): 439 CM+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,10 (d, 6H, J = 6,0Hz), 1,51 -1,61 (br m, 4H), 2,26 (br m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,93 (br m, 2H), 3,29 (d, teilweise durch H&sub2;O verdeckt, 1H), 3,38 (d, 1H, J = 14,1Hz), 3,57 (Septett, 1H, J = 6,2Hz), 3,62 (br m, 1H), 3,78 (5, 1H), 4,34 (5, 1H), 6,96 (br m, 3H), 7,20 (br d, 2H, J = 8,9Hz), 7,27 (d, 2H, J = 7,7Hz), 7,34 (d, 1H, J - 8,0Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;ClN&sub2;O&sub2;.0.5H&sub2;O:
  • Das Ausgangs-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)-2-bromacetamid wurde folgendermaßen erhalten:
    • a. N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yl- methyl]-4-piperidyl)-2-bromacetamid
  • Zu einer kalten Ceisbad) gerührten Lösung von racemischem 4-Amino-1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yl- methyl]piperidin (4,25 g, 12,54 mmol, in Beispiel 7b beschrieben), Dusopropylethylamin (4,37 ml, 25,08 mmol) in Methylenchlorid (75 ml) wurde Bromacetylbromid (1,36 ml, 15,68 mmol) gegeben. Nach einstündigem Rühren des sich ergebenden Gemisches bei 0ºC wurde das Wasserbad entfernt und die Reaktion auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und weitere 18 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (2 x 150 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) behandelt, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines braunen schaumigen Glases (5,74 g, quantitativ) konzentriert.
    • Beispiel 22 N-(1-[9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4- piperidyl)-3-phenylpropionamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 27 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4-Amino-1-[9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]piperidin (in Beispiel 8b beschrieben) und 3-Phenylpropionylchlorid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (46 %), nämlich nach der Kristallisation aus Ether-Ethylacetat.
  • Fp: 149,0 - 50,0ºC.
  • MSCCI): 437 CM+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,20 - 1,40 (m, 2H), 1,55 - 1,69 (m, 2H), 2,17 - 2,40 (m, 4H), 2,44 (51 2H), 2,79 Ct, 2H, J - 8,1Hz), 2,85 - 2,98 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 4,30 (5, 1H), 6,85 - 6,98 (m, 4H), 7,10 - 7,32 (m, 9H), 7,66 (d, 1H, J = 7,5Hz).
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O:
    • Beispiel 23 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yl- methyl]-4-piperidyl)-3-phenylpropionamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 27 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 3- Phenylpropionylchlorid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (74 %).
  • Fp: 73,0 - 5,0ºC.
  • MS(CI): 471 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,20 - 1,40 (m, 2H), 1,58 - 1,70 (m, 2H), 2,18 - 2,38 (m, 4H), 2,47 (m, 2H), 2,79 Ct, 2H, J - 7,8Hz), 2,84 - 2,94 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,48 - 3,60 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 6,9 - 7,02 (m, 3H), 7,12 - 7,32 (m, 9H), 7,67 (d, 1H, J = 8,1Hz).
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;ClN&sub2;O.0.25H&sub2;O:
    • Beispiel 24 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yl- methyl]-4-piperidyl)propionamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 27 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Propionylchlorid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (53 %).
  • Fp: 147,0 - 8,5ºC.
  • MS(CI): 395 CM+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,96 Ct, 3H, J = 7,5Hz), 1,24 - 1,45 (m, 2H), 1,58 - 1,75 (m, 2H), 2,02 Cg, 2H, J = 7,5Hz), 2,16 - 2,35 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,85 - 3,00 (m, 2H), 3,29 (d, 1H, J = 14,0Hz), 3,37 (d, 1H, J = 14,0Hz), 3,45 - 3,62 (m, 1H), 4,33 (5, 1H), 6,88 - 7,04 (m, 3H), 7,15 - 7,34 (m, 4H), 7,60 (d, 1H, J = 7,5Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;ClN&sub2;O:
    • Beispiel 26 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yl- methyl]-4-piperidyl)valeramid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Valeriansäure ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (71 %) nach der Umkristallisation.
  • Fp: 139,0 - 40,0ºC.
  • MS(CI): 423 CM+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,85 Ct, 3H, J = 7,5Hz), 1,24 Csextuplett, 2H, J 6,0Hz), 1,33 (m, 2H), 1,45 (q, 2H, J = 6,0Hz), 1,58 - 1,72 (m, 2H), 2,02 Ct, 2H, J = 6,0Hz), 2,15 - 2,35 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,85 - 3,00 (m, 2H), 3,29 (d, 1H, J = 14,0Hz), 3,38 (d, 1H, J = 14,0Hz), 3,53 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 6,88 - 7,00 (m, 3H), 7,15 - 7,32 (m, 4H), 7,62 (d, 1H, J = 7,5Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;ClN&sub2;O:
    • Beispiel 27 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)-2-cyclopentylacetamid
  • Zu einer gerührten kalten Ceisbad) Lösung von 4-Amino-1-[2- chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]piperidin (339 mg, 1 mmol, in Beispiel 7b beschrieben) und Pyridin (158 mg, 2 mmol) in Methylenchlorid (6,7 ml) wurde Cyclopentylacetylchlorid (161 mg, 1,1 mmol) gegeben. Nach 15 min wurde die Reaktion auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 18 h gerührt. Dann wurde die Reaktion zu Methylenchlorid (75 ml) und 1 N Natriumhydroxid (50 ml) gegeben. Die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 1 N Natriumhydroxid (2 x 50 ml), Kochsalzlösung (35 ml) gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Die Lösung wurde filtriert und zu einem Schaum konzentriert. Dieses Material wurde auf Silicagel(aufeinanderfolgende Elution mit 1) Methylenchlorid; 2) 3:97 Methanol:Methylenchlorid) chromatographiert und mit Ether unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (323 mg, 72 %) kristallisiert.
  • Fp.: 149,5 - 150,5.0.
  • MS(CI): 449 CM+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,02 - 1,17 (m, 2H), 1,26 - 1,74 (m, LOH), 2,01 (d, 2H, 2H, J = 6,0Hz), 2,09 (m, 1H), 2,18 -2,32 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,86 - 3,00 (m, 2H), 3,28 (d, 1H, J = 14Hz), 3,37 (d, 1H, J = 14Hz), 3,54 (m, 1H), 4,33 Cs, 1H), 6,89 - 7,00 (m, 3H), 7,15 - 7,31 (m, 4h), 7,61 (d, 1H, J = 7,7Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;ClN&sub2;O:
    • Beispiel 28 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethy]-1-4-piperidyl)-2-phenoxyacetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 27 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Phenoxyacetylchlorid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (66 %).
  • Fp. : 80,0 - 3,0ºC;
  • MS(CI): 473 CM+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,40 - 1,60 (m, 2H), 1,60 - 1,73 (m, 2H), 2,20 - 2,38 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,87 - 3,03 (m, 2H), 3,24 - 3,45 (m, 2H), 3,60 - 3,75 (m, 1H), 4,34 (51 1H), 4,30 (s, 2H), 6,83 - 7,05 (m, 6H), 7,74 - 7,40 (m, 6H), 7,91 (d, 1H, J = 8,1Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub2;.0.25H&sub2;O:
    • Beispiel 29 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)-2 phenylacetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 27 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Phenylacetylchlorid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffs (73 %).
  • Fp. : 206,0 - 8,5ºC;
  • MS(CI): 457 CM+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,23 - 1,48 (m, 2H), 1,62 - 1,75 (m, 2H), 2,18 - 2,35 (m, 2H), 2,42 - 2,55 (m, 2H), 2,86 - 3,00 (m, 2H), 3,25 - 3,44 (m, 2H), 3,36 (5, 2H), 3,46 - 3,62 (m, 1H), 4,37 (s, 1H), 6,88 - 7,02 (m, 3H), 7,14 - 7,33 (m, 9H), 7,95 (d, 1H, J = 7,5Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O:
    • Beispiel 30 N-(1-[9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4- piperidyl)-2-phenylacetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 27 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4-Amino-1-[9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl] piperidin (in Beispiel 8b beschrieben) und Phenylacetylchlorid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (70 %).
  • Fp.: 199,8 - 202,1ºC;
  • MS(CI): 423 CM+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,37 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,45 (5, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,53 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 6,91 (m, 4H), 7,17 - 7,28 (m, 9H), 7,95 Cd, 1H, J = 8,4Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub2;O.0.25H&sub2;O:
    • Beispiel 31 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethy]-1-4-piperidyl)-2-(2-methoxyphenyl)acetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2- Methoxyphenylessigsäure ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (82 %).
  • Fp.: 171,0 - 2,0ºC;
  • MS(CI): 487 CM+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,30 - 1,48 (m, 2H), 1,62 - 1,76 (m, 2H), 2,2 - 2,35 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,85 - 2,98 (m, 2H), 3,25 - 3,42 (m, 4H), 3,48 - 3,65 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,34 (5, 1H), 6,80 - 7,00 (m, 5h), 7,05 (d, 1H, J - 7,7Hz), 7,10 - 7,32 (m, 6H).
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;ClN&sub2;O&sub2;.0.25H&sub2;O:
    • Beispiel 32 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)-2-(2-pyridyl)acetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2- Pyridylessigsäure-Hydrochlorid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs
  • Fp.: 166,5 - 7,5ºC;
  • MS(CI): 458 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,30 - 1,47 (m, 2H), 1,63 - 1,73 (m, 2H), 2,20 - 2,36 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,85 - 3,00 (m, 2H), 3,24 - 3,42 (m, 2H), 3,48 - 3,64 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 4,34 (s, 1H), 6,88 - 7,00 (m, 3H), 7,14 - 7,33 (m, 6H), 7,71 Ct aus t's, 1H, J = 7,5Hz, J = 1,9Hz), 8,03 (d, 1H, J = 7,5Hz), 8,46 (d aus d's, 1H, J = 4,8Hz, J = 0,8Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O.0.25H&sub2;O:
    • Beispiel 33 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethy]-1-4-piperidyl)-trans-3-(3 pyridyl) propenamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Trans-3- (3-pyridyl)propensäure ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (80 %).
  • Fp.: 154,5 - 6,5ºC;
  • MS(CI): 470 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,32 - 1,52 (m, 2H), 1,68 - 1,85 (m, 2H), 2,24 - 2,42 (m, 2H), 2,43 - 2,57 (m, 2H), 2,86 -3,02 (m, 2H), 3,28 - 3,46 (m, 2H), 3,60 - 3,80 (m, 1H), 4,34 (5, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 15,9Hz), 6,88 - 7,04 (m, 3H), 7,16 - 7,34 (m, 4H), 7,44 (d, 1H, J = 16Hz), 7,45 (d aus d's, 1H, J = 8,5Hz, J = 3,0Hz), 7,96 (d, 1H, J = 7,9Hz), 8,08 (d, 1H, J = 7,5Hz), 8,54 (d, 1H, J = 4,6Hz), 8,74 (5, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O:
    • Beispiel 34 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)-3-(3-pyridyl)propionamid- Dihydrochlorid
  • Zu einer gerührten Lösung von N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-piperidyl)-trans-3-(3- pyridyl)propenamid (170 mg, 0,36 mmol) in Ethanol C5 ml) wurde 10%iges Palladium-auf-Kohlenstoff (17 mg) gegeben. Dieses Gemisch wurde 18 h unter einem Druck von einer Atmosphäre hydriert. Die Reaktion wurde durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der sich ergebende Rückstand wurde auf Silicagel (Elutionsmittel: 95:5 Methylenchlorid:Methanol) unter Erhalt eines weißen Schaums chromatographiert. Dieses Material wurde in einer kalten (Eisbad) Lösung von Ether:Chloroform (3:1, V/V, 15 ml) gelöst und mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (100 mg, 52 %) behandelt.
  • Fp.: 220,0 - 3,0ºC.
  • MS(CI): 472 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,65 - 2,06 (m, 4H), 2,46 (t, 1,70H, J = 7,5Hz), 2,59 (t, 0,3H, J = 7,5Hz), 2,73 (m, 2H), 2,87 - 3,03 (m, 2H), 3,17 - 3,66 (m, 4H), 3,78 (br m, 0,85H), 3,96 (m, 0,15H), 4,18 - 4,40 (m, 2H), 4,48 (s, 1H), 6,95 - 7,10 (m, 3H), 7,27 - 7,42 (m, 3H), 7,48 (5, 1H), 7,59 - 7,71 (m, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 7,5Hz), 8,11 (d, 1H, J = 7,2Hz), 8,35 (br s, 0,15H), 8,54 - 8,65 (m, 2H), 8,68 (br s, -0,85H), 9,70 (br s, 0,15H), 9,96 - 10,08 (br s, 0,85H)
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;ClN&sub3;O.2.0HCl:
    • Beispiel 35 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)-3-(4-methoxyphenyl)propionamid- Hydrochlorid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 3-(4- Methoxyphenyl)propionsäure ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (82 %).
  • Fp.: 270,0 - 2,0ºC;
  • MS(CI): 501 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,68 - 2,08 (m, 4H), 2,32 (t, 1,6H, J = 7,4Hz), 2,45 (t, 0,4H, J = 7,1Hz), 2,68 - 2,85 (m, 4H), 3,34 (m, verdeckt, 2H), 3,42 - 3157 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,72 - 3,88 (m, 0,8H), 3,88 - 4,00 (m, 0,2H), 4,20 - 4,40 (m, 2H), 4,48 (5, 1H), 6,80 - 6,88 (m, 2H), 6,95 - 7,20 (m, 5H), 7,28 - 7,42 (m, 3H), 7,49 (m, 1H), 8,01 (d, 0,8H, J = 7,3Hz), 8,19 (d, 0,2H, J = 6,2Hz), 9,76 (br s, 0,2H), 10,07 (br s, 0,8H).
  • Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;ClN&sub2;O&sub2;.0.75H&sub2;O:
    • Beispiel 36 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)-2-(4-pyridylthio)acetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4- Cpyridylthio)essigsäure ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (76 %).
  • Fp.: 160,0 - 1,5ºC;
  • MS(CI): 490 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,30 - 1,46 (m, 2H), 1,60 - 1,75 (m, 2H), 2,20 - 2,36 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,83 - 2,98 (m, 2H), 3,25 - 3,44 (m, 2H), 3,50 - 3,65 (m, lE), 3,75 (s, 2H), 4,34 (s, 1H), 6,90 - 7,02 (m, 3H), 7,14 - 7,33 (m, 6H), 8,14 (d, 1H, J = 7,3Hz), 8,36 (d aus d's, 2H, J = 4,6Hz, J = 1,5Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;OS:
    • Beispiel 37 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethy]-1-4-piperidyl)-2-methoxyacetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 27 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Methoxyacetylchlorid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen glasartigen Feststoffs 81%).
  • Fp. : 80,0 - 4,0ºC;
  • MS(CI): 411 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,40 - 1,60 (m, 4H), 2,18 - 2,36 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,88 - 3,02 (m, 2H), 3,27 (5, 3H), 3,29 - 3,42 (m, verdeckt, 2H), 3,55 - 3,62 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 4,33 (5, 1H), 6,88 - 7,03 (m, 3H), 7,17 - 7,33 (m, 4H), 7,57 (d, 1H, J = 8Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;ClN&sub2;O&sub2;.0.25H&sub2;O:
    • Beispiel 38 N-(1-[9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4- piperidyl)-2-isopropoxyacetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 21 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von N-(l[9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4- piperidyl)-2 -bromacetamid und Isopropanol ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (39 %).
  • Fp.: 134,5 - 5,5ºC;
  • MS(CI): 405 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,10 (d, 6H, J = 6,0Hz), 1,52 -1,61 (br m, 4H), 2,28 (br m, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,95 (br m, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,58 (Septett, 1H, J = 5,7Hz), 3,65 (br s, 1H), 3,78 (s, 2H), 4,31 (s, 1H), 6,92 (br m, 4H), 7,19 Cd, 2H, J = 7,0Hz), 7,27 (d, 2H, J = 6,5Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,0Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;.O.25H&sub2;O:
  • Das Ausgangs-N-(1-[9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)-2 -bromacetamid wurde unter Anwendung eines Verfahrens hergestellt, das dem in Beispiel 21a beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4-Amino-1-[9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]piperidin (im Beispiel 8b beschrieben)ausgegangen wurde.
    • Beispiel 39 N-(1-[9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4- piperidyl)-2-cyclopentoxyacetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 21 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von N-(1- [9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4- piperidyl)-2-bromacetamid (in Beispiel 38a beschrieben) und Gydopentanol ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (63 %).
  • Fp. : 127,0 - 8,0ºC;
  • MS(CI): 431 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,48 (br m, 4H), 1,62 (br m, 5H), 2,28 (br m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,94 (br m, 2H), 3,34 (51 verdeckt, 2H), 3,60 (br m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,89 (Sextett, 1H, J = 3,9Hz), 4,30 (s, 1H), 6,91 (br m, 4H), 7,18 (d, 2H, J = 6,2Hz), 7,26 (d, 2H, J = 6,2Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,3Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;.0.25H&sub2;O:
    • Beispiel 40 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)-2-cyclopentoxyacetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 21 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Cyclopentanol ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellgelben Glases (43 %).
  • Fp. : 45,0 - 48,0ºC;
  • MS(CI): 465 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,49 (br m, 4H), 1,62 (br m, 8H), 2,27 (br m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,93 (br m, 2H), 3,30 (d, teilweise durch H&sub2;O verdeckt, 1H), 3,38 (d, 1H, J = 14,3Hz), 3,65 (br m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,89 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 6,95 (br m, 3H), 7,20 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,27 (d, 2H, J = 7,7Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,2Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;ClN&sub2;O&sub2;.0.75H&sub2;O:
    • Beispiel 41 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl-2-C2-pyridyloxy)acetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 21 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2- Hydroxypyridin ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (48 %).
  • Fp.: 225,0 - 7,5ºC;
  • MS(CI): 474 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,38 (br m, 2H), 1,67 (br m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 2,92 (br m, 2H), 3,30 (d, teilweise durch H&sub2;O verdeckt, 1H), 3,38 (d, 1H, J = 13,9Hz), 3,55 (br m, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 6,18 (t, 1H, J = 6,7Hz), 6,34 (d, 1H, J = 9,1Hz), 6,94 (br m, 3H), 7,19 - 7,29 (br m, 4H), 7,41 (t, 1H, J = 8,6Hz), 7,56 Cd, 1H, J = 6,3Hz), 8,08 (d, 1H, J = 7,3Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub2;.0.25H&sub2;O:
    • Beispiel 42 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)-2-(3-(2,3,4,5-tetrahydrofuran)oxy)acetamidoxalat
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 21 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 3- Hydroxytetrahydrofuran ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (39 %).
  • Fp. : 208,0 - 210,0ºC;
  • MS(CI): 467 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,75 (br m, 4H), 1,92 (m, 2H), 2,58 Cs, 2H), 2,79 (br m, 2H), 3,20 (br m, 2H), 3,59 - 3,79 (br m, 7H), 3,84 (s, 2H), 4,16 (br s, 1H), 4,40 (s, 1H), 6,98 (m, 3H), 7,30 (m, 4H), 7,61 (brd, 1H, J = 7,7 Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;ClN&sub2;O&sub3;.C&sub2;H&sub2;O&sub4;.0.75H&sub2;O:
    • Beispiel 43 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)-2-(2,3,4,5-tetrahydrofurfuryloxy)acetamidoxalat
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 21 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2- Hydroxymethyl) tetrahydrofuran ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (45%).
  • Fp.: 153,0 - 5,0 (D)ºC;
  • MS(CI): 481 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,48 - 1,64 (br m, 4H), 1,78 - 1,90 (br m, 4H), 2,57 (s, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,37 Cd aus d's, 1H, J = 6,6Hz, J = 6,5Hz), 3,48 (d aus d's, 1H, J = 3,6Hz, J = 3,7Hz), 3,63 - 3,77 (br m, 5H), 3,88 (s, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 6,97 (m, 3H), 7,30 (m, 4H), 7,66 (d, 1H, J = 7,9Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;ClN&sub2;O&sub3;.C&sub2;H&sub2;O&sub4;.0.75H&sub2;O:
    • Beispiel 44 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)-2-t-butoxyacetamidoxalat
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 21 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von t- Butanol ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs C8 %).
  • Fp.: 205,5 - 8,0ºC;
  • MS(CI): 453 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,15 (s, 9H), 1,74 (m, 4H), 2,57 (s, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,75 (m, SE), 4,04 (s, 1H), 6,98 (m, 3H), 7,24 - 7,38 (br m, 5H). Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;ClN&sub2;O&sub2;.C&sub2;H&sub2;O&sub4;.1.5H&sub2;O:
    • Beispiel 45 (2S)-N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)-2 -methoxy-2-phenylacetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von (2S)- (+)-O-Methylmandelsäure ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (54 %).
  • Fp.: 125,5 - 51,0ºC;
  • MS(CI): 487 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,75 (m, 4H), 2,59 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,80 - 4,97 (m, 3H), 4,41 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 6,98 (m, 3H), 7,26 - 7,37 (m, 9H), 8,11 (d, 1H, J = 8,0Hz).
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;ClN&sub2;O&sub2;.C&sub2;H&sub2;O&sub4;.2.0H&sub2;O:
    • Beispiel 46 (2R)-N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethy]-1-4-piperidyl)-2-methoxy-2-phenylacetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von (2R)- (-)-O-Methylmandelsäure ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (37 %).
  • Fp.: 141,0 - 7,5ºC;
  • MS(CI). 487 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,55 (m, 4H), 2,25 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,25 (br s, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 6,90 - 6,96 (m, 3H), 7,18 - 7,38 (m, 9H), 7,90 (d, 1H, J 8,1Hz).
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;ClN&sub2;O&sub2;HCl.1.25H&sub2;O:
    • Beispiel 47 N-(1-[9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4- piperidyl)-2-(2-chlorphenyl)acetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4-Amino-1-[9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]piperidin und 2-Chlorphenylessigsäure ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines pinkfarbenen Feststoffs (71 %).
  • Fp.: 212,0 - 14,0ºC;
  • MS(CI): 457 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,38 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,30 (m, verdeckt, 2H), 3,54 (m, 3H), 4,31 (s, 1H), 6,87 - 6,96 (m, 4H), 7,17 - 7,41 (m, 8H), 7,96 (d, 1H, J = 7,7Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O.0.25H&sub2;O:
    • Beispiel 48 N-Cl-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)-2-C4-pyridyl)acetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4- Pyridylessigsäure-Hydrochlorid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines pinkfarbenen Feststoffs (13 %).
  • Fp.: 190,5 - 3,5ºC;
  • MS(CI): 458 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,37 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,42 (br s, 2H), 3,54 (m, lE), 4,34 (s, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,18 - 7,29 (m, 6H), 8,06 (d, 1H, J = 7,6Hz), 8,46 (d, 2H, J = 4,8Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O.0.25H&sub2;O:
    • Beispiel 49 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)-2-(1-methylimidazol-4-yl)acetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 3- Methylimidazol-5-ylessigsäure-Hydrochlorid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (62 %).
  • Fp.: 145,5 - 51,5ºC;
  • MS(CI): 461 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,56 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,42 (m, verdeckt, 2H), 3,65 - 3,88 (m, 6H), 4,41 (s, 1H), 6,99 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 8,10 (d, 1H, J = 6,9Hz), 8,16 (5, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;ClN&sub4;0.2C&sub2;H&sub2;O&sub4;.1.25H&sub2;O:
    • Beispiel 50 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)-2-ethoxypropionamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2- Ethoxypropionsäure ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (49 %).
  • Fp.: 135,5 - 42,0ºC;
  • MS(CI): 439 (M+H).
  • NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,12 (t, 3H, J = 5,3Hz), 1,19 (d, 3H, J = 5,0Hz), 1,70 (m, 4H), 2,59 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,23 (m, durch H&sub2;O verdeckt, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,73 (m, 3H), 3,86 (m, 1H), 4,14 (s, 1H), 6,98 (m, 3H), 7,23 - 7,35 (m, 4H), 7,73 (d, 1H, J = 4,6Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;ClN&sub2;O&sub2;.C&sub2;H&sub2;O&sub4;.H&sub2;O:
    • Beispiel 51 N-(1-[9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4- piperidyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)acetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 38a beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2,2,2- Trifluorethanol ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (33 %).
  • Fp.: 136,5 - 9,0ºC;
  • MS(CI): 445 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,43 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 9,5Hz), 4,31 (s, 1H), 6,91 (m, 4H), 7,17 - 7,28 (m, 4H), 7,68 (d, 1H, J = 7,9Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub2;:
    • Beispiel 52 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxv)acetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 21 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2,2,2- Trifluorethanol ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines leicht gelbbraunen Feststoffs
  • Fp.: 119,0 - 23,0ºC;
  • MS(CI): 479 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,45 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 4,04 (5, 2H), 4,14 (q, 2H, J = 9,3Hz), 4,34 (s, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,18 - 7,28 (m, 4H), 7,69 (d, 1H, J = 8,0Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;ClF&sub3;N&sub2;O&sub2;:
    • Beispiel 53 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)-2-(2-fluorethoxy)acetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 21 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2- Fluorethanol ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (37 %).
  • Fp. : 179,5 - 80,5ºC;
  • MS(CI): 443 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,55 - 1,87 (m, 4H), 2,59 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 6,99 (m, 3H), 7,25 - 7,35 (m, 4H), 7,70 (m, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;ClFN&sub2;O&sub2;.C&sub2;H&sub2;O&sub4;.1.25H&sub2;O:
    • Beispiel 54 N-(1-[9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4- piperidyl)-2-(2-pyridyl)acetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4-Amino-1-[9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]piperidin und 2-(Pyridyl)essigsäure-Hydrochlorid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (72 %).
  • Fp.: 176,0 - 7,5ºC;
  • MS(CI): 424 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,37 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,57 (m, 3H), 4,31 (s, 1H), 6,92 (m, 4H), 7,17 - 7,31 (m, 1H), 7,71 (t, 1H, J = 7,7Hz), 8,02 (d, 1H, J = 7,7Hz), 8,45 (m, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub3;O:
    • Beispiel 55 N-(1-[9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4- piperidyl)-2,2-dimethylpropionamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 27 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4-Amino- 1-[9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]piperidin und Pivaloylchlorid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (87 %).
  • Fp.: 181,5 - 2,5ºC;
  • MS(CI): 389 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,05 (s, 9H), 1,37 - 1,66 (m, 4H), 2,24 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,56 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 6,91 (m, 4H), 7,06 (d, 1H, J = 8,1Hz), 7,17 - 7,27 (m, 4H)
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub2;O:
  • berechnet: 80,37; 8,30; 7,26;
  • gefunden: 80,34; 8,19; 7,36.
    • Beispiel 56 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)-2 2-dimethylpropionamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 27 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Pivaloylchlorid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (60 %).
  • Fp. : 191,5 - 3,0ºC;
  • MS(CI): 423 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,17 (5, 9H), 1,41 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 5,42 (d, 1H, J = 7,3Hz), 6,86 - 6,99 (m, 3H), 7,10 - 7,27 (m, 4H).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;ClN&sub2;O.0.1H&sub2;O:
    • Beispiel 57 N-(1-[9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4- piperidyl)-2-(2-methoxyethoxy)acetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 38 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2- Methoxyethanol ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (15 %)
  • Fp.: 119,0 - 22,0ºC;
  • MS(CI): 421 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,43 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,25 (5, 3H), 3,34 (m, durch H&sub2;O verdeckt, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 6,91 (m, 4H), 7,17 - 7,28 (m, 4H), 7,48 (d, 1H, J = 8,3Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3;.0.25H&sub2;O:
    • Beispiel 58 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)picolinamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Picolinsäure ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (75 %).
  • Fp.: 151,0 - 2,0ºC;
  • MS(CI): 444 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,55 - 1,84 (m, 4H), 2,24 - 2,44 (m, 2H), 2,50 (m, durch DMSO verdeckt, 2H), 2,90 - 3,10 (m, 2H), 3,34 - 3,48 (m, durch H&sub2;O teilweise verdeckt, 2H), 3,74 - 3,91 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 6,88 - 7,06 (m, 3H), 7,15 - 7,36 (m, 4H), 7,59 (m, 1H), 7,94 - 8,08 (m, 2H), 8,54 (d, 1H, J = 8,2Hz), 8,62 (d, 1H, J = 4,5Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O:
    • Beispiel 59 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)isonicotinamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Isonicotinsäure ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (72 %).
  • Fp.: 205,5 - 7,5ºC;
  • MS(CI): 444 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,48 - 1,66 (m, 2H), 1,70 - 1,84 (m, 2H), 2,20 - 2,40 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,94 - 3,10 (m, 2H), 3,33 (d, teilweise durch H&sub2;O verdeckt, J = 14,0Hz), 3,42 (d, 1H, J = 14,0Hz), 3,73 - 3,90 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 6,88 - 7,02 (m, 3H), 7,18 - 7,32 (m, 4H), 7,73 (d, 2H, J = 6,0Hz), 8,49 (d, 1H, J = 7,8Hz), 8,69 (d, 2H, J = 6,0Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O:
  • berechnet: 73,04; 5,90; 9,47;
  • gefunden: 72,67; 5,87; 9,34.
    • Beispiel 60 N-(1-[9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4- piperidyl)-2-(4-tetrahydropyranyloxy)acetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 38a beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4- Hydroxytetrahydropyran ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (13 %)
  • Fp. : 130,5 - 134,5ºC;
  • MS(CI): 447 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,37 - 1,64 (m, 6H), 1,83 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 - 3,34 (m, durch H&sub2;O verdeckt, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,76 -3,84 (m, 4H), 4,31 (s, 1H), 6,91 (m, 4H), 7,17 - 7,28 (m, 4E).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3;.0.25H&sub2;O:
    • Beispiel 61 1-[1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidyl]-3-(cyclopentylmethyl)harnstoff
  • Zu einer kalten Ceisbad) gerührten Lösung von Cyclopentylmethylamin C664 mg, 6,70 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde [(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidyl]isocyanat-Hydrochlorid (221 mg, 0,67 mmol) gegeben. Nach 0,5-stündigem Rühren des sich ergebenden Gemisches bei 0ºC wurde das Kühlbad entfernt und die Reaktion auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Nach 18 h Rühren wurde das Reaktionsgemisch 1 N Natriumhydroxid behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert (2 x 50 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit 1 N Natriumhydroxid (2 x 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet Cnatriumsulfat) und unter Erhalt eines gelbbraunen Sirups konzentriert. Durch Ohromatographie dieses Materials auf Silicagel Celutionsmittel: 98:2 Methylenchlorid:Methanol) ergab sich ein weißer Schaum. Dieser wurde mit heißem Ether unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (101 mg, 35 %) trituriert.
  • Fp. : 197,0 - 8,0ºC.
  • MS(CI): 430 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,05 - 1,35 (m, 4H), 1,38 - 1,78 (m, 8H), 1,89 Cquintett, 1H, J = 7,3Hz), 2,20 - 2,36 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,78 - 2,95 (m, 4H), 3,26 - 3,42 (m, verdeckt, 3H), 4,30 (s, 1H), 5,66 (d, 1H, J = 7,5Hz), 5,73 (t, 1H, J = 5,5Hz), 6,84 - 6,99 (m, 4H), 7,18 (d, 2H, J = 6,4Hz), 7,26 (d, 2H, J = 6,9Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub5;N&sub3;O:
  • Das Ausgangs-Isocyanat wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a) [(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidyl]isocyanat-Hydrochlorid
  • Zu einer gerührten Suspension von Triphosgen (9,74 g, 32,82 mmol) in Methylenchlorid (75 ml) wurde langsam Beispiel 8b in Methylenchlorid (30 ml) gegeben. Nach 18- stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde die Reaktion abgekühlt. Die sich ergebende Suspension wurde abfiltriert. Dann wurde Hexan (500 ml) zu dem Filtrat gegeben, worauf die sich ergebende Suspension unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (8,59 g, 71 %) abfiltriert wurde.
  • Fp. 245,0 - 50,0ºC (D);
  • MS(CI): 331 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,97 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 3,38 - 3,59 (br m, 4H), 3,86 (br s, 1H), 4,37 -4,44 (br m, 2H), 4,46 (s, 1H), 6,98 (m, 4H), 7,34 (m, 4H), 9,80 (br s, 1H)
    • Beispiel 62 1-[1-(-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-piperidyl]-3-(propyl)harnstoff
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 76 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 7b und Propylisocyanat ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs C80 %) durch Umkristallisation.
  • Fp. 178,0 - 181,0ºC;
  • MS(CI): 424 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,82 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,18 -1,42 (m, 4H), 1,60 - 1,78 (m, 2H), 2,18 - 2,36 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,76 - 2,98 (m, 4H), 3,20 - 3,44 (m, 3H), 4,33 (s, 1H), 5,60 - 5,78 (m, 2H), 6,85 - 7,04 (m, 3H), 7,15 - 7,35 (m, 4H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;ClN&sub3;O:
    • Beispiel 63 1-[1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidyl]-3-(pyridylmethyl)harnstoff
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2- Pyridylmethylamin ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (20 %).
  • Fp. : 189,0 - 190,0ºC;
  • MS(CI): 439 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,22 - 1,40 (m, 2H), 1,65 - 1,78 (m, 2H), 2,22 - 2,36 (m, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,82 - 2,94 (m, 2H), 3,33 (s, verdeckt, 2H), 3,30 - 3,48 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,30 (d, 2H, J = 3,5Hz), 6,06 (d, 1H, J = 7,9Hz), 6,36 Cd, 1H, J = 5,5Hz), 6,85 - 6,98 (m, 4H), 7,13 - 7,30 (m, EH), 7,75 (d, von t, 1H, J = 7,7Hz, J = 1,7Hz), 8,48 (d, 1H, J = 4,8Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub4;O:
    • Beispiel 64 1-[1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidyl]-3-(4-pyridylmethyl) harnstoff
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4- Pyridylmethylamin ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (20 %).
  • Fp.: 191,0 - 2,5ºC;
  • MS(CI): 439 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,24 - 1,45 (m, 2H), 1,66 - 1,82 (m, 2H), 2,20 - 2,38 (m, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,82 - 3,00 (m, 2H), 3,26 - 3,48 (m, verdeckt, 3H), 4,21 (d, 2H, J = 5,8Hz), 4,31 (s, 1H), 5,97 (br d, 1H, J = 8,0Hz), 6,36 (br t, 1H, J = 6Hz), 6,85 - 7,03 (m, 4H), 7,13 - 7,35 (m, 6H), 8,47 (d, 2H, J = 6Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub4;0:
    • Beispiel 65 1-[1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidyl]-3-(2-phenylethyl)harnstoff
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 76 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2- Phenylethylisocyanat ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (77 %).
  • Fp.: 168,0 - 70,5ºC;
  • MS(CI): 452 (M+H).
  • NMR (300 MEZ, DMSO-d&sub6;): 1,26 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,66 (t, 2E, J = 7,4Hz), 2,87 (m, 2H), 3,20 (q, 2H, J = 6,8Hz), 3,33 (m, 3H), 4,30 (s, 1H), 5,72 (t, 1H, J = 5,79), 5,78 (d, 1H, J = 7,9Hz), 6,87 - 6,95 (m, 4H), 7,17 - 7,31 (m, 9H).
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;N&sub3;O.0.6H&sub2;O:
    • Beispiel 66 1-[1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-piperidyl]-3-(benzyl)harnstoff
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 76 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 7b und Benzylisocyanat ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (66 %).
  • Fp.: 185,0 - 7,5ºC;
  • MS(CI): 472 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,30 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,35 (m, durch H&sub2;O verdeckt, 3H), 4,18 (d, 2H, J = 6,0Hz), 4,33 (s, 1H), 5,85 (d, 1H, J = 8,0Hz), 6,21 (t, 1H, J = 6,0Hz), 6,90 - 6,98 (m, 3H), 7,19 - 7,33 (m, 9H)
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;ClN&sub3;O.0.4H&sub2;O:
    • Beispiel 67 1-[1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-piperidyl)-3-(4-pyridylmethyl)harnstoff
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 78 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 7b und 4-Pyridylmethylamin ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (13 %).
  • Fp. : 165,5 - 74,0ºC;
  • MS(CI): 473 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,32 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,37 (m, verdeckt, 3H), 4,21 (d, 2H, J = 6,0Hz), 4,33 (s, 1H), 5,98 (d, 1H, J - 7,8Hz), 6,36 (t, 1H, J = 6,0Hz), 6,92 - 6,97 (m, 3H), 7,17 - 7,29 (m, 6H), 8,47 (d, 2H, J = 5,8Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;ClN&sub4;O.0.5H&sub2;O:
    • Beispiel 68 1-[1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-piperidyl]-3-(2-tetrahydrofuranylmethyl)harnstoff
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 78 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß die Umsetzung bei Umgebungstemperatur durchgeführt und das von 7b und 2-Tetrahydrofuranylmethylamin C 5,0 Äquivalente) ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (27 %).
  • Fp.: 156,5 - 9,5ºC;
  • MS(CI): 466 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,25 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,66 - 1,84 (m, 5H), 2,30 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,84 - 3,00 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,30 (m, verdeckt, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 4,33 (5, 1H), 5,75 (t, 1H, J = 5,9Hz), 5,85 (d, 1H, J = 7,4Hz), 6,91 - 6,98 (m, 3H), 7,18 - 7,28 (m, 4H).
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;ClN&sub3;O&sub2;.0.25H&sub2;O:
    • Beispiel 69 1-[1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidyl]-3-(cyclopentyl)harnstoff
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von
  • Cyclopentylamin ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (8 %).
  • Fp.: 117,8 - 21,6ºC;
  • MS(CI): 416 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,15 - 1,30 (m, 4H), 1,40 - 1,85 (m, 8H), 2,27 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,30 (m, verdeckt, 3H), 3,80 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 5,55 (d, 1H, J = 8,7Hz), 5,71 (d, 1H, J = 8,9Hz), 6,91 (m, 4H), 7,18 - 7,28 (m, 4H)
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;N&sub3;O.0.25H&sub2;O:
    • Beispiel 70 1-[1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidyl]-3-(cyclohexylmethyl)harnstoff
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Cyclohexylmethylamin ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (12 %).
  • Fp.: 198,5 - 202,1ºC;
  • MS(CI): 444 (m+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,83 (m, 2H), 1,06 - 1,31 (m, 6H), 1,58 - 1,73 (m, 7H), 2,28 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,78 -2,89 (m, 4H), 3,32 (m, verdeckt, 3H), 4,30 (s, 1H), 5,13 (d, 1H, J = 7,8Hz), 5,73 (t, 1H, J = 5,9Hz), 6,86 - 6,96 (m, 4H), 7,16 - 7,27 (m, 4H).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub7;N&sub3;O.0.3H&sub2;O:
    • Beispiel 71 1-[1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidyl]-3-(cyclohexyl)harnstoff
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 76 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Cyclohexylisocyanat ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs C64 %).
  • Fp.: 228,3 - 30,5ºC;
  • MS(CI): 430 (M+H).
  • NMR (300 MEZ, DMSO-d&sub6;): 1,02 - 1,30 (m, 7H), 1,49 (m, 1H), 1,54 - 1,72 (m, 7H), 2,28 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,30 - 3,37 (m, durch H&sub2;O verdeckt, 4H), 4,30 (s, 1H), 5,61 (t, 2H, J = 7,6Hz), 6,86 - 6,96 (m, 4H), 7,16 - 7,27 (m, 4H)
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub5;N&sub3;O.0.25H&sub2;O:
    • Beispiel 72 1-[1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidyl]-3-(benzyl)harnstoff
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 76 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Benzylisocyanat ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (87 %).
  • Fp.: 200,5 - 4,1ºC;
  • MS(CI): 438 (M+H).
  • NMR (300 MEZ, DMSO-d&sub6;): 1,29 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,29 (t, 2H, J = 11Hz), 2,45 (s, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,40 (m, 1H), 4,18 (d, 2H, J = 6,0Hz), 4,30 (s, 1H), 5,84 (d, 1H, J = 7,7Hz), 6,21 (t, 1H, J = 6,0Hz), 6,87 - 6,95 (m, 4H), 7,17 - 7,33 (m, 9H).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;N&sub3;O.0.25H&sub2;O:
    • Beispiel 73 1-[1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidyl]-3-(phenyl)harnstoff
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 76 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Phenylisocyanat ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (84 %).
  • Fp. : 243,0 - 5,0ºC;
  • MS(CI): 424 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,36 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,47 (s, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,50 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 6,06 (d, 1H, J = 7,5Hz), 6,85 - 6,96 (m, 6H), 7,18 - 7,28 (m, 6H), 7,36 (d, 1H, J = 7,7Hz), 8,33 (s, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub3;O:
    • Beispiel 74 1-[1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidyl]-3-(2-tetrahydrofuranylmethyl)harnstoff
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2- Tetrahydrofuranylmethylamin ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (7 %).
  • Fp.: 202,5 - 4,5ºC;
  • MS(CI): 432 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,25 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,60 - 1,90 (m, 5H), 2,30 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,83 - 3,17 (m, 4H), 3,30 (m, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 4,30 (s, 1H), 5,66 - 5,85 (m, 2H), 6,91 (m, 4H), 7,16 - 7,27 (m, 4H).
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub2;.0.5H&sub2;O:
    • Beispiel 75 1-[1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-piperidyl]-3-(2-tetrahydropyranyl)harnstoff
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 76 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 7b und 2-Tetrahydropyranylisocyanat ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs C60 %)
  • Fp.: 189,5 - 91,5ºC;
  • MS(CI): 466 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,20 - 1,82 (m, 11H), 2,29 (m, 2H), 2,47 (s, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,32 (m, verdeckt, 3H), 3,74 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,71 (t, 1H, J = 9,5Hz), 5,83 (d, 1H, J = 6,0Hz), 6,39 (d, 1H, J = 9,4Hz), 6,94 (m, 3H), 7,18 - 7,28 (m, 4H).
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;ClN&sub3;O&sub2;:
    • Beispiel 76 1-[1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidyl]-3-(2-tetrahydropyranyl)harnstoff
  • Zu einer kalten (eisbad) gerührten Lösung von Beispiel 8b (565 mg, 1,85 mmol) in Methylenchlorid (9,3 ml) wurde 2- Tetrahydropyranylisocyanat (0,24 ml, 2,04 mmol) gegeben. Nach 18-stündigem Rühren wurde das Gemisch unter Erhalt einer kleinen Menge des Produkts filtriert. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid (75 ml) versetzt. Die Lösung wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (2 x 7 ml), Wasser C3 x 20 ml), Kochsalzlösung C20 ml) gewaschen und getrocknet Cnatriumsulfat). Diese Lösung wurde konzentriert und mit Ether (20 ml) unter Erhalt von weiterem Produkt trituriert. Diese Probe wurde mit dem obigen Material vereinigt, und zwar unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (696 mg, 86 %).
  • Fp.: 211,0 - 1,5ºC;
  • MS(CI): 432 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,20 - 1,81 (m, 11H), 2,30 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,36 (m, 3H), 3,73 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,83 (d, 1H, J = 7,6Hz), 6,38 (d, 1H, J = 9,6Hz), 6,91 (m, 4H), 7,16 - 7,28 (m, 4H).
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub2;.O.25H&sub2;O:
    • Beispiel 77 Ethyl-N-(1-[2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)carbamat
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 27 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Chlorameisensäureethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffs (66 %)
  • Fp.: 151,0 - 2,5ºC;
  • MS(CI): 411 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,14 (t, 3H, J = 7,0Hz), 1,27 - 1,44 (m, 2H), 1,60 - 1,94 (m, 2H), 2,14 - 2,31 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,20 - 3,40 (m, 3H), 3,95 (q, 2H, J = 7Hz), 4,33 (s, 1H), 6,88 - 7,06 (m, 4H), 7,14 - 7,30 (m, 4H).
  • Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;ClN&sub2;O&sub2;:
    • Beispiel 78 2-Pyridylmethyl-N-(1-[9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)carbamat
  • Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 8b (866 mg, 2,84 mmol) in Tetrahydrofuran (12 ml) wurde 1,1'-Carbonyldumidazol (576 mg, 3,55 mmol) gegeben. Nach 18-stündigem Rühren wurde dem Gemisch 4-Dimethylaminopyridin (347 mg, 2,84 mmol) und 2-Pyridylcarbinol (1,37 ml, 14,20 mmol) zugegeben. Nach 48 h Erhitzen unter Rückfluß wurde das Gemisch mit Wasser (50 ml) behandelt und mit Methylenchlorid (2 x 75 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2 x 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet Cnatriumsulfat), filtriert und unter Erhalt eines bemsteinfarbenen Sirups konzentriert. Durch Ohromatographie dieses Materials auf Silicagel Celutionsmittel: 99:1 Ethylacetat:Acetonitril) und Trituration mit heißem Ether ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (838 mg, 67 %).
  • Fp. : 179,0 - 180,0ºC;
  • MS(CI): 440 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,37 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,34 (br s, verdeckt, 3H), 4,30 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,91 (m, 4H), 7,16 - 7,36 (m, 7H), 7,81 (d aus d's, 1H, J = 6,8Hz), 8,52 (d, 1H, J = 5,0Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub2;.0.75H&sub2;O:
    • Beispiel 79 2-Pyridylmethyl-N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-piperidyl)carbamat
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 78 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Beispiel 7b und 2-Pyridylcarbinol ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs C67 %).
  • Fp.: 133,5 - 5,0ºC;
  • MS(CI): 474 (M+H).
  • NMR (300 MEZ, DMSO-d&sub6;): 1,38 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,28 (m, verdeckt, 3H), 4,33 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 6,94 (m, 3H), 7,10 - 7,38 (m, 7H), 7,81 (t, 1H, J = 7,9Hz), 8,53 (d, 1H, J = 4,1Hz).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub2;:
    • Beispiel 80 Benzyl-N-(1-[9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-piperidyl)carbamat
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 78 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Benzylalkohol ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (13 %).
  • Fp.: 137,0 - 41,0ºC;
  • MS(CI): 439 (M+H).
  • NMR (300 MEZ, DMSO-d&sub6;): 1,36 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,44 (s, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,33 (m, 3H), 4,30 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,91 (m, 4H), 7,16 - 7,34 (m, 10H).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;.0.4H&sub2;O:
    • Beispiel 81 4-Tetrahydropyranyl-N-(1-[9,10-dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-piperidyl)carbamat
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 78 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4- Hydroxytetrahydropyran ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (40 %).
  • Fp.: 176,5 - 9,5ºC;
  • MS(CI): 433 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,21 - 1,58 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,33 (m, durch H&sub2;O verdeckt, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 4,30 (s, 1H), 4,66 (m, 1H), 6,90 (m, 4H), 7,07 (d, 1H, J = 7,8Hz), 7,15 - 7,27 (m, 4H).
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3;:
    • Beispiel 82 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)4-Ctrans-2,6-dimethyl-4-morpholinyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (380 mg, 1,12 mmol) in Toluol (10 ml) wurde unter Stickstoff trans-2,6-Dimethylmorpholin (155 mg, 1,34 mmol, 1,23 Äquivalente) gegeben. Das tans-2,6-Dimethylmorpholin-Isomer wurde durch Drehbanddestillation des im Handel erhältlichen Gemisches aus 2,6-Dimethylmorpholinen erhalten. Die Lösung wurde unter Rückfluß erhitzt, wobei das Lösungsmittel durch ein 3 Å- Molekularsieb in einer modifizierten Dean-Stark-Anordnung geleitet wurde. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel entfernt, durch Tetrahydrofuran (1,0 ml) ersetzt und auf 0.0 abgekühlt. Dann wurde im überschuß Chlorwasserstoff-Gas in die Lösung einperlen gelassen, woraufhin mit Stickstoff gespült wurde. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann mit einer Lösung von Natriumcyanoborhydrid (210 mg, 3,35 mmol, 9 Äquivalente) in Methanol (0,50 ml) versetzt. Es entwickelte sich eine signifikante Gasmenge. Die Reaktion wurde 18 h gerührt und dann mit 2,5 N NaOH (10 ml) gelöscht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigtenen organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Das Reaktionsprodukt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel C40 ml, Elutionsmittel: 30 % Ethylacetat in Hexan) unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (371 mg, 76 %) gereinigt.
  • Fp.: 237ºC (Zers.).
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 7,23 (dd, J = 5,9, 1,6Hz, 1H), 7,12 (m, 4H), 6,92 (m, 3H), 4,22 (s, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,67 (t, J = 6,3Hz, 1H), 3,58 (t, J = 6,2Hz, 1H), 3,32 (s, 2H), 2,52 Cdd, J = 11,0, 3,1Hz, 2H), 2,19 (m, 4H), 1,71 (m, 3H), 1,20 (d, J = 6,4Hz, EH).
  • MS(CI, CH&sub4;) m/z 437 CM+1,100), 439 (34), 465 CM+29,15).
  • Die freie Base wurde in Diethylether gelöst und mit etherischer HCl angesäuert. Das Hydrochlorid-Salz wurde abfiltriert, mit frischem Ether gespült und im Vakuum (50ºC, 13 Pascal, 18 h) unter Erhalt eines weißen Feststoffs getrocknet.
  • Fp.: 237 - 240ºC (Zers.).
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;ClN&sub2;.0.2H&sub2;O:
  • Das Ausgangs-Piperidinon wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylcarbonyl)-piperidin-4-ol
  • Zu einer Lösung von 2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9- anthracencarbonsäure Cm Beispiel 108 beschrieben) (6,51 g, 24,1 mmol) in Toluol (70 ml) wurden Thionylchlorid (2,28 ml, 31,3 mmol, 1,3 Äquivalente) gegeben. Die Reaktion wurde unter Rückfluß erhitzt, wobei die Gasentwicklung mit einem Mineralöl-Blasenzähler beobachtet wurde. Das System erreichte in 40 min ein Fließgleichgewicht und wurde dann langsam abgekühlt und portionsweise mit 4-Hydroxypiperidin (6,08 g, 60,3 mmol, 2,5 Äquivalente) versetzt. Es entwickelte sich eine signifikante Hitze, und die Reaktion wurde dunkel. Die Suspension wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und 18 h gerührt. Dann wurde die Reaktion mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit 3 N Ed (2 x 100 ml), 2,5 N NaOH (2 x 100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl reduziert. Das Verfahren ergab 6,95 g (82 %) der Titelverbindung in Form eines viskosen Öls. Eine weitere Reinigung war nicht erforderlich.
  • NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 7,36 (m, 1H), 7,21 (m, 6H), 4,41 (s, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,38 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 354 (M+1,100), 356 (36), 382 (M+29,19), 336 (27), 318 (9).
    • b. 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)piperidin-4-ol
  • Zu einer gekühlten Suspension (0ºC) von 1-(2-Chlor-9,10- dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylcarbonyl)piperidin-4-ol (in Beispiel 82a beschrieben) (6,95 g, 19,6 mmol) in Diethylether (200 ml) wurde unter Stickstoff Lithiumaluminiumhydrid (1,49 g, 39,2 mmol, 8 Äquivalente Hydrid) gegeben, und zwar portionsweise. Die Suspension wurde bei 0ºC 30 min gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wurde das überschüssige Reagens vorsichtig durch Behandlung in der folgenden Reihenfolge gelöscht: Wasser (1,5 ml), 2,5 N NaOH (1,5 ml) und zusätzlich Wasser (4,5 ml). Die Suspension wurde kräftig gerührt, bis aus den Aluminiumsalzen ein granulärer weißer Feststoff wurde. Dann wurde die Suspension mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit einer geringen Menge wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Filterkuchen wurde gründlich mit Ethylacetat gespült. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt 6,16 g (92 %) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs entfernt. Eine weitere Reinigung war nicht erforderlich.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,15, 50 % Ethylacetat in Hexan).
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 7,20 (m, 4H), 6,95 (m, 3H), 4,60 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,58 (s, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,57 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 340 (M+1,98), 342 (33), 322 (100), 368 (CM+29,22), 114 (26).
    • c. 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-piperidinon
  • Zu einer gekühlten Lösung C-78ºC) von Oxalylchlorid (3,06 ml, 35,1 mmol, 2 Äquivalente) in Methylenchlorid (100 ml) wurde unter Stickstoff destilliertes Dimethylsulfoxid CS,OO ml, 70,2 mmol, 4 Äquivalente) gegeben. Nach 10 min wurde 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-piperidin-4-ol Cm Beispiel 82b beschrieben) (5,96 g, 17,5 mmol) in Form einer Lösung in Methylenchlorid (10 ml) dazugegeben. Die Reaktion wurde 30 min bei -78ºC gerührt und dann mit Triethylamin C19,6 ml, 140 mmol, 8 Aquivalente) versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Reaktion wurde während 1,5 h auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurde die Reaktion in 2,5 N NaOH (100 ml) eingegossen, und die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel C400 ml, Elutionsmittel: 20 % Ethylacetat in Hexan) unter Erhalt von 5,53 g C93 %) der Titelverbindung gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,21, 20 % Ethylacetat in Hexan).
  • NMR (CDCl&sub3;, 250 MEZ): 7,26 (m, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,95 (m, 3H), 4,28 (s, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,94 (t, J = 6,1Hz, 4H), 2,62 (s, 2H), 2,43 (t, J = 6,0Hz, 4H).
  • MS(CI, CH&sub4;) m/z 338 (M+1,100), 340 (35), 366 (M+29,31).
    • Beispiel 83 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(cis- 2,6-dimethyl-4-morpholinyl)piperidin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 82 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon ausgegangen und cis-2,6-Dimethylmorpholin verwendet wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs mit 59 % Ausbeute.
  • Fp.: > 300ºC (Zers.).
  • Freie Base: NMR (CDCL&sub3;, 250 MEZ): 7,22 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,92 (m, 4H), 4,24 (s, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,05 (br d, J = 11,7Hz, 2H), 2,71 (d, J = 10,5Hz, 2H), 2,56 (d, J = 1,2Hz, 2H), 2,18 (m, 3H), 1,87 (t, J = 10,8Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,52 (dt, J = 3,6, 11,9Hz, 2H), 1,14 (d, J = 6,3Hz, 6H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 403 (M+l,100), 431 (M+29,21), 287 (45) Hydrochloridsalz:
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub2;0.2HCl.1.3H&sub2;O:
  • Das Ausgangs-Piperidinon wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 9,10-Dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäure
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 107 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 9,10- Dihydro-9,10-methano-9-anthracencarboxaldehyd Cliteraturpräparation: M. Sunagawa et al., Chem. Pharm. Bull Bd. 27 (1979), S. 1806 - 1812; US-Patent 4 224 344, Sunagawa et al., Sumitomo, Ltd. 23. Sept. 1980; US-Patent 4 358 620, Sunagawa et al., Sumitomo, Ltd. 9. Nov. 1982)ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs mit 80 % Ausbeute.
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 237 (M+1,100), 265 (M+29,10), 219 (22), 209 (15), 193 (20).
    • b. 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylcarbonyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 82a beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 9,10- Dihydro-9,10-methano-9-athracencarbonsäure (in Beispiel 82a beschrieben)ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines viskosen Öls in quantitativer Ausbeute.
  • TLC-Analyse (Rf= 0,54, 10 % Methanol in Chloroform).
  • MS(CI, CH&sub4;) m/z 320 (M+l,100), 348 (M+29,22), 302 (16).
    • c. 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 82b beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoathracen-9-ylcarbonyl ) piperidin-4-ol (in Beispiel 83b beschrieben)ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs mit 88 % Ausbeute.
  • TLC-Analyse (Rf= 0,59,10 % Methanol in Chloroform).
  • MS(CI, CH&sub4;) m/z 306 (M+1,100), 334 (M+29,14), 288 (62), 114 (8).
    • d. 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidinon
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 82c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoathracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol(in Beispiel 83c beschrieben)ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs mit 80 % Ausbeute.
  • TLC-Analyse (Rf= 0,31, 2 % Methanol in Methylenchlorid).
  • MS(OI, CH&sub4;) m/z 304 (M+1,100), 332 (M+29,21).
    • Beispiel 84 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(4- morpholinyl)piperidin-Dihydrochlorid
  • In eine eisgekühlte Lösung von 1-(9,10-Dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylcarbonyl)-4-( 4-morpholinyl )piperidin (2,29 g, 5,89 mmol) in Tetrahydrofuran (35 ml) wurde 1 M Boran-Tetrahydrofuran in Tetrahydrofuran (17,7 ml, 17,7 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt und dann mit einem Eisbad abgekühlt. Dieses Gemisch wurde tropfenweise zu einer Lösung von methanolischem Chlorwasserstoff (25 ml) gegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und die Lösung wurde 0,5 h unter Rückfluß erhitzt. Der sich ergebende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Hexan gewaschen (50 ml). Der Feststoff wurde aus Acetonitril unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (1,62 g, 68 %) umkristallisiert.
  • Fp. : 257,0 - 259,0ºC.
  • MS(CI): 375 (M+H).
  • NMR (250 MEZ, DMSO-d&sub6;): 2,27 (m, 6H), 2,75 (s, 2H), 3,11 (br s, 2H), 3,40 (br s, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,94 (m, 4H), 4,38 (m, 3H), 4,47 (s, 1H), 7,00 (m, 4H), 7,34 (m, 4H), 10,46 (br s, 1H), 11,91 (br s, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;O.2HCl.0.5H&sub2;O:
  • Das Ausgangs-1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylcarbonyl)-4-(4-morpholinyl )piperidin wurde folgendermaßen hergestellt:
    • 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylcarbonyl)-4-(4- morpholinyl)piperidin
  • Eine gerührte Lösung von 9,10-Dihydro-9,10-methano-9- anthracencarbonsäure (1,57 g, 6,7 mmol) und N,N'-Carbonyldumidazol(1,08 g, 6,7 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und dann mit einer Lösung von 4-Morpholinopiperidin¹ (1,36 g, 8,0 mmol) in Tetrahydrofuran versetzt. Die Reaktion wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der sich ergebende braune Feststoff wurde durch Blitzchromatographie (Elutionsmittel: 3:97 V/V Methanol in Chloroform) unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs (2,29 g, 89 %) gereinigt.
  • Fp.: 179,0 - 80,0ºC.
  • MS(CI): 389 (M+H).
  • NMR (300 MEZ, DMSO-d&sub6;): 1,52 (m, 2H), 2,01 (br m, 3H), 2,41 (br s, 1H), 2,57 (br s, 4H), 2,85 (br s, 4H), 3,74 (m, 4H), 4,00 (m, 1H), 4,91 (br m, 1H), 6,96 (m, 4H), 7,26 (m, 2H), 7,50 (m, 2H).
  • 1 M. Freifelder und G. R. Stone, J. Org. Chem. 1961, 26, 3805.
    • Beispiel 85 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)4-(4-morpholinyl)piperidin-Dihydrochlorid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 82 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Morpholin ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (13 %).
  • MS(CI): 409 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 2,06 - 2,50 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,97 - 3,19 (m, 2H), 3,20 - 3,50 (m, durch H&sub2;O verdeckt, 2H), 3,60 - 3,78 (m, 2H), 3,80 - 4,11 (m, 4H), 4,21 - 4,54 (m, 3H), 4,52 (s, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,38 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 10,28 (br s, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O.2 0HCl.2. 0H&sub2;O:
    • Beispiel 86 2-[1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-piperidylamino]pyrimidin
  • 4-Amino-1-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9ylmethyl)piperidin (0,500 g, 1,48 mmol, wie in Beispiel 7b beschrieben hergestellt) wurde 5 h in 1,5 ml N-Methylpyrrolidinon mit 2-Chlorpyrimidin (0,212 g, 1,85 mmol, handelsübliche Qualität&sub1; durch Extraktion mit Petrolether gereinigt) und Triethylamin (0,300 g, 2,96 mmol) unter einer Stickstoffatomosphäre auf 100.0 erhitzt. Dann wurde wäßriges Methanol (3 ml, 50 % V/V) unter Erhalt eines weißen Niederschlags zu dem warmen (50ºC) Reaktionsgemisch gegeben. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit frischem wäßrigen Methanol (5 ml, 50 % V/V) unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs gewaschen. Der Feststoff wurde in methanolischem Chlorwasserstoff gelöst und in einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, dann in einem minimalen Volumen frischem Methanol (2 ml) gelöst und langsam und tropfenweise zu rasch gerührtem Ethylether (80 ml) gegeben, um das Hydrochloridsalz in Form eines weißen Feststoffs auszufällen (0,414 g, 0,99 mmol, 67 %).
  • Fp.: 212 - 214ºC.
  • MS(CI): 417 (M+H).
  • NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 10,17 (br s, 1H), 8,38 - 8,33 (m, 2H), 7,67 (br m, 1H), 7,52 - 7,49 (m, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 3H), 7,05 - 6,96 (m, 3H), 6,70 - 6,63 (m, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 2H), 4,16 (br m, 1H), 3,57 - 3,36 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 2,12 - 1,90 (m, 4H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;ClN&sub4;.2.9HCl:
    • Beispiel 87 2-[1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidylamino]pyrimidin
  • 9-Formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen (0,683 g, 3,1 mmol) wurde 1 h bei Raumtemperatur in Methanol (7,0 ml) mit 2-(4-Piperidylamino)pyrimidin-Hydrochlorid (1,000 g, 4,7 mmol, wie im folgenden beschrieben hergestellt) und aktiviertem, gepulvertem 3-A-Molekularsieb (0,820 g) gerührt. Am Anfang wurde der pH-Wert mit methanolischem Chlorwasserstoff auf 6,5 eingestellt. Dann wurde Natriumcyanoborhydrid (0,137 g, 2,2 mmol) dazugegeben, woraufhin die gelbbraune Suspension 23 h gerührt wurde. Dann wurde die Suspension in stark basische (NaOH) Kochsalzlösung (pH > 11) eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigtenen Extrakte wurden getrocknet Cnatriumsulfat) und unter Erhalt des rohen Produkts konzentriert. Durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 15 % Aceton/Hexanen ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,225 g, 0,6 mmol, 20 %). Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 87 beschriebenen ähnelt, ergab sich das Hydrochlorid-Salz.
  • Fp.: 290ºC (Zers.).
  • MS(CI): 456 (M+H).
  • NMR (250 MEZ, DMSO-d&sub6;): 9,87 (br m, 1H), 8,38 - 8,32 (m, 2H), 7,64 (br m, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 4H), 7,03 - 6,94 (m, 4H), 6,70 - 6,63 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,34 - 4,32 (m, 2H), 4,16 (br m, 1H), 3,60 - 3,34 (m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,11 - 1,88 (m, 4H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4;.2HCl.1.3H&sub2;O:
  • Das Ausgangs-2-C 4-Piperidylamino) pyrimidin wurde folgendermaßen erhalten.
    • a. 2-[4-(1-Benzylpiperidyl)aminolpyrimidin
  • 4-Amino-1-benzylpiperidin (41,5 g, 218,0 mmol) wurde 72 h in 170 ml 1-Butanol mit 2-Chlorpyrimidin (10,0 g, 87 mmol) Natriumhydrogencarbonat (14,7 g, 175 mmol) und Kaliumjodid (14,5 g, 87 mmol) unter Rückfluß erhitzt. Das Butanol wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid auf Silicagel aufgetragen. Durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 5 % Methanol/Methylenchlorid ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (18,3 g, 68 mmol, 78 %)
  • MS(CI): 269 (CM+H).
  • NMR (300 MEZ, DMSO-d&sub6;): 8,25 - 8,23 (d, J = 4,5Hz, 2H), 7,35 - 7,22 (m, 5H), 7,04 - 7,01 (m, 1H), 6,53 - 6,50 (t, J - 4,8Hz, 1H), 3,70 (br m, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,81 - 2,77 (m, 2H), 2,04 - 1,97 (m, 2H), 1,83 - 1,80 (m, 2H), 1,55 - 1,47 (m, 2H).
    • b. 2-C4-Piperidylamino)pyrimidin
  • 2-[4-(1-Benzylpiperidyl)amino]pyrimidin (4,030 g, 15,0 mmol, wie in Beispiel 87a beschrieben hergestellt) wurde 1 h mit 1-ohlorethylchlorformiat (2,140 g, 15 mmol) in 40 ml 1,2-Dichlorethan unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentrierte, und der sich ergebende Rückstand wurde 1 h in 40 ml Methanol unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Methanol-Lösung wurde tropfenweise zur rasch gerührtem Ethylether gegeben, um einen weißen Niederschlag zu erzeugen. Der weiße Feststoff wurde gesammelt, und zwar unter Erhalt einer quantitativen Ausbeute an einem Material, das zu 80 % debenzyliert war. Dieses Hydrochlorid-Salzgemisch wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • MS(CI): 179 (M+H).
    • Beispiel 88 4-Amino-2-[1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-piperidylamino]-5-fluorpyrimidin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 86 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4-Amino-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin Cwie in Beispiel 8b beschrieben hergestellt) und 4-Amino-2- chlor-5-fluorpyrimidin ausgegangen wurde, ergab sich das Hydrochloridsalz der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (8 %)
  • Fp.: 250 - 254ºC.
  • MS(CI): 416 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 10,25 (br s, 1H), 8,60 (br m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 4H), 7,03 - 6,95 (m, 4H), 4,46 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,18 - 3,80 (br m, 1H), 3,60 - 3,38 (m, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,14 - 1,96 (m, 4H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;FN&sub5;.2.9HCl:
    • Beispiel 89 2-[1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidylamino]-5-jodpyrimidin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 86 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4-Amino-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl )piperidin Cwie in Beispiel 8b beschrieben hergestellt) und 2-Chlor-5- jodpyrimidin ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (100 %).
  • Fp.: 240ºC (Zers.).
  • MS(CI): 509 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 9,95 (br s, 1H), 8,50 - 8,45 (m, 2H), 7,68 Cb, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 4H), 7,03 - 6,95 (m, 4H), 4,45 (s, 1H), 4,35 - 4,31 (m, 2H), 4,18 - 3,80 (br m, 1H), 3,58 - 3,38 (m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,08 - 1,87 (m, 4H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;IN&sub4;.2HCl:
    • Beispiel 90 2-[1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-piperidylaminol-5-phenylpyrimidin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 86 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Chlor- 5-phenylpyrimidin ausgegangen wurde, ergab sich das Hydrochloridsalz der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (87 %).
  • Fp.: 290 - 292ºC.
  • MS(CI): 493 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 10,15 (br s, 1H), 8,73 - 8,69 (m, 2H), 7,70 (br m, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 2H), 7,53 - 7,33 (m, 7H), 7,05 - 7,01 (m, 3H), 4,49 (s, 1H), 4,37 - 4,31 (m, 2H), 4,25 - 4,00 (br m, 1H), 3,60 - 3,42 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,15 - 1,95 (m, 4H).
  • Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub9;ClN&sub4;.2HCl.0.6H&sub2;O:
    • Beispiel 91 4-Amino-2-[1-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-piperidylamino]-5-fluorpyrimidin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 86 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4-Amino-2-chlor-5-fluorpyrimidin ausgegangen wurde, ergab sich das Hydrochloridsalz der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (18 %).
  • Fp.: 260ºC (Zers.).
  • MS(CI): 450 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 10,15 (br s, 1H), 8,60 (br m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,51 (s&sub1; 1H), 7,35 - 7,33 (m, 3H), 7,05 - 7,01 (m, 3H), 4,49 (s&sub1; 1H), 4,40 - 4,30 (m, 2H), 4,18 - 3,80 (br m, 1H), 3,60 - 3,37 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,15 - 1,95 (m, 4H).
    • Beispiel 92 2-[1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidylamino]-5-phenylpyrimidin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 86 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4-Amino- 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl )piperidin Cwie in Beispiel 8b beschrieben hergestellt) und 2-Chlor-5- phenylpyrimidin ausgegangen wurde, ergab sich das Hydrochloridsalz der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (60 %).
  • Fp.: 292 - 294ºC.
  • MS(CI) : 459 (M+H)
  • NMR (300 MEZ, DMSO-d&sub6;): 9,95 (br s, 1H), 8,70 - 8,66 (m, 2H), 7,66 - 7,62 (m, 3H), 7,47 - 7,33 (m, 7H), 7,04 - 6,96 (m, 4H), 4,46 (s, 1H), 4,35 - 4,33 (m, 2H), 4,25 - 4,00 (br m, 1H), 3,60 - 3,35 (m, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,15 - 1,91 (m, 4H).
  • Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub0;N&sub4;.1.5HCl:
    • Beispiel 93 2-[1-(2-Chlor-9&sub1; 10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-piperidylamino]-5-jodpyrimidin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 86 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Chlor-5-jodpyrimidin ausgegangen wurde, ergab sich das Hydrochloridsalz der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (100 %).
  • Fp.: 208ºC (Zers.).
  • MS(CI): 543 (M+H).
  • NMR (300 MEZ, DMSO-d&sub6;): 9,79 (br s, 1H), 8,50 - 8,45 (m, 2H), 7,70 - 7,68 (m, 1H), 7,50 - 7,48 (m, 1H), 7,35 - 7133 (m, 3H), 7,05 - 7,02 (m, 3H), 4,49 (s, TH), 4,35 - 4,29 (m, 2H), 4,15 - 3,85 (br m, TH), 3,60 - 3,40 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,10 - 1,83 (m, 4H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;ClIN&sub4;.1.3HCl:
    • Beispiel 94 2-[1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-piperidylamino]pyrimidin-4-ol
  • 2-[1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-piperidylamino]-4-methoxypyrimidin (0,400 g, 0,9 mmol, wie in Beispiel 95 beschrieben hergestellt) wurde mit methanolischem Chlorwasserstoff unter Erhalt des Hydrochloridsalzes (wie in Beispiel 86 beschrieben) behandelt. Dieser weiße Feststoff wurde 20 h unter Hochvakuum (20 mTorr) bei 100.0 getrocknet, wodurch sich eine geringe Menge (20 %) der Titelverbindung ergab. Dieses Gemisch aus 4-Methoxy- und 4-Hydroxypyrimidinen wurde in wäßriger basischer (NaOH)/Kochsalzlösung gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und in einem Rotationsverdampfer unter Erhalt eines Gemisches aus den freien Basen konzentriert. Durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 2,5 % Methanol/Methylenchlorid ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,090 g, 0,2 mmol, 23 %). Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 86 beschriebenen ähnelt, wurde das Hydrochloridsalz der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • Fp.: 210 - 212ºC.
  • MS(CI): 433 (M+H).
  • NMR (300 MEZ, DMSO-d&sub6;): 9,98 (br s, TH), 7,66 - 7,63 (d, J - 6,8Hz, TH), 7,49 (s, TH), 7,35 - 7,32 (m, 3H), 7,04 - 7,00 (m, 3H), 5,71 - 5,69 (br m, TH), 4,48 (s, TH), 4,40 - 4,32 (m, 2H), 4,15 - 3,85 (br m, TH), 3,60 - 3,35 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,10 - 1,88 (m, 4H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;ClN&sub4;0.1.7HCl:
    • Beispiel 95 2-[1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-piperidylamino]-4-methoxypyrimidin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 86 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Chlor- 4-methoxypyrimidin ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (75 %).
  • Fp.: 140 - 141ºC.
  • MS(CI): 447 (M+H).
  • NMR (300 MEZ, DMSO-d&sub6;): 7,99 - 7,98 (d, J = 5,4Hz, TH), 7,29 - 7,20 (m, 4H), 6,99 - 6,91 (m, 4H), 5,99 - 5,97 (d, J - 5,4Hz, TH), 4,34 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (br m, TH), 3,36 - 3,32 (m, 4H), 2,97 (br m, 2H), 2,29 - 2,26 (m, 2H), 1,79 (br m, 2H), 1,46 (br m, 2H).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;ClN&sub4;O.0.25H&sub2;O:
    • Beispiel 96 2-[1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-piperidylamino]-5-fluorpyrimidin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 86 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Chlor-5-fluorpyrimidin ausgegangen wurde, ergab sich das Hydrochloridsalz der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (95 %).
  • Fp.: 200ºC (Zers.).
  • MS(CI): 435 (M+H).
  • NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 9,88 (br s, 1H), 8,44 - 8,39 (m, 2H), 7,52 - 7,50 (m, 2H), 7,36 - 7,33 (m, 3H), 7,05 - 6,97 (m, 3H), 4,49 (s, TH), 4,35 - 4,30 (m, 2H), 4,15 - 3,85 (br m, TH), 3,60 - 3,33 (m, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,11 - 1,84 (m, 4H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;ClFN&sub4;.0.75HCl.0.75H&sub2;O:
    • Beispiel 97 2-[1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidylamino]-4-amino-5-nitropyrimidin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 86 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Beispiel 8b und 2-Chlor-4-amino-5-nitropyrimidin (general Intermediates of Canada)ausgegangen wurde, ergab sich das Hydrochloridsalz der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (100 %).
  • Fp.: 240ºC (Zers.).
  • MS(CI): 443 (M+H).
  • NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 9,80 (br s, 1H), 8,92 - 8,85 (m, 1H), 8,38 - 7,91 (m, 3H), 7,38 - 7,30 (br m, 4H), 7,00 - 6,94 (br m, 4H), 4,45 (s, 1H), 4,36 - 4,32 (br m, 2H), 4,20 - 3,80 (br m, 1H), 3,60 - 3,25 (m, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,16 - 1,88 (m, 4H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub2;.l.4HCl:
    • Beispiel 98 2-[1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidylamino]-4,5-diaminopyrimidin
  • 2-[1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidylaminol-4-amino-5-nitropyrimidin (1000 g, 2,3 mmol, wie in Beispiel 97 beschrieben hergestellt), 0,2 Gewichts-Äquivalente 10%iges Pd/C und Ammoniumformiat (1,000 g, 15,9 mmol) wurden in 20 ml 50%igem Ethylacetat/Methanol kombiniert und unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 28 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und in einem Rotationsverdampfer unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gelbbraunen glasartigen Feststoffs (0,643 g, 1,6 mmol, 69 %) konzentriert.
  • Fp.: 138 - 140ºC.
  • MS(CI): 413 (M+H).
  • NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 7,29 - 7,18 (m, 5H), 6,98 - 6,87 (m, 4H), 6,33 (s, 2H), 5,75 - 5,72 (br m, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,56 (br m, 1H), 3,36 (br m, 2H), 2,99 - 2,94 (d, J = 11,3Hz, 2H), 2,47 (s, 2H), 2,32 - 2,23 (m, 2H), 1,80 - 1,75 (m, 2H), 1,41 - 1,37 (m, 2H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub6;.H&sub2;O:
    • Beispiel 99 2-[1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidylamino]purin
  • 2-[1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidylamino]-4, 5-diaminopyrimidin (),420 g, 1,0 mmol, wie in Beispiel 98 beschrieben hergestellt), wurde in 2 ml Ameisensäure gelöst. Die gelbe Lösung wurde 15 min bei 100.0 und 3 h bei 210ºC erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mehrfach aus Methanol in einem Rotationsverdampfer zur Trockene konzentriert, und zwar unter Erhalt des Formiatsalzes der Titelverbindung in Form eines gelbbraunen schaumigen Feststoffs (0,400 g, 0,9 mmol, 93 %).
  • Fp.: 118 - 120ºC.
  • MS(CI): 423 (M+H).
  • NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 9,08 - 7,62 (m, 4H), 7,29 - 7,20 (m, 4H), 6,98 - 6,88 (m, 4H), 6,40 - 6,32 (br m, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,69 (br m, 1H), 3,47 - 3,43 (m, 2H), 3,07 - 3,02 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 2,44 - 2,38 (m, 2H), 1,82 - 1,77 (m, 2H), 1,54 - 1,46 (m, 2H).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub6;.3HCO&sub2;H.H&sub2;O:
    • Beispiel 100 2-[1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidylamino]-4,6-dimethylpyrimidin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 86 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4-Amino-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin Cwie in Beispiel 8b beschrieben hergestellt) und 2-Chlor- 4,6-dimethylpyrimidin ausgegangen wurde, ergab sich das Hydrochloridsalz der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (55 %).
  • Fp.: 205 - 207ºC.
  • MS(CI): 411 (M+H).
  • NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 10,07 (br s, 1H), 8,40 (br m, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 4H), 7,03 - 6,94 (m, 4H), 6,72 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,35 - 4,33 (m, 2H), 4,21 - 3,97 (br m, 1H), 3,60 - 3,48 (m, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,13 -1,94 (m, 4H).
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub4;.3HCl.0.5H&sub2;O:
    • Beispiel 101 und Beisoiel 102
  • 2-(1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)4-piperidylamino]-4, 6-dichlorpyrimidin und
  • 6-[1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)4-piperidylamino]-2,4-dichlorpyrimidin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 86 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4-Amino- 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin Cwie in Beispiel 8b beschrieben hergestellt) und 2,4,6trichlorpyrimidin ausgegangen wurde, ergaben sich die freien Basen der zwei Titelverbindungen, die durch Ohromatographie unter Verwendung von 1:10 V/V Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel gereinigt wurden. Durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure, nämlich wie in Beispiel 86 beschrieben, ergaben sich die der Titelverbindungen.
  • 2-[1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidylamino]-4,6-dichlorpyrimidin ergab sich in Form eines weißen Feststoffs (29 %).
  • Fp.: 167 - 168ºC.
  • TLC: Rf = 0,3 (1:10 V/V Ethylacetat:Hexan).
  • MS(CI): 451 (M+H).
  • NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 8,13 - 8,09 (m, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 4H), 6,98 - 6,87 (m, 4H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,65 (br m, 1H), 3,36 - 3,30 (m, 2H), 3,01 - 2,96 (m, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,34 - 2,25 (m, 2H), 1,80 - 1175 (m, 2H), 1,52 - 1,44 (m, 2H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub4;:
  • 6-[1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidylamino]-2,4-dichlorpyrimidin ergab sich in Form eines weißen Feststoffs (43 %).
  • Fp.: 108 - 110.0.
  • TLC: Rf = 0,5 (1:10 V/V Ethylacetat:Hexan).
  • MS(CI): 451 (M+H).
  • NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 8,30 - 8,12 (m, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 4H), 6,97 - 6,88 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,79 (br m, 1H), 3,38 - 3,31 (m, 2H), 2,99 - 2,95 (m, 2H), 2,47 (s, 2H), 2,40 - 2,35 (m, 2H), 1,85 - 1,80 (br m, 2H), 1,44 - 1,40 (br m, 2H)
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub4;:
    • Beispiel 103 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2- pyridylamino)piperidin
  • 4-Amino-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin (0,305 g, 1,0 mmol, wie in Beispiel 8b beschrieben hergestellt), 2-Fluorpyridin (0,117 g, 1,2 mmol) und wasserfreies Kaliumfluorid (0,174 g, 3,0 mmol) wurde in 3 ml N-Methylpyrrolidinon 52 h auf 150ºC erhitzt. Das warme Reaktionsgemisch wurde langsam zu einem rasch gerührten Gemisch aus wäßriger NaOH/Eis/Methanol gegeben, und zwar unter Erhalt eines gelbbraunen Niederschlags. Der Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in methanolischem Chlorwasserstoff gelöst und mehrfach auf Methanol bis zur Trockne konzentriert,und zwar unter Erhalt des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,239 g, 0,5 mmol, 50 %).
  • Fp.: 2700 (Zers.).
  • MS(CI): 382 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 10,27 (br s, 1H), 7,95 - 7,85 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 5H), 7,04 - 6,96 (m, 5H), 6,85 (br m, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,20 - 4,00 (br m, 1H), 3,66 - 3,30 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,20 - 2,04 (m, 4H).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;N&sub3;.2.8HCl:
    • Beispiel 104 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)- 4-(2-pyridylamino)piperidin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 103 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4-Amino-1-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin (wie in Beispiel 7b beschrieben hergestellt) ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (73 %).
  • Fp.: 152 - 155.0.
  • MS(CI): 416 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 7,94 - 7,92 (m, 1H), 7,34 - 7,21 (m, 4H), 6,99 - 6,91 (m, 3E), 6,43 - 6,40 (m, 2E), 6,32 -6,30 (d, J = 7,8Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,71 - 3,68 (br m, 1H), 3,42 - 3,34 (m, 2H), 2,98 - 2,95 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,34 - 2,27 (m, 2H), 1,87 - 1,83 (br m, 2H), 1,41 - 1,37 (br m, 2H):
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;.H&sub2;O:
    • Beispiel 105 2-[1-(9S,10S-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-piperidylamino]pyrimidin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 86 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4-Amino-1-(9S,10S-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)piperidin (wie in Beispiel le beschrieben hergestellt)ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (46 %).
  • Fp.: 278 - 281ºC.
  • MS(CI): 417 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 10,19 (br s, 1H), 8,38 - 8,33 (m, 2E), 7,70 - 7,64 (br m, 1H), 7,53 - 7,50 (m, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 3H), 7,06 - 6,98 (m, 3H), 6,70 - 6,64 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,40 - 4,25 (m, 2H), 4,15 (br m, 1H), 3,57 - 3,33 (m, 4H), 2,80 - 2,74 (m, 2H), 2,17 - 1,89 (m, 4H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;ClN&sub4;.1.6HCl:
    • Beispiel 106 2-[1-((9R,10R)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen- 9-ylmethyl)-4-piperidylamino]pyrimidin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispie-1-[(9R, 10R)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)piperidin ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (77 %).
  • Fp.: 260 - 263ºC.
  • MS(CI): 417 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 10,19 (br s, 1H), 8,40 - 8,35 (m, 2H), 7,78 (br m, 1H), 7,53 - 7,51 (m, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 3H), 7,05 - 6,98 (m, 3H), 6,72 - 6,66 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,36 - 4,30 (m, 2H), 4,16 (br m, 1H), 3,58 - 3,39 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,17 - 1,92 (m, 4H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;ClN&sub4;.1.9HCl:
  • Das Ausgangsmaterial 4-Amino-T-(9R,10R)-2-chlor-9,10- dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin wurde folgendermaßen erhalten:
    • a. 1-[(9R,10R)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen- 9-ylcarbonyl]-4-(t-butoxycarbonylamino)piperidin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1a beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1- (9R,10R)-2-Chlor-9-carboxy-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen Cwie in Beispiel 109b beschrieben hergestellt) ausgegangen wurde ergab sich 1-(9R,10R)-2-Chlor-9- chlörcarbonyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen in Form eines gelben Feststoffs. Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel Tb beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9R,10R)-2-Chlor-9-chlorcarbonyl- 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen Cwie oben beschrieben hergestellt)ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form farblosen Glases (93 %).
  • MS(CI): 453 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 7,66 (br m, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 3H), 7,02 - 6,91 (m, 4H), 4,48 (br m, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,56 - 3,62 (m, 2H), 3,35 - 3,28 (m, 2H), 3,02 - 2,73 (m, 4H), 1,82 - 1,74 (m, 2H), 1,37 (m, 11H).
    • b. 4-Amino-1-[(9R,10R)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methano- anthracen-9-ylcarbonyl]piperidin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel lc beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied daß von 1- (9R,10R)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylcarbonyl]-4-Cbutoxycarbonylamino)piperidin (wie in Beispiel 106a beschrieben hergestellt)ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen schaumigen Glases (98 %).
  • MS(CI): 353 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 7,70 - 7,31 (m, 4H), 7,02 - 6,99 (m, 3H), 4,47 (br m, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,75 - 3,55 (br m, 1H), 3,50 - 3,25 (br m, 2H), 3,03 - 2,74 (m, 5H), 1,80 - 1,70 (br m, 2H), 1,40 - 1,11 (br m, 2H).
    • c. 4-Amino-T-[(9R,10R)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]piperidin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel Td beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied daß von 4-Amino-1-[(9R,10R)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylcarbonyl]piperidin (wie in Beispiel 106b beschrieben hergestellt)ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines farblosen Sirups (83 %).
  • MS(CI): 339 (M+H).
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 7,29 - 7,18 (m, 4H), 6,98 - 6,90 (m, 3H), 4,33 (s, 1H), 3,36 - 3,25 (m, 2H), 2,91 - 2,87 (m, 2H), 2,51 - 2,43 (m, 2H), 2,24 - 2,13 (m, 2H), 1,64 - 1,61 (m, 2H), 1,25 - 1,13 (m, 2H).
    • Beispiel 107
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese eines Aldehyd- Zwischenprodukts, das in Schema 1 mit Verbindung 22 bezeichnet ist, nämlich 2-Chlor-9-formyl-9,10-dihydro-9,10- methanoanthracen.
    • a. 2-Chloranthracen
  • Eine gerührte Lösung von 2-Chloranthrachinon (1260 g, 5,19 mol) in konzentriertem Ammoniumhydroxid (7,5 l) und Wasser (2,5 l) wurde auf 40ºC erwärmt. Dann wurde in einer Portion Zinkstaub (845 g, 12,93 mol) dazugegeben, wodurch sich die Farbe nach Tiefrot änderte. Das Gemisch wurde bei 50ºC 45 min gerührt und dann vorsichtig mit einer zweiten Portion Zinkstaub (845 g) behandelt. Nach der Zugabe wurde das gerührte Gemisch allmählich während 3 h auf 90º erhitzt und dann 2 h bei 90 - 95ºC gehalten (die rote Farbe dissipierte). Durch TLC-Analyse (silicagel, Hexan: Methylenchlorid (3:1)) ergab die vollständige Umwandlung des Anthrachinons (Rf= 0,35) in das gewünschte Anthracen (Rf= 0,80). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und kühlte dabei auf Raumtemperatur ab. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Methylenchlorid (4 l) behandelt, 2 h gerührt und dann durch Oelite zur Entfernung uberschüssigen Zinks filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methylenchlorid (6 x 1 l) gewaschen. Die Methylenchlorid-Schicht wurde von der wäßrigen Schicht abgetrennt und dann mit 6 N Chlorwasserstoffsäure (3 l) behandelt und 2 h gerührt. Es ergab sich eine erste Ausbeute an 2-Chloranthracen, die durch Filtration gesammelt und mit Wasser (4 x 1 l) gewaschen wurde. Durch Vakuumtrocknung ergab sich ein leichtgelbes kristallines Produkt mit einem Gewicht von 804,6 g (Fp. 220 - 221ºC). Der Methylenchlorid-Teil des Filtrats wurde im Vakuum auf 10 % seines ursprünglichen Volumens konzentriert. Dadurch ergaben sich zusätzliche 158,5 g der gewünschten Verbindung, so daß sich eine Gesamtausbeute von 963,1 g (87,2 %) ergab.
  • NMR (CDCl&sub3;): 8,39 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,96 (s, 4H), 7,49 (s, 2H), 7,36 (d, J = 8,7Hz, 1H).
    • b. 2-Chlor-9-formylanthracen
  • N-Methylformanilid (2,45 kg, 18,12 mol) wurde mit Phosphoroxychlorid (2,66 kg, 17,35 mol) behandelt, und zwar während 40 min und bei Raumtemperatur. Der intermediäre Vilsmeier- Komplex wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 2-Chloranthracen (wie in Beispiel Ta beschrieben) (963 g, 4,53 mol) und o-Dichlorbenzol(1,0 l) behandelt. Das sich ergebende leuchtendgelbe Gemisch wurde allmählich während 1,5 h auf 90ºC erwärmt, wobei an diesem Punkt durch eine exotherme Reaktion die Reaktionstemperatur auf 115ºC, anstieg. Die Wärmequelle wurde entfernt, bis die exotherme Reaktion aufhörte (45 min) woraufhin das Gemisch 9 h auf 90ºC erhitzt und dann abgekühlt wurde. Durch TLC-Analyse Csilicagel, Ethylacetat:Hexan, 1:4) ergab sich eine geringe Menge an nicht-umgesetztem Anthracen (Rf= 0,90), eine geringe Menge an dem 3-Chlor-Isomer (Rf= 0,65) und als Hauptbestandteil das 2-Chlor-Isomer (Rf= 0,58). Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in Eis/Wasser (27 l) eingegossen, wodurch ein dunkelbrauner Teer ausfiel. Die wäßrige Schicht wurde von dem Teer dekantiert und mit Methylenchlorid (5 x 2 l) extrahiert. Die vereinigtenen Extrakte wurden zur Auflösung des Teers verwendet. Die Methylenchlorid-Lösung wurde mit 3 N Chlorwasserstoffsäure (4 x 1,5 l) und im Anschluß daran mit Wasser (2 l) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Extrakte wurden filtriert und dann durch ein Silicagel-Bett druckfiltriert, und dann mit Methylenchlorid eluiert, bis alles von der gewünschten Verbindung gewonnen war. Das Elutionsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer unter Erhalt von leuchtend gelben Kristallen (in o-Dichlorbenzol) konzentriert. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Diethylether (2 x 500 ml) gewaschen und im Vakuum unter Erhalt von 619,7 g (56,9 %) des gewünschten 2- Chlor-9-formylanthracens CFP.: 148 - 150ºC) getrocknet.
  • NMR CDCl&sub3;): 11,35 (s, 1H), 9,02 (d, J = 0,9Hz, 1H), 8,81 (d, J = 8,9Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,90 (d, J - 8,9Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,42 (m, 1H).
    • c. 12-Acetoxy-2-chlor-9-formyl-9,10-dihydro-9,10- ethanoanthrace (E- und Z-Isomere)
  • Ein Gemisch aus 2-Chlor-9-formylanthracen (im Beispiel 1b beschrieben) (1,000 g, 0,415 mol) und Vinylacetat (400 ml, 374 g, 4,34 mol) wurde in eine Bombe aus rostfreiem Stahl (PARR) gegeben und auf 200ºC (sandbadtemperatur) 24 h erhitzt und dann abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Rotationsverdampfer konzentriert, um überschüssiges Vinylacetat zu entfernen, wodurch das Rohprodukt in Form eines gelbbraunen kristallinen Feststoffs zurückblieb. Das Rohprodukt von mehreren Chargen, die 670,0 g (2,78 mol) des 2-Chlor-9-formylanthracens verbrauchten, wurde gepoolt. Durch Trituration mit Diethylether (1,0 1) ergab sich ein gebrochenweißer kristalliner Feststoff, der durch Filtration gesammelt, mit Diethylether (2 x 300 ml) gewaschen und dann unter Erhalt von 629,0 g (69,1 %) der Titelverbindung (Fp. 145 - 153ºC) getrocknet wurde.
  • NMR CDCl&sub3;): 10,58 (s) und 10,64 (s, 1H), 7,63 (m) und 7,76 (d, J = 1,5Hz, 1H), 7,15 - 7,36 (m, EH), 5,46 (m, 1H), 4,29 (s, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,88 (S) und 1,91 (s, 1H), 1,55 (m, 1H).
  • Durch Eindampfen der Filtrate und Waschen ergab sich ein dunkelbraunes Öl, das durch Säulenchromatographie über Silicagel durch Elution mit einem Lösungsmittelgemisch aus Methylenchlorid:Hexan (1:1) gereinigt wurde. Der gewonnene Feststoff wurde aus Diethylether:Hexan (1:1, 400 ml) unter Erhalt von zusätzlichen 175,5 g (19,3 %) der gewünschten Verbindung umkristallisiert.
    • d. 12-Acetoxy-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ethano-9-anthracencarbonsäure (E- und Z.Isomere)
  • Eine gerührte Lösung von 12-Acetoxy-2-chlor-9-formyl-9,10- dihydro-9,10-ethanoanthracen (in Beispiel Tc beschrieben) (629,0 g, 1,925 mol) in Aceton (8,0 l) gelöst, wurde mit Jones-Reagens (1,50 l, etwa 1,93 mol, wie in Fieser & Fieser Bd. 1, S. 142 beschrieben hergestellt) während 1 h bei 10 - 20ºC behandelt. Nach der Zugabe des Jones-Reagens wurde das Reaktionsgemisch 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die TLC-Analyse (silicagel, Methylenchlorid) ergab den vollständigen Verbrauch des Aldehyds (Rf= 0,73). Dann wurde Isopropanol (100 ml) dazugegeben, und die Reaktion wurde 18 h gerührt, um sämtliches überschüssiges Jones- Reagens zu löschen, wodurch sich eine weiße Suspension über einem grünschwarzen Schlamm Cohromsalze) ergab. Der weiße Uberstand wurde abgezogen, und der Schlamm wurde mit Aceton (5 x 500 ml) gewaschen. Die Aceton-Waschfraktionen wurden mit dem überstand vereinigt und in einem Rotationsverdampfer auf ein Endvolumen von 2 1 konzentriert. Der Rückstand wurde in Eis/Wasser (10 l) eingegossen und kräftig 5 h unter Erhalt eines gebrochenweißen Feststoffs gerührt. Das Material wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser (3 x 1 l) gewaschen und dann im Vakuum unter Erhalt von 665,3 g (quantitativ) der gewünscht Carbonsäure (Fp. 270 - 273ºC (Zers.)) getrocknet.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): 13,95 (s, 1H), 7,79 (in) und 7,87 (s, 1H), 7,12 - 7,45 (m, 6H), 5,27 (d, J = 6,4Hz, 1H), 4,48 (s, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,81 (s) und 1,84 (s, 3H), 1,38 (m, 1H).
  • IR max (KBr): 1690 cm&supmin;¹, C=O, -COOH; 1740 cm&supmin;¹, C=0, -C00H&sub3;.
    • e. 12-Acetoxy-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ethano-9-anthracen-9-ylcarbonylchlorid (E- und Z-Isomere)
  • 12-Acetoxy-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ethano-9-anthracencarbonsäure (in Beispiel ld beschrieben) (665,0 g, 1,94 mol) wurde in Toluol (8,0 l) suspendiert. Dann wurde Thionylchlorid (400 g, 3,36 mol) in einer Portion bei Raumtemperatur dazugegeben und im Anschluß daran eine katalytische Menge (2 ml) N,N-Dimethylformamid. Das Gemisch wurde allmählich während einer Stunde auf Rückfluß (80ºC) erhitzt und dann 8 h unter Rückfluß gehalten, wodurch sich eine klare bernsteinfarbene Lösung ergab. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in einem Rotationsverdampfer unter Pumpenvakuum zur Entfernung des Toluols konzentriert. Das rohe Säurechlorid wurde in Form eines wachsartigen braunen Feststoffs (804 g, 115 % der Theorie) isoliert und in der rohen Form in der nächsten Reaktion verwendet. Eine kleine Probe des Materials wurde im Hochvarkuum unter Erhalt einer Probe zur spektroskopischen Charakterisierung getrocknet.
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,87 (m, 1H), 7,18 - 7,40 (m, 6H), 5,57 (m, 1H), 4,29 (s, 1H), 2,58 (m, 1H), 1,91 (s) und 1,94 (s, 3H), 1,50 (m, 1H).
  • IR max (Neat-Film): 1750 cm&supmin;¹, C=O, -COCH&sub3;; 1790 cm&supmin;¹, C=O, -COCl.
    • f. 12-Acetoxy-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen-9- ylcarbonylazid (E- und Z-Isomere)
  • Das rohe 12-Acetoxy-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ethano-9- anthracen-9-ylcarbonylchlorid (in Beispiel Te beschrieben) (804 g, etwa 1,94 mol) wurde in Aceton (8,0 l) gelöst, und die sich ergebende Lösung wurde in einem Eis/Methanol-Bad auf -5ºC abgekühlt. Dann wurde das gerührte Gemisch mit einer wäßrigen Lösung von Natriumazid (380 g, 5,84 mol in 1,0 l Wasser), die während 30 min dazugegeben wurde, behandelt. Die sich ergebende gelbbraune Suspension wurde bei 0ºC 3 h gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde in einen Rotationsverdampfer bei 15 - 20ºC unter Pumpenvakuum zur Entfernung des Acetons konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (5 l) und Toluol(5 l)ausgeschüttelt, dann 1 h gerührt und dann filtriert. Das Zweiphasenfiltrat wurde aufgetrennt, und die wäßrige Portion wurde mit Toluol (5 x 1 l) extrahiert. Die Toluol-Extrakte wurden zur Auflösung des vorher isolierten Filterkuchens verwendet. Die vereinigtenen Totuot-Lösungen wurden mit Kochsalzlösung (2 l) gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Toluol wurde filtriert und dann in einem Rotationsverdampfer bei 15 - 20ºC unter Pumpenvakuum auf die Hälfte seines Volumens konzentriert. Dadurch ergab sich eine Toluol-Lösung des Acylazids (es wird angenommen, daß die Ausbeute quantitativ ist), die in der nächsten Reaktion verwendet wurde. Eine kleine Probe der Lösung wurde im Hochvakuum zur Isolation einer Probe des Acylazids in Form eines gebrochenweißen klebrigen Feststoffs zur spektroskopischen Charakterisierung eingedampft.
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,80 (m, 1H), 7,16 - 7,33 (m, 6H), 5,39 (m, 1H), 4,27 (t, J = 2,6Hz, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,89 (5) und 1,92 (s, 3H), 1,47 (m, 1H).
  • IR max (Nujol) : 1720 cm&supmin;¹, C=O, -00N&sub3;; 1750 cm&supmin;¹, C=O, -COCH&sub3;; 2160 cm&supmin;¹, -N=N=N.
    • g. 12-Acetoxy-2-chlor-9-isocyanato-9,10-dihydro-9,10- ethanoanthracen (E- und Z-Isomere)
  • Die Toluol-Lösung des in der vorherigen Reaktion isolierten rohen Acylazids Cetwa 713,5 g, 1,94 mol in 6,0 1 Toluol) wurde allmählich während 30 min auf 65ºC erhitzt. An diesem Punkt kam es zur raschen Entwicklung von Stickstoff und gleichzeitig zu einer exothermen Reaktion, wodurch die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 95ºC anstieg. Der Heizmantel wurde entfernt, bis die exotherme Reaktion nachließ (30 min) woraufhin die Reaktion 3 h unter Rückfluß erhitzt wurde und dann Abkühlen gelassen wurde. Das Toluol wurde im Rotationsverdampfer im Pumpenvakuum entfernt, wodurch das rohe Isocyanat in Form eines dicken bernsteinfarbenen Öls (738,5 g, 112 % der Theorie) isoliert wurde. Dieses Material wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet. Eine Probe des Öls wurde im Hochvakuum zum Erhalt einer Probe zur spektroskopischen Chraktensierung getrocknet.
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,54 (m, 2H), 7,15 - 7,30 (m, 5H), 5,03 (m, 1H), 4,26 (t, J = 2,6Hz, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,98 (S) und 2,00 (s, 3H), 1,56 (m, 1H).
  • IR max (Neat-Film) : 1750 cm&supmin;¹, C=O, -COCH&sub3;; 2260 cm&supmin;¹, -N=C=O.
    • h. 9-Amino-2-chlor-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10- ethanoanthracen (E- und Z-Isomere)
  • Das rohe Isocyanat aus der vorhergehenden Reaktion (738,5 g, 1,94 mol) wurde in absolutem Ethanol (7,0 l) unter Erhalt einer leicht bemsteinfarbenen Lösung gelöst. Die gerührte Lösung wurde mit 20%iger wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (800 g, 20,0 mol in 4,0 l Wasser) behandelt, die bei Raumtemperatur in einer Portion dazugegeben wurde. Durch Zugabe der Base wurde das Reaktionsgemisch sofort rotbraun. Dann wurde das Gemisch 8 h unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Die TLC- Analyse (silicagel, Methylenchlorid) ergab den vollständigen Verbrauch des Isocyanats (Rf= 0,80). Das Reaktionsgemisch wurde in einem Rotationsverdampfer zur Entfernung des Ethanols konzentriert, wodurch eine wäßrige Suspension des Produkts zurückblieb, die mit Methylenchlorid extrahiert wurde (3 x 5 l). Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2 l) und Kochsalzlösung (1 l) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Im Anschluß an die Filtration folgte die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum, und es ergab sich der rohe Aminoalkohol in Form eines klebrigen gelbbraunen Feststoffs. Durch Trituration mit Diethylether (1,0 l) ergab sich die reine Verbindung in Form eines cremefarbigen Pulvers mit einem Gewicht von 445,8 g (84,5 %) (Fp. 164 - 167ºC).
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,09 - 7,43 (m, 7H), 4,21 (t, J = 2,6Hz, 1H), 3,77 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,25 (br s, 3H), 1,48 (m, 1H).
    • i. 2-Chlor-9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen
  • Das 9-Amino-2-chlor-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen (in Beispiel 1h beschrieben) (445,5 g, 1,64 mol) wurde in Eisessig (4,0 l) gelöst, und die sich ergebende Lösung wurde auf TOºC abgekühlt. Dann wurde eine Lösung von Natriumnitrit (340,0 g, 4,93 mol) in Wasser (1,4 l) während 1,75 h zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die Temperatur des Gemisches wurde während der Zugabe des Nitrits bei TLC- gehalten und 4 h danach. Dann wurde das Gemisch über Nacht gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die TLC- Analyse (silicagel, Toluol:Ethylacetat 4:1)) ergab die vollständige Umwandlung des Aminoalkohols (Rf = 0,12) in 2- Chlor-9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen (Rf= 0,80). Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (4 l) verdünnt, wodurch es zur Ausfällung eines rötlichbraunen Teers kam. Der wäßrige überstand wurde von dem Teer dekantiert, mit einem gleichen Volumen zerstoßenen Eises verdünnt und dann mit festem Natriumhydroxid auf pH 5 - 6 eingestellt. Das sich ergebende wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 x 1,5 l). Die vereinigten Ethylacetat- Extrakte wurden zur Auflösung des Teers verwendet, und die sich ergebende Lösung wurde mit Kochsalzlösung (2 x 1 l) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtration und anschließende Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab sich das Rohprodukt in Form eines dicken braunen Öls. Durch Reinigung dieses Materials durch Säulenchromatographie auf Silicagel durch Elution mit einem Lösungsmittel-Gemisch aus Methylenchlorid : Hexan (1:1) ergab sich ein dickes gelbes Öl, das beim Stehen kristallisierte (311,7 g, 74,6 %). Durch Trituration mit Diethyletherhexan (1:6, 700 ml) ergab sich eine erste Ausbeute an der reinen Titelverbindung in Form eines gebrochenweißen kristallinen Feststoffs mit einem Gewicht von 224,1 g (53,6 %, Fp. 91 - 92ºC).
  • NMR (CDCl&sub3;): 10,39 (s, 1H), 7,50 (d, J = 1,9Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,20 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,01 (m, 3H), 4,37 (s, 1H), 2,80 (m, 2H).
  • Das aus den Mutterlaugen und Waschfraktionen gewonnene Material wurde wie oben beschrieben durch Säulenchromatographie unter Erhalt von weiteren 65,0 g (15,5 %) der Titelverbindung gereinigt.
    • Beispiel 108
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese eines Aldehyd- Zwischenprodukts, das in Schema 1 mit Verbindung 24 bezeichnet wird, nämlich 2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methano- 9-anthracencarbonsäure.
  • Zu einer gekühlten Lösung (0ºC) von 2-Chlor-9-formyl-9,10- dihydro-9,10-methanoanthracen (im obigen Beispiel 106 beschrieben) (20,0 g, 78,5 mmol) in Aceton (260 ml) wurde Jones-Reagens (24 ml, 27 g Ohromtrioxid, 23 ml Wasser auf 100 ml Reagenzlösung verdünnt) gegeben, und zwar portionsweise. Das Reagens wurde zugegeben, bis eine orange Färbung bestehen blieb. Die Reaktion, die eine signifikante Menge reduzierte Ohromsalze enthielt, wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und durch mit Natriumchlorid gesättigten Wasser (300 ml) ersetzt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 x 300 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2,5 N NaOH (3 x 400 ml) extrahiert. Die basischen wäßrigen Extrakte wurden mit 3 N HCl angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert (4 x 300 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem gebrochenweißen Feststoff eingeengt. Das Verfahren ergab 26,66 g (quantitativ) der Titelverbindung. Eine weitere Reinigung war nicht erforderlich.
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 13,2 (feldabwärts), 7,46 (br s, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,02 (m, 3 H), 4,45 (s, 1H), 2,67 (s, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 271 (M+1,100), 273 (34), 299 (M+29,17), 253 (33), 243 (22), 227 (20).
    • Beispiel 109
  • a. Dieses Beispiel veranschaulicht die Trennung der optischen Antipoden einer racemischen Säure unter Verwendung von (+)-Pseudoephedrin.
  • Zu einer Lösung von racemischer 2-Chlor-9,10-dihydro-9,10- methano-9-anthracencarbonsäure (in Beispiel 107 beschrieben) (100 g, 0,37 mol) in Ethylacetat (1,5 l) und Methanol (75 ml) wurde festes (1S,2S)-(+)-Pseudoephedrin (61,1 g, 0,37 mol) gegeben. Das Gemisch wurde unter effizientem Rühren auf Rückfluß erwärmt und dann 30 min unter Rückfluß gehalten und anschließend langsam auf 25ºC abgekühlt. Nach einem Minimum von 2 h wurde die Aufschlämmung filtriert und mit Ethylacetat unter Erhalt des angereicherten diastereomeren Salzes (88,6 g, 0,20 mol, 55 %, Diastereomerenverhältnis 80:20, durch HPLC bestimmt) gewaschen. Das angereicherte Salz wurde in 3%igem methanolischen Ethylacetat (2,74 l)aufgeschlämmt, auf Rückfluß erwärmt und 30 min unter Rückfluß gehalten. Dann wurde die Aufschlämmung langsam auf 25ºC abgekühlt, 2 h gerührt, filtriert und mit Ethylacetat unter Erhalt von zusätzlichem angereichertem Salz (70 g, 0,16 mol, 79 %, Diastereomeren-Verhältnis 95:5, durch HPLC bestimmt) gewaschen. Die Behandlung des angereicherten Salzes mit 5%igem methanolischem Ethylacetat unter Anwendung des gleichen Verfahrens ergab hoch angereichertes Salz (60,0 g, 0,14 mol, 85 %, Diastereomeren- Verhältnis 99:1, durch HPLC bestimmt). Dieses Salz (60 g, 0,14 mol) wurde zu Wasser (1 l) gegeben, und die sich ergebende Suspension wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (15 ml)auf pH 2 - 3 angesäuert und mit Diethylether extrahiert (3 x 500 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur einem Öl eingedampft. Dann wurde Hexan dazugegeben und durch Einengen im Vakuum ergab sich die Enantiomer-angereicherte Säure (36 g, 0,13 mol, 98 % Ausbeute, Enantiomeren- Verhältnis 99:1, durch HPLC bestimmt) in Form eines weißen Feststoffs. Durch Kristallisation aus einem Gemisch aus Hexan (360 ml) und Cyclohexan C720 ml) ergab sich Enantiomeren-reine (9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10- methano-9-anthracencarbonsäure in Form eines weißen Feststoffs (30 g, 0,11 mol, 81 %).
  • Fp.: 172 - 173ºC.
  • [α]D = +101º (c = 2, CHCl&sub3;).
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;ClO&sub2;:
  • NMR: 7,48 - 7,62 (m, 2H), 7,27 - 7,35 (m, 1H), 7,22 (d, J = 7,8Hz, 1H), 6,90 - 7,10 (m, 3H), 4,35 (s, 1H), 2,80 - 2,95 (m, 2H)
  • HPLC-Analyse: Säule: Ultron Ovomucoid (ES-OVM), 15 cm x 6 mm,
  • Elutionsmittel: 15 % Acetonitril/85 % wäßrige KH&sub2;PO&sub4;-Puffer (10 mM), mit 1 M Kaliumhydroxid auf pH 5,5 eingestellt,
  • Fluß: 1 ml/min
  • Wellenlänge: 230 nm,
  • Retentionszeiten: (+) -Enantiomer 15,4 min/(-)-Enantiomer 19,6 min.
  • Die (9R,10R)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäure wurde folgendermaßen aufgetrennt:
  • b. Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 109a beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß als Auftrennungsmittel (1R 2R)-(-)-Pseudoephedrin verwendet wurde, ergab sich die (9R,10R)-(-)-2-Chlor-9,10-dihydro- 9,10-methano-9-anthracencarbonsäure.
  • Fp.: 169 - 170ºC.
  • [α]D = +100,8 (c = 2,0, CHCl&sub3;).
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;ClO&sub2;:
  • NMR: 7,48 - 7,64 (m, 2H), 7,27 - 7,36 (m, 1H), 7,23 (d, J = 7,8Hz, 1H), 6,90 - 7,12 (m, 3H), 4,36 (s, 1H), 2,80 - 2,95 (m, 2H).
    • Beispiel 110 N-(1-[(9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen- 9-ylmethyl]-4-(piperidyl)-2,2-diethoxyacetamid-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 5 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von der freien Base von Beispiel 18 ausgegangen wurde, und 5 min mit etherischem Chlorwasserstoff umgesetzt wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (71 %).
  • Fp.: 215 - 7ºC.
  • MS(CI): 469 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,34 (t, J = 7,0Hz, 4,6H), 1,18 (t, J = 7,0Hz, T,4H), 1,91 (br m, 4H), 2,74 (m, 2H), 3,47 - 3,67 (m, 8H), 3,83 (m, 0,8H), 4,01 (m, 0,2H), 4,20 - 4,42 (m, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,70 (s, 0,8H), 4,80 (s, 0,2H), 6,96 - 7,09 (m, 3H), 7,30 - 7,39 (m, 3H), 7,46 (d, J = 1,6Hz, 0,2H), 7,49 (d, J = 1,6Hz, 0,8H), 7,98 (d, J = 7,5Hz, 0,2H), 8,08 (d, J = 7,5Hz, 0,8H), 9,79 (br s, 0,2H), 10,00 (br s, 0,8H).
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;ClN&sub2;O&sub3;.1.0HCl.0.5H&sub2;O:
    • Beispiel 111 N-(1-[(9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen- 9-ylmethyl]-4-(piperidyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)acetamid- Hydrochlorid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2- (2,2,2-Trifluoressigsäure)ausgegangen wurde, ergab sich die freie Base der Titelverbindung. Dieses Material wurde mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt, und zwar unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 5 beschriebenen ähnelt. Die Titelverbindung ergab sich in Form eines farblosen Feststoffs.
  • Fp.: 106 - 110,5ºC.
  • MS(CI): 479 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,48 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 4,13 (q, J = 9,3Hz, 2H), 4,33 (s, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,23 (m, 4H), 7,69 (d, J = 8,3Hz, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;lF&sub3;N&sub2;O&sub2;.1.0HC1.1.75H&sub2;O:
  • Die Ausgangs-2-(2 2,2-Trifluorethoxy) essigsäure wurde folgendermaßen erhalten:
    • a) 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)essigsäuremethylester
  • Zu einem Gemisch aus Natriumhydrid (1,648 g, 68,66 mmol) in Tetrahydrofuran (220 ml) wurde bei 0ºC 2,2,2-Trifluorethanol (5,0 ml, 68,66 mmol) gegeben. Nach 5 min wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann mit 2-Bromessigsäuremethylester (6,2 ml, 65,39 mmol) versetzt. Nach 72 h Rühren wurde das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und mit Ether gewaschen. Dann wurde das Filtrat konzentriert und unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls destilliert (8,26 g, 73 %)
  • Kp.: 155 - 60ºC.
  • MS(CI): 173 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 3,68 (s, 3H), 4,16 (q, J = 9,2Hz, 2H), 4,33 (s, 2H).
    • b) 2-(2,2,2-Trifluorethoxy) ssigsäure
  • Zu einer Lösung von 2-(2,2,2-Trifluorethoxy) essigsäuremethylester (8,26 g, 47,98 mmol) und Methanol (16 ml) wurde Natriumhydroxid (1,92 g, 47,98 mmol) in Methanol (16 ml) gegeben. Nach 18 h Rühren wurde die Reaktion konzentriert und mit Ether (170 ml) versetzt. Dann wurde das Gemisch auf 0ºC abgekühlt und langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (2,15 g, 43,9 mmol) in Ether (7,5 ml) versetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde 18 h gerührt, filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (71T5 g, 94 %) konzentriert.
  • MS(CI): 159 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 4,14 (q, J = 9,3Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 12,92 (s, 1H).
    • Beispiel 112 N-(1-(9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethy]-1-4-(piperidyl)-2-methoxy-2-methylpropionamid- Hydrochlorid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2- Methoxy-2-methylpropionsäure ausgegangen wurde, ergab sich die freie Base der Titelverbindung. Dieses wurde mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt (in Beispiel 5 beschrieben), und zwar unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs C68 %).
  • Fp.: 167,5 - 180,OºC;
  • MS(CI): 439 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,22 (s, 6H), 1,42 - 1,66 (m, 4H), 2,25 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,57 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,18 - 7,28 (m, 4H), 7,45 (d, J = 8,2Hz, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;ClN&sub2;O&sub2;.1.0HCl.1.0H&sub2;O:
  • Die Ausgangs-2-Methoxy-2-methylpropionsäure wurde folgendermaßen erhalten:
    • a. 2-Methoxy-2-methylpropionsäure
  • Zu einem Gemisch aus Natriumhydrid (3,13 g, 130,5 mmol) in Tetrahydrofuran wurde bei 0ºC Methanol (5,3 ml, 130,5 mmol) gegeben, woraufhin auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Die Reaktion wurde auf 0ºC abgekühlt und mit 2-Brom-2-methylpropionylbromid (5,4 ml, 43,5 mmol) versetzt. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Reaktion 42 h auf 45ºC erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das sich ergebende Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und mit Ether gewaschen, woraufhin das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Der Kolbenrückstand wurde zwischen Ether und 1 N Chlorwasserstoffsäure ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (inagnesiumsulfat), filtriert und unter Erhalt von 2-Methoxy-2-methylpropionsäuremethylester und 2 -Methoxy-2-methylpropionsäure (2,47 g) konzentriert. Das Produktgemisch wurde mit methanolischem Natriumhydroxid behandelt, und zwar unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 111 b beschriebenen ähnelt und durch Destillation ergab sich die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (650 mg, 12,6 %).
  • Kp.: 85 - 95ºC/20 mm.
  • MS(CI): 119 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,29 (s, 6H), 3,14 (s, 3H), 12,52 (s, 1H)
    • Beispiel 113 N-(1-(9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen- 9-ylmethyl]-4-(piperidyl)-2-(2-fluorethoxy)acetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-(2- Fluorethoxy)essigsäure ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Schaums (75 %).
  • Fp.: 50,0 - 5,5ºC.
  • MS(CI): 443 (M+H)
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,46 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,30 (m, 2H, durch H&sub2;O verdeckt), 3,63 (m, 2H), 3,73 Ct&sub1; J = 4,0Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 4,34 (s, 1H), 4,47 (t, J = 4,0Hz, 1H), 4,63 (t, J - 3,8Hz, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,26 (m, 4H), 7,52 (d, J = 8,2Hz, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;ClFN&sub2;O&sub2;.0.25H&sub2;O:
  • Die Ausgangs-2-(2-Fluorethoxy) essigsäure wurde folgendermaßen erhalten:
    • a. 2-(2-Fluorethoxy)essigsäuremethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 111a beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Fluorethanol ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (45 %).
  • Kp.: 160 - 77ºC.
  • MS(CI): 137 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 3,66 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,62 (m, 1H).
    • b. 2-(2-Fluorethoxy)essigsäure
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel lttb beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-(2- Fluorethoxy)essigsäuremethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (94 %).
  • MS(CI): 123 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 3,67 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 12,65 (s, 1H).
    • Beispiel 114 N-(1-[(9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen- 9-ylmethyl]-4-(piperidyl)-2, 2-dimethoxypropionamid- Hydrochlorid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2,2- Dimethoxypropionsäure ausgegangen wurde, ergab sich die freie Base der Titelverbindung. Durch Behandlung mit etherischem Chlorwasserstoff, und zwar unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 5 beschriebenen ähnelt, ergab sich die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs C44 %)
  • Fp.: 246 - 8ºC;
  • MS(CI): 455 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,29 (s, 3H), 1,60 (m, 4H), 2,26 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,09 (s, 6H), 3,31 (s, 2H), 3,61 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,18 - 7,28 (m, 4H), 7,57 (d, J = 8,2Hz, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;ClN&sub2;O&sub3;.1.0HCl:
  • Die Ausgangs-2, 2-Dimethoxypropionsäure wurde folgendermaßen erhalten:
  • a. Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 111b beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2,2-Dimethoxypropionsäuremethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (75 %).
  • MS(CI): 103 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,37 (s, 3H), 3,13 (s, 6H).
    • Beispiel 115 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yl- methyl]-4-(piperidyl)-2-(2-methoxyethoxy)acetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 21 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-(2- Methoxyethoxy)essigsäure ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (22 %).
  • Fp.: 106 - 9,5ºC;
  • MS(CI): 455 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,46 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,29 (q, J = 9,9Hz, 2H), 2,47 (br s, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,32 (m, 2H, durch H&sub2;O verdeckt), 3,47 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 4,34 (s, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,23 (br m, 4H), 7,49 (d, J = 7,8Hz, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;ClN&sub2;O&sub3;:
    • Beispiel 116 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yl- methyl]-4-(piperidyl)-2-(4-tetrahydropyranyloxy)acetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 21 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-(4- Tetrahydropyranyloxy) essigsäure ausgegangen wurde, ergab sich die freie Base der Titelverbindung. Durch Behandlung mit etherischem Chlorwasserstoff unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 5 beschriebenen ähnelt, ergab sich die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (27 %).
  • Fp.: 168,5 - 72,0ºC;
  • MS(CI): 481 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,39 - 1,53 (m, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,33 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,78 (t, J = 4,1Hz, 1H), 3,81 (t, J = 4,1Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,25 (m, 4H), 7,43 (d, J = 8,4Hz, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;ClN&sub2;O&sub3;.1.0HCl.1.5H&sub2;O:
    • Beispiel 117 Epimer 1 von N-(1-[(9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-(piperidyl)-2-cyclopentyl-2- methoxyacetamid-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von dem Enantiomer I der 2-Cyclopentyl-2-methoxyessigsäure ausgegangen und chromatographiert wurde Celutionsmittel: 94:5:1 V/V/V Methylenchlorid:Methanol :Ammoniumhydroxid) ergab sich die freie Base der Titelverbindung in Form eines Feststoffs. Durch Behandlung dieses Materials mit ethenschem Chlorwasserstoff, unter Anwendung eines Verfahrens, das,dem in Beispiel 5 beschriebenen ähnelt, ergab sich die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (50 %).
  • Fp.: 192 - 3ºC;
  • MS(CI): 479 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,35 - 1,65 (m, 8H), 1,85 - 2,15 (m, 5H), 2,72 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,30 - 3,57 (m, 5H), 3,87 (br s, 1H), 4,22 - 4,40 (m, 2H), 4,48 (s, 1H), 7,02 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,44Hz, 1H), 9,75 (br s, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;ClN&sub2;O&sub2;.1.0HCl.0.75H&sub2;O:
  • Das Ausgangs-Enantiomer 1 der 2-Cyclopentyl-2-methoxyessigsäure wurde folgendermaßen erhalten:
    • a. 2-Cyclopentyl-2-methoxyacetylchlorid
  • Zu einer gerührten kalten Ceisbad) Lösung von 2-Cyclopentyl-2-methoxyessigsäure, Methylchlorid und N, N-Dimethylformamid wurde bei 0ºC Oxalylchlorid gegeben. Nach 2 h wurde die Reaktion bei Raumtemperatur unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls (889 mg, 88 %) konzentriert.
    • b. Epimer 1 von 3-[2-Cyclopentyl-2-methoxyacetyl]-(4R,5S)- 4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidin-2-on und Epimer II von 3-[2-Cyclopentyl-2-methoxyacetyl]-(4R,5S)-4- methyl-5-phenyl-2-oxazolidin-2-on
  • Zu einem Gemisch aus (4R,5S)-(+ )-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on (874 mg, 4,93 mmol) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde vei -70ºC 1,4 M n-Butyllithium (3,7 ml, 5,18 mmol) gegeben, woraufhin 15 min gerührt wurde. Zu der Reaktion wurde 2-Cyclopentyl-2-methoxyacetylchlorid (889 mg, 5,03 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) gegeben, woraufhin 15 min bei -70ºC und dann 2 h bei 0ºC gerührt wurde. Die Reaktion wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid (10 ml) abgelöscht und mit Methylenchlorid (75 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (2 x 50 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und getrocknet Cnatriumsulfat), filtriert und unter Erhalt eines gelben Sirups konzentriert. Durch Ohromatographie dieses Materials auf Silicagel(Elutionsmittel: 8:2 V/V Hexan/Ethylacetat) ergaben sich die Titelverbindungen.
  • Das Epimer 1 von 3-[2-Cyclopentyl-2-methoxyacetyl]-(4R,S5)- 4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidin-2-on wurde in Form eines farblosen Sirups (553 mg, 35 %) erhalten.
  • Rf = 0,3 Celutionsmittel: 8:2 V/V Hexan:Ethylacetat).
  • MS(CI): 318 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,81 (d, J = 6,6Hz, 3H), 1,45 - 1,60 (br m, 8H), 2,27 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 4,83 (t, J = 6,8Hz, 1H), 4,92 (d, 4,74Hz, 1H), 5,93 (d, J = 7,3Hz, 1H), 7,41 (br m, 5H)
  • Das Epimer II von 3-[2-Cyclopentyl-2-methoxyacetyl]- (4R,5S)-4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidin-2-on wurde in Form eines farblosen Halbfeststoffs (345 mg, 22 %) erhalten. Rf = 0,5 Celutionsmittel: 8:2 V/V Hexan:Ethylacetat).
  • MS(CI): 318 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,73 (d, J = 6,6Hz, 3H), 1,40 - 1,65 (br m, 8H), 2,29 (br m, 1H), 3,26 (s, 3H), 4,90 (m, 2H), 5,93 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,40 (br m, SH).
    • c. Enantiomer 1 von 2-Cyclopentyl-2-methoxyessigsäure
  • Zu einem Gemisch aus dem Epimer 1 von 3-[2-Cyclopentyl-2methoxyacetyl]-(4R,5S)-4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidin-2-on (425 mg, 1,34 mmol) destilliertem Wasser (6,7 ml) und Tetrahydrofuran (20,3 ml) wurden bei 0ºC nacheinander 8,82 M 30%iges Wasserstoffperoxid (0,9T ml, 8,03 mmol) und Lithiumhydroxid (113 mg, 2,68 mmol) gegeben. Nach 2 h Rühren wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 h gerührt. Dann wurde das Gemisch auf 0ºC abgekühlt und mit 1,5 N Natriumsulfit (5,9 ml, 8,85 mmol) abgelöscht und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat auf pH 8 - 9 basisch gemacht. Das organische Lösungsmittel wurde im Wasserstrahl-Pumpenvakuum entfernt, und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (2 x 25 ml) extrahiert. Die sich ergebende wäßrige Schicht wurde mit 1 N Chlorwasserstoff auf pH 2 angesäuert und mit Methylenchlorid (2 x 25 ml) extrahiert. Diese sich schließlich ergebenden organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet Cnatriumsulfat), filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines farblosen Sirups (195 mg, 93 %) konzentriert.
  • MS(CI): 159 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,27 - 1,66 (m, 8H), 2,04 - 2,18 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,50 (d, J = 6,6Hz, 1H), 12,57 (s, 1H).
    • Beispiel 118 Epimer II von N-(1-[(9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-(piperidyl)-2-cyclopentyl-2- methoxyacetamid-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von dem Enantiomer II von 2-Cyclopentyl-2-methoxyessigsäure ausgegangen wurde, ergab sich die freie Base der Titelverbindung in Form eines Feststoffs. Durch Behandlung dieses Materials mit etherischem Chlorwasserstoff unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 5 beschriebenen ähnelt, ergab sich die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (65 %).
  • Fp.: 238 - 40ºC.
  • MS(CI): 479 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,35 - 1,65 (m, 8H), 1,85 - 2,15 (m, SH), 2,72 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,30 - 3,57 (m, 5H), 3,87 (br s, 1H), 4,22 - 4,40 (m, 2H), 4,48 (s, 1H), 7,02 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,44Hz, 1H), 9,75 (br s, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;ClN&sub2;O&sub2;.1HCl.0.75H&sub2;O:
  • Das Ausgangs-Enantiomer II von 2-Cyclopentyl-2-methoxyessigsäure wurde folgendermaßen erhalten:
    • a. Enantiomer II von 2-Cyclopentyl-2-methoxyessigsäure
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 117c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß vom Epimer II von 3-[2-Cyclopentyl-2-methoxyacetyl]-(4R,S5)-4-methyl- 5-phenyl-2-oxazolidin-2-on (in Beispiel 117b beschrieben) ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellgelben Sirups (94 %).
  • MS(CI): 159 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,27 - 1,66 (m, 8H), 2,04 - 2,18 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,50 (d, J = 6,6Hz, 1H), 12,57 (s, 1H).
    • Beispiel 119 Epimer I von N-(1-[(9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-(piperidyl)-2-ethoxypropionamid-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß vom Enantiomer 1 von 2-Ethoxypropionsäure ausgegangen und chromatographiert wurde Celutionsmittel: 94:5:1 V/V/V Methylenchlorid Methanol :Ammoniumhydroxid) ergab sich die freie Base der Titelverbindung in Form eines Feststoffs. Durch Behandlung dieses Materials mit etherischem Chlorwasserstoff unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 5 beschriebenen ähnelt, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffs (13,5 %).
  • Fp.: 180 - 2ºC.
  • MS(CI): 439 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,11 (t, J = 7,02Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,65Hz, 2H), 1,90 (m, 4H), 2,73 (s, 2H), 3,25 -3,60 (m, 6H), 3,76 (g, J = 6,62Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,22 - 4,42 (br m, 2H), 4,48 (s, 1H), 7,03 (m, 3H), 7,33 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,48Hz, 1H), 9,85 (br s, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub2;.1.0HCl.1.0H&sub2;O:
  • Das Ausgangs-Entantiomer 1 von 2-Ethoxypropionsäure wurde folgendermaßen erhalten:
    • a. 2-Ethoxypropionylchlorid.
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 117a beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2- Ethoxypropionsäure ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls (45 %).
    • b. Epimer 1 von 3-[2-Ethoxypropionyl]-(4R,5S)-4-methyl-5- phenyl-2-oxazolidin-2-on und Epimer II von 3-[2-Ethoxypropionyl]-(4R,5S)-4-methyl-5- phenyl-oxazolidin-2-on
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 117b beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2- Ethoxypropionylchlorid ausgegangen wurde, ergaben sich die Titelverbindungen in Form eines Gemisches. Dieses Material wurde der Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie Cohiracel OD, 50 cm x 50 mm, 54 ml/min, Elutionsmittel: 6:4 V/V Hexan:Ethanol) unter Erhalt der Titelverbindungen unterzogen.
  • Epimer I von 3-[2-Ethoxypropionyl]-(4R,5S)-4-methyl-5- phenyl-2-oxazolidin-2-on ergab sich mit (3 %).
  • Rt: 11,5 min.
  • MS(CI): 278 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,74 (d, J = 6,5Hz, 3H), 1,12 Cdd, J = 6,9Hz, 3H), 1,30 (d, J = 6,6Hz, 3H), 3,43 (m, 2H), 4,85 (br t, J = 7,4Hz, 1H), 4,94 (q, J = 6,5Hz, 1H), 5,95 (d, J = 7,47Hz, 1H), 7,42 (m, 5H).
  • Epimer II von 3-[2-Ethoxypropionyl]-(4R,5S)-4-methyl-5- phenyl-2-oxazolidin-2-on ergab sich mit (11 %).
  • Rt: 18 min.
  • MS(CI): 278 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,79 (d, J = 6,6Hz, 3H), 1,10 (t, J = 7,0Hz, 3H), 1,31 (d, J = 6,6Hz, 3H), 3,41 (m, 2H), 4,81 (quintett, J = 6,8Hz, 1H), 5,02 (q, J = 6,6Hz, 1H), 5,91 (d, J = 7,4Hz, 1H), 7,40 (m, 5H).
    • c. Enantiomer 1 von 2-Ethoxypropionsäure
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 117c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Epimer 1 von 3-[2-Ethoxypropionyl]-(4R,5S)-4-methyl-5-phenyl-2- oxazolidin-2-on ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines milchigweißen Öls (100 %).
  • MS(CI): 119 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,10 (t, J = 5,0Hz, 3H), 1,22 (d, J = 5,4Hz, 2H), 3,27 - 3,42 (m, 1H), 3,45 - 3,56 (m, 1H), 3,86 (q, J = 5,4Hz, 1H), 12,55 (s, 1H).
    • Beispiel 120 Epimer II von N-(1-[(9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-(piperidyl)-2-ethoxypropionamid-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß vom Enantiomer II von 2-Ethoxypropionsäure ausgegangen und anschließend chromatographiert wurde C Elutionsmittel: 94:5:1 V/V/V Methylenchlorid:Methanol :Ammoniumhydroxid) ergab sich die freie Base der Titelverbindung in Form eines Feststoffs. Durch Behandlung dieses Materials mit ethenschem Chlorwasserstoff unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 5 beschriebenen ähnelt, ergab sich die Titelverbindung in Form eines leichtgelben Feststoffs (37 %).
  • Fp.: 185 - 6ºC.
  • MS(CI): 439 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,11 (t, J = 7,02Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,65Hz, 2H), 1,90 (m, 4H), 2,73 (s, 2H), 3,25 -3,60 (m, 6H), 3,76 (q, J = 6,62Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,22 - 4,42 (br m, 2H), 4,48 (s, 1H), 7,03 (m, 3H), 7,33 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,48Hz, 1H), 9,85 (br s, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub2;.10HCl.1.25H&sub2;O:
  • Das Ausgangas-Enantiomer II von 2-Ethoxypropionsäure wurde folgendermaßen erhalten:
    • Enantiomer II von 2-Ethoxypropionsäure
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 117c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, das vom Epimer II von 3-[2-Ethoxypropionyll-(4R,5S)-4-methyl-5-phenyl-2- oxazolidin-2-on ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (21 %).
  • MS(CI): 119 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,10 (t, J = 5,0Hz, 3H), 1,22 (d, J = 5,4Hz, 2H), 3,27 - 3,42 (m, 1H), 3,45 - 3,56 (m, 1H), 3,86 (q, J = 5,4Hz, 1H), 12,55 (s, 1H).
    • Beispiel 121 N-(1-[9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4- (piperidyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamid
  • Zu einer -20ºC kalten gerührten Lösung von 2-Hydroxyisobuttersäure (468 mg, 4,5 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,84 ml, 4,8 mmol) in N,N-Dimethylacetamid (30 ml) wurde Thionylchlorid (0,35 ml, 4,8 mmol) gegeben. Nach einstündigem Rühren der Reaktion wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde mit 1 N Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Methylenchlorid (3 x 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter Erhalt eines gelben Öls konzentriert. Durch Chromatographie dieses Materials auf Silicagel Celutionsmittel 2:98, V/V Methanol:Methylenchlorid) und heiße Trituration mit Ether ergab sich die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (260 mg, 22 %)
  • Fp.: 224,5 - 5.0.
  • MS(CI): 391 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,21 (s, 6H), 1,46 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,94 (br m, 2H), 3,33 Cs, 2H, durch H&sub2;O verdeckt), 3,54 (br s, 1H), 4,31 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 6,91 (m, 4H), 7,18 (d, J = 6,4Hz, 2H), 7,26 (d, J = 5,8Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,9Hz, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;.0.25H&sub2;O:
    • Beispiel 122 N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl]-4-(piperidyl)-2-(4-methylpyridyl)acetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-(4- Methylpyridyl)essigsäure-Hydrochlorid-Lithiumchlorid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffs (25 %).
  • Fp.: 66 - 71ºC.
  • MS(CI): 473 (M+H).
  • H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,30 - 1,48 (m, 2H), T,6T - 1,74 (m, 2H), 2,20 - 2,35 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,44 - 2,54 (m, 2H, durch DMSO verdeckt), 2,85 - 3,00 (m, 2H), 3,25 - 3,40 (m, 2H, durch H&sub2;O verdeckt), 3,48 - 3,62 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 4,34 (s, 1H), 6,90 - 7,30 (m, 7H), 7,06 (d, J = 4,3Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,5Hz, 1H), 8,30 (d, J - 4,3Hz, 1H)
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;ClN&sub3;O.0.5H&sub2;O:
  • Das Ausgangs-2-(4-Methoxypyridyl) essigsäure-Hydrochlorid- Lithiumchlorid wurde folgendermaßen erhalten:
    • a. 2-(4-Methylpyridyl) essigsäure-Hydrochlorid- Lithiumchlorid
  • Zu einem 0ºC kalten Gemisch aus 2,4-Dimethylpyridin (5,36 ml, 46,36 mmol) und Ether (75 ml) wurde 1,8 M Phenyllithium in Cyclohexan-Ether (27,8 ml, 50,04 mmol) gegeben. Nach 1 h wurde die Reaktion in gepulvertes Trockeneis eingegossen und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Zu dem sich ergebenden Feststoff wurde Ether gegeben, woraufhin der Feststoff aufgebrochen wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, in Methylenchlorid (25 ml) suspendiert und mit gasförmigen Chlorwasserstoff behandelt, bis aus dem Feststoff ein feines Pulver wurde. Der sich ergebende Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet Cunter Stickstoff aufbewahrt), und zwar unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines stark hygroskopischen gelben Feststoffs (35 %).
  • H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 2,55 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 7,72 (br d, J = 5,9Hz, 1H), 7,78 (br s, 1H), 8,68 (d, J = 5,9Hz, 1H).
    • Beispiel 123 1-[(9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-piperidyl]-3-(4-morpholinyl)harnstoff
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 78 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4-Amino-1-[(9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-piperidin und Morpholin ausgegangen und bei Rückflußtemperatur umgesetzt wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs C41 %).
  • Fp.: 149,5 - 155,0ºC.
  • MS(CI): 452 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,41 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,23 (q, J = 10,8Hz, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,22 (t, J - 4,8Hz, 4H), 3,33 (m, 3H, durch H&sub2;O verdeckt), 3,50 (m, 4H), 4,33 (s, 1H), 6,18 (d, J = 7,6Hz, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,24 (m, 4H).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;ClN&sub3;O&sub2;.1.0C&sub2;H&sub2;O&sub4;.1.25H&sub2;O:
    • Beispiel 124 2-CT-Oxypyridyl)methyl-N-(1-[9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-piperidyl)carbamat
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 78 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-(N- Oxypyridyl)methanol¹ ausgegangen und bei Rückflußtemperatur umgesetzt wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (68 %).
  • Fp. : 155,5 - 7,5ºC;
  • MS(CI): 456 (M+H).
  • H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,40 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,60 (t, J = 11,4Hz, 2H), 2,45 (br s, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,31 (m, 3H, durch H&sub2;O verdeckt), 4,31 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,92 (m, 4H), 7,18 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,47 (d, J = 7,8Hz, 1H), 8,30 (m, 1H).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;.0.25H&sub2;O:
  • 1 N. Hata, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1958, 31, 224.
    • Beispiel 125
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen veranschaulicht, die eine Verbindung mit der Formel I, wie beispielsweise in einem beliebigen der obigen Beispiele veranschaulicht&sub1; (im folgenden mit "Verbindung X" bezeichnet) für therapeutische oder prophylaktische Zwecke in Menschen enthält:
  • Die obigen Formulierungen sind mit herkömmlichen Verfahren erhältlich, die in der Pharmazeutik gut bekannt sind. Die Tabletten können mit üblichen Mitteln enteral beschichtet werden, beispielsweise um eine Beschichtung aus Oelluloseacetatphthalat vorzusehen. FORMELN Schema I Toluol Aceton Auftrennung unter Verwendung von Pseudoephedrin Schema II Toluol Hitze Pyridin Schema III Synthese von Aminopiperidin II durch reduktive Aminierung A-Molekularsieg (gepulvert)

Claims (10)

1. Verbindung mit der Formel I, Ia oder Ib, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon:
in denen:
X und Y unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen und (1-6C)Alkoxy ausgewählt sind,
R² ausgewählt ist unter:
A) (1-10C)Alktl, das substituiert sein kann mit Hydroxy, Phenyl, Naphthyl, Heterocyclyl, das an die benachbarte Carbonyl-Gruppe in Formel I durch ein Ring-Kohlenstoffatom gebunden ist, Phenyl (1-6C)alkyl, wobei der (1-6C)Alkyt-Rest eine (1-6C)Alkoxy-Gruppe tragen kann, Heterocyclyl (1-6C)alkyl, (2-10C)Alkenyl, Heterocyclyl(2-6C)alkenyl, Heterocyclylthio- (1-6C)alkyl, (3-60)Cycloalkyl, (3-60)Cycloatkyt- (1-6C)alkyt, wobei der Alkyl-Rest eine (1-6C)Alkoxy- Gruppe tragen kann, (Di(1-6C)alkyl)amino(1-6C)alkyt, (1-6C)Alkylcarbonylamino (1-6C)alkyt,
B) (1-6C)Atkoxy(1-6C)alkyt, wobei der Alkyl- oder Atkoxy-Rest eine Fluormethyl-, Difluormethyl- oder Trifluormethyl-Gruppe tragen kann, (Di(1-6C)alkoxy)- (1-6C)alkyl, wobei jeder Alkoxy-Rest unabhängig voneinander eine Fluormethyl-, Difluormethyl- oder Trifluormethyl-Gruppe tragen kann, (1-60) Alkoxy- (1-6C)alkoxy, (1-6C)Atkoxy(1-6C)alkoxy(1-6C)atkyl, Phenyloxy(1-6C)alkyl, Naphthyloxy(1-6C)alkyl, Heterocyclyloxy(1-6C)alkyl, Heterocyclyl(1-60) -alkoxy(1-6C)alkyl, (3-60)Cycloalkyloxy(1-6C)alkyl,
C) (1-6C)Atkylamino, Phenylamino, Naphthylamino, Heterocyclylamino, Phenyl (1-6C)alkylamino, Naphthyl (1-6C)alkylamino, Heterocyclyl(T-60)alkylamino, (3-60)Cycloalkylamino, (3-60)Cycloalkyl- (1-6C)alkylamino und Heterocyclyl, das an die benachbarte Carbonyl-Gruppe durch einen Ring- Stickstoff gebunden ist,
D) (1-10C)Atkoxy, (3-60)Cycloalkyloxy, (3-60)Cycloalkyl (1-6C)alkoxy, Heterocyclyloxy, Phenyl (1-6C)alkoxy, Naphthyl(1-6C)alkoxy und Heterocyclyl(1-6C)alkoxy,
wobei die Phenyl- und Naphthyl-Reste in (A) - (D) jeweils 0 - 3 Substituenten tragen können&sub1; die unabhängig voneinander unter (1-6C)Alkyl, (1-6C)Alkoxy&sub1; Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Benzoyl, Aminosulfonyl mit der Formel SO&sub2;NRaRb und Aminocarbonyl mit der Formel CONRcRd ausgewählt sind, wobei Ra, Rb, Rc und Rd unabhängig voneinander unter Wasserstoff und (1-6C)Atkyl ausgewählt sind, oder wobei Ra und Rb und Rc und Rd zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, in dem der Stickstoff das einzige Heteroatom ist, und wobei
die Heterocyclyl-Reste unter 5- und 6-gliedrigen Heterocyclyl-Resten ausgewählt sind, die 1 - 3 unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthalten und die 0 - 2 unter (1-6C)Alkyl, (1-6C)Alkoxy, Chlor und Fluor ausgewählte Substituenten tragen können, und wobei,
sofern sich eine Verknüpfungsgruppe zwischen einem Heterocyclyl-Rest und der Carbonyl-Gruppe in Formel I befindet, diese Heterocyclyl-Gruppe durch ein Ring- Kohlenstoffatom an die Verknüpfungsgruppe gebunden ist,
R' ausgewählt ist unter:
2-Pyrimidinyl, das mit 0 - 2 unter Halogen, Phenyl, Amino,(1-6C)Atkoxy, Hydroxy, Nitro und (1-6C)Alkyl ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, 4- Pyrimidinyl, 2-Pyridyl und 2-Purinyl und
R'' für 4-Morpholinyl steht, das mit 0 - 2 unter (1-6C)Alkyl ausgewählten Substituenten substituiert ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X und Y unabhängig voneinander unter Wasserstoff und Halogen ausgewählt sind.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei X und Y unabhängig voneinander unter Wasserstoff und Chlor ausgewählt sind, R² unter Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, tert. -Butyl, Methoxymethyl, 2-Methoxy-2-propyl, Ethoxymethyl, Isopropoxymethyl, Cyclopentoxymethyl, T-Methoxyethyl, 1-Ethoxyethyl, (Coyclopentyl) (methoxy) methyl, Dimethoxymethyl, Diethoxymethyl, Benzyl, Phenylethyl, 2-Pyridylmethyl, 2-Pyridylmethoxy, 4-Tetrahydropyranyloxymethyl und 2,2,2-Trifluorethoxymethyl ausgewählt ist; R' für 2- Pyrimidinyl steht und R'' unter trans-2,6-Dimethyl-4- morpholinyl und 4-Morpholinyl ausgewählt ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung unter folgenden ausgewählt ist:
N-(1-[(9S,10S)-(+)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-piperidyl)-2- ethoxyacetamid;
(2R)-N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-piperidyl)-2-methoxypropionamid;
(2R)-N-(1-[(95,105)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-piperidyt)-2- methoxypropionamid;
N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen- 9-ylmethyl]-4-piperidyl)-2-(2-pyridyl)acetamid; pN- (1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen- 9-ylmethyl]-4-piperidyl)-2-ethoxypropionamid;
N- (1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen- 9-ylmethyl]-4-piperidyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)acetamid;
N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen- 9-ylmethy]-1-4-piperidyl)-2,2-dimethylpropionamid;
2-Pyridylmethyl-N-(1-[2-chlor-9,10-dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-piperidyl)carbamat;
N-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-(trans-2,6-dimethyl-4-morpholinyl)piperidin;
1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-(4-morpholinyl ) piperidin-Dihydrochlorid;
2-[1-(9S,10S-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidylaminol pyrimidin;
N-(1-(9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-(piperidyl)-2,2-diethoxyacetamid-Hydrochlorid;
N-(1-[(95,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4-(piperidyl)-2-(2,2,2- trifluorethoxy)acetamid;
N- (1-[ C95, TOS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethy]-1-4-(piperidyl)-2-methoxy-2methylpropionamid;
N-(1-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(piperidyl)-2-C4-tetrahydropyranyloxy)acetamid;
dem Epimer 1 von N-(1-[(9S,10S)-2-Chlor-9,10- dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4- (piperidyl)-2-cyclopentyl-2-methoxyacetamid- Hydrochlorid und
dem Epimer II von N-(1-[(9S,10S)-2-Chlor-9,10- dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl]-4- (piperidyl)-2-ethoxypropionamid.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung mit der Formel I, Ia oder 1b, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, wobei X, Y und R² wie in einem der Ansprüche T bis 4 definiert sind, und ein pharmazeutisch geeignetes Streckmittel oder Trägermittel enthält.
6. Verfahrenzur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß:
1. für Verbindungen mit der Formel I:
(a) wenn R² aus Gruppe A oder B ausgewählt ist, ein Amin mit der Formel II:
mit einer Säure mit der Formel R²COOH umgesetzt wird,
(b) wenn R² aus der Gruppe A oder B ausgewählt ist, ein Amin mit der Formel II mit einem Säurehalogenid mit der Formel R²COZ, in der Z für eine Halogen-Gruppe steht, umgesetzt wird,
(c) wenn R² für Alkoxymethyl (gruppe B) steht, eine Verbindung mit der Formel III:
mit einem Alkohol mit der Formel R²OH in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids umgesetzt wird,
(d) wenn R² für Alkoxymethyl (gruppe B) steht, eine Verbindung mit der Formel III mit einem Alkohol mit der Formel R²OH umgesetzt wird,
(e) wenn R² aus der Gruppe C ausgewählt ist, eine Verbindung mit der Formel II mit einem Isocyanat mit der Formel R²NCO umgesetzt wird,
(f) wenn R² aus der Gruppe C ausgewählt ist, ein Isocyanat mit der Formel IV:
mit einem Amin mit der Formel R²NH&sub2; umgesetzt wird,
(g) wenn R² aus der Gruppe C ausgewählt ist, ein Imidazol mit der Formel V:
mit einem Amin mit der Formel R²NH&sub2; umgesetzt wird,
(h) wenn R² aus der Gruppe D ausgewählt ist, eine Verbindung mit der Formel IV:
mit einer Verbindung mit der Formel R²OH umgesetzt wird,
(i) wenn R² aus der Gruppe D ausgewählt ist, ein Imidazol mit der Formel V mit einem Alkohol mit der Formel R²OH umgesetzt wird,
(j) wenn R² aus der Gruppe D ausgewählt ist, ein Amin mit der Formel II mit einem Chlorformiat mit der Formel R²OCOCl, in welcher der R² entsprechende Wert (1-10C)Alkoxy ist, umgesetzt wird,
II. für Verbindungen mit der Formel Ia:
(a) eine Verbindung mit der Formel II mit einer entsprechenden Verbindung mit der Formel R'Cl oder R'Br in Gegenwart einer Base umgesetzt wird,
(b) wenn R' für 2-Pyridyl steht, eine entsprechende Verbindung mit der Formel II mit 2- Fluorpyridin in Gegenwart von Kaliumfluorid umgesetzt wird,
(c) eine Verbindung mit der Formel VI, in der G für Wasserstoff steht, mit einem entsprechenden Piperidin mit der Formel VIII behandelt wird:
(d) wenn R' für 2-Purinyl steht, eine Verbindung mit der Formel Ia, in der R' für 4,5-Diaminopyrimidin-2-yl steht, mit Ameisensäure behandelt wird,
III. für Verbindungen mit der Formel Ib, in der R" für eine Morpholinyl-Gruppe steht, eine Verbindung mit der Formel IX:
mit einem entsprechenden Morpholin behandelt wird,
woraufhin, wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz gewünscht ist, die Verbindung mit einer geeigneten Säure auf herkömmliche Weise umgesetzt wird.
7. Verbindung mit der Formel II:
in der X und Y wie in Anspruch T definiert sind.
8. Verbindung mit der Formel III, in der X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind und Z für eine Halogen- Gruppe steht:
9. Verbindung mit der Formel IX, in der X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind:
10. Verwendung einer Verbindung mit der Formel I, Ia oder Ib, oder eines pharmazeutisch geeignetes Salzes davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von neuropsychiatrischen Störungen.
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