DE68910451T2 - 1,4-benzoxazin- und 1,4-benzothiazin-derivate und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents
1,4-benzoxazin- und 1,4-benzothiazin-derivate und verfahren zu deren herstellung.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft substituierte 4-Aryl-Derivate von 2,3- Dihydro-4H-1,4-benzoxazin und 2,3-Dihydro-4H-1,4-benzo-thiazin, ein Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten und deren Verwendung bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit antipsychotischer Wirksamkeit.
- GB-A-2 080 791 offenbart 1,4-Benzoxazin-Derivate mit antiulzerogener und antisekretorischer Wirksamkeit. EP-A-0 204 148 offenbart Derivate von 1,4-Benzodioxin und 1,4-Benzoxazin mit einer Histamin H-2 Atagonistenwirksamkeit. EP-A-0 233 728 betrifft 1,4-Benzoxazin-Derivate, die hypotonische und vasodilatorische Wirksamkeit aufweisen. US-A-3 058 980 beschreibt Derivate von 1,4-Benzoxazin, von denen gesagt wird, daß sie analgetische Wirksamkeit aufweisen und daß sie das Barbiturat stark verlängern.
- Die meisten der klassischen Arzneimittel, die bis jetzt für die Therapie zur Handhabung von psychotischen Erkrankungen verwendet werden, wirken hauptsächlich auf dem dopaminergenen Weg als Dopaminantagonisten. Diese pharmakologische Wirksamkeit ist eng mit ihren antischizophrenen Wirkungen verbunden, insbesondere bei Symptomen wie Halluzinationen und Wahnvorstellungen. Jedoch sind nun erhältlichen Dopaminantagonisten in der Therapie nur kaum wirksam bei anderen Symptomen wie Schizophrenie, beispielsweise Apathie und gestörtes soziales Verhalten, und leider sind sie mit extrapyramidalen Nebenwirkungen verbunden. Daher verbleibt in der Therapie ein starkes Bedürfnis für Arzneimittel, die bei der Behandlung auch dieser zuletzt genannten Aspekte des psychotischen Syndroms wirksam sind oder die keine oder vernachlässigbare neurologischen Nebenwirkungen aufweisen.
- Diese Erfindung stellt Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel (I) zur Verfügung
- worin bedeuten:
- X -O- oder -S-;
- R und R&sub1; jeweils unabhangig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Amino, Nitro oder Trihalo-C&sub1;-C&sub6;-alkyl;
- R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhangig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Allyl, Propargvl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl; oder worin R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Piperazin-, Morpholin- oder Thiomorpholin-Ring bilden, der unsubstituiert oder an einem oder zwei Kohlenstoffatomen durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhangig ausgewahlt sind aus:
- a) Hydroxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
- b) Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Hydroxy, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy und Trifluoromethyl ausgewählt sind;
- c) 2-Keto-1-benzoimidazolinyl; und
- d) 1-Phenyl-4-keto-5-imidazolidinyl, um so ein kondensiertes 1- Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-system zu bilden;
- worin der Phenylring unsubstituiert oder substituiert ist durch einen bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl und Trifluoromethyl, und worin das Stickstoffatom an der 1-Positon des Imidazolidinringes unsubstituiert oder durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl substituiert ist; und
- wenn R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazinring bilden, ist das zusätzliche stickstoffatom in dem Ring unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Pyridyl und Pyrazinyl oder durch Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen bis drei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und Trifluoromethyl;
- worin R&sub4; und R&sub5; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino oder Trihalo-C&sub1;-C&sub6;-alkyl sind; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
- Die Erfindung umfaßt innerhalb ihres Umfangs ebenfalls alle möglichen Isomeren, Stereoisomeren und optischen Isomeren und deren Mischungen und die Metaboliten und die metabolischen Vorläufer oder Biovorläufer der Verbindungen der Formel (I).
- Ein Halogenatom ist beispielsweise Chlor, Brom oder Fluor, bevorzugt ist es Fluor.
- Die Alkyl- und Alkoxy-Gruppen können verzweigte oder geradkettige Gruppen sein. Eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- Gruppe, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl oder tert-Butyl, mehr bevorzugt ist sie Methyl oder Ethyl.
- Eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe ist bevorzugt eine Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl- Gruppe, insbesondere Benzyl oder Phenethyl.
- Eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppe ist bevorzugt eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-Gruppe, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy oder tert- Butoxy, mehr bevorzugt ist sie Methoxy oder Ethoxy.
- Eine Trihalo-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe ist vorzugsweise eine Trihalo-C&sub1;-C&sub4;- alkyl-Gruppe, beispielsweise Trichloro-C&sub1;-C&sub4;-alkyl oder Trifluoro-C&sub1;-C&sub4;- alkyl, mehr bevorzugt ist sie Trifluoromethyl.
- Wenn R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring wie oben definiert bilden, ist dieser vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, umfassend:
- a') unsubstituiertes Morpholin;
- b') Piperazin, unsubstituiert oder substituiert durch Pyridyl, Pyrazinyl oder durch Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder zwei Substituenten, die unabhängig aus Halogen, Trifluoromethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy ausgewählt sind; und
- c) Piperidin, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, 2-Keto-1-benzoimidazolinyl und Phenyl, unsubstituiert oder durch Halogen substituiert; oder der Piperidinring kann durch 1-Phenyl-4-keto-5-imidazolindinyl substituiert sein.
- Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen solche, die mit einer anorganischen Säure, beispielsweise Salpetersäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, oder mit einer organischen Säure gebildet sind, beispielsweise Zitronensäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Furnarsäure oder Methansulfonsäure.
- Wie oben erwähnt, umfaßt diese Erfindung ebenfalls in ihrem Umfang pharmazeutisch akzeptable Biovorläufer (auch als Vorarzneimittel bekannt) der Verbindungen der Formel (I), d.h. Verbindungen, die eine andere Formel als die oben genannte Formel (I) aufweisen, die sich aber aufgrund der Verabreichung an einen Menschen direkt oder indirekt in vivo in eine Verbindung der Formel (I) umwandeln.
- Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), worin
- X -O- oder -S- ist; worin
- R und R&sub1; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Trifluoromethyl oder Nitro sind; worin
- R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind, oder worin R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heteromonocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus
- a") unsubstituiertem Morpholin;
- b") Piperazin, das unsubstituiert ist oder durch Pyridyl, Pyrazinyl oder durch Phenyl substituiert ist, wobei die Phenyl-Gruppe unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Halogen, Trifluoromethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy ausgewählt sind; und
- c") Piperidin, das unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, 2-Keto-1- benzoimidazolinyl, 1-Phenyl-4-keto-5-imidazolidinyl und Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Trifluoromethyl, substituiert ist;
- worin R&sub4; Wasserstoff ist;
- worin R&sub5; Wasserstoff, Halogen oder Trifluoromethyl ist; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
- Mehr bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin X -O- bedeutet;
- worin R und R&sub1; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen oder Trifluoromethyl sind;
- worin R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, a"') einen Piperidinring bilden, der unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Hydroxy, 2- Keto-1-benzoimidazolinyl, 1-Phenyl-4-keto-5-imidazolidinyl und Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Trifluoromethyl, substituiert ist; oder b"') einen Piperazinring bilden, der unsubstituiert oder durch unsubstituiertes pyridyl oder durch Phenyl substituiert ist, das unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy;
- worin R&sub4; Wasserstoff ist;
- worin R&sub5; Wasserstoff, Halogen oder Trifluoromethyl ist, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon
- Beispiele von insbesondere bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind die folgenden:
- 2-[4-(4-Fluorophenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]methyl-4-phenyl-2,3- dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- 2-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)methyl-4-phenyl-2,3-dihydro-4H- 1,4-benzoxazin;
- 2-(1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)methyl-4-phenyl- 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- 2-(1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)methyl-4-phenyl-7- fluro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- 2-(1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)methyl-4-(4- fluorophenyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- 2-(1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)methyl-4-(4- fluorophenyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- 2-[4-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]methyl-4- phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- 2-[4-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]methyl-4-(4- fluorophenyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- 2-[4-(3-Trifluoromethyl-phenyl)4-hydroxy-piperidin-1-yl]methyl-4- phenyl-7-fluoro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin; und
- 2-[4-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]methyl-4-(4- flurophenyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- insbesondere in der Form von einzelnen Enantiomeren, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Salze davon können durch ein Verfahren hergestellt werden, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (II)
- worin
- X, R, R&sub1;, R&sub4; und R&sub5; wie oben definiert sind und worin Y den Rest eines reaktiven Esters oder Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (III)
- worin
- R&sub2; und R&sub3; wie oben definiert sind, und falls erwünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder, falls gewünscht, Salzbildung einer Verbindung der Formel (I) und/oder falls gewünscht, Erhalten einer freien Verbindung der Formel (I) aus einem Salz davon und/oder, falls erwünscht Trennen einer Mischung von Isomeren von Verbindungen der Formel (I) in die einzelnen Isomeren.
- Wenn Y der Rest eines reaktiven Esters ist, ist es bevorzugt eine Sulfonat-Gruppe, mehr bevorzugt -O-Mesyl oder -O-Tosyl. Wenn Y Halogen ist, ist es bevorzugt Chlor oder Brom.
- Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einem Amin der Formel (III) kann beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Diemethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan, in der Gegenwart einer anorganischn Base, beispielsweise einem Alkalimetallcarbonat, vorzugsweise Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur im allgemeinen von etwa 20ºC bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels mit Reaktionszeiten im allgemeinen von etwa 1 bis 10 h.
- Alternativ zu der anorganischen Base kann ein Überschuß des Amins der Formel (III) zugegeben werden, das bei der Reaktion involviert ist.
- Eine Verbindung der Formel (I) kann, wie oben genannt, in eine andere Verbindung der Formel (I) durch bekannte Verfahren umgewandelt werden. Beispielsweise kann eine Hydroxy-Gruppe durch Reaktion mit einem geeigneten Alkylhalogenid in der Gegenwart einer Base wie NaOH, KOH, Na&sub2;CO&sub3;, K&sub2;CO&sub3;, NaH, NaNH&sub2;, Natriummethoxid oder Natriumethoxid in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus beispielsweise Methanol, Ethanol, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Tetrahydrofuran, Wasser und deren Mischungen bei einer Temperatur im Bereich von vorzugsweise zwischen etwa 0ºC und etwa 150ºC verethert werden. Weiterhin kann eine veretherte Hydroxy-Gruppe in eine freie Hydroxy-Gruppe, beispielsweise durch Behandlung mit Pyridinhydrochlorid oder mit einer starken Säure, wie HBr oder HI oder mit einer Lewis-Säure wie AlCl&sub3; oder BBr&sub3; oder mit einem alkalischen Salz eines Thiols umgewandelt werden.
- Ebenso können die wahlweise Salzbildung einer Verbindung der Formel (I) ebenso wie die Umwandlung eines Salzes in die freie Verbindung und die Trennung einer Mischung von Isomeren in die einzelnen Isomeren durch konventionelle Verfahren durchgeführt werden.
- Beispielsweise kann die Trennung einer Mischung von optischen Isomeren in die einzelnen Isomere durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure und anschließender fraktionierter Kristallisierung oder durch Veresterung mit einem optisch aktiven Säure-Derivat und Trennung der Diastereoisomeren durchgeführt werden.
- Somit kann die Trennung einer Mischung von geometrischen Isomeren beispielsweise durch fraktionierte Kristallisierung oder durch Trennung mit Hilfe einer Säulenchromatographie durchgeführt werden.
- In dem in der Beschreibung beschriebenen Verfahren können, falls erforderlich, reaktive funktionelle Gruppen mit geeigneten Schutzreagenzien geschützt werden, die nach der Reaktion durch bekannte Verfahren, die aus der chemischen Literatur erhältlich sind, entfernt werden können.
- Die Verbindungen der Formel (II), worin Y der Rest eines reaktiven Esters ist, beispielsweise eine -O-Mesyl- oder -O-Tosyl-Gruppe, kann beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IV)
- worin X, R, R&sub1;, R&sub4; und R&sub5; wie oben definiert sind, mit einem geeigneten Acyl, vorzugsweise Sulfonyl, Halogenid, vorzugsweise Chlorid, beispielsweise mit p-Toluol-sulfonylchlorid oder Methansulfonylchlorid, beispielsweise in einem wasserfreien Pyridin bei Raumtemperatur oder in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Methylenchlorid oder Chloroform, in der Gegenwart einer organischen Base, beispielsweise Triethylamin, bei einer Temperatur im Bereich von etwa -5ºC bis etwa 20ºC hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel (II), worin Y Halogen bedeutet, können beispielsweise von einer Verbindung der Formel (IV), wie oben definiert, durch bekannte Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit SOCl&sub2; durch bekannte Verfahren der organischen Chemie, wahlweise in der Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise ZnCl&sub2; oder durch Behandlung mit SOCl&sub2; oder Oxalsäuredichlorid in Dimethylformamid durch Bildung eines Vilsmeier-Reagenz erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel (IV) können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (V)
- worin
- X, R, R&sub1;, R&sub4; und R&sub5; wie oben definiert sind und worin Z eine freie, eine zum Salz gebildete oder veresterte Carboxy-Gruppe bedeutet, erhalten werden.
- Wenn in einer Verbindung der Formel (V) Z eine zum Salz gebildete Carboxy-Gruppe ist, kann das Salz entweder ein Salz einer organischen Base oder ein Salz einer anorganischen Base sein; bevorzugt ist ein Alkalimetallsalz. Wenn in einer Verbindung der Formel (V) Z eine veresterte Carboxy-Gruppe ist, kann der Ester beispielsweise ein Alkylester sein; bevorzugt ist sie eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl-Gruppe, insbesondere Methoxy oder Ethoxycarbonyl. Die Reduktion einer Verbindung der Formel (V), worin Z verestertes Carboxyl ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IV) kann beispielsweise unter Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder einer Mischung von einem dieser Lösungsmittel mit Wasser in Verhältnissen, die in Abhängigkeit von der Löslichkeit des Ausgangsproduktes variieren, durchgeführt werden; diese Reaktion kann ebenfalls unter Verwendung beispielsweise von Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösungsmitteln wie wasserfreiem Diethylether oder wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Temperaturen, die in beiden Fällen in dem Bereich von ungefähr 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegen, für Reaktionszeiten im Bereich von etwa 30 min bis 24 h durchgeführt werden.
- Die Reduktion einer Verbindung der Formel (V), worin Z eine freie Carboxyl-Gruppe ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IV), wird vorzugsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösungsmitteln wie wasserfreiem Ethylether, wasserfreiem Diethylenglycoldimethylether, wasserfreiem Tetrahydrofuran oder Mischungen davon oder unter Verwendung von zuvor gebildeten Lösungen aus Borhydrid in den oben genannten wasserfreien Lösungsmitteln oder unter Verwendung von Borhydrid, das in situ in dem Reaktionsmedium aus Natriumborhydrid und Bortrifluoridetherat gebildet worden ist, vorzugsweise in Diethylenglycoldimethylether, bei Temperaturen im Bereich von etwa 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels für Reaktionszeiten, die ungefähr zwischen 30 min und 12 h liegen, durchgeführt.
- Die Reduktion einer Verbindung der Formel (V), worin Z eine verseifte Carboxy-Gruppe ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IV) wird vorzugsweise unter Bedingungen durchgeführt, die denen bei der Reduktion einer Verbindung der Formel (V), worin Z eine freie Carboxy-Gruppe ist, analog sind.
- Die Verbindungen der Formel (V), worin Z eine veresterte Carboxy- Gruppe ist, kann durch N-Arylierung einer Verbindung der Formel (VI) erhalten werden H
- worin X, R und R&sub1; wie oben definiert sind und worin Z' eine veresterte Carboxy-Gruppe wie oben für Z definiert ist. Die N-Arylierung einer Verbindung der Formel (VI) kann durch Behandlung mit einem Phenyl-Derivat der Formel (VII)
- worin
- R&sub4; und R&sub5; wie oben definiert sind, und worin E vorzugsweise ein Halogenatom, beispielsweise Brom oder Jod ist, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50ºC bis etwa 260ºC in der Gegenwart von Kupfer oder einem geeigneten Salz davon, beispielsweise CuI oder CuBr und, falls erforderlich, in einem Druckkessel durchgeführt werden.
- Wenn eine Verbindung der Formel (V) erforderlich ist, worin R&sub4; und R&sub5; beide Wasserstoff sind, kann die N-Arylierung einer Verbindung der Formel (VI) vorteilhaft durch Behandlung mit 1,4-Cyclohexandion in der Gegenwart von Paratoluolsulfonsäure in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Benzol oder Toluol bei Rückflußtemperatur unter gleichzeitiger Entfernung von Wasser durch azeotrope Destillation durchgeführt werden.
- Eine Verbindung der Formel (V), worin Z eine freie oder eine zum Salz gebildete Carboxy-Gruppe ist, kann entsprechend bekannten Verfahren aus einer Verbindung der Formel (V) erhalten werden, worin Z eine veresterte Carboxy-Gruppe ist.
- Die Verbindungen der Formeln (III) und (VI) sind bekannt und/oder können nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen erhalten werden.
- Aufgrund der relevanten chemischen Strukturen ist klar, daß neben den Verbindungen der Formel (I) auch die Verbindungen der Formeln (II), (IV), (V) und (VI) chirale Moleküle sind, worin das C-2-Kohlenstoffatom asymmetrisch ist; daher können diese als einzelne optische Isomeren (Enantionmeren) oder als eine Mischung davon vorhanden sein. Wenn eine Verbindung der Formel (I) in der Form eines einzelnen reinen optischen Isomeres erwünscht ist, kann sie entweder durch Auftrennen einer Mischung ihrer optischen Isomeren in die einzelnen optischen Isomeren wie oben beschrieben, oder unter Verwendung einer Verbindung der Formel (II), (IV), (V) oder (VI) in der Form eines einzelnen optischen Isomers als ein Zwischenprodukt oder Ausgangsmaterial in dem hierin beschriebenen Verfahren erhalten werden.
- Gemaß einem bevorzugten Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein reines optisches Isomer einer Verbindung der Formel (V) als eine Zwischenverbindung bei diesem Verfahren verwendet, wenn eine Verbindung der Formel (I) als einzelnes reines optisches Isomer erwünscht ist.
- Die Trennung einer Mischung von optischen Isomeren einer Verbindung der Formel (V) in die einzelnen Isomeren kann durch das gleiche Verfahren, wie es oben zur Trennung einer Mischung aus optischen Isomeren einer Verbindung der Formel (I) in die einzelnen optischen Isomeren beschrieben ist, durchgeführt werden. Insbesondere kann eine Verbindung der Formel (V), worin Z eine freie Carboxy-Gruppe ist, mit einer optisch aktiven Base, beispielsweise Ephedrin zum Salz gebildet werden und dann kann mit ihr eine fraktionierte Kristallisierung durchgeführt werden.
- Ein weiteres Ziel dieser Erfindung sind die Zwischenverbindungen der Formel (V) R
- worin X, R, R&sub1;, R&sub4;, R&sub5; und Z wie oben definiert sind, sowohl in der Form von einzelnen optischen Isomeren als auch in der Form einer Mischung davon, die neu sind.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken auf das zentrale Nervensystem (CNS), insbesondere als CNS-Depressivum, d.h. als Hauptberuhigungsmittel (Neuroleptika) und können bei der Therapie z.B. bei der Behandlung von psychotischen Erkrankungen und manisch depressiven Zuständen, für die Steuerung von Übelkeit und Erbrechen, für die Behandlung von Ruhelosigkeit und Befürchtungen vor einer Operation, postoperative Psychose, exzessive Angstlichkeit, Postmyokardinfarktunruhe, Verhaltenssymptome während der Intensivpflege und bei AIDS-Patienten mit Delirium und Demenz verwendet werden. Aufgrund ihrer hohen Antidopamineigenschaften, verbunden mit einer geringen cataleptogenen Wirksamkeit, und aufgrund ihrer starken Wiksamkeit bei der Inhibition der Serotonin-5HT&sub2;-Rezeptorbindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls bei der Behandlung von einigen Symptomen von Schizophrenie wirksam, die fur gegenwärtig verfügbare therapeutische Mittel kaum empfindlich sind, wie Apathie und zurückgezogenes soziales Verhalten, und sie weisen keine oder vernachlässigbare neurologischen Nebenwirkungen auf.
- Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde beispielsweise in einer Serie von Versuchen zur Rezptorbindungsaffinität bestimmt.
- Tabelle 1 zeigt beispielsweise die Versuchsdaten für die Bindungsaffinität einer repräsentativen Gruppe von Verbindungen gemäß dieser Erfindung für D&sub1; und D&sub2; Dopamin, 5HT&sub1;- und 5HT&sub2;-Serotonin und α&sub1;- und α&sub2;-Noradrenalin-Rezeptoren, die nach gutbekannten Verfahren erhalten wurden [Creese, I. Schneider, R. Synder, S.H. Europ. J. Pharmacol., 1977, 46, 377; Hyttel, J. Life Sci. 1981, 28, 563; Pedigo et al. Journal of Neurochemistry, 1981, 36, 220; Leysen et al. Molecular Pharmacology, 1981, 21, 301; Battaglia et al. Life Science, 1983, 33, 2011; Greengrass P., Brener R. Eur. J. Pharmacol., 1979, 55, 323; und Perry B.D. U'Prichard D.C. Eur. J. Pharmocol. 1981, 76, 461]. Tabelle 1 Verbindung
- In der Tabelle bedeutet cis-Flu cis-Flupenthixol; Spip. bedeutet Spiperon; Serot. bedeutet Serotonin; Ket. bedeutet Ketanserin; Praz. bedeutet Prazosin und Yohim. bedeutet Yohimbin. Die oben angegebenen internen FCE- Nrn. beziehen sich auf die folgenden Verbindungen:
- FCE 25456 = 2-[4-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-1- yl]methyl-4-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- FCE 24867 = 2-(1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)methyl- 4-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- FCE 25895 = (+) 2-(1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8- yl)methyl-4-phenyl-2 f 3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- FCE 25896 = (-) 2-(1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8- yl)methyl-4-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- FCE 25676 = 2-(1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)methyl- 4-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- FCE 25848 = 2-(1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)methyl- 4-phenyl-7-fluoro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- FCE 25452 = 2-(1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)methyl-4-(4-fluorophenyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin.
- Tabelle 1 zeigt deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere eine selektive Aktivität bei der Inhibierung der D&sub2; Dopamin, 5HT&sub2; Serotonin und α-&sub1;-Nor-adrenalin-Rezeptorbindung aufweisen.
- Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das zentrale Nervensystem wurde ebenfalls beispielsweise durch die Technik von Protais P. et al. (Psychopharmacology, 50, 1 (1976)] bestimmt.
- Nach diesem experimentellen Rahmen erwiesen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antagonisten gegen Apamorphin induziertes, ansteigendes Verhalten in Mäusen als sehr aktiv, d.h. als zentrale dopaminergene Antagonisten.
- Darüber hinaus wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Serie von Versuchen inaktiv sind, die durchgeführt wurden, um so mögliche, unerwünschte Nebenwirkungen festzustellen.
- Beispielsweise wurde festgetellt, daß die cataleptische Wirksamkeit in dem "Schrankentest" in der Maus (Costall B. et al. Neuropharmacology, 14, 859 (1975)) 6 h nach der Verabreichung der Testverbindungen sehr niedrig war.
- Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist vernachläßigbar, daher können sie sicher in der Therapie verwendet werden. Mäuse, die 9 h keine Nahrung erhalten haben, wurden oral mit Einzelverabreichungen mit ansteigenden Dosen behandelt, dann untergebracht und normal gefüttert. Die orientierende akute Toxizität (LD&sub5;&sub0;) wurde am siebten Tag nachher Behandlung untersucht und war im allgemeinen höher als 600 mg/kg. Tabelle faßt die biologischen Daten zusammen, die nach den oben erwähnten Versuchen für einige Verbindungen dieser Erfindung erhalten wurden; Haloperidol wurde in den gleichen Versuchen zu Vergleichszwecken ausgewertet. Tabelle 2 Verbindung Ansteigen von ED&sub5;&sub0; mg/kg/os Catalepsie ED&sub5;&sub0; mg/kg/os ED&sub5;&sub0;Catalepsie/ED&sub5;&sub0;Anstieg Haloperidol Der LD&sub5;&sub0;-Wert für Haloperidol wird entsprechend Farmaco-Ed.Sc.1976,31,442 angegeben
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht werden, beispielsweise oral in der Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder einem Film beschichtete Tablettenfüssige Lösungen oder Suspensionen, rektal in der Form von Suppositorien, parenteral beispielsweise intramuskulär, oder durch intravenöse Injektion oder Infusion. Die Dosierung hängt vom Alter, Geschlecht, dem Zustand des Patienten und der Verabreichungsroute ab; beispielsweise liegt für die erfindungsgemäße Verbindung, die hierin mit FCE 25895 bezeichnet wird, die für die orale Verabreichung an erwachsene Menschen angewandte Dosierung im Bereich von etwa 2 bis etwa 100 mg/Dosis, von 1 bis 5mal täglich.
- Die Erfindung umfaßt pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung dieser Erfindung in Zumischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten (der ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann).
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden üblicherweise entsprechend konventionellen Verfahren hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
- Beispielsweise können die festen oralen Formen zusammen mit der aktiven Verbindung Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Schmiermittel, beispielsweise Siliciumoxid, Talcum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycole; Bindemittel, beispielsweise Stärken, Gummi arabicum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Auflösungsmittel, beispielsweise Stärke, Algininsäure, Alginate oder Natriumstarkeglycolat; Schaummischungen; Farbstoffe; Süßstoffe; Benetzungsmittel wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und im allgemeinen nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen enthalten, die bei pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Diese pharmazeutischen Präparate können auf bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Zuckerbeschichten oder Filmbeschichtungsverfahren.
- Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können beispielsweise Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein. Die Sirupe können als Träger beispielsweise Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten.
- Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger beispielsweise einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten. Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten, beispielsweise steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, beispielsweise Propylenglycol, und falls gewünscht, eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid.
- Die Lösungen für die intravenösen Injektionen oder Infusionen können als Träger beispielsweise steriles Wasser enthalten oder bevorzugt können sie in der Form von sterilen, wäßrigen, isotonischen Salzlösungen vorhanden sein.
- Die Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten, beispielsweise Kakaobutter, Polyethylenglycol, ein oberflächenaktives Mittel aus Polyoxyethylensorbitfettsäureester oder Lecithin.
- Die folgenden Beispiel erläutern diese Erfindung, ohne sie zu beschränken.
- 4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxy-piperidin (3 g; 13,3 mMol) wird zu einer geruhrten Lösung aus 2-(Methansulfonyloxy)methyl-4-phenyl-2,3-dihydro-4H- 1,4-benzoxazin (1,76 g; 5,51 mMol) in Dimethylformamid (50 ml) zugegeben. Die Reaktionmischung wird bei 90ºC für 3 h erhitzt. Nach dem Kühlen wird Wasser (150 ml) zugegeben und das Produkt wird 2mal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird 2mal mit Wasser (50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergibt 2 g eines öligen Restes, der durch Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt wird, indem Chloroform/Methanol/30 % Ammoniumhydroxid = 100/2/0,1 als Eluent verwendet wird, wodurch 1,7 g eines reinen öligen Produktes erhalten werden (Ausbeute 65 %).
- Das Produkt wird in 10 ml Ethylacetat aufgenommen und bei 0ºC mit einer Ethylacetat-Lösung behandelt, die mit gasförmiger Salzsäure gesättigt ist, um 2-[4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]methyl-4-phenyl-2,3- dihydro-4H-1,4-benzoxazinhydrochlorid in Form von weißen Kristallen zu erhalten; Schmelzpunkt 252 bis 255ºC.
- Durch analoge Vorgehensweise können die folgenden Verbindungen als eine freie Base oder als ein Salz davon erhalten werden:
- 2-[4-(4-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl-4-phenyl-2,3-dihydro-4H- 1,4-benzoxazin.2,5 HCl, Schmelzpunkt 240 bis 247ºC;
- 2-[4-(2-Pyrazinyl)piperazin-1-yl]methyl-4-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4- benzoxazin.2 HCl, Schmelzpunkt 25ºC (Zersetzung);
- 2-[4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]methyl-4-phenyl-2,3-dihydro-4H- 1,4-benzoxazin.2 HCl, Schmelzpunkt 220ºC (Zersetzung);
- 2-(N-Methylaminomethyl)-4-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin.HCl, Schmelzpunkt 190ºC (Zersetzung);
- 2-[4- (2-Pyridyl)piperazin-1-yl]methyl-4-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4- benzoxazin.2 HCl, Schmelzpunkt 120ºC (Zersetzung);
- 2-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)methyl-4-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4- benzoxazin.2 HCl, Schmelzpunkt 220 bis 223ºC;
- 2-(N-Morpholinomethyl)-4-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin; Schmelzpunkt 223 bis 227ºC;
- 2-(N-Propylaminomethyl)-4-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin.HCl, Schmelzpunkt 217 bis 219ºC;
- 2-Aminomethyl-4-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin.HCl, Schmelzpunkt 253 bis 257ºC;
- 2-[4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl)methyl-4-phenyl-7- fluoro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- 2-[4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]methyl-4-(4- fluorophenyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- 2-[4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]methyl-4-(4- fluorophenyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- 2-[4-(2-Keto-1-benzoimidazolinyl)piperidin-1-yl)methyl-4-phenyl-2,3- dihydro-4H-1,4-benzoxazin.HCl, Schmelzpunkt 185 bis 188ºC;
- 2-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl-4-phenyl-2,3-dihydro-4H- 1,4-benzoxazin.2 HCl, Schmelzpunkt 235 bis 238ºC;
- 2-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl-4-phenyl-7-fluoro-2,3dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- 2-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl-4-(4-fluorophenyl)-7- fluoro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- 2-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)methyl-4-(4-fluorophenyl)-2,3- dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- 2-[4-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]methyl-4- phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin; Schmelzpunkt 260ºC (Zersetzung), als Hydrochlorid;
- 2-[4-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]methyl-4-(4- fluorophenyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- 2-[4-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]methyl-4- phenyl-7-fluoro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin; und
- 2-[4-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]methyl-4-(4- fluorophenyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin.
- Durch die Vorgehensweise nach Beispiel 1 und unter Verwendung geeigneter Säuren können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
- 2-(N,N-Dipropylaminomethyl)-4-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4- benzoxazinfumarat; Schmelzpunkt 109 bis 113ºC; und
- 2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-4-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4benzoxazinfumarat; Schmelzpunkt 109ºC (Zersetzung).
- 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on (2,03 g; 8,8 mMol) wird zu einer gerührten Lösung aus 2-Chloromethyl-4-phenyl-2,3-dihydro-4-H-1,4- benzoxazin (1,29 g; 4 mMol) in Dimethylformamid (20ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 90ºC für 8 h erhitzt. Nach dem Kühlen wird Wasser (100 ml) zugegeben, und das Produkt wird zweimal mit Ethylacetat (80 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird 2mal mit Wasser (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der feste Rest, erhalten nach Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, wird durch Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/Aceton = 9/1 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,7 g an reinem 2-(1-Phenyl- 1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)methyl-4-phenyl-2,3-dihydro-4-H-1,4- benzoxazin, Ausbeute 37 %; Schmelzpunkt 191 bis 193ºC
- Durch analoge Vorgehensweise können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
- 2-[4-(4-Fluorophenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]methyl-4-phenyl-2,3- dihydro-4H-1,4-benzoxazin, Schmelzpunkt 105ºC;
- 2-[4-(4-Fluorophenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]methyl-4-phenyl-7- fluoro-4H-1,4-benzoxazin;
- 2-[4-(4-Fluorophenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl)methyl-4-(4- fluorophenyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- 2-[4-(4-Fluorophenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]methyl-4-(4- fluorophenyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- 2-(4-(2-Keto-1-benzoimidazolinyl)piperidin-1-yl]methyl-4-phenyl-7- fluoro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- 2-[4-(2-Keto-1-benzoimidazolinyl)piperidin-1-yl]methyl-4-(4- fluorophenyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- 2-[4-(2-Keto-1-benzoimidazolinyl)piperidin-1-yl]methyl-4-(4- fluorophenyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- 2-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl-4-(4-fluorophenyl)-2,3- dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- 2-(1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)methyl-4-phenyl-7- fluoro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin, Schmelzpunkt 198 bis 200ºC;
- 2-(1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)methyl-4-(4- fluorophenyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin, Schmelzpunkt 280ºC (Zersetzung), als Hydrochlorid und
- 2-(1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)methyl-4-(4- fluorophenyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin, Schmelzpunkt 288 bis 292ºC, als Hydrochlorid.
- 4-(4-Fluorophenyl)-4-hydroxy-piperidin (2,78 g, 14,3 mMol) wird zu einer gerührten Lösung aus 2-(Methansulfonyl)methyl-4-phenyl-2,3-dihydro- 4H-1,4-benzothiazin (2,17 g; 6,5 mMol) in Dimethylformamid (60 ml) zugegeben.
- Die Reaktionsmischung wird bei 90ºC für 3 h erhitzt. Nach dem Kühlen wird Wasser (150 ml) zugegeben und das Produkt wird 2mal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird 2mal mit Wasser (60 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird ein Feststoff erhalten, der durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/Aceton = 9/1 als Eluent gereinigt wird, unter Erhalt von 1,17 g an reinem 2-[4-(4-Flurorophenyl)-4- hydroxy-piperidin-1-yl]methyl-4-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazin; Ausbeute 41 %.
- Durch analoge Vorgehensweise können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
- 2-[4-(4-Fluorophenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]methyl-4-(4-fluorophenyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazin;
- 2-[4-(2-Keto-1-benzoimidazolinyl)piperidin-1-yl]methyl-4-phenyl-2,3- dihydro-4H-1,4-benzothiazin;
- 2-[4-(2-Keto-1-benzoimidazolinyl)piperidin-1-yl]methyl-4-(4- fluorophenyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazin;
- 2-(1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)methyl-4-phenyl- 2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazin; und
- 2-(1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)methyl-4-(4- fluorophenyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazin.
- Auftrennung einer Säure der Formel (V) in die einzelnen optischen Isomeren.
- Zu einer Lösung aus 4-Phenyl-4H-[1,4]-benzoxazin-2-carbonsäure (20,8 g, 0,08 Mol) in 75 ml Methanol wird (-)Ephedrin (13,5 g, 0,08 Mol) zugegeben.
- Die resultierende Lösung kann 1 h lang stehen; ein Präzipitat wird gebildet, das abfiltriert wird.
- Durch Konzentrieren der Mutterlösungen wird eine weitere Menge eines Feststoffes erhalten. 33,4 g des Salzes werden insgesamt erhalten. Die Auftrennung wird durch 4 Kristallisationen aus CH&sub3;CN bewirkt (Tabelle I). Tabelle I Kristallisierung erhaltenes Salz (g) [α]D²&sup5; des Salzes (Methanol) Ausgangsmaterial
- Die Mutterlösungen der vier Kristallisationen werden zusammen gesammelt, eingeengt, mit Chloroform aufgenommen und mit 2N HCl gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, unter Erhalt von 9,5 g der freien Säure, die in Methanol ausgelöst wird und mit 6,1 g (+)Ephedrin behandelt wird. Nach 0,5 h wird die Lösung eingeengt, unter Erhalt eines öligen Restes, der nach Aufnahme mit Ether 12,2 g (+)Salzes ergibt, das zweimal aus CH&sub3;CN kristallisiert wird (Tabelle II). Tabelle II Kristallisierung erhaltenes Salz (g) [α]D²&sup5; des Salzes (Methanol) Ausgangsmaterial
- Aus den (+) und (-) Salzen werden die freien, optisch reinen Säuren durch Behandlung mit HCl nach üblichen Vorgehensweisen erhalten.
- (-) Säure [α]D²&sup5; (Methanol) = -49,5
- (+) Säure [α]D²&sup5; (Methanol) = +49,4
- Durch analoges Vorgehen entsprechend den Verfahren, die in den Beispielen 1 und 3 beschrieben sind, und unter Verwendung einer reinen optisch aktiven Verbindung der Formel (II) können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
- (+)2-(1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)methyl-4-phenyl- 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin, [α]D²&sup5; = +37,5 (CHCl&sub3;);
- (-)2-(1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)methyl-4-phenyl- 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin, [α]D²&sup5; = -37,4 (CHCl&sub3;);
- (+)2-(1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)methyl-4-(4- fluorophenyl)2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
- (+)2-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)methyl-4-(4- fluorophenyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin; und
- (+)2-[4-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl)methyl-4- phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin.
- Tabletten, jeweils mit einem Gewicht von 150 mg und die jeweils 50 mg der aktiven Substanz enthalten, können wie folgt hergestellt werden: Zusammensetzung für 10 000 Tabletten
- 2-(1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)methyl-4-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin 500 g
- Lactose 710 g
- Maisstärke 237,5 g
- Talcumpulver 37,5 g
- Magnesiumstearat 15 g
- 2-(1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)methyl-4-phenyl- 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin, Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden vermischt; die Mischung wird dann durch ein Sieb mit Öffnungen von 0,5 mm gesiebt. Die Maisstärke (18 g) wird in warmem Wasser (180 ml) suspendiert.
- Die resultierende Paste wird zum Granulieren des Pulvers verwendet. Die Körnchen werden getrocknet, auf einem Sieb mit einer Siebgröße von 1,4 mm zerkleinert, dann wird die restliche Menge an Stärke, Talkum und Magnesiumstearat zugegeben, sorgfältig gemischt und zu Tabletten unter Verwendung von Stanzstempeln mit einem Durchmesser von 8 mm verarbeitet.
Claims (10)
1. Verbindung mit der folgenden Formel (I)
worin bedeuten:
X -O- oder -S-;
R und
R&sub1; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-
Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Amino, Nitro oder Trihalo-C&sub1;-C&sub6;-alkyl;
R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Allyl,
Propargyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl; oder worin R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Piperazin-,
Morpholin- oder Thiomorpholin-Ring bilden, der unsubstituiert oder an einem
oder zwei Kohlenstoffatomen durch einen oder zwei Substituenten
substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus:
a) Hydroxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
b) Phenyl, das unsubstituiert ist oder durch einen bis drei
Sübstituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy,
Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und Trifluoromethyl;
c) 2-Keto-1-benzoimidazolinyl; und
d) 1-phenyl-4-keto-5-imidazolidinyl, um so ein 1-Phenyl-1,3,8-
triazaspiro[4,5]decan-4-on kondensiertes Ringsystem zu bilden;
worin der Phenylring unsubstituiert oder durch einen bis drei
Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und Trifluoromethyl, und worin das Stickstoffatom an der 1-
Positon des Imidazolidinringes unsubstituiert oder durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
Phenyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl substituiert ist; und
worin, wenn R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen Piperazinring bilden, das zusätzliche Stickstoffatom
in dem Ring unsubstituiert oder durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Pyridyl- oder
Pyrazinyl-Gruppe oder durch eine Phenyl-Gruppe sübstituiert ist, die
unsubstituiert oder durch einen bis drei Substituenten substituiert ist,
ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und
Trifluoromethyl;
R&sub4; und R&sub5; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino oder
Trihalo-C&sub1;-C&sub6;-alkyl; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin
X -O- oder -S- bedeutet; worin
R und R&sub1; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C&sub1;-
C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Trifluoromethyl oder Nitro sind;
worin R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind,
oder worin R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, einen heteromonocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus
a") unsübstituiertem Morpholin;
b") Piperazin, das unsübstituiert oder durch Pyridyl, Pyrazinyl oder
durch Phenyl substituiert ist, wobei die Phenyl-Gruppe unsübstituiert ist
oder durch einen oder zwei Substituenten sübstituiert ist, die unabhängig
aus Halogen, Trifluoromethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy ausgewählt sind;
und
c") Piperidin, das unsubstituiert oder durch einen oder zwei
Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Hydroxy, 2-Keto-1-
benzoimidazolinyl, 1-Phenyl-4-keto-5-imidazolidinyl und Phenyl ausgewählt
sind, das unsubstituiert oder durch einen oder zwei Sübstituenten
substituiert ist, ausgewählt aus Halogen und Trifluoromethyl;
worin R&sub4; Wasserstoff ist;
worin R&sub5; Wasserstoff, Halogen oder Trifluoromethyl ist; und die
pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
3. Verbindung der Formel (1) nach Anspruch 1,
worin
X -O- bedeutet;
worin R und R&sub1; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen oder
Trifluoromethyl sind;
worin R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, a") einen Piperidinring, der unsubstituiert ist, oder durch einen
oder zwei Substituenten sübstituiert ist, ausgewählt aus Hydroxy, 2-Keto-1-
benzoimidazolinyl, 1-Phenyl-4-keto-5-imidazolidinyl und Phenyl, das
unsubstituiert oder durch einen oder zwei Sübstituenten substituiert ist,
ausgewählt aus Halogen und Trifluoromethyl; oder b"') einen Piperazinring
bilden, der unsubstituiert oder durch unsubstituiertes Pyridyl oder durch
Phenyl sübstituiert ist, das unsübstituiert oder durch einen oder zwei
Substituenten sübstituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen und
C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy;
worin R&sub4; Wasserstoff ist;
worin R&sub5; Wasserstoff, Halogen oder Trifluoromethyl ist; und die
pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, ausgewählt aus der
Gruppe, bestehend aus:
2-[4-(4-Fluorophenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]methyl-4-phenyl-2,3-
dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
2-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl-4-phenyl-2,3-dihydro-4H-
1,4-benzoxazin;
2-(1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)methyl-4-phenyl-
2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
2-(1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4, 5]decan-4-on-8-yl)methyl-4-phenyl-7-
fluoro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
2-(1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)methyl-4-(4-
fluorophenyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
2- (1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)methyl-4-(4-
fluorophenyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
2-[4-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]methyl-4-
phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
2-[4-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl)methyl-4-(4-
fluorophenyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
2-[4-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]methyl-4-
phenyl-7-fluoro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin; und
2-(4-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]methyl-4-(4-
flurophenyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin;
und den pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
5. Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in der Form eines
einzelnen Enantioners vorliegt.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder
eines Salzes davon nach Anspruch 1, umfassend die Reaktion einer Verbindung
der Formel (II)
worin
X, R, R&sub1;, R&sub4; und R&sub5; wie in Anspruch 1 definiert sind und worin Y den
Rest eines reaktiven Esters oder ein Halogen bedeutet, mit einer Verbindung
mit der Formel (III)
worin R&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert sind, und falls
gewünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere
Verbindung der Formel (I) und/oder, falls erwünscht, Salzbildung einer
Verbindung der Formel (I) und/oder, falls erwünscht, Erhalt einer freien
Verbindung der Formel (I) aus einem Salz davon und/oder falls erwünscht,
Trennen einer Mischung von Isomeren von Verbindungen der Formel (I) in die
einzelnen Isomeren.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen geeigneten Träger
und/oder Verdühnungsmittel und als einen aktiven Stoff eine Verbindung der
Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
8. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines
pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, nach Anspruch 1, für die
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von
psychotischen Erkrankungen.
9. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines
pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, nach Anspruch 1, für die
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Übelkeit
und Erbrechen.
10. Verbindung der Formel (V)
worin X, R, R&sub1;, R&sub4; und R&sub5; wie in Anspruch 1 definiert sind und worin
Z eine freie, eine zum Salz gebildete oder veresterte Carboxygruppe ist;
wobei die Verbindung in der Form des (+) oder (-) Enantiomers oder einer
Mischung davon vorliegt.
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