DE69101067T2 - Aminomethylpiperidinderivate, deren Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen. - Google Patents

Aminomethylpiperidinderivate, deren Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminomethylpiperidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Es wurde bereits eine Vielzahl von Piperidin-Derivaten in der Literatur beschrieben. Man kann hierzu die Verbindungen erwähnen, die in der französischen Patentschrift 2 618 435 beschrieben sind und Antihistamin-Eigenschaften aufweisen, oder die in der französischen Patentschrift 2 587 029 beschrieben sind und die für die Behandlung von Allergien geeignet sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den in dem Stand der Technik beschriebenen durch die Tatsache, daß es sich um 4- (Aminomethyl)-piperidin handelt, das in der 1-Stellung durch einen Heterocyclus substituiert ist.
  • Abgesehen von der Tatsache, daß sie neu sind, besitzen sie andererseits sehr interessante pharmakologische Eigenschaften.
  • Ihre Wirkung erstreckt sich sowohl auf das Zentralnervensystem als auch auf das periphere Nervensystem durch Beeinflussung der Rezeptoren 5-HT1A, für die sie eine sehr starke Affinität besitzen. Diese Eigenschaften macht sie daher geeignet zur Behandlung der Depression, der Angst, des Stresses, der Schizophrenie, des Schmerzes, von Herzgefäßerkrankungen und der Hypertension. Sie können auch zur Modifizierung des Ernährungsverhaltens und Sexualverhaltens verwendet werden.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Derivate der Formel (I):
  • in der:
  • - X ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe substituierte Aminogruppe,
  • - R ein Wasserstoffatom oder eine der folgenden Gruppen:
  • in der:
  • - Z ein Sauerstoffatom oder eine CH&sub2;-Gruppe,
  • - Y ein Wasserstoffatom,
  • - Y' ein Wasserstoffatom,
  • - oder Y und Y' gemeinsam ein Sauerstoffatom,
  • - R&sub1; einWasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkoxygruppe,
  • - R'&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkoxygruppe,
  • - R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe und
  • - m 0 oder 1 darstellen,
  • in der R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe oder ein Halogenatom darstellt,
  • in der:
  • - R&sub4; und R'&sub4;, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, geradkettige oder verzweigte Niedrigalkoxygruppen oder gemeinsam, wenn sie an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen stehen, eine Ethylendioxygruppe und
  • - n 2 oder 3 darstellen,
  • worin:
  • R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettlge oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe darstellt,
  • R' ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe oder eine der Gruppen A, B, C, D, E oder F, mit der Maßgabe, daß R' ein Wasserstoffatom darstellt, wenn R die Gruppe G bedeutet,
  • oder
  • R und R' gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unsubstituierten oder am freien Stickstoffatom durch eine Phenylgruppe (die nicht substituiert oder durch eines oder mehrere Halogenatome oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen substituiert ist) substituierten Piperazinrlng bedeuten,
  • wobei der Begriff "Niedrig" bedeutet, daß die in dieser Weise bezeichneten Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und die gestrichelte Linie der Gruppe B die Anwesenheit einer Einfachbindung oder einer Doppelbindung bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man, ohne dadurch die Erfindung einzuschränken, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure etc. nennen.
  • Die Erfindung erstreckt sich auch auf das Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Derivat der Formel (II):
  • in der:
  • X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und X' ein Halogenatom darstellt,
  • 1/ entweder:
  • mit 4-Aminomethylpiperidin der Formel (III):
  • umsetzt, so daß man ein Derivat der Formel (I/a) erhält, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):
  • in der X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welches man mit einem Derivat der Formel (IV):
  • R&sub1; - L (IV)
  • in der R&sub1; eine der Gruppen A, B, C, D, E oder F und L eine freisetzbare Gruppe, wie das Toluolsulfonat, das Methansulfonat oder ein Halogenatom bedeuten, von dem man gegebenenfalls die Isomeren durch eine klassische Herstellungsweise gebildet hat, kondenslert, so daß man ein Derivat der Formel (I/b) erhält, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):
  • in der X und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, dessen Isomere man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennungsmethode trennt, welches man gewünschtenfalls
  • - entweder mit einer Verbindung der Formel (V)
  • R" - L (V)
  • in der L die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R" eine der Gruppen A, B, C, D, E oder F darstellt, umsetzt zur Bildung eines Derivats der Formel (I/c), einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):
  • In der X, R&sub1; und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren auftrennt,
  • - oder mit einem Aldehyd der Formel (VI)
  • R''' - CHO (VI)
  • in der R''' eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Wasserstoff, Raney-Nickel oder Ameisensäure umsetzt, so daß man ein Derivat der Formel (I/d), erhält:
  • in der X, R&sub1; und R''' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren auftrennt, 2/ oder
  • mit 4-Hydroxymethylpiperidin der Formel (VII):
  • umsetzt, so daß man eine Verbindung der Formel (VIII)
  • in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, erhält, die man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren auftrennt, welche man der Einwirkung von Tosylchlorid (Cl-Tos) unterwirft, so daß man eine Verbindung der Formel (IX):
  • erhält, in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man:
  • - entweder mit einer Verbindung der Formel (X):
  • in der R&sub5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, so daß man eine Verbindung der Formel (I/e) erhält, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):
  • in der X und R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren auftrennt,
  • - oder mit einem Piperazin der Formel (XI):
  • in der Ra ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder durch eines oder mehrere Halogenatome, C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe darstellt, umsetzt,
  • so daß man eine Verbindung der Formel (I/f) erhält, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):
  • in der X und Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Methode in die Isomeren auftrennt, wobei man die Derivate (I/a), (I/b), (I/c), (I/d), (I/e) und (I/f) mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt und gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ihre Additionssalze überführt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften.
  • Untersuchungen über das Bindungsverhalten haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sich als sehr starke Liganden für die Rezeptoren 5-HT1A verhalten mit einer agonistischen oder antagonistischen Wirkung im Bereich des Zentralnervensystems.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden daher Anwendung bei der Behandlung von Streß (Neuropharmac., 25(5) (1989), S. 471-476), der Angst, von Depressionen, der Schizophrenie und von Schmerzen (Pharmacology and Toxicology, 64 (1989), S. 3-5), (Drugs of the Future, 13(5) (1988), S. 429-437), (J. Neural. Transm. 74 (1988), S. 195-198).
  • Die im Bereich der Rezeptoren 5-HT&sub1;A wirksamen Verbindungen können auch das Ernährungs- und Sexualverhalten modifizieren (J. Receptor Research, 8 (1988), S. 59-81).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
  • Unter den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die auf oralem, parenteralem und nasalemWege verabreicht werden können, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Suppositorien, Cremes, Hautgele etc.
  • Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Ernährung und der Schwere des Befalls sowie dem Verabreichungsweg. Dieser kann oral, nasal, rektal oder parenteral sein. Ganz allgemein erstreckt sich die Einheitsdosis zwischen 0,5 und 500 mg pro Behandlung bei 1 bis 3 Gaben im Verlaufe von 24 Stunden.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne daß sie diese einschränken sollen.
    • Beispiel I: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-aminomethylpiperidin, Hydrochlorid
  • Man gibt 85 g 4-Aminomethylpiperidin bei Raumtemperatur und in Gegenwart von 103 g Kaliumcarbonat und 125 g 2-Chlorbenzothiazol in 750 ml wasserfreies Toluol. Man erhitzt die Mischung während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß, filtriert und dampft dann die Lösung im Vakuum ein.
  • Der Rückstand wird mit Ethanol aufgenommen und nach der Zugabe eines Überschusses von Chlorwasserstoff in Ether wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und mit Ether gewaschen. Nach der Umkristallisation aus Ethanol erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 155 - 160ºC.
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 48,75 5,98 13,12 10,01 22,14
  • Gefunden: 48,85 5.73 13,10 10,24 22,48
    • Beispiel 2: 1-(Benzoxazol-2-yl)-4-aminomethylpiperidin
  • Man gibt 45 g 4-Aminomethylpiperidin bei Raumtemperatur in Gegenwart von 55 g Kaliumcarbonat zu 500 ml wasserfreiem Toluol. Dann gibt man 50 g 2- Chlorbenzoxazol bei 5ºC zu.
  • Man erhitzt die Mischung während 2 Stunden auf 80ºC, filtriert und dampft die Lösung im Vakuum ein.
  • Man nimmt den Rückstand mit 100 ml Ethanol auf und saugt nach der Zugabe eines Überschusses von Chlorwasserstoff in Ether den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Ether. Der Niederschlag wird mit 1 Liter 1N Natriumhydroxidlösung aufgenommen, wonach man das erwartete Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen filtriert man die organische Phase und dampft sie ein. Das in dieser Weise erhaltene Öl wird durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionslösungsmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak: 9/1/0,1).
  • Schmelzpunkt: 64 - 66ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N %
  • Berechnet: 67,51 7,41 18,17
  • Gefunden: 67,43 7,53 17,76
    • Beispiel 3: 1-(Benzimidazol-2-yl)-4-aminomethylpiperidin
  • Man gibt 45 g 4-Aminomethylpiperidin in Gegenwart von 55 g Kaliumcarbonat und 50 g 2-Chlorbenzimidazol zu 500 ml wasserfreiem Toluol. Man erhitzt die Mischung über Nacht zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Eindampfen und der Kristallisation des öligen Rückstands erhält man das erwartete Produkt nach dem Waschen mit Dichlormethan.
  • Schmelzpunkt: 136 - 138ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N %
  • Berechnet: 67,80 7,88 24,33
  • Gefunden: 67,32 7,90 24,28
    • Beispiel 4: 1-(1-Methylbenzimidazol-2-yl)-4-aminomethylpiperidin
  • Man gibt 27g 4-Aminomethylpiperidin in Gegenwart von 33 g Kaliumcarbonat und 33 g 1-Methyl-2-chlorbenzimidazol zu 300 ml wasserfreiem Toluol. Man erhitzt die Mischung während 48 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Eindampfen nimmt man den Rückstand mit Ether und einem Überschuß von Chlorwasserstoff in Ether auf. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und dann mit 750 ml Wasser aufgenommen und mit 30 %-iger Natrlumhydroxidlösung bis zu einem basischen pH-Wert versetzt.
  • Das erwartete Produkt wird dann mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen wird die organische Phase filtriert und eingedampft. Das in dieser Weise erhaltene Öl wird durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionslösungsmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak: 9/1/0,1).
  • Schmelzpunkt: 106ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N %
  • Berechnet: 67,21 8,68 22,35
  • Gefunden: 67,51 8,02 24,12
    • Beispiel 5: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(1,4-benzodioxan-2-yl)-methyl-aminomethyl]-piperidin, Dihdydrochlorid Stufe A: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-aminomethylpiperidin
  • Man nimmt die Verbindung des Beispiels 1 mit 1N Natrlumhydroxidlösung auf und erhält das erwartete Produkt nach der Extraktion mit Dichlormethan. Nach dem Trocknen wird die organische Phase filtriert und eingedampft. Das in dieser Weise erhaltene Öl wird mit siedendem Hexan aufgenommen. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Produkt.
  • Schmelzpunkt: 65 - 70ºC.
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S %
  • Berechnet: 63,12 6,93 16,99 12,96
  • Gefunden: 63,69 6,19 17,08 13,01
    • Stufe B: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(1,4-benzodioxan-2-yl)-methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Man gibt 9 g der in der Stufe A hergestellten Verbindung und 9 g 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan in Gegenwart von 10 g Kaliumcarbonat zu 100 ml wasserfreiem Acetonitril. Man erhitzt die Mischung über Nacht zum Sieden am Rückfluß, filtriert und dampft die Lösung im Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand mit 100 ml 2N Chlorwasserstoffsäure auf und wäscht die Lösung mehrfach mit Ether. Die wäßrige Phase wird dann mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase, dem Filtrieren und dem Eindampfen wird das in dieser Weise erhaltene Öl durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutlonslösungsmittel: Ether/Methanol: 95/5). Man erhält das erwartete Produkt nach der Zugabe von Chlorwasserstoff in Ether, Ausfällung und Umkristallisation aus Ethanol.
  • Schmelzpunkt: 263ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 56,41 5,81 8,97 6,84 15,14
  • Gefunden: 56,01 5,78 8,98 6,92 15,04
    • Beispiel 6: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(benzocyclobutan-1-yl)-methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach derVerfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz des 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxans in Stufe B durch 1-(Mesyloxymethyl)-benzocyclobutan (beschrieben in Tetrahedron (1974), 1053) erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 235ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 60,54 6,24 9,63 7,35 16,25
  • Gefunden: 60,56 6,26 9,78 7,56 16,28
    • Beispiel 7: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(1,4-benzodioxan-2-yl)-acetamidomethyl]-piperidin, Hydrochlorid
  • Man gibt 10 ml Oxalylchlorid bei 0ºC zu einer Lösung von 2 g Benzodioxan- 2-yl-carbonsäure in 50 ml wasserfreiem Ether. Man läßt die Mischung fiber Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft dann ein. Man nimmt den Rückstand mit 10 ml wasserfreiem Toluol auf und gibt bei 0ºC 2,7g der in der Stufe A des Beispiels 5 hergestellten Verbindung zu. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe eines Überschusses von Chlorwasserstoff in Ether erhält man das erwartete Produkt nach dem Filtrieren und der Umkristallisation aus Ethanol.
  • Schmelzpunkt: 200 - 202ºC.
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 59,25 5,42 9,42 7,19 7,95
  • Gefunden: 58,95 5,51 9,34 7,07 7,85
    • Beispiel 8: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(chroman-2-yl)-methylaminomethyl]- piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan in der Stufe B durch 2-Mesyloxymethylchroman erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 240ºC.
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 59,22 6,27 9,01 6,87 15,20
  • Gefunden: 59,13 6,28 9,02 7,20 15,16
    • Beispiel 9: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(7-chlor-1,4-benzodioxan-2-yl)-methyl-aminomethyl -piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz des 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxans in der Stufe B durch 2-Mesyloxymethyl-7-chlor- 1,4-benzodioxan erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 280 - 282ºC.
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 52,54 5,21 8,36 6,38 21,15
  • Gefunden: 52,88 5,36 8,40 6,35 20,90
    • Beispiel 10: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(5-methoxy-1,4-benzodioxan-2-yl)- methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz des 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxans in der Stufe B durch 2-Mesyloxymethyl-5-methoxy-1,4-benzodioxan (beschrieben in J. Am. Chem. Soc. (1955), 5373) erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 248 - 250ºC.
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 55,42 5,86 8,43 6,43 14,22
  • Gefunden: 55,56 5,93 8,47 6,59 14,33
    • Beispiel 11: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(3-methyl-1,4-benzodioxan-2-yl)-methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan in Stufe B durch 2-Mesyloxymethyl-3-methyl- 1,4-benzodioxan erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 220 - 228ºC.
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 57,26 6,06 8,71 6,65 14,70
  • Gefunden: 57,33 6,26 8,83 6,75 14,71
    • Beispiel 12: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[N-[(1,4-benzodioxan-2-yl)-methyl]-N- (methyl)-aminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Man trägt 1 g des in Beispiel 5 hergestellten Produkts in Natriumhydroxidlösung ein zur Bildung der entsprechenden Base, die mit 7,5 ml wasserfreiem Acetonitril aufgenommen wird. Nach der Zugabe von 1 ml einer 40 %-igen Lösung von Formaldehyd und 250 mg Natriumcyanoborhydrid rührt man die Mischung während 15 Minuten bei Raumtemperatur. Dann gibt man 1 ml Essigsäure zu und rührt die Mischung erneut während 5 Minuten bei Raumtemperatur. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels, der Zugabe von 10 ml 2N Natriumhydroxidlösung und der Extraktion mit Ether extrahiert man die organische Phase mit 3N Chlorwasserstoffsäure. Die in dieser Weise erhaltene wäßrige Phase wird mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt und erneut mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen und Filtrieren verdampft man das Lösungsmittel. Man erhält das erwartete Produkt durch Ausfällen des Dihydrochlorids in Chlorwasserstoff enthaltendem Ether.
  • Schmelzpunkt: 165ºC.
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N% S% Cl%
  • Berechnet: 57,26 6,06 8,71 6,65 14,70
  • Gefunden: 57,21 6,12 8,46 6,61 14,39
    • Beispiele 13 und 14: Beispiel 13: 1-(Benzothiazol-2-y1)-4-[benzofuran-2-yl)-methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Man verfährt nach Beispiel 5, ersetzt jedoch in der Stufe B 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan durch 2-Chlormethylbenzofuran und bewirkt die Reinigung des Öls durch Chromatographie über Kieselgel (Elutionslösungsmittel: Ether) und erhält das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 241 - 242ºC.
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 58,66 5,59 9,33 7,12 15,74
  • Gefunden: 58,52 5,67 9,41 7,08 15,69
    • Beispiel 14: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[di-[(benzofuran-2-yl)-methyl]- aminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Man trägt 1 g des in Beispiel 13 hergestellten Produkts in Natriumhydroxidlösung ein, um die entsprechende Base zu bilden, die mit wasserfreiem Acetonitrll aufgenommen wird. Nach der Verfahrenswelse der Stufe B von Beispiel 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan durch 2-Chlormethylbenzofuran erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 183 - 185ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 64,13 5,38 7,24 5,52 12,21
  • Gefunden: 64,03 5,48 7,15 5,52 12,26
    • Beispiel 15: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[[2-(2-methoxyphenoxy)-ethyl]-aminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan in Stufe B durch 1-Tosyloxy-2-(2-methoxyphenoxy)-ethan erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 220ºC.
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 56,17 6,21 8,93 6,82 15,07
  • Gefunden: 56,42 6,23 9,05 6,95 15,33
    • Beispiel 16: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(8-methoxy-1,4-benzodioxan-2-yl)- methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz des 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxans in der Stufe B durch 2-Tosyloxymethyl-8-methoxy-1,4-benzodioxan (beschrieben indem europäischen Patent 210581) erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 265 - 268ºC.
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 55,42 5,86 8,43 6,43 14,22
  • Gefunden: 55,54 6,06 8,85 6,57 14,26
    • Beispiel 17: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(6-chlor-1,4-benzodioxan-2-yl)-methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Man arbeitet nach der Verfahrenswelse des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan in der Stufe B durch 2-Tosyloxymethyl- 6-chlor-1,4-benzodioxan (beschrieben in dem belgischen Patent 843 995) und erhält das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 260 - 264ºC
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 52,54 5,21 8,36 6,38 21,15
  • Gefunden: 52,37 5,14 8,40 6,55 21,24
    • Beispiel 18: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(7-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-2- yl)-methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrenswelse des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan in der Stufe B durch 2-Tosyloxymethyl-7-methyl- 2,3-dihydrobenzofuran erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 222 - 224ºC.
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 59,22 6,27 9,01 6,87 15,20
  • Gefunden: 59,09 6,22 9,05 6,93 15,25
    • Beispiel 19: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(7-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-2- yl)-methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan in Stufe B durch 2-Tosyloxymethyl-7-chlor-2,3- dihydrobenzofuran erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 212 - 214ºC.
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 54,27 5,38 8,63 6,59 21,84
  • Gefunden: 53.97 5,45 8,76 6,66 21,98
    • Beispiel 20: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(7-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-2- yl)-methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz des 2-Mexyloxymethyl-1,4-benzodioxans in der Stufe B durch 2-Tosyloxymethyl-7-fluor- 2,3-dihydrobenzofuran erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 205 - 208ºC.
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 56,17 5,57 8,93 6,82 15,07
  • Gefunden: 55,95 5,59 9,15 6,78 15,31
    • Beispiel 21: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(7-isopropyl-2,3-dihydrobenzofuran- 2-yl)-methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrenswelse des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz des 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxans in der Stufe B durch 2-Tosyloxymethyl-7-isopropyl-2,3-dihydrobenzofuran erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 218 - 220ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 60,72 6,74 8,50 6,48 14,34
  • Gefunden: 60,56 6,49 8,62 6,50 14,39
    • Beispiel 22: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-2- yl)-methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan in der Stufe B durch 2-Tosyloxymethyl-5-fluor- 2,3-dihydrobenzofuran erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 223 - 228ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 56,17 5,57 8,93 6,82 15,07
  • Gefunden: 56,16 5,57 8,91 6,83 15,02
    • Beispiel 23: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan in der Stufe B durch 2-Tosyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 230 - 235ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 58,40 6,02 9,29 7,09 15,67
  • Gefunden: 58,46 5,78 9,18 7,21 15,72
    • Beispiel 24: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(7-methoxy-1,4-benzodioxan-2-yl)- methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan in der Stufe B durch 2-Tosyloxymethyl-7-methoxy-1,4-benzodioxan (beschrieben in J. Med. Chem. 8 (1965), 446) erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 267 - 270ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 55,42 5,86 8,43 6,43 14,22
  • Gefunden: 55,11 5,87 8,63 6,72 14,17
    • Beispiel 25: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(6-methoxy-1,4-benzodioxan-2-yl)- methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan in der Stufe B durch 2-Tosyloxymethyl-6-methoxy-1,4-benzodioxan (beschrieben in J. Med, Chem. 8 (1965), 446) erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 235 - 240ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 55,42 5,86 8,43 6,43 14,22
  • Gefunden: 55,25 5,67 7,89 6,51 14,12
    • Beispiel 26: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(benzothiazol-2-yl)-aminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Eintragen eines Äquivalents 4-Aminomethylpiperidin pro zwei Äquivalente 2-Chlorbenzothiazol bei Raumtemperatur in wasserfreies Toluol erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 190 - 195ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 52,98 4,89 12,36 14,14 15,64
  • Gefunden: 53,04 4,85 12,48 14,20 15,76
    • Beispiel 27: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(3-phenoxypropyl)-aminomethyli-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan in der Stufe B durch 1-Brom-3-phenoxy)-propan erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 247 - 249ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 58,14 6,43 9,25 7,06 15,60
  • Gefunden: 58,34 6,38 9,29 7,16 15,58
    • Beispiel 28: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(6-fluor-1,4-benzodioxan-2-yl)-methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrenswelse des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan in der Stufe B durch 2-Tosyloxymethyl-6-fluorbenzodioxan (beschrieben in dem belgischen Patent 843 995) erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 260 - 265ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 54, 32 5,39 8,64 6,59 11,58
  • Gefunden: 54,65 5,40 8,41 6,56 14,44
    • Beispiel 29: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[[2-(2,6-dimethoxy-phenoxy)-ethyl]- aminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrenswelse des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan in der Stufe B durch 1-Brom-2-(2,6-dimethoxyphenoxy)-ethan erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 176 - 180ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 55,20 6,24 8,40 6,41 14,17
  • Gefunden: 54,90 5,77 8,23 6,65 14,11
    • Beispiel 30: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[[2-(4-methoxy-phenoxy)-ethyl]-aminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan in der Stufe B durch 1-Brom-2-(4-methoxy-phenoxy)-ethan erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 203ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 56,17 6,21 8,93 6,82 15,07
  • Gefunden: 56,17 6,21 8,99 7,03 14,98
    • Beispiel 31: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[[2-(3-methoxy-phenoxy)-ethyl]-aminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan in der Stufe B durch 1-Brom-2-(3-methoxy-phenoxy)-ethan erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 211 - 213ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 56,17 6,21 8,93 6,82 15,07
  • Gefunden: 56,01 6,04 8,92 6,84 15,12
    • Beispiel 32: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(5-chlor-1,4-benzodioxan-2-yl)-methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrenswelse des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan in der Stufe B durch 2-Tosyloxymethyl-5-chlor- 1,4-benzodioxan (beschrieben in J. Med. Chem. 8 (1965), 446) erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 235 - 238ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 52,54 5,21 8,36 6,38 21,15
  • Gefunden: 52,77 5,25 8,32 6,51 21,14
    • Beispiel 33: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(5,6-dichlor-1,4-benzodioxan-2-yl)- methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan in der Stufe B durch 2-Tosyloxymethyl-5,6-dichlor-1,4-benzodioxan (beschrieben in J. Med. Chem. 8 (1965), 446) erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 269 - 272ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 49,18 4,69 7,82 5,97 26,39
  • Gefunden: 48,89 4,81 7,69 6,00 26,64
    • Beispiel 34: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[[2-(benzodioxan-5-yloxy)-ethyl]-aminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan in der Stufe B durch 1-Chlor-2-(1,4-benzodioxan-5-yloxy)-ethan (beschrieben in dem französischen Patent 1 343 644) erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 176 - 178ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 55,42 5,86 8,43 6,43 14,22
  • Gefunden: 55,22 6,48 8,20 6,45 14,23
    • Beispiel 35: 1-(Benzoxazol-2-yl)-4-[(1,4-benzodioxan-2-yl)-methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrenswelse des Beispiels 5, Stufe B, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan durch 2-Tosyloxymethyl-1,4-benzodioxan und von 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-aminomethylpiperidin durch das gemäß Beispiel 2 hergestellte 1-(Benzoxazol-2-yl)-4-aminomethylpiperidin erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 260 - 261ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % Cl %
  • Berechnet: 58,41 6,02 9,29 15,67
  • Gefunden: 58,37 6,07 9,40 15,59
    • Beispiel 36: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(2-phenoxyethyl)-aminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan in der Stufe B durch β-Bromphenethol erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 240 - 242ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N% S% Cl%
  • Berechnet: 57,27 6,18 9,54 7,28 16,10
  • Gefunden: 57,41 6,08 9,57 7,39 16,41
    • Beispiel 37: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[[2-(2-chlorphenoxy)-ethyl]-aminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan in der Stufe B durch 1-Brom-2-(2-chlorphenoxy)ethan erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 225 - 228ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N% S% Cl%
  • Berechnet: 53,11 5,52 8,85 6,75 22,40
  • Gefunden: 53,25 5,53 8,80 6,15 22,07
    • Beispiel 38: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[[2-(3-chlorphenoxy)-ethyl]-aminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan in der Stufe B durch 1-Brom-2-(3-chlorphenoxy)- ethan erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 185 - 190ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 53,11 5,52 8,85 6,75 22,40
  • Gefunden: 53.08 5,59 8,91 6,47 22,42
    • Beispiel 39: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[[2-(4-chlorphenoxy)-ethyl]-aminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan in der Stufe B durch 1 -Brom-2-(4-chlorphenoxy)- ethan erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 255 - 260ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 53,11 5,52 8,85 6,75 22,40
  • Gefunden: 53,09 5,42 8,86 6,72 22,04
    • Beispiel 40: 1-(Benzimidazol-2-yl)-4-[(1,4-benzodioxan-2-yl)-methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan durch 2-Tosyloxymethyl-1,4-benzodioxan und von 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-aminomethylpiperidin durch das gemäß Beispiel 3 hergestellte 1-(Benzlmidazol-2-yl)-4-aminomethylpiperidin erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: > 260ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % Cl %
  • Berechnet: 58,54 6,25 12,41 15,71
  • Gefunden: 58,87 6,22 12,37 15,79
    • Beispiel 41: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[[2-(2,6-dichlorphenoxy)-ethyl]-aminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrenswelse des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan in der Stufe B durch 1-Brom-2-(2,6-dichlorphenoxy)-ethan erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt 212 - 216ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 49.52 4,95 8,25 6,30 27,84
  • Gefunden: 49,23 5,05 8,24 6,63 27,94
    • Beispiel 42: 1-Benzoxazol-2-yl)-4-[(8.methoxy-1,4-benzodioxan-2-yl)-methylaminomethyli]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 35, jedoch unter Ersatz des 2-Tosyloxymethyl-1,4-benzodioxans durch 2-Tosyloxymethyl-8-methoxy-1,4-benzodioxan (beschrieben in dem europäischen Patent 210 581) erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 226 - 228ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % Cl %
  • Berechnet: 57,27 6,06 8,71 14,70
  • Gefunden: 56,99 5,98 8,62 14,81
    • Beispiel 43: 1-(Benzimidazol-2-yl)-4-[(2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrenswelse des Beispiels 40, jedoch unter Ersatz von 2-Tosyloxymethyl-1,4-benzodioxan durch 2-Tosyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 241 - 245ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % Cl %
  • Berechnet: 60,69 6,48 12,87 16,29
  • Gefunden: 60,61 6,52 12,93 16,24
    • Beispiel 44: 1-(Benzoxazol-2-yl)-4-[[2-(2-methoxyphenoxy)-ethyl]-aminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 35, jedoch unter Ersatz von 2-Tosyloxymethyl-1,4-benzodioxan durch 1-Tosyloxy-2-(2-methoxyphenoxy)-ethan erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 200 - 202ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % Cl %
  • Berechnet: 58,15 6,43 9,25 15,60
  • Gefunden: 57,97 6,65 9,10 15,47
    • Beispiel 45: 1-(Benzimidazol-2-yl)-4-[[2-(2-methoxyphenoxy)-ethyl]-aminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 40, jedoch unter Ersatz von 2-Tosyloxymethyl-1,4-benzodioxan durch 1-Tosyloxy-2-(2-methoxyphenoxy)-ethan erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 275 - 280ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % Cl %
  • Berechnet: 58,41 6,46 12,38 15,67
  • Gefunden: 58,13 6,69 11,96 15,62
    • Beispiel 46: 1-(Benzimidazol-2-yl)-4-[(8-methoxy-1,4-benzodioxan-2-yl)- methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 40, jedoch unter Ersatz von 2-Tosyloxymethyl-1,4-benzodioxan durch 2-Tosyloxymethyl-8-methoxy-1,4-benzodioxan (beschrieben indem europäischen Patent 210 581) erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 315 - 317ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % Cl %
  • Berechnet: 57,38 6,28 11,64 14,73
  • Gefunden: 57,34 6,32 11,51 14,59
    • Beispiel 47: 1-(1-Methylbenzimidazol-2-yl)-4-[(8-methoxy-1,4-benzodioxan-2-yl)-methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz von 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxan durch 2-Tosyloxymethyl-8-methoxy-1,4-benzodioxan (beschrieben in dem europäischen Patent 210 581) und des 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-aminomethylpiperidins durch das gemäß Beispiel 4 erhaltene 1-(1- Methylbenzimidazol-2-yl)-4-aminomethylpiperidin erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 265 - 267ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % Cl %
  • Berechnet: 58,18 6,51 11,31 14,31
  • Gefunden: 58,28 6,69 11,15 14,38
    • Beispiel 48: 1-(1-Methylbenzimidazol-2-yl)-4-[(1,4-benzodioxan-2-yl)-methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 47, jedoch unter Ersatz des 2-Tosyloxymethyl-1,4-benzodioxans durch 2-Tosyloxymethyl-1,4-benzodioxan erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 253 - 255ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % Cl %
  • Berechnet: 59,36 6,50 12,04 15,23
  • Gefunden: 59,55 6,70 11,95 15,34
    • Beispiel 49: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[[3-(2,6-dimethoxyphenoxy)-propyl]- aminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz des 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxans in der Stufe B durch 1-Brom-3-(2,6-dimethoxyphenoxy)-propan erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 205 - 207ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 56,03 6,46 8,17 6,23 13,78
  • Gefunden: 55,71 6,71 8,06 6,35 13,90
    • Beispiel 50: 1-(1-Methylbenzimidazol-2-yl)-4-[[2-(2-methoxyphenoxy)- ethyl]-aminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 47, jedoch unter Ersatz des 2-Tosyloxymethyl-1,4-benzodioxans in der Stufe B durch 1-Tosyloxy-2-(2-methoxyphenoxy)-ethan erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 270 - 274ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % Cl %
  • Berechnet: 59,10 6,90 11,99 15,17
  • Gefunden: 59,24 7,01 12,01 15,10
    • Beispiel 51: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(8-chlor-1,4-benzodioxan-2-yl)-methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz des 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxans in der Stufe B durch 2-Tosyloxymethyl-8-methoxy- 1,4-benzodioxan (beschrieben in J. Med. Chem. 8 (1965), 446) erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 220 - 222ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 52,54 5,21 8,36 6,44 21,15
  • Gefunden: 52,63 5,24 8,03 6,38 21,08
    • Beispiel 52: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[[2-(1,4-benzodioxan-2-yl)-ethyl]-aminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrenswelse des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz des 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxans in der Stufe B durch 2-Tosyloxyethyl-1,4-benzodioxan erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 260 - 264ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 57,26 6,06 8,71 6,65 14,70
  • Gefunden: 57,16 5,95 8,62 6,86 14,81
    • Beispiel 53: N,N-Di-[[1-(benzothiazol-2-yl)-piperidin-4-yl]-methyl]-amin, Trihydrochlorid Stufe A: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-hydroxymethylpiperidin
  • Man setzt 30g 4-Hydroxymethylpiperidin, 44g 2-Chlorbenzothiazol und 72 g Kaliumcarbonat in 600 ml Acetonitril über Nacht am Rückfluß um.
  • Nach der Filtration und dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand mit 200 ml Ethylacetat auf und extrahlert mit 1N Chlorwasserstoffsäure.
  • Die wäßrige Phase wird mit Natrlumhydroxid alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Das erwartete Produkt erhält man durch Trocknen und Eindampfen.
  • Schmelzpunkt: 76 - 80ºC.
    • Stufe B: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-tosyloxymethylpiperidin
  • Nach dem Auflösen der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in Pyridin und Zugabe eines Äquivalents Tosylchlorid rührt man die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Man erhält das erwartete Produkt nach dem Waschen mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser.
  • Schmelzpunkt: 184ºC.
    • Stufe C: N,N-Di-[[1-(benzothiazol-2-yl)-piperidin-4-yl]-methyl]-amin, Trihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz des 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxans durch das in der vorhergehenden Stufe erhaltene 1- (Benzothiazol-2-yl)-4-tosyloxymethylpiperidin erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 265 - 270ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 53,19 5,84 11,93 10,92 18,12
  • Gefunden: 53,62 5,96 11,92 10,90 17,72
    • Beispiel 54: 1-(Benzoxazol-2-yl)-4-[(2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 35, jedoch unter Ersatz des 2-Tosyloxymethyl-1,4-benzodioxans in der Stufe B durch 2-Tosyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 228 - 230ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % Cl %
  • Berechnet: 60,55 6,24 9,63 16,25
  • Gefunden: 60,62 6,43 9,58 15,94
    • Beispiel 55: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(5,8-dimethoxy-1,4-benzodioxan-2- yl)-methylaminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz des 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxans in der Stufe B durch 2-Tosyloxymethyl-5,8-dimethoxy-1,4-benzodioxan (beschrieben In J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I (1987) 2017-22) erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 240 - 245ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 54,54 5,91 7,95 6,07 13,42
  • Gefunden: 54,62 5,86 7,82 6,09 13,34
    • Beispiel 56: 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[[1-(benzothiazol-2-yl)-piperidin-4- yl]-methyl]-piperazin
  • Man setzt 6 g der in der Stufe B des Beispiels 53 erhaltenen Verbindung mit 2,9 g 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin und 4,8 g Kaliumcarbonat in 90 ml Acetonitril über Nacht am Rückfluß um. Nach dem Filtrieren und dem Verdampfen der Lösungsmittel nimmt man den Rückstand mit 20 ml 2N Chlorwasserstoffsäure auf und wäscht die Lösung mehrfach mit Ether. Man extrahiert die mit Natriumhydroxid alkalisch gestellte wäßrige Phase mit Methylenchlorld. Man erhält das erwartete Produkt nach dem Trocknen und dem Verdampfen des Lösungsmittels.
  • Schmelzpunkt: 150 - 152ºC.
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S %
  • Berechnet: 68,21 7,16 13,26 7,59
  • Gefunden: 68,15 7,32 13,33 7,51
    • Beispiel 57: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[2-[(indol-3-yl)-ethyl]-aminomethyl]- piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 56, jedoch unter Ersatz des 1-(2- Methoxyphenyl)-piperazins durch Tryptamin erhält man das erwartete Produkt in Form der Base, welches durch Zugabe von Chlorwasserstoff in Ether in das Dihydrochlorid umgewandelt wird, welches aus Ethanol kristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 278 - 282ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 59,61 6,09 12,09 6,92 15,30
  • Gefunden: 59,23 6,13 11,96 6,91 15,03
    • Beispiel 58: 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[[2-(5-methoxyindol-3-yl)-ethyl]-aminomethyl]-piperidin, Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 57, jedoch unter Ersatz des Tryptamins durch 5-Methoxytryptamin erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 250 - 254ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S % Cl %
  • Berechnet: 58,29 6,32 11,33 6,48 14,34
  • Gefunden: 58,48 6,36 11,25 6,53 14,13
    • Beispiel 59: (+ )-1-(Benzothlazol-2-yl)-4-[(1,4-benzodioxan-2-yl)-methylaminomethyl]-piperidin Stufe A: (+)-2-Hydroxymethyl-1,4-benzodioxan
  • Nach der von A. Delgado et coll. (Tetrahedron Letters (1988), 3671-4) beschriebenen Technik erhält man ausgehend von Brenzkatechin und S-(+ )-Glycidyltosylat das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 70º.
    • Stufe B: (+)-2-Tosylmethyl-1,4-benzodioxan
  • Nach dem Auflösen der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in Pyridin und Zugabe eines Äquivalents Tosylchlorid rührt man die Mischung während 48 Stunden bei Raumtemperatur. Man erhält das erwartete Produkt nach dem Waschen mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, dann mit Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser.
  • Schmelzpunkt: 60ºC.
    • Stufe C: (+ )-1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(1,4-benzodioxan-2-yl)-methylaminomethyl]-piperidin
  • Nach der Verfahrensweise der Stufe B des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz des 2-Mesyloxymethyl-1,4-benzodioxans durch das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt erhält man das erwartete Produkt in Form der Base.
  • Schmelzpunkt: 132ºC
  • Drehwert: αD20ºC = +89,8º (C = 10 mg/ml/CHCl&sub3;)
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S %
  • Berechnet: 66,81 6,37 10,62 8,11
  • Gefunden: 66,44 6,49 10,78 8,25
    • Beispiel 60: (-)-1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(1,4-benzodioxan-2-yl)-methylaminomethyl]-piperidin
  • Nach derVerfahrensweise des Beispiels 59, jedoch unter Ersatz des (S)-(+)- Glycidyltosylats durch (R)-(-)-Glycidyltosylat erhält man das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 131ºC.
  • Drehwert: αD20ºC = -89,9º (C = 10 mg/ml/CHCl&sub3;)
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N % S %
  • Berechnet: 66,81 6,37 10,62 8,11
  • Gefunden: 66,57 6,30 10,70 8,20
    • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄßEN DERIVATE Beispiel 61: Test der Affinität für die Rezeptoren 5-HT1A in vitro
  • Man bestimmt die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Rezeptoren 5-HT1A im Vergleich zu jener von 8-Hydroxy-2-(dipropylamino)-tetralin (8-OH-DPAT), welches eine sehr starke Affinität für die Stellen 5-HT1A in Kombination mit einer großen Selektivität besitzt.
  • Die Untersuchungen erfolgen an Hyppocampus-Gewebe von männlichen enthaupteten Wistar-Ratten. Die Ratten werden 48 Stunden vor der Untersuchung getötet und die isolierten Gewebe werden bei -86ºC aufbewahrt.
  • Zur Herstellung der Membranen werden die Gewebe bei 0ºC in 20 Volumen einer 50 mM Tris-HCl-Pufferlösung (pH = 7,7 eingestellt mit 5N HCl bei 25ºC) während 6 Sekunden in einem Polytron-Homogenisator homogenisiert. Anschließend wird das Ganze zentrifugiert (35.000 g während 20 Minuten bei 4ºC). Diese Maßnahmen des Homogenisierens und Zentrifugierens werden ein zweites Mal unter den gleichen Bedingungen wiederholt. Der in dieser Weise erhaltene Zentrifugenrückstand wird ein letztes Mal in 20 Volumen des angegebenen Puffers suspendiert, während 15 Minuten bei 37ºC inkubiert und erneut zentrifugiert. Der letztendlich erhaltene Zentrifugenrückstand wird dann in 100 Volumen des Inkubationspuffers suspendiert (50 mM Tris, 10 uM Pargylin, 4 mM CaCl&sub2;, 0,1 % (Gew./Vol.) Ascorbinsäure, pH mit 5N HCl bei 25ºC auf 7,7 eingestellt).
  • Die zu untersuchenden Verbindungen werden in dem Inkubationspuffer gelöst. Die Untersuchungslösungenwerden dadurch hergestellt, daß man 100 ul der Lösung der zu untersuchenden Verbindungen von 100 ul einer Lösung, die 0,4 mM [³H]S-OH-DPAT (spezifische Radioaktivität 205 Ci/mMol) enthält, in Glasröhrchen mit den Abmessungen 12 x 75 mm einbringt. Man bestimmt die nicht- spezifische Bindung mit Hilfe einer Lösung von 5-Hydroxytryptamin (10 uM), was 5 bis 10 % der vollständigen Bindung beträgt. Die Röhrchen werden 30 Minuten bei 37ºC inkubiert. Dann werden die Lösungen über Glasfaserfilter, die mit 0.1 % Polyethylenimin vorbehandelt worden sind, filtriert. Die Filter werden dann zweimal mit 5 ml des Inkubationspuffers mit einer Temperatur von 4ºC gespült und anschließend in "Szintillationsfläschchen" eingebracht, denen die Szintillationsflüssigkeit "Picofluor" zugefügt wird. Die Radioaktivität wird dann mit Hilfe von äußeren Standards gemessen.
  • Die pKi-Werte werden nach der Gleichung von Cheung-Prusoff berechnet:
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine große Affinität für die Stellen 5-HT1A. Die Verbindung des Beispiels 16 besitzt einen pKi-Wert von 9,3 und der der Verbindung von Beispiel 44 beträgt 9,0.
    • Beispiel 62: "Schwanzwedel"-Test in vivo
  • Das Wirkungspotential der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Rezeptoren 5-HT1A in vivo wurde mit Hilfe einer von Millan et Coll. entwickelten Methode (Neurosci. Lett. 107 (1989), 227-232) nachgewiesen. Die subkutane Injektion von 8-OH-DPAT induziert bei der Ratte spontane erhebliche Bewegungen des Schwanzes. Dieses Modell wird dazu verwendet, das Wechselwirkungspotential der erfindungsgemäßen Verbindungen bei subkutaner Injektion auf die Rezeptoren 5-HT1A an der Ratte zu bewerten. Hierbei wird die ED&sub5;&sub0; bestimmt, d. h. die Dosis, die die Wirkung von 8-OH-DPAT um 50 % vermindert.
  • Sie liegt beispielsweise bei den Verbindungen der Beispiele 16 und 44 bei 0,31 mg/kg, was erkennen läßt, daß diese Verbindungen bei diesem Test antagonistische Wirkungen gegenüber den Rezeptoren 5-HT1A entfalten.
    • Beispiel 63: Pharmazeutische Zubereitung
  • Tablette: Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einer Dosis von jeweils 2 mg des Wirkstoffs.
  • 1-(Benzothlazol-2-yl)-4-[(8-methoxy-1,4- benzodioxan-2-yl)-methylaminomethyl]- piperidin, Dihydrochlorid 2 g
  • Hydroxypropylcellulose 2 g
  • Getreidestärke 10 g
  • Lactose 100g
  • Magnesiumstearat 3g
  • Talkum 3g

Claims (15)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
in der:
- X ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe substituierte Aminogruppe,
- R ein Wasserstoffatom oder eine der folgenden Gruppen:
in der:
- Z ein Sauerstoffatom oder eine CH&sub2;-Gruppe,
- Y ein Wasserstoffatom,
- Y' ein Wasserstoffatom,
- oder Y und Y' gemeinsam ein Sauerstoffatom,
- R&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkoxygruppe,
- R'&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkoxygruppe,
- R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe und
- m 0 oder 1 darstellen,
in der R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe oder ein Halogenatom darstellt,
in der:
- R&sub4; und R'&sub4;, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, geradkettige oder verzweigte Niedrigalkoxygruppen oder gemeinsam, wenn sie an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen stehen, eine Ethylendioxygruppe und
- n 2 oder 3 darstellen,
in denen:
- R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe darstellt,
R' ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe oder eine der Gruppen A, B, C, D, E oder F, mit der Maßgabe, daß R' ein Wasserstoffatom darstellt, wenn R die Gruppe G bedeutet,
oder
R und R' gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unsubstituierten oder am freien Stickstoffatom durch eine Phenylgruppe (die nicht substitulert oder durch eines oder mehrere Halogenatome oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen substituiert ist) substituierten Piperazinring bedeuten,
wobei der Begriff "Niedrig" bedeutet, daß die in dieser Weise bezeichneten Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und die gestrichelte Linie der Gruppe B die Anwesenheit einer Einfachbindung oder einer Doppelbindung bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X ein Schwefelatom bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X ein Sauerstoffatom bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe substituiert ist, bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R eine gegebenenfalls substituierte (1,4-Benzodioxan-2-yl)-methyl-gruppe bedeutet.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R eine gegebenenfalls substituierte Phenoxyethylgruppe bedeutet.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R eine gegebenenfalls substituierte (Indol-3-yl)-ethyl-gruppe bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 6, nämlich 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[[2-(2-methoxyphenoxy)-ethyl]-aminomethyl]-piperidin, dessen Enantiomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 5, nämlich 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(8-methoxy-1,4-benzodioxan-2-yl)-methyl-aminomethyl]-piperidin, dessen Enantiomere und Diastereoisomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutlsch annehmbaren Säure.
10. Verbindung nach einem derAnsprüche 1, 3 oder 6, nämlich 1-(Benzoxazol- 2-yl)-4-[[2-(2-methoxyphenoxy)-ethyl]-aminomethyl]-piperidin, dessen Enantiomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 4 oder 6, nämlich 1-(Benzimidazol-2-yl)-4-[[2-(2-methoxyphenoxy)-ethyl]-aminomethyl]-piperidin, dessen Enantiomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 7, nämlich 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-[[2-(5-methoxyindol-3-yl)-ethyl]-aminomethyl]-piperidin, dessen Enantiomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
13. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel (II):
in der:
X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und X' ein Halogenatom darstellt,
1/ entweder:
mit 4-Aminomethylpiperidin der Formel (III):
umsetzt, so daß man ein Derivat der Formel (I/a) erhält, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):
in der X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt welches man mit einem Derivat der Formel (IV):
R&sub1; - L (IV)
in der R&sub1; eine der Gruppen A, B, C, D, E oder F und L eine freisetzbare Gruppe, wie das Toluolsulfonat, das Methansulfonat oder ein Halogenatom bedeuten, von dem man gegebenenfalls die Isomeren durch eine klassische Herstellungsweise gebildet hat, kondensiert, so daß man ein Derivat der Formel (I/b) erhält, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):
in der X und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, dessen Isomere man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennungsmethode trennt, welches man gewünschtenfalls
- entweder mit einer Verbindung der Formel (V)
R" - L (V)
in der L die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R" eine der Gruppen A, B, C, D, E oder F darstellt, umsetzt zur Bildung eines Derivats der Formel (I/c) erhält, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):
in der X, R&sub1; und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren auftrennt,
- oder mit einem Aldehyd der Formel (Vl)
R''' - CHO (VI)
in der R''' eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Wasserstoff, Raney-Nickel oder Ameisensäure umsetzt, so daß man ein Derivat der Formel (I/d), erhält:
in der X, R&sub1; und R''' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren auftrennt,
2/ oder
mit 4-Hydroxymethylpiperidin der Formel (VII):
umsetzt, so daß man eine Verbindung der Formel (VIII)
in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, erhält, die man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren auftrennt, welche man der Einwirkung von Tosylchlorid (Cl-Tos) unterwirft, so daß man eine Verbindung der Formel (IX):
erhält, in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man:
- entweder mit einer Verbindung der Formel (X):
in der R&sub5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt umsetzt, so daß man eine Verbindung der Formel (I/e) erhält, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):
in der X und R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren auftrennt,
- oder mit einem Piperazin der Formel (XI):
in der Ra ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder durch eines oder mehrere Halogenatome, C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe darstellt, umsetzt,
so daß man eine Verbindung der Formel (I/f) erhält, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):
in der X und Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Methode in die Isomeren auftrennt,
wobei man die Derivate (I/a), (I/b), (I/c), (I/d), (I/e) und (I/f) mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt und gewünschtenfalls mit einer pharmazeutlsch annehmbaren Säure in ihre Additionssalze überführt.
14. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln oder Trägermaterialien.
15. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 14 enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Behandlung von Depressionen, Streß, Psychosen, der Angst, Schmerzen, der Schizophrenie, der Hypertension und kardio-vaskulären Erkrankungen und als Mittel zur Modifizierung des Ernährungs- und Sexualverhaltens.
DE69101067T 1990-02-27 1991-02-27 Aminomethylpiperidinderivate, deren Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen. Expired - Fee Related DE69101067T2 (de)

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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2009542C (en) * 1989-02-10 2000-03-14 Albert A. Carr Cyclic guanidines as calcium antagonists
FR2674524B1 (fr) * 1991-03-25 1993-05-21 Adir Nouveaux amides alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2674853B1 (fr) * 1991-04-03 1995-01-20 Synthelabo Derives de piperidinylguanidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2674855B1 (fr) * 1991-04-03 1994-01-14 Synthelabo Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2681325B1 (fr) * 1991-09-16 1993-12-17 Fabre Medicament Pierre Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5309629A (en) * 1992-09-01 1994-05-10 Rogers Corporation Method of manufacturing a multilayer circuit board
FR2696176B1 (fr) * 1992-09-28 1994-11-10 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2701479B1 (fr) * 1993-02-11 1995-05-12 Pf Medicament Nouveaux dérivés hétérocycliques de l'aminométhyl-4 pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2702211B1 (fr) * 1993-03-04 1995-06-02 Pf Medicament Nouveaux dérivés de la phénoxy-2 éthylamine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
GB9318431D0 (en) * 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
US6096763A (en) * 1995-02-23 2000-08-01 Merck & Co., Inc. α1a adrenergic receptor antagonists
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
US6255302B1 (en) 1998-12-17 2001-07-03 American Home Products Corporation 1,4-piperazine derivatives
AU3123100A (en) * 1998-12-17 2000-07-03 American Home Products Corporation 1,4-piperazine derivatives having 5ht1a receptor activity
US6660858B2 (en) * 2001-03-28 2003-12-09 Lion Bioscience Ag 2-aminobenzoxazole derivatives and combinatorial libraries thereof
US20040117031A1 (en) * 2001-08-27 2004-06-17 Stack Richard S. Satiation devices and methods
WO2004002483A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted 3- and 4- aminomethylpiperidines for use as beta-secretase in the treatment of alzheimer’s disease
AR047759A1 (es) * 2003-09-26 2006-02-22 Vertex Pharma Derivados de fenil - piperazina como moduladores de receptores muscarnicos
DE102004006808A1 (de) * 2004-02-11 2005-09-01 Grünenthal GmbH Substituierte 4,5,6,7-Tetrahydro-benzothiazol-2-ylamin-Verbindungen
CN103965186B (zh) * 2013-01-25 2016-05-18 江苏恩华药业股份有限公司 苯并二噁烷-苯并噁（噻）唑哌啶衍生物及其应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2886572A (en) * 1959-05-12 Z-aminobenzoxazoles
BE494102A (de) * 1949-03-02
GB1077173A (en) * 1965-03-19 1967-07-26 American Cyanamid Co Substituted alkylene piperidines and methods of preparation thereof
DE2314239A1 (de) * 1973-03-22 1974-09-26 Henkel & Cie Gmbh Neue n-benzoxazol-2-yl-substituierte 2-cyan-1,2-dihydro-pyridinderivate, deren herstellung, sowie verwendung als entzuendungshemmer in kosmetischen praeparationen
US4200641A (en) * 1976-12-21 1980-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
US4291042A (en) * 1979-01-26 1981-09-22 John Wyeth & Brother Limited Antidepressant piperidine derivatives
US4359468A (en) * 1981-02-25 1982-11-16 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiallergic N-[4-(indolyl)-piperidino-alkyl]-benzimidazolones
US5010198A (en) * 1984-12-03 1991-04-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Intermediates for the synthesis of benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives, useful as anti-anoxic agents
US4689330A (en) * 1985-04-15 1987-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
FR2587029B1 (fr) * 1985-09-11 1987-10-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2618435B1 (fr) * 1987-07-23 1989-10-27 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2618437B1 (fr) * 1987-07-23 1989-11-17 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2621588B1 (fr) * 1987-10-08 1991-05-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 1,1-dioxo 1,2-benzoisothiazol 3-one, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
NZ233525A (en) * 1989-05-15 1991-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piperidinyl, pyrrolidinyl and piperazinyl alkylphenol ethers and pharmaceutical compositions
US5147881A (en) * 1990-11-14 1992-09-15 Pfizer Inc 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents

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