DE60305484T2 - Verbindungen und deren verwendung als 5-ht inhibitoren - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die Verbindungen umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung der Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments, welches insbesondere auf das zentrale Nervensystem wirkt.
  • STAND DER TECHNIK
  • Viele Störungen und Zustände des zentralen Nervensystems werden durch die adrenergen, die dopaminergen und die serotonergen Neurotransmittersysteme beeinflusst. Zum Beispiel wurde Serotonin (5-HT; 5-Hydroxytryptamin) mit einer Vielzahl von Störungen und Zuständen, welche im zentralen Nervensystem ihren Ursprung haben, in Zusammenhang gebracht. Eine Vielzahl von pharmakologischen und genetischen Experimenten, welche Rezeptoren für Serotonin involvieren, weist stark auf den 5-HT2c-Rezeptor-Subtyp bei der Regulation der Nahrungsaufnahme hin, siehe zum Beispiel Obes. Res. 1995, 3, Suppl. 4, 449S–462S und Drugs Future 2001, 26, 383–393. Der 5-HT2c-Rezeptor-Subtyp wird in Hypothalamusstrukturen, welche mit der Appetitregulation assoziiert sind, transkribiert und exprimiert. Es wurde gezeigt, dass der 5-HT2c-Rezeptor-Agonist m-Chlorphenylpiperazin (mCPP), welcher eine gewisse Präferenz für den 5-HT2c-Rezeptor besitzt, die Nahrungsaufnahme bei Mäusen, welche den normalen 5-HT2c-Rezeptor exprimieren, reduziert, während es der Verbindung an Aktivität bei Mäusen mangelt, die die mutierte inaktive Form des 5-HT2c-Rezeptors exprimieren (Nature 1995, 374, 542–546). In einer kürzlichen klinischen Studie wurde eine leichte, jedoch nachhaltige Reduktion im Körpergewicht nach 2 Wochen der Behandlung mit mCPP in fettleibigen Subjekten festgestellt (Psychopharmacology 1997, 133, 309–312). Erst kürzlich wurde eine Reihe von Pyrrolo[3.2.1-ij]chinolin-Derivaten dahingehend identifiziert, dass sie 5-HT2c-Rezeptor-Agonisten mit Selektivität über den 5-HT2c-Rezeptor sind (Isaac M., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 919–921). Von den Verbindungen wird gesagt, dass sie eine neue Herangehensweise bezüglich der Behandlung von Fettleibigkeit und Epilepsie bieten.
  • Eine Gewichtsreduzierung wurde auch aus klinischen Studien mit anderen "serotonergen" Mitteln berichtet (siehe z.B. IDrugs 1998, 1, 456–470). Zum Beispiel zeigten der 5-HT-Wiederaufnahme-Inhibitor Fluoxetin und der 5-HT-Freisetzungsmittel/Wiederaufnahme-Inhibitor Dexfenfluramin eine Gewichtsreduktion in kontrollierten Studien. Gleichwohl scheinen derzeit ver fügbare Arzneimittel, welche die serotonerge Transmission erhöhen, nur eine moderate, und in einigen Fällen vorübergehende Wirkung, auf das Körpergewicht zu besitzen.
  • Es wurde vorgeschlagen, dass der 5-HT2c-Rezeptor-Subtyp ebenfalls bei ZNS-Störungen, wie Depression und Angstzuständen, involviert ist (Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 1587–1599; IDrugs, 1999, 2, 109–120).
  • Es wurde ferner vorgeschlagen, dass der 5-HT2c-Rezeptor-Subtyp bei Harnwegsstörungen, wie Harninkontinenz involviert ist (DDrugs, 1999, 2, 109–120).
  • Verbindungen, welche eine Wirkung auf den 5-HT2c-Rezeptor besitzen, können mithin ein therapeutisches Potential bei der Behandlung von Störungen, wie jenen oben erwähnten, besitzen.
  • INFORMATIONSOFFENLEGUNG
  • Die US-A-3 253 989 beschreibt die Verwendung von mCPP als ein anorektisches Mittel bzw. Appetitzügler.
  • Die EP-A1-863 136 beschreibt Azetidin- und Pyrrolidinderivate, welche selektive 5-HT2c Rezeptor-Agonisten mit antidepressiver Aktivität sind, und welche zur Behandlung oder Verhinderung von mit Serotonin im Zusammenhang stehenden Erkrankungen verwendet werden können, einschließlich Essstörungen und Angst.
  • Die EP-A-657 426 beschreibt tricyclische Pyrrolderivate mit Aktivität bezüglich des 5-HT2c-Rezeptors, und welche unter anderem zur Behandlung von Essstörungen eingesetzt werden können.
  • Die EP-A-655 440 beschreibt 1-Aminoethylindole mit Aktivität bezüglich des 5-HT2c- Rezeptors, und welche zur Behandlung von Essstörungen verwendet werden können.
  • Die EP-A-572 863 beschreibt Pyrazinoindole mit Aktivität bezüglich des 5-HT2c-Rezeptors, und welche zur Behandlung von Essstörungen verwendet werden können.
  • Die J. Med. Chem. 1978, 21, 536–542 und die US-A-4 081 542 beschreiben eine Reihe von Piperazinylpyrazinen mit zentraler Serotonin-mimetischer Aktivität.
  • Die US 4 078 063 beschreibt eine Reihe von Piperazinylpyridinen mit anorektischer Aktivität.
  • In J. Med. Chem. 1981, 24, 93–101 wird eine Reihe von Piperazinylchinoxalinen mit zentraler Serotonin-mimetischer Aktivität beschrieben.
  • In der ES 514549 werden Piperazinderivate mit anorexigener Wirkung beschrieben.
  • Die EP 370 560 beschreibt 1-[Mono- oder Bis(trifluormethyl)-2-pyridinyl]piperazine als Mittel für das zentrale Nervensystem.
  • Porter et al., British Journal of Pharmacology, Band 128, 1999, 13–20 beschreibt die Verbindung 1-(5-Trifluormethyl-6-chlor-2-pyridinyl)piperazin als ein Agonist der 5-HT2-Rezeptoren. Die Verbindung wird unten in Beispiel 5 dargelegt.
  • Die WO 98/33504 beschreibt eine neue medizinische Verwendung von 1-[6-Chlor-5-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]piperazin, insbesondere ein neues Verfahren zur Behandlung von Urininkontinenz.
  • Die WO 02/30902 beschreibt Kristallformen von 1-[6-Chlor-5-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]piperazin-hydrochlorid.
  • Die EP 1 213 017 beschreibt die Verwendung eines 5-HT2c-Rezeptor-Agonisten, z.B. 1-[6-Chlor-5-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]piperazin, zur Behandlung von Hitzewallungen.
  • Die J. Med. Chem. 1987, 30, 1210–1214 beschreibt N,N-disubstituierte 6-Alkoxy-2-pyridinamine als antikonvulsive bzw. krampflösende Mittel, einschließlich 1-(6-Methoxy-2-pyridinyl)piperazin, 1-(6-Ethoxy-2-pyridinyl)piperazin, 1-(6-Isopropoxy-2-pyridinyl)piperazin, 1-(6-Isobutoxy-2-pyridinyl)piperazin, 1-(6-Cyclopropylmethoxy-2-pyridinyl)piperazin, 1-(6-Cyclohexylmethoxy-2-pyridinyl)piperazin und 1-(6-Cyclohexyloxy-2-pyridinyl)piperazin.
  • Die J. Med. Chem. 1989, 32, 1237–1242 beschreibt 6-Alkyl-N,N-disubstituierte 2-Pyridinamine als antikonvulsive Mittel, einschließlich 1-(6-Butylthio-2-pyridinyl)piperazin, 1-(6-Cyclohexylmethyl-2-pyridinyl)piperazin und 1-[6-(2-Phenylethyl)-2-pyridinyl]piperazin.
  • Die JP 07300474 beschreibt Arzneistoffe zur Behandlung von Erkrankungen, welche mit dem serotoninergen Nerv im Zusammenhang stehen, einschließlich 1-(6-Phenoxy-2-pyridinyl)piperazin und 1-[6-(substituiert)Phenoxy-2-pyridinyl]piperazine, 1-(6-Benzyloxy-2-pyridinyl)piperazin, 1-(6-cyclobutyloxy-2-pyridinyl)piperazin und 1-(6-Cyclopentyloxy-2-pyridinyl)piperazin.
  • Die EP 580 465 beschreibt heterocyclische Piperazine als 5-HT3-Agonisten, einschließlich 6-Chlor-2-(3-methylpiperazinyl)pyridin und 6-Chlor-2-(4-methylpiperazinyl)pyridin.
  • Die WO 00/12475 beschreibt Indolinderivate als 5-HT2b-und/oder 5-HT2c-Rezeptorliganden, insbesondere zur Behandlung von Fettleibigkeit.
  • Die WO 00/12510 beschreibt Pyrroloindole, Pyridoindole und Azepinoindole als 5-HT2c-Rezeptor-Agonisten, insbesondere zur Behandlung von Fettleibigkeit.
  • Die WO 00/12482 beschreibt Indazolderivate als selektive, direkt aktive 5-HT2c-Rezeptor-Liganden, vorzugsweise 5-HT2c-Rezeptor-Agonisten, insbesondere zur Verwendung als Mittel gegen Fettleibigkeit.
  • Die WO 00/12502 beschreibt Pyrrolochinoline als 5-HT2c-Rezeptor-Agonisten, insbesondere zur Verwendung als Mittel gegen Fettleibigkeit.
  • Die WO 00/35922 beschreibt 2,3,4,4α-Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-α]chinoxalin-5(6H)-one als 5-HT2c-Agonisten, welche zur Behandlung von Fettleibigkeit verwendet werden können.
  • Die WO 00/44737 beschreibt Aminoalkylbenzofurane als 5-HT2c-Agonisten, welche zur Behandlung von Fettleibigkeit verwendet werden können.
  • Weitere Verbindungen, von denen berichtet wird, dass sie 5-HT2c-Rezeptor-Agonisten sein sollen, sind zum Beispiel Indazolylpropylamine des in der WO 00/12481 beschriebenen Typs; Indazole des in der WO 00/17170 beschriebenen Typs; Piperazinylpyrazine des in der WO 00/76984; der WO 02/40456 und der WO 02/40457 beschriebenen Typs; heterocyclische fusionierte γ-Carboline des in der WO 00/77001, der WO 00/77002 und der WO 00/77010 beschriebenen Typs; Benzofurylpiperazine des in der WO 01/09111 und der WO 01/09123 beschriebenen Typs; Benzofurane des in der WO 01/09122 beschriebenen Typs; Benzothiophene des in der 01/09126 beschriebenen Typs; Aminoalkylindazole des in der WO 98/30548 beschriebenen Typs; Indole des in der WO 01/12603 beschriebenen Typs; Indoline des in der WO 01/12602 und der WO 02/44152 beschriebenen Typs; Pyrazino(aza)indole des in der WO 00/44753 beschriebenen Typs; Diaza-cyclopenta[α]indene des in der EP 1 132 389 beschriebenen Typs; Piperazinderivate des in der WO 02/10169; der WO 02/72584 und der WO 02/48124 beschriebenen Typs; Chinoxalinone des in dem US 6372745 beschriebenen Typs, und tricyclische Pyrrole oder Pyrazole des in der WO 98/56768 beschriebenen Typs.
  • Die WO 95/01976 beschreibt Indolinderivate, die als 5-HT2c-Antagonisten aktiv sind und von potentieller Verwendung bei der Behandlung von ZNS-Störungen sind.
  • Die WO 99/58490 beschreibt Aryl-hydronaphthalin-alkanamine, welche eine teilweise oder vollständige Blockierung von serotonergen 5-HT2c-Rezeptoren in einem Organismus bewirken können.
  • Die WO 03/00666 beschreibt [1,2']Bipyrazinyl-5-HT2-Rezeptor-Liganden, insbesondere 5-HT2c-Rezeptor-Liganden, zur Behandlung einer sexuellen Dysfunktion.
  • Die WO 03/00663 beschreibt Piperazinylpyrimidine als 5-HT2-Rezeptor-Liganden, insbesondere 5-HT2c-Rezeptor-Liganden, zur Behandlung von sexuellen Störungen.
  • Die WO 02/51844 beschreibt Cycloalkyl-fusionierte Indolderivate und ihre Verwendung als 5-HT2b- und 5-HT2c-Rezeptor-Liganden.
  • Die WO 02/42304 beschreibt Cyclopenta[b][1,4]diazepin[6,7-hi]indole als selektive 5-HT2c-Rezeptor-Agonisten.
  • Die WO 02/36596 beschreibt Diazepinocarbazole und verwandte Verbindungen als Serotonin-5-HT2c-Agonisten.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäss der Erfindung werden neue Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt:
    Figure 00050001
    worin
    R1 aus H, C1-4-Alkyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Cyanethyl, Tetrahydropyran-2-yl und einer Stickstoffschutzgruppe ausgewählt ist;
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander H oder CH3 darstellen;
    R4 aus O-R5, NH-R5 oder S-R5 ausgewählt ist, worin
    R5 aus Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Aryloxy-C2-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heteroaryloxy-C2-6-alkyl, C3 -6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C1-6-Alkyl, 2-Tetrahydrofuryl, 3-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydrofurfuryl, 3-Tetrahydrofurfuryl, Piperidin-4-yl, Tetrahydropyran-4-yl, C3 -6-Alkynyl, C3 -6-Alkenyl oder Fluor-C2-4-alkyl ausgewählt ist;
    und worin jeder beliebige Aryl- oder Heteroarylrest als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe unsubstituiert oder mit einem oder mehreren aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C2- 4-Alkylsulphonyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkynyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, -N(R6)(R7), Aryl, Aryloxy, Arylthio, Aryl-C1-4-alkyl, Aryl-C2-4-alkenyl, Aryl-C2-4-alkynyl, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heteroarylthio, Heteroaryl-C1-4- alkyl, Aryl-C1-4-alkoxy, Aryloxy-C1-4-alkyl oder Dimethylamino-C2-4-alkoxy substituiert sein kann, worin
    R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind; oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperazin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Piperidinring bilden;
    und worin jeder beliebige Arylrest aus monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Ringen mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen ausgewählt ist und über ein Kohlenstoffatom in irgendeinem Ring mit dem Rest des Moleküls verbunden sein kann;
    und worin jeder beliebige Heteroarylrest aus mono- oder bicyclischen aromatischen Ringsystemen, von denen nur ein Ring aromatisch zu sein braucht, mit 5 bis 10 Ringatomen ausgewählt ist, und wobei der Heteroarylrest mit dem Rest des Moleküls über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom in irgendeinem Ring verbunden sein kann;
    und worin irgendein Aryl- oder Heteroarylrest als Substituenten an Aryl oder Heteroaryl als solches oder als Teil einer anderen Gruppe wiederum in einer oder mehr Positionen, vorzugsweise einer, unabhängig voneinander durch C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy oder Dimethylamino substituiert sein kann;
    und worin ein substituierter bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring in irgendeinem Ring substituiert sein kann;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate, Solvate, geometrische Isomere, Tautomere, optische Isomere, N-Oxide davon, mit der Maßgabe, dass wenn R4 Halogen ist, mindestens eines von R1, R2 oder R3 nicht Wasserstoff ist.
  • Wenn R4 Halogen ist, ist es bevorzugt, dass entweder:
    • (i) R1 aus C1-4-Alkyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Cyanoethyl, Tetrahydropyran-2-yl und einer Stickstoffschutzgruppe gewählt ist; oder
    • (ii) R1 aus H, C1-4-Alkyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Cyanoethyl, Tetrahydropyran-2-yl, und einer Stickstoffschutzgruppe gewählt ist; und mindestens eines von R2 und R3 CH3 ist.
  • In dem Fall, dass die Verbindungen der Formel (I) in Form von optischen Isomeren vorliegen können, umfasst die Erfindung die razemische Mischung sowie die einzelnen Enantiomere als solche.
  • In dem Fall, dass die Verbindungen der Formel (I) Gruppen enthalten, welche in tautomeren Formen vorliegen können, umfasst die Erfindung die tautomeren Formen der Verbindungen sowie Mischungen davon.
  • In dem Fall, dass die Verbindungen der Formel (I) in Form von geometrischen Isomeren vorliegen können, umfasst die Erfindung die geometrischen Isomeren sowie Mischungen davon.
  • Gemäß einem anderen Aspekt sieht die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, welche eine Verbindung gemäß der obigen Formel (I) als den aktiven Bestandteil umfasst, vorzugsweise zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und, sofern erwünscht, anderen pharmakologisch aktiven Mitteln.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung einer mit Serotonin im Zusammenhang stehenden Störung oder eines Zustands. Es ist bevorzugt, dass die mit Serotonin im Zusammenhang stehende Störung oder der Zustand eine mit dem 5-HT2c-Rezeptor im Zusammenhang stehende Störung oder ein Zustand ist, insbesondere Gedächtnisstörungen; Alzheimer-Erkrankung; Schizophrenie; Stimmungsstörung; Angststörungen; Schmerz; Substanzmissbrauch; sexuelle Dysfunktion; Epilepsie, Glaukom; Harninkontinenz; menopausale und post-menopausale Hitzewallungen; Diabetes vom Typ II; Essstörungen; Binge-Essstörungen; Anorexia nervosa; Bulimie; oder Gewichtszunahme, welche mit der Verabreichung eines antipsychotischen Arzneimittels assoziiert ist; und am meisten bevorzugt Fettleibigkeit.
  • Die hierin dargelegten Verfahren können ebenfalls den Schritt des Identifizierens einschließen, dass ein Subjekt die Behandlung von mit Sierotonin im Zusammenhang stehenden Störungen und Zuständen im Subjekt, insbesondere mit dem 5-HT2c-Rezeptor im Zusammenhang stehenden, benötigt.
  • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde eine Klasse von neuen Verbindungen, welche an den 5-HT2c-Rezeptor binden, entwickelt. Die Verbindungen können als Rezeptoragonisten oder -Antagonisten an dem 5-HT2c-Rezeptor binden und können deshalb für die Behandlung von mit Serotonin im Zusammenhang stehenden Störungen oder Zuständen, insbesondere mit dem 5-HT2c-Rezeptor im Zusammenhang stehen, verwendet werden.
  • Als erstes werden die verschiedenen Ausdrücke, welche separat und in Kombinationen in der obigen Definition der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) verwendet werden, erläutert werden.
  • Der Ausdruck "C1-6-Alkyl" bezeichnet geradkettige und verzweigte Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Insbesondere sind C1-6-Alkylgruppen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl und Isohexyl. Abgeleitete Ausdrücke, wie "C1- 4-Alkoxy" und "C1-4-Alkylthio", sind entsprechend auszulegen.
  • Der Ausdruck "C2-6-Alkenyl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Typische Beispiele schließen Vinyl-, Allyl-, 3,3-Dimethylallyl-, 1-Butenyl- und 2-Butenylgruppen ein.
  • Der Ausdruck "C2-6-Alkynyl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkynylgruppen, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Typische Beispiele schließen Ethynyl- und Propargylgruppen ein.
  • Mit "Heteroatom" ist Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel gemeint, und in heterocyclischen Ringen (einschließlich Heteroaromaten sowie gesättigte und teilweise gesättigte heterocyclische Ringe) ebenfalls Selen.
  • Der Ausdruck "Aryl" soll aromatische Ringe (monocyclische oder bicyclische) mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, wie Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl und Indanyl, einschließen. Die Arylgruppe kann an den Rest des Moleküls über ein Kohlenstoffatom in einem beliebigen Ring verbunden sein.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl" bedeutet ein mono- oder bicyclisches aromatisches Ringsystem, wobei nur ein Ring aromatisch sein muss, und welches an den Rest des Moleküls über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom in einem beliebigen Ring gebunden sein kann und 5 bis 10 Ringatome (mono oder bicyclisch) aufweist, worin eines oder mehrere der Ringatome Heteroatome sind, wie Stickstoff, Schwefel, Sauerstoff und Selen, und der Rest Kohlenstoffatome sind. Beispiele für solche Heteroarylringe sind Pyrrol, Imidazol, Thiophen, Furan, Thiazol, Isothiazol, Thiadiazol, Oxazol, Isoxazol, Oxadiazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Chroman, Isochroman, Coumarin, Chinolin, Chinoxalin, Isochinolin, Phthalazin, Cinnolin, Chinazolin, Indol, Isoindol, Indolin, Isoindolin, Benzothiophen, Benzofuran, 2,3-Dihydrobenzofuran, Isobenzofuran, Benzoxazol, 2,1,3-Benzoxadiazol, Benzothiazol, 2,1,3-Benzothiadiazol, 2,1,3-Benzoselendiazol, Benzimidazol, Indazol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 1,3-Benzodioxol, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin, 1,5-Naphthyridin, 1,8-Naphthyridin, 3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin und 2,3-Dihydro-1,4-Benzoxathiin. Wenn ein bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring substituiert ist, kann er in jedem beliebigen Ring substituiert sein.
  • Beispielhaftes Aryl-C1-6-alkyl, in dem der Alkylteil der Gruppe gerade oder verzweigt sein kann, schließen Benzyl, 2-Naphthylmethyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenyl-1-propyl, 1-Phenylethyl, 1-Phenyl-2-propyl, 2-Phenyl-1-propyl und dergleichen ein.
  • Beispielhaftes Aryloxy-C2-6-alkyl, in welchem der Alkylteil der Gruppe gerade oder verzweigt sein kann, schließen 2-Phenoxyethyl, 2-(1-Naphthyloxy)ethyl, 3-(2-Naphthyloxy)-1-propyl, 3-Phenoxy-1-propyl, 4-Phenoxy-1-butyl, 5-Phenoxy-1-pentyl, 1-Phenoxy-2-propyl und dergleichen ein.
  • Beispielhaftes C3-6-cycloalkyl-C1-4-alkyl, in welchem der Alkylteil der Gruppe gerade oder verzweigt sein kann, schließen Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cyclohexylethyl, 1-Cyclohexylethyl, 1-Cyclopropylethyl, 1-Cyclobutylethyl und dergleichen ein.
  • Beispielhaftes Heteroaryloxy-C2-6-alkyl schließt 2-(8-Chinolinyloxy)ethyl, 2-(3-Pyridinyloxy)ethyl, 3-(8-Chinolinyloxy)propyl und dergleichen ein.
  • Halogene schließen Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, ein.
  • Wenn oben angegeben ist, dass Aryl- und Heteroarylreste substituiert sein können (in einer oder in mehreren Positionen), betrifft dieses Aryl und Heteroaryl per se sowie jede beliebigen kombinierten Gruppen, welche Aryl- oder Heteroarylreste enthalten, wie Heteroaryloxy-C2-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkyl etc..
  • Der Ausdruck "N-Oxide" bedeutet, dass ein oder mehrere Stickstoffatome, wenn sie in einer Verbindung vorliegen, in N-Oxid-Form sind (N → O).
  • Der Ausdruck "Proarzneistoff-Formen" steht für ein pharmakologisch annehmbares Derivat, wie ein Carbamat oder ein Amid, wobei das Derivat im Körper zur Bildung des aktiven Arzneistoffes biotransformiert wird. Bezug wird genommen auf Goodman und Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8te Ausgabe, McGraw-Hill, Int. Ausgabe 1992, "Biotransformation of Drugs", S. 13–15.
  • "Pharmazeutisch annehmbar" bedeutet, brauchbar bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die im Allgemeinen sicher, nicht-toxisch und weder biologisch noch in anderer Weise unerwünscht ist, und schließt brauchbar für den tierärztlichen Einsatz sowie für die humane pharmazeutische Anwendung ein.
  • "Pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, welche pharmazeutisch annehmbar sind, wie oben definiert, und welche die gewünschte pharmakologische Aktivität besitzen. Solche Salze schließen Säureadditionssalze, die aus organischen und anorganischen Säuren, wie Chlorwas serstoff Bromwasserstoff, Iodwasserstoff Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Toluolsulphonsäure, Methansulphonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure und dergleichen, gebildet werden, ein.
  • Der Ausdruck "umfassend" bedeutet "einschließend, jedoch nicht beschränkt auf'. Somit können andere nicht erwähnte Substanzen, Additive oder Träger vorliegen.
  • "Eine Stickstoffschutzgruppe" (d.h. ein Wert für R1) bezieht sich auf eine Gruppe, die kovalent an ein Stickstoffatom gebunden ist, oder eine beliebige Gruppe, die verwendet wird, um ein Stickstoffatom zu derivatisieren (z.B. das Stickstoffatom in einer Aminogruppe). Die Gruppe kann mittels herkömmlicher Verfahren, wie jenen, die in "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind, eingeführt oder abgespalten werden. Beispiele für Stickstoffschutzgruppen schließen Trityl oder t-Butoxycarbonyl und jene, die in "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991, und nachfolgende Ausgaben davon, aufgeführt sind, ein.
  • Es ist bevorzugt, dass R1 Wasserstoff ist.
  • Es ist ebenfalls bevorzugt, dass R4 aus Chlor, O-R5 und S-R5 gewählt wird.
  • Es ist ebenfalls bevorzugt, dass R5 aus Aryl-C1-6-alkyl, Aryloxy-C2-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heteroaryloxy-C2-6-alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C1-6-Alkyl, 2-Tetrahydrofurfuryl, und in denen jeder beliebige Aryl- oder Heteroarylrest allein oder als Teil einer anderen Gruppe nicht substituiert sein kann oder mit einem oder mehreren von C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano, Halogen oder Aryloxy-C1-4-alkyl substituiert sein kann, gewählt wird.
  • Es ist stärker bevorzugt, dass R5 aus Benzyl, 2-Chlorbenzyl, 3-Cyanobenzyl, 2-Cyclohexylethyl, Cyclopentyl, 2-Cyclcopentylethyl, 2,3-Difluorbenzyl, 2,6-Difluorbenzyl, 2-(2,6-Difluorphenoxy)ethyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl, Ethyl, 5-Fluor-2-methoxybenzyl, Furan-2-ylmethyl, Methyl, α-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 2-(Naphthalin-2-yloxy)ethyl, 2-Phenoxyethyl, 2-Phenoxymethylbenzyl, n-Propyl, 3-(Pyridin-3-yl)-n-propyl, 2-(8-Chinolinyloxy)ethyl, Tetrahydrufuran-2-ylmethyl oder 3-Thienylmethyl gewählt wird.
  • Es ist ebenfalls bevorzugt, dass das Kohlenstoffatom, an welches R2 gebunden ist, die (S)-Konfiguration besitzt, wenn R2 Methyl ist und R1 und R3 beide Wasserstoff sind.
  • Es ist ebenfalls bevorzugt, dass das Kohlenstoffatom, an welches R3 gebunden ist, die (R)-Konfiguration besitzt, wenn R3 Methyl ist und R1 und R2 beide Wasserstoff sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sind die folgenden Verbindungen (entsprechend den Beispielen 6–43 unten):
    • • 1-(b-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-3-(S)-methyl-piperazin;
    • • 1-(6-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-3-(R)-methyl-piperazin;
    • • 1-86-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-2-(R)-methyl-piperazin;
    • • 1-(6-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-2-(S)-methyl-piperazin, Hydrochlorid;
    • • 1-[6-(2-Phenoxy-ethoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat;
    • • 1-[6-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]-dioxin-6-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin, Acetat;
    • • 1-[6-(Thiophen-3-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat;
    • • 3-(6-Piperazin-1-yl-3-trifluormethyl-pyridin-2-yloxymethyl)-benzonitril, Acetat;
    • • 1-[6-(3-Methyl-benzylsulfanyl)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat;
    • • 1-[6-(2-Chlor-benzylsulfanyl)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat;
    • • 1-[6-(2,3-Difluor-benzyloxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat;
    • • 1-(6-Ethylsulfanyl-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin, Acetat;
    • • 1-(6-Propoxy-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin, Acetat;
    • • 1-(6-Cyclopentyloxy-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin, Acetat;
    • • 1-[6-(1-Phenyl-ethoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat;
    • • 8-[2-(6-Piperazin-1-yl-3-trifluonnethyl-pyridin-2-yloxy)-ethoxy]-chinolin, Acetat;
    • • 1-[6-(2,6-Difluor-benzyloxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat;
    • • 1-[6-(3-{Pyridin-3-yl}-propoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat;
    • • 1-(6-Benzyloxy-5-trifluonnethyl-pyridin-2-yl)-piperazin, Acetat;
    • • 1-[6-Furan-2-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat;
    • • 1-{6-[2-(2,6-Difluor-phenoxy)-ethoxy]-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl}-piperazin, Acetat;
    • • 1-[6-(2-Chlor-benzylsulfanyl)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-2-(R)-methyl-piperazin; Acetat;
    • • 1-(6-Ethylsulfanyl-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-3-(S)-methyl-piperazin; Acetat;
    • • 1-(6-Ethylsulfanyl-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-3-(R)-methyl-piperazin, Acetat;
    • • 1-(6-Ethylsulfanyl-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-2-(R)-methyl-piperazin, Acetat;
    • • 1-(6-Benzyloxy-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-3-(S)-methyl-piperazin, Acetat;
    • • 1-(6-Benzyloxy-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-3-(R)-methyl-piperazin, Acetat;
    • • 1-(6-Benzyloxy-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-2-(R)-methyl-piperazin, Acetat;
    • • 1-(6-Benzyloxy-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-2-(S)-methyl-piperazin, Acetat;
    • • 1-(6-Methoxy-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin, Acetat;
    • • 1-[6-(5-Fluor-2-methoxy-benzyloxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat;
    • • 1-{6-[2-Naphthalin-2-yloxy)-ethoxy]-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl}-piperazin, Acetat;
    • • 1-[6-(2-Chlor-benzylsulfanyl)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-3-(S)-methyl-piperazin, Acetat;
    • • 1-[6-(2-Chlor-benzylsulfanyl)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-2-(S)-methyl-piperazin, Acetat;
    • • 1-[6-(2-Phenoxymethyl-benzyloxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat;
    • • 1-[6-Tetrahydro-furan-2-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat;
    • • 1-[6-(2-Cyclopentyl-ethoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat;
    • • 1-[6-(2-Cyclohexyl-ethoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze und Solvate.
  • Die Verbindungen, welche den Beispielen 6, 8, 10–38 und 41–43 entsprechen, sind sogar noch stärker bevorzugt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in radiomarkierter Form können als ein diagnostisches Mittel verwendet werden.
  • Verfahren zur Herstellung
  • Diese Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei das Verfahren das Kombinieren einer Verbindung der Formel (I) mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Diese Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zur Herstellung von Verbindungen von beliebigen der hierin aufgeführten Formeln, und zwar umfassend das Umsetzen von einer oder mehreren der hierin aufgeführten Verbindungen oder Formeln, einschließend beliebige hierin aufgeführte Verfahren.
  • In einem Aspekt ist die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der hierin aufgeführten Formel (I). Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden durch herkömmliche Verfahren oder in Analogie dazu, und insbesondere gemäß dem folgenden Verfahren oder in Analogie dazu.
  • Verbindungen der obigen Formel (I), in welcher R4 Halogen, O-R5, NH-R5 oder S-R5 ist, werden hergestellt indem eine Verbindun der Strukturformel (II):
    Figure 00120001
    worin Hal Halogen ist; mit 1 bis 10 molaren Äquivalenten eines geeigneten Piperazinderivats der Formel (III):
    Figure 00120002
    worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind; in einem Lösungsmittel die Dimethylsulfoxid (DMSO), Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), n-Butanol, N,N-Dimethylformamid (DMF) oder in einer Mischung von Lösungsmitteln wie DMF/Dioxan, gegebenenfalls in Ge genwart einer Base, wie K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, NaOH, Triethylamin, Pyridin oder dergleichen bei 0–200°C 1–24 Stunden lang umgesetzt wird, um eine Verbindun der Formel (IV):
    Figure 00130001
    worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind und Hal Halogen ist, herzustellen.
  • Die Verbindung der Formel (IV) wird mit einem geeigneten Alkohol, Amin oder Thiol, wie durch O-R5, NH-R5 oder S-R5 oben definiert, oder ihren entsprechenden Anionen, umgesetzt, um eine Verbindung der obigen Formel (I) herzustellen. Der (das) geeignete Alkohol, Amin oder Thiol kann vollständig oder teilweise zu seinem entsprechenden Anion durch die Behandlung mit Basen, wie Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, K2CO3, NaOH, NaH, KO-t-Bu, Lithiumdiisopropylamid oder dergleichen, umgewandelt werden. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel wie DMSO, Dioxan, THF, tert-Butanol oder DMF bei 0–200°C 1–24 Stunden lang durchgeführt.
  • Eine erhaltene Verbindung der obigen Formel (I) kann zu einer anderen Verbindung der Formel (I) mittels im Fachbereich allgemein bekannter Verfahren umgewandelt werden.
  • Die in den oben beschriebenen Syntheserouten verwendeten Chemikalien können zum Beispiel Lösungsmittel, Reagenzien, Katalysatoren, Schutzgruppen- und Entschützungsgruppen-Reagenzien einschließen. Die oben beschriebenen Verfahren können ebenfalls zusätzlich Schritte entweder vor und nach den speziell hierin beschriebenen Schritten einschließen, um geeignete Schutzgruppen hinzuzufügen oder zu entfernen, um schlussendlich die Synthese der Verbindungen der Formel (I) zu ermöglichen. Wenn R1 eine Stickstoffschutzgruppe, wie oben definiert, ist, wird die anschließende N-Entschützung mittels herkömmlichen Verfahren durchgeführt. Darüber hinaus können verschiedene Syntheseschritte in einer alternativen Sequenz oder Reihenfolge durchgeführt werden, um die gewünschten Verbindungen zu erhalten. Synthesechemietransformationen und Schutzgruppenmethologien (Schützung und Entschützung), welche in der Synthese anwendbarer Verbindungen brauchbar sind, sind im Fachbereich bekannt und schließen zum Beispiel jene ein, die in R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlag (1989); T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2te Ausgabe, Johne Wiley and Sons (1991); L. Fieser und M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); und L. Paquette, Herausgeber, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995); und nachfolgende Ausgaben davon, beschrieben sind.
  • Das Verfahren, welches oben beschrieben ist, kann durchgeführt werden, um eine Verbindung der Erfindung in Form einer freien Base oder eines Säureadditionssalzes zu erhalten. Ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz kann erhalten werden, indem die freie Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst und die Lösung mit einer Säure gemäß herkömmlichen Prozeduren zur Herstellung von Säureadditionssalzen aus basischen Verbindungen behandelt wird. Beispiele für Additionssalze bildende Säuren sind Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere chirale Kohlenstoffatome besitzen, und sie können deshalb in Form von optischen Isomeren erhalten werden, zum Beispiel als ein reines Enantiomer oder als eine Mischung von Enantiomeren (Razemat) oder als eine Mischung, die Diastereomere enthält. Die Trennung von Mischungen von optischen Isomeren, um reine Enantiomere zu erhalten, ist im Fachbereich allgemein bekannt und kann zum Beispiel durch fraktionelle Kristallisation von Salzen mit optisch aktiven (chiralen) Säuren oder durch chromatographische Trennung auf chiralen Säulen erreicht werden.
  • Die notwendigen Ausgangsmaterialien zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) sind entweder bekannt oder können in Analogie mit der Herstellung von bekannten Verbindungen hergestellt werden.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Formel (I) in der Form von freien Basen oder Salzen mit physiologisch annehmbaren Säuren in geeignete galenische Formen, wie Zusammensetzungen zum oralen Einsatz, zur Injektion, zur Nasalsprayverabreichung oder dergleichen in Übereinstimmung mit akzeptierten pharmazeutischen Prozeduren gebracht werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung umfassen eine wirksame Menge der Verbindungen der Formel (I) in Assoziation mit kompatiblen pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Verdünnungsmitteln, wie sie im Fachbereich allgemein bekannt sind. Die Träger können jedes beliebige inerte Material, organisch oder anorganisch, das für die enterale, perkutane, subkutane oder parenterale Verabreichung geeignet ist, sein, wie: Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Laktose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Natriumstärke-Glykolat, Calciumhydrogenphosphat, Magnesiumstearat, Talkum, kolloidales Siliziumdioxid und dergleichen. Solche Zusammensetzungen können ebenfalls andere pharmakologisch aktive Mittel und herkömmliche Additive, wie Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgiermittel, Geschmacksmittel, Puffer und dergleichen enthalten.
  • Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können z.B. zu einer festen oder flüssigen Form zur oralen Verabreichung aufbereitet werden, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Sirupen, Elixieren, dispergierbaren Granulaten, Cachets, Zäpfchen und dergleichen, zur Form von sterilen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen zur parenteralen Verabreichung, Sprays, z.B. ein Nasalspray, transdermalen Präparationen, z.B. Pflastern, und dergleichen.
  • "Eine effektive Menge" bezieht sich auf eine Menge einer Verbindung, welche einen therapeutischen Effekt bei dem behandelten Subjekt hervorruft. Der therapeutische Effekt kann objektiv (d.h. messbar durch einen Test oder Marker) oder subjektiv (d.h. ein Subjekt gibt einen Hinweis auf eine Wirkung oder fühlt eine Wirkung) sein. Zum klinischen Einsatz werden die Verbindungen der Erfindung zu pharmazeutischen Formulierungen zur oralen, rektalen, parenteralen oder für einen anderen Modus der Verabreichung formuliert. Für gewöhnlich liegt die Menge an aktiven Verbindungen zwischen 0,1–95 Gew.-% der Präparation, vorzugsweise zwischen 0,2–20 Gew.-% bei Präparationen zum parenteralen Einsatz und vorzugsweise zwischen 1 und 50 Gew.-% bei Präparationen zur oralen Verabreichung.
  • Der Dosisspiegel und die Häufigkeit der Dosierung der spezifischen Verbindung wird in Abhängigkeit von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Potenz der angewandeten spezifischen Verbindung, der metabolischen Stabilität und der Länge der Wirkung dieser Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, des Geschlechts des Patienten, der Diät, dem Modus und der Zeit der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination, der Schwere des zu behandelnden Zustandes und dem die Therapie erfahrenden Patienten variieren. Die tägliche Dosierung kann zum Beispiel im Bereich von etwa 0,001 mg bis etwa 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht sein, verabreicht einzeln oder mehrfach in Dosen, z.B. von jeweils etwa 0,01 mg bis etwa 25 mg. Normalerweise wird eine solche Dosis oral gegeben, jedoch kann eine parenterale Verabreichung ebenfalls gewählt werden.
  • Alle hierin angeführten Referenzen, ob nun gedruckt, elektronisch, in Computer-lesbaren Speichermedien oder in anderer Form, sind ausdrücklich hierin durch den Bezug darauf in ihrer Gesamtheit eingeschlossen, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Zusammenfassungen, Artikel, Journale, Publikationen, Textstellen, Verträge, Internet-Webseiten, Datenbanken, Patenten und Patentveröffentlichungen.
  • Die Erfindung wird nun mit den folgenden Beispielen veranschaulicht, welche jedoch nur für veranschaulichende Zwecke sind und den Umfang der Erfindung nicht beschränken.
  • BEISPIELE
  • Experimentelle Verfahren
  • Die 1H- und 13C-NMR-Spektren wurden mit einem Bruker DPX 400 erhalten. Die DPFGSE-NOE-Experimente wurden mit einem Varian INOVA 400 erhalten. Die Mischzeit betrug 0,8 Sekunden. Die präparative LC wurde auf einer präparativen LC-MS Gilson-Finnigan mit einer 50 × 20 nun S 5 μm, 120A-Säule durchgeführt. Der Fluss betrug 30 ml/min, und es wurden unterschiedliche Gradienten von 0,1% Essigsäure in Wasser und Acetonitril verwendet. Die genau en Massen wurden mit einem Micromass LCT mit Elektrospray-Ionisierung bestimmt. Die Elementaranalysen wurden mit einem Vario EL-Instrument durchgeführt. Eine Koefler-Ofenbank wurde verwendet, um die Schmelzpunkte zu messen, welche nicht korrigiert sind.
  • Beispiele 1–5. Herstellung von Zwischenprodukten.
  • Allgemeine Vorgehensweise für die Beispiele 1–2.
  • Zu einer Suspension von LiAlH4 (1,2 g, 32 mMol) in trockenem THF (5 ml) wurden der Aldehyd oder die Carbonsäure (10 mMol) zugegeben, und die Mischungen wurden bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Mischungen mit Aldehyden als Ausgangsmaterialien wurden beiseitegestellt, und die Säuren wurden bei 60°C über Nacht erhitzt. Zu jeder Mischung wurden der Reihe nach Wasser (1,2 ml), 2 M wässriges NaOH (1,2 ml) und Wasser (3,6 ml) gegeben. Das Präzipitat wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch die Zielprodukte als Öle erhalten wurden.
  • BEISPIEL 1
  • (5-Fluor-2-methoxy-phenyl)-methanol.
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 5-Fluor-2-methoxybenzaldehyd hergestellt und wurde als ein hellrotes Öl (94% Ausbeute) erhalten. Fragmentierende MS-Analyse bestätigte die behauptete Struktur. Reinheit: 97% (GC). 1H-NMR (CDCl3) δ 3,28 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,02 (m, 1H). 13C-NMR (CDCl3) δ 55,73, 61,34, 110,83 (d; J = 8,5 Hz), 114,22 (d, J = 22,6 Hz), 115,26 (d, J = 23,3 Hz), 138,68 (d, J = 6,4 Hz), 153,18 (d, J = 2,1 Hz), 156,95 (d, J = 238,8 Hz).
  • BEISPIEL 2
  • (2-Phenoxymethyl-phenyl)-methanol.
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 2-(Phenoxymethyl)benzoesäure hergestellt und wurde als ein hellgelbes Öl erhalten (96% Ausbeute). Die fragmentierende MS-Analyse bestätigt die behauptete Struktur. Reinheit: 94% (GC). Bereits früher dargelegt in J. Chem. Soc., 1954, 2819–2826.
  • BEISPIEL 3
  • 3-(S)-Methyl-1-trityl-piperazin.
  • Zu einer Lösung von 2-(S)-Methylpiperazin (3,79 g, 37,9 mMol) in CHCl3 (100 ml) wurde Tritylchlorid (10,56 g, 37,9 mMol) in einem Schuss hinzugesetzt. Die exotherme Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur zwei Stunden lang gerührt, die organische Phase wurde dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abgedampft, wodurch man 12,5 g (96%) eines farblosen Schaums erhielt, welcher sich zu einer Kruste über Nacht verfestigte. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,06 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 3,01 (m, 3H), 3,14 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 7,08 (m, 3H), 7,16 (m, 6H), 7,35 (m, 6H), 13C-NMR (CDCl3) δ 18,17, 44,46, 46,68, 51,59, 54,03, 126,26, 127,13, 127,68, 129,07 br.. Das Razemat der Titelverbindung ist in der Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000,10, 2643–2646, angegeben.
  • BEISPIEL 4
  • 3-(R)-Methyl-1-trityl-piperazin.
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in der WO 00/76984 beschrieben ist, und zwar ausgehend von 2-(R)-Methylpiperazin (5,51 g, 55,1 mMol). Dies ergab 18,8 g (99%) einer weißen Kruste. HRMS m/z ber. für C24H26N2(M)+ 342,2096, gefunden 342,2110.
  • BEISPIEL 5
  • 1-(6-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin.
  • Schritt 1: 4-(6-Chlor-5-trifluormethyl pyridin-2 yl) piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester.
  • Zu einer Suspension von tert-Butyl-1-piperazin-carboxylat (27,0 g, 145 mMol) und K2CO3 (40,0 g, 290 mMol) in DMSO (200 ml) wurden 2,6-Dichlor-3-trifluormethylpyridin (29,1 g, 135 mMol) und Toluol (50 ml) hinzugegeben. Die dicke Aufschlämmung wurde bei 80°C zwei Stunden lang gerührt, gefolgt von der Zugabe von Toluol (0,5 l) und Wasser (1 l). Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel von der getrockneten (MgSO4) organischen Phase wurde bei reduziertem Druck abgedampft. Der feste Rückstand wurde aus EtOAc/Heptan umkristallisiert, wodurch man weiße Kristalle (37 g) erhielt. Das Filtrat aus der Umkristallisation wurde konzentriert, und der Rückstand wurde auf einer Säule aus Silica mit Hexan/EtOAc (90:10) chromatographiert, wodurch man ferner 6,0 g Produkt erhielt (gesamte Ausbeute: 85%). Reinheit: 99% (HPLC); Schmp.: 125°C. Anal. (C15H19ClF3N3O2) C, H, N.
  • Schritt 2: 1-(6-Chlor-5-trifluormethyl pyridin-2 yl) piperazin.*
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt vom obigen Schritt 1 unter Verwendung einer N-Entschützungs-Prozedur, angegeben in Beispiel 6, Schritt 2, hergestellt. Dies ergab 29,7 g (100%) eines hellgelben Öls, welches beim Stehenlassen kristallisierte. Es wurde ein NOE zwischen den Methylenprotonen bei C-2 im Piperazinring und dem C3-Wasserstoff im Pyridinring festgestellt. Reinheit: 99% (HPLC); Schmp.: 56°C. Die fragmentierende MS-Analyse bestätigt die behauptete Struktur. HRMS m/z ber. für C10H11ClF3N3(M)+ 265,0594, gefunden 265,0597.
    • * Bereits früher in der EP 370 560 angegeben.
  • BEISPIEL 6
  • 1-(6-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-3-(S)-methyl-piperazin.
  • Schritt 1: 4-(6-Chlor-5-trifluormethyl pyridin-2 yl)-2-(S)-methyl piperazin-1-carbonsäure-tertbutylester.
  • Zu einer Suspension von 2-(S)-Methylpiperazin (2,65 g, 26,5 mMol) und K2CO3 (4,0 g, 29 mMol) in trockenem DMSO (50 ml) wurde langsam 2,6-Dichlor-3-trifluormethylpyridin (5,70 g, 26,4 mMol) hinzu gesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht ge rührt, mit Wasser (ca. 1 l) verdünnt und zwO) organischen Phasen wurde bei reduziertem Druck abgedampft, wodurch man ein gelbes Öl(7,4 g) erhielt. Dieses Material wurde in MeOH (100 ml) gelöst, BOC-Anhydrid (6,0 g, 27,5 mMol) wurde in einem Schuss hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Überschüssiges BOC-Anhydrid wurde mit Pyridin (3 ml) gelöscht, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und das resultierende Öl wurde auf einer Säule aus Silica (60 × 110 mm) mit Hexan/EtOAc (95:5, 1 l, gefolgt von 90:10, 1 l und 80:20) chromatographiert. Die Abdampfung bei reduziertem Druck der reinen Fraktionen ergab ein farbloses Öl (8,05 g, 80%), welches sich zu einem weißen Feststoff über Nacht verfestigte. Reinheit: 97% (HPLC); Schmp.: 86°C. Die fragmentierende MS-Analyse unterstützte die behauptete Struktur. HRMS m/z ber. für C16H21ClF3N3O2(M)+ 379,1274, gefunden 379,1286.
  • Schritt 2: 1-(6-Chlor-5-trifluormethyl pyridin-2 yl)-3-(S)-methyl piperazin.
  • Eine Lösung von 4-(6-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-2-(S)-methyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (7,80 g, 26,4 mMol) wurde in CH2Cl2/TFA (50:50; 30 ml) gelöst und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und das resultierende Öl wurde zwischen alkalischem Wasser (NaOH) und CHCl3 aufgenommen. Die wässrige Phase wurde einmal mit CHCl3 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abgedampft, wodurch man 5,79 g (78%)eines hellgelben Öls erhielt. Eine NOE zwischen den Methylenprotonen bei C-2 im Piperazinring und dem C3-Wasserstoff im Pyridinring wurde festgestellt. Reinheit: 100% (HPLC). Die fragmentierende MS-Analyse bestätigte die behauptete Struktur. HRMS m/z ber. für C11H13ClF3N3(M)+ 279,0750; gefunden 279,0751.
  • BEISPIEL 7
  • 1-(6-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-3-(R)-methyl-piperazin.
  • Schritt 1: 4-(6-Chlor-S-trifluormethyl pyridin-2 yl)-2-(R)-methyl piperazin-1-carbonsäure-tertbutylester.
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 2-(R)-Methylpiperazin unter Verwendung der in Beispiel 6, Schritt 1, für das (S)-Isomer angegebenen Prozedur hergestellt und wurde als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten. Ausbeute 7,4 g (70%). Reinheit: 99% (HPLC); Schmp.: 86°C. Die fragmentierende MS-Analyse bestätigte die behauptete Struktur. HRMS m/z ber. für C16H21ClF3N3O2(M)+ 379,1274, gefunden 379,1269.
  • Schritt 2: 1-(6-Chlor-5-trifluormethyl pyridin-2 yl)-3-(R)-methyl piperazin.
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von dem Produkt des obigen Schrittes 1 unter Verwendung der in Beispiel 6, Schritt 2, angegebenen N-Entschützungs-Prozedur hergestellt und wurde als ein hellgelbes Öl erhalten. Ausbeute: 4,76 g (90%). Reinheit: 99% (HPLC). Die fragmentie rende MS-Analyse bestätigt die angegebene Struktur. HRMS m/z ber. für C11H13ClF3N3(M)+ 279,0750, gefunden 279,0742.
  • BEISPIEL 8
  • 1-(6-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-2-(R)-methyl-piperazin.
  • Schritt 1: 1-(6-Chlor-5-trifluormethyl pyridin-2 yl)-2-(R)-methyl-4-trityl piperazin.
  • Eine Suspension von 3-(R)-Methyl-1-trityl-piperazin (aus Beispiel 4; 7,80 g, 22,9 mMol), 2,6-Dichlor-3-trifluormethylpyridin (4,50 g, 20,8 mMol) und K2CO3 (4,0 g, 29 mMol) in DMSO (100 ml) wurde bei 80°C über Nacht gerührt. Eine Mischung von EtOAc/Toluol(50:50; 500 ml) wurde der filtrierten Lösung hinzugesetzt, und die Mischung wurde dreimal mit Wasser (1 1) gewaschen. Die getrocknete (MgSO4) organische Phase wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und das resultierende braune Öl wurde in Heptan/EtOAc (90:10) gelöst und durch einen Pfropfen (60 × 60 mm) Silica filtriert. Eine langsame Abdampfung von etwa zwei Drittel des Lösungsmittels bei reduziertem Druck ergab hellgelbe Kristalle (6,11 g, 56%). Reinheit: 100% (HPLC); Schmp.: 209°C. Die fragmentierende MS-Analyse bestätigte die behauptete Struktur. Anal. (C30H27ClF3N3) C, H, N.
  • Schritt 2: 1-(6-Chlor-5-trifluormethyl pyridin-2 yl)-2-(R)-methyl piperazin.
  • Eine Suspension von 1-(6-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-2-(R)-methyl-4-trityl-piperazin (aus dem obigen Schritt 1; 5,70 g, 10,9 mMol) in EtOH (70 ml) wurde auf 80°C erhitzt. Wässrige HCl (4 M; 6 ml) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde in einem offenen Gefäß eine Stunde lang erhitzt. Zu der klaren Lösung wurde Wasser hinzugesetzt (100 ml), und das Präzipitat wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel aus dem Filtrat wurde auf etwa 10 ml eingedampft, die Kristalle wurden abfiltriert, und die Abdampfung wurde auf 3 ml fortgesetzt, und es wurde eine weitere Portion an leicht pinkfarbenen Kristallen abfiltriert. Die vereinigten Kristallfraktionen wurden zwischen alkalischem Wasser (NaOH)/CHCl3 aufgenommen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit CHCl3 gewaschen, und die vereinigten, getrockneten (MgSO4), organischen Phasen wurden bei reduziertem Druck eingedampft, wodurch man ein hellgelbes Öl erhielt (1,75 g, 69%). Eine NOE zwischen den Methylenprotonen bei C-2 im Piperazinring und dem C3-Wasserstoff in dem Pyridinring wurde festgestellt. Reinheit: 99% (HPLC). Die fragmentierende MS-Analyse bestätigt die behauptete Struktur. HRMS m/z ber. für C11H13ClF3N3(M)+ 279,0750, gefunden 279,0744.
  • BEISPIEL 9
  • 1-(6-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-2-(S)-methyl-piperazin, Hydrochlorid.
  • Schritt 1: 1-(6-Chlor-5-trifluormethyl pyridin-2 yl)-2-(S)-methyl-4-trityl piperazin.
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 3-(S)-Methyl-1-trityl-piperazin (erhalten in Beispiel 3) unter Verwendung der in Beispiel 8 für das (R)-Isomer angegebenen Prozedur hergestellt. Hellgelbe Kristalle; Ausbeute: 5,1 g (43%). Reinheit: 96% (HPLC); Schmp.: 210°C. Die fragmentierende MS-Analyse bestätigte die behauptete Struktur. Anal. (C30H27ClF3N3) C, H, N.
  • Schritt 2: 1-(6-Chlor-5-trifluormethyl pyridin-2 yl)-2-(S)-methyl piperazin, Hydrochlorid.
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von dem Produkt vom obigen Schritt 1 unter Anwendung der in Beispiel 8, Schritt 2, für das (R)-Isomer angegebenen N-Detritylierungs-Prozedur hergestellt. Diese erzeugte 2,06 g (68%) der freien Base der als ein pinkfarbenes Öl erhaltenen Titelverbindung. Die freie Base wurde zu ihrem Hydrochloridsalz umgewandelt. Reinheit: 99% (HPLC). Die fragmentierende MS-Analyse bestätigte die behauptete Struktur. HRMS m/z ber. für C11H13ClF3N3(M)+ 279,0750, gefunden 279,0738.
  • Beispiele 10–43
  • Allgemeine Prozedur
  • Die Volumina sind als Gesamtvolumina angegeben.
  • Zu ein 16-mm-Reagenzglas wurde folgendes gegeben;
    • • 0,5 mMol des geeigneten Alkohols oder Thiols
    • • 0,4 mMol des geeigneten 6-Chlor-5-trifluormethyl-2-piperazinylpyridin in DMSO (0,5 ml)
    • • 0,65 mMol K-t-BuO in DMSO (1,0 ml)
  • Die Reaktionen wurden bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt, gefolgt von der Zugabe von HOAc (1,25 mMol, 75 μl). Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck über Nacht abgedampft (Speed Vac). Die zurückbleibenden Feststoffe wurden in Wasser/Acetonitril/HOAc gelöst, filtriert, und die Produkte wurden mit präparativer HPLC gereinigt.
  • Eine Massendetektion wurde durch eine Micro Mass LCP mittels des Elektrosprühmodus mit positiver Ionisierung erhalten. Die analytischen HPLC-Chromatogramme wurden auf einem Hewlett Packard 1100 mit einer 50 × 4,6 mm Grom-SIL 100 ODS 0 AB, 3 μm-Säule und einer 50 × 4,6 nun YMC-AQ 5 μm-Säule durchgeführt. Unterschiedliche Gradienten von 0,1% TFA in Wasser und Acetonitril wurden verwendet, und die Peaks wurden bei 254 nm detektiert. Die Flächen-Prozentanteile unter dem größten Peak wurden als die Reinheit angegeben.
  • Diagramm 1.
  • In den Beispielen 10–43 verwendete Ausgangs-6-Chlorpyridine.
  • Figure 00200001
  • In den Beispielen 10–43 verwendete Ausgangsalkohole und -thiole.
  • Figure 00210001
  • BEISPIEL 10
  • 1-[6-(2-Phenoxy-ethoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien A und 1, siehe Diagramm 1. Reinheit: 99% (HPLC). MS m/z 368 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C18H20F3N3O2(M)+ 367,1508, gefunden 367,1508.
  • BEISPIEL 11
  • 1-[6-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien A und 2, siehe Diagramm 1, Reinheit: 94% (HPLC). MS m/z 396 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C19H20F3N3O3(M)+ 395,1457, gefunden 295,1468.
  • BEISPIEL 12
  • 1-[6-(Thiophen-3-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien A und 3, siehe Diagramm 1. Reinheit: 98% (HPLC). MS m/z 344 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C15H16F3N3OS(M)+ 343,0966, gefunden 343,0971.
  • BEISPIEL 13
  • 3-(6-Piperazin-1-yl-3-trifluormethyl-pyridin-2-yloxymethyl)-benzonitril, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien A und 4, siehe Diagramm 1. Reinheit: 95% (HPLC). MS m/z 363 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C18H18F3N4O(M)+ 362,1354, gefunden 362,1365.
  • BEISPIEL 14
  • 1-[6-(3-Methyl-benzylsulfanyl)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien A und 5, siehe Diagramm 1. Reinheit: 96% (HPLC). MS m/z 368 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C18H20F3N3S(M)+ 367,1330, gefunden 367,1322.
  • BEISPIEL 15
  • 1-[6-(2-Chlor-benzylsulfanyl)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien A und 6, siehe Diagramm 1. Reinheit: 98% (HPLC). MS m/z 388 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C17H17ClF3N3S(M)+ 387,0784, gefunden 387,0773.
  • BEISPIEL 16
  • 1-[6-[2,3-Difluor-benzyloxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien A und 7, siehe Diagramm 1. Reinheit: 100% (HPLC). MS m/z 374 (M + H)+.
  • BEISPIEL 17
  • 1-[6-Ethylsulfanyl-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien A und 8, siehe Diagramm 1. Reinheit: 96% (HPLC). MS m/z 292 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C12H16F3N3S(M)+ 291,1017, gefunden 291,1018.
  • BEISPIEL 18
  • 1-(6-Propoxy-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien A und 9, siehe Seite Diagramm 1. Reinheit: 100% (HPLC). MS m/z 290 (M + H)+.
  • BEISPIEL 19
  • 1-(6-Cyclopentyloxy-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien A und 10, siehe Diagramm 1. Reinheit: 100% (HPLC). MS m/z 316 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C15H20F3N3O(M)+ 315,1558, gefunden 315,1551.
  • BEISPIEL 20
  • 1-[6-(1-Phenyl-ethoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien A und 11, siehe Diagramm 1. Reinheit: 100% (HPLC). MS m/z 352 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C18H20F3N3O(M)+ 351,1558, gefunden 351,1573.
  • BEISPIEL 21
  • 8-[2-(6-Piperazin-1-yl-3-trifluormethyl-pyridin-2-yloxy)-ethoxy]-chinolin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien A und 12, siehe Seite Diagramm 1. Reinheit 98% (HPLC). MS m/z 419 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C21H21F3N4OZ(M)+ 418,1617, gefunden 418,1625.
  • BEISPIEL 22
  • 1-[6-(2,6-Difluor-benzyloxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien A und 13, siehe Diagramm 1. Reinheit: 96% (HPLC). MS m/z 374 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C17H16F5N3O(M)+ 373,1214, gefunden 373,1209.
  • BEISPIEL 23
  • 1-[6-(3-{Pyridin-3-yl}propoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien A und 14, siehe Diagramm 1. Reinheit: 99% (HPLC). MS m/z 367 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C18H21F3N4O(M)+ 366,1667, gefunden 366,1677.
  • BEISPIEL 24
  • 1-(6-Benzyloxy-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien A und 15, siehe Diagramm 1. Reinheit: 99% (HPLC). MS m/z 338 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C17H18F3N3O(M)+ 337,1402, gefunden 337,1408.
  • BEISPIEL 25
  • 1-[6-(Furan-2-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien A und 16, siehe Diagramm 1. Reinheit: 96% (HPLC). MS m/z 328 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C15H16F3N3O2(M)+ 327,1195, gefunden 327,1195.
  • BEISPIEL 26
  • 1-{6-[2-(2,6-Difluor-phenoxy)-ethoxy]-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl}-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien A und 17, siehe Diagramm 1. Reinheit: 98% (HPLC). MS m/z 404 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C18H18F5N3O2(M)+ 403,1319, gefunden 403,1326.
  • BEISPIEL 27
  • 1-[6-(2-Chlor-benzylsulfanyl)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-2-(R)-methyl-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien D und 6, siehe Diagramm 1. Reinheit: 96% (HPLC). MS m/z 402 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C18H19ClF3N3S(M)+ 401,0940, gefunden 401,0926.
  • BEISPIEL 28
  • 1-(6-Ethylsulfanyl-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-3-(S)-methyl-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien B und 8, siehe Diagramm 1. Reinheit: 100% (HPLC). MS m/z 306 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C13H18F3N3S(M)+ 305,1174, gefunden 305,1163.
  • BEISPIEL 29
  • 1-(6-Ethylsulfanyl-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-3-(R)-methyl-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien C und 8, siehe Diagramm 1. Reinheit: 95% (HPLC). MS m/z 306 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C13H18F3N3S(M)+ 305,1174, gefunden 305,1168.
  • BEISPIEL 30
  • 1-(6-Ethylsulfanyl-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-2-(R)-methyl-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien D und 8, siehe Diagramm 1. Reinheit 100% (HPLC). MS m/z 306 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C13H18F3N3S(M)+ 305,1174, gefunden 305,1160.
  • BEISPIEL 31
  • 1-(6-Benzyloxy-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-3-(S)-methyl-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien B und 15, siehe Diagramm 1. Reinheit: 100% (HPLC). MS m/z 352 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C18H20F3N3O(M)+ 351,1558, gefunden 351,1553.
  • BEISPIEL 32
  • 1-(6-Benzyloxy-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-3-(R)-methyl-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien C und 15, siehe Diagramm 1. Reinheit: 99% (HPLC). MS m/z 352 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C18H20F3N3O(M)+ 351,1558, gefunden 351,1541.
  • BEISPIEL 33
  • 1-(6-Benzyloxy-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-2(R)-methyl-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien D und 15, siehe Diagramm 1. Reinheit: 99% (HPLC). MS m/z 352 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C18H20F3N3O(M)+ 351,1558, gefunden 351,1551.
  • BEISPIEL 34
  • 1-(6-Benzyloxy-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-2-(S)-methyl-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien E und 15, siehe Diagramm 1. Reinheit: 100% (HPLC). MS m/z 352 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C18H20F3N3O(M)+ 351,1558, gefunden 351,1552.
  • BEISPIEL 35
  • 1-(6-Methoxy-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien A und 18, siehe Diagramm 1. Reinheit: 100% (HPLC). MS m/z 262 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C11H14F3N3O(M)+ 261,1089, gefunden 261,1100.
  • BEISPIEL 36
  • 1-[6-(5-Fluor-2-methoxy-benzyloxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien A und 19, siehe Diagramm 1. Reinheit: 96% (HPLC). MS m/z 386 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C18H19F4N3O2(M)+ 385,1413, gefunden 385,1408.
  • BEISPIEL 37
  • 1-{6-[2-(Naphthalin-2-yloxy)-ethoxy]-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl}-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien A und 20, siehe Diagramm 1. Reinheit: 100% (HPLC). MS m/z 418 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C22H22F3N3O2(M)+ 417,1664, gefunden 417,1658.
  • BEISPIEL 38
  • 1-[6-(2-Chlor-benzylsulfanyl)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-3-(S)-methyl-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien B und 6, siehe Diagramm 1. Reinheit: 100% (HPLC). MS m/z 402 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C18H19ClF3N3S(M)+ 401,0940, gefunden 401,0950.
  • BEISPIEL 39
  • 1-[6-(2-Chlor-benzylsulfanyl)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-2-(S)-methyl-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien E und 6, siehe Diagramm 1. Reinheit: 99% (HPLC). MS m/z 402 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C18H19F3N3S(M)+ 401,0940, gefunden 401,0942.
  • BEISPIEL 40
  • 1-[6-(2-Phenoxymethyl-benzyloxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien A und 21, siehe Diagramm 1. Reinheit: 100% (HPLC). MS m/z 444 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C24H24F3N3O2(M)+ 443,1821, gefunden 443,1841.
  • BEISPIEL 41
  • 1-[6-Tetrahydro-furan-2-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien A und 22, siehe Diagramm 1. Reinheit 97% (HPLC). MS m/z 332 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C15H20F3N3O2(M)+ 331,1508, gefunden 331,1504.
  • BEISPIEL 42
  • 1-(6-(2-Cyclopentyl-ethoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien A und 23, siehe Diagramm 1. Reinheit: 100% (HPLC). MS m/z 344 (M + H)+.
  • BEISPIEL 43
  • 1-[6-(2-Cyclohexyl-ethoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat.
  • Ausgangsmaterialien A und 24, siehe Diagramm 1. Reinheit: 90% (HPLC). MS m/z 358 (M + H)+. HRMS m/z ber. für C18H26F3N3O(M)+ 357,2028, gefunden 357,2040.
  • HERSTELLUNG EINER PHARMAZRUTISCHEN ZUSAMMENFASUNG
  • BEISPIEL: Herstellung von Tabletten
    Bestandteile mg/Tablette
    1. Aktive Verbindung der Formel (I) 10,0
    2. Cellulose, mikrokristallin 57,0
    3. Calciumhydrogenphosphat 15,0
    4. Natriumstärkeglykolat 5,0
    5. Siliziumdioxid, kolloidal 0,25
    6. Magnesiumstearat 0,75
  • Der aktive Bestandteil 1 wird mit den Bestandteilen 2, 3, 4 und 5 etwa 10 Minuten lang gemischt. Das Magnesiumstearat wird dann hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wird etwa 5 Minuten lang gemischt und zur Tablettenform mit oder ohne Filmbeschichtung gepresst.
  • PHARMAKOLOGISCHE METHODEN
  • Die Fähigkeit einer Verbindung der Erfindung, an spezifischen 5-HT-Rezeptor-Subtypen zu binden oder daran zu wirken, kann unter Anwendung von in vitro- und in vivo-Assays, die im Fachbereich bekannt sind, bestimmt werden. Die biologische Aktivität von Verbindungen, die in den Beispielen hergestellt wurden, wurde unter Verwendung von unterschiedlichen Tests getestet.
  • Affinitäts-Assay
  • Die 5-HT2c-Rezeptor-Affinität von Verbindungen in den Beispielen wurde in Kompetitionsexperimenten bestimmt, wobei die Fähigkeit jeder Verbindung in Reihenverdünnung, 3H-markiertes 5-HT, gebunden an Membranen, hergestellt aus einer transfizierten HEK293-Zelllinie, die stabil das humane 5-HT2c-Rezeptor-Protein exprimiert, zu verdrängen, mittels der Szintillations-Proximity Assay-Technologie überwacht wurde. Es wurde eine nicht-spezifische Bindung unter Verwendung von 5 μM Mianserin definiert. Ergebnisse, die für beispielhafte Verbindungen der Erfindung erhalten wurden, sind unten in der Tabelle 1 aufgeführt. Die 5-HT2c-Rezeptor-Affinitätswerte, angegeben als prozentuale Inhibition der Bindung des Radioliganden bei 50 nM Testverbindung, lagen im Bereich von 10%–95%. Die Ki-Werte für die Verbindungen gegenüber dem 5-HT2c-Rezeptor lagen im Bereich von 0,5–5 000 nM. Tabelle 1. 5-HT2c Rezeptor-Affinität
    Verfindung Ki(nM)
    Beispiel 15 1
    Beispiel 17 15
    Beispiel 21 246
    Beispiel 25 14
    Beispiel 30 24
    Beispiel 36 5
    Beispiel 38 6
  • Effizienz-Assay
  • Die Agonisten-Effizienz der Verbindungen in den Beispielen an dem 5-HT2c-Rezeptor wurde durch das Vermögen jeder Verbindung, intrazelluläres Calcium in transfizierten HEK293-Zellen zu mobilisieren, die stabil das humane 5-HT2c-Rezeptor-Protein exprimieren, bestimmt, und zwar unter Verwendung des Calcium-chelatisierenden Fluoreszenzfarbstoffs FLUO-3 (Sigma, St. Louis, MO, USA).
  • Die maximalen Ansprechreaktionen der Verbindungen in den Beispielen lagen im Bereich von 0–102%, im Vergleich zur maximalen Ansprechreaktion von 5-HT (Serotonin) bei einer Konzentration von 1 μM.

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00280001
    worin R1 aus H, C1-4-Alkyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Cyanethyl, Tetrahydropyran-2-yl und einer Stickstoffschutzgruppe ausgewählt ist; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander N oder CH3 darstellen; R4 aus O-R5, NH-R5 oder S-R5 ausgewählt ist, worin R5 aus Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Aryloxy-C2-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heteroaryloxy-C2-6-alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C1-6-Alkyl, 2-Tetrahydrofuryl, 3-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydrofurfuryl, 3-Tetrahydrofurfuryl, Piperidin-4-yl, Tetrahydropyran-4-yl, C3-6-Alkynyl, C3-6-Alkenyl oder Fluor-C2-4-alkyl ausgewählt ist; und worin ein Aryl- oder Heteroarylrest als solches oder als Teil einer anderen Gruppe unsubstituiert oder mit einem oder mehreren aus C1-4Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Acyl, C1-4-Alkylsulphonyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkynyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, -N(R6)(R7), Aryl, Aryloxy, Arylthio, Aryl-C1-4-alkyl, Aryl-C2-4-akenyl, Aryl-C2-4-Alkynyl, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heteroarylthio, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Aryl-C1-4-alkoxy, Aryloxy-C1-4-alkyl oder Dimethylamino-C2-4-alkoxy substituiert sein kann, worin R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperazin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder einen Piperidinring bilden; und worin ein Arylrest aus monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Ringen mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen ausgewählt ist und über ein Kohlenstoffatom in irgendeinem Ring mit dem Rest des Moleküls verbunden sein kann; und worin ein Heteroarylrest aus mono- oder bicyclischen aromatischen Ringsystemen, von denen nur ein Ring aromatisch zu sein braucht, mit 5 bis 10 Ringatomen ausgewählt ist, wobei ein oder mehrere Ringatome Heteroatome, die aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoff- und Selenatomen ausgewählt sind, und der Rest Kohlenstoffatome sind und wobei der Heteroarylrest mit dem Rest des Moleküls über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom in irgendeinem Ring verbunden sein kann; und worin irgendein Aryl- oder Heteroarylrest als Substituenten an Aryl oder Heteroaryl als solches oder als Teil einer anderen Gruppe wiederum in einer oder mehr Positionen, vorzugsweise einer, unabhängig voneinander durch C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy oder Dimethylamino substituiert sein kann; und worin ein substitutierter bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring in irgendeinem Ring substituiert sein kann; und pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate, Solvate, geometrische Isomere, Tautomere, optische Isomere, N-Oxide davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 Wasserstoff ist.
  3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei R3 aus O-R5 und S-R5 ausgewählt ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R4 aus Aryl-C1-6-alkyl, Aryloxy-C2-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heteroaryloxy-C2-6-alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C1-6-Alkyl, 2-Tetrahydrofurfuryl ausgewählt ist und wobei irgendein Aryl- oder Heteroarylrest als solches oder als Teil einer anderen Gruppe unsubstituiert oder mit einem oder mehreren aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano, Halogen oder Aryloxy-C1-4-alkyl substituiert sein kann.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R5 aus Benzyl, 2-Chlorbenzyl, 3-Cyanbenzyl, 2-Cyclohexylethyl, Cyclopentyl, 2-Cyclopentylethyl, 2,3-Difluorbenzyl, 2,6-Difluorbenzyl, 2-(2,6-Difluorphenoxy)-ethyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl, Ethyl, 5-Fluor-2-methoxybenzyl, Furan-2-ylmethyl, Methyl, α-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 2-(Naphthalen-2-yloxy)-ethyl, 2-Phenoxyethyl, 2-Phenoxymethylbenzyl, n-Propyl, 3-(Pyridin-3-yl)-n-propyl, 2-(8-Chinolinyloxy)-ethyl, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl oder 3-Thienylmethyl ausgewählt ist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Kohlenstoffatom, an das R2 angelagert ist, eine (S)-Konfiguration besitzt, wenn R2 Methyl ist und R1 und R3 beide Wasserstoff sind.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Kohlenstoffatom, an das R3 angelagert ist, eine (R)-Konfiguration besitzt, wenn R3 Methyl ist und R1 und R2 beide Wasserstoff sind.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Verbindung aus • 1-(6-Chlor-5-trifluormethyl-pyr-idin-2-yl}-3-(S)-methyl-piperazin; • 1-(6-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-3-(R)-methylpiperazin; • 1-(6-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-2-(R)-methyl-piperazin; • 1-(6-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-2-(S)-methyl-piperazin, Hydrochlorid; • 1-[6-(2-Phenoxy-ethoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat; • 1-[6-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]-dioxin-6-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat; • 1-[6-(Thiophen-3-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat; • 3-(6-Piperazin-1-yl-3-trifluormethyl-pyridin-2-yloxymethyl)-benzonitril, Acetat; • 1-[6-(3-Methyl-benzylsulfanyl)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat; • 1-[6-(2-Chlor-benzylsulfanyl)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat; • 1-[6-(2,3-Difluor-benzyloxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat; • 1-(6-Ethylsulfanyl-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin, Acetat; • 1-(6-Propoxy-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin, Acetat; • 1-(6-Cyclopentyloxy-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin, Acetat; • 1-[6-(1-Phenyl-ethoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat; • 8-[2-(6-Piperazin-1-yl-3-trifluormethyl-pyridin-2-yloxy)-ethoxy]-chinolin, Acetat; • 1-[6-(2,6-Difluor-benzyloxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat; • 1-[6-(3-{Pyridin3-yl}-propoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat; • 1-(6-Benzyloxy-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin, Acetat; • 1-[6-(Furan-2-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat; • 1-{6-[2-(2,6-Difluor-phenoxy)-ethoxy]-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl}-piperazin, Acetat; • 1-[6-(2-Chlor-benzylsulfanyl)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-2-(R)-methylpiperazin; Acetat; • 1-(6-Ethylsulfanyl-5-trifluormethyl-pyiridin-2-yl)-3-(S)-methyl-piperazin; Acetat; • 1-(6-Ethylsulfanyl-5-trifluormethyl-pyiridin-2-yl)-3-(R)-methyl-piperazin, Acetat; • 1-(6-Ethylsulfanyl-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-2-(R)-methyl-piperazin, Acetat; • 1-(6-Benzyloxy-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-3-(S)-methyl-piperazin, Acetat; • 1-(6-Benzyloxy-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-3-(R)-methyl-piperazin, Acetat; • 1-(6-Benzyloxy-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-2-(R)-methyl-piperazin, Acetat; • 1-(6-Benzyloxy-5-trifluormethyl-pyridin-2-yi)-2-(S)-methyl-piperazin, Acetat; • 1-(6-Methoxy-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin, Acetat; • 1-[6-(5-Fluor-2-methoxy-benzyloxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat; • 1-{6-[2-Naphthalen-2-yloxy)-ethoxy]-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl}-piperazin, Acetat; • 1-[6-(2-Chlor-benzylsulfanyl)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-3-(S)-methylpiperazin, Acetat; • 1-[6-(2-Chlor-benzylsulfanyl)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-2-(S)-methylpiperazin, Acetat; • 1-[6-(2-Phenoxymethyl-benzyloxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat; • 1-[6-Tetrahydro-furan-2-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat; • 1-[6-(2-Cyclopentyl-ethoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat; oder • 1-[6-(2-Cyclohexyl-ethoxy)-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl]-piperazin, Acetat ausgewählt ist.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 als Wirkstoff und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe oder Behandlung einer mit Serotonin in Beziehung stehenden Funktionsstörung oder Erkrankung.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die mit Serotonin in Beziehung stehende Funktionsstörung oder Erkrankung mit dem 5-HT2c-Rezeptor in Verbindung steht.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die mit dem 5-HT2 c-Rezeptor in Verbindung stehende Funktionsstörung oder Erkrankung aus Gedächtnisstörung; Alzheimer-Krankheit; Schizophrenie; Gemütserkrankungen; Angstzustände, Schmerz; Missbrauch von Substanzen; sexuelle Dysfunktion; Epilepsie, Glaukom, Harninkontinenz; klimakterische und postklimakterische Hitzewallungen; Diabetes vom Typ II, Eßstörungen; Bulimie-Eßstörungen; Anorexia nervosa; Bulimie; oder Gewichtszunahme in Verbindung mit antipsychotischer Medikamentenverabreichung ausgewählt ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die mit dem 5-HT2 c-Rezeptor in Verbindung stehende Funktionsstörung oder Erkrankung Fettleibigkeit ist.
  14. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend die Kombination einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, durch Reaktion einer Verbindung der folgenden Formel (II):
    Figure 00320001
    worin Hal Halogen ist; mit einem geeigneten Piperazinderivat der Formel (III):
    Figure 00330001
    worin R1 H oder C1-4-Alkyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Cyanoethyl, Tetrahydropyran-2-yl oder eine Stickstoffschutzgruppe ist; und R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander N oder CH3 darstellen; zur Erzeugung einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00330002
    worin R1, R2 und R3 dieselbe Bedeutung wie in der Formel (III) haben; und Hal Halogen ist, wobei die Verbindung der Formel (IV) mit einem geeigneten Alkohol, Amin oder Thiol reagiert wird, wie durch O-R5, NH-R5 oder S-R5 definiert, oder seine entsprechenden Anionen.
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