RS99804A - Nova jedinjenja i njihova upotreba - Google Patents

Nova jedinjenja i njihova upotreba

Info

Publication number
RS99804A
RS99804A YU99804A YUP99804A RS99804A RS 99804 A RS99804 A RS 99804A YU 99804 A YU99804 A YU 99804A YU P99804 A YUP99804 A YU P99804A RS 99804 A RS99804 A RS 99804A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyridin
trifluoromethyl
piperazine
acetate
alkyl
Prior art date
Application number
YU99804A
Other languages
English (en)
Inventor
Bjorn Nilsson
Erik Ringberg
Original Assignee
Biovitrum Ab.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biovitrum Ab. filed Critical Biovitrum Ab.
Publication of RS99804A publication Critical patent/RS99804A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Abstract

Jedinjenje opšte formule (I) u kojoj R1, R2, R3 i R4 su opisani u tekstu opisa. Još su uključene farmaceutske kompozicije jedinjenja, postupak za njihovo pripremanje, kao i upotreba jedinjenja za pripremanje lekova koji naročito deluju na centralni nervni sistem, naročito za upotrebu kao sredstva protiv gojaznosti.

Description

NOVA JEDINJENJA I NJfflOVA UPOTREBA
Ova prijava traži prioritet ŠVvedske prijave broj 0201544-4, podnete 17. maja 2002 i US privremene prijave 60/410,038, podnete 12. septembara 2002, na čiji se sadržaj ovde poziva.
Prikazani pronalazak se odnosi na nova jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže ta jedinjenja, postupak njihovog dobijanja, kao i na utotrebu jedinjenja za pripremanje leka koji naročito deluje na centralni nervni sistem.
Mnogo poremećaja i stanja centralnog nervnog sistema su pod uticajem adrenergičnih, dopaminergičnih i serotonergičnih neuroprenosnih sistema. Na primer, serotonin (5-HT; 5-hidroksitriptamin) je uključen u brojene poremećaje i stanja koja potiču od centralnog nervnog sistema. Brojni farmakološki i genetski eksperimenti obuhvataju receptore za serotonin koji jako uključuju podtip 5-HT2creceptora u regulaciji unosa hrane, videti na primer Obes. Res. 1995, 3, Suppl.4, 449S-462S i Drugs Future 2001, 26, ... 383-393. Podtip 5-HT2creceptora je transkribovan i ekspimovan u hiponalmusnim strukturama u vezi sa regulacijom apetita. Dokazano je da agonist 5-HT2creceptora m-hlorofenilpiperazin (mCPP), koji ima afinitet za 5-HT2creceptor, smanjuje unos hrane kod miša koji eksprimuje normalni 5-HT2creceptor, dok jedinjenjima nedostaje aktivnost kod miša koji vrši ekspresiju mutiranog inaktiviranog oblika 5-HT2creceptora (Nature 1995, 374, 542-546). U skorim kliničkim studijama, malo ali održano smanjenje u telesnoj težini je dobijeno posle 2 nedelje tretmana sa mCPP kod gojaznih subjekata (Psychopharmacology 1997, 133, 309-312). U skorije vreme, serija pirolo[3,2,l-z/]hinolin derivata je identifikovana kao agonist 5-HT2creceptora koji imaju selektivnost prema 5-HT2areceptorima (Isaac M., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 919-921). Rečeno je da jedinjenja nude novi pristup lečenju gojaznosti i epilepsije.
Smanjenje težine je takođe zabeleženo iz kliničkih studija sa drugim, 'serotonergičnim' sredstvima (videti na pr. IDrugs, 1998, 1, 456-670). Na primer, fluoeksetin 5-HT inhibitor ponovne inkorporacije i deksfenfluramin 5-HT olsobađajući agens/inhibitor ponovne inkorporacije kod kontrolisanih studija su pokazali smanjenje težine. Međutim, sadašnji dostupni lekovi koji povećavaju serotonergičnu transmisiju se javalja da imaju sa umeren i u nekim slučajevima privremen efekat na telesnu težinu.
Takođe je sugerisano da podtipovi 5-HT2creceptora su uključeni u poremećaje CNS kao što su depresija i anksioznost (Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 1587-1599; IDrugs, 1999, 2, 109-120).
Dalje je sugerisano da je potip 5-HT2creceptora uključen u urinarne poremećaje kao što je urinarna inkotinencija (IDrugs, 1999, 2, 109-120).
Jedinjenja koja imaju efekat na 5-HT2creceptor mogu prema tome imaju terapeutski potencijal u lečenju gore pomenutih poremećaja.
US-A-3,253,989 opisuje upotrebu mCPP kao anorektičnog sredstva.
EP-A1-863 136 opisuje azetidin i derivate pirolidina koji su ...selektivni antagonisti 5-HT2creceptora, koji imaju antidepresivnu aktivnost i koji mogu biti korišćeni za tretiranje ili sprečavanje bolesti koje su povezane sa serotoninom, uključujući poremećaje ishrane i anksioznost.
EP-A-657 426 opisuje triciklične derivate pirola koji imaju aktivnost za 5-HT2creceptore i koji inter alia mogu biti korišćeni za lečenje poremećaja u ishrani.
EP-A-655 440 opisuje 1-aminoetilindole koji imaju aktivnost za 5-HT2creceptore i koji mogu biti korišćeni za lečenje poremećaja u ishrani.
EP-A-572 863 opisuje pirazinoindole koji imaju aktivnost na 5-HT2creceptore i koji mogu biti korišćeni za lečenje poremećaja u ishrani.
J. Med. Chem. 1978, 21, 536-542 i US-A-4,081,542 opisuju serije piperazinilpirazina koji imaju centralnu aktivnost podražavanja serotonina. US 4,078,063 opisuju serije piperazinilpiridina koji imaju anorektičnu aktivnost.
J. Med. Chem. 1981, 24, 93-1001 opisuje serije piperazinilhinoksalina sa centralnom aktivnošću podražavan) a serotonina.
ES 514549 opisuje derivate piperazina sa anorekigenskim dejstvom.
EP 370560 opisuje l-[mono ili bis-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazine kao sredstva centralnog nervnog sistema.
WO 98/33504 opisuje novu medicinsku primernu l-[6-hloro-5-(trifluorometil)-2-piridinilpiperazina naročito u novom postupku lečenja urinarne inkotinencije.
WO 02/30902 opisuje kristalne oblike l-[6-hloro-5-(trifluorometil)-2-piridiniljpiperazin hidrohlorida.
EP 1213017 opisuje upotrebu agonista 5-HT2creceptora, na pr. l-[6-hloro-5-(tirifluorometil)-2-piridinil]piperazina za lečenje crvenila usled toplote.
J. Med Chem, 1987, 30, 1210-1214 opisujeN, N-disupstituisane 6-alkoksi-2-piridinamine kao antikonvulzivanih sredstava uključujući l-(6-rnetoksi-2-piridinil)piperazin, 1 -(6-etoksi-2-piridinil)piperazin, 1 -(6-izopropoksi-2-piridinil)piperazin, l-(6-izobutoksi-2-piridinil)piperazin, 1 -(6-ciklopropilmetoksi-2-piridinil)piperazin, 1 -(6-cikloheksilmetoksi-2- .. piridinil)piperazin i l-(6-cikloheksiloksi-2-piridinil)piperazin.
J. Med. Chem. 1989, 32, 1237-1242 opisuje 6-alkil-N,N-disupstituisane-2-pirimidine kao antikonvulzivna sredstva uključujući l-(6-butiltio-2-piridinil)piperazin, l-(6-ciklometil-2-piperidinil)piperazin i l-[6-(2-feniletil)-2-piridinil]piperazin.
JP 07300474 opisuje lekove za lečenje bolesti u vezi sa serotonergičnim nervom uključujući l-(6-fenoksi-2-piridinil)piperazin i l-[6-(supstituisani)fenoksi-2-piridinil]-piperazini, l-(6-benziloksi-2-piridinil)piperazin, l-(6-ciklobutoksi-2-piridinil)piperazn i l-(6-ciklopentiloksi-2-piridinil)piperazin.
EP 580465 opisuje heterociklične piperazine kao 5-HT3antagoniste uključujući 6-hloro-2-(3-metilpiperazinil)piridin i 6-hloro-2-(4-metilpiperazinil)piridin.
WO 00/12475 opisuje derivate indolina kao ligande 5-HT2bi/ili 5-HT2creceptora, naročito za lečenje gojaznosti.
WO 00/12510 opisuje piroloindole, piridoindole i azepinoindole kao agoniste 5-HT2creceptora, naročito za lečenje gojaznosti.
WO 00/12482 opisuje derivate indazola kao selektivne, direktno aktivne ligande 5-HT2creceptora, poželjno agoniste 5-HT2creceptora, naročito za upotrebu kao sredstava protiv gojaznosti.
WO 00/12502 opisuje pirolohinoline kao agoniste 5-HT2c receptora naročito za upotrebu kao sredstva protiv gojaznosti.
WO 00/35922 opisuje 2,3,4,4a-tetrahidro-l//-pirazino[l,2-a]hinoksalin-5(ć>//)one kao 5-HT2cagoniste, koji mogu biti korišćeni za lečenje gojaznosti.
WO 00/44737 opisuju aminolakilbenzofiirane kao 5-HT2cagoniste, koji mogu biti korišćeni za lečenje gojaznosti.
Druga jedinjenja koja su zabeležena kao agonisti 5-HT2c receptora, na primer su indazolilpropilamini tipa opisanog u WO 00/12481; indoli tipa opisanog u WO 00/17170; piperazinilpirazini tipa opisanog u WO 00/76984; WO ,., 02/40456 i WO 02/40457; heterocike spojene sa y-karbolinima tipa opisanog ; u WO 00/77001, WO 00/77002 i WO 00/77010; benzofurilpiperazini tipa opisanog u WO 01/09111 i WO 01/09123; benzofurani tipa opisanog u WO 01/09122; benzotiofeni tipa opisanog u 01/09126; aminoalkilindazoli tipa opisanog u WO 98/30548; indoli tipa opisanog u WO 01/12603; indolini tipa opisanog u WO 01/12602 i WO 02/44152; pirazino(aza)indoli tipa opisanog u WO 00/44753; diaza-ciklopenta[^]indeni tipa opisanog u EP 1132389, derivati piperazina tipa opisanog u WO 02/10169; WO 02/72584 i WO 02/48124; hinoksalinoni tipa opisanog u US 6372745 i triciklični piroli ili pirazoli tipa opisanog u WO 98/56768.
WO 95/01976 opisuje derivate indolina aktivne kao 5-HT2c antagoniste i za potencijalnu upotrebu u lečenju CNS poremećaja.
W0 99/58490 opisuje aril-hidronaftalen-alkanamine koji mogu ostvariti delimičnu ili kopletnu blokadu serotonergičnih 5-HT2creceptora u organizmu.
WO 03/00666 opisuje [l,2']bipiperazinil ligande 5-HT2creceptora, naročito ligande 5-HT2creceptora za lečenje seksualne disfiinkcije.
WO 03/00663 opisuje piperazinilpirimidine kao ligande 5-HT2receptora , naročito ligande 5-HT2receptora za lečenje seksualnih poremećaja.
WO 02/51844 opisuje cikloalkil spojene derivate indola i njihovu upotrebu kao liganada 5-HT2b i 5-HT2c receptora.
WO 02/42304 opisuje ciklopenta[b][l,4]diazepino[6,7-hi]indole kao selektivne agoniste 5-HT2c receptora.
WO 02/36596 opisuje diazepinkarbazole i slična jedinjenja kao serotonin 5-HT2cagoniste.
Prema pronalasku obezbeđena su nova jedinjenja formule (I)
gde
R<1>je izabran of H, C1.4alkil, 2-hidroksietil, 2-cijanoetil, tetrahidropiran-2-il i zaštitne grupe azota,
R i R svaki, nezavisno, predstavljaju H ili CH3;
R4 je izabran od halogena, O-R<5>, NH-R<5>ili S-R<5>, gde
R<5>je izabran od arila, aril-C].6-alkila, ariloksi-C2-6-alkila, heteroarila, heteroaril-Ci.6alkila, heteroariloksi-C2_6-alkila, C3.6-cikloalkila, C3_6cikloalkil-Ci.4-alkila, Ci.6-alkila, 2-tetrahidrofurila, 3-tetrahidrofurila, 2-tetrahidrofurila, 3-tetrahidrofurila, piperidin-4-il, tetrahidropiran-4-il, C3.6alkinila, C3.6alkenila ili fluoro-C2.4-alkila;
i gde aril ili heteroaril ostatak, sam ili kao deo druge grupe, može biti nesupstituisan ili supstituisani sa jednim ili više Ci_4alkil, Ci.4-alkoksi, C1.4-alkiltio, C2-4-acil, Ci_4-alkilsulfonil, cijano, nitro, hidroksi, C2_6-alkenil, C2.6-alkinil, fluorometil, trifluorometil, trifluorometoksi, halogen, -N(R 6 )(R 7)aril, ariloksi, ariltio, aril-Ci_4alkil, aril-C2_4-alkenil, aril-C2.4alkinil, heteroaril, heteroariloksi, heteroariltio, heteroaril-Ci.4-alkil, aril-Ci.4-alkoksi, ariloksi-Ci.4-alkil ili dimetilamino-C2.4-alkoksi, gde
R<6>i R<7>su nezavisno jedan od drugog, vodonik, metil ili etil, ili daju pirolidinski, piperazinski, morfolinski, tiomorfolinski ili piperidinski prsten zajedno sa atomom azota za koji su vezani;
i gde bilo koji aril ili heteroaril ostatak kao supstituent na arilu ili heteroarilu, sam ili kao deo druge grupe, može biti supstituisan u jednom ili više položaja, poželjno jednom, nezavisno jedan od drugog sa Ci.4alkilom, Ci.4-alkoksi, halogenom, trifluorometilom, cijano, hidroksi ili dimetilamino;
i faramceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, geometrijski izomeri, tautomeri, optički izomeri, A^-oksidi i njihovi prolekovi, sa ograničenjem da kada R4 je halogen bar jedan od R<1>, R<2>ili R<3>nije vodonik.
Kada R<4>je halogen, poželjno je da ili ..,
(i) R<1>je izabran od Ci_4alkila, 2-hidroksietil, 2-cijanoetil, tetrahidropiran-2-il i zaštitna grupa azota; ili (ii) R<1>je izabran od H, Ci.4alkil, 2-hidroksietil, 2-cijanoetil, ... tetrahidropiran-2-il i zaštitna grupa azota; i bar jedan od R<2>i R<3>je CH<3>;
U slučaju da jedinjenja formule (I) mogu biti u obliku optičkih izomera, pronalazak se sastoji od racemske smeše kao i pojedinačnih enatiomera kao takvih.
U slučaju da jedinjenja formule (I) sadrže grupe, koje mogu postojati u tautomernim oblicima, pronalazak obuhvata tautomerne oblike jedinjenja kao i njihove smeše.
U slučaju da jedinjenja formule (I) mogu biti u obliku geometrijskog izomera, pronalazak se sastoji od geometrijskih izomera kao i njihove smeše.
Prema još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja prema formuli (I) za primenu u terapiji.
Još jedan aspekt pronalaska obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenja prema gornjoj formuli (I) kao aktivne supstance, poželjno zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačom i ukoliko je poželjno, drugim farmaceutski aktivnim sredstvom.
U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za profilaksu ili lečenje poremećaja ili stanja u vezi sa serotoninom kod subjekta kome je potreban takav profilaktički tretman, postupak se sastoji od davanja subjektu kome je potrebno efiksane količine jedinjenja formule (I). Poželjno je da poremećaji ili stanja u vezi sa serotoninom su poremećaji ili stanja u vezi sa 5-HT2creceptorom, naročito poremećaji pamćenja; Alzhemier-ova bolest, šizofrenija; poremećaji raspoloženja; poremećji anksioznosti; bol; zloupotreba supstanci; seksulana disfunkcija; epilepsija; glaukom; urinarna inkotinencija; crvenilo usled toplote u menopauzi i post menopauzi; dijabetis tipa II; poremećaji ishrane; poremećaji u piću; anoreksija nervoza; bulimija ili dobitak u težini koji je u vezi sa davanjem antipsihotičnih lekova i najpoželjnije gojaznošću. Subjekt je poželjno čovek ili životinja. ;
Postupak uključuje davanje efiksane količine jedinjenja formule (I) ili kompozicije koja ima jedinjenja formule (I) u sebi.
Još jedan aspekt pronalaska odnosi se na upotrebu jedinjenja formule (I) u proizvodnji leka za profilaksu ili lečenje poremećaja i stanja u vezi sa serotoninom. Poželjno je da poremećaji i stanja u vezi sa serotoninom su poremećaji i stanja u vezi sa 5-HT2Creceptorom, naročito poremećaji pamćenja, Alzheimer-ova bolset; šizofrenija, poremećaji raspoloženja; anksiozni poremećaji; bol; zloupotreba supstanci; seksulana disfunkcija; epilepsija; glaukom; urinarna inkontinencija; crvenilo usled toplote u menopauzi i post menopauzi; dijabets tipa II; poremećaji ishrane, poremećaji u piću; anoreksija nervoza; bulimija ili dobitak u težini u vezi sa davanjem antipsihotičkih lekova i najpoželjnije gojanost.
Na kraju, aspekt prema ovom pronalasku je postupak moduliranja funkcije 5-HT2c receptora.
Ovde opisani postupci takođe mogu uključivati stupanj identifikovanja da li je subjektu potrebno lečenje poremećaja ili stanja u vezi sa serotoninom, naročito u vezi sa 5-HT2creceptorima.
Prema prikazanom pronalasku, razvijena je klasa novih jedinjenja koja se vezuje za 5-HT2creceptor. Jedinjenja mogu delovati kao agonisti ili antagonisti 5-HT2creceptora i prema tome mogu biti korišćeni za lečenje poremećaja ili stanja u vezi sa serotoninom, naročito u vezi sa 5-HT2creceptorima.
Prvo, biće objašnjeni različiti korišćeni termini, odvojeno ili u kombinaciji, u gornjoj definiciji jedinjenja koja imaju opštu formuli (I).
Izraz 'Ci^alkif odnosi se na ravnolančani i razgranatu alkil grupu koja sadrži od 1 do 6 ugljenikovih atoma. Naročito Ci.ealkii grupe su metil, etil, n-propil, izopropil, terc-butil, «-pentil, izopentil, «-heksil i izoheksil. Izvedeni izrazi kao što su 'C^alkoksi' i 'Ci^alkiltio' su konstruisani prema tome.
Izraz 'C2.4alkenir koji se ovde koristi odnosi se na ravnolančane lance i razgranate alkenil grupe koje sadrže od 2 do 6 ugljenikovih atoma. Tipično primeri uključuju vinil, alil, 3,3-dimetilalil, 1-butenil i 2-butenil grupe.
Izraz 'C2_6alkimT koji je ovde korišćen odnosi se na ravnolančane i razgranate alkil grupe koje sadrže od 2 do 6 ugljenikovih atoma. Tipični primeri uključuju etinil i propargil grupe.
'Heteroatom' znači azot, kiseonik, sumpor i heterociklični prstenovi (uključuju heteroaromatične kao i zasićeni i delimično zasićene heterociklične prstene), takođe selen.
Izraz 'aril' ima nameru da uključi aromatične prstene (monociklične ili biciklične) koji imaju od 6 do 10 ugljenikovih atoma u prstenu, kao što su fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil i indanil. Aril grupa može biti vezana za ostatak molekula preko ugljenikovog atoma u bilo kom prstenu. Izraz 'heteroaril' označava mono- ili biciklični aromatični sistem prstenova, samo jedan prsten treba daje aromatičan i koji može biti vezan za ostatak molekula preko atoma ugljenika ili azota u bilo kom prstenu i koji ima od 5 do 10 atoma u prstenu (mono- ili biciklični) u kojima jedan ili više atoma prstenova su heteroatomi kao što su azot, sumpor, kiseonik i selen i ostatak su ugljenikovi atomi. Primeri takvih heteroaril prstenova su pirol, imidazol, tiofen, furan, tiazol, izotiazol, tiadiazol, oksazol, izoksazol, oksadiazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, pirazol, triazol, tetrazol, hroman, izohroman, kumarin, hinolin, hinoksalin, izohinolin, ftalazin, cinolin, hinazolin, indol, izoindol, indolin, izoindolin, benzotiofen, benzofuran, 2,3-dihidrobenzofuran, izobenzo furan, benzoksazol, 2,1,3-benzoksadiazol, benzotiazol, 2,1,3-benzotiadiazol, 2,1,3-benzoselendiazol, benzimidazol, indazol, 2,3-dihidro-l,4-benzodioksin, 1,3-benzodioksol, 1,2,3,4-tetrahidrohinolin, 3,4-dihidro-2//-l,4-benzoksazin, 1,5-naftiridin, 1,8-naftiridin, 3,4-dihiđro-2//-pirido[3,2-£]-l,4-oksazin i 2,3-dihidro-l,4-benzoksatin. Ukoliko biciklični aril ili heteroarilni prsten je supstituisan , može biti supstituisan na bilo kom prstenu.
Na primer aril-Cj.e-alkiI, u kome alkil deo grupe može biti ravnolančan ili razgranat, uključuje benzil, 2-naftilmetil, 2-feniletil, 3-fenil-l-propil, 1-feniletil, l-fenil-2-propil, 2-fenil-l-propil i slično.
Na primer ariloksi-C2-6-alkil, u kome alkil deo grupe može biti ravnolančani ili razgranati, uključuje 2-fenoksietil, 2-(l-naftiloksi)etil, 3-(2-naftiloksi)-l-propil, 3-fenoksi-l-propil, 4-fenoksi-l-butil, 5-fenoksi-l-pentil, l-fenoksi-2-propil i slično.
Na primer C3.6-cikloalkil-Ci.4-alkil, gde je alkil deo grupe može biti ravnolančani ili razgranati, uključuju ciklopropilmetil, ciklopentilmetil, 2-cikloheksiletil, 1-cikloheksiletil, 1-ciklopropiletil, 1-ciklobutiletil i slično.
Primeri heteroariloksi-C2-6-alkila uključuju 2-(8-hinoliniloksi)etil, 2-(3-piridiniloksi)etil, 3-(8-hinoliniloksi)propil i slično.
Halogen uključuje fluor, hlor, brom ili jod poželjno fluor, hlor ili brom.
Kao što je gore rečeno aril i heteroaril ostatci mogu biti supstituisani (u jednom ili više položaja), ovo se odnosi na aril i heteroarilper sekao i na bilo koju kombinovanu grupu koja sadrži aril ili heteroaril ostatke, heteroariloksi-C2-6-alkil, aril-Ci_6-alkil itd.
Izraz VV-oksidi' označavaju da jedan ili više atoma, kada su prisutni u jedinjenju su u obliku N-oksida(N— >0).
Izraz 'oblik proleka' označava farmakološki prihvatljive derivate, kao što su karbamati ili amidi, koji se biotransformišu u telu u oblik aktivnog leka. • Napravljena je referenca na Goodman and Gilman's , The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-hill, Int.Ed.1992, 'Biotransformation of Drugs', pl3-15.
'Farmaceutski prihvatljive' označava da su korisne u pripremanju farmaceutskih kompozicija koje su generalno sigurene, ne toksične i niti biološki niti na drugi način nepoželjne i korisne su za veterinarsku upotrebu kao i za farmaceutsku upotrebu.
'Farmaceutski prihvatljive soli' označava soli koje su farmaceutski prihvatljive, kao što je gore definisano, i koje poseduju željenu farmakološku aktivnost. Takve soli uključuju kisele adicione soli nastale sa organskim i neorganskim kiselinama kao što su hidrogen hloridi, hidrogen bromidi, hidrogen jodidi, sumporne kiseline, fosforne kiseline, sirćetne kiseline, glikolne kisleine, maleinske kisleine, malonske kisleine, jabučne kiseline, oksalne kisleine, toluensulfonske kisleine, metansulfonske kiseline, fumarne kisleine, ćilibarne kisleine, vinske ksileine, limunske kiseline, askorbinske kisleine, benzoeve kiseline i slično.
Izraz 'sastoji se' označava 'uključuje ali bez ograničenja'. Prema tome druge ne-spomenute supstance, aditivi ili nosači mogu biti prisutni.
'Zaštitna grupa azota' (tj vrednost za R<1>) odnosi se na grupu kovalentno vezanu za atom azota, ili bilo koju korišćenu grupu da bi se derivatizovao atom azota (npr. atom azota u amino grupi). Grupa može biti uvedena ili cepana konvencionalnim postupcima kao što su oni opisani u Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991. Primeri grupe koja je zaštitane drupe azota uključuju tritil ili/-butoksikarbonil i one opisane u Protective Groups in Organic Chemistrv, John Wiley & Sons, 1991 i njihova kasnija izdanja.
Poželjno je da R<1>je vodonik.
Takođe je poželjno da R<4>je izabran od hlora, O-R<5>i S-R5.
Takođe je poželjno da R<5>je izabran od aril-Ci_6-alkil, ariloksi-C2_6-alkil, heteroaril-Ci_6-alkil, heteroariloksi-C2.6-alkil, C3.6-cikloalkil, C3.6-cikloalkil-C].4-alkil, Cj-6-alkil, 2-tetrahidrofurfuril i gde bilo koji aril ili heteroaril ostatak, sam ili kao deo druge grupe može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više Ci_4alkila, Ci.4alkoksi, cijano, halogen ili ariloksi-C!.4alkil.
Poželjnij je da R<5>je izabaran od benzil, 2-hlorobenzil, 3-cijanobenzil, 2-cikloheksiletil, ciklopentil, 2-ciklopentiletil, 2,3-difluorobenzil, 2,6-difluorobenzil, 2-(2,6-difluorofenoksi)etil, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksin-6-ilmetil, etil, 5-fluoro-2-metoksibenzil, furan-2-ilmetil, metil, a-metilbenzil, 3-metilbentil, 2-(naftalen-2-iloksi)etil, 2-fenoksietil, 2-fenoksimetilbenzil, n-propil, 3-(piridin-3-il)-n-propil, 2-(8-hinoliniloksi)etil, tetrahidrofuran-2-ilmetil ili 3-tienilmetil.
Takođe je poželjno da ugljenikov atom za koji je R vezan, ima( S)-konfiguraciju kada R 2 je metil i R 1 i ■ R 3 su oba vodonik.
Takođe je poželjno da ugljenikov atom, za koji je R vezan, ima( R)-
3 1*2
kofiguraciju kada je R metil i R iR su oba vodonik.
Poželjna jedinjenja gornje opšte formule (I) su sledeća jedinjenja (odgovaraju dole primerima 6-43):
• l-(6-Hloro-5-trifiuorometil-piridin-2-il)-3-f'1S)-metil-piperazin ..
o l-(6-Hloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-3-(/i?)-metil-piperazin « l-(6-Hloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-2-(Kj-metil-piperazin • l-(6-Hloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-2-f5^-metil-piperazin hidrohlorid .. • l-[6-(2-Fenoksi-etoksi)-5-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat o l-[6-(2,3-Dihidro-benzo[l,4]dioksin-6-ilmetoksi)-5-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat
o l-[6-(Tiofen-3-ilmetoksi)-5-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat
• 3-(6-Piperazin-l-il-3-trifluorometil-piridin-2-iloksometil)-benzonitril, acetat
• l-[6-(3-Metil-benzilsulfanil)-5-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin,
acetat
• l-[6-(2-Hloro-benzilsulfanil)-5-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat • l-[6-(2,3-Difluoro-benziloksi)-5-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat
• l-(6-Etilsulfanil-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin, acetat
• l-(6-Propoksi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin, acetat
• 1 -(6-Ciklopentiloksi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin, acetat
• l-[6-(l-Fenil-etoksi)-54rifluorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat
• 8-[2-(6-Piperazin4-il-34rifluorometil-piridin-2-iloksi)-etoksi]-hinolin, acetat • l-[6-(2,6-Difluro-benziloksi)-5-trifluorornetil-piridin-2-il]-piperazin, acetat • l-[6-(3-{Piridin-3-il}propoksi)-5-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat
• l-(6-Benziloksi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin, acetat
• l-[6-(Furan-2-ilmetoksi)-5-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat • l-{6-[2-(2,6-Difluoro-fenoksi)-etoksi]-5-trifluorometil-piridin-2-il}-piperazin, acetat
®l-[6-(2-Hloro-benzilasulfanil)-54rifluorometil-piridin-2-il]-2-(R)-metilpiperazin, acetat
e l-(6-Etilsulfanil-5-trifluorometil-piridin-2-il)-3-(S)-metil-piperazin,
acetat
« l-(6-Etilsulfanil-5-trifluorometil-piridin-2-il)-3-(R)-metil-piperazin,
acetat
©l-(6-Etilsulfanil-5-trifluorometil-piridin-2-il)-2-(R)-metil-piperazin,
acetat
• l-(6-Benzioloksi-54rifulorometil-piridin-2-il)-3-(S)-metil-piperazin, acetat
» l-(6-Benzioloksi-5-trifulorometil-piridin-2-il)-3-(R)-metil-piperazin,
acetat
o 1 -(6-Benzioloksi-54rifulorometil-piridiri-2-il)-2-(R)-rnetil-piperazin,
acetat
• l-(6-Benzioloksi-5-trifulorometil-piridin-2-il)-2-(S)-metil-piperazin, acetat
• l-(6-Metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin, acetat
• l-[6-(5-Fluoro-2-metoksi-benzi]oksi)-5-trifluororneti]-piridin-2-il]-piperazin, acetat
« 1 - {6- [2-(Naftalen-2-iloksi)-etoksi] -5-trifluorometil-piridin-2-il} -
piperazin, acetat
• l-[6-(2-Hloro-benzilsulfanil)-54rifluorom piperazin, acetat • l-[6-(2-Hloro-benzilsulfanil)-54rifluorometil-pm piperazin, acetat • l-[6-(2-Fenoksimetil-benzoiloksi)-5-trifJuorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat • l-[6-Tetrahidro-fiiran-2-ilmetoksi)-5-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat
• l-[6-(2-Ciklopentil-etoksi)-5-trifiuorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat
• 1 -[6-(2-Cikloheksil-etoksi)-5-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate.
Jedinjenja odgovaraju primerima 6, 8, 10-38 i 41-43 su čak poželjnija.
Kao što je gore pomenuto, jedinjenja prema prikazanom pronalasku su korisna za lečenje, uključujući profilaktički tretman, poremećaja i stanja koja su u vezi sa serotoninom i naročito sa 5-HT2creceptorima kod ljudi ili životinja, uključujući ljubimce, kao što su poremećaji pamćenja; Alzheimer-ova bolset; šizofrenija; poremećaji raspoloženja, uključujući, ali bez ograničenja, glavne depresije i bipolarne depresije, uključujući i blage i manijačne bioplarne poremećaje, sesonske afektivne poremećaje (SAD-seasonal affective disorder); poremećaje anksioznosti, uključujući situacionu anksioznost, generalne poremećaje anksioznosti, primarne poremećaje anksioznosti (poremećaji panike, fobije, opsesivno kompulsivni poremećaji i poremećaji post traumatskog stresa) i sekundarni poremećaji anksioznosti (na primer anksioznost koja je u vezi sa zloupotrebom supstance); bol; zloupotreba supstance; seksualna disfunkcija; epilepsija; glaukom; urinarna inkotinencija; crvenilo usled toplote u menopauzi i post menopauzi; dijabetis . tipa II; poremećaji ishrane; poremećaji u piću, anoreksija nervoza; bulimija ili dobitak u težini u vezi sa davanjem antipsihotičnih lekova; i naročito gojaznost.
Jedinjenja prema prikazanom pronalasku obeležena sa radioaktivnim izotopima mogu biti korišćena u diagnostičke svrhe.
Postupak dobijanja
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za pripremanja farmaceutskih kompozicija, postupak koji se sastoji od kombinovanja jedinjenja formule (I) sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupke za pripremanje jedinjenja bilo koje ovde opisane formule koji se sastoje od reagovanja jednog ili više jedinjenja ili ovde opisanih formula uključujući bilo koji ovde opisani postupak.
U još jednom aspektu, pronalazak je postupak pripremanja ovde opisanih jedinjenja formule (I). Jedinjenja opšte formule (I) mogu biti pripremljena sa, ili analogno, konvencionalnim postupcima i naročito prema ili analogno sa sledećim postupkom.
Jedinjenja gornje formule (I) u kojoj R4 je halogen, O-R<5>, NH-R<5>ili S-R<5>su pripremljeni reagovanjem jedinjenja strukturne formule (II):
gde Hal je halogen; sa 1 do 10 molarnih ekvivalenata odgovarajućeg piperazinskog derivata formule (III): 12*3 ■ • * gde R , R i R su kao što je gore definisano; u rastvaraču kao što je dimetilsulfoksid (DMSO), acetonitril, dioksan, tetrahidrofuran (THF),n-butanol, A^A^-dimetilformamid (DMF) ili u smeši rastvarača kao što su DMF/dioksan, opciono u prisustvu baze, kao što je K2CO3, Na2C03, Cs2C03, NaOH, trietilamin, pirimidin ili slično, na 0-200°C u toku 1-24 sata da bi se proizvelo jedinjenje formule (IV):
gde R , R i R su kao što je gore definisano i Hal je halogen.
Jedinjenje formule (IV) je reagovalo sa odgovarajućim alkoholom, aminom ili tiolom kao što je definisano gore O-R<5>, NH-R<5>ili S-R<5>ili njegovi odgovarajući anjoni da bi se dobilo jedinjenje gornje formule (I). Odgovarajući alkohol, amin ili tiol mogu biti pretvoreni kompletno ili parcijalno u odgovarajući anjon tretiranjem sa bazama kao što su trietilamin, l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en, K2C03, NaOH, NaH, KO-f-Bu, litijum diizopropilamid ili slično. Reakcija je izvedena u rastvaraču, kao što je DMSP, dioksan, THF, terc-butanol ili DMF, na 0-200°C u toku 1-24 sata.
Dobijeno jedinjenje formule (I) može biti pretvoreno u drugo jedinjenje formule (I) postupkom dobro poznatim u stanju tehnike.
Hemikalije korišćene u gore opisanim sintetskim postupcima mogu uključivati, na primer rastvarače, reagense, katalizatore, zaštitne grupe i reagense za skidanje zaštitnih grupa. Gore opisani postupci mogu takođe dodatno uključivati stupnjeve ili pre ili posle ovde specifično opisanih , postupaka da bi se dodale ili uklonile pogodne zaštitne grupe u cilju da se na kraju omogući sinteza jedinjenja formule (I). Gde R<1>je zaštitna grupa za azot kao što je gore definisano, a zatim skidanje N-zaštite je izvedeno konvencionalnim postupcima. Pored toga, različiti stupnjevi sinteze mogu biti pripremljeni u promenjivoj sekvenci ili nizu da bi bi se dobilo željeno jedinjenje. Sintetičke hemijske transformacije i metodologije zaštnih grupa (zaštita i skidanja zaštite) korisne u sintezi primenjivih jedinjenja su poznati u stanju tehnike i uključuju, na primer, one opisane kod R. Larock,Comprehensive Organic Transforamtions,VCH Publisher (1989); T.W. Greene i P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis, 2<nd>Ed., John Wiley and Sons (1994); i L. Paquette, ed.Encyclopedia of Reagents for Organic Sybthesis,John Wiley and Sons (1995); i sledeća izdanja.
Postupak koji je gore opisan može biti izveden da bi se dobilo jedinjenje prema pronalasku u obliku slobodne baze ili kisele adicione soli. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu biti dobijene rastvaranjem slobodne baze u pogodnom rastvaraču i tretiranjem rastvora sa kiselinom, prema konvencionalnim postupcima za pripremanje adicionih kiselih soli iz baznih jedinjenja. Primeri kiselina koje daju adicione kisele soli su maleinska kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kisleina, metasulfonska kiselina, sirćetna kiselina, jabučna kiselina, oksalna kiselina, benzoeva kiselina, hlorovodonična kiselina, sumporana kisleina, fosforna kiselina i slično.
Jedinjenja formule (I) može posedovati jedan ili više hiralnih atoma, i prema tome oni mogu biti dobijeni u obliku optičkih izomera, na pr. kao čisti enantiomeri ili smeše enantiomera (racemata) ili kao smeša koja sadrži diastereoizomere. Odvajanje smeše optičkih izomera da bi se dobio čist enantiomer je dobro poznat u stanju tehnike i može na primer biti postignut frakcionom kristalizacijom soli sa optički aktivnim (hiralnim) kiselinama ili sa hromatografskim odvajanjem na hiralnim kolonama.
Neophodan polazni materijal za pripremanje jedinjenja formule (I) ili su poznati ili mogu biti pripremljeni analogno sa pripremanjem poznatih jedinjenja.
U saglasnošću sa prikazanim pronalaskom, jedinjenje formule (I), u obliku slobodne baze ili soli sa fiziološki prihvatljivim solima, može biti dovedena u pogodni galenski oblik, kao što su kompozicije za oralnu upotrebu, za injekciju, za nazalno davanje sprejom ili slično, u saglasnošću sa. prihvatljivim farmaceutskim postupcima. Takve farmaceutske kompozicije prema pronalasku sadrže efikasnu količinu jedinjenja formule (I) u vezi sa odgovarajućim materijalima farmaceutskih nosača ili razblaživača, koji su dobro poznati u stanju tehnike. Nosači mogu biti bilo koji inertni materijal ili organski ili neorgasnki, pogodni za enteralno, perkutanozno, subkutanozno ili parenteralno davanje; kao što su; voda, želatin, gumi arabika, laktoza, mikrokristalna celuloza, škrob, natrijum škrob glikolat, kalcijum hidrogen fosfat, magnezijum stearat, talk, koloidni silicijum dioksid i slično. Takve kompozicije mogu takođe sadržati druga farmakološki aktivna sredstva i konvencionalne aditive kao što su stabilizatori, sredstva za kvašenje, emulzifikatori, sredstva za korekciju ukusa, puferi i slično.
Kompozicije prema pronalsku mogu na pr. biti napravljene od čvrstih ili tečnih oblika za oralno davanje, kao što su tablete, pilule, prah, sirupi, eliksiri, disperzabilne granule, kačete, supozitorije i slično, u obliku sterilnih rastvora, suspenzija ili emulzija za parenteralno davanje, sprejevi na pr. nazalni sprej, transdermalni preparati na pr. flasteri i slično.
Kao što je gore pomenuto, jedinejnja prema pronalasku mogu biti korišćena za tretiranje poremećaja i stanja u vezi sa serotoninom, naročito poremećaja u vezi sa 5-HT2creceptorima kod ljudi ili životinja, kao što su poremećaji memorije, uključujući Alzheimer-ovu bolest, šizofreniju; poremećaje raspoloženja; poremećaje anksioznosti; bola; zloupotrebe suptance; seksualne disfunkcije; epilepsije; glukoma; urinarne inkotinencije, crvenjenja usled toplote u menopauzi i post menopauzi; poremećaja u ishrani, kao što su poremećaja u piću, anoreksija nervoza i bulimija; dobitak u težini u vezi sa davanjem antipsihotičnih lekova; i naročito gojaznost.
Takođe u okviru opsega ovog pronalaska je postupak za modulovanje (na pr. inhibiranje ili stimulisanje) 5-HT2creceptorske aktivnosti. Postupak uključuje davanje subjektu kome je potrebno efiksane količine jedinjenja formule (I).
Ovde opisan postupak može uključivati stupnjeve identifikovanja da je subjekatu potrebno lečenje poremećaja i stanja u vezi sa serotoninom, naročito u vezi sa 5-HT2creceptorima (na pr. sisarima, ljudima,'konjima, psima ili mačkama).
'Efikasna količina' odnosi se na količinu jeidnjenja, koja se ima teraputski ■ efekat na lečenog subjekta. Terapeutski efekat može biti objektivan (tj. merljiv nekim testom ili markerom) ili subjektivan (tj., subjekat daje indikaciju ili osećaj efekta). Za kliničku upotrebu, jedinjenja prema pronalasku su formulisana u farmaceutske formulacije za oralnu, rektalnu, parenteralnu ili drugi način primene. Uglavnom količina aktivnog jedinjenja je između 0.1-95% težinskih preparata, poželjno između 0.2-20% težinski u preparatima za parenteralnu primenu i poželjno između 1 i 50% težinski u preparatima za oralnu primenu.
Nivo doziranja i frekfenca doziranja specifičnih jedinjenja će varirati u zavisnosti od različitih faktora uključujući jačinu specifičnih korišćenih jedinjenja, metaboličku stabilnost i dužinu dejstva tog jedinjenja; pacijentovih godina, telesne težine, opšteg zdravlja, pola, dijete, načina i vremena davanja, brzine ekskrecije, kombinacije leka, ozbiljnosti stanja koje se leci i terapijama kojima je pacijent podvrgnut. Dnevna doza može na primer, biti u opsegu oko 0.001 mg do oko 100 mg po kilogramu telesne težine, davane u jednokratnim ili višestrukim dozama, na pr. od kojih je svaka od oko 0.01 mg do oko 25 mg. Noramlno, takva doza je data oralno ali parenteralno davanje može takođe biti izabrano.
Sve ovde citirane reference, u štampanom, elektronskom, kompijuterski čitljivom obliku ili drugom, su određeno uključene kao referenca u njihovoj celovitosti, uključujući ali ne ograničavajući se na abstrakt, članke, žurnale, publikacije, tekstove, studije, internet web site-ove, baze podataka, patente i patentne publikacije.
Pronalazak će sada biti ilustrovan sa sledećim primerima, koji međutim su samo za ilustrativne svrhe i nemaju nameru da organičavaju obim pronalaska.
PRIMERI
Eksperimantalni postupci
'H i<13>C-NMR spektri su dobijeni sa Bruker DPX 400. DPFGSE-NOE eksperimenti su dobijeni sa Varian INOVA 400. Vreme mešanja je bilo 0.8 sekundi. Preparativana LC je pripremljena na preparativnom LC-MS Gilson-Finnigan-u sa 50x20mm S 5um, 120 A kolini. Protok je bio 30 ml/min i ; korišćeni su različiti gradijenti 0.1% sirćetne ksileine u vodi i acetonitrilu. Tačne mase su određene sa Micromass LCT jonizacijom elektrosprejom. Elementarna analiza je izvedena sa Vario EL instrumentom. Koefler bench je korišćen za merenje tačne topljenja, koje nisu korigovane.
Primeri 1-5. Pripremanje intermedijera
Opšti postupak za primere 1- 2
U suspenziju LiAlH4(1.2 g, 32 mmol) u suvom TFIF-u (5 ml) dodat je aldehid ili karboksilna kiselina (10 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku dva sata. Smeša sa aldehidima kao polaznim materijalom su odložene i kiseline su zagrevane na 60°C u toku noći. U svaku smešu dodato je konsekutivnim redom voda (1.2 ml), 2M vodeni NaOH (1.2 ml) i voda (3.6 ml). Talog je proceđen i rastvarao je uklonjen pod sniženim pritiskom i dobijeno je ciljano jedinjenja kao ulje.
PRIMER 1
(5-Fluoro-2-metoksi-feniI)-metanol
Naslovno jedinjenje je pripremano polazeći od 5-fiuoro-2-metoksibenzaldehida i dobijeno je svetio crveno ulje (prinos 94%). Fragmentiranje u MS analizi je podržalo pomenutu strukturu. Čistoća 97%
(GC). 'H NMR (CDC13) 5 3.28 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 6.78 (m, IH), 6.93 (m, IH), 7.02 (m, IH).<13>C NMR (CDC13) 5 55.73, 61.34, 1 10.83 (d, 7=8.5 Hz), 114.22 (d, 7=22.6 Hz), 115.26(d, 7=23.3 Hz),138.68 (d, 7=6.4 Hz), 153.18 (d. 7=2.1 Hz), 156.95 (d, 7=238.8 Hz).
PRIMER 2
(2-FenoksimetiI-feniI)-metanoI
Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 2-(fenoksimetil)benzoeve kiseline i dobijeno je svetio žuto ulje (prinos 96%). Fragmentacijom u MS. analizi je podržana navedena struktura. Čistoća 94% (GC). Prethodno zabeleženo u 7Chem. Soc.1954, 2819-2826.
PRIMER 3
3-(S)-Metil-l-tritil-piperazin
U rastvor 2-(S)-metilpiperazina (3.79 g, 37.9 mmol) u CHC13(100 ml) dodat je tritil hlorid (10.56 g, 37.9 ml) u jednoj porciji. Egzoterma reakcija je mešana na temperaturi okoline u toku dva sata, organska faza je isprana tri puta sa vodom, osušena (MgS04) i rastvarač je uparen na sniženom pritisku i dobijeno je 12.5 g (96%) bezbojne pene koja očvršćava u krtu supstancu u toku noći.
'H NMR (CDCI3) 8 1.06 (s, 7=5.5 Hz, 3H), 1.35 (m, IH), 1.61 (m, IH), 3.01 (m, 3H), 3.14 (m, IH), 3.31 (m, IH), 7.08 (m, 3H), 7.16 (m, 6H), 7.35 (m, 6H). 13C NMR (CDCI3) 5 18.17, 44.46,46.68 ,51.59, 54.03, 126.26, 127.13,
127.68, 129.07 šir. Racemat naslovnog jedinjenja je zabeležen uBioorg.
Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2643-2646.
PRIMER 4
3-(R)-Metil-l-tritil-pipe ražin
Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u WO 00/76984 polazeći od 2-(i?)-metilpiperazina (5.5 lg, 55.1 mol). Ovako je dobijeno 18.8 g bele hrskave materije. FIRMSm/ zizrač. za C24H26N2(M)<+>342.2096, nađeno 342.2110.
PRIMER 5
l-(6-Hloro-5-trifluorometil-piridin-2-iI)-piperazin
Stupanj LTerc- butil estar 4-( 6- hloro- 5- trifluorometil- piridin- 2- il)-piperazin- 1 - karboksilne ksileine
U suspenziju/erc-butil-1-piperazin karboksilata (27.0 , 145 mmol) i K2C03(40.0 g, 290 mmol) u DMSO (200 ml) dodati su 2,6-dihloro-3-trifluorometilpiridin (29.1 g, 135 mmol) i toluen (50 ml). Gusta suspenzija je mešana na 80°C u toku dva sata, a zatim je dodat toluen (0.5 1) i voda (1 1). Faze su odvojene i organska faza je isprana dva puta sa vodom. Rastvarač iz suve organske faze (MgSO<i) je uparen na sniženom pritisku. Čvrsti ostatak je rekristalizovan iz EtOAc/heptan da bi se dobili beli kristali (37 g). Filtrat iz rekristalizacije i ostatak je hromatografisan na koloni od silicijum dioksida heksan/EtOAc (90:10 da bi dobili još 6.0 g proizvoda (ukupni prinos 85%). Čistoća 99% (HPLC); tt. 125°C. Anal. (CI5H19C1F3N302) C, H,
N.
Stupanj 2: l-( 6- Hloro- 5- trifluorometil- piridin- 2- il)- piperazin<*>
Naslovno jedinjenje je pripremljeno iz proizvoda gornjeg stupnja 1 korišćenjem postupka skidanja N-zaštite date u primeru 6, stupanj 2. Ovako je dobijeno 29.7 (100%>) svetio žutog ulja koje je kristalisalo posle stajanja. Primećen je NOE između metilenskih protona na C-2 u piperazinskom prstenu i C3-vodonik u piridinskom prstenu. Čistoća 99% (HPLC). Fragmentacija u MS analizi je podržala pomenutu strukturu. HRMSm/ zizrač. za C10HltClF3N3(M)<+>265.05904, nađano 265.0597.
<*>Prethodno zabeležen u EP 370560.
PRIMER 6
l-(6-Hloro-5-tirfluorometil-piridin-2-il)-3-(5^-metiI-piperazin
Stupanj 1: terc- Butil estar 4-( 6- hloro- 5- trifluorometil- piridin- 2- il)- 2-( S)-metil- piperazin- 1 - karboksilne kiseline
U suspenziju 2-(S)-metilpiperazina (2.65 g, 26.5 mmol) i K2CO3(4.0 g, 29 mmol) u suvom DMSO (50 ml) polako je dodat 2,6-dihloro-3-trifluorometilpiridin (5.70 g, 26.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći, proceđena, razblažena sa (ca 1 1) i ekstrahovana dva puta sa EtOAc (100 ml). Rastvarao iz spojene suve (MgS04) organske faze je uparen pri sniženom pritisku i dobijeno je žuto ulje (7.4 g). Ovaj materijal je rastvoren u MeOH (100 ml), u jednoj porciji je dodat BOC anhidrid (6.0 g, 27.5 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Višak BOC anhidrida je neutralisan sa piridinom (3 ml) i smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi u toku noći. Rasatvarač je uklonjen na sniženoj temperaturi pri sniženom pritisku i rezultujuće ulje je hromatografisano na koloni od silika gela (60 x 110 mm) sa hekasnom/EtOAc (95:5, 11, a zatim sa 90:10, 1 1 i 80:20). Uparavanje pri sniženom pritisku čiste frakcije je dovelo do bezbojnog ulja (8.05 g, 80%) koje je očvrslo u belu čvrstu supstancu u toku noći. Čistoća je 97% (HPLC); tt 86°C. Fragmentiranjem u MS analizi podržana je pomenuta struktura. HRMSm/ sizrač za C6H21CIF3N3O2 (M)<+>379.1274, nađeno 379.1286.
Stupanj 2:
l-( 6- Hloro- 5- trifluorometil- piridin- 2- il)- 3-( S)- metil- piperazin
Rastvor/erc-butil estra 4-(6-hloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-2-(S)-metilpiperazin-1-karboksilne kiseline (7.80 g, 26.4 mmol) je rastvoren u CH2O2/TFA (50:50; 30 ml) i mešan na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač je uklonjen na sniženom pritisku i rezultujuće ulje je pokupljeno sa alkalnom vodom (NaOH) i CHC13. Vodena faza je ekstrahovan jednom sa CHCI3, spojene organske faze su osušene (MgS04) i rastvarač je uparen na sniženom pritisku i dobijeno je 5.79 g (78%) svetio žutog ulja. Primećena je NOE između metilenskih protona C-2 u piperazinskom prstenu i C3-vodonika u piridinskom prstenu. Čistoća 100%> (HPLC). Fragmentiranjem u MS analizi podržana je pomenuta struktura. HRMSm/ zizrač za C11H13CIF3N3(M)+ 279. 0750, nađeno 279.0751.
PRIMER 7
l-(6-Hloro-5-tirfluorometil-piirdin-2-il)-3-(R)-metilpiperazin
Stupanj: terc- Butil estar 4-( 6- hloro- 5- trifluorometil- piridin- 2- il)- 2-( R)-metil- piperazin- 1 - karboksilne ksileine
Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 2-(R)metilpiperazina korišćenjem postupka datog u primeru 6, stupanj 1 za fSj-izomer i dobijen je kao bela kristalna supstanca. Prinos 7.4 g (70%). Čistoća 99% (HPLC); tt 86°C. Fragmentacija u MS analizi je podržala pomenutu strukturu. HRMSm/ zizrač. za CI6H2IC1F3N302(M)<+>379.1274, nađeno 379.1269.
Stupanj 2: l-( 6- Hloro- 5- trifluorometil- piridin- 2- il)- 3-( R)- metilpiperazin
Naslovno jedinjenje je pripremljeno polazeći od gornjeg proizvoda stupnja 1 korišćenjem postupka datog u primeru 6, stupanj 2 za skidanje TV-zaštite i dobijeno je bledo žuto ulje. Prinos 4.76 g (90%). Čistoća 99% (HPLC). Fragmentacija u MS analizi podržala je pomenutu strukturu. HRMSm/ zizračunato za Ci,Hi3ClF3N3(M)<+>279.0750, nađeno 279.0742.
PRIMER 8
l-(6-Hloro-5-tirfluorometil-piridin-2-il)-2-(R)-metil-piperazin
Stupanj 1: 1 -( 6- Hloro- 5- trifluorometil- piridin- 2- il)- 2-( R)- metil- 4- tritil-
piperazin
Suspenzija 3-(R)-metil-l-tritil-piperazina (iz Primera 4; 7.80 g, 22.9 mmol), 2,6-dihloro-3-trilfuorometilpiridina (4.50 g, 20.8 mmol) i K2C03(4.0 g, 29 mmol) u DMSO (100 ml) je mešano na 80°C u toku noći. Smeša EtOAc/toluen (50:50; 500 ml) je dodata u proceđeni rastvor i smeša je isprana tri puta sa vodom (1 1). Suva (MgS04) organska faza je koncentraovana pod sniženim pritiskom i rezultujuće braon ulje je bilo rastvoreno u heptan/EtOAc (90:10) i proceđeno kroz čep (60x60 mm) od silicijum dioksida. Sporim uparanjem oko dve trećine rastvarača pri sniženom pritisku dobijeni su svetio žuti kristali (6.11 g, 56%). Čistoća 100% (HPLC); tt. 209°C. Fragmentacija u MS analizi je podržala pomenutu strukturu. Anal (C3oH27ClF3N3) C, H, N.
Stupanj 2: l-( 6- Hloro- 5- trifluorometil- piridin- 2- il)- 2-( R)- metil- piperazin
Suspenzija l-(6-hloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-2-(i?)-metil-4-tritil-piperazina (iz gornjeg stupnja 1; 5.70 g, 10.9 mmol) u EtOH (70 ml) je zagrevano na 80°C. Vodena HC1 (4M; 6 ml) je dodata i smeša je zagrevana u otovrenom sudu u toku jednog sata. U bistar rastvor dodata je voda (100 ml) i proceđen je talog. Rastvarač je uklonjen iz filtrata do oko 10 ml, kristali su proceđeni i uparavalje je nastavljeno do 3 ml i proceđen je još jedan deo blago roze kristala. Spojene kristalne frakcije su pokupljene sa alkalnom vodom (NaOH)/CHCl3. Vodena faza je isprana dva puta sa CHC13
i spojene, osušene (MgS04), organske faze su uparene pri sniženom pritisku i dobijeno je svetio žuto ulje (1.75 g, 69%). Primećena je NOE između metilenskih protona na C-2 piperazinskog prstena i C-3 vodonika piridinskog prstena. Čistoća 99% (HPLC). Fragmentacija u MS analizi podržala pomenutu strukturu. HRMSm/ zizrač za CnHi3ClF3N3(M)<+>279.0750, nađeno 279.0744.
PRIMER 9
l-(6-HIoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-2-^)-metil-piperazin
hidrohlorid
Stupanj 1: l-( 6- Hloro- 5- trifluorometil- piridin- 2- il)- 2-( S)- metil- 4- tritil- pipcrazin
Naslovno jedinjenje je pripremljeno polazeći od 3-(S)-metil-1 -tritil-piperazina (dobijenog u primeru 3) korišćenjem postupka datog u primeru 8 za (i?)-izomer. Svetio žuti kristali; prinos 5.1 g (43%). Čistoća 96% (HPLC); tt. 210°C. Fragmentacija u MS analizi je podržala pomenutu strukturu. Anal.
(C30H27C1F3N3) C, H, N.
Stupanj 2: l-( 6- Hloro- 5- trifluorometil- piridin- 2- il)- 2-( S)- metil- piperazin,
hidrohlorid
Naslovno jedinjenje je pripremljeno polazeći od proizvoda gornjeg stupnja 2 korišćenjem postupka za skidanje N-zaštite datog u primeru 8, stupanj 2, za
(i?)-izomer. Ovako je dobijen 2.06 g (68%) slobodne baze naslovnog jedinjenja dobijenog kao roze ulje. Slobodna baza je pretvorena u hidrohloridnu so. Čistoća 99% (HPLC). Fragmentacija u MS analizi podržala pomenutu strukturu. HRMSm/ sizrač za C11H13CIF3N3(M)<+>279.0750, nađeno 279.0738.
Primeri 10-43
Opšti postupak
Zapremine su izražene kao ukupne zapremine.
U test epuvete od 16 mm dodato je:
• 0.5 mmol odgovarajućeg alkohola ili tiola
o 0.4 mmol odgovarajućeg 6-hloro-5-trifluorometil-2-piperazinilpiridina u
DMSO (0.5 ml)
e 0.65 mmol K-ć-BuO u DMSO (1.0 ml)
Reakcije su mešane na sobnoj temperaturi u toku 2 sata, a zatim je dodat HOAc (1.25 mmol, 75(0,1). Rastvarač je uparen pri sniženom pritisku u toku noći (Speed Vac). Preostale čvrste supstance su rastvorene u vodi/acetonitril/HOAc, proceđene i proizvod je prečišćen sa odgovarajućim preparativnim HPLC-om.
Masena detekcija je dobijena sa Micro Mass LCP sa elektrospejom pozitivnog jonizacionog moda. Analitički HPLC hromatogrami su pripremljeni na Hewlett Packaard 1100 sa 50x4.6mm Grom-SIL 100 ODS 0 AB, 3 pm kloni i 50x4.6 mm YMC-AQ 5u.ni koloni. Različiti gradijenti 0.1% TFA u vodi i acetonitrilu su korišćeni i maksimumi su detektovani na 254 nm. Površina % pod najvećim maksimumom je zabeležena kao čistoća.
Slika 1
Polazni 6-hloropiridini korišćeni u primerima 10-43
Polazni alkoholi i tioli su korišćeni u primerima 10-43
PRIMER 10
l-[6-(-Fenoksi-etoksi)-5-trifluorometil-piridin-2-iI]-piperazin, acetat
Polazni materijali A i 1, videti sliku 1. Čistoća 99% (HPLC). MSm/ z368 (M+H)<+>. HRMSm/ sizrač za CgHsoFj^Os (M)<+>367.1508, nađeno 367.1508.
PRIMER 11
l-[6-(2,3-Dihidro-benzo[l,4]dioksin-6-ilmetoksi)-5-trifluorometil-
piridin-2-il]-piperazin, acetat
Polazni materijali A i2,videti sliku 1. Čistoća 94% (HPLC). MSm/ z396 (M+H)<+.>HRMSm/ zizrač za C19H20F3N3O3(M)<+>395.1457, nađeno 395.1468.
PRIMER 12
l-[6-(Tiofen-3-ilmetoksi)-5-trifluorometil-piridin-2-iI]-piperazin, acetat
Polazni materijali A i3,videti sliku 1. Čistoća 98% (HPLC). MSm/ z 344(M+H)<+.>HRMSm/ zizrač za C15HI6F3N3OS (M)<+>343.0966, nađeno 343.0971.
PRIMER 13
3-(6-Piperazin-l-il-3-trifluorometil-piridin-2-iloksimetil]-benzonitril,
acetat
Polazni materijali A i4,videti sliku 1. Čistoća 95% (HPLC). MSm/ z363 (M+H)<+.>HRMSm/ zizrač za C18H17F3N30(M)<+>362.1354, nađeno 362.1365.
PRIMER 14l-[6-(3-Metil-benzilsuIfaniI)-5-trilfuorometil-piridin-2-iI]-piperazin,
acetat
Polazni materijali A i 5, videti sliku 1. Čistoća 96%> (HPLC). MSm/ z368 (M+H)<+.>HRMSm/ zizrač za C18H20F3N3S (M)<+>367.1330, nađeno 367.1322.
PRIMER 15l-[6-(2-Hloro-benzilsulfanil)-5-trilfuorometil-piridin-2-il]-piperazin,
acetat
Polazni materijali A i 6, videti sliku 1. Čistoća 94% (HPLC). MSm/ z388 (M+H)<+.>HRMSm/ zizrač za C17H17C1F3N3S (M)<+>387.0784, nađeno 387.0773.
PRIMER 16l-[6-(2,3-Difluoro-benziIoksi)-5-trilfuorometiI-piridin-2-iI]-piperazin,
acetat
Polazni materijali A i 7, videti sliku 1. Čistoća 100% (HPLC). MSm/ z374
(M+H)<+>.
PRIMER 17
l-(6-EtiIsulfanil-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin, acetat
Polazni materijali A i 8, videti sliku 1. Čistoća 96% (HPLC). MSm/ z 292(M+H)<+.>HRMSm/ zizrač za C12H16F3N3S (M)<+>291.1017, nađeno 291.1018.
PRIMER 18
l-(6-Propoksi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin, acetat
Polazni materijali A i 9, videti sliku 1. Čistoća 100% (HPLC). MSm/ z290
(M+H)<+>.
PRIMER 19
l-(6-CikIopentiloksi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin, acetat
Polazni materijali A i 10, videti sliku 1. Čistoća 100% (HPLC). MSm/ z316 (M+H)<+.>HRMSm/ zizrač za Cl5H20F3N3O (M)<+>315.1558, nađeno 315.1551.
PRIMER 20
l-[6-(l-Fenil-etoksi)-5-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat
Polazni materijali A i 11, videti sliku 1. Čistoća 100% (HPLC). MSm/ z 352(M+H)<+>. HRMSm/ zizrač za C18H2oF3N303(M)<+>351.1558, nađeno .. 351.1573.
PRIMER 21
l-[2-(6-Piperazin-l-il-3-trifluorometil-piridin-2-iIoksi)-etoksi]-hinolin,
acetat
Polazni materijali A i 12<*>, videti sliku 1. Čistoća 98% (HPLC). MSm/ z419 (M+H)<+.>HRMSm/ zizrač za C21H21F3N4O2(M)<+>418.1617, nađeno 418.1625.
o Polazni materijal 12 je pripremljen kao što je opisano u WO 00/76984.
PRIMER 22
l-[6-(2,6-Difluoro-benziloksi)-5-trilfuorometiI-piridin-2-iI]-piperazin,
acetat
Polazni materijali A i 13, videti sliku 1. Čistoća 96% (HPLC). MSm/ z374 (M+H)<+>. HRMSm/ zizrač za C17HI6F5N30 (M)<+>373.1214, nađeno 373.1209.
PRIMER 23
l-[6-(3-{Piridin-3-il}propoksi)-5-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin,
acetat
Polazni materijali A i 14, videti sliku 1. Čistoća 99% (HPLC). MSm/ z 367(M+H)<+>. HRMSm/ zizrač za C18H21F3N40 (M)<+>366.1667, nađeno 366.1677.
PRIMER 24
l-(6-Benziloksi-5-trifluorometi!-piridin-2-iI)-piperazin, acetat
Polazni materijali A i 15, videti sliku 1. Čistoća 99% (HPLC). MSm/ z338 (M+H)<+>. HRMSm/ zizrač za C17H18F3N30 (M)<+>337.1402, nađeno 337.1408.

Claims (25)

1. Jedinjenje formule (I): gde R<1>je izabran of H, C].4alkil, 2-hidroksietil, 2-cijanoetil, tetrahidropiran-2-il i zaštitne grupe azota, R 2 i R 3 svaki, nezavisno, predstavljaju H ili CH3; R4 je izabran od O-R<5>, NH-R<5>ili S-R<5>, gde R5 je izabran od arila, aril-Ci.6-alkila, ariloksi-C2.6-alkila, heteroarila, heteroaril-Ci.6alkila, heteroariloksi-C2_6-alkila, C3.6-cikloalkila, C3.6cikloalkil-Ci_4-alkila, Ci.6-alkila, 2-tetrahidrofurila, 3-tetrahidrofurila, 2-tetrahidrofurfurila, 3-tetrahidrofurfurila, piperidin-4-il, tetrahidropiran-4-il, C3.6alkinila, C3.6alkenila ili fluoro-C2_4-alkila; i gde aril ili heteroaril ostatak, sam ili kao deo druge grupe, može biti nesupstituisan ili supstituisani sa jednim ili više C].4alkil, Ci_4-alkoksi, Cj. ??.4-alkiltio, C2.4-acil, Ci.4-alkilsulfonil, cijano, nitro, hidroksi, C2_6-alkenil, C2.6-alkinil, fluorometil, trifluorometil, trifluorometoksi, halogen, - •••••• N(R )(R ), aril, ariloksi, ariltio, aril-Cj^alkil, aril-C2.4-alkeniI, aril-C2. 4alkinil, heteroaril, heteroariloksi, heteroariltio, heteroaril-C|_4-alkil, aril-Ci.4-alkoksi, ariloksi-Ci.4-alkil ili dimetilamino-C2.4-alkoksi, gde R° i R' su nezavisno jedan od drugog, vodonik, metil ili etil, ili daju pirolidinski, piperazinski, morfolinski, tiomorfolinski ili piperidinski prsten zajedno sa atomom azota za koji su vezani; i gde bilo koji aril ili heteroaril ostatak kao supstituent na arilu ili heteroarilu, sam ili kao deo druge grupe, može biti supstituisan u jednom ili više položaja, poželjno jednom, nezavisno jedan od drugog sa Ci. 4alkilom, Ci_4-alkoksi, halogenom, trifluorometilom, cijano, hidroksi ili dimetilamino; i faramceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, geometrijski izomeri, tautomeri, optički izomeri, A^-oksidi i njihovi prolekovi.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R<1>je vodonik.
3. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-2, gde R4 je izabran od O-R<5>i S-R<5>.
4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3, gde R5 je izabran od aril-Ci-6-alkil, ariloksi-C2-6-alkil, hetroaril-Ci.6-alkil, hetroariloksi-C2_6alkil, C3.6cikloalkil, C3.6cikloalkil-Ci.4-alkil, Ci^alkil, 2-tetrahidrofurfuril i gde bilo koji aril ili heteroaril ostatak, sam ili kao deo grupe, može biti nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više Ci.4-alkil, C].4-alkoksi, cijano, halogen ili ariloksi-Cj.4-alkil.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-4, gde je R5 izabran od benzil, 2-hlorobenzil, 3-cijanobenzil, 2-cikloheksiletil, ciklopentil, 2-ciklopentiletil, 2,3-difluorobenzil, 2,6-difluorobenzil, 2-(2,6-difluorofenoksi)etil, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksin-6-ilmetil, etil, 5-fluoro-2-metoksibenzil, furan-2-ilmetil, metil, a-metilbenzil, 3-metilbenzil, 2-(naftalen-2-iloksi)etil, 2-fenoksietil, 2-fenoksimetilbenzil, n-propil, 3-(piridin-3-il)-n-propil-, 2-(8-hinoliniloksi)etil, tetrahidrofuran-2-ilmetil ili 3-tienilmetil. 12*3
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, gde R , R i R su izabrani od vodonika.
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-6, gde ugljenikov atom za koji R2 je vezan, ima (^-konfiguraciju gde R2 je metil i R<1>i R<3>su oba vodonik.
8. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1-6, gde ugljenikov atom za koji je R 3 povezan, ima( R)-konfigruarcij• u kada R 3 j* e meti* l i * R ' 1 i * R 2 oba su vodonik.
9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-6, gde je jedinjenje izabrano od • 1 -[6-(2-Fenoksi-etoksi)-5-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat • 1 - [6-(2,3 -Dihidro-benzo [ 1,4] dioksin-6-ilmetoksi)-5 -trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat • l-[6-(Tiofen-3-ilmetoksi)-5-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat • 3-(6-Piperazin-l-il-3-trifiuorometil-piridin-2-iloksometil)-benzonitril, acetat • l-[6-(3-Metil-benzilsulfanil)-5-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat • l-[6-(2-Hloro-benzilsulfanil)-5-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat • l-[6-(2,3-Difluoro-benziloksi)-5-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat • l-(6-Etilsulfanil-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin, acetat • l-(6-Propoksi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin, acetat • 1 -(6-Ciklopentiloksi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin, acetat; • l-[6-(l-Fenil-etoksi)-5-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat • 8-[2-(6-Piperazin-1 -il-3-trifiuorometil-piridin-2-iloksi)-etoksi]-hinolin, acetat • l-[6-(2,6-Difluoro-benziloksi)-5-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat » l-[6-(3-{Piridin-3-il}propoksi)-5-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat o l-(6-Benziloksi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin, acetat • l-[6-(Furan-2-ilmetoksi)-5-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat « l-{6-[2-(2,6-Difluoro-fenoksi)-etoksi]-5-trifluorometil-piridin-2-il}-piperazin, acetat • l-[6-(2-Hloro-benzilasulfanil)-5-trifiuorometil-piridin-2-il]-2-(/?)-metil-piperazin, acetat • l-(6-Etilsulfanil-5-trifluorometil-piridin-2-il)-3-(5)-metil-piperazin, acetat • l-(6-Etilsulfanil-5-trifluorometil-piridin-2-il)-3-(7?)-metil-piperazin, acetat • l-(6-Etilsulfanil-5-trifiuorometil-piridin-2-il)-2-(^)-metil-piperazin, acetat • l-(6-Benziloksi-5-trifulorometil-piridin-2-il)-3-(S)-metil-piperazin, acetat • l-(6-Benziloksi-5-trifulorornetil-piridin-2-il)-3-(/?)-metil-piperazin, acetat • l-(6-Benziloksi-5-trifiilorometil-piridin-2-il)-2-(i?)-metil-piperazin, acetat • l-(6-Benzioloksi-5-trifulorometil-piridin-2-il)-2-(60-metil-piperazin, acetat • l-(6-Metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin, acetat • l-[6-(5-Fluoro-2-metoksi-benziloksi)-5-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat • 1 - {6-[2-(Naftalen-2-iloksi)-etoksi]-5 -trifluorometil-piridin-2-il} - piperazin, acetat • l-[6-(2-Hloro-benzilsulfanil)-54rifluorometil-piridin-2-il]-3-(^)-metilpiperazin, acetat • l-[6-(2-Hloro-benzilsulfanil)-5-trifiuorometil-piridin-2-il]-2-(^-metilpiperazin, acetat o l-[6-(2-Fenoksimetil-benzoiloksi)-5-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat • l-[6-Tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-5-trifiuorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat • l-[6-(2-Ciklopentil-etoksi)-5-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat ili • l-[6-(2-Cikloheksil-etoksi)-5-trilfuorometil-piridin-2-il]-piperazin, acetat
10. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9 kao aktivne materije i farmaceutski prihvatljivog nosača.
11. Postupak za profilaksu ili lečenje poremećaja i stanja u vezi sa v serotoninom kod subjekta kome je potreban takav tretman, naznačen time, što se postupak sastoji od davanja subjektu efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 9.
12. Postupak prema zahtevu 11, nazanačen time, što poremećaji ili stanja u vezi sa serotoninom su poremećaji i stanja u vezi sa 5-HT2Creceptorom.
13. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što poremećaji i stanja u vezi sa 5-HT2Creceptorom su izabrani od poremećaja memorije, Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, poremećaja raspoloženja; poremećaja anksioznosti; bola; zloupotrebe supstanci; seksualne disfunkcije; epilepsije; glaukoma; urinarne inkontinentcije; crvenila usled toplote u menopauzi i post-menopauzi; dijabetisa tipa II; poremećaja u ishrani; poremećaja u piću; anoreksia nervoza; bulimija ili dobitak u težini u vezi sa davanjem antipsihotičnih lekova.
14. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što poremećaj ili stanje u vezi sa 5-HT2c receptorom je gojaznost.
15. Postupak prema bilo kom od zahteva 11-14, naznačen time, što je subjekat čovek.
16. Postupak prema bilo kom od zahteva 11-14, naznačen time, što subjekt je životinja.
17. Postupak modulovanja aktivnosti 5-HT2c receptora kod subjekta kome je potrebno to modulovanje, naznačen time, što se postupak sastoji od davanja subjektu efiksane količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 9.
18. Postupak prema zahtevu 17, naznačen time, stoje subjekat čovek.
19. Postupak prema zahtevu 17, naznačen time, što je subjekat životinja.
20. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 9 u proizvodnji leka za profikaksu ili lečenje poremećaja i stanja u vezi sa serotoninom.
21. Upotreba prema zahtevu 20, gde poremećaji i stanja u vezi sa serotoninom su u vezi sa 5-HT2c receptorom.
22. Upotreba prema zahtevu 21, gde poremećaji ili stanja u vezi sa 5-HT2creceptorom su izabrana od poremećaja memorije, Alzheimer-ove bolesti; šizofrenije; poremećaja ponašanja; poremećaja uznemirenosti, bola; zloupotrebe supstanci; seksualne disfunkcije; epilepsije; glaukoma; urinarne inkontinencije; crvenila usled toplote u menopauzi i post menopauzi; dijabetisa tipa II; poremećaja u ishrani; poremećaja u piću; anoreksije nervose; bulimije; ili dobitka u težini u vezi sa davanjem antipsihotičnih lekova.
23. Upotreba prema zahtevu 21, gde poremećaj ili stanje u vezi sa 5-HT2creceptorom je gojaznost.
24. Postupak za pripremanje farmaceutske kompozicije, naznačen time, što se satoji od kombinovanja jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-9 sa faramceutski prihvatljivim nosačem.
25. Postupak pripremanja jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-9, naznačen time, što reaguje jedinjenje sledeće formule (II): gde Hal je halogen, sa odgovarajućim piperazinskim derivatom formule (III): gde R<1>je H ili Ci_4alkil, 2-hidroksietil, 2-cijanoetil, tetrahidropiran-2-il ili zaštitna grupa azota; i R i R svaki, nezavisno, predstavljaju H ili CH3; da bi se dobilo jedinjenje formule (IV) gde R<1>, R<2>i R<3>imaju isto značanje kao u formuli (III); i Hal je halogen, gde jedinjenje formule (IV) reaguje sa odgovarajućim alkoholom, aminom ili tiolom kao što je definisano sa O-R<5>, NH-R<5>ili S-R<5>ili njegovim odgovarajućim anjonom.
YU99804A 2002-05-17 2003-05-16 Nova jedinjenja i njihova upotreba RS99804A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0201544A SE0201544D0 (sv) 2002-05-17 2002-05-17 Novel compounds and thier use
US41003802P 2002-09-12 2002-09-12
PCT/SE2003/000795 WO2003097636A1 (en) 2002-05-17 2003-05-16 Novel compounds and their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS99804A true RS99804A (sr) 2006-12-15

Family

ID=29552452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU99804A RS99804A (sr) 2002-05-17 2003-05-16 Nova jedinjenja i njihova upotreba

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7229997B2 (sr)
EP (1) EP1506185B1 (sr)
JP (1) JP4865221B2 (sr)
KR (1) KR20050026702A (sr)
CN (1) CN1329389C (sr)
AT (1) ATE327229T1 (sr)
AU (1) AU2003228196B2 (sr)
BR (1) BR0310077A (sr)
CA (1) CA2483619A1 (sr)
CY (1) CY1105162T1 (sr)
DE (1) DE60305484T2 (sr)
DK (1) DK1506185T3 (sr)
EA (1) EA007543B1 (sr)
ES (1) ES2263971T3 (sr)
IL (1) IL164974A0 (sr)
MX (1) MXPA04011437A (sr)
NO (1) NO20045486L (sr)
NZ (1) NZ536409A (sr)
PT (1) PT1506185E (sr)
RS (1) RS99804A (sr)
SE (1) SE0201544D0 (sr)
SI (1) SI1506185T1 (sr)
WO (1) WO2003097636A1 (sr)
ZA (1) ZA200408975B (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
WO2006022420A1 (ja) * 2004-08-25 2006-03-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 腹圧性尿失禁の予防・治療剤及びそのスクリーニング方法
GT200500317A (es) * 2004-11-05 2006-10-27 Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos
KR101286569B1 (ko) 2005-07-04 2013-07-23 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 신규 약제
AR054849A1 (es) * 2005-07-26 2007-07-18 Wyeth Corp Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
TW200734334A (en) * 2006-01-13 2007-09-16 Wyeth Corp Treatment of substance abuse
US20070225279A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-27 Wyeth Therapeutic combinations for the treatment of depression
PE20081192A1 (es) * 2006-03-24 2008-10-07 Wyeth Corp Tratamiento del dolor
JP5528699B2 (ja) 2006-05-16 2014-06-25 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物およびその用途
DK2079732T3 (da) * 2006-05-29 2012-01-23 High Point Pharmaceuticals Llc 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-pyridazin, dets salte og solvater og dets anvendelse som histamin H3-receptorantagonister
US20070293475A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-20 Alcon Manufacturing Ltd. Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma
AR063373A1 (es) * 2006-10-24 2009-01-21 Wyeth Corp Derivados de benzodioxano y sus usos
JO2642B1 (en) 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
SI2148873T1 (sl) 2007-04-23 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivati 4-alkoksipiridazina kot antagonisti receptorja dopamina 2 s hitro disociacijo
ES2400710T3 (es) 2007-04-23 2013-04-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tia(dia)zoles como antagonistas del receptor de dopamina 2 de disociación rápida
EP2014656A3 (en) * 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
CL2008002777A1 (es) * 2007-09-21 2010-01-22 Wyeth Corp Metodo de preparacion de compuestos diazepinoquinolinicos quirales por recristalizacion en un sistema de solvente ternario.
JP5520051B2 (ja) 2007-11-15 2014-06-11 武田薬品工業株式会社 縮合ピリジン誘導体およびその用途
ES2398625T3 (es) 2008-07-03 2013-03-20 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-(1-Piperazinil)-piritazinas sustituidas como antagonistas de receptores 5-HT6
US8895562B2 (en) 2008-07-31 2014-11-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazin-1-yl-trifluoromethyl-substituted-pyridines as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
AR077094A1 (es) 2009-06-15 2011-08-03 Takeda Pharmaceutical Derivados de pirazinooxazepina, composiciones farmaceuticas y su uso en el tratamiento de un sintoma del aparato urinario inferior, obesidad y/o prolapso de organos
EP2510949A4 (en) 2009-12-11 2013-11-13 Astellas Pharma Inc THERAPEUTICS FOR FIBROMYALGIA
US20130267500A1 (en) 2010-09-01 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
WO2013010679A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Novartis Ag Salts of aza-bicyclic di-aryl ethers and methods to make them or their precursors
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
EP3733204A4 (en) 2017-12-27 2021-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited THERAPEUTIC AGENT FOR URINARY INCONTINENCE OF STRESS AND FECAL INCONTINENCE
TW202504600A (zh) * 2023-07-04 2025-02-01 大陸商杭州中美華東製藥有限公司 Glp1r激動劑及其中間體的製備方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4078063A (en) * 1976-09-24 1978-03-07 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyridines
EP0370560B1 (en) * 1988-11-24 1994-01-12 Akzo Nobel N.V. Pharmaceutical composition containing 1-[mono- or bis (trifluoromethyl)-2-pyridinyl] piperazines
EP0580465A1 (fr) * 1992-06-25 1994-01-26 Sanofi Nouvelle utilisation thérapeutique d'hétérocyclyl-pipérazines comme 5-HT3 agonistes et nouveaux dérivés
JPH0665203A (ja) * 1992-06-25 1994-03-08 Elf Sanofi ピペラジンのヘテロ環誘導体
SE9202265D0 (sv) * 1992-07-31 1992-07-31 Kabi Pharmacia Ab Novel- pyridyl and pyrimidylpiperazine derivatives
JPH0797370A (ja) * 1993-09-29 1995-04-11 Asahi Chem Ind Co Ltd ２−アルコキシピラジン誘導体およびその用途
WO1998033504A1 (en) * 1997-02-03 1998-08-06 Akzo Nobel N.V. Treatment of urinary incontinence
JP3989102B2 (ja) * 1997-10-02 2007-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 縮合ピリジン誘導体
UA77650C2 (en) * 1999-12-06 2007-01-15 Lundbeck & Co As H Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane
KR100846339B1 (ko) * 2000-11-20 2008-07-15 바이오비트럼 에이비(피유비엘) 세로토닌 5ｈｔ-2 수용체의 아고니스트 또는안타고니스트로서의 피페라지닐피라진 화합물
US6498184B2 (en) * 2000-12-05 2002-12-24 Akzo Nobel N.V. Serotonergic compound for a method of treatment of hot flushes in post-menopausal women
EP1213017A3 (en) * 2000-12-05 2003-11-12 Akzo Nobel N.V. Use of a 5-HT2C receptor agonist for the treatment of hot flushes

Also Published As

Publication number Publication date
EP1506185B1 (en) 2006-05-24
EP1506185A1 (en) 2005-02-16
DE60305484T2 (de) 2006-11-09
WO2003097636A1 (en) 2003-11-27
JP2005529926A (ja) 2005-10-06
CN1701068A (zh) 2005-11-23
KR20050026702A (ko) 2005-03-15
EA200401526A1 (ru) 2005-04-28
ES2263971T3 (es) 2006-12-16
US20030232814A1 (en) 2003-12-18
SE0201544D0 (sv) 2002-05-17
CY1105162T1 (el) 2010-03-03
HK1084941A1 (en) 2006-08-11
DE60305484D1 (de) 2006-06-29
NZ536409A (en) 2007-11-30
PT1506185E (pt) 2006-10-31
CN1329389C (zh) 2007-08-01
ATE327229T1 (de) 2006-06-15
CA2483619A1 (en) 2003-11-27
IL164974A0 (en) 2005-12-18
SI1506185T1 (sl) 2006-10-31
US7229997B2 (en) 2007-06-12
AU2003228196A1 (en) 2003-12-02
MXPA04011437A (es) 2005-02-17
ZA200408975B (en) 2005-11-14
DK1506185T3 (da) 2006-10-02
NO20045486L (no) 2005-02-02
EA007543B1 (ru) 2006-10-27
AU2003228196B2 (en) 2009-12-17
BR0310077A (pt) 2005-02-22
JP4865221B2 (ja) 2012-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS99804A (sr) Nova jedinjenja i njihova upotreba
JP4204315B2 (ja) セロトニン５−ｈｔ２レセプターのアンタゴニストとしてのピペラジニルピラジン化合物
KR100722090B1 (ko) 신규 화합물, 이의 용도 및 이의 제조 방법
JPH05279357A (ja) アザヘテロサイクリルメチル−クロマン類
JP2009280587A (ja) セロトニン５ｈｔ−２レセプターのアゴニストまたはアンタゴニストとしてのピペラジニルピラジン化合物
ZA200303599B (en) Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5HT-2 receptor.
CA2485537A1 (en) Novel compounds, their use and preparation
JP4831903B2 (ja) 新規化合物、その使用および製造
HK1084941B (en) Compounds and their use
AU2002215294B2 (en) Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-HT2 receptor
TWI291958B (en) Pyrazinyl-piperazine compounds, their use in the treatment of serotonin related diseases, and their preparation
US6756377B2 (en) Compounds and their use
AU2002215294A1 (en) Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-HT2 receptor