JP5417439B2 - 5−ht6受容体アンタゴニストとしての置換された6−(1−ピペラジニル)−ピリダジン類 - Google Patents
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Description
本発明は5−HT6−アンタゴニスト性質を有する新規な置換された6−(1−ピペラジニル)−ピリダジン類に関する。本発明はさらにそのような新規化合物の製造方法、該新規化合物を活性成分として含んでなる製薬学的組成物並びに薬品としての該化合物の使用にも関する。
特許文献1はとりわけナルコレプシーの処置において使用できるヒスタミンH3受容体活性を有する3−アリール−6−ピペラジン−1−イルピリダジン類に関する。
5−ヒドロキシトリプタミン受容体6(5−HT6)受容体はG蛋白質結合された受容体ファミリーに属しそしてアデニレートシクラーゼ活性を刺激する5−HT4および5−HT7受容体を包含するG蛋白質のGsファミリーに結合される。5−HT6受容体もグルタミン作用性およびコリン作用性ニューロン活性を調整するようである。5−HT6受容体は認識工程に関係する脳領域で選択的に見出される。セレトニン5−HT6の遮断は例えば記憶の如きより高度の認識工程においてそして統合失調症に関係する負の兆候が考えられる時に有益である。実際に、多くの前臨床データは5−HT6受容体拮抗作用が齧歯動物における認識工程に正の影響を有することを示した(Mitchell and Neumaier(2005)5−HT6 receptors:a novel target for cognitive enhancement.Pharmacology & Therapeutics 108:320−333)。5−HT6受容体は末梢組織においてはほとんどまたは全く発現せず、それはより少ない副作用で薬品標的化における選択性を生じうる。
成物にも関する。本発明はまた、認識減損および食品関連疾患の処置または予防のための薬品の製造用のこれらの誘導体の使用にも関する。
R1はクロロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり、
R2はフェニルまたはハロで置換されたフェニルであり、
R3は水素、C1−4−アルキルまたはピリジニルメチルであり、
Xは−O−、−NH−、−CH2−、−CH(OH)−、−SO2−、−CO−、−NH−CH2−、−O−CH2−、1,2−エテンジイルまたはエチンジイルである]
に従う新規化合物およびそれらの立体異性体形態、並びにそれらの製薬学的に許容可能な付加塩類および溶媒和物に関する。
R1がトリフルオロメチルであり、
R2がフェニルまたはハロで置換されたフェニルであり、好ましくはR2がハロで置換されたフェニルであり、
R3が水素、C1−4−アルキルまたはピリジニルメチルであり、好ましくはR3が水素、メチルまたはピリジニルメチルであり、
Xが−O−、−NH−、−CH2−、−CH(OH)−、−SO2−、−CO−、−NH−CH2−、−O−CH2−、1,2−エテンジイルまたはエチンジイルである
式(I)の化合物およびそれらの立体異性体形態、並びにそれらの製薬学的に許容可能な付加塩類および溶媒和物に関する。
R1がトリフルオロメチルであり、
R2がフェニルまたはフルオロで置換されたフェニルであり、
R3が水素、メチルまたはピリジニルメチルであり、
Xが−O−、−NH−、−CH2−、−CH(OH)−、−SO2−、−CO−、−NH−CH2−、−O−CH2−、1,2−エテンジイルまたはエチンジイルである
式(I)の化合物およびそれらの立体異性体形態、並びにそれらの製薬学的に許容可能な付加塩類および溶媒和物に関する。
4−(4−フルオロフェノキシ)−6−(1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)−ピリダジン、
N−(4−フルオロフェニル)−6−(1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)−4−ピリダジンアミン、
4−(フェニルメチル)−6−(1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)−4−ピリダジン、
フェニル[6−(1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)−4−ピリダジニル]−メタノン、
アルファ−フェニル−6−(1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)−4−ピリダジンメタノール、
4−(フェニルスルホニル)−6−(1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)−ピリダジン、
4−[(Z)−2−(4−フルオロフェニル)エテニル]−6−(1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)−ピリダジン、
4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)エテニル]−6−(1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)−ピリダジン、
4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]−6−(1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)−ピリダジン、
6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−[(E)−2−フェニルエテニル]−3−(トリフルオロメチル)−ピリダジン、
[6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)−4−ピリダジニル]フェニル−メタノン、
N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−6−(1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)−4−ピリダジンアミン、
4−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]−6−(1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)−ピリダジン、
4−[(E)−2−フェニルエテニル]−6−(1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)−ピリダジン、
N−(4−フルオロフェニル)−6−(1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)−4−ピリダジンアミン.2.5HCl.0.5H2O、
4−[(E)−2−フェニルエテニル]−6−[4−(4−ピリジニルメチル)−1−ピペラジニル]−3−(トリフルオロメチル)−ピリダジン、
4−[(E)−2−フェニルエテニル]−6−[4−(2−ピリジニルメチル)−1−ピペラジニル]−3−(トリフルオロメチル)−ピリダジン、
並びにそれらの製薬学的に許容可能な付加塩類および溶媒和物である。
る。
ることができる。放射配位子結合技術に関しては、3H原子または125I原子が置換用の選択肢原子である。画像を得るためには、最も普遍的に使用される陽電子発生(PET)放射活性同位体は11C、18F、15Oおよび13Nであり、それらの全ては加速器で製造されそしてそれぞれ20分、100分、2分および10分の半減期を有する。これらの放射活性同位体の半減期はあまりに短いため、それらの製造場所に加速器を有する施設でそれらを使用することのみが実行可能であり、そのためそれらの使用は限定される。これらの中で最も広く使用されているものは18F、99mTc、201Tlおよび123Iである。これらの放射活性同位体の取扱い、それらの製造、単離および分子中への導入は当業者に既知である。
認識減損および食品関連疾患の処置に関して活性である化合物を見出すために、我々はセロトニン5−HT6受容体と選択的に相互作用する化合物に関してスクリーニングした。本発明の範囲内の化合物は明白な特徴を有することが見出され、これはセロトニン5−HT6受容体を除いて試験した受容体に関する低い親和力を有することである。
トレス疾患、精神薄弱、浸透性発達障害、注意欠如障害、注意欠如/活動過多障害、破壊行動障害、妄想型の人格障害、分裂病質型の人格障害、分裂特徴型の人格障害、チック障害、ツレット症候群、抜毛癖、痙攣疾患、発作、物質依存症、物質乱用、物質禁断の処置のための;薬物嗜癖および/または停止の処置および/または予防のための;ニコチン嗜癖および/または禁断の処置および/または予防のための;アルコール嗜癖および/または禁断の処置および/または予防のための薬品。
合物を含有する注射液剤は長期活性用に油の中に調合することができる。この目的のために適する油類は、例えば、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、長鎖脂肪酸類の合成グリセロールエステル類、並びにこれらおよび他の油類の混合物である。注射懸濁剤を製造することもでき、その場合には、適当な液体担体、懸濁剤などを使用できる。使用直前に液体形態調剤に転換されることを意図する固体形態調剤も包含される。皮下投与に適する組成物では、担体は場合により浸透促進剤および/または適当な湿潤剤を場合により少量のいずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせて含んでなることができ、それらの添加剤は皮膚に有意な悪影響を与えないものである。該添加剤は皮膚への投与を促進できおよび/または所望する組成物の製造の助けとなりうる。これらの組成物は種々の方法で、例えば、経皮パッチ剤として、滴下剤(spot−on)として、軟膏剤として、投与できる。対応する塩基または酸形態に優るそれらの増加した水溶解度のために式(I)の化合物の酸または塩基付加塩類が水性組成物の製造においてはより適する。
式(I−a)
の化合物は、式(I−b)
の化合物を、例えばEt3Nの如き塩基、例えばNaBH(OAc)3、Pt/C(R1a=Clに関しては適さない)またはラネーニッケル(R1a=CNに関しては適さない)の如き還元剤および例えばジクロロメタン(DCM)、メタノールまたはエタノールの如き適当な反応溶媒の存在下で、C1−4−アルデヒド(例えばホルムアルデヒドもしくはアセトアルデヒド)またはピリジンカルボキシアルデヒドと反応させることにより製造できる。
の化合物は、適当な条件下での、例えば溶媒としてのDCM中のトリフルオロ酢酸(TFA)またはメタノール(MeOH)中のスルホン化されたポリスチレンタイプ(例えばAMBERLITETM酸)の酸カチオン−交換樹脂またはジオキサン中のHClの存在下における、式(II)
の中間体内の保護基の脱保護により製造できる。
の中間体は、クロロ誘導体(II’’)を例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの如きパラジウム触媒の存在下で例えばDMFの如き適当な溶媒中でZn(CN)2と反応させることにより製造できる。
の中間体は一般的には式(III)
の中間体と市販のRx−フェノール[式中、Rxは水素またはハロである]との間のN,N−ジメチルグリシンで促進されるウルマンカップリング反応で製造される。このタイプの反応は典型的には銅またはニッケル触媒条件(例えばCu2O、CuIまたはNi(OAc)2の如き銅またはニッケル塩を使用する)およびCs2CO3、K3PO4またはK2CO3のような塩基のもとで高められた温度(70−100℃)において例えばジオキサンまたはトルエンの如き適当な不活性溶媒中で行うことができる。
の中間体は一般的には、典型的には例えば(1S)−[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス[ジフェニルホスフィン]((S)−BINAP)の如き配位子およびCs2CO3、K3PO4、K2CO3またはナトリウムtert−ブトキシド(tert−BuONa)のような塩基の存在下における高められた温度(70−100℃)における例えばジオキサンまたはトルエンの如き適当な不活性溶媒中での式(III)の中間体と市販のRx−フェノール[式中、Rxは水素またはハロである]との間の反応により製造される。
の中間体は一般的にはCs2CO3、K3PO4またはK2CO3のような塩基の存在下における高められた温度(70−100℃)における例えばジメチルスルホキシド(DMCO)の如き適当な不活性溶媒中での式(III)の中間体とRx−ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩[式中、Rxは水素またはハロである]とのCuI/L−プロリン触媒作用を受けるカップリング反応により製造される。
の中間体は一般的にはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)の如き触媒、Cs2CO3、K3PO4またはK2CO3のような塩基、および場合により例えばCu2O、CuIまたはNi(OAc)2の如き銅またはニッケル塩の存在下における場合により例えばジオキサンまたはN,N−ジメチルホルムアミド(DM
F)の如き適当な溶媒の存在下における例えば普通の温度の如き適当な反応条件下での、反応の完了を確実にするための期間にわたる普通の加熱またはマイクロ波照射のいずれかによる[(Rx−フェニル)エテニル)]−ボロン酸または(Rx−フェニル)エチニル)[式中、Rxは水素またはハロである]に対する式(III)の中間体のカップリングにより製造される。
の中間体は一般的にはNaHのような塩基の存在下における例えばTHFまたはDMFの如き適当な溶媒中での例えば反応の完了を確実にするための期間にわたる普通の温度の如き適当な反応条件下での、Rx−ベンゼンメタンアミンまたはRx−ベンゼンメタノール[式中、Rxは水素またはハロである]に対する式(III)の中間体のカップリングにより製造される。
の中間体は、H2雰囲気下での例えばEtOHまたはMeOHの如き適当な溶媒中での室温におけるPd/C触媒を用いる式(II−g)
の中間体の還元により製造できる。
の中間体は、例えばDCMまたは酢酸エチル(EtOAc)の如き適当な溶媒中での低温における、典型的には0℃における、例えばMnO2または1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−3H−1,2−ベンズヨードキソール−3−オン(デスマーチン試薬)の如き酸化剤を用いる式(II−g)の中間体の酸化により製造できる。
の化合物を例えばブチルリチウムおよび2,2,6,6−テトラメチルピペリジンの混合物の如き適当な塩基の存在下で例えばテトラヒドロフラン(THF)の如き適当な不活性溶媒中で典型的には−78℃〜0℃の範囲にわたる低温においてベンズアルデヒドと反応させることにより製造できる。
プロピルエチルアミン(DIPEA)の如き適当な塩基の存在下で例えばCH3CNの如き適当な溶媒中で普通の温度において、反応の完了を確実にするための期間にわたる普通の加熱またはマイクロ波照射のいずれかにより、1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルと反応させることにより製造できる。
以下で、用語「DCM」はジクロロメタンを意味し、「MeOH」はメタノールを意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「LCMS」は液体クロマトグラフィー/質量分光法を意味し、「q.s.」は十分量を意味し、「HPLC」は高性能液体クロマトグラフィーを意味し、「r.t.」は室温を意味し、「Pd(OAc)2」は酢酸パラジウムを意味し、「DIPEA」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「min.」は分間を意味し、「h.」は時間を意味し、「(S)−BINAP」は(1S)−[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス[ジフェニルホスフィン]を意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「Et3N」はトリエチルアミンを意味し、「EtOH」はエタノールを意味し、「r.m.」は反応混合物を意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味し、「TFA」はトリフルオロ酢酸を意味し、「Pd(PPh3)4」はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを意味し、そして「NaBH(OAc)3」はトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを意味する。
[実施例A1]
a)中間体1の製造
/EtOAc)により精製して中間体1(1.67g、99%)を淡黄色固体として生成した。C14H19F3N4O2の必要値332;実測値333(MH+)。
b)中間体2の製造
c−1)中間体3の製造
して残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/EtOAc 0−1−2−5%)により精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させて0.435g(92%)の中間体3を白色固体として生成した。
c−2)中間体4の製造
c−3)中間体7の製造
c−4)中間体8の製造
c−5)中間体9の製造
c−6)中間体12の製造
c−7)中間体13の製造
中間体6の製造
a)中間体11の製造
b)中間体11の製造(別の反応工程)
MnO2(5g、0.058モル)を中間体5(3g、0.007モル)のEtOAc(60ml)中混合物に加えた。反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。次に混合物を濾過しそして溶媒を蒸発させて2.5gの中間体11(83%、粗製、そのまま次の反応段階で使用された)を生成した。
[実施例B1]
化合物1の製造
1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm:2.86−3.06(m、4H)3.57−3.64(m、4H)5.96(s、1H)7.08−7.25(m、4H)
。
a−1)化合物2の製造
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)□ppm:2.81−2.93(m、4H)3.47−3.53(m、4H)6.15(s、1H)7.26(t、J=8.81Hz、2H)7.30−7.39(m、2H)8.13(s、1H)。
a−2)化合物16の製造
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm:3.14(広幅 s、4H)3.71−3.79(m、4H)6.28(s、1H)7.28(t、J=8.79Hz、2H)7.32−7.42(m、2H)8.47(s、1H)9.43(広幅 s、2H)。
b)化合物7および8の製造
化合物7:
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm:2.59−2.82(m、4H)3.45−3.57(m、4H)6.59(広幅 d、J=12.4Hz、1H)6.91(s、1H)6.96(d、J=12.4Hz、1H)7.04−7.25(m、4H)。
化合物8:
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm:2.75−2.88(m、4H)3.65−3.77(m、4H)7.05(dd、J=16.17、1.87Hz、1H)7.24−7.34(m、2H)7.53(s、0H)7.64−7.76(m、3H)。
c)化合物9の製造
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm:2.72−2.86(m、4H)3.63−3.75(m、4H)7.31−7.41(m、2H)7.60(s、1H)7.62−7.69(m、2H)。
a)化合物3の製造
1H NMR(500MHz、CDCl3)δppm:2.82−2.89(m、4H)3.42−3.61(m、4H)3.98(s、2H)6.32(s、1H)7.09(d、J=7.51Hz、2H)7.20−7.26(m、1H)7.29(t、J=7.37Hz、2H)。
b)化合物5の製造
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm:3.18−3.32(m、4H)3.82−4.20(m、4H)5.87(s、1H)7.14−7.43(m、5H)7.65(s、1H)9.07(広幅 s、2H)。
a)化合物4および化合物12の製造
蒸発させそして残渣を飽和NaHCO3溶液で処理し、DCMで抽出しそしてカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/EtOAc 7/3)により精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量:0.030gの化合物4(50%)。
b)化合物13の製造
a)化合物6の製造
b)化合物14の製造
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm:3.17(広幅 s、4H)3.80−3.92(m、4H)4.59(d、J=6.01Hz、2H)6.36(s、1H)7.18(t、J=8.79Hz、2H)7.44(dd、J=8.67、5.66Hz、2H)7.85(広幅 s、1H)9.51(広幅 s、2H)。
c)化合物15の製造
1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm:2.93−3.04(m、4H)3.62−3.76(m、4H)5.15(s、2H)6.23(s、1H)7.10(t、J=8.67Hz、2H)7.38(dd、J=8.55、5.32Hz、2H)。
a)化合物10の製造
b)化合物11の製造
LCMS
一般工程A
HPLC測定は、ポンプ、光ダイオード列検知器(PDA)(220nmで使用された波長)、カラムオーブンおよび以下の各方法で指定されたカラムを含んでなるShimadzu 2010 LCMS−システムを用いて行われた。カラムからの流をShimadzu 2010 MSD検知器に分岐した。MS検知器はAPI−ES(大気圧電子噴霧イオン化)を含んで構成されていた。質量スペクトルは100〜1000に走査させることにより得られた。界面電圧は正イオン化方式に関しては4500Vであった。噴霧気体流は1.5l/分間であった。CDL(加熱された毛管を用いる曲げられた脱溶媒和管)温度は250℃でありそしてCDL電圧は30Vであった。熱遮断温度は200℃であった。検知器電圧は1500Vであった。
LC測定は、二元ポンプ、試料オーガナイザー、カラム加熱器(55℃に設定された)、ダイオード−列検知器(DAD)および以下の各方法で指定されたカラムを含んでなるAcquity Ultra Performance Liquid Chromatography(UPLC)(Waters)システムを用いて行われた。カラムからの流をMS分光計に分岐した。MS分光計は電子噴霧イオン化源を含んで構成されていた。質量スペクトルは0.18秒間にわたり0.02秒間の滞在時間を用いて100〜1000に走査させることにより得られた。毛管針電圧は3.5kVでありそして源温度は140℃に保たれた。窒素が噴霧気体として使用された。データ取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて行われた。
一般工程Aに加えて、逆相HPLCをYMC−Pack ODS−AQ, 50x2.0mm 5μカラム上で1.0ml/分間の流速で行った。2つの移動相(移動相A:0.1%のTFAを含む水;移動相B:0.05%のTFAを含むCH3CN)を使用して99%Aおよび1%Bから90%Aおよび10%Bの勾配を0.01分間で行った。引き続き、勾配を20%Aおよび80%Bに2.2分間適用しそしてこれを0.28分間にわたり維持した。1μlの典型的注入量が使用された。オーブン温度は50℃であった。(MS極性:正)。
一般工程Bに加えて、逆相HPLCを橋かけされたエチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1×50mm、Waters Acquity)上で0.8ml/分間の流速で行った。2つの移動相(移動相A:H2O/MeOH 95/5中の0.1%蟻酸;移動相B:MeOH)を使用して95%Aおよび5%Bから5%Aおよび95%Bの勾配条件を1.3分間で行い、そして0.2分間にわたり維持した。0.5μlの注入量が使用された。コーン電圧は正イオン化方式に関しては10Vでありそして負イオン化方式に関しては20Vであった。
多くの化合物に関して、融点は開放毛管の中でMettler FP62装置上で測定された。融点は3または10℃/分間の温度勾配で測定された。最高温度は300℃であった。融点はデジタル表示から読み取られた。
ヒト5−HT 6 受容体に関するインビトロ結合親和力
ヒトセロトニン5−HT6受容体−トランスフェクト化HEK細胞の凍結膜を解凍し、Ultra−Turrax T25ホモジナイザーを用いて短時間で均質化しそして10mMのMgCl2、1mMのEDTAおよび10μMのパルギリンを含有する50mMのトリス−HCl検定緩衝液(HClでpH7.4に調節された)の中で特異的および非−特異的結合に関して最適化された適当な蛋白質濃度に希釈した。放射配位子[3H]リセルグ酸ジエチルアミド(Perkin Elmer、比放射能〜80Ci/ミリモル)を検定緩衝液の中で20nMの濃度に希釈した。放射配位子(20μl)を、40μlの10%DMSO対照、メチオテピン(非特異的結合の測定に関しては10−5M最終濃度)、または当該化合物のいずれかと一緒に、製造された70μlの膜溶液および70μlのWGA(小麦胚芽アグルチニン)コーティングPVT(ポリビニルトルイデン)ビーズ(0.25mg/ウエル最終濃度)と共に次にインキュベートした。1個のウエル当たりの放射配位子の最終濃度は2nMであった。24時間にわたり室温において振った後に、板をTopcountTMシンチレーション計の中で計数した。特異的結合百分率および競合結合曲線をS−プラスソフトウエア(Insighful)を用いて計算した。
SK−N−MC細胞内で安定的に発現されたクローン化ヒトH3受容体に対する化合物の結合は以前に記述された通りにして行われた(Lovenberg TW, Pyati J, Chang H, Wilson SJ, Erlander MG. Cloning of rat histamine H3 receptor reveals distinct species pharmacological profiles. J Pharmacol Expt Ther 2000;293:771−778)。簡単に述べると、ヒトH3受容体を発現するSK−N−MC細胞からの細胞ペレットを50mMのトリス−HCl/5mMのEDTAの中で均質化しそして30000gにおいて30分間にわたり再遠心した。ペレットを50mMのトリス/5mMのEDTA(pH7.4)の中で再均質化した。膜を1時間にわたり25℃において50mMのトリス−HCl/5mMのEDTA中の冷たいヨードプロキシファンで希釈された125I−ヨードプロキシファンと共にインキュベートした。反応における最終的な合計ヨードプロキシファン濃度は1nMであった。冷たいヨードプロキシファンは0.975nMで含まれそして125I−ヨードプロキシファンは0.025nMの最終的濃度で含まれる。GF/B板(0.3%のポリエチレンイミンで予備処理された)を通す濾過により細胞回収器上で反応を終結させた。板を緩衝液で5回洗浄した。非特異的結合は100μMのヒスタミンの存在下で規定された。抑制濃度(最大効果の50%抑制に寄与する、IC50)値を単一部位曲線−適合プログラム(GraphPad、サンディエゴ、カリフォルニア州)により測定しそして1nMの125I−ヨードプロキシファン解離定数(Kd)に基づきKi値に転換した。
これらの実施例を通して使用される「活性成分」(A.I.)は式(I)の化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、およびその立体異性体形態に関する。
経口滴下剤
500グラムの活性成分を0.5リットルの2−ヒドロキシプロパン酸および1.5リットルのポリエチレングリコールの中に60〜80℃において溶解させた。30〜40℃に冷却した後に、35リットルのポリエチレングリコールを加えそして混合物を良く撹拌した。次に1750グラムのナトリウムサッカリンの2.5リットルの精製水中溶液を加えそして撹拌しながら2.5リットルのココア香料および50リットルの量にするのに十分量のポリエチレンを加えて、10mg/mlの活性成分を含んでなる経口滴下液剤を与えた。生じた液剤を適当な容器中に充填した。
経口液剤
9グラムの4−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび1グラムの4−ヒドロキシ安息香酸プロピルを4リットルの沸騰精製水の中に溶解させた。3リットルのこの溶液の中に最初に10グラムの2,3−ジヒドロキシブタンジオン酸およびその後に20グラムの活性成分を加えた。後者の溶液を前者の溶液の残存部分と一緒にしそして12リットルの1,2,3−プロパントリオールおよび3リットルのソルビトール70%溶液をそれに加えた。40グラムのナトリウムサッカリンを0.5リットルの水の中に溶解させそして2mlのラズベリーおよび2mlのグースベリーエッセンスを加えた。後者の溶液を前者と一緒にし、20リットルの量にするのに十分量の水を加えて、小匙1杯(5ml)当たり5mgの活性成分を含んでなる経口液剤を与えた。生じた液剤を適当な容器中に充填した。
フィルム−コーティング錠剤
錠剤芯の製造
100グラムの活性成分、570グラムのラクトースおよび200グラムの澱粉の混合物を良く混合しそしてその後に5グラムのドデシル硫酸ナトリウムおよび10グラムのポ
リビニルピロリドンの約200mlの水中溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかけた。次に100グラムの微結晶性セルロースおよび15グラムの水素化された植物油を加えた。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、それぞれが10mgの活性成分を含有する10.000個の錠剤を与えた。
10グラムのメチルセルロースの75mlの変性エタノール中溶液に5グラムのエチルセルロースの150mlのジクロロメタン中溶液を加えた。次に75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加えた。10グラムのポリエチレングリコールを溶融しそして75mlのジクロロメタンの中に溶解させた。後者の溶液を前者に加えそして次に2.5グラムのオクタデカン酸マグネシウム、5グラムのポリビニルピロリドンおよび30mlの濃色懸濁液を加えそして全体を均質化した。コーティング装置中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーティングした。
注射液剤
1.8グラムの4−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび0.2グラムの4−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約0.5リットルの注射用沸騰水の中に溶解させた。約50℃に冷却した後に撹拌しながら4グラムの乳酸、0.05グラムのプロピレングリコールおよび4グラムの活性成分を加えた。溶液を室温に冷却しそして1リットルにするのに十分量の注射用水を補充して、4mg/mlの活性成分を含んでなる液剤を与えた。液剤を濾過により殺菌しそして殺菌容器中に充填した。
Claims (8)
- R1がトリフルオロメチルであり、
R2がフェニルまたはフルオロで置換されたフェニルであり、
R3が水素、メチルまたはピリジニルメチルであり、
Xが−O−、−NH−、−CH2−、−CH(OH)−、−SO2−、−CO−、−NH−CH2−、−O−CH2−、1,2−エテンジイルまたはエチンジイルである、
請求項1に記載の化合物、或いはその製薬学的に許容可能な付加塩または溶媒和物。 - R2がフェニルまたは1個のフルオロで置換されたフェニルである請求項1に記載の化合物。
- 化合物がN−(4−フルオロフェニル)−6−(1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)−4−ピリダジンアミンである請求項1に記載の化合物。
- 化合物がN−(4−フルオロフェニル)−6−(1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)−4−ピリダジンアミン.2.5HCl.0.5H2Oである請求項1に記載の化合物。
- 薬品としての使用のための請求項1−5のいずれか1項に記載の化合物。
- 認識が減損される症状であるアルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、ハンチントン病、レービー体認知症、HIV疾病による認知症、クロイツフェルト−ヤーコブ病による認知症、健忘障害、軽度認識障害、および年令関連性認識低下の処置または予防における薬品としての使用のための;摂食障害および疾病の処置および/または予防のための;食欲の抑制のための;体重の維持、増加または減少、食欲不振、大食症、肥満症、悪液質、II型糖尿病(非インスリン依存性真性糖尿病)、肥満症により引き起こされるII型糖尿病のための;発作、片頭痛、頭部外傷、癲癇、過敏性結腸症候群、過敏性腸症候群の処置および/または予防のための;中枢神経系の疾患、統合失調形態疾患、統合失調情動疾患、妄想疾患、短期精神病疾患、共有精神病疾患、全身的医学症状による精神病疾患、物質誘発性精神病疾患、その他のものに特定されない精神病疾患、認知症に関連する精神病、重度鬱病疾患、気分変調疾患、月経前不快疾患、その他のものに特定されない鬱病疾患、双極性I疾患、双極性II疾患、循環気質疾患、その他のものに特定されない双極性疾患、全身的医学症状による気分障害、物質誘発性気分障害、その他のものに特定されない気分障害、全身化された不安疾患、強迫疾患、パニック疾患、急性ストレス疾患、外傷後ストレス疾患、精神薄弱、浸透性発達障害、注意欠如障害、注意欠如/活動過多障害、破壊行動障害、妄想型の人格障害、分裂病質型の人格障害、分裂特徴型の人格障害、チック障害、ツレット症候群、抜毛癖、痙攣疾患、発作、物質依存症、物質乱用、物質禁断の処置のための;薬物嗜癖および/または禁断の処置および/または予防のための;ニコチン嗜癖および/または禁断の処置および/または予防のための;アルコール嗜癖および/または禁断の処置および/または予防のための請求項6に記載の化合物。
- 製薬学的に許容可能な担体および、活性成分としての、治療的に有効な量の請求項1−5のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
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