JP5504153B2 - ベンズイミダゾールカンナビノイドアゴニスト - Google Patents

Description

本発明は、選択的カンナビノイド受容体２作動性を有する新規な式（Ｉ）のベンズイミダゾール化合物、これらの化合物を含んでなる製薬学的組成物、これらの化合物の化学的製造方法ならびに動物、特にヒトにおけるカンナビノイド受容体の媒介に結び付けられる疾患の処置におけるそれらの使用に関する。

マリファナ由来カンナビノイドΔ^９−テトラヒドロ−カンナビノイド（Δ^９−ＴＨＣ）のような古典的なカンナビノイドは、体内の特異的なカンナビノイド受容体との相互作用を介してそれらの薬理学的効果を生む。これまでに２つのカンナビノイド受容体：哺乳類脳及び末梢組織において見出された受容体ＣＢ１及び末梢組織において主に見出された受容体ＣＢ２が特性化された。これらの受容体の１つ又は両方に関するアゴニスト又はアンタゴニストである化合物は、多様な薬理学的効果を与えることが見出された。ＣＢ２受容体に関する高い選択性は、カンナビノイド構造に伴って見られる中心的な不利な事柄を避けながらＣＢ受容体アゴニストの有益な効果を利用するための手段を与えることができると思われるので、選択的ＣＢ２作動活性を有するカンナビノイド類似物の開発に有意な興味が持たれる（例えば非特許文献１を参照されたい）。

特許文献１は、アルツハイマー病、不安障害、抑うつ性障害、骨粗しょう症、心臓血管病、慢性関節リウマチ又は前立腺ガンのようなエストロゲン受容体−βに関連する疾患の処置における使用のための、エストロゲン受容体−βリガンドとしてのベンズイミダゾール化合物を開示している。特許文献２は、ＣＢ２受容体活性により媒介される状態の処置において有用な、ＣＢ２作動活性を有するスルホニルベンズイミダゾール誘導体を開示している。

本発明の化合物は、複素原子が常に置換されている１−ピペリジン−４−イルメチル又は１−テトラヒドロチオピラン−４−イルメチル基の存在により、挙げられた当該技術分野において既知の化合物と構造的に異なる。

本発明の化合物は、予期に反し、当該技術分野において既知の特許文献１の化合物と比較して、体温の低下及び平伏体姿勢（ｆｌａｔ ｂｏｄｙ ｐｏｓｔｕｒｅ）のようなＣＢ１関連副作用のない選択的ＣＢ２アゴニストであることが見出された。

国際公開第２００２／４６１６８号パンフレット 国際公開第２００６／０４８７５４号パンフレット

Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ，１４（６），２００５年，６９５−７０３

本発明は、立体化学的異性体を含んで、式（Ｉ）

［式中、
ｎは整数０、１又は２であり；
ＸはＳＯ、ＳＯ_２又はＮ−（ＣＯ）−Ｒ^１であり；
Ｒ^１は水素；
Ｃ_１−６アルキル；
Ｃ_１−６アルキルオキシ；
Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキル；又は
ポリハロＣ_１−６アルキル
であり；
Ｒ^２はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、トリフルオロメチル又はシアノであり；
Ｒ^４はＣ_１−８アルキル；
Ｃ_３−８シクロアルキルで置換されたＣ_１−８アルキル；
ポリハロＣ_１−８アルキル；
ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アリール又はヘテロアリールからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたＣ_１−８アルキル；
Ｃ_３−８シクロアルキル；
ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アリール又はヘテロアリールからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたＣ_３−８シクロアルキル；
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、
アリール；あるいは
ヘテロアリール
であり；
アリールはフェニル；あるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、ポリハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ^５Ｒ^６、Ｒ^７−カルボニル、Ｒ^７−ＳＯ_２−又はヒドロキシ、ＮＲ^５Ｒ^６、Ｒ^７−カルボニルもしくはＲ^７−ＳＯ_２−で置換されたＣ_１−４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルであり；
ヘテロアリールはフラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルから選ばれ；
ここでＲ^５及びＲ^６は互いに独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、ポリハロＣ_１−４アルキル、アミノスルホニル又はＣ_１−８アルキルスルホニル；あるいはＲ^７−カルボニルから選ばれ；
ここでＲ^５及びＲ^６は、Ｒ^５及びＲ^６を有する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル環を形成することができ；そして
ここでＲ^７はＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、（ヒドロキシＣ_１−４アルキル）アミノ、（Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はＮ−メチル−ピペラジニルである］
の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る酸付加塩又はその溶媒和物に関する。

前記の定義において用いられる場合：
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり；
−Ｃ_１−４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどを定義し；
−Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−４アルキル及び５もしくは６個の炭素原子を有するその高級同族体、例えば２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むものとし；
−Ｃ_１−８アルキルは、Ｃ_１−６アルキル及び７〜８個の炭素原子を有するその高級同族体、例えばヘプチル、エチルヘキシル、オクチルなどを含むものとし；
−ポリハロＣ_１−４アルキルは、ポリハロ置換されたＣ_１−４アルキル、特に２〜６個のハロゲン原子で置換された（上記で定義されたような）Ｃ_１−４アルキル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどとして定義され；
−Ｃ_３−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの総称であり；
−Ｃ_３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルの総称であり；
−Ｃ_６−８シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルの総称である。

前記で用いられた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができるすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基本の分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−又はＳ−立体配置を有することができ；二価環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス−又はトランス−立体配置のいずれかを有することができる。

式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。

式（Ｉ）の化合物及びそれらの製造において用いられる中間体の絶対立体化学的配置は、例えばＸ−線回折のような周知の方法を用いて当該技術分野における熟練者が容易に決定することができる。

さらに、式（Ｉ）のいくつかの化合物及びそれらの製造において用いられる中間体のいくつかは、多形を示し得る。本発明は、上記に記載した状態の処置において有用な性質を有するいずれの多形相も包含することが理解されるべきである。

上記で言及した製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基形態をそのような適した酸で処理することにより簡単に得ることができる。適した酸は、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、
ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を含む。

逆に、適した塩基を用いる処理により、該塩形態を遊離の塩基形態に転換することができる。

式（Ｉ）の化合物は、溶媒和されない形態及び溶媒和された形態の両方において存在することができる。「溶媒和物」という用語は本明細書で、本発明の化合物及び１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る溶媒分子、例えば水又はエタノールを含んでなる分子会合を記述するために用いられる。「水和物」という用語は、該溶媒が水である場合に用いられる。

興味深い式（Ｉ）の化合物は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物である：
ａ）ｎが整数０であるか、又はｎが整数２であるか；あるいは
ｂ）ＸがＳＯ_２であるか；あるいは
ｃ）ＸがＮ−（ＣＯ）−Ｒ^１であり、ここでＲ^１は水素であるか；あるいは
ｄ）ＸがＮ−（ＣＯ）−Ｒ^１であり、ここでＲ^１はＣ_１−６アルキル、好ましくはメチル又はエチルであるか；あるいは
ｅ）ＸがＮ−（ＣＯ）−Ｒ^１であり、ここでＲ^１はＣ_１−６アルキルオキシ、好ましくはメチルオキシであるか；あるいは
ｆ）ＸがＮ−（ＣＯ）−Ｒ^１であり、ここでＲ^１はＣ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキル、好ましくはメチルオキシメチルであるか；あるいは
ｇ）ＸがＮ−（ＣＯ）−Ｒ^１であり、ここでＲ^１はポリハロＣ_１−６アルキル、好ましくはトリフルオロメチルであるか；あるいは
ｈ）Ｒ^２がＣ_１−６アルキルである、特にＲ^２がｔｅｒｔ−ブチル又は−ＣＨ_２−ｔｅｒｔ−ブチルであるか；あるいは
ｉ）Ｒ^３が水素であるか；あるいは
ｊ）Ｒ^４がＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルで置換されたＣ_１−８アルキル、ポリハロＣ_１−８アルキルであるか；あるいは
ｋ）Ｒ^４がヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ、シアノで置換されたＣ_１−８アルキルであるか；あるいは
ｌ）Ｒ^４がアリールであるか；あるいは
ｍ）Ｒ^４がヘテロアリールである。

１つの態様において本発明は、ｎが整数０、１又は２であり；ＸがＳＯ_２又はＮ−（ＣＯ）−Ｒ^１であり；Ｒ^１が水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキル；あるいはポリハロＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^２がＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^３が水素であり；Ｒ^４がＣ_１−８アルキル；Ｃ_３−８シクロアルキルで置換されたＣ_１−８アルキル；ポリハロＣ_１−８アルキル；Ｃ_３−８シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ、シアノ又はアリールで置換されたＣ_１−８アルキル；アリール；又はヘテロアリールであり；ここでアリールはハロ、Ｃ_１−４アルキルオキシ又はシアノで置換されたフェニルであり；そしてヘテロアリールはチアゾリル又はピリジニルである、立体化学的異性体を含む式（Ｉ）の化合物；あるいは製薬学的に許容され得るその酸付加塩又はその溶媒和物に関する。

ｎが０である式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ａ）の化合物は、Ｃｓ_２ＣＯ_３のような適した塩基の存在下に、例えば２−プロパノン、１，４−ジオキサン又はＴＨ
Ｆのような反応に不活性な溶媒中で中間体（ＩＩ）を中間体（ＩＩＩ）と反応させることにより製造することができ、ここでＬは離脱基、例えばハロ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの反応性離脱基である。中間体（ＩＩＩ）中に存在する置換基の型に依存して、カップリング反応後に除去することができる保護基を、中間体（ＩＩＩ）中に導入することが必要であり得る。

ｎが０である式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ａ）の化合物を、Ｃｓ_２ＣＯ_３のような適した塩基、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３のような触媒及びキサントフォス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）のような適したリガンドの存在下に、例えば２−プロパノン、１，４−ジオキサン又はＴＨＦのような反応に不活性な溶媒中で、通常の条件又はマイクロ波条件下で加熱しながら、中間体（ＩＩ）を中間体（ＩＶ）と反応させることによって製造することもできる。

当該技術分野において既知のＳ−酸化反応により、式（Ｉ−ａ）の化合物を、ｎが１を示す式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｂ）の化合物に、あるいはｎが２を示す式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｃ）の化合物に転換することができる。

過酸化水素の３０％水溶液を用いて、又は他の酸化剤、例えばＮａＩＯ_４、ｔｅｒｔ−ブチルオキシクロリド、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム及び過酸、例えばｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）により、Ｓ−酸化反応を行なうことができる。スルフィドをスルホキシドに酸化することができ、それをさらに１当量の過酸化水素、ＫＭｎＯ_４、過ホウ酸ナトリウム、過硫酸水素カリウム、ｍＣＰＢＡなどの試薬の添加によりスルホンにさらに酸化することができる。十分な酸化剤が存在すれば、スルホキシドを単離せずに直接、スルフィドをスルホンに転換することができる。

ＸがＮ−（ＣＯ）−Ｒ^１を示す式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｄ）の化合物は、中間体（ＶＩ）を用いる中間体（Ｖ）のＮ−アルキル化により製造することができ、ここでＷは適した離脱基、例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードであるか、あるいはいくつかの場合、Ｗはスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの反応性離脱基であることもできる。例えばアセトニトリル又はジクロロメタンのような反応に不活性な溶媒中で、且つ場合により例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミンのような適した塩基の存在下で反応を行なうことができる。攪拌は反応の速度を増すことができる。室温〜反応混合物の還流温度の範囲の温度で反応を簡単に行なうことができる。

ｎが２であり、Ｒ^１が水素以外と定義される式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｅ）の化合物は、スキーム１に記載されるとおりに製造することができる。

式（Ｉ−ｅ）の化合物を得るための縮合反応は、酸性又は塩基性条件下で行なうことができる。酸性条件下で、縮合は、酢酸のような有機酸あるいはＨＣｌ又はＨ_２ＳＯ_４のような無機酸あるいはそれらの組み合わせの存在下に、酢酸、Ｈ_２Ｏ、メタノール、エタノール、ジオキサン、トルエン又はジクロロエタンのような溶媒中で行なわれる。塩基性条件下で、縮合反応は、例えばＫ_２ＣＯ_３のような無機塩基の存在下に、ＤＭＳＯのような反応に不活性な溶媒中で、あるいはアルコール性ＮａＯＨ溶液中で行なわれる。室温〜反応混合物の還流温度の範囲の温度で反応を簡単に行なうことができる。溶媒としてのジクロロエタン中で、例えば１９０℃におけるマイクロ波補助加熱により反応速度及び収率を増すことができ、おそらくさらに酸又は塩基を加える必要が取り除かれる。

上記の方法において製造される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それを当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離する
ことができる。ラセミ形態で得られる式（Ｉ）の化合物を、適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する代わりの方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。

式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る塩及び立体異性体は、薬理学的実施例において示されるように、選択的カンナビノイド受容体２（ＣＢ２）作動性を有する。薬理学的実施例Ｃ．１は、ＣＢ２アゴニズムを測定する方法を記載しており、結果は表Ｃ．１に挙げられている。

従って本式（Ｉ）の化合物は、特にカンナビノイド２受容体、特にＣＢ２作動活性により媒介される状態又は疾患の処置における薬剤として有用である。続いて、本化合物をＣＢ２受容体活性、特にＣＢ２作動活性により媒介される状態又は疾患の処置用の薬剤の製造のために用いることができる。

好ましくは、本発明は、ＣＢ２状態又は疾患から選ばれる状態又は疾患の処置用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の使用も提供する。

さらに本発明は、哺乳類の患者におけるＣＢ２受容体活性により媒介される状態の処置方法を提供し、それは、そのような処置の必要な哺乳類に式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の治療的に有効な量を投与することを含む。

カンナビノイド受容体２が媒介する状態又は障害は、例えば、心臓血管病、例えばアテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋虚血；慢性疼痛障害（ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、例えば痛覚過敏症、神経障害疼痛（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ）、末梢痛、内臓痛、炎症痛、熱性痛覚過敏症、侵害受容疼痛（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｐａｉｎ）、線維筋痛、慢性背下部痛及び歯痛；炎症、浮腫、膀胱炎、神経炎症性疾患、免疫系障害、自己免疫疾患、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、胃腸障害、腸運動障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、慢性肝臓損傷（肝硬変）、ガン、前立腺ガン、ガン痛、神経膠腫、アレルギー、吐気及び嘔吐、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、てんかん及び骨喪失障害（ｂｏｎｅ ｌｏｓｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、例えば骨粗しょう症である（下記で「ＣＢ２障害又は疾患」と言及する）。

本明細書で用いられる場合、「処置する」及び「処置」という用語は、そのような用語が適用される疾患、障害又は状態あるいはそのような疾患、障害又は状態の１つもしくはそれより多い症状を逆転させるか、緩和するか、その進行を妨げるか、又は予防することを含む、治癒的、緩和的及び予防的処置を指す。

さらに本発明は、少なくとも１種の製薬学的に許容され得る担体及び式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物を提供する。

本発明の製薬学的組成物の調製のために、塩基又は酸付加塩の形態にある特定の化合物の活性成分として有効な量を、少なくとも１種の製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的投与
、直腸的投与、経皮的投与又は非経口的注入に適した単位投薬形態にある。

例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、通常の液体の製薬学的担体のいずれか、例えば水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の製薬学的担体を用いることができる。それらの容易な投与のために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口的注入組成物の場合、製薬学的担体は主に無菌水を含んでなるであろうが、活性成分の溶解性を向上させるための他の成分が含まれることができる。例えば食塩水、グルコース溶液又は両者の混合物を含んでなる製薬学的担体を用いることにより、注入可能な溶液を調製することができる。適した液体担体、懸濁化剤などを用いることにより、注入可能な懸濁剤を調製することもできる。経皮的投与に適した組成物において、製薬学的担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により皮膚に有意な悪影響を引き起こさない小さい割合の適した添加剤と組み合わされていることができる。該添加剤は、皮膚への活性成分の投与を促進するように及び／又は所望の組成物の調製の助けとなるように選ばれることができる。これらの局所用組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチ、スポット−オン又は軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩基形態より向上したそれらの水溶性のために、水性組成物の調製において明らかにより適している。

投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、本発明の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる「投薬単位形態物」は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯など、ならびに分離されたそれらの複数である。

経口的投与のために、本発明の製薬学的組成物は、製薬学的に許容され得る賦形剤及び担体、例えば結合剤（例えば予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えばポテト澱粉、ナトリウム澱粉グリコレートなど）、湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などを用いて通常の手段により調製される固体の投薬形態物、例えば錠剤（嚥下可能及びチュワブル形態の両方）、カプセル又はゲルカップの形態をとることができる。そのような錠剤を当該技術分野において周知の方法によりコーティングすることもできる。

経口的投与のための液体調製物は、例えば溶液、シロップ又は懸濁剤の形態をとることができるか、あるいはそれらを使用前に水及び／又は他の適した液体担体と混合するための乾燥生成物として調製することができる。そのような液体調製物は通常の方法により、場合により懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は水素化食用脂肪）、乳化剤（例えばレシチン又はアラビアゴム）、非−水性担体（例えばアーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）、甘味料、風味料、隠蔽剤及び防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）のような他の製薬学的に許容され得る添加剤を用いて調製することができる。

本発明の製薬学的組成物において有用な製薬学的に許容され得る甘味料は、好ましくは
少なくとも１種の強力甘味料、例えばアスパルテーム、アセスルフェームカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシドスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）又は、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム及び場合により少なくとも１種のバルク甘味料（ｂｕｌｋ ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメル又はハチミツを含む。強力甘味料は、簡便に低濃度で用いられる。例えばサッカリンナトリウムの場合、該濃度は、最終的な調剤の約０．０４％〜０．１％（重量／容量）の範囲であることができる。バルク甘味料は、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（重量／容量）の範囲の比較的高い濃度で有効に用いられ得る。

低−投薬量調剤において苦い味の成分を隠蔽することができる製薬学的に許容され得る風味料は、好ましくはフルーツ風味料、例えばチェリー、ラズベリー、黒スグリ又はストロベリー風味料である。２種の風味料の組み合わせは、非常に良い結果を与えることができる。高−投薬量の調剤においては、より強い製薬学的に許容され得る風味料、例えばカラメルチョコレート（Ｃａｒａｍｅｌ Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ）、ミントクール（Ｍｉｎｔ
Ｃｏｏｌ）、ファンタジー（Ｆａｎｔａｓｙ）などが必要であり得る。各風味料は、約０．０５％〜１％（重量／容量）の範囲の濃度で、最終的な組成物中に存在することができる。該強い風味料の組み合わせは、有利に用いられる。好ましくは、調剤の環境下で味及び／又は色の変化又は喪失を経ない風味料が用いられる。

式（Ｉ）の化合物を、注入、簡便には静脈内、筋肉内又は皮下注入による、例えば大量注入又は継続的静脈内注入による非経口的投与用に調製することができる。注入用の調剤は、単位投薬形態物において、例えばアンプル中で、又は加えられた防腐剤を含む多投薬量容器中で存在することができる。それらは、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液又は乳剤のような形態をとることができ、等張化剤、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような調製剤を含有することができる。あるいはまた、活性成分は、使用前に適したビヒクル、例えば発熱物質を含まない無菌水と混合するための粉末形態で存在することができる。

式（Ｉ）の化合物を、例えば通常の座薬基剤、例えばココアバター及び／又は他のグリセリドを含有する座薬又は保持浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｅｎｅｍａ）のような直腸用組成物において調製することもできる。

カンナビノイド受容体の媒介に結び付けられる疾患の処置における熟練者は、下記に示される試験結果から、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を容易に決定することができるであろう。一般に治療的に有効な投薬量は、処置されるべき患者の体重のｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜ｋｇ当たり約５０ｍｇ、より好ましくは体重のｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜ｋｇ当たり約１０ｍｇであろうと思われる。治療的に有効な投薬量を、１日を通じて適した間隔における２回かもしくはそれより多い細分−投薬量の形態で投与するのが適しているかも知れない。該細分−投薬量を、例えばそれぞれ単位投薬形態物当たりに約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、さらに特定的に約１〜約５００ｍｇの活性成分を含有する単位投薬形態物として調製することができる。

本明細書で用いられる場合、化合物の「治療的に有効な量」は、患者又は動物に投与されると、その患者又は動物において、カンナビノイド受容体の刺激における識別可能な増加又は減少を引き起こすのに十分に高いレベルのその化合物を与える化合物の量である。

投与の正確な用量及び頻度は、当該技術分野における熟練者に周知のとおり、用いられ
る特定の式（Ｉ）の化合物、処置されている特定の状態、処置されいてる状態の重度、特定の患者の年令、体重及び一般的な身体条件ならびに患者が摂取しているかも知れない他の投薬に依存する。さらに、処置される患者の反応に依存して及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、該「治療的に有効な量」を減少させるか又は増加させることができる。従って上記で挙げた有効な１日の量の範囲は、単に指針である。

実験部分
下記に記載する方法において、以下の略語を用いた：「ＤＣＭ」はジクロロメタンを示し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを示し、「ＮＨ_３」はアンモニアを示し、「ＣＨ_３ＣＮ」はアセトニトリルを示し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを示し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを示し、「ＮａＢＨ_３（ＣＮ）」はナトリウムシアノトリヒドロボレートを示し、「Ｃｓ_２ＣＯ_３」は炭酸セシウムを意味し、「ＭｇＳＯ_４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＮａＨＣＯ_３」は炭酸一ナトリウム塩を意味し、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムを意味し、「Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３」はトリス［μ−［（１，２−η：４，５−η）−（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］ジパラジウムを意味し、そして「キサントフォス」は（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］を意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し；「ＤＭＡＰ」は４−（ジメチルアミノ）ピリジンを意味し、「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキシドを意味する。

Ｉｓｏｌｕｔｅ ＨＭ−Ｎ^ＴＭフィルターは、Ａｒｇｏｎａｕｔ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ ９４４０４，ＵＳＡの製品であり、改質された形態（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｆｏｒｍ）の珪藻土を含んでなる短カラムであり、コンビナトリアルケミストリー用途において試料から水を除去することができる。

高−性能液体クロマトグラフィー精製法：
−精製法Ａ
生成物を逆相高−性能液体クロマトグラフィー（Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ^（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（Ｂａｓｅ Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ，２５０ｇ，内径５ｃｍ）により精製した。２つの移動相を用いた（相Ａ：水中の０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）。最初に４０ｍｌ／分の流量で８５％Ａ及び１５％Ｂを０．５分間保持した。次いで８０ｍｌ／分の流量で勾配を適用し、４１分内に１０％Ａ及び９０％Ｂとした。次いで８０ｍｌ／分の流量で勾配を適用し、２０分内に１００％Ｃとし、４分間保持した。
−精製法Ｂ
生成物を逆相高−性能液体クロマトグラフィー（Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ^（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（Ｂａｓｅ Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ，２５０ｇ，内径５ｃｍ）により精製した。３つの移動相を用いる勾配を適用した（相Ａ：水中の０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液；相Ｂ：ＣＨ_３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ_３ＣＮ）。所望の画分を集め、仕上げた。

Ａ．中間体の合成
実施例Ａ．１
ａ）

ジオキサン（１２０ｍｌ）中の１−クロロ−４−（エチルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（７．５ｇ，０．０３モル）及び４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．７２ｇ，０．０３６モル）の混合物に、炭酸カリウム（４．５５ｇ，０．０３３モル）を加えた。反応混合物を７５〜８０℃で３時間及び次いで１００℃で３時間攪拌した。固体を濾過し、反応混合物を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（２００ｍｌ）中に溶解した。有機層を水（２００ｍｌ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、１２．１ｇの中間体（１）を与えた。
ｂ）

メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（１）（１２．１ｇ）の混合物を、チオフェン溶液（１ｍｌ）及び酸化バナジウム（０．２ｇ）の存在下で、触媒として活性炭上のパラジウム（１０％）（２ｇ）を用いて水素化した。水素（３当量）の吸収後、反応混合物をジカライト上で濾過し、濾液を蒸発させ、中間体（２）を与えた。
ｃ）

ＤＣＭ（９０ｍｌ）中の中間体（２）（０．０１４モル）、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（２．１ｍｌ，０．０１７モル）及びピリジン（２ｍｌ）の混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸（８０ｍｌ）及び塩酸（８ｍｌ）を残留物に加えた。この混合物を３時間還流させ、次いで混合物を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（３００ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）に分配した。ＮＨ_３水を用いて混合物を塩基性とし、層を分離した。分離された有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、３．４ｇの残留物を与えた。この残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３） ９９／１から９２／８まで）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、２．７ｇの中間体（３）を与えた。

実施例Ａ．２
ａ）

２−プロパノン（１０００ｍｌ）中の４−クロロベンゼンチオール（０．２モル）及び１，１，１−トリフルオロ−４−ヨードブタン（０．２１モル）の混合物を氷−浴上で冷却した。Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．２１５モル）を加え、反応混合物を窒素流下に室温で終夜攪拌した。次いでＤＩＰＥ（１０００ｍｌ）を加え、固体を濾過し、濾液を蒸発させ、中間体（４）を与えた。
ｂ）

トリクロロメタン（１２００ｍｌ）中の中間体（４）（０．２モル）の混合物を、氷−浴上で冷却した。３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（１００ｇ；７０〜７５％）を、２０分かけて分けて加え、反応混合物を室温で２１０分間攪拌した。混合物を氷−浴上で冷却し、ＮａＯＨ水溶液（１０００ｍｌ，５％）を加えた。分離された有機層をＮａＯＨ水溶液（１０００ｍｌ，５％）で２回洗浄し、次いで水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、５７ｇの中間体（５）を与えた。
ｃ）

濃硫酸（５００ｍｌ）中の中間体（５）（０．２モル）の混合物に、冷水を用いて反応混合物を冷却しながら、濃硫酸と硝酸の混合物（５０／５０）（１００ｍｌ）を１時間かけて滴下した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで氷（２０００ｍｌ）上に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥し（真空）、６６ｇの中間体（６）を与えた。
ｄ）

ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中の中間体（６）（０．００２モル）、１−アセチル−４−ピペリジンメタナミン（０．００２３５モル）及びトリエチルアミン（０．００３モル）の混合物を１００℃で終夜攪拌した。この混合物を氷−水上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３）
１００／０から９７／３）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．４ｇの中間体（７）を与えた。
ｅ）

メタノール（４０ｍｌ）中の中間体（７）（０．０００９モル）の混合物を、チオフェン溶液（０．１ｍｌ）の存在下に触媒として活性炭上のパラジウム（１０％）（０．１ｇ）を用いて水素化した。水素（３当量）の吸収後、触媒をセライト上で濾過し、濾液を蒸発させ、中間体（８）を与えた（そのまま次の段階で使用した）。

実施例Ａ．３
ａ）

ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の中間体（６）（０．００８モル）、４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．００９３モル）及びトリエチルアミン（０．０１２モル）の混合物を、密閉された容器中で１００℃において終夜攪拌した。反応混合物を６０℃に冷まし、次いで氷−水（２００ｍｌ）上に注いだ。黄色の混合物を室温で３０分間攪拌し、黄色の沈殿を濾過し、多量の水で洗浄し、乾燥し（真空）、３．９５ｇの中間体（１０）を与えた。
ｂ）

メタノール（１００ｍｌ）中の中間体（１０）（０．００７３８モル）の混合物を、チオフェン溶液（０．５ｍｌ）の存在下に触媒として活性炭上のパラジウム（１０％）（１ｇ）を用いて水素化した。水素（３当量）の吸収後、触媒をセライト上で濾過し、濾液を蒸発させ、中間体（１１）を与えた。
ｃ）

ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体（１１）（最大で０．００７６８モル；粗）、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（０．００９６モル）及びピリジン（２ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸（５０ｍｌ）及び塩酸（濃）（５ｍｌ）を
残留物に加えた。この混合物を１２０℃で３時間攪拌した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭとＮＨ_３水に分配した。分離された有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。粗残留物をシリカゲル上のコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３） ９２／８）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、２．６５ｇの中間体（１２）を与えた。

実施例Ａ．４
ａ）

アセトン（５００ｍｌ）中の４−クロロベンゼンチオール（０．１モル）及び４−ブロモブタンニトリル（０．１５モル）の混合物を攪拌した。Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．１１モル）を加え、反応混合物を窒素下で攪拌した。ＤＩＰＥ（５００ｍｌ）を加え、沈殿を濾過した。濾液を蒸発させ、中間体（１３）を与えた。
ｂ）

トリクロロメタン（５００ｍｌ）中の中間体（１３）（０．１モル）の混合物を氷上で冷却しながら、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．２２モル）を分けて加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。有機層をＮａＯＨ−溶液（５００ｍｌ，１Ｎ ＮａＯＨ，３ｘ）及び水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、３５ｇの中間体（１４）を与えた。
ｃ）

硫酸（１２０ｍｌ）を塩／氷浴（−１０℃）上で冷却した。中間体（１４）（０．０５モル）を混合物に加え、続いて硫酸と硝酸の混合物（１：１）（２０ｍｌ）を３０分間かけて滴下した。混合物を室温に加熱し、混合物は黄オレンジ色の溶液になった。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を氷−水上に注ぎ、明黄色の固体を濾過し、水で洗浄した。沈殿を乾燥し（真空）、１３．５ｇの残留物を与えた。室温でＤＣＭを用いて残留物を磨砕し、残る固体を濾過した。濾液を蒸発させ、乾燥し、７．１ｇの中間体（１５）を与えた。
ｄ）

ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の中間体（１５）（０．００２モル）、１−アセチル−４−ピペリジンメタナミン（０．００２３５モル）及びトリエチルアミン（約０．００３モル）の混合物を１００℃で終夜攪拌した。混合物を氷水上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３） １００／０から９６／４）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．４１ｇの中間体（１６）を与えた。
ｅ）

メタノール（４０ｍｌ）中の中間体（１６）（約０．００１モル）の混合物を、チオフェン溶液（０．１ｍｌ）の存在下に触媒として活性炭上のパラジウム（１０％）（０．１ｇ）を用いて水素化した。水素（３当量）の吸収後、触媒をセライト上で濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をそのまま次の段階において用い、中間体（１７）を与えた。

実施例Ａ．５
ａ）

エタノール（５００ｍｌ）中の５−クロロ−２−ニトロベンゼンアミン（０．１６モル）、４−メトキシベンゼンメタンチオール（０．１６モル）及び水酸化カリウム（０．３０モル）の混合物を２時間攪拌し、且つ還流させた。反応混合物を冷却した。沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、４８．５ｇの中間体（１８）を与えた。
ｂ）

氷浴上で冷却されたＤＣＭ（１８０ｍｌ）中の中間体（１８）（０．０３モル）及びピリジン（０．０６モル）の混合物に、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（０．０３２モル）の溶液を滴下した。反応混合物が室温に達するのを許し
た。ＤＭＡＰを加え、混合物を２０時間攪拌し、且つ還流させた。追加の中間体（１８）（０．０１モル）、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（０．０４８モル）及びピリジン（１．２モル）を加えた。混合物を２時間還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げ、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥し、９．１ｇの中間体（１９）を与えた。
ｃ）

水（５００ｍｌ）中の中間体（１９）（０．０７４８モル）、鉄（５６ｇ）及び酢酸（１０ｍｌ）の混合物を４時間攪拌し、且つ還流させた。混合物を冷却した。溶媒をデカンテーションした。残留物をメタノール及びＴＨＦ中に取り上げた。混合物をジカライト上で濾過した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４及びジカライト上で濾過した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、２１ｇの中間体（２０）を与えた。
ｄ）

ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の中間体（２０）に、４−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、次いで酢酸及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加えた。反応混合物を２０分間攪拌した。次いでＮａＢＨ_３（ＣＮ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、２０ｇの中間体（２１）を与えた。
ｅ）

中間体（２１）、酢酸及び塩酸（濃）を、還流温度で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を水（５００ｍｌ）中に取り上げ、ＮａＨＣＯ_３を用いて塩基性とし、３００ｍｌのＤＣＭを用いて３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、１１．４ｇの中間体（２２）を与えた。

実施例Ａ．６

化合物（１１）及びトリフルオロ酢酸を、マイクロ波中で１２０℃において６０分間攪拌した。反応混合物を冷却した。溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に取り上げ、次いでＨ_２Ｏ／ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、２．３ｇの中間体（２３）を与えた。

以下の中間体を、化合物（４４）から類似して製造した：

実施例Ａ．７
ａ）

窒素流下の反応。メチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−ケトン（０．０３９モル；エタノール中の５０％溶液）を、ＤＣＭ（３２ｍｌ）及び酢酸（４ｍｌ）中の中間体（２０）（０．０３モル）の混合物に室温で加え、次いで５分間攪拌した。反応混合物にＮａＢＨ_３（ＣＮ）（０．０４モル）を加え、次いで室温で１時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させた。沈殿を濾過し、乾燥し（真空，室温）、１１．２ｇの中間体（２５）を与えた。
ｂ）

中間体（２５）と酢酸の混合物を、マイクロ波中で１５０℃において１００分間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げ、水／ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。シリカゲル及び溶離剤としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（１００から９７：３）を用い、短フィルター上で残留物を精製した。生成物画分を集め、蒸発させ、１．３ｇの中間体（２６）を与えた。
ｃ）

中間体（２６）及びトリフルオロ酢酸を、マイクロ波中で１２０℃において３０分間攪拌した。反応混合物を冷却した。溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に取り上げ、次いで水／ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。粗残留物を次の段階に用い、１．３ｇの中間体（２７）を与えた。

実施例Ａ．９

ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体（２）（０．００４７モル）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（０．８１ｇ，０．００６モル）及びピリジン（２ｍｌ）の混合物を、室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。酢酸（２５ｍｌ）及びＨＣｌ（２ｍｌ）を残留物に加えた。この混合物をマイクロ波オーブン中で１９０℃において７５分間攪拌した（２つに分けて（ｉｎ ２ ｐｏｒｔｉｏｎｓ））。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（２５０ｍｌ）とＮＨ_３水に分配した。分離された有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させて残留物を与え、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３） １００／０から９６）により精製し、０．８５ｇの中間体（２８）を与えた。

実施例Ａ．１０

アセトン（１０ｍｌ）中の３−ヨードフェニル（１０ミリモル）、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１４．７ミリモル）及びＫ_２ＣＯ_３（２０．２６ミリモル）の混合物を、５０℃で４０時間攪拌した。塩を濾過し、洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（０：１００から２０：８０）を用いて精製した。生成物画分を集め、蒸発させ、中間体（２９）を与えた。

実施例Ａ．１１

アセトン（１０ｍｌ）中の３−ヨードフェニル（１０ミリモル）、１−ブロモ−３−シアノプロパン（１４．７ミリモル）及びＫ_２ＣＯ_３（２０．２６ミリモル）の混合物を、５０℃で４０時間攪拌した。塩を濾過し、洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（０：１００から２０：８０）を用いて精製した。生成物画分を集め、蒸発させ、中間体（３０）を与えた。

Ｂ．最終的化合物の合成
実施例Ｂ．１

中間体（３）（０．７ｇ，０．００１９３モル）、アセチルアセテート（０．２６ｇ，０．００２５モル）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）の混合物を、室温で終夜反応させた。混合物を最初に水（１５ｍｌ）で洗浄し、次いでＮＨ_３水（２ｘ１５ｍｌ）で２回及び最後にブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。混合物をＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ−Ｎ^ＴＭ上で濾過し、次いで窒素流下で溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させ、０．０３５ｇの化合物（１）を与えた。油性の生成物を２−プロパノール（８ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ／２−プロパノール（６Ｎ，０．５ｍｌ）溶液を加えた。溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテルを用いて残留物を磨砕した。沈殿を濾過し、乾燥し（真空）、０．５３ｇの化合物（２）を与えた。

中間体（２８）を無水酢酸と反応させることにより、化合物（４６）を類似して製造した。
実施例Ｂ．２

ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体（８）（最大で０．０００９モル）、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（０．１７０ｍｌ）及びピリジン（０．２５ｍｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗残留物に１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）を加えた。混合物をマイクロ波中で１９０℃において１時間加熱した。混合物を冷まし、ＤＣＭ（４ｍｌ）及びＮａＯＨ溶液（１ｍｌ，１Ｎ）を加えた。反応混合物を攪拌し、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＨＭ−Ｎ^ＴＭフィルター上で濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を逆相高−性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．１２３ｇの化合物（３）を与えた。

２，２−ジメチルプロパノイルクロリドを中間体（１７）と反応させることにより、化合物（１０）を類似して製造し、中間体（２）を２，２−ジメチルアセチルクロリドと反応させることにより、化合物（４７）を類似して製造した。

実施例Ｂ．３

ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間体（１２）（０．０００６１モル）、無水酢酸（０．０００８モル）及びトリエチルアミン（０．１７ｍｌ）の混合物を、室温で終夜攪拌した。水を加え、混合物を攪拌し、層を分離した。Ｉｓｏｌｕｔｅ ＨＭ−Ｎ^ＴＭフィルターに通過させることにより有機層を乾燥した。溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテル中で塩酸を用いて残留物を結晶化させ、０．２６０ｇの化合物（４）を与えた。

中間体（１２）をプロパノイルクロリド、メトキシカルボニルクロリド、ビス（トリフルオロ酢酸）無水物又は２−メトキシアセチルクロリドと反応させることにより、それぞれ化合物（６）、（７）、（８）及び（９）を類似して製造した。溶媒としてピリジン及びＴＨＦの存在下で中間体（２２）を無水酢酸と反応させることにより、化合物（１１）を類似して製造した。

実施例Ｂ．４

ＤＣＭ（５ｍｌ）中の中間体（１２）（０．０００６７５モル）、ギ酸（０．０００８７モル）、ＨＢＴＵ（０．０００８７モル）及びトリエチルアミン（０．１５ｍｌ）の混合物を５０℃で攪拌した。２時間後、追加分のギ酸（０．０００８７モル）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次いでＤＣＭ（５ｍｌ）及び水（１ｍｌ）を加え、混合物をＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ−Ｎ^ＴＭフィルター上で濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相高−性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．２０５ｇの化合物（５）を与えた。

実施例Ｂ．５

トリクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合物（１１）（０．０００３モル）の混合物に、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．０００７モル；７７％）を室温で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで水及びＮａＯＨ（１Ｎ）を加えた。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を逆相カラム上で精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、乾燥するまで共−蒸発させ、０．０７５ｇの化合物（１２）を与えた。

中間体（２９）から出発し、類似して化合物（４９）を製造した。化合物（５０）から出発し、類似して化合物（５３）を製造した。化合物（５４）から出発し、類似して化合物（６２）及び（６３）を製造した。化合物（７２）から出発し、類似して化合物（７３）を製造した。化合物（５２）から出発し、類似して化合物（５６）を製造した。化合物（５１）から出発し、類似して化合物（６１）を製造した。化合物（５７）から出発し、類似して化合物（６０）を製造した。化合物（５８）から出発し、類似して化合物（５９）を製造した。化合物（６５）から出発し、類似して化合物（６７）を製造した。化合物（６６）から出発し、類似して化合物（６８）を製造した。化合物（７４）から出発し、類似して化合物（６４）を製造した。化合物（７５）から出発し、類似して化合物（６９）を製造した。化合物（７０）から出発し、類似して化合物（７１）を製造した。化合物（８１）から出発し、類似して化合物（８２）を製造した。化合物（８３）から出発し、類似して化合物（８４）を製造した。化合物（８５）から出発し、類似して化合物（８６）を製造した。化合物（８７）から出発し、類似して化合物（８８）を製造した。化合物（８９）から出発し、類似して化合物（９０）を製造した。化合物（９１）から出発し、類似して化合物（９２）を製造した。化合物（９３）から出発し、類似して化合物（９４）を製造した。化合物（９５）から出発し、類似して化合物（９６）を製造した。化合物（９７）から出発し、類似して化合物（９８）を製造した。化合物（９９）から出発し、類似して化合物（１００）を製造した。化合物（１０１）から出発し、類似して化合物（１０２）を製造した。

実施例Ｂ．６

ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体（２３）（０．００１モル）、３−ブロモ−１−プロパノール（０．００３モル）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．００２モル）の混合物を、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ジカライト上で濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、完全に乾燥するまで共−蒸発させ、０．１７０ｇの化合物（１３）を与えた。

中間体（２３）を１−ブロモ−２−メトキシ−エタン、３−ブロモプロパンニトリル、１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−ベンゼン、（ブロモメチル）−シクロブタン又は２−ブロモプロパン−ニトリルと反応させることにより、それぞれ化合物（１４）、（１５）、（１７）、（４１）及び（４５）を類似して製造した。中間体（２４）を１−ブロモ−３−ヒドロキシ−プロパン、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン又は（ブロモメチル）−シクロプロパンと反応させることにより、それぞれ化合物（２１）、（２２）及び（３７）を類似して製造した。Ｋ_２ＣＯ_３の存在下に、溶媒としてのＤＭＦ中で中間体（２３）を３−ペンチルブロミド、２−（４−フルオロフェニル）エチルブロミド、４−ヘプチルブロミド、ベンジルブロミド、２−プロピルヨーダイド又は４−ニトロベンジルブロミドと反応させることにより、それぞれ化合物（５１）、（５２）、（６５）、（７２）、（７４）及び（７５）を類似して製造した。

実施例Ｂ．７

ジオキサン（８０ｍｌ）中の中間体（２３）（最大で０．００５モル）及び４−ヨードベンゾニトリル（０．０１０モル）の混合物を脱ガスし、反応混合物上に窒素流を導入した（３回）。次いでＣｓ_２ＣＯ_３（４ｇ）を加え、混合物を脱ガスし、再び窒素を反応混合物上に導入した。次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．２００ｇ）及びキサントフォス（０．１５０ｇ）を加え、脱ガス及び窒素作用を行なった。反応混合物上に窒素バルーンを残し、混合物を１００℃で終夜攪拌した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げ、水で洗浄した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．１００ｇの化合物（１８）を与えた。

中間体（２３）を１−ヨードシクロペンタン、４−クロロピリジン又は２−ブロモチアゾールと反応させることにより、それぞれ化合物（３２）、（３３）及び（３８）を類似して製造した。中間体（２３）を３−ブロモピリジン、２，６−ジクロロヨードベンゼン、１−フルオロ−４−ヨードベンゼン、２−ヨードチオフェン及び２−クロロヨードベンゼンと反応させることにより、それぞれ化合物（５４）、（５７）、（５８）、（６６）及び（７０）を類似して製造した。中間体（２４）を２−ブロモ−チアゾールと反応させることにより、化合物（７７）を類似して製造した。中間体（２３）を１−ヨード−３−メトキシベンゼン、３−ヨード−ベンゾニトリル、中間体（２９）、１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−クロロ−３−ヨードベンゼン、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン及び２−ヨードベンゾニトリルと反応させることにより、それぞれ化合物（８１）、（８３）、（８５）、（８７）、（８９）、（９１）及び（９３）を類似して製造した。中間体（２３）を中間体（３０）、３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンアミン、１−ブロモ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゼン及び２−ヨード−１，３−ジメトキシベンゼンと反応させることにより、それぞれ化合物（９５）、（９７）、（９９）及び（１０１）を類似して製造した。

実施例Ｂ．８

中間体（３）（１．７ｇ，０．００４７モル）及びギ酸メチル（２５ｍｌ）の混合物を４０℃で終夜反応させた。混合物を窒素流下に６０℃において濃縮した。残留物をＤＩＰＥから、１滴の２−プロパノールを用いて結晶化させ、１．５５ｇの化合物（２８）を与えた。

中間体（２２）から出発して、化合物（４４）を類似して製造した。

中間体（２８）から出発して、化合物（４８）を類似して製造した。

実施例Ｂ．９

ジオキサン（１５ｍｌ）中のヨードエタン（０．０１モル）の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．００６モル）を加えた。ジオキサン（１０ｍｌ）中の中間体（２７）（０．００３モル）を加え、混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をトリクロロメタン（５０ｍｌ）中に取り上げ、次いで３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．０１８モル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＮａＯＨ １Ｍ水溶液で２回洗浄した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を高−性能液体クロマトグラフィー（ＮＨ_４ＨＣＯ_３緩衝液を用いる標準的な勾配溶離）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。この残留物をＤＩＰＥ及び少量のＣＨ_３ＣＮ中に懸濁させた。沈殿を濾過し、乾燥し（真空，５０℃）、０．０６４ｇの化合物（２９）を与えた（融点１９４℃）。

中間体（２７）を２−ヨード−プロパン又は（ブロモメチル）−シクロプロパンと反応させることにより、それぞれ化合物（３０）及び（３１）を類似して製造した。

実施例Ｂ．１０

酢酸中の１−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−オキシ−ピリジン−４−スルホニル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン（Ｂ．５の方法に従って化合物（３３）を酸化することにより製造される）及び鉄の混合物を、密閉された容器中で６０℃において２時間振盪させた。反応混合物を冷却した。生成物を含有する溶媒をデカンテーションすることにより、過剰の鉄を除去した。５ｍｌの酢酸を用いて鉄の残留物を濯いだ（再びデカンテーション）。合わせた溶媒層を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げ、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ及びいくらかの２−プロパノールから結晶化させた。固体を濾過し、洗浄し、乾燥して０．１３３ｇの化合物（３４）を与えた。

実施例Ｂ．１１

エタノール中の化合物（３９）及びナトリウムエトキシドを脱ガスし、反応物上に窒素を導入した（密閉された容器中で）。この混合物を室温で１５分間攪拌した。室温でヨー
ドメタンを加え、反応混合物を３時間攪拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＤＣＭ中に取り上げ、水で洗浄した。ＭｇＳＯ_４を用いて有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを有するカラム上で、溶離剤として１００／０から９８／２のＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ（７Ｎ ＮＨ_３）を用い、残留物を精製した。生成物画分を集め、蒸発させた。エーテル中のＨＣｌ（１Ｍ）及びアセトニトリルを用い、残留物をＨＣｌ塩として結晶化させた。固体を濾過し、洗浄し、乾燥し、０．０９ｇの化合物（４２）を与えた。

実施例Ｂ．１２

ジイソプロピルエチルアミン（０．００３８１４モル）及び２−ブロモピリジンをトルエン（５ｍｌ）に加えた。真空にすることによりこの溶液を脱ガスし、その上に窒素雰囲気を導入した。最初に調製された溶液に、次いでシリンジを用いてキサントフォス（０．０４１ｇ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０１６５ｇ）及びジオキサン（５ｍｌ）の新しい溶液を加えた。反応物を軽真空下に置いた。ジオキサン（５ｍｌ）中の中間体（２３）の溶液も、シリンジを用いて加えた。反応混合物を週末に及んで８４℃で振盪させた。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭ（４０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を用いて生成物を仕上げた。次いで溶媒を蒸発させた。４０ｇのシリカゲルカラムを用いて生成物を精製した（溶離剤：ＤＣＭ：ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３（７Ｎ） １００／０から９８／２）。生成物画分を一緒にし、完全に乾燥するまで溶媒を蒸発させ、０．７４３ｇの化合物（５０）を与えた。

実施例Ｂ．１３

化合物（７３）（０．００１３２６モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。溶液を脱ガスし、次いで溶液を窒素雰囲気下とした。溶液を０℃で冷却した。次いでシリンジを用い、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。シリンジを用いてヨードメタン（０．９４７ｍｌ）を反応溶液に加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。ジクロロメタン及び水を用いて生成物を仕上げた。有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を蒸発させた。ＲＰ ＨＰＬＣ，方法Ｂを用いて残留物を精製した。画分を一緒にし、溶媒を蒸発させた。ＤＩＰＥを用いて生成物を固化させた。固体を濾過し、洗浄し、オーブン中で乾燥し、０．１６５ｇの化合物（５５）を与えた。

実施例Ｂ．１４

ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体（２３）（０．００４３モル）、ブロモメチルシクロプロパン（０．０１モル）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．００８モル）の混合物を脱ガスした。反応混合物を窒素下に６５℃において２０時間攪拌した。いくらかのジスルフィドが生成したので、ＮａＢＨ_４を加え、反応混合物を６５℃でさらに２４時間攪拌した。反応混合物を濾過して塩を除去した。濾液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、完全に乾燥するまで蒸発させ、２ｇの化合物（１６）を与えた。

実施例Ｂ．１５

炭素上の白金（５％）＋０．５％Ｖ（０．３ｇ）を、窒素流下でＴＨＦ（５０ｍｌ）中に懸濁させ、次いで化合物（６９）（０．００１５７モル）を加え、３当量の水素が吸収されるまで反応混合物を水素雰囲気下で攪拌した。ジカライト上の濾過により触媒を除去し、次いで溶媒を蒸発させ、０．８３９ｇの化合物（７８）を与えた。

実施例Ｂ．１６

化合物（７８）（０．００１５２１モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、ＤＩＰＥ（０．００１５２１モル）を加えた。アセチリクロリド（０．００１５２１モル）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。いくらかの１Ｍ ＮａＯＨ溶液を加え、ＴＨＦを用いて生成物を仕上げた。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。方法Ａに従って残留物を精製した。画分を一緒にし、溶媒を蒸発させ、０．３７５ｇの化合物（７９）を与えた。

実施例Ｂ．１７

化合物（７９）（０．０００２８６モル）をＤＭＦ（１０ｎｌ）中に溶解した。反応混合物をＮ_２雰囲気下に０℃において冷却した。次いで水素化ナトリウム（０．００２００１モル；鉱油中の６０％分散液）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、次いでヨードメタン（０．００２５７３モル）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）を用いて生成物を仕上げた。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。ＤＩＰＥを用いて生成物を固化させた。固体を濾過し、洗浄し、オーブン中で乾燥し、０．１３２ｇの化合物（８０）を与えた。

表Ｆ−１は、上記の実施例の１つに従って製造された化合物を挙げている。

表Ｆ−２は、実施例Ｂ．５及びＢ．７に記載された方法を用いて、且つ化合物（１１６）の場合にはさらに実施例Ｂ．１０に記載されたＦｅ／酢酸を用いる処理を用いて製造された化合物を挙げている。

Ｃ．化合物の同定
Ｃ１．ＬＣＭＳ
本発明の化合物のＬＣＭＳ−特性化のために、以下の方法を用いた。

一般的方法Ａ
ＨＰＬＣ測定は、脱ガス器を有するクウォーターナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（他に指示しなければ４０℃に設定）、ダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行なわれた。カラムからの流れはＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。０．１秒の滞留時間を用いて１秒内に１００から１０００まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。毛管針電圧は３ｋＶであり、源温度は１４０℃に保たれた。ネブライザーガスとして窒素を用いた。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を行なった。

一般的方法Ｂ
ＬＣ測定は、バイナリーポンプ、サンプルオルガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレー検出器（ＤＡＤ）及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行なわれた。カラムからの流れはＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。０．０２秒の滞留時間を用いて０．１８秒内に１００から１０００まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。毛管針電圧は３．５ｋＶであり、源温度は１４０℃に保たれた。ネブライザーガスとして窒素を用いた。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を行なった。

ＬＣＭＳ法１
一般的方法Ａに加え：逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上で、１．６ｍｌ／分の流量を用いて行なった。３種の移動相（移動相Ａ：９５％ ２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用い、６．５分内に１００％Ａから１％Ａ、４９％Ｂ及び５０％Ｃにし、１分内に１％Ａ及び９９％Ｂにし、これらの条件を１分間保持し、１００％Ａを用いて１．５分間再平衡化する勾配条件を実施した。１０μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。

ＬＣＭＳ法２
一般的方法Ｂに加え：架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ） Ｃ１８カラム（１．７μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ）上で、０．８ｍｌ／分の流量を用い、逆相ＵＰＬＣ（超性能液体クロマトグラフィー（Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ））を行なった。２種の移動相（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ中の０．１％ギ酸／メタノール ９５／５；移動相Ｂ：メタノール）を用い、１．３分内に９５％Ａ及び５％Ｂから５％Ａ及び９５％Ｂにし、０．２分間保持する勾配条件を実施した。０．５μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。

ＬＣＭＳ法３
一般的方法Ａに加え：カラムヒーターを４５℃に設定した。逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上で、１．６ｍｌ／分の流量を用いて行なった。３種の移動相（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ中の０．１％ギ酸／メタノール ９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用い、７分内に１００％Ａから１％Ａ、４９％Ｂ及び５０％Ｃにし、これらの条件を１分間保持する勾配条件を実施した。１０μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１
０Ｖであった。

ＬＣＭＳ法４
一般的方法Ａに加え：カラムヒーターを６０℃に設定した。逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上で、１．６ｍｌ／分の流量を用いて行なった。３種の移動相（移動相Ａ：９５％ ２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用い、６．５分内に１００％Ａから５０％Ｂ及び５０％Ｃにし、０．５分内に１００％Ｂにし、これらの条件を１分間保持し、１００％Ａを用いて１．５分間再平衡化する勾配条件を実施した。１０μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。

ＬＣＭＳ法５
一般的方法Ａに加え：逆相ＨＰＬＣをＡｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８カラム（３．５μｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上で、１．６ｍｌ／分の流量を用いて行なった。２種の移動相（移動相Ａ：７０％メタノール＋３０％ Ｈ_２Ｏ；移動相Ｂ：Ｈ_２Ｏ中の０．１％ギ酸／メタノール ９５／５）を用い、１２分内に１００％Ｂから５％Ｂ＋９５％Ａにする勾配条件を実施した。１０μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。

Ｃ２．融点
複数の化合物に関し、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて融点を決定した。３０℃／分の温度勾配を用いて融点を測定した。報告される値はピーク値である。最高温度は４００℃であった。

複数の化合物に関し、直線状温度勾配を有する加熱板、スライディングポインター（ｓｌｉｄｉｎｇ ｐｏｉｎｔｅｒ）及び度摂氏における温度目盛からなるＫｏｆｌｅｒホットベンチ（ｈｏｔ ｂｅｎｃｈ）を用いて融点を得た。

Ｄ．薬理学的実施例
Ｄ．１ ヒトＣＢ２受容体の活性化に反応するｃＡＭＰの阻害
均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイを介し、ヒトＣＢ２（ｈＣＢ２）受容体が活性化される時のホルスコリン−活性化ｃＡＭＰ生産を阻害する能力を測定することにより、試験化合物の機能的活性を評価した。

ｈＣＢ２が安定にトランスフェクションされたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、Ｔ１７５ Ｆａｌｃｏｎフラスコ中で、２％の溶液Ａ（５．１０^６ＩＵ／ｌのペニシリンＧ，５ｇ／ｌの硫酸ストレプトマイシン，５．５ｇ／ｌのピルベート，１４．６ｇ／ｌのＬ−グルタミン，１ＭのＮａＯＨ）及び１０％の胎児ウシ血清が補足されたＤＭＥＭ／ＮＵＴ ＭＩＸ Ｆ−１２倍地中において８０〜９０％密集まで生育させた。実験の前に倍地を除去し、細胞をＰＢＳ／ＥＤＴＡ（１４０ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ Ｎａ_２−ＥＤＴＡ，８ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４．２Ｈ_２Ｏ，８．５ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４，２．７ｍＭ ＫＣｌ，２１ｍＭ グルコース）で洗浄し、刺激緩衝液（ＨＢＳＳ １ｘ，ＩＢＭＸ １ｍＭ，Ｈｅｐｅｓ ５ｍＭ，ＭｇＣｌ_２ １０ｍＭ，ＢＳＡ ０．１％，ｐＨ７．４）中に再懸濁させた。ｈＣＢ２実験のために、細胞をｍｌ当たり１０^６個の細胞の濃度まで希釈した。ｃＡＭＰ Ｄｙｎａｍｉｃ ＨＴＲＦキット（ＣＩＳ ｂｉｏ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｆｒａｎｃｅ）を用い、製造者の推薦に従ってアッセイを行なった。

ＣＢ２に関し、３８４平底黒ポリスチレンアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ）の各ウェルを、１５μＭのホルスコリン及び試験化合物（３％ＤＭＳＯ中）、３％ＤＭＳＯ又は１０μＭ Ｗｉｎ５５２１２−２（３％ＤＭＳＯ中）を含有する１０μｌの刺激緩衝液で満たした。次いで２０μｌの希釈されたｈＣＢ２−ＣＨＯ−Ｋ１細胞を加えた（ウェル当たり２０，０００個の細胞）。室温における暗所中での３０分間のインキュベーションの後、１０μｌのｃＡＭＰ−ＸＬ６６５及び１０μｌの抗−ｃＡＭＰクリプテート（両方とも１／１００の最終的な希釈において）を細胞に加えた。

室温における暗所中で反応混合物を１〜２４時間平衡化した後、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙミクロプレート蛍光カウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて６６５ｎｍ及び６２０ｎｍにおいて蛍光を測定し、６６５ｎｍ／６２０ｎｍのシグナル比を計算した。試験化合物のシグナル比を、それぞれＤＭＳＯ標準（最大シグナル比，ｃＡＭＰの阻害なし）及びｈＣＢ２に関するＷＩＮ５５２１２−２（最小シグナル比，ｃＡＭＰの最大阻害）のシグナル比に対して相対的に表した。各試験化合物に関して作られる用量反応曲線から、ｃＡＭＰレベルの最大阻害の５０％が観察される用量（ＥＣ_５０，表中でｐＥＣ_５０＝−ｌｏｇ（ＥＣ_５０）値として表される）及びＷＩＮ５５２１２−２（ｈＣＢ２に関する）と比較して１０μＭの試験化合物を用いて達成される阻害のレベルを計算した。

Ｄ．２ 比較データ
体温の低下、平伏体姿勢及び散瞳のようなＣＢ１に関連する望ましくない副作用を、本発明の複数の化合物及び引用文献国際公開第２００６／０４８７５４号パンフレットにより包含される複数の化合物に関して測定した。両方の組の化合物に関し、処置された動物の半分より多くで体温への効果、すなわち低下が観察されるＬＡＤ（最低許容用量）を決定した。データを表Ｄ−３に挙げる。

Claims (12)

1. 立体化学的異性体を含む式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   ｎは整数０、１又は２であり；
   ＸはＳＯ、ＳＯ_２又はＮ−（ＣＯ）−Ｒ^１であり；
   Ｒ^１は水素；
   Ｃ_１−６アルキル；
   Ｃ_１−６アルキルオキシ；
   Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキル；又は
   ポリハロＣ_１−６アルキル
   であり；
   Ｒ^２はＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^３は水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、トリフルオロメチル又はシアノであり；
   Ｒ^４はＣ_１−８アルキル；
   Ｃ_３−８シクロアルキルで置換されたＣ_１−８アルキル；
   ポリハロＣ_１−８アルキル；
   ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アリール又はヘテロアリールからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたＣ_１−８アルキル；
   Ｃ_３−８シクロアルキル；
   ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アリール又はヘテロアリールからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたＣ_３−８シクロアルキル；
   テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、
   アリール；あるいは
   ヘテロアリール
   であり；
   アリールはフェニル；あるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、ポリハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ^５Ｒ^６、Ｒ^７−カルボニル、Ｒ^７−ＳＯ_２−、又はヒドロキシ、ＮＲ^５Ｒ^６、Ｒ^７−カルボニルもしくはＲ^７−ＳＯ_２−で置換されたＣ_１−４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルであり；
   ヘテロアリールはフラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルから選ばれ；
   ここでＲ^５及びＲ^６は互いに独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、ポリハロＣ_１−４アルキル、アミノスルホニル又はＣ_１−８アルキルスルホニル；あるいはＲ^７−カルボニルから
   選ばれ；
   ここでＲ^５及びＲ^６は、Ｒ^５及びＲ^６を有する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル環を形成することができ；そして
   ここでＲ^７はＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、（ヒドロキシＣ_１−４アルキル）アミノ、（Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はＮ−メチル−ピペラジニルである］
   の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る酸付加塩又はその溶媒和物。
2. ＸがＳＯ_２である請求項１に記載の化合物。
3. ＸがＮ−（ＣＯ）−Ｒ^１である請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^２がＣ_１−６アルキルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
5. 製薬学的に許容され得る担体及び請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の治療的に活性な量を含んでなる製薬学的組成物。
6. 請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の治療的に活性な量を製薬学的に許容され得る担体と緊密に混合する、請求項５に記載の製薬学的組成物の調製方法。
7. 薬剤としての使用のための請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
8. カンナビノイド受容体２活性、特にＣＢ２作動活性により媒介される状態又は疾患の処置用の薬剤の製造のための請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
9. ｎが０である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ａ）の化合物を、適した塩基の存在下に、反応に不活性な溶媒中で、中間体（ＩＩ）を、Ｌが離脱基である中間体（ＩＩＩ）と反応させることにより；
   

   

   ［式中、Ｘ、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は請求項１におけるとおりに定義される］；
   あるいは；必要に応じて；式（Ｉ−ａ）の化合物を製薬学的に許容され得る酸付加塩に転換するか、又は逆に、アルカリを用いて式（Ｉ−ａ）の化合物の酸付加塩を遊離の塩基形態に転換し；そして必要に応じて、その立体化学的異性体を製造することにより製造する方法。
   
10. ｎが１である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｂ）の化合物を、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が請求項１において定義されたとおりである式（Ｉ−ａ）の化合物を、酸化剤を用いてＳ−酸化することにより；
    

    

    あるいは；必要に応じて；式（Ｉ−ｂ）の化合物を製薬学的に許容され得る酸付加塩に転換するか、又は逆に、アルカリを用いて式（Ｉ−ｂ）の化合物の酸付加塩を遊離の塩基形態に転換し；そして必要に応じて、その立体化学的異性体を製造することにより製造する方法。
11. ｎが１である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｃ）の化合物を、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が請求項１において定義されたとおりである式（Ｉ−ａ）の化合物を、酸化剤を用いてＳ−酸化することにより；
    

    

    あるいは；必要に応じて；式（Ｉ−ｃ）の化合物を製薬学的に許容され得る酸付加塩に転換するか、又は逆に、アルカリを用いて式（Ｉ−ｃ）の化合物の酸付加塩を遊離の塩基形態に転換し；そして必要に応じて、その立体化学的異性体を製造することにより製造する方法。
12. ＸがＮ−（ＣＯ）−Ｒ¹を示す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｄ）の化合物を、反応に不活性な溶媒中で、Ｒ ¹ が請求項1において定義されたとおりであり、そしてＷが適した離脱基である中間体（ＶＩ）を用いて、Ｘ、Ｒ ² 、Ｒ ³ 及びＲ ⁴ が請求項１において定義されたとおりである中間体（Ｖ）をＮ−アルキル化することにより、
    

    

    あるいは；必要に応じて；式（Ｉ−ｄ）の化合物を製薬学的に許容され得る酸付加塩に転換するか、又は逆に、アルカリを用いて式（Ｉ−ｄ）の化合物の酸付加塩を遊離の塩基形態に転換し；そして必要に応じて、その立体化学的異性体を製造することによる製造方法。