JP5544299B2

JP5544299B2 - フルオロアルキル置換ベンズイミダゾールカンナビノイドアゴニスト

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Publication number: JP5544299B2
Application number: JP2010538679A
Authority: JP
Inventors: ギーセン，ヘンリクス・ヤコブス・マリア; バービスト，ビー・マリア・ピーター; スルキン，ミシエル
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2007-12-17
Filing date: 2008-12-16
Publication date: 2014-07-09
Anticipated expiration: 2028-12-16
Also published as: US20100273831A1; ES2574130T3; EP2234984A1; WO2009077533A1; JP2011506549A; EP2234984B1; CN101896471A

Description

本発明は、選択的カンナビノイド受容体２作動性を有する新規な式（Ｉ）のベンズイミダゾール化合物、これらの化合物を含んでなる製薬学的組成物、これらの化合物の化学的製造方法ならびに動物、特に人間におけるカンナビノイド受容体の媒介に結び付けられる疾患の処置におけるそれらの使用に関する。

マリファナ由来カンナビノイドΔ^９−テトラヒドロ−カンナビノール（Δ^９−ＴＨＣ）のような古典的なカンナビノイドは、体内の特異的なカンナビノイド受容体との相互作用を介してそれらの薬理学的効果を生む。これまでに２つのカンナビノイド受容体：哺乳類脳及び末梢組織において見出された受容体ＣＢ１及び主に末梢組織において見出された受容体ＣＢ２が特性化された。これらの受容体の１つ又は両方に関するアゴニスト又はアンタゴニストである化合物は、多様な薬理学的効果を与えることが見出された。ＣＢ２受容体に関する選択性は、カンナビノイド構造に伴って見られる中枢の不利な事柄を避けながら、ＣＢ受容体アゴニストの有益な効果を利用するための手段を与えることができると思われるので、選択的ＣＢ２作動活性を有するカンナビノイド類似物の開発に有意な興味が持たれる（例えば非特許文献１を参照されたい）。他方、化合物におけるあるレベルのＣＢ１作動活性は、アゴニストの有益な効果をさらに向上させることができる。従って、好ましくは化合物の低い中枢（脳）浸透と組み合わされたＣＢ１及びＣＢ２作動性の間の優れたバランスは、完全に選択的なＣＢ２アゴニストの使用を超える臨床的な利点を与えることができる。

特許文献１は、アルツハイマー病、不安障害、抑うつ性障害、骨粗しょう症、心臓血管病、慢性関節リウマチ又は前立腺ガンのようなエストロゲン受容体−βに関連する疾患の処置における使用のための、エストロゲン受容体−βリガンドとしてのベンズイミダゾール化合物を開示している。特許文献２及び特許文献３は、ＣＢ２受容体活性により媒介される状態の処置において有用な、ＣＢ２作動活性を有するスルホニルベンズイミダゾール誘導体を開示している。

本発明の化合物は、ベンズイミダゾール部分上にトリフルオロ置換アルキル基が存在することにより（特に特許文献２）、あるいはスルホニル置換基の異なる置換パターンにより（特許文献３と比較して）、引用された当該技術分野において既知の化合物と構造的に異なる。

国際公開第２００２／４６１６８号パンフレット国際公開第２００６／０４８７５４号パンフレット国際公開第２００７／１０２０５９号パンフレット

ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｏｎＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌＤｒｕｇｓ，１４（６），２００５年，６９５−７０３

本発明は、立体化学的異性体を含んで、式（Ｉ）

［式中、
ｎは整数０、１又は２であり；
Ｒ^１はポリハロＣ_３−６アルキルであり；
Ｒ^２はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、トリフルオロメチル又はシアノであり；
Ｒ^４はＣ_１−８アルキル；
Ｃ_３−８シクロアルキルで置換されたＣ_１−８アルキル；
ポリハロＣ_１−８アルキル；
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−４アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたＣ_１−８アルキル；
ヘテロシクリル；
アリール；又は
ヘテロアリール
であり；
ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、１，３−ジオキサニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル−１−オキシド、テトラヒドロチオピラニル−１，１−ジオキシド、ピロリジノニル、ピペリジノニル、アゼピノニル、ピペラジジノニル、オキサジジリノニル、アゼチジノニル、モルホリノニルから選ばれ、且つ該ヘテロシクリルは場合によりハロ、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ポリハロアルキルあるいはヒドロキシで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−４アルキルオキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−６アルキル、ベンジル又はアリールから選ばれる１〜３個の基で置換されていることができ；
アリールは、フェニル；あるいはハロ；ヒドロキシ；Ｃ_１−４アルキル；ポリハロＣ_１−４アルキル；Ｃ_１−４アルキルオキシ；ポリハロＣ_１−４アルキルオキシ；シアノ；ニトロ；ＮＲ^５Ｒ^６；Ｒ^７−カルボニル；Ｒ^７−ＳＯ_２−；ヒドロキシ、ＮＲ^５Ｒ^６、Ｒ^７−カルボニル又はＲ^７−ＳＯ_２−で置換されたＣ_１−４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルであり；
ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルから選ばれ；
ここでＲ^５及びＲ^６は互いに独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、ポリハロＣ_１−４アルキル、アミノスルホニル又はＣ_１−８アルキルスルホニル；あるいはＲ^７−カルボニルから
選ばれ；
ここでＲ^７はＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、（ヒドロキシＣ_１−４アルキル）アミノ、（Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はＮ−メチル−ピペラジニルである］
の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る酸付加塩又はその溶媒和物に関する。

前記の定義において用いられる場合：
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり；
−Ｃ_１−４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどを定義し；
−Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−４アルキル及び５もしくは６個の炭素原子を有するその高級同族体、例えば２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むものとし；
−Ｃ_３−６アルキルは、３〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２−メチルブチルなどを定義し；
−ポリハロＣ_３−６アルキルは、２〜６個のハロゲン原子で置換されたポリハロ置換Ｃ_３−６アルキル（上記で定義された）、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ｎ−トリフルオロブチル又はｎ−トリフルオロペンチルなどとして定義され；
−Ｃ_３−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの総称であり；
−Ｃ_３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルの総称であり；
−Ｃ_６−８シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルの総称である。

前記で用いられた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができるすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基本の分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−又はＳ−立体配置を有することができ；二価環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス−又はトランス−立体配置のいずれかを有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。

式（Ｉ）の化合物及びそれらの製造において用いられる中間体の絶対立体化学的配置は、例えばＸ−線回折のような周知の方法を用いて当該技術分野における熟練者が容易に決定することができる。

さらに、式（Ｉ）のいくつかの化合物及びそれらの製造において用いられる中間体のいくつかは、多形を示し得る。本発明は、上記に記載した状態の処置において有用な性質を有するいずれの多形相も包含することが理解されるべきである。

上記で言及した製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基形態をそのような適した酸で処理することにより簡単に得ることができる。適した酸は、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、
ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を含む。

逆に、適した塩基を用いる処理により、該塩形態を遊離の塩基形態に転換することができる。

式（Ｉ）の化合物は、溶媒和されない形態及び溶媒和された形態の両方において存在することができる。「溶媒和物」という用語は本明細書で、本発明の化合物及び１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る溶媒分子、例えば水又はエタノールを含んでなる分子会合を記述するために用いられる。「水和物」という用語は、該溶媒が水である場合に用いられる。

興味深い式（Ｉ）の化合物は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物である：
ａ）ｎが整数０であるか、又はｎが整数２であるか；あるいは
ｂ）Ｒ^１がポリハロＣ_３−６アルキルであるか；あるいは
ｃ）Ｒ^１がｎ−トリフルオロブチル又はｎ−トリフルオロペンチルであるか；あるいは
ｄ）Ｒ^２がＣ_１−６アルキルである、特にＲ^２がｔｅｒｔ−ブチルであるか；あるいは
ｅ）Ｒ^３が水素であるか；あるいは
ｆ）Ｒ^４がＣ_３−８シクロアルキルで置換されたＣ_１−８アルキルであるか；あるいは
ｇ）Ｒ^４がアリールで置換されたＣ_１−８アルキルであり、ここでアリールはフェニルあるいはシアノ、Ｃ_１−４アルキルオキシ又はＲ^７−カルボニルで置換されたフェニルであり、ここでＲ^７はアミノであるか；あるいは
ｈ）Ｒ^４がアリールで置換されたＣＦ_２であり、ここでアリールはフェニルあるいはシアノ、ＣＯＮＨ_２又はＣ_１−４アルキルオキシで置換されたフェニルであるか；あるいは
ｉ）Ｒ^４がアリールであり、ここでアリールはフェニルあるいはシアノ、ＣＯＮＨ_２又はＣ_１−４アルキルオキシで置換されたフェニルであるか；あるいは
ｊ）Ｒ^４がヘテロアリールで置換されたＣ_１−８アルキルであり、ここでヘテロアリールはピリジニル又はピラゾリルであるか；
ｋ）Ｒ^４がヘテロシクリル又はヘテロシクリルで置換されたＣ_１−４アルキルであり、ここでヘテロシクリルはテトラヒドロチオピラニル−１，１−ジオキシド、ピロリジノニル、ピペリジノニル、アゼピノニル、アゼチジノニル、モルホリノニルから選ばれ、且つ該ヘテロシクリルは場合によりハロ、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ポリハロアルキル、ヒドロキシで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−４アルキルオキシ又はＣ_１−４アルキルオキシＣ_１−６アルキルから選ばれる１〜３個の基で置換されていることができる。

式（Ｉ）の化合物の別の群は、
ｎが整数０、１又は２であり；
Ｒ^１がポリハロＣ_３−６アルキルであり；
Ｒ^２がＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３が水素であり；
Ｒ^４がＣ_３−８シクロアルキルで置換されたＣ_１−８アルキル；
ハロ、Ｃ_１−８アルキル又はアリールからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたＣ_１−８アルキル；
ヘテロシクリル；
アリール；又は
ヘテロアリール
であり；
ヘテロシクリルがピロリジノニルから選ばれ；
アリールがＣ_１−４アルキルオキシ；シアノ；又はＲ^７−カルボニルから選ばれる１個の置換基で置換されたフェニルであり；
ヘテロアリールがピラゾリル又はピリジニルから選ばれ、
ここでＲ^７はアミノである
立体化学的異性体を含む式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る酸付加塩又はその溶媒和物である。

ｎが０である式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ａ）の化合物は、Ｃｓ_２ＣＯ_３のような適した塩基の存在下に、例えば２−プロパノン、１，４−ジオキサン又はＴＨＦのような反応に不活性な溶媒中で、且つ場合によりＮａＩ又はＫＩの存在下で、中間体（ＩＩ）を中間体（ＩＩＩ）と反応させることにより製造することができ、ここでＬは離脱基、例えばハロ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの反応性離脱基である。中間体（ＩＩＩ）中に存在する置換基の型に依存して、カップリング反応後に除去することができる保護基を、中間体（ＩＩＩ）中に導入することが必要であり得る。

ｎが０である式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ａ）の化合物を、Ｃｓ_２ＣＯ_３のような適した塩基、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３のような触媒及びキサントフォス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）のような適したリガンドの存在下に、例えば２−プロパノン、１，４−ジオキサン又はＴＨＦのような反応に不活性な溶媒中で、中間体（ＩＩ）を中間体（ＩＶ）と反応させることによって製造することもできる。

当該技術分野において既知のＳ−酸化反応により、式（Ｉ−ａ）の化合物を、ｎが１を示す式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｂ）の化合物に、あるいはｎが２を示す式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｃ）の化合物に転換することができる。

過酸化水素の３０％水溶液を用いて、又は他の酸化剤、例えばＮａＩＯ_４、ｔｅｒｔ−ブチルオキシクロリド、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム及び過酸、例えばｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）により、Ｓ−酸化反応を行なうことができる。スルフィドをスルホキシドに酸化することができ、それをさらに１当量の過酸化水素、ＫＭｎＯ_４、過
ホウ酸ナトリウム、過硫酸水素カリウム、ｍＣＰＢＡなどの試薬の添加によりスルホンにさらに酸化することができる。十分な酸化剤が存在すれば、スルホキシドを単離せずに直接、スルフィドをスルホンに転換することができる。

上記の方法において製造される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができ、それを当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離することができる。ラセミ形態で得られる式（Ｉ）の化合物を、適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する代わりの方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。

式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る塩及び立体異性体は、薬理学的実施例において示されるように、選択的カンナビノイド受容体２（ＣＢ２）作動性を有する。薬理学的実施例Ｄ．１は、ＣＢ２アゴニズムを測定する方法を記載しており、結果は表Ｄ．１に挙げられている。

従って本式（Ｉ）の化合物は、特にカンナビノイド２受容体、特にＣＢ２作動活性により媒介される状態又は疾患の処置における薬剤として有用である。結果として、本化合物をＣＢ２受容体活性、特にＣＢ２作動活性により媒介される状態又は疾患の処置用の薬剤の製造のために用いることができる。

好ましくは、本発明は、ＣＢ２状態又は疾患から選ばれる状態又は疾患の処置用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の使用も提供する。

さらに本発明は、哺乳類の患者におけるＣＢ２受容体活性により媒介される状態の処置方法を提供し、それは、そのような処置の必要な哺乳類に式（Ｉ）の化合物又はその製薬
学的に許容され得る塩の治療的に有効な量を投与することを含む。

カンナビノイド受容体２が媒介する状態又は障害は、例えば心臓血管病、例えばアテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋虚血；慢性痛障害（ｃｈｒｏｎｉｃｐａｉｎｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、例えば痛覚過敏症、神経障害痛（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎ）、末梢痛、内臓痛、炎症痛、熱性痛覚過敏症、侵害受容痛（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅｐａｉｎ）、線維筋痛、慢性背下部痛及び歯痛；炎症、浮腫、膀胱炎、神経炎症性疾患、免疫系障害、自己免疫疾患、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、胃腸障害、腸運動障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、慢性肝臓損傷（肝硬変）、ガン、前立腺ガン、ガン痛、神経膠腫、アレルギー、吐気及び嘔吐、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、てんかん及び骨喪失障害（ｂｏｎｅｌｏｓｓｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、例えば骨粗しょう症である（下記で「ＣＢ２障害又は疾患」と言及する）。

本明細書で用いられる場合、「処置する」及び「処置」という用語は、そのような用語が適用される疾患、障害又は状態あるいはそのような疾患、障害又は状態の１つもしくはそれより多い症状を逆転させるか、緩和するか、その進行を妨げるか、又は予防することを含む、治癒的、緩和的及び予防的処置を指す。

さらに本発明は、少なくとも１種の製薬学的に許容され得る担体及び式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物を提供する。

本発明の製薬学的組成物の調製のために、塩基又は酸付加塩の形態にある特定の化合物の活性成分として有効な量を、少なくとも１種の製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的投与、直腸的投与、経皮的投与又は非経口的注入に適した単位投薬形態にある。

例えば経口的投薬形態での組成物の調製において、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、通常の液体の製薬学的担体のいずれか、例えば水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の製薬学的担体を用いることができる。錠剤及びカプセルは、それらの容易な投与の故に、最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口的注入組成物の場合、製薬学的担体は主に無菌水を含んでなるであろうが、活性成分の溶解性を向上させるための他の成分が含まれることができる。例えば食塩水、グルコース溶液又は両者の混合物を含んでなる製薬学的担体を用いることにより、注入可能な溶液を調製することができる。適した液体担体、懸濁化剤などを用いることにより、注入可能な懸濁剤を調製することもできる。経皮的投与に適した組成物において、製薬学的担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により皮膚に有意な悪影響を引き起こさない小さい割合の適した添加剤と組み合わされていることができる。該添加剤は、皮膚への活性成分の投与を促進するように及び／又は所望の組成物の調製の助けとなるように選ばれることができる。これらの局所用組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチ、スポット−オン又は軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩基形態より向上したそれらの水溶性のために、水性組成物の調製において明らかにより適している。

投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、本発明の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる「投薬単位形態物」は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含
有する。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯など、ならびに分離されたそれらの複数である。

経口的投与のために、本発明の製薬学的組成物は、製薬学的に許容され得る賦形剤及び担体、例えば結合剤（例えば予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えばポテト澱粉、ナトリウム澱粉グリコレートなど）、湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などを用いて通常の手段により調製される固体の投薬形態物、例えば錠剤（嚥下可能及びチュワブル形態の両方）、カプセル又はゲルカップの形態をとることができる。そのような錠剤を当該技術分野において周知の方法によりコーティングすることもできる。

経口的投与のための液体調製物は、例えば溶液、シロップ又は懸濁剤の形態をとることができるか、あるいはそれらを使用前に水及び／又は他の適した液体担体と混合するための乾燥生成物として調製することができる。そのような液体調製物は通常の方法により、場合により懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は水素化食用脂肪）、乳化剤（例えばレシチン又はアラビアゴム）、非−水性担体（例えばアーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）、甘味料、風味料、隠蔽剤及び防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）のような他の製薬学的に許容され得る添加剤を用いて調製することができる。

本発明の製薬学的組成物において有用な製薬学的に許容され得る甘味料は、好ましくは少なくとも１種の強力甘味料、例えばアスパルテーム、アセスルフェームカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシドスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）又は、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム及び場合により少なくとも１種のバルク甘味料（ｂｕｌｋｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメル又はハチミツを含む。強力甘味料は、簡便に低濃度で用いられる。例えばサッカリンナトリウムの場合、該濃度は、最終的な調剤の約０．０４％〜０．１％（重量／容量）の範囲であることができる。バルク甘味料は、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（重量／容量）の範囲の比較的高い濃度で有効に用いられ得る。

低−投薬量調剤において苦い味の成分を隠蔽することができる製薬学的に許容され得る風味料は、好ましくはフルーツ風味料、例えばチェリー、ラズベリー、黒スグリ又はストロベリー風味料である。２種の風味料の組み合わせは、非常に良い結果を与えることができる。高−投薬量の調剤においては、より強い製薬学的に許容され得る風味料、例えばカラメルチョコレート（ＣａｒａｍｅｌＣｈｏｃｏｌａｔｅ）、ミントクール（Ｍｉｎｔ
Ｃｏｏｌ）、ファンタジー（Ｆａｎｔａｓｙ）などが必要であり得る。各風味料は、約０．０５％〜１％（重量／容量）の範囲の濃度で、最終的な組成物中に存在することができる。該強い風味料の組み合わせは、有利に用いられる。好ましくは、調剤の環境下で味及び／又は色の変化又は喪失を経ない風味料が用いられる。

式（Ｉ）の化合物を、注入、簡便には静脈内、筋肉内又は皮下注入による、例えば大量注入又は継続的静脈内輸液による非経口的投与用に調製することができる。注入用の調剤は、単位投薬形態物において、例えばアンプル中で、又は加えられた防腐剤を含む多投薬
量容器中で存在することができる。それらは、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液又は乳剤のような形態をとることができ、等張化剤、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような調製剤を含有することができる。あるいはまた、活性成分は、使用前に適したビヒクル、例えば発熱物質を含まない無菌水と混合するための粉末形態で存在することができる。

式（Ｉ）の化合物を、例えば通常の座薬基剤、例えばココアバター及び／又は他のグリセリドを含有する座薬又は保持浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｅｎｅｍａ）のような直腸用組成物において調製することもできる。

カンナビノイド受容体の媒介に結び付けられる疾患の処置における熟練者は、下記に示される試験結果から、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を容易に決定することができるであろう。一般に治療的に有効な投薬量は、処置されるべき患者の体重のｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜ｋｇ当たり約５０ｍｇ、より好ましくは体重のｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜ｋｇ当たり約１０ｍｇであろうと思われる。治療的に有効な投薬量を、１日を通じて適した間隔における２回かもしくはそれより多い細分−投薬量の形態で投与するのが適しているかも知れない。該細分−投薬量を、例えばそれぞれ単位投薬形態物当たりに約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、さらに特定的に約１〜約５００ｍｇの活性成分を含有する単位投薬形態物として調製することができる。

本明細書で用いられる場合、化合物の「治療的に有効な量」は、患者又は動物に投与されると、その患者又は動物において、カンナビノイド受容体の刺激における識別可能な増加又は減少を引き起こすのに十分に高いその化合物のレベルを生ずる化合物の量である。

投与の正確な用量及び頻度は、当該技術分野における熟練者に周知の通り、用いられる特定の式（Ｉ）の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重度、特定の患者の年令、体重及び一般的な身体条件ならびに患者が摂取しているかも知れない他の投薬に依存する。さらに、処置される患者の反応に依存して及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、該「治療的に有効な量」を減少させるか又は増加させることができる。従って上記で挙げた有効な１日の量の範囲は、単に指針である。

実験部分
下記に記載する方法において、以下の略語を用いた：「ＣＨ_２Ｃｌ_２」はジクロロメタンを示し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを示し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを示し、「ＮａＢＨ_３（ＣＮ）」はナトリウムシアノトリヒドロボレートを示し、「Ｃｓ_２ＣＯ_３」は炭酸セシウムを意味し、「ＭｇＳＯ_４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＮａＨＣＯ_３」は炭酸一ナトリウム塩を意味し、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムを意味し、「Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３」はトリス［μ−［（１，２−η：４，５−η）−（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］ジパラジウムを意味し、そして「キサントフォス」は（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］を意味し、「ＤＭＡＰ」は４−（ジメチルアミノ）ピリジンを意味し、「ＣＦ_３ＣＯＯＨ」は２，２，２−トリフルオロ酢酸を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、そして「ＣＨＣｌ_３」はトリクロロメタンを意味する。Ｉｓｏｌｕｔｅ^ＴＭフィルターは、水及び／又は固体不純物を試料から除去することができる珪藻土の改質された形態を含んでなる短カラムである。

高−性能液体クロマトグラフィー精製法：
−精製法Ａ
生成物を逆相高−性能液体クロマトグラフィー（ＳｈａｎｄｏｎＨｙｐｅｒｐｒｅｐ
^（Ｒ）Ｃ１８ＢＤＳ（ＢａｓｅＤｅａｃｔｉｖａｔｅｄＳｉｌｉｃａ）８μｍ，２５０ｇ，内径５ｃｍ）により精製した。２つの移動相を用いる勾配を適用した。相Ａ：水中の０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液；相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）。

−精製法Ｂ
生成物を逆相高−性能液体クロマトグラフィー（ＳｈａｎｄｏｎＨｙｐｅｒｐｒｅｐ^（Ｒ）Ｃ１８ＢＤＳ（ＢａｓｅＤｅａｃｔｉｖａｔｅｄＳｉｌｉｃａ）８μｍ，２５０ｇ，内径５ｃｍ）により精製した。３つの移動相を用いる勾配を適用した。相Ａ：水中の０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液；相Ｂ（場合による）：ＣＨ_３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ_３ＣＮ）。

Ａ．中間体の合成
実施例Ａ．１

エタノール（５００ｍｌ）中の５−クロロ−２−ニトロベンゼンアミン（０．１６モル）、４−メトキシベンゼンメタンチオール（０．１６モル）及び水酸化カリウム（０．３０モル）の混合物を２時間撹拌し且つ還流させた。反応混合物を冷却した。沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、４８．５ｇの中間体（１）を与えた。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中の２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（０．０３２モル）の溶液を、氷浴中で冷却されたＣＨ_２Ｃｌ_２（１８０ｍｌ）中の中間体（１）（０．０３モル）及びピリジン（０．０６モル）の混合物に滴下した。反応混合物が室温に達するのを許した。ＤＭＡＰを加え、混合物を２０時間撹拌し且つ還流させた。余分の中間体（１）（０．０１モル）、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（０．０４８モル）及びピリジン（１．２モル）を加えた。混合物を２時間還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中に取り上げ、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥し、９．１ｇの中間体（２）を与えた。

水（５００ｍｌ）中の中間体（２）（０．０７４８モル）、鉄（５６ｇ）及び酢酸（１０ｍｌ）の混合物を４時間撹拌し且つ還流させた。混合物を冷却した。溶媒をデカンテーションした。残留物をメタノール及びＴＨＦ中に取り上げた。混合物をジカライト上で濾過した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中に取り上げた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４及びジカライト上で濾過した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、２１ｇの中間体（３）を与えた。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍｌ）中の中間体（３）（０．０３０モル）及び酢酸（０．０９１０モル）の混合物を、室温で窒素を通気しながら（ｕｎｄｅｒｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｂｕｂｂｌｉｎｇ）撹拌した。４，４，４−トリフルオロブタナール（０．０４００モル）を加えた。１５分後、ＮａＢＨ_３（ＣＮ）を加え、反応混合物をさらに１時間撹拌した。水を加え、反応混合物を抽出した。分離された有機層を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾液を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させ、中間体（４）を与えた。

実施例Ａ．２

マイクロ波中で反応を行った。化合物（１）（０．００２７モル）をＣＦ_３ＣＯＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解し、反応混合物を１００℃で３０分間撹拌した。まだ出発材料の１０％が存在したので、混合物を再度１００℃（マイクロ波）中で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を抽出し（ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ_３）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。濃厚物を中間体（５）として用いた。

類似の方法を用い、化合物（１０）を中間体（９）に転換した。

実施例Ａ．３

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０００ｍｌ）中の５，５，５−トリフルオロペンタナール（０．１５０モル）、中間体（３）（０．０５０モル）を加え、次いで酢酸（４ｍｌ）及びＴｉ（ＩＶ）（ＯｉＰｒ）_４（０．０１８モル）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。次いでＮａＢＨ_３（ＣＮ）（０．０８０モル）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（４００グラムシリカカラム，溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製した。生成物画分を集め、蒸発させた。残留物は蒸発させると固化した。固体をオーブン中で真空下に乾燥し、１２．５ｇの中間体（８）を与えた。

実施例Ａ．４

０℃で冷却されたＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍｌ）中の２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０２９５モル）の混合物に、２，４−ジブロモブチリルブロミドを加えた。反応混合物が室温になるのを許し、続いて室温で１時間撹拌した。反応混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、中間体（１０）を与えた。

０℃で冷却されたＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の中間体（１０）（０．００９１モル）の混合物に、ＮａＨ（鉱油中の６０％，０．０１８２モル）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中に取り上げ、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、中間体（１１）を与えた。

Ｂ．最終的化合物の合成
実施例Ｂ．１

中間体（４）（０．０２５５モル）を酢酸（１００ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を終夜還流させ、溶媒を蒸発させた。残留物を抽出し（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮａＨＣＯ_３）、乾燥し、濾過し、蒸発させた。濃厚物をＤＩＰＥ中に懸檀させ、沈殿を濾過し、７．４ｇの化合物（１）を与えた。

実施例Ｂ．２

ＴＨＦ中の（ブロモメチル）シクロプロパン（０．００５７モル）、ヨウ化カリウム（触媒量）の混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ中に溶解された中間体（５）（０．００２３モル）を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．００３５モル）の直後に加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を抽出し（ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｈ_２Ｏ）、乾燥し、濾過し、蒸発させ、化合物（２）を与えた。

実施例Ｂ．３

化合物（２）（０．００２３モル）を室温でＣＨＣｌ_３（４０ｍｌ）中に溶解した。３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．００５４モル）をゆっくり加え（発熱反応）、混合物を１／２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３で２回及び１ＮＮａＯＨで１回抽出した。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。精製法Ａを用いる高−性能液体クロマトグラフィーにより残留物を精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、化合物（３）を与えた。

実施例Ｂ．４

ジオキサン（５ｍｌ）中の４−クロロピリジン１−オキシド（０．００２５モル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（触媒量）、キサントフォス（触媒量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．９７３ｇ）の混合物を、窒素雰囲気及び真空を交互に適用することにより、脱ガスした。ジオキサン（１５ｍｌ）中の中間体（５）（０．００２３モル）を、窒素−雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を抽出し（ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｈ_２Ｏ）、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を中間体（６）として用いた。

中間体（６）（０．００２３モル）をＣＨＣｌ_３（４０ｍｌ）中に室温で溶解した。３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．００５４モル）をゆっくり加え（発熱反応）、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３で２回及び１ＮＮａＯＨで１回抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。精製法Ｂを用いる高−性能液体クロマトグラフィーにより残留物を精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、中間体（７）を与えた。

中間体（７）（０．０００６モル）を酢酸（１０ｍｌ）中に溶解し、鉄粉末（０．００５７モル）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、蒸発させ、抽出した（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮａＨＣＯ_３）。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させ、化合物（４）を与えた。

実施例Ｂ．５

１−ベンゾイル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（０．００３モル）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．００２３５モル）の混合物にジオキサン（１０ｍｌ）を加えた。窒素雰囲気と真空を交互に適用することにより反応混合物を脱ガスした。ジオキサン（１０ｍｌ）中の中間体（５）（０．００２３モル）の混合物を、窒素雰囲気と真空を交互に適用することにより脱ガスした。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１ｇ）及びキサントフォス（０．１３ｇ）を加え、窒素雰囲気と真空を交互に適用することにより反応混合物を脱ガスした。混合物を７０℃で終夜撹拌した。混合物を冷却し、水（１５０ｍｌ）を加え、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、回転蒸発器上で濃縮した。得られる残留物を、精製法Ａによる高−性能液体クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物画分を化合物（８）として集めた。

実施例Ｂ．６

ＣＨＣｌ_３（２０ｍｌ）中の化合物（９）（０．００２４モル）、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．９５ｇ；７０％）の混合物を室温で３０分間振った。反応混合物を１ＮＮａＯＨ（２ｘ１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）で洗浄し、次いでＩｓｏｌｕｔｅ^ＴＭフィルター上で濾過し、窒素流下で濃縮した。得られる残留物を、逆相高−性能液体クロマトグラフィーを介して精製した。所望の生成物画分を化合物（７）として集めた。

実施例Ｂ．７

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体（１１）（０．００９モル）及び中間体（５）（０．００３モル）の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．００４５モル）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いでＮａＢＨ_４（０．０００９モル）を加え、撹拌を６０℃で１時間続けた。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。溶離剤として１００：０から９８：２のＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール（７ＮＮＨ_３）の混合物を用い、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を集め、蒸発させ、中間体（１２）を与えた。

中間体（１２）（０．００１１モル）を室温でＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）中に溶解した。３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．００３３モル）を分けて加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を水及び１ＮＮａＯＨで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、中間体（１３）を与えた。

ＣＦ_３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）中の中間体（１３）（０．００７モル）の混合物をマイクロ波中で１００℃において２０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ_３水溶液に分配した。次いで有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。溶離剤として１００：０から９８：２のＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール（７ＮＮＨ_３）を用い、カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を集め、蒸発させた。残留物をメタノール及びジイソプロピルエーテルから結晶化させた。固体を濾過し、洗浄し、乾燥し、化合物（１６）を与えた。

実施例Ｂ．８

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体（１１）（０．００２モル）及び中間体（９）（０．００１モル）の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．００１５モル）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いでＮａＢＨ_４（０．０００３モル）を加え、撹拌を６０℃で１時間続けた。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、中間体（１４）を与えた。

ＣＦ_３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）中の中間体（１４）（０．００４モル）の混合物をマイクロ波中で１００℃において５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ_３水溶液に分配した。次いで有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。得られる残留物を、精製法Ａによる高−性能液体クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物画分を化合物（１７）として集めた。

実施例Ｂ．９

Ｈ_２ＳＯ_４（３ｍＬ）中の化合物（６）（０．０００２モル）の混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＮＨ_３水溶液を用いて塩基性にした。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。得られる残留物を、精製法Ｂによる高−性能液体クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物画分を化合物（１８）として集めた。

実施例Ｂ．１０

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の中間体（９）（０．０１モル）、４−シアノベンジルブロミド（０．０１５モル）及びＫ_２ＣＯ_３（０．０１５モル）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を集め、蒸発させ、中間体（１５）を与えた。

中間体（１２）（０．００６９モル）を室温でＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）中に溶解した。３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．０１７２モル）を分けて加え（発熱反応）、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水及び１ＮＮａＯＨで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。ＤＩＰＥ及び２−プロパノールを用いて残留物を摩砕し、化合物（１９）を与えた。

実施例Ｂ．１１

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物（１９）（０．００２１モル）の混合物を、窒素雰囲気下に０℃で撹拌した。ＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（７．３ｍＬ）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０３１４モル）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中に取り上げ、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られる残留物をＤＩＰＥ及び２−プロパノール中で固化させ、化合物（２０）を与えた。

実施例Ｂ．１２

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物（１９）（０．０００３モル）の混合物を、窒素雰囲気下に０℃で撹拌した。ＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（１．３ｍＬ）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。Ｎ−フルオロ−ジベンゼンスルホンイミド（０．００１３モル）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中に取り上げ、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られる残留物を、精製法Ｂによる高−性能液体クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物画分を化合物（２１）として集めた。

表Ｆ−１は、上記の実施例の１つに従って製造された化合物を挙げている。

Ｃ．化合物の同定
Ｃ．分析部分
Ｃ．１融点
複数の化合物に関し、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて融点（ｍ．ｐ．）を決定した。３０℃／分の温度勾配を用いて融点を測定した。報告される値はピーク値である。最高温度は４００℃であった。値は、この分析法に通常伴う実験的不確定性と共に得られる。

Ｃ．２ＬＣＭＳ
ＬＣＭＳ一般的方法Ａ
ＨＰＬＣ測定は、脱ガス器を有するクウォーターナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（他に指示しなければ４０℃に設定）、ダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅＨＴ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行なわれた。カラムからの流れはＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。０．１秒の滞留時間を用いて１秒内に１００から１０００まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。毛管針電圧は３ｋＶであり、源温度は１４０℃に保たれた。ネブライザーガスとして窒素を用いた。Ｗａｔｅｒｓ−ＭｉｃｒｏｍａｓｓＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を行なった。

ＬＣＭＳ一般的方法Ｂ
ＬＣ測定は、バイナリーポンプ、サンプルオルガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレー検出器（ＤＡＤ）及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行なわれた。カラムからの流れはＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。０．０２秒の滞留時間を用いて０．１８秒内に１００から１０００まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。毛管針電圧は３．５ｋＶであり、源温度は１４０℃に保たれた。ネブライザーガスとして窒素を用いた。Ｗａｔｅｒｓ−ＭｉｃｒｏｍａｓｓＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を行なった。

ＬＣＭＳ−方法１
一般的方法Ａに加え：逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａＭＳＣ１８カラム（３．５μｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上で、１．６ｍｌ／分の流量を用いて行なった。３種の移動相（移動相Ａ：９５％２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用い、６．５分内に１００％Ａから１％Ａ、４９％Ｂ及び５０％Ｃにし、１分内に１％Ａ及び９９％Ｂにし、これらの条件を１分間保持し、１００％Ａを用いて１．５分間再平衡化する勾配条件を実施した。１０μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。

ＬＣＭＳ−方法２
一般的方法Ｂに加え：架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ）上で、０．８ｍｌ／分の流量を用い、逆相ＵＰＬＣ（超性能液体クロマトグラフィー（ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＬｉｑｕｉｄＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ））を行なった。
２種の移動相（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ中の０．１％ギ酸／メタノール９５／５；移動相Ｂ：メタノール）を用い、１．３分内に９５％Ａ及び５％Ｂから５％Ａ及び９５％Ｂにし、０．２分間保持する勾配条件を実施した。０．５μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。

Ｄ．薬理学的実施例
Ｄ．１ヒトＣＢ１及びＣＢ２受容体の活性化に反応するｃＡＭＰの阻害
均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイを介し、ヒトＣＢ１（ｈＣＢ１）又はヒトＣＢ２（ｈＣＢ２）受容体が活性化される時のホルスコリン−活性化ｃＡＭＰ生産を阻害する試験化合物の能力を測定することにより、それらの機能的活性を評価した。

ｈＣＢ１又はｈＣＢ２が安定にトランスフェクションされたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、Ｔ１７５Ｆａｌｃｏｎフラスコ中で、２％の溶液Ａ（５．１０^６ＩＵ／ｌのペニシリンＧ，５ｇ／ｌの硫酸ストレプトマイシン，５．５ｇ／ｌのピルベート，１４．６ｇ／ｌのＬ−グルタミン，１ＭのＮａＯＨ）及び１０％の胎児ウシ血清が補足されたＤＭＥＭ／ＮＵＴ
ＭＩＸＦ−１２倍地中において８０〜９０％密集まで生育させた。実験の前に倍地を除去し、細胞をＰＢＳ／ＥＤＴＡ（１４０ｍＭＮａＣｌ，１ｍＭＮａ_２−ＥＤＴＡ，８ｍＭＮａ_２ＨＰＯ_４．２Ｈ_２Ｏ，８．５ｍＭＫＨ_２ＰＯ_４，２．７ｍＭＫＣｌ，２１ｍＭグルコース）で洗浄し、刺激緩衝液（ＨＢＳＳ１ｘ，ＩＢＭＸ１ｍＭ，Ｈｅｐｅｓ５ｍＭ，ＭｇＣｌ_２１０ｍＭ，ＢＳＡ０．１％，ｐＨ７．４）中に再懸濁させた。細胞を、ｈＣＢ１実験のためにｍｌ当たり８．１０^５個の細胞の濃度及びｈＣＢ２実験のためにｍｌ当たり１０^６個の細胞の濃度まで希釈した。ｃＡＭＰＤｙｎａｍｉｃＨＴＲＦキット（ＣＩＳｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｆｒａｎｃｅ）を用い、製造者の推薦に従ってアッセイを行なった。

ＣＢ１に関し、９６平底黒ポリスチレンアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ）の各ウェルを、６μＭのホルスコリン及び試験化合物（２％ＤＭＳＯ中）、２％ＤＭＳＯ又は２μＭ
ＣＰ５５４９０（２％ＤＭＳＯ中）を含有する２５μｌの刺激緩衝液で満たした。次いで２５μｌの希釈された細胞を加えた（ウェル当たり２０，０００個の細胞）。室温における暗所中での３０分間のインキュベーションの後、２５μｌのｃＡＭＰ−ＸＬ６６５及び２５μｌの抗−ｃＡＭＰクリプテート（両方とも１／８０の最終的な希釈において）を細胞に加えた。

ＣＢ２に関し、３８４平底黒ポリスチレンアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ）の各ウェルを、１５μＭのホルスコリン及び試験化合物（３％ＤＭＳＯ中）、３％ＤＭＳＯ又は１０μＭＷｉｎ５５２１２−２（３％ＤＭＳＯ中）を含有する１０μｌの刺激緩衝液で満たした。次いで２０μｌの希釈されたｈＣＢ２−ＣＨＯ−Ｋ１細胞を加えた（ウェル当たり２０，０００個の細胞）。室温における暗所中での３０分間のインキュベーションの後、１０μｌのｃＡＭＰ−ＸＬ６６５及び１０μｌの抗−ｃＡＭＰクリプテート（両方とも１／１００の最終的な希釈において）を細胞に加えた。

室温における暗所中で反応混合物を１〜２４時間平衡化した後、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙミクロプレート蛍光カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて６６５ｎｍ及び６２０ｎｍにおいて蛍光を測定し、６６５ｎｍ／６２０ｎｍのシグナル比を計算した。試験化合物のシグナル比を、ＤＭＳＯ標準（最大シグナル比，ｃＡＭＰの阻害なし）ならびにそれぞれｈＣＢ１及びｈＣＢ２に関するＣＰ５５４９０又はＷＩＮ５５２１２−２（最小シグナル比，ｃＡＭＰの最大阻害）のシグナル比に対して相対的に表した。各試験化合物に関して作られる用量反応曲線から、ｃＡＭＰレベルの最大阻害の５０％が観察される用量（ＥＣ_５０，表中でｐＥＣ_５０＝−ｌｏｇ（ＥＣ_５０）値として表される）及びＣＰ５５４９０（ｈＣＢ１に関する）又はＷＩＮ５５２１２−２（ｈＣＢ２に関する）と比較して１０μＭの試験化合物を用いて達成される阻害のレベルを計算した。

Claims

立体化学的異性体を含む式（Ｉ）

［式中、
ｎは整数０、１又は２であり；
Ｒ¹はｎ−トリフルオロブチル又はｎ−トリフルオロペンチルであり；
Ｒ²はＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ³は水素であり；
Ｒ⁴ はＣ _3-8シクロアルキルで置換されたＣ_1-8アルキル；
ハロ、Ｃ _1-8アキル及びアリールからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたＣ_1-8アルキル；
ヘテロシクリル；
アリール；又は
ヘテロアリール
であり；
ヘテロシクリルはピロリジニルであり；
アリールはＣ _1-4アルキルオキシ、シアノ及びＲ７がアミノであるＲ⁷−カルボニルから選ばれる１個の置換基で置換されたフェニルであり；
ヘテロアリールはピラゾリル及びピリジニルから選ばれる］
で表される化合物あるいはその製薬学的に許容され得る酸付加塩。
Ｒ²がｔｅｒｔ−ブチルである請求項１に記載の化合物。
製薬学的に許容され得る担体及び請求項１〜２のいずれかに記載の化合物の治療的に活性な量を含んでなる製薬学的組成物。
請求項１〜２のいずれかに記載の化合物の治療的に活性な量を製薬学的に許容され得る担体と緊密に混合する請求項３に記載の製薬学的組成物の調製方法。
薬剤としての使用のための請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
アテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋虚血、慢性痛障害（ｃｈｒｏｎｉｃｐａｉｎｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、痛覚過敏症、神経障害痛（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎ）、抹消痛、内臓痛、炎症痛、熱性痛覚過敏症、侵害受容痛（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅｐａｉｎ）、線維筋痛、慢性背下部痛、歯痛、炎症、浮腫、膀胱炎、神経炎症性疾患、免疫系障害、自己免疫疾患、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、胃腸障害、腸運動障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、慢性肝臓障害（肝硬変）、ガン、前立腺ガン、ガン痛、神経膠腫、アレルギー、吐き気、嘔吐、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、てんかん及び骨粗しょう症から選ばれる症状又は疾患の処置に使用するための請求項１〜２のいずかに記載の化合物を有効成分として含んでなる製薬学的製剤。
ｎが０である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ａ）の化合物を製造する方法であって、適した塩基の存在下に、反応に不活性な溶媒中で、中間体（ＩＩ）を、Ｌが離脱基である中間体（ＩＩＩ）と反応させることによるか；

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は請求項１の式（Ｉ）について定義したとおりである］；
あるいは；必要に応じて；式（Ｉ−ａ）の化合物を製薬学的に許容され得る酸付加塩に転換するか、又は逆に、アルカリを用いて式（Ｉ−ａ）の化合物の酸付加塩を遊離の塩基形態に転換し；且つ必要に応じてその立体化学的異性体を製造することによる製造方法。
ｎが１である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｂ）の化合物を製造する方法であって、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が請求項１の式（Ｉ）について定義したとおりである式（Ｉ−ａ）の化合物を、酸化剤を用いてＳ−酸化することによるか；

あるいは；必要に応じて；式（Ｉ−ｂ）の化合物を製薬学的に許容され得る酸付加塩に転換するか、又は逆に、アルカリを用いて式（Ｉ−ｂ）の化合物の酸付加塩を遊離の塩基形態に転換し；且つ必要に応じてその立体化学的異性体を製造することによる製造方法。
ｎが１である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｃ）の化合物を製造する方法であって、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が請求項１の式（Ｉ）について定義したとおりである（Ｉ−ａ）の化合物を、酸化剤を用いてＳ−酸化することによるか；

あるいは；必要に応じて；式（Ｉ−ｃ）の化合物を製薬学的に許容され得る酸付加塩に転換するか、又は逆に、アルカリを用いて式（Ｉ−ｃ）の化合物の酸付加塩を遊離の塩基形態に転換し；且つ必要に応じてその立体化学的異性体を製造することによる製造方法。