CN117881675A - 2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮p2x7拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有P2X7受体(P2X7)拮抗特性的新的式(I)2,4‑二氢‑3H‑1,2,4‑三唑‑3‑酮化合物、包含这些化合物的药物组合物、用于制备这些化合物的化学方法及其在动物(特别是人)中治疗或预防与P2X7受体活性相关的疾病中的用途。

Description

2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮P2X7拮抗剂
本发明涉及具有P2X7受体(P2X7)拮抗特性的新的式(I)2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮化合物、包含这些化合物的药物组合物、用于制备这些化合物的化学方法及其在动物(特别是人)中治疗或预防与P2X7受体活性相关的疾病中的用途。
P2X7属于P2X离子型受体家族。P2X7由胞外核苷酸，特别是三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate，ATP)激活。P2X7与其他P2X家族成员的区别在于特定的定位(特别是CNS和免疫活性细胞)、激活其所需的高浓度ATP(在mM范围内)以及其在长期或重复刺激之后形成大孔的能力。P2X7是配体门控离子通道，并且存在于多种细胞类型，主要是已知参与炎性和/或免疫过程中的那些，特别是巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。通过胞外核苷酸(例如，ATP)对P2X7受体的激活导致白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)的释放和巨细胞形成(巨噬细胞/小胶质细胞)、脱颗粒(肥大细胞)以及L-选择素脱落(淋巴细胞)。P2X7受体也位于抗原呈递细胞(antigen-presenting cell，APC)、角质细胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)、肝细胞、红细胞、红白血病细胞、单核细胞、成纤维细胞、骨髓细胞、神经元和肾系膜细胞上。还已知P2X7受体是神经系统中的疼痛传感器。使用P2X7缺陷型小鼠的实验表明了P2X7在疼痛发生中的作用，因为这些小鼠被保护免于佐剂诱导的炎性疼痛和部分神经结扎诱导的神经病理性疼痛二者的发生。还存在越来越多的证据，P2X7或其下游效应物(例如IL-1β)参与数种神经障碍(例如，阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease)(J.I.Diaz-Hernandez etal.,Neurobiol.Aging 2012,1816-1828:In vivo P2X7 inhibition reduces Aβplaquesin AD through GSK3β))的病理生理。P2X7被认为通过其对突触后和/或突触前神经元和神经胶质的激活在CNS内的神经传递中具有重要功能。使用原位杂交的数据表明，P2X7受体mRNA广泛分布于大鼠脑中。具体地，高P2X7mRNA表达区域存在于前嗅核，大脑皮质，梨状皮质(Pir)，侧隔核(LS)，CA1、CA3、CA4的海马锥体细胞层，脑桥核，外侧楔状核以及前庭内侧核中。在三叉神经运动核、面核、舌下神经核和脊髓前角的运动神经元中也观察到P2X7杂交信号。
因此，在多种疾病状态的治疗中存在使用P2X7拮抗剂的治疗的理由。这些状态包括但不限于与CNS相关的疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病(Parkinson’s Disease)、亨廷顿病(Huntington’s Disease)、肌萎缩侧索硬化、脊髓损伤、脑缺血、头部创伤、脑膜炎、睡眠障碍、情绪和焦虑障碍、HIV诱导的神经炎症以及慢性神经病性和炎性疼痛。此外，包括但不限于以下的外周炎性障碍和自身免疫病是其中牵涉P2X7受体参与的所有实例：类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、变应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、气道高反应性、脓毒性休克、支气管炎、肾小球性肾炎、肠易激综合征、脂肪肝疾病、肝纤维化、皮肤损伤、肺气肿、肌营养不良、纤维化、动脉粥样硬化、烧伤、克罗恩病(Crohn’s Disease)、溃疡性结肠炎、年龄相关性黄斑变性、恶性细胞的生长和转移、舍格伦综合征( syndrome)、成肌细胞性白血病、糖尿病、骨质疏松症、缺血性心脏病。鉴于P2X7的临床重要性，因此，对调节P2X7受体功能的化合物的鉴定代表了开发新治疗剂的有吸引力的途径。
P2X7抑制剂描述于多个专利申请：
WO2004099146公开了P2X7受体的苯甲酰胺抑制剂及其在炎性疾病治疗中的用途。
WO2009108551公开了杂芳基酰胺类似物及其在P2X7受体介导的病症中的用途。
WO2009132000公开了喹啉和异喹啉取代的P2X7受体拮抗剂及其在P2X7受体介导的病症中的用途。
WO2015119018公开了噻唑和唑衍生物作为P2X7受体拮抗剂及其在P2X7受体介导的病症中的用途。
WO2015/099107A1公开了嘧啶酮取代的P2X7受体拮抗剂及其在P2X7受体介导的病症中的用途。
WO2018202694A1公开了二唑啉酮化合物P2X7受体拮抗剂及其在P2X7受体介导的病症中的用途。
然而，对于能够有效拮抗P2X7并且可以在作为P2X7介导的病理状况部位的不同靶器官包括脑中递送的化合物，仍存在未满足的需求。本文中提供了这样的化合物。
下文呈现了本发明的多种实施方案。
本发明涉及下式(I)的2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮化合物或其可药用盐：
包括其任何立体化学异构形式，其中：
R是任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代的芳族、脂族、杂芳族或杂脂族环：
卤素；
任选地被一个或更多个卤素取代的C1-C4烷基；
R1是任选地被一个或更多个卤素取代的C3-C6环烷基或者任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
卤素；
OR3，其中R3是H或任选地被一个或更多个卤素取代的C1-C4烷基；
NR4R5基团，其中R4和R5是H或任选地被一个或更多个卤素取代的C1-C4烷基；
任选地被一个或更多个卤素取代的C3-C6环烷基；
任选地被卤素取代的苯环；
n是1或2；优选n是1；
R2选自任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代的芳族、杂芳族、脂族和杂脂族单环或双环：
卤素；
任选地被一个或更多个卤素取代的C1-C4烷基；和
任选地被一个或更多个卤素取代的杂芳族环；
或者R2是-OH。
如在前述限定中所使用的：
可以互换使用的术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”是指取代基氟、氯、溴或碘。
如上文中使用的术语“立体化学异构形式”限定了式(I)化合物可具有的所有可能的异构形式。除非另有提及或指示，否则化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物包含基本分子结构的所有非对映体和对映体。更特别地，立体中心可具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式或反式构型。
式(I)化合物的立体化学异构形式显然旨在包含在本发明的范围内。
本领域技术人员在使用公知的方法(例如如X射线衍射)时可以容易地确定式(I)化合物及其制备中使用的中间体的绝对立体化学构型。
此外，一些式(I)化合物及其制备中使用的一些中间体可表现出多晶型。应理解，本发明涵盖具有可用于治疗上述病症的特性的任何多晶型形式。
如上文提及的可药用盐意指包含式(I)化合物能够形成的具有治疗活性的无毒酸加成盐形式。这些可药用酸加成盐可以通过用这样的合适的酸处理碱形式而方便地获得。合适的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或者有机酸，例如如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环胺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等。
相反地，所述盐形式可通过用合适的碱处理转化成游离碱形式。
式(I)化合物可以以非溶剂化和溶剂化二者的形式存在。术语“溶剂合物”在本文中用于描述包含本发明化合物和一种或更多种可药用溶剂分子(例如水或乙醇)的分子缔合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。
优选地，R是任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代的苯基、吡啶基、环己基、环庚基、哌啶基或哌嗪基：
卤素，优选Cl和F；
任选地被一个或更多个卤素取代的C1-C4烷基，优选甲基，优选甲基或三氟甲基。
n是1或2；优选n是1。
优选地，R1是任选地被以下取代的C1-C4烷基，优选甲基或乙基：
一个或更多个卤素，优选F，
任选地被卤素、优选F取代的C3-C4环烷基，优选环丙基，或者苯环。
优选地，R2选自芳族、脂族、杂芳族或杂脂族环，所述环选自苯基、C3-C7环烷基、C6-C8双环烷基、吡啶基、哌啶基、四氢呋喃基和吗啉基，其中所述环任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、任选地被卤素取代的杂芳族环、和任选地被一个或更多个卤素原子取代的C1-C4烷基；或者R2是-OH。
本发明的一个优选实施方案涉及如上所限定的式(I)化合物，其中：
R选自任选地被以下取代的环庚基、环己基或苯基：一个或更多个卤素、优选F或Cl；任选地被卤素、优选F取代的C1-C4烷基，优选甲基；
R1选自任选地被以下取代的C1-C4烷基，优选甲基或乙基：一个或更多个卤素、优选F；任选地被卤素、优选F取代的C3-C4环烷基，优选环丙基；或者苯环；
n是1或2；优选n是1。
R2选自：
-苯基，其任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素，优选F或Cl；任选地被一个或更多个卤素、优选F取代的C1-C4烷基；和任选地被一个或更多个卤素、优选F取代的嘧啶基；
-吡啶基，其任选地被一个或更多个C1-C4烷基、优选甲基取代，所述C1-C4烷基任选地被一个或更多个卤素、优选F取代；
-哌啶基，其任选地被C1-C4烷基、优选甲基取代；
-环己基，其任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素，优选F；任选地被卤素、优选F取代的C1-C4烷基，优选甲基；
-环丙基、环戊基或环庚基，其任选地被一个或更多个卤素、优选F取代；
-四氢呋喃基；
-吗啉基，其任选地被一个或更多个C1-C4烷基、优选甲基取代；
-双环[3.1.0]己烷-3-基，其任选地被一个或更多个卤素、优选F取代；
-螺[2.5]辛烷-6-基；和
--OH。
本发明的另一个优选实施方案涉及如上所限定的式(I)化合物，其中：
R选自环己基、4,4-二氟环己基、环庚基、2-氯-6-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-三氟甲基苯基。
R1选自氢、甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、环丙基甲基、苄基、3,3,3-三氟丙基、2,2-二氟乙基。
n是1或2；优选n是1。
R2选自4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-三氟甲基苯基、2-氯-5-(5-氟嘧啶-2-基)苯基、2-甲基吡啶-3-基、环己基、4,4-二氟环己基、3,3-二氟环戊基、6,6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-基、4-氟环己基、4-三氟甲基环己基、环庚基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、4-螺[2.5]辛烷-6-基、4,4-二甲基环己基、四氢呋喃-2-基、1-甲基哌啶-2-基、吗啉基、2,2-二甲基环己基、3,3-二甲基吗啉基、环庚基甲基和OH。
最优选地，根据本发明的式(I)化合物选自：
式(I)化合物通常可以通过使式(II)化合物与式(III)化合物反应来制备：
其中R和R1如上所限定，
其中R2和n如上所限定，并且X是合适的离去基团；并且任选地将所获得的式(I)化合物转化成其加成盐，和/或制备其立体化学异构形式。
式(III)化合物中的X是合适的离去基团，例如如卤素，例如氯、溴，或者在一些情况下X也可以是醇等反应性离去基团。式(II)化合物与式(III)化合物的反应可以在反应惰性溶剂例如如乙腈或DMF中进行，并任选在合适的碱例如如碳酸钾或甲醇钠存在下进行。搅拌可以提高反应速率。该反应可以方便地以在室温与反应混合物的回流温度之间的温度范围下进行。
式(III)化合物是本领域公知的。
式(II)化合物可以根据以下方案来制备：
其中R和R1如式(I)中所限定的式(II)化合物可以通过相应的N-(乙氧基羰基)亚氨酸乙酯(ethyl-N-(ethoxycarbonyl)imidate)衍生物(VI)的环化来获得。
该反应在合适的溶剂例如1,4-二氧六环中，在肼衍生物和TEA作为碱的存在下，优选在回流温度下进行。
其中R如式(I)中所限定的式(VI)化合物可以由式(V)化合物通过在叔胺例如二异丙基乙胺的存在下，在惰性溶剂例如二氯甲烷中，优选在0℃至20℃下与氯甲酸乙酯反应来制备。
其中R如式(I)中所限定的式(V)化合物可以由合适的腈衍生物(IV)通过使用EtOH例如溶剂，优选在室温下与乙酰氯反应来制备。
腈衍生物(IV)是已知的化合物，并且其可商购获得或可根据本领域通常已知的常规反应程序来制备。如在药理学实例中所示，式(I)化合物、其可药用盐和立体异构形式具有P2X7受体拮抗特性。将式(I)化合物转化成其他式(I)化合物的本领域已知的基团转化反应的另一些实例是羧酸酯水解成相应的羧酸或醇；酰胺水解成相应的羧酸或胺；醇可以转化成酯和醚；伯胺可以转化成仲胺或叔胺；双键可以被氢化成相应的单键。起始物质和一些中间体是已知的化合物，并且是可商购获得的，或者可以根据本领域公知的常规反应程序制备。如在上文中所描述方法中制备的式(I)化合物可以以对映体的外消旋混合物的形式合成，所述对映体可以按照本领域已知的分离程序彼此分离。可以将以外消旋形式获得的那些式(I)化合物通过与合适的手性酸反应而转化成相应的非对映体盐形式。所述非对映体盐形式随后例如通过选择性或分级结晶来分离，并且通过碱从中释放对映体。分离式(I)化合物的对映体形式的一种替代方式涉及使用手性固定相的液相色谱。所述纯立体化学异构形式还可以来源于合适的起始物质的相应纯立体化学异构形式，前提是反应立体特异性性地发生。优选地，如果期望特定的立体异构体，则所述化合物将通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地使用对映体纯的起始物质。在制备本文中所述的式I化合物和起始物质和/或中间体时，保护对反应条件敏感的某些基团可能是有用的。根据在制备本发明化合物中进行的反应和待保护的官能团，任选保护的有用性评价以及合适的保护剂的选择在本领域技术人员的常识范围内。根据常规技术进行任选的保护基的移除。关于有机化学中保护基的使用的一般参考，参见Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts“Protectivegroups in organic synthesis”,John Wiley&Sons,Inc.,II Ed.,1991。
根据已知方法进行式I化合物的盐的制备。因此本发明的式(I)化合物可用作药物，尤其是在治疗由P2X7受体，特别是P2X7受体拮抗活性介导的病症或疾病中的药物。随后，本发明的化合物可用于制备用于治疗由P2X7受体活性，特别是P2X7受体拮抗活性介导的病症或疾病的药物。
本发明还提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗选自P2X7受体介导之的病症或疾病的病症或疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明提供了用作药物或用于治疗选自P2X7受体介导的病症或疾病的病症或疾病的式(I)化合物。此外，本发明还提供了在哺乳动物对象中治疗由P2X7受体活性介导的病症的方法，所述方法包括向有这样的治疗的需要的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。鉴于上述作用机制，本发明的化合物可用于治疗多种起因的神经退行性病症，例如阿尔茨海默病和另一些痴呆病症(例如路易体、额颞叶痴呆和tau蛋白病)；肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、帕金森病和其他帕金森综合征；HIV诱导的神经炎症；特发性震颤；其他脊髓小脑变性和夏科-马里-图思神经病。本发明的化合物还可用于治疗神经病症，例如癫痫包括简单部分发作、复杂部分发作、继发性全身发作，还包括失神发作、肌阵挛发作、阵挛发作、强直发作、强直阵挛发作和失张力发作。
本发明的化合物还可用于治疗认知障碍和精神障碍。精神障碍包括但不限于重性抑郁症、心境恶劣、躁狂症、双相障碍(例如I型双相障碍、II型双相障碍)、环性心境障碍、快速循环、超速循环、躁狂症、轻躁狂、精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、人格障碍、伴有或不伴有多动行为的注意力障碍、妄想性障碍、短暂性精神病性障碍、共有精神障碍、由于一般医学病症的精神障碍、物质诱导的精神障碍或未另行指定的精神障碍、焦虑障碍例如广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、创伤后应激障碍、冲动控制障碍、恐惧症障碍、游离状态以及此外吸烟、药物成瘾和酗酒。特别是双相情感障碍、精神病、焦虑和成瘾。
本发明的化合物可用于预防或治疗神经病理性疼痛。神经病理性疼痛综合征包括但不限于：糖尿病性神经病；坐骨神经痛；非特异性下背痛；多发性硬化疼痛；纤维肌痛；HIV相关神经病；神经痛，例如疱疹后神经痛和三叉神经痛、莫顿神经痛(Morton’sneuralgia)、灼性神经痛；以及由物理创伤、切断术、幻肢、癌症、毒素或慢性炎性病症引起的疼痛；中枢性疼痛，例如在丘脑综合征、混合中枢和外周形式的疼痛例如复杂的局部疼痛综合征(complex regional pain syndrome，CRPS)(也称为反射性交感神经营养不良)中观察到的疼痛。
本发明的化合物还可用于治疗慢性疼痛。慢性疼痛包括但不限于由以下引起的慢性疼痛：炎症或炎性相关病症、骨关节炎、类风湿性关节炎、急性损伤或创伤、上背痛或下背痛(由全身性、区域性或原发性脊柱疾病例如神经根病引起)、骨痛(由于骨关节炎、骨质疏松症、骨转移或未知原因)、骨盆疼痛、脊髓损伤相关疼痛、心源性胸痛、非心源性胸痛、中枢性卒中后疼痛、肌筋膜痛、镰状细胞痛、癌痛、法布里病(Fabry’s disease)、AIDS痛、老年疼痛，或者由头痛、颞下颌关节综合征、痛风、纤维化或胸廓出口综合征，特别是类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛。
本发明的化合物还可用于治疗由以下引起的急性疼痛：急性损伤、疾病、运动医学损伤、腕管综合征、烧伤、肌骨骼扭伤和劳损、肌腱劳损、颈臂疼痛综合征、消化不良、胃溃疡、十二指肠溃疡、痛经、子宫内膜异位或手术(例如心内直视手术或旁路手术)、术后疼痛、肾结石疼痛、胆囊疼痛、胆石疼痛、产科疼痛或牙痛。
本发明的化合物还可用于治疗头痛例如偏头痛、紧张型头痛、转化型偏头痛或发展性头痛、丛集性头痛，以及继发性头痛障碍，例如来源于感染、代谢障碍或其他系统性疾病和其他急性头痛、阵发性偏头痛等的障碍，其导致上述原发性和继发性头痛的恶化。
本发明的化合物还可用于治疗疾病，例如眩晕、耳鸣、肌肉痉挛和另一些病症包括但不限于心血管疾病(例如心律失常、心肌梗塞或心绞痛、高血压、心肌缺血、脑缺血)、内分泌病症(例如肢端肥大症或尿崩症)疾病，其中病症的病理生理涉及内源性物质(例如儿茶酚胺、激素或生长因子)的过量或过度分泌或其他不适当的细胞分泌。
本发明的化合物还可用于选择性治疗肝疾病，例如炎性肝病，例如慢性病毒性乙型肝炎、慢性病毒性丙型肝炎、酒精性肝损伤、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫肝炎、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎和肝移植排斥。
本发明的化合物抑制影响所有身体系统的炎性过程。因此可用于治疗肌肉-骨骼系统的炎性过程，以下是列举的一些实例，但其不是所有目标障碍的综合：关节炎病症，例如强直性脊柱炎、颈椎关节炎、纤维肌痛、痛风、青年类风湿性关节炎、腰骶关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、银屑病关节炎、风湿性疾病；影响皮肤和相关组织的障碍：湿疹、银屑病、皮炎和炎性病症例如晒伤；呼吸系统障碍：哮喘、变应性鼻炎和呼吸窘迫综合征，其中涉及炎症的肺病症例如哮喘和支气管炎；慢性阻塞性肺疾病；免疫和内分泌系统障碍：结节性关节周炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、硬皮病、重症肌无力、多发性硬化和其他脱髓鞘障碍、脑脊髓炎、结节病、肾病综合征、贝彻综合征(Bechet’s syndrome)、多肌炎、齿龈炎。
本发明的化合物还可用于治疗胃肠(gastrointestinal，GI)道障碍，例如炎性肠障碍包括但不限于溃疡性结肠炎、克罗恩病、回肠炎、直肠炎、腹腔疾病、肠道病、微小性或胶原性结肠炎、嗜酸性胃肠炎、或直肠结肠切除术后和回肠结肠吻合术(ileonatalanastomosis)后产生的隐窝炎，以及肠易激综合症包括与腹痛和/或腹部不适(例如幽门痉挛、神经性消化不良、痉挛性结肠、痉挛性结肠炎、痉挛性肠、肠神经症、功能性结肠炎、黏液性结肠炎、轻泻性结肠炎和功能性消化不良)相关的任何障碍，还可用于治疗萎缩性胃炎、天花状胃炎(astritis varialoforme)、溃疡性结肠炎、消化性溃疡、胃灼热和其他胃肠GI道损伤(例如由幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胃食管反流病、胃轻瘫例如糖尿病性胃轻瘫引起的损伤)；以及另一些功能性肠障碍，例如非溃疡性消化不良(non-ulcerativedyspepsia，NUD)；呕吐、腹泻和内脏炎症。
本发明的化合物还可用于治疗泌尿生殖道障碍，例如膀胱过度活动症、前列腺炎(慢性细菌性和慢性非细菌性前列腺炎)、前列腺痛(prostadynia)、间质性膀胱炎、尿失禁和良性前列腺增生、附件炎、盆腔炎、前庭大腺炎和阴道炎。特别是膀胱过度活动症和尿失禁。
本发明的化合物还可用于治疗眼科疾病，例如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎和眼组织的急性损伤、年龄相关性黄斑变性、慢性高眼压症、青光眼、结膜炎。
本发明的化合物还可用于治疗进食障碍，例如神经性厌食症，包括限制型和暴饮暴食/泻型亚型；神经性贪食症，包括泻型和非泻型亚型；肥胖；强迫性进食障碍；暴饮暴食障碍；以及未另行指定的进食障碍。
本发明的化合物还可用于治疗变应性皮炎、气道高反应性、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、支气管炎、脓毒性休克、舍格伦综合征( syndrome)、肾小球肾炎、动脉粥样硬化、恶性细胞的生长和转移、成肌细胞性白血病、糖尿病、脑膜炎、骨质疏松症、烧伤、缺血性心脏病、卒中、外周血管疾病、静脉曲张、青光眼。
本文中使用的术语“治疗”是指治疗性、姑息性和预防性治疗，包括逆转、减轻、抑制这样的术语所适用的疾病、障碍或病症或者这样的疾病、障碍或病症的一种或更多种症状的进展，或者预防这样的术语所适用的疾病、障碍或病症或者这样的疾病、障碍或病症的一种或更多种症状。
另外，本发明提供了包含至少一种可药用载体和治疗有效量的式(I)化合物的药物组合物。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的以碱或酸加成盐形式的特定化合物作为活性成分与至少一种可药用载体紧密混合而组合，所述载体可依赖于用于施用所期望的制剂形式而采取多种形式。这些药物组合物期望地优选为适合于经口施用、直肠施用、经皮施用或肠胃外注射的单一剂型。
例如，在制备经口剂型的组合物时，可以使用任何常用的液体药物载体，例如如在经口液体制剂(例如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂)的情况下的水、乙二醇、油、醇等；或固体药物载体(例如在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂)的情况下的淀粉、糖、高岭土、润滑剂、黏合剂、崩解剂等。由于其易于施用，片剂和胶囊剂代表了最有利的经口剂量单位形式，因此在这种情况下显然使用固体药物载体。对于肠胃外注射组合物，药物载体将主要包含无菌水，但是为了提高活性成分的溶解度，也可以包含其他成分。
可注射溶液可以通过例如使用包含盐溶液、葡萄糖溶液或两者混合物的药物载体来制备。还可以通过使用合适的液体载体、助悬剂等来制备可注射的混悬剂。在适合于经皮施用的组合物中，药物载体可任选地包含渗透增强剂和/或合适的湿润剂，任选地与小比例的不会对皮肤产生显著有害影响的合适添加剂组合。可选择所述添加剂以促进将活性成分施用于皮肤和/或有助于制备期望的组合物。这些表面组合物可以以多种方式(例如作为经皮贴剂、喷滴剂(spot-on)或软膏剂)施用。式(1)化合物的加成盐由于其比相应的碱形式具有升高的水溶性，因此式(1)化合物的加成盐显然更适合于制备水性组合物。
特别有利的是以剂量单位形式配制本发明的药物组合物，以便于剂量的施用和均匀性。
本文中使用的“剂量单位形式”是指适合作为单一剂量的物理上离散的单位，每个单位均包含与所需的药物载体缔合的经计算以产生期望的治疗作用的预定量的活性成分。这样的剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、散剂袋剂、糯米纸囊剂(wafer)、注射溶液剂或悬浮剂、一茶匙容量(teaspoonful)、一大汤匙容量(tablespoonful)等，及其分离部分(segregated multiple)。
对于经口施用，本发明的药物组合物可以采用固体剂型例如片剂(可吞咽和可咀嚼形式二者、胶囊剂或囊片剂的形式，其通过常规方法与可药用赋形剂和载体一起制备，所述赋形剂和载体例如黏合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸钙等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、tale、二氧化硅等)、崩解剂(例如马铃薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠等)、润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)等。这样的片剂还可以用本领域公知的方法进行包衣。
用于经口施用的液体制剂可以采用例如溶液剂、糖浆剂或混悬剂的形式，或者它们可以被配制成用于在使用之前与水和/或另一种合适的液体载体混合的干燥产品。这样的液体制剂可以通过常规方法来制备，任选地与另一些可药用添加剂，例如助悬剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性载体(例如杏仁油、油性酯或乙醇)、甜味剂、矫味剂、掩蔽剂和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
可用于本发明药物组合物中的可药用甜味剂优选地包含至少一种强力甜味剂(intense sweetener)(例如阿斯巴甜、安赛蜜钾、环拉酸钠、阿力甜、二氢查尔酮甜味剂、莫内林、甜菊苷三氯蔗糖(4,1’,6’-三氯-4,1’,6’-三脱氧半乳蔗糖)或优选糖精、糖精钠或糖精钙)，以及任选的至少一种增量甜味剂(bulk sweetener)(例如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、葡萄糖、氢化葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜)。强力甜味剂方便地以低浓度使用。例如，在糖精钠的情况下，所述浓度可以为最终制剂的约0.04％至0.1％(重量/体积)。增量甜味剂可有效地以约10％至约35％，优选约10％至15％(重量/体积)的较大浓度使用。可掩蔽低剂量制剂中苦味成分的可药用矫味剂优选地包括水果矫味剂，例如樱桃、覆盆子、黑加仑(black currant)或草莓矫味剂。两种矫味剂的组合可产生非常好的结果。在高剂量制剂中，可能需要更强的可药用矫味剂，例如焦糖巧克力(CaramelChocolate)、薄荷清凉(Mint Cool)、Fantasy等。
每种矫味剂可以以约0.05％至1％(重量/体积)的浓度存在于最终组合物中。有利地使用所述强矫味剂的组合。优选使用在制剂环境下不会发生味道和/或颜色任何变化或损失的矫味剂。
可以将式(I)化合物配制成通过注射，方便地静脉内、肌内或皮下注射(例如通过推注(bolus injection)或连续静脉内输注)进行肠胃外施用。用于注射的制剂可以以包含所添加防腐剂的单位剂型(例如以安瓿或多剂量容器)存在。它们可以采用这样的形式如在油性或水性载剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，并且可包含制备试剂，例如等渗、助悬、稳定和/或分散剂。或者，活性成分可以以用于在使用之前与合适的载剂(例如无菌无热原水)混合的散剂形式存在。
式(I)化合物还可以配制成直肠组合物，例如，如含有常规栓剂基质(例如可可脂和/或其他甘油酯)的栓剂或保留灌肠剂。
治疗与配体门控离子通道的介导相关的疾病的技术人员将容易地从下文呈现的测试结果中确定式(I)化合物的治疗有效量。一般而言，预期治疗有效剂量将为约0.001mg/kg至约50mg/kg待治疗患者的体重，更优选约0.01mg/kg至约10mg/kg待治疗患者的体重。在一天中以适当的间隔以两个或更多个亚剂量的形式施用治疗有效剂量可能是合适的。所述亚剂量可以配制成单位剂型，例如每个单位剂型包含约0.1mg至约1000mg，更特别是约1mg至约500mg的活性成分。
本文中使用的，化合物的“治疗有效量”是当施用于个体或动物时，在个体或动物中产生足够高水平的该化合物以引起可辨别的P2X7受体拮抗响应的化合物的量。
施用的确切剂量和频率取决于所使用的特定式(I)化合物，所治疗的特定病症，所治疗病症的严重程度，特定患者的年龄、体重和一般身体状况以及患者可能服用的其他药物，如本领域技术人员公知的。此外，所述“治疗有效量”可取决于所治疗患者的响应和/或取决于开具本发明化合物处方的医生的评价而减少或增加。因此，上文提及的有效每日量范围只是指导。
术语和结构
一般而言，本申请中使用的命名是基于ChemOffice并根据IUPAC系统命名生成的。本文中所示的化学结构是使用ChemDraw版本18.2.制备的。除非另有指明，否则本文结构中出现在碳、氧、硫或氮原子上的任何开放价指示氢原子的存在。在含氮杂芳基环在氮原子上显示为开放价，并且变量(例如R1、R2、R3等)显示在杂芳基环上的情况下，这样的变量可以与开放价的氮结合或连接。在结构中存在手性中心但没有显示手性中心的特定立体化学的情况下，与手性中心相关的两个对映体均涵盖于该结构。在本文中所示的结构可以以多种互变异构体形式存在的情况下，所有这样的互变异构体均涵盖于该结构。本文结构中所示的原子旨在涵盖这样的原子的所有天然存在的同位素。因此，例如，本文中所示的氢原子意味着包括氘和氚，并且碳原子意味着包括13C和14C同位素。
缩写
可用于描述以下方案和实例中的缩写为：
CC：柱色谱；
DCM：二氯甲烷；DMF：二甲基甲酰胺；
EtOAc：乙酸乙酯；
EtOH：乙醇；
hrs：小时；
ACN：乙腈；
min：分钟；N：正常；
NMR：核磁共振；
r.t.：室温；
THF：四氢呋喃；LC-MS：液相色谱-质谱；
K2CO3：碳酸钾；
Na2SO4：硫酸钠；
HPLC：高效液相色谱；o.n.：过夜；
CH3ONa：甲醇钠；
NaCl：氯化钠；
HCl：盐酸；
Y：产率；
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
Et2O：乙醚；
LiAlH4：氢化铝锂。
实验部分
以下实例举例说明了本发明。除非另有明确说明，否则所有细节(尤其是百分比和量)均与重量相关。
中间体
A.腈衍生物
用作起始物质的大多数经取代的腈衍生物购自化学品供应商：
B.卤素衍生物
大多数卤素衍生物购自化学品供应商：
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一般合成方案
方案1
方案2
步骤1.将乙酰氯2(8.0当量)逐滴添加至冷却(0℃)并搅拌的腈衍生物1(1.0当量)在EtOH中的溶液中；将反应烧瓶紧密地密封，并且使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。在通过LC-MS分析的反应完成之后，在减压下除去挥发物以分离出作为盐酸盐的产物。剩余物无需进一步纯化即可使用。
步骤2.在N2流下，向冷却(0℃)并搅拌的3(1.0当量)在DCM中的溶液添加DIPEA(3.0当量)，并将反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后，在30至45分钟内将氯甲酸乙酯(1.1当量)逐滴添加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物通过硅胶塞过滤以便除去盐，并将滤液在减压下浓缩。如在具体实例中所报道的，在纯化粗产物之后获得所期望的产物。
步骤3.向5(1.0当量)在二氧六环中的溶液添加肼衍生物(2.5当量)和TEA(2.5当量)，并将反应混合物加热至回流16小时。在冷却之后，将混合物用水稀释并用EtOAc洗涤。然后，用1M HCl将pH调节至2，并将水溶液用EtOAc萃取。然后将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发。如在具体实施例中所报道的，在纯化粗产物之后获得所期望产物。
步骤4.
方法A.向冷却(0℃)并搅拌的6(1.0当量)在DMF中的溶液添加CH3ONa(3当量)，并将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。然后，添加卤化物7(5当量)并将反应混合物搅拌至70°过夜。通过添加水猝灭反应并用EtOAc(×3)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。如在具体实施例中所报道的，在纯化粗产物之后获得所期望的产物。
方法B.向冷却(0℃)并搅拌的6(1.0当量)在ACN/DMF(5:1v/v)中的溶液添加K2CO3(2.5当量)，并将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。然后，添加卤化物7(1.2当量)并将反应混合物搅拌至室温过夜。通过添加水来猝灭反应并用EtOAc(x 3)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。如具体实施例中所报道的，在纯化粗产物之后获得所期望的产物。
步骤5.向苯甲酸衍生物(9)(1.0当量)在MeOH和DCM(3.5ml+1.5ml)中的溶液逐滴添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(10)。将反应物在室温下搅拌2小时。然后再添加两当量的(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷，并将反应物在室温下搅拌另外的2小时。然后在减压下除去溶剂，将剩余的剩余物溶于EtOAc中。将溶液用NaHCO3 s.s.(2×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。在减压下除去溶剂，并且剩余物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤6在0℃下，在剧烈搅拌下向11(1.0当量)在THF中的溶液添加LiAlH4(0.5当量)，并将反应物在室温下升温。然后将混合物在室温下搅拌2小时。在完成之后，将混合物冷却至0℃，用H2O猝灭，并用添加的Et2O稀释。将反应混合物在真空下过滤，将滤液干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。如在具体实施例中所报道的，在纯化粗产物之后获得所期望的产物。
步骤7将12(1.0当量)和亚硫酰氯(1.5当量)在DCM中的混合物在45℃下加热过夜。在冷却至室温之后，将溶剂在真空下除去，并且剩余物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
具体实施例
实施例1
5-(2-氯-6-氟苄基)-4-(4-氟苄基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
2-(2-氯-6-氟苯基)乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(ethyl2-(2-chloro-6-fluorophenyl)acetimidate hydrochloride)(中间体1)。从市售腈CAS：75279-55-9开始，通过一般性程序(方案1，步骤1)来制备标题化合物。
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(乙氧基羰基)乙酰亚胺酸乙酯(中间体2)。从中间体1开始，通过一般性程序(方案1，步骤2)制备标题化合物。其通过快速硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc 4:1v/v作为洗脱液来纯化(Y＝19％)。
5-(2-氯-6-氟苄基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)。标题化合物从中间体2和甲基肼CAS：60-34-4开始通过一般性程序(方案1，步骤3)来制备。其通过快速硅胶柱色谱使用己烷/AcOEt 1:4v/v作为洗脱液来纯化(Y＝59％)。
5-(2-氯-6-氟苄基)-4-(4-氟苄基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。标题化合物从中间体3和溴化物CAS：459-46-1开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)来制备。其通过HPLC来纯化(Y＝64％)。
实施例2
5-(2-氯-6-氟苄基)-4-(环己基甲基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
标题化合物从中间体3和溴化物CAS：2550-36-9开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)来制备。其通过HPLC纯化(Y＝58％)。
实施例3
5-(2-氯-6-氟苄基)-4-((4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物从中间体3和溴化物CAS：858121-94-5开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)来制备。其通过HPLC纯化(Y＝35％)。
实施例4
5-(2-氯-6-氟苄基)-4-((3,3-二氟环戊基)甲基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物从中间体3和溴化物CAS：1695914-13-6开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)来制备。其通过HPLC纯化(Y＝73％)。
实施例5
5-(2-氯-6-氟苄基)-4-((6,6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物从中间体3和溴化物CAS：1393569-74-8开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)来制备。其通过HPLC纯化(Y＝65％)。
实施例6
5-(2-氯-6-氟苄基)-4-((4-氟环己基)甲基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物从中间体3和溴化物CAS：1784609-74-0开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)来制备。其通过HPLC纯化(Y＝29％)。
实施例7
5-(2-氯-6-氟苄基)-2-甲基-4-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物从中间体3和溴化物CAS：858121-96-7开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)来制备。其通过HPLC纯化(Y＝39％)。
实施例8
5-(2-氯-4-氟苄基)-4-(4-氟苄基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
2-(2-氯-4-氟苯基)乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(中间体4)。标题化合物从市售腈CAS：75279-56-0开始通过一般性程序(方案1，步骤1)来制备。
2-(2-氯-4-氟苯基)-N-(乙氧基羰基)乙酰亚胺酸乙酯(中间体5)。标题化合物从中间体4开始通过一般性程序(方案1，步骤2)来制备。其通过快速硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc 4:1v/v作为洗脱液来纯化(Y＝64％)。
5-(2-氯-4-氟苄基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体6)。标题化合物从中间体5和甲基肼CAS：60-34-4开始通过一般性程序(方案1，步骤3)来制备。其通过快速硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc 4:1v/v作为洗脱液来纯化(Y＝91％)。
5-(2-氯-4-氟苄基)-4-(4-氟苄基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。标题化合物从中间体6和溴化物CAS：459-46-1开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)来制备。其通过HPLC纯化(Y＝89％)。
实施例9
5-(2-氯-4-氟苄基)-4-(环己基甲基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物从中间体6和溴化物CAS：2550-36-9开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)来制备。其通过HPLC纯化(Y＝66％)。
实施例10
5-(2-氯-4-氟苄基)-4-((3,3-二氟环戊基)甲基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物从中间体6和溴化物CAS：1695914-13-6开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)来制备。其通过HPLC纯化(Y＝58％)。
实施例11
5-(2-氯-4-氟苄基)-4-(环庚基甲基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物由中间体6和溴化物CAS：3814-32-2开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)来制备。其通过HPLC纯化(Y＝57％)。
实施例12
5-(2-氯-6-氟苄基)-4-(环庚基甲基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物从中间体3和溴化物CAS：3814-32-2开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)来制备。其通过HPLC纯化(Y＝44％)。
实施例13
5-(环己基甲基)-2-甲基-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
2-环己基乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(中间体7)。标题化合物从市售腈CAS：4435-14-7开始通过一般性程序(方案1，步骤1)来制备。
2-环己基-N-(乙氧基羰基)乙酰亚胺酸乙酯(中间体8)。标题化合物从中间体7开始通过一般性程序(方案1，步骤2)来制备。其通过快速硅胶柱色谱使用在己烷中0％至50％的乙酸乙酯的线性梯度来纯化(Y＝49％)。
5-(环己基甲基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体9)。标题化合物从中间体8和甲基肼CAS：60-34-4开始通过一般性程序(方案1，步骤3)来制备。其通过快速硅胶柱色谱使用在己烷中0％至100％的乙酸乙酯的线性梯度来纯化(Y＝64％)。
5-(环己基甲基)-2-甲基-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。标题化合物从中间体9和氯化物CAS：1027545-48-7开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法B)来制备。其通过HPLC纯化(Y＝37％)。
实施例14
5-(2-氯-6-氟苄基)-2-甲基-4-(螺[2.5]辛烷-6-基甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物从中间体3和溴化物CAS：1621225-50-0开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)来制备。其通过HPLC纯化(Y＝53％)。
实施例15
5-(2-氯-6-氟苄基)-4-(2-(4,4-二氟环己基)乙基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物从中间体3和溴化物CAS：2092565-10-9开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)来制备。其通过HPLC纯化(Y＝31％)。
实施例16
5-(2-氯-6-氟苄基)-4-(2-(4,4-二甲基环己基)乙基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物从中间体3和溴化物CAS：570398-26-4开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)来制备。其通过HPLC纯化(Y＝57％)。
实施例17
4-(环己基甲基)-2-甲基-5-(2-(三氟甲基)苄基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(中间体10)。标题化合物从市售腈CAS：3038-47-9开始通过一般性程序(方案1，步骤1)来制备。
N-(乙氧基羰基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰亚胺酸乙酯(中间体11)。标题化合物从中间体10开始通过一般性程序(方案1，步骤2)来制备。其通过快速硅胶柱色谱使用在环己烷中2％至15％的乙酸乙酯的线性梯度来纯化(Y＝35％)。
2-甲基-5-(2-(三氟甲基)苄基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体12)。标题化合物从中间体11和甲基肼CAS：60-34-4开始通过一般性程序(方案1，步骤3)来制备。其无需进一步纯化即用于下一步骤(Y＝97％)。
4-(环己基甲基)-2-甲基-5-(2-(三氟甲基)苄基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。标题化合物从中间体12和溴化物CAS：2550-36-9开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)来制备。其通过HPLC纯化(Y＝27％)。
实施例18
4-((4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基-5-(2-(三氟甲基)苄基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物从中间体12和溴化物CAS：858121-94-5开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)来制备。其通过HPLC纯化(Y＝23％)。
实施例19
4-((3,3-二氟环戊基)甲基)-2-甲基-5-(2-(三氟甲基)苄基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物从中间体12和溴化物CAS：1695914-13-6开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)来制备。其通过HPLC纯化(Y＝24％)。
实施例20
5-(2-氯-6-氟苄基)-2-甲基-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物从中间体3和溴化物CAS：1192-30-9开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)来制备。其通过快速硅胶柱色谱使用在己烷中0％至100％的乙酸乙酯的线性梯度来纯化(Y＝23％)。
实施例21
5-(2-氯-6-氟苄基)-2-甲基-4-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物从中间体3和溴化物CAS：1390654-84-8开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)来制备。其通过快速硅胶柱色谱使用在二氯甲烷中0％至20％的甲醇的线性梯度来纯化(Y＝44％)。
实施例22
5-(2-氯-6-氟苄基)-2-甲基-4-(2-吗啉代乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物从中间体3和溴化物CAS：42802-94-8开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法B)来制备。其通过HPLC纯化(Y＝20％)。
实施例23
4-((2,2-二甲基环己基)甲基)-2-甲基-5-(2-(三氟甲基)苄基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物从中间体12和溴化物CAS：1501249-61-1开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)来制备。其通过HPLC纯化(Y＝11％)。
实施例24
4-(2-氯-6-氟苄基)-5-(环己基甲基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物从中间体9和氯化物CAS：55117-15-2开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法B)来制备。其通过快速硅胶柱色谱使用在己烷(含1％ TEA)中0％至100％的乙酸乙酯的线性梯度来纯化(Y＝50％)。
实施例25
5-(环己基甲基)-2-甲基-4-(2-(三氟甲基)苄基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物从中间体9和氯化物CAS：21742-00-7开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法B)来制备。其通过快速硅胶柱色谱使用在己烷(含1％ TEA)中0％至100％的乙酸乙酯的线性梯度来纯化(Y＝17％)。
实施例26
4-((4,4-二氟环己基)甲基)-5-(2-氟苄基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
2-(2-氟苯基)乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(中间体13)。标题化合物从市售腈CAS：326-62-5开始通过一般性程序(方案1，步骤1)来制备。
N-(乙氧基羰基)-2-(2-氟苯基)乙酰亚胺酸乙酯(中间体14)。标题化合物从中间体13开始通过一般性程序(方案1，步骤2)来制备。其通过快速硅胶柱色谱使用在己烷中0％至50％的乙酸乙酯的线性梯度来纯化(Y＝63％)。
5-(2-氟苄基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体15)。标题化合物从中间体14和甲基肼CAS：60-34-4开始通过一般性程序(方案1，步骤3)来制备，其通过快速硅胶柱色谱使用在己烷中0％至100％的乙酸乙酯的线性梯度来纯化(Y＝17％)。
4-((4,4-二氟环己基)甲基)-5-(2-氟苄基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。标题化合物从中间体15和溴化物CAS：858121-94-5开始通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)来制备。其通过快速硅胶柱色谱使用在己烷(含1％ TEA)中0％至100％的乙酸乙酯的线性梯度来纯化(Y＝38％)。
实施例27
4-(环己基甲基)-5-(2-氟苄基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体15和溴化物CAS：2550-36-9开始制备。使用乙酸乙酯在己烷(含1％ TEA)中的线性梯度(0％至100％)通过快速硅胶柱色谱对其进行纯化(Y＝41％)。
实施例28
4-(环庚基甲基)-2-甲基-5-(2-(三氟甲基)苄基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体12和溴化物CAS：3814-32-2开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝10％)。
实施例29
4-(2-氯-5-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-5-(4-氟苄基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
2-(4-氟苯基)乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(中间体16)。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤1)从市售腈CAS：459-22-3开始制备。
N-(乙氧基羰基)-2-(4-氟苯基)乙酰亚胺酸乙酯(中间体17)。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤2)从中间体16开始制备。使用乙酸乙酯在己烷中的线性梯度(0％至50％)通过快速硅胶柱色谱对其进行纯化(Y＝57％)。
5-(4-氟苄基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体18)。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤3)从中间体17和甲基肼CAS：60-34-4开始制备。使用乙酸乙酯在己烷中的线性梯度(0％至100％)通过快速硅胶柱色谱对其进行纯化(Y＝23％)。
2-氯-5-(5-氟嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯(中间体19)。标题化合物通过一般性程序(方案2，步骤5)从苯甲酸衍生物CAS：1227807-75-1开始制备。其不经进一步纯化即用于下一步骤。
(2-氯-5-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲醇(中间体20)。标题化合物通过一般性程序(方案2，步骤6)从中间体19开始制备。使用乙酸乙酯在己烷中的线性梯度(0％至50％)通过快速硅胶柱色谱对其进行纯化(Y＝49％)。
2-(4-氯-3-(氯甲基)苯基)-5-氟嘧啶(中间体21)。标题化合物通过一般性程序(方案2，步骤7)从中间体20开始制备。
4-(2-氯-5-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-5-(4-氟苄基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法B)从中间体18和氯化物(中间体21)开始制备。使用乙酸乙酯在己烷(含1％ TEA)中的线性梯度(0％至100％)通过快速硅胶柱色谱对其进行纯化(Y＝25％)。
实施例30
5-(2-氯-6-氟苄基)-4-(2-(3,3-二甲基吗啉代)乙基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法B)从中间体3和溴化物CAS：1098202-59-5开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝20％)。
实施例31
5-(环己基甲基)-2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法B)从中间体9和氯化物CAS：120277-68-1开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝28％)。
实施例32
4-((2,2-二甲基环己基)甲基)-5-(2-氟苄基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体15和溴化物CAS：1501249-61-1开始制备。使用乙酸乙酯在己烷(含1％ TEA)中的线性梯度(0％至100％)通过快速硅胶柱色谱对其进行纯化(Y＝13％)。
实施例33
5-(2-氯-6-氟苄基)-4-((2,2-二甲基环己基)甲基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体3和溴化物CAS：1501249-61-1开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝16％)。
实施例34
5-(2-氯-6-氟苄基)-4-((4,4-二氟环己基)甲基)-2-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
5-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体27)。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤3)从中间体2和乙肼草酸盐(1:1)CAS：6629-60-3开始制备(Y＝50％)。
5-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-4-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体27和溴化物CAS：858121-94-5开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝31％)。
实施例35
5-(2-氯-4-氟苄基)-2-甲基-4-(螺[2.5]辛烷-6-基甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体6和溴化物CAS：1621225-50-0开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝33％)。
实施例36
5-(2-氯-4-氟苄基)-4-(2-(4,4-二氟环己基)乙基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体6和溴化物CAS：2092565-10-9开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝39％)。
实施例37
4-(环庚基甲基)-5-(2-氟苄基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体15和溴化物CAS：3814-32-2开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝17％)。
实施例38
4-(2-氯-5-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-5-(环己基甲基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法B)从中间体9和氯化物(中间体21)开始制备。使用乙酸乙酯在己烷(含1％ TEA)中的线性梯度(0％至100％)通过快速硅胶柱色谱对其进行纯化(Y＝48％)。
实施例39
4-(2-(4,4-二氟环己基)乙基)-2-甲基-5-(2-(三氟甲基)苄基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体12和溴化物CAS：2092565-10-9开始制备。使用乙酸乙酯在己烷(含1％ TEA)中的线性梯度(0％至100％)通过快速硅胶柱色谱对其进行纯化(Y＝33％)。
实施例40
2-甲基-5-(2-(三氟甲基)苄基)-4-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体12和溴化物CAS：858121-96-7开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝10％)。
实施例41
5-(2-氯-4-氟苄基)-4-(2-(4,4-二甲基环己基)乙基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体6和溴化物CAS：570398-26-4开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝48％)。
实施例42
5-(2-氯苄基)-4-((4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
2-(2-氯苯基)乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(中间体22)。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤1)从市售腈CAS：2856-63-5开始制备。
2-(2-氯苯基)-N-(乙氧基羰基)乙酰亚胺酸乙酯(中间体23)。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤2)从中间体22开始制备。使用二氯甲烷在己烷中的线性梯度(50％至100％)通过快速硅胶柱色谱对其进行纯化(Y＝34％)。
5-(2-氯苄基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体24)。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤3)从中间体23和甲基肼CAS：60-34-4开始制备。使用乙酸乙酯在己烷中的线性梯度(50％至100％)通过快速硅胶柱色谱对其进行纯化(Y＝5％)。
5-(2-氯苄基)-4-((4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体24和溴化物CAS：858121-94-5开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝43％)。
实施例43
5-(2-氯-6-氟苄基)-2-(环丙基甲基)-4-((4,4-二氟环己基)甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
5-(2-氯-6-氟苄基)-2-(环丙基甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体25)。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤3)从中间体2和(环丙基甲基)肼CAS：809282-61-9开始制备。(Y＝62％)。
5-(2-氯-6-氟苄基)-2-(环丙基甲基)-4-((4,4-二氟环己基)甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体25和溴化物CAS：858121-94-5开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝75％)。
实施例44
5-(2-氯-6-氟苄基)-4-((4,4-二氟环己基)甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
5-(2-氯-6-氟苄基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体26)。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤3)从中间体2和(2,2,2-三氟乙基)肼CAS：5042-30-8开始制备。(Y＝64％)。
5-(2-氯-6-氟苄基)-4-((4,4-二氟环己基)甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体26和溴化物CAS：858121-94-5开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝48％)。
实施例45
4-(2-(4,4-二甲基环己基)乙基)-5-(2-氟苄基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体15和溴化物CAS：570398-26-4开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝19％)。
实施例46
4-(2-(4,4-二氟环己基)乙基)-5-(2-氟苄基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体15和溴化物CAS：2092565-10-9开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝8％)。
实施例47
5-(2-氟苄基)-2-甲基-4-(螺[2.5]辛烷-6-基甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体15和溴化物CAS：1621225-50-0开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝9％)。
实施例48
2-甲基-4-(螺[2.5]辛烷-6-基甲基)-5-(2-(三氟甲基)苄基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体12和溴化物CAS：1621225-50-0开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝43％)。
实施例49
4-(2-(4,4-二甲基环己基)乙基)-2-甲基-5-(2-(三氟甲基)苄基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体12和溴化物CAS：570398-26-4开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝31％)。
实施例50
2-苄基-5-(2-氯-6-氟苄基)-4-((4,4-二氟环己基)甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
2-苄基-5-(2-氯-6-氟苄基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体28)。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤3)从中间体2和苄基肼二盐酸盐CAS：20570-96-1开始制备。使用乙酸乙酯在环己烷中的线性梯度(0％至50％)通过快速硅胶柱色谱对其进行纯化(Y＝9％)。
2-苄基-5-(2-氯-6-氟苄基)-4-((4,4-二氟环己基)甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法B)从中间体28和溴化物CAS：858121-94-5开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝5％)。
实施例51
5-(2-氟苄基)-2-甲基-4-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体15和溴化物CAS：858121-96-7开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝24％)。
实施例52
5-(2-氯-4-氟苄基)-2-甲基-4-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体6和溴化物CAS：858121-96-7开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝13％)。
实施例53
5-(2-氯-6-氟苄基)-4-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体3和溴化物CAS：540-51-2开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝35％)。
实施例54
5-[(2-氯苯基)甲基]-4-(环庚基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
5-[(2-氯苯基)甲基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体29)。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤3)从中间体23和(2,2,2-三氟乙基)肼CAS：540-51-2开始制备。产物不经纯化即可用于下一步骤(Y＝41％)。
5-[(2-氯苯基)甲基]-4-(环庚基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体29和溴化物CAS：3814-32-2开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝16％)。
实施例55
5-[(2-氯苯基)甲基]-4-(环庚基甲基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体24和溴化物CAS：3814-32-2开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝20％)。
实施例56
5-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2-甲基-4-[(1-甲基环庚基)甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
/>
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体3和溴化物CAS：1936250-61-1开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝15％)。
实施例57
5-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-4-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(3,3,3-三氟丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
5-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2-(3,3,3-三氟丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体30)。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤3)从中间体2和(3,3,3-三氟丙基)肼CAS：1446322-01-5开始制备。产物不经纯化即可用于下一步骤(Y＝67％)。
5-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-4-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(3,3,3-三氟丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体30和溴化物CAS：858121-94-5开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝56％)。
实施例58
5-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-4-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2,2-二氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
5-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2-(2,2-二氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体31)。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤3)从中间体2和(2,2-二氟乙基)肼CAS：1504582-53-9开始制备。产物不经纯化即可用于下一步骤(Y＝78％)。
5-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-4-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(3,3,3-三氟丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体31和溴化物CAS：858121-94-5开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝9％)。
实施例59
4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-5-(环庚基甲基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
/>
2-环庚基乙亚胺酸乙酯盐酸盐(中间体32)。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤1)从市售腈CAS：5452-65-3开始制备。
2-环庚基-N-(乙氧基羰基)乙亚胺酸乙酯(中间体33)。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤2)从中间体32开始制备。使用己烷/EtOAc4:1v/v作为洗脱剂通过快速硅胶柱色谱对其进行纯化(Y＝71％)。
5-(环戊基甲基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体34)。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤3)从中间体33和甲基肼CAS：302-15-8开始制备。其不经纯化即可用于下一步骤(Y＝90％)。
4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-5-(环庚基甲基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法B)从中间体34和氯化物CAS：55117-15-2开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝60％)。
实施例60
4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-5-(环庚基甲基)-2-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
5-(环戊基甲基)-2-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体35)。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤3)从中间体33和乙基肼CAS：6629-60-3开始制备。其不经纯化即可用于下一步骤(Y＝90％)。
4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-5-(环庚基甲基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体35和氯化物CAS：55117-15-2开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝73％)。
实施例61
4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-5-(环戊基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
5-(环戊基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体36)。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤3)从中间体33和(2,2,2-三氟乙基)肼CAS：5042-30-8开始制备。其不经纯化即可用于下一步骤(Y＝80％)。
4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-5-(环戊基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体36和氯化物CAS：55117-15-2开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝88％)。
实施例62
5-[(2-氯苯基)甲基]-4-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
5-[(2-氯苯基)甲基]-4-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体29和溴化物CAS：858121-94-5开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝12％)。
实施例63
5-[(2-氯苯基)甲基]-4-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
5-[(2-氯苯基)甲基]-2-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体37)。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤3)从中间体23和乙基肼CAS：6629-60-3开始制备。其不经纯化即可用于下一步骤(Y＝38％)。
5-[(2-氯苯基)甲基]-4-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体37和溴化物CAS：858121-94-5开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝6％)。
实施例64
5-[(2-氯苯基)甲基]-4-(环庚基甲基)-2-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体37和溴化物CAS：3814-32-2开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝7％)。
实施例65
5-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-4-[(3,3-二氟环戊基)甲基]-2-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体27和溴化物CAS：1695914-13-6开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝75％)。
实施例66
5-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2-(环丙基甲基)-4-[(3,3-二氟环戊基)甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体25和溴化物CAS：1695914-13-6开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝80％)。
实施例67
5-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-4-(环庚基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体26和溴化物CAS：3814-32-2开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝99％)。
实施例68
5-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-4-[(1-甲基哌啶-2-基)甲基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体26和溴化物CAS：1390654-84-8开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝71％)。
实施例69
5-(2-氯-6-氟苄基)-2-(环丙基甲基)-4-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体25和溴化物CAS：858121-96-7开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝78％)。
实施例70
4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-5-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
2-(4,4-二氟环己基)乙亚胺酸乙酯盐酸盐(中间体38)。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤1)从市售腈CAS：959600-88-5开始制备。
2-(4,4-二氟环己基)-N-(乙氧基羰基)乙亚胺酸乙酯(中间体39)。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤2)从中间体38开始制备。使用己烷/EtOAc 4:1v/v作为洗脱剂通过快速硅胶柱色谱对其进行纯化(Y＝45％)。
5-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体40)。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤3)从中间体39和(2,2,2-三氟乙基)肼CAS：5042-30-8开始制备。其不经纯化即可用于下一步骤(Y＝81％)。
4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-5-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体40和氯化物CAS：55117-15-2开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝11％)。
实施例71
4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-5-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
5-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体41)。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤3)从中间体39和甲基肼CAS：302-15-8开始制备。其不经纯化即可用于下一步骤(Y＝79％)。
4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-5-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。标题化合物通过一般性程序(方案1，步骤4，方法A)从中间体41和氯化物CAS：55117-15-2开始制备。其通过HPLC纯化(Y＝8％)。
表1列出了根据针对实施例1描述的实验程序制备的最终化合物。
表1
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分析部分
系统纯化
HPLC制备型
将配备有WATERS UV/可见检测器2489的HPLC系统WATERS四元梯度流动(Quaternary Gradient Mobile)2535设置为双波长UV检测。使用两种流动相，流动相A：水(MilliQ)0.05％ FA；流动相B：乙腈(Chromasolv Sigma-Aldrich)0.05％ FA，并针对每种化合物专门设置运行梯度条件。纯化是在Luna Phenomenex柱C18 5μm 19×150上完成的。使用100至500μl的注射体积，并且流量为15ml/分钟。
LCMS-程序1
HPLC测量使用Dionex 3000模块进行，所述Dionex 3000模块包含具有脱气器的四元泵、自动进样器、柱温箱(设置为29℃)、二极管阵列检测器DAD和如下面相应方法中规定的柱。将来自柱的流体分流至MS光谱仪。MS检测器(LCQ Fleet Thermo Scientific)配置有电喷雾电离源。质谱在0.48秒内通过从50扫描至800而获得。在正和负电离模式中，毛细管针电压为5kV，并且源温度维持在275℃下。使用氮气作为喷雾器气体，流量为8l/分钟。用Thermo Xcalibur Qual浏览器进行数据采集。
除一般性程序之外：在Kinetex XB-C18柱Phenomenex(1.7μm，50×2.1mm)上以0.300ml/分钟的流速进行反相HPLC。使用两种流动相，流动相A：pH 3.5的甲酸铵缓冲溶液；流动相B：乙腈(Chromasolv Sigma-Aldrich)，并将其用于运行以下的梯度条件：在15分钟内15％至50％ B，在0.9分钟内100％ B和在0.1分钟内5％ B，并保持这些条件持续4分钟以便重新平衡柱。使用了5μl的注射体积。
LCMS程序2
使用VANQUISH FLEX模块进行HPLC测量，所述VANQUISH FLEX模块包含具有脱气器的四元泵、自动进样器、柱温箱(设置为40℃)、二极管阵列检测器DAD和如下面相应方法中所规定的柱。MS检测器(ISQ Thermo Scientific)配置有电喷雾电离源。质谱在0.2秒内通过从100扫描至700而获得。毛细管针电压在正离子模式下为3kV，并且在负离子模式下为2kV，并且源温度维持在250℃下。使用氮气作为喷雾器气体。
除一般性程序之外：在Luna Omega-C18柱Phenomenex(1.6μm，50×2.1mm)上以0.600ml/分钟的流速进行反相UHPLC。使用两种流动相，流动相A：水(LC-MS级)0.1％ FA；流动相B：乙腈(LiChrosolv for LC-MS Merck)，并将其用于运行以下的梯度条件：15％ B持续0.2分钟，在1.6分钟内15％至95％，95％ B持续0.60分钟和在0.10分钟内15％ B，并保持这些条件持续1.05分钟以便重新平衡柱(总运行时间为3.55分钟)。使用了0.8μl的注射体积。使用Chromeleon 7进行数据采集。
表2：以分钟计的保留时间(Rt)，[M+H]+，LCMS程序
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*乙腈加合物
NMR表征
使用CDCl3作为溶剂在Bruker NMR 400MHz或600MHz光谱仪上记录1H NMR谱。化学位移(δ)以百万分之一(parts per million，ppm)相对于用作内标的四甲基硅烷(TMS)报告。
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药理学实施例通过自动膜片钳发现本发明的实施例对人P2X7通道测定具有活性。
为了直接监测P2X7通道的阻断，开发了电生理测定并在QPatch16X自动电生理仪上实施。
在改良的EMEM中培养表达P2X7通道的HEK-293细胞。
在实验之前72小时，将500万个细胞接种到T225烧瓶中。同样在实验之前，将细胞洗涤两次，用胰蛋白酶-EDTA从烧瓶中分离，将其重悬于混悬溶液中并置于QPatch 16x上。
在实验当天制备在-20℃下储存的化合物(在100％ DMSO中20mM)(首先在100％DMSO中1:20稀释以制备1mM储备溶液，然后是在外部溶液中的1微M溶液+1:10系列稀释)。
在室温下进行标准的全细胞电压钳实验。这些实验中使用了多孔技术，并以2KHz对数据进行采样。
胞内溶液含有(以mM计)135CsF、10NaCl、1EGTA、10HEPES(pH 7.2，使用CsOH进行)，而胞外溶液含有(以mM计)145NaCl、4KCl、0.5MgCl2、1CaCl2、10HEPES、10Glc(pH 7.4，使用NaOH进行)。
在全细胞构型中建立密封和传代之后，将细胞保持在-80mV下。通过单独施加100微M的BzATP(4次)，并随后在存在逐增浓度(1、10、100和1000nM)的研究化合物的情况下诱发P2XR7电流。
如附图(应用方案)所示，预孵育期5至8包含逐增浓度(1、10、100和1000nM)的目的化合物。
附图：应用方案。
测量在不存在或存在逐增浓度的研究中化合物的情况下由BzATP诱发的最大内向电流，并将其归一化。潜在的激动剂作用测量为对照的％，并确定为IC50，用以下方程拟合剂量-响应曲线数据：
Y＝100/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
其中：
X＝浓度的对数
Y＝归一化响应，从100％降至0％，随着X的提高而降低。
LogIC50：与X相同的对数单位
HillSlope：斜率因子或HS，无单位(untiless)。
在此报道了为A、B、C和D的效力范围，其中A为<10nM，B为10nM至100nM，C为0.1至1μM，D为1至10μM。
/>
发现本发明的化合物对人P2X7通道钙内流测定具有活性
Bz-ATP与P2X7受体的胞外结合打开了通道，并允许Ca2+流入到细胞中。使用ScreenQuestTM Fluo-8 No Wash钙测定试剂盒(AAt目录号36316)，在用P2X7受体稳定转染的HEK-293细胞中测量该Ca2+进入。一旦进入细胞，Fluo-8的亲脂性阻断基团(blockinggroup)就被非特异性细胞酯酶切割，导致带负电荷的荧光染料滞留在细胞内。其荧光随着与钙的结合而增强。当用Bz-ATP刺激HEK-293/P2X7细胞时，Ca2+进入细胞，并且Fluo-8 NW的荧光增强。染料具有通过氩激光源在488nm下与激发兼容的吸收光谱，并且其发射波长为515至575nm。
将用P2X7受体稳定转染的HEK-293细胞在384孔板中以10,000至20,000个细胞/孔接种在生长培养基中过夜。在24小时之后，去除培养基，并且在RT下用20μL/w的Fluo-8 NW预装载细胞1小时。然后用FLIPRTETRA注射10μL/w的测试化合物和3×浓度的参考拮抗剂A438079，并监测5分钟的时间内的动力学响应。用FLIPR TETRA进行第二次注射15μL/w的3×参考激活剂(Bz-ATP在EC80下)，并记录所发射荧光的信号持续另外的三分钟。所有实验均在低二价阳离子测定缓冲液(0.3mM Ca2+和0mM Mg2+)中进行。测试化合物的效果以相对于参考拮抗剂的百分比抑制来测量，并相应地计算IC50值。在此报道了为A、B、C和D的效力范围，其中A为<200nM；B为200nM至1μM，C为1至10μM，D为10至30μM。
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Claims (12)

1.下式(I)化合物或其可药用盐：
包括其任何立体化学异构形式，其中：
R是任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代的芳族、脂族、杂芳族或杂脂族环：
卤素；
任选地被一个或更多个卤素取代的C1-C4烷基；
R1是任选地被一个或更多个卤素取代的C3-C6环烷基或者任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代的C1-C4烷基：
卤素；
OR3，其中R3是H或任选地被一个或更多个卤素取代的C1-C4烷基；
NR4R5基团，其中R4和R5是H或任选地被一个或更多个卤素取代的C1-C4烷基；
任选地被一个或更多个卤素取代的C3-C6环烷基；
任选地被卤素取代的苯环；
n是1或2；优选n是1；
R2选自任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代的芳族、杂芳族、脂族和杂脂族单环或双环：
卤素；
任选地被一个或更多个卤素取代的C1-C4烷基；和
任选地被一个或更多个卤素取代的杂芳族环；
或者R2是-OH。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，包括其任何立体化学异构形式，其中
R是任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代的苯基、吡啶基、环己基、环庚基、哌啶基或哌嗪基：
卤素，优选Cl和F；
任选地被一个或更多个卤素取代的C1-C4烷基，优选甲基，优选甲基或三氟甲基。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，包括其任何立体化学异构形式，其中R1是任选地被以下取代的C1-C4烷基，优选甲基或乙基：
一个或更多个卤素，优选F，
任选地被卤素、优选F取代的C3-C4环烷基，优选环丙基，或者
苯环。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，包括其任何立体化学异构形式，其中R2选自芳族、脂族、杂芳族或杂脂族环，所述环选自苯基、C3-C7环烷基、C6-C8双环烷基、吡啶基、哌啶基、四氢呋喃基和吗啉基，其中所述环任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、任选地被卤素取代的杂芳族环、和任选地被一个或更多个卤素原子取代的C1-C4烷基；或者R2是-OH。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，包括其任何立体化学异构形式，其中：
R选自任选地被以下取代的环庚基、环己基或苯基：一个或更多个卤素，优选F或Cl；任选地被卤素、优选F取代的C1-C4烷基，优选甲基；
R1选自任选地被以下取代的C1-C4烷基，优选甲基或乙基：卤素，优选F；或者任选地被卤素、优选F取代的C3-C4环烷基，优选环丙基；或者苯环；
n是1或2；优选n是1；
R2选自：
-苯基，其任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素，优选F或Cl；任选地被一个或更多个卤素、优选F取代的C1-C4烷基；以及任选地被一个或更多个卤素、优选F取代的嘧啶基；
-吡啶基，其任选地被一个或更多个C1-C4烷基、优选甲基取代，所述C1-C4烷基任选地被一个或更多个卤素、优选F取代；
-哌啶基，其任选地被C1-C4烷基、优选甲基取代；
-环己基，其任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素，优选F；任选地被卤素、优选F取代的C1-C4烷基，优选甲基；
-环丙基、环戊基或环庚基，其任选地被一个或更多个卤素、优选F取代；
-四氢呋喃基；
-吗啉基，其任选地被一个或更多个C1-C4烷基、优选甲基取代；
-双环[3.1.0]己烷-3-基；
-螺[2.5]辛烷-6-基，其任选地被一个或更多个卤素、优选F取代；
--OH。
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，包括其任何立体化学异构形式，其中：
R独立地选自环己基、4,4-二氟环己基、环庚基、2-氯-6-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-三氟甲基苯基；
R1独立地选自氢、甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、环丙基甲基、苄基、3,3,3-三氟丙基、2,2-二氟乙基；
n是1或2；优选n是1；
R2独立地选自4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-三氟甲基苯基、2-氯-5-(5-氟嘧啶-2-基)苯基、2-甲基吡啶-3-基、环己基、4,4-二氟环己基、3,3-二氟环戊基、6,6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-基、4-氟环己基、4-三氟甲基环己基、环庚基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、4-螺[2.5]辛烷-6-基、4,4-二甲基环己基、四氢呋喃-2-基、1-甲基哌啶-2-基、吗啉基、2,2-二甲基环己基、3,3-二甲基吗啉基、环庚基甲基和-OH。
7.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其选自：
8.用于制备根据权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其包括使式(II)化合物与式(III)化合物反应：
其中R和R1如上所限定，
其中R2和n如上所限定，并且X是合适的离去基团；并且任选地将所获得的式(I)化合物转化成其加成盐，和/或制备其立体化学异构形式。
9.药物组合物，其包含根据权利要求1至7所述的式(I)化合物或其可药用盐包括其任何立体化学异构形式，以及可药用稀释剂和/或载体。
10.根据权利要求1至7所述的式(I)化合物或其可药用盐包括其任何立体化学异构形式，其用作药物。
11.根据权利要求1至7所述的式(I)化合物或其可药用盐包括其任何立体化学异构形式，其用于治疗选自P2X7受体介导的病症或疾病的病症或疾病。
12.根据权利要求1至7所述的式(I)化合物或其可药用盐包括其任何立体化学异构形式，其用于预防和/或治疗神经退行性、认知性、精神病性障碍，神经病理性疼痛，慢性疼痛，肌肉-骨骼系统的炎性过程，肝纤维化，胃肠道病症，泌尿生殖道病症，眼科疾病，慢性阻塞性肺病(COPD)，癌症和增殖性疾病。
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