CN109689650B - 含苯氧基哌啶或苄氧基哌啶及噻唑的苯甲酰胺衍生物p2x7受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)新的取代的苯氧基‑和苄氧基‑哌啶化合物，其具有P2X7受体(P2X7)拮抗剂特性，包含这些化合物的药物组合物，用于制备这些化合物的化学方法及其在治疗或预防动物、特别是人中与P2X7受体活性相关的疾病中的用途。

Description

含苯氧基哌啶或苄氧基哌啶及噻唑的苯甲酰胺衍生物P2X7受 体拮抗剂
本发明涉及具有P2X7受体(P2X7)拮抗特性的式(I)的新型取代的苯氧基-和苄氧基-哌啶化合物、包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的化学方法及其在治疗或预防动物、特别是人类中与P2X7受体活性相关的疾病中的用途。
P2X7属于P2X离子型受体家族。P2X7被胞外核苷酸激活，特别是三磷酸腺苷(ATP)。P2X7与其他P2X家族成员的区别在于特定的定位(特别是CNS和免疫感受态细胞)，要求高浓度的ATP(在mM范围内)激活它以及延长或重复刺激时形成大孔的能力。P2X7是配体门控离子通道，并且存在于多种细胞类型上，主要是那些已知参与炎症和/或免疫过程的细胞类型，特别是巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。胞外核苷酸(例如 ATP)激活P2X7受体导致白细胞介素-1β(1L-1β)释放和巨细胞形成 (巨噬细胞/小神经胶质细胞)、脱粒(肥大细胞)和L-选择素脱落(淋巴细胞)。 P2X7受体也位于抗原呈递细胞(APC)、角质形成细胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)、肝细胞、红细胞、红细胞白血病细胞、单核细胞、成纤维细胞、骨髓细胞、神经元和肾小球系膜细胞上。还已知P2X7受体是神经系统中的疼痛传感器。使用P2X7缺陷小鼠的实验证明了P2X7在疼痛发展中的作用，因为这些小鼠免受佐剂诱导的炎性疼痛和部分神经结扎诱导的神经性疼痛的发生。还有越来越多的证据表明P2X7或其下游效应物，如 IL-1β参与几种神经系统障碍的病理生理学，如阿尔茨海默病(J.I. Diaz-Hernandez等人，Neurobiol.Aging 2012，1816-1828：In vivo P2X7 inhibition reducesAβplaques in AD through GSK3β。P2X7被认为通过其在突触后和/或突触前神经元和神经胶质上的激活而在CNS内的神经传递中具有重要功能。使用原位杂交已经出现数据，即P2X7受体mRNA广泛分布于大鼠脑内。具体而言，在前嗅核，大脑皮质，梨状皮质(Pir)，侧间隔核(LS)，CA1、CA3、CA4的海马锥体细胞层，脑桥核，外楔核和前庭内侧核中发现高P2X7 mRNA表达的区域。在三叉神经运动核、面神经核的运动神经元中，舌下神经核和脊髓的前角也观察到P2X7杂交信号。
因此，存在使用P2X7拮抗剂治疗多种疾病状态的治疗原理。这些状态包括但不限于与CNS相关的疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、脊髓损伤、脑缺血、头部创伤、脑膜炎、睡眠障碍、情绪障碍和焦虑症、HIV-诱导神经炎症、慢性神经性和炎症性疼痛。此外，外周炎性障碍和自身免疫疾病包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、过敏性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、气道高反应性、脓毒性休克、支气管炎、肾小球肾炎、肠易激综合征、脂肪肝病、肝纤维化、皮肤损伤、肺气肿、肌营养不良、纤维化、动脉粥样硬化、烧伤、克罗恩病、溃疡性结肠炎、年龄相关性黄斑变性、恶性细胞的生长和转移、干燥综合征、成肌白血病、糖尿病、骨质疏松症、缺血性心脏病疾病都是其中涉及P2X7受体所牵涉的示例。鉴于P2X7的临床重要性，鉴定调节P2X7受体功能的化合物代表了开发新治疗剂的有吸引力的途径。
P2X7抑制剂描述在不同专利申请中，例如：
WO2004/099146公开了苯甲酰胺P2X7受体抑制剂及其在治疗炎性疾病中的用途。
WO2009/108551公开了杂芳基酰胺类似物及其在P2X7受体介导的病症中的用途。
WO2009/132000公开了喹啉和异喹啉取代的P2X7受体拮抗剂及其在 P2X7受体介导的病症中的用途。
WO2015/119018公开了作为P2X7受体拮抗剂的噻唑和噁唑衍生物及其在P2X7受体介导的病症中的用途。
然后，对于能够有效地拮抗P2X7和可以递送在不同目标器官中的化合物仍然未得到满足，所述不同的目标器官为P2X7介导的病理学情况部位，包括脑。这类化合物在本文中提供。
本发明的不同实施方案如下所示；
本发明涉及下式(I)的噻唑化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001968652380000031
包括其任意的立体化学异构体形式，其中
n为0或1；
R1为C1-C4烷基(任选地被羟基或卤素取代)，优选甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；
R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素，或R2和R4基团一起形成包含氮原子的6元杂环，条件是R2、R3和R4的至少一个不为氢；
R5和R6各自为氢或卤素，条件是R5和R6的至少一个为卤素。
作为在上述定义中使用的：
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可以互换使用，其是指取代基氟、氯、溴或碘。
作为上文中使用的，术语″立体化学异构体形式″定义所有可能的异构体形式，其为式(I)的化合物可以具有。除非另有提及或指示的，化合物的化学命名表示所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所述混合物包含基础分子结构的所有非对映异构体和对映体。更具体地，立体中心可以具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和残基上的取代基可以具有顺式-或反式 -构型。
显而易见，可以预期式(I)化合物的立体化学异构体形式由本发明范围所涵盖。
本领域技术人员可以容易地确定式(I)化合物和其制备中使用的中间体的绝对立体化学构型，同时使用众所周知的方法，例如，X射线衍射。
此外，一些式(I)化合物和它们制备中使用的一些中间体可能表现出多态现象。应理解，本发明包括具有可用于治疗上文所述病症的性质的任何多晶型。
如上所述的药学上可接受的盐意在包括式(I)化合物能够形成的治疗活性无毒酸加成盐形式。这些药学上可接受的酸加成盐可以通过用这种适当的酸处理碱形式而方便地获得。适合的酸包括，例如，无机酸，例如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环氨酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟肟酸等酸。
相反，所述盐形式可通过用适合的碱处理转化成游离碱形式。
式(I)化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子的分子缔合，例如，水或乙醇。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。
本发明的优选实施方案涉及如上述所定义的式(I)的化合物，其中： n为0或1；
R1为甲基或二氟甲基；
R2、R3和R4各自独立地为氢、氟、氯，或R2和R4基团一起形成包含氮原子的6元杂环，条件是R2、R3和R4的至少一个不为氢；
R5和R6各自为氢、氟或氯，条件是R5和R6的至少一个为卤素。
本发明的另一个实施方案涉及如上述所定义的式(I)的化合物，其中： n为0或1；
R1为甲基或二氟甲基；
R2、R3和R4各自独立地为氢、氟、氯，条件是R2、R3和R4的至少一个不为氢；
R5和R6各自为氢、氟或氯，条件是R5和R6的至少一个为卤素。
本发明的另一个实施方案涉及如上述所定义的式(I)的化合物，其中： n为0或1；
R1为甲基或二氟甲基；
R3为氢，且R2和R4基团一起形成6元杂环，其中该6元杂环与苯基一起形成喹啉环。
最优选地，本发明式(I)化合物选自：
Figure BDA0001968652380000051
Figure BDA0001968652380000061
Figure BDA0001968652380000071
通常可以通过下列步骤制备式(I)的化合物：使式(II)的化合物：
Figure BDA0001968652380000072
其中n、R1、R5和R6的含义如上述所定义，与式(III)的化合物反应
Figure BDA0001968652380000073
其中R2、R3和R4的含义如上述所定义；或
与式(IIIa)的化合物反应：
Figure BDA0001968652380000081
其中R2、R3和R4的含义如上述所定义；且W是适合的离去基；
并且任选地将得到的式(I)的化合物转化成其加成盐，和/或制备其立体化学异构体形式。
式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应可以在至少一种反应惰性溶剂中并且任选地在至少一种适合的偶联剂和/或适合的碱的存在下进行。通过加入有效量的反应促进剂活化式(III)的羧酸可能是方便的。这类反应促进剂的非限制性实例包括羰基二咪唑、N，N′-二环己基碳二亚胺或1-(3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、羟基苯并三唑、苯并三唑基-氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐、四吡咯烷基鏻六磷酸盐、溴代三吡咯烷鏻六氟磷酸盐或其功能衍生物，如D.Hudson所公开的(J.Org.Chem.(1988)，53，617)。
式(IIIa)的化合物中的W是适合的离去基，例如卤素，例如氟、氯、溴、碘，或在某些情况下，W也可以是磺酰氧基，例如，甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基等反应性离去基。式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应可以在反应惰性溶剂中进行，例如乙腈、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮或DMF，任选地，在适合的碱存在下，例如碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。搅拌可以提高反应速率。反应可以方便地在室温和反应混合物的回流温度之间的温度下进行。
式(III)和(IIIa)的化合物是本领域已知的或可以按照实施例中报道的方法制备。
式(II)的化合物可以根据如下方案制备：
Figure BDA0001968652380000091
伯胺(II)可以通过在氮-氢键形成反应中还原相应的腈衍生物(IV)得到。这类反应的非限制性实例包括用如下还原：
-氢或氢源，在金属存在下，例如镍、铂、钯或钴或其衍生物，例如阮内镍、氧化铂、氧化钯或镍钴作为催化剂；
-氢化物，例如氢化铝锂、氢化二异丁基铝(DIBAL)、氢化硼或其官能衍生物。
该反应可以在适合的溶剂中进行，例如甲醇、四氢呋喃、乙酸、乙醚、甲苯或甲醇氨溶液，优选在-78℃-RT的温度下。
式(IV)的化合物，其中R1、R5和R6如式(I)中所定义，可以由醛 (VI)，通过与相应杂环基中间体(VII)在氰化物(V)源例如TMSCN或其官能衍生物存在下，在溶剂例如AcOH或MeCN中，优选在0℃-RT温度下的Strecker缩合反应来制备。
Figure BDA0001968652380000101
或者，式(II)化合物也可以通过上述报道的两步法制备。式(IV)化合物与还原剂，优选硼氢化钠在氯化镍(II)六水合物或氯化钴(II)六水合物和 Boc2O存在下在溶剂如MeOH中反应，优选在0℃和室温之间的温度下反应，得到具有式(VIH)的Boc-保护的伯胺。用适合的酸(优选TFA)脱保护，得到化合物(ID。
如下方案中代表了式(VI)化合物的实例：
Figure BDA0001968652380000102
搅拌可以提高Strecker缩合反应的速率。起始原料和一些中间体是已知化合物并且可商购获得，或者可以根据本领域公知的常规反应方法制备。
所述方法还任选地包括使用基于手性助剂的合成(使用碳水化合物、手性胺或环状酮亚胺)和/或催化不对称Strecker合成(使用胍、手性席夫碱或基于BINOL的催化剂)的不对称反应。
在上文描述的方法中制备的式(I)化合物可以以对映体的外消旋混合物的形式合成，其可以按照本领域已知的拆分方法彼此分离。通过与适合的手性酸反应，可以将以外消旋形式获得的那些式(I)化合物转化成相应的非对映体盐形式。随后将所述非对映体盐形式分离，例如通过选择性或分级结晶，并通过碱从中释放出对映体。分离式(1)化合物的对映体形式的另一种方法包括使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构体形式也可衍生自适当原料的相应纯立体化学异构体形式，条件是该反应以立体特异性地发生。优选地，如果需要特定的立体异构体，则所述化合物将通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地使用对映体纯的原料。
如药理学实施例中所证明的，式(I)化合物，其药学上可接受的盐和立体异构形式具有P2X 7受体拮抗特性。将式(I)化合物转化为其它式(I)化合物的本领域已知的基团转化反应的其它实例是羧酸酯水解成相应的羧酸或醇；酰胺水解成相应的羧酸或胺；醇可以将伯胺转化为酯和醚；伯胺可以转化为仲胺或叔胺；双键可以氢化成相应的单键。起始原料和一些中间体是已知化合物并且可商购获得，或者可以根据本领域公知的常规反应方法制备。在上文描述的方法中制备的式(I)化合物可以以对映体的外消旋混合物的形式合成，其可以按照本领域已知的拆分方法彼此分离。通过与适合的手性酸反应，可以将以外消旋形式获得的那些式(I)化合物转化成相应的非对映体盐形式。随后将所述非对映体盐形式分离，例如通过选择性或分级结晶，并通过碱从中释放出对映体。分离式(I)化合物的对映体形式的另一种方法包括使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式也可衍生自适当原料的相应纯立体化学异构形式，条件是该反应立体特异性地发生。优选地，如果需要特定的立体异构体，则所述化合物将通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地使用对映体纯的原料。在制备式 I化合物和本文所述的原料和/或中间体时，保护对反应条件敏感的某些基团可能是有用的。根据在制备本发明化合物和待保护的官能团中进行的反应，评价任选保护的有用性以及选择适合的保护剂，这是在技术人员常识的范围之内。根据常规技术除去任选的保护基团。有关在有机化学中使用保护基团的一般参考，请参阅Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts “Protective groups in organic synthesis”，John Wiley&Sons，Inc.，II Ed.， 1991。
式I化合物的盐的制备根据已知方法进行。因此，本发明的式(I)化合物可用作药物，特别是用于治疗由P2X7受体介导的病症或疾病，特别是 P2X7受体拮抗活性。随后，本化合物可用于制备治疗由P2X7受体活性、特别是P2X7受体拮抗活性介导的病症或疾病的药物。
本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自P2X7受体介导的病症或疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其用作药物或用于治疗选自P2X7受体介导的病症或疾病。此外，本发明还提供了治疗哺乳动物受试者中由P2X7受体活性介导的病症的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。鉴于上述作用机制，本发明化合物可用于治疗各种来源的神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病和其他痴呆症，如Lewys体病，额颞痴呆和tau蛋白病；肌萎缩侧索硬化，多发性硬化症，帕金森病和其他帕金森综合征；HIV诱导的神经炎症；特发性震颤；其他脊柱小脑退化和Charcot-Marie-Toot神经病变。本发明的化合物还可用于治疗神经病症，例如癫痫，包括单纯部分性发作、复杂部分性发作、继发性全身性发作、还包括失神发作、肌阵挛性发作、阵挛发作、强直性发作、强直性阵挛性发作和失张力发作。
本发明化合物还可用于治疗认知障碍和精神障碍。精神障碍包括，并且不限于重度抑郁症、心境恶劣、躁狂症、双相情感障碍(例如I型双相情感障碍、II型双相情感障碍)、循环型情感障碍、周期性变化、活动周期循环、躁狂症、轻度躁狂症、精神分裂症、精神分裂症样疾病、分裂情感障碍、人格障碍、有或没有多动行为的注意力障碍、妄想障碍、短暂的精神障碍、共同的精神障碍、由于一般医学状况引起的精神障碍、物质引起的精神障碍或没有特别说明的精神障碍、焦虑症例如广泛性焦虑症、惊恐病、创伤后应激障碍、冲动控制障碍、恐怖症、分裂状态以及吸烟、药物成瘾和酒精中毒形式。特别是双相情感障碍、精神病、焦虑和成瘾。
本发明化合物可用于预防或治疗神经性疼痛。神经性疼痛综合征包括，并且不限于：糖尿病性神经病；坐骨神经痛；非特异性下腰痛；多发性硬化疼痛；纤维肌痛；HIV相关神经病；神经痛，如疱疹后神经痛和三叉神经痛，莫顿神经痛，灼痛；以及由于身体创伤、截肢、幻肢、癌症、毒素或慢性炎症引起的疼痛；中枢性疼痛，例如在丘脑综合征中观察到的疼痛，混合的中枢和外周形式的疼痛，如复杂性局部疼痛综合征 (CRPS)，也被称为反射性交感神经营养障碍。
本发明化合物也可用于治疗慢性痛。慢性痛包括但不限于由炎症或炎症相关病症、骨关节炎、类风湿性关节炎、急性损伤或创伤引起的慢性痛、上背部疼痛或下腰痛(由全身、区域性或原发性脊柱疾病引起，例如神经根病)、骨痛(由于骨关节炎、骨质疏松症、骨转移或未知原因导致)、骨盆疼痛、脊髓损伤相关疼痛、心脏性胸痛、非心脏性胸痛、中枢性中风后疼痛、肌筋膜疼痛、镰刀状细胞疼痛、癌症疼痛、法布里病、艾滋病疼痛、老年疼痛或由头痛、颞下颌关节综合征、痛风、纤维化或胸廓出口综合征，特别是类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛。
本发明化合物还可用于治疗由急性损伤、疾病、运动-医学损伤、腕管综合症、烧伤、肌肉骨骼扭伤和拉伤、肌肉腱鞘炎、颈臂疼痛综合征、消化不良、胃溃疡、十二指肠溃疡、痛经、子宫内膜异位症或手术(如心脏直视或旁路手术)引起的急性痛、术后疼痛、肾结石疼痛、胆囊疼痛、胆结石疼痛、产科疼痛或牙痛。
本发明的化合物还可用于治疗头痛，例如偏头痛、紧张型头痛、转化的偏头痛或进化性头痛、丛集性头痛、以及继发性头痛症，例如源自感染、代谢障碍或其它系统性疾病和其他急性头痛、阵发性偏头痛等的头痛症，它们由原发性和继发性头痛的恶化引起。
本发明化合物还可用于治疗诸如眩晕，耳鸣，肌肉痉挛和其他障碍的疾病，包括并且不限于心血管疾病(例如心律失常、心肌梗塞或心绞痛、高血压、心肌缺血、脑缺血)、内分泌紊乱(例如肢端肥大症或尿崩症)疾病，其中病症的病理生理学涉及内源性物质(例如儿茶酚胺、激素或生长因子)过量或过度分泌或其他不适当的细胞分泌。
本发明化合物还可用于选择性治疗肝脏疾病，例如炎性肝病，例如慢性病毒性乙型肝炎、慢性病毒性丙型肝炎、酒精性肝损伤、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎和肝移植排斥反应。
本发明化合物抑制影响所有身体系统的炎症过程。因此，它可用于治疗肌肉-骨骼系统的炎症过程，其中以下是一系列实例，但并不全面针对所有目标障碍：关节炎病症，如强直性脊柱炎、颈椎关节炎、纤维肌痛、痛风、幼年型类风湿关节炎、腰骶关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、银屑病关节炎、风湿性疾病；影响皮肤和相关组织的障碍：湿疹、银屑病、皮炎和炎症，如晒伤；呼吸系统障碍：哮喘、过敏性鼻炎和呼吸窘迫综合征、涉及炎症的肺疾病，如哮喘和支气管炎；慢性阻塞性肺病；免疫和内分泌系统疾病：结节性关节周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、硬皮病、重症肌无力、多发性硬化和其他脱髓鞘障碍、脑脊髓炎、结节病、肾病综合症、Bechet综合症、多肌炎、牙龈炎。
本发明化合物还可用于治疗胃肠(GI)道疾病，例如炎性肠病，包括但不限于溃疡性结肠炎、克罗恩病、回肠炎、直肠炎、乳糜泻、肠病、微观或胶原性结肠炎、嗜酸性胃肠炎或在直肠结肠切除术后和回肠吻合术后产生的隐窝炎、以及肠易激综合症，包括任何与腹痛和/或腹部不适相关的疾病，如幽门痉挛、神经性消化不良、痉挛性结肠、痉挛性结肠炎、痉挛性肠、肠神经官能症、功能性结肠炎、粘液性结肠炎、轻泻性结肠炎和功能性消化不良；还用于治疗萎缩性胃炎、胃炎变异性、溃疡性结肠炎、消化性溃疡、胃灼热和其他胃肠道损伤，例如幽门螺杆菌、胃食管反流病、胃轻瘫、例如糖尿病胃轻瘫等；和其他功能性肠病非溃疡性消化不良 (NUD)；呕吐、腹泻和内脏炎症。
本发明化合物还可用于治疗生殖泌尿道疾病，例如膀胱过度活动症、前列腺炎(慢性细菌和慢性非细菌性前列腺炎)、前列腺痛、间质性膀胱炎、尿失禁和良性前列腺增生、附件炎(annexities)、骨盆炎、前庭大腺炎和阴道炎。特别是膀胱过度活动和尿失禁。
本发明化合物还可用于治疗眼科疾病，例如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎和眼组织的急性损伤、年龄相关性黄斑变性或青光眼、结膜炎。
本发明的化合物还可用于治疗进食障碍，例如神经性厌食症，包括限制类型和暴食/清除类型的亚型；神经性贪食症，包括亚型清除型和非清除型；肥胖症；强迫性进食障碍；暴饮症；以及其他未另行说明的进食障碍。
本发明化合物还可用于治疗过敏性皮炎、气道高反应性、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、脓毒性休克、干燥综合征、肾小球肾炎、动脉粥样硬化、恶性细胞的生长和转移、成肌白血病、糖尿病、脑膜炎、骨质疏松症、烧伤、缺血性心脏病、中风、外周血管疾病、静脉曲张、青光眼。
如本文所用，术语“治疗”是指治愈性、缓和性和预防性治疗，包括逆转、缓解、抑制或预防该术语所适用的疾病、障碍或病症的进展或这类疾病、障碍或病症的一种或多种症状。
另外，本发明提供药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)的化合物。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的碱或酸加成盐形式的特定化合物作为活性成分与至少一种药学上可接受的载体紧密混合，该载体可以广泛采用多种形式，这取决于施用所期望制剂形式。这些药物组合物理想地是适合的单位剂型，优选用于口服施用、直肠施用、经皮施用或肠胃外注射。
例如，在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的液体药物载体，例如在口服液体制剂的情况下如悬浮液、糖浆，酏剂和溶液的情况下，使用水、乙二醇、油、醇等；或在粉末、丸剂、胶囊和片剂的情况下，使用固体药物载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们容易施用，所以片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然使用固体药物载体。对于肠胃外注射组合物，药物载体将主要包含无菌水，但可包括其他成分以改善活性成分的溶解度。
可以例如通过使用包含盐溶液、葡萄糖溶液或两者的混合物的药物载体来制备可注射溶液。还可以通过使用适当的液体载体、悬浮剂等制备可注射的悬浮液。在适于经皮施用的组合物中，药物载体可任选地包含渗透增强剂和/或适合的润湿剂，任选地与少量比例适合的添加剂组合，所述添加剂不会对皮肤产生显著的有害作用。可以选择所述添加剂以便于将活性成分施用于皮肤和/或有助于制备所需的组合物。这些局部用组合物可以各种方式施用，例如透皮贴剂、点滴剂或软膏剂。式(1)化合物的加成盐由于其相对于相应碱形式的水溶性增加，显然更适合于制备含水组合物。
特别有利的是以剂量单位形式配制本发明的药物组合物，以便于施用和剂量的均匀性。
如本文所用的“剂量单位形式”是指适合作为单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的活性成分，经计算可产生与所需药物载体相关的所需治疗效果。这种剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉末包、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙、汤匙等，以及它们的多个分离体。
对于口服施用，本发明的药物组合物可以采取固体剂型的形式，例如片剂(可吞咽和可咀嚼形式)、胶囊或软胶囊，通过常规方法与药学上可接受的赋形剂和载体如粘合剂制备(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)，填充剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸钙等)，润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等)，崩解剂(例如马铃薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠等)，润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)等。此类片剂也可以通过本领域熟知的方法包衣。
用于口服施用的液体制剂可以采取例如以下形式：溶液、糖浆或悬浮液或它们可以配制成干燥产品，用于在使用前与水和/或另一种适合的液体载体混合。这些液体制剂可以通过常规方法制备，任选地与其它药学上可接受的添加剂如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氢化食用脂肪)，乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)，非含水载体 (例如杏仁油、油性酯或乙醇)，甜味剂，调味剂，掩蔽剂和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
可用于本发明药物组合物的药学上可接受的甜味剂优选包含至少一种强甜味剂，例如阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、环己基氨基磺酸钠、 alitarne、二氢查耳酮甜味剂、莫内林、甜菊糖三氯蔗糖(4，1′，6′-三氯 -4，1′，6′-三脱氧半乳蔗糖)或优选糖精钠糖精钙，和任选的至少一种增量甜味剂，如山梨醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、葡萄糖、氢化葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。强力甜味剂以低浓度方便地使用。例如，在糖精钠的情况下，所述浓度可以为最终制剂的约0.04％至 0.1％(重量/体积)。增量甜味剂可有效地以约10％至约35％，优选约10％至15％(重量/体积)的较大浓度使用。可以掩盖低剂量制剂中的苦味成分的药学上可接受的调味剂优选包含水果调味剂，例如樱桃、覆盆子、黑穗状醋栗或草莓调味剂。两种调味剂的组合可以得到非常好的结果。在高剂量制剂中，可能需要更强的药学上可接受的调味剂，例如焦糖巧克力、薄荷酷、Fantasy等。
每种香料可以以约0.05％-1％(重量/体积)的浓度存在于最终组合物中。有利地使用所述强调味剂的组合。优选使用在制剂的环境下不经历味道和/或颜色任何变化或损失的调味剂。
式(I)化合物可以配制用于通过注射，以便静脉内、肌内或皮下注射，例如通过推注或连续静脉内输注进行肠胃外施用。用于注射的制剂可以以单位剂量形式存在，例如，在安瓿或多剂量容器中，其包括添加的防腐剂。它们可以采取诸如油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，例如等渗剂、悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以以粉末形式存在，用于在使用前与适合的媒介物混合，例如，无菌无热原水。
式(I)化合物也可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质如可可脂和/或其他甘油酯的常规栓剂。
治疗与配体门控离子通道的介导相关的疾病的技术人员将容易地从下文给出的测试结果确定式(I)的化合物的治疗有效量。通常，预期治疗有效剂量约为0.001mg/kg至约50mg/kg体重，更优选约0.01mg/kg至约10 mg/kg待治疗患者体重。在一天中以适当的间隔以两个或更多个亚剂量的形式施用治疗有效剂量可能是适合的。可以将所述亚剂量配制成单位剂型，例如每个单位剂型含有约0.1mg至约1000mg，更特别是约1至约500 mg活性成分。
如本文所用，化合物的“治疗有效量”是化合物的量，当施用于个体或动物时，其导致个体或动物中足够高水平的该化合物引起可辨别的P2X7 受体拮抗响应。
施用的确切剂量和频率取决于所用的式(I)的特定化合物、所治疗的具体病症、所治疗病症的严重程度、特定患者的年龄、体重和一般身体状况以及其他患者可以服用的其他药物，如本领域技术人员所熟知。此外，所述“治疗有效量”可以降低或增加，这取决于治疗患者的反应和/或取决于开具本发明化合物处方的医生的评价。因此，上文提到的有效每日量范围仅是指导原则。
命名和结构
通常，本申请中使用的命名法基于ChemSketchTM(ACDLabs)并根据 IUPAC系统命名法生成。使用
Figure BDA0001968652380000181
2.2版制备本文所示的化学结构。除非另有说明，否则本文结构中出现在碳、氧、硫或氮原子上的任何开放化合价都表明存在氢原子。当含氮杂芳基环在氮原子上具有开放化合价并且在杂芳基环上显示诸如R1、R2、R3等的变量时，这些变量可以与开放.化合价氮结合或连接。当手性中心存在于结构中但没有显示手性中心的特定立体化学时，与手性中心相关的两种对映体都包括在该结构中。当本文所示的结构可以以多种互变异构形式存在时，所有这些互变异构体都包含在该结构中。本文结构中表示的原子旨在包括这些原子的所有天然存在的同位素。因此，例如，本文表示的氢原子意在包括氘和氚，并且碳原子意在包括13C和14C同位素。
缩写
用于如下方案和实施例的描述中的缩写为：
AcOH：乙酸
Anh：无水
AcONa：乙酸钠
Boc：碳酸叔丁酯
Boc2O：二碳酸二叔丁酯
CC：柱色谱法
DAST：三氟化二乙氨基硫
DCM：二氯甲烷
DEA：二乙胺
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL：氢化二异丁基铝
DIPEA：二异丙基乙烯胺
DMAP：二甲氨基吡啶
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
Et2O：乙醚
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
ESI：电喷雾电离
HBTU：N，N，N′，N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐；
h：小时
Hrs：小时
M：摩尔
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
Min：分钟
Ni-Raney：阮内镍
NMR：核磁共振
rt：室温
TFA三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱法
TMSCN三甲基甲硅烷基氰化物；
UPLC-MS：超性能液相色谱法-质谱法
XPhos：4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨
实验部分
下列实施例示例本发明。除外另有明确的描述，否则全部具体值(尤其是百分比和量)是指重量。
合成实施例
A.中间体1b-1d的合成
Figure BDA0001968652380000201
在氮气氛中，在0℃下将磺酰氯(1.23mL，15.2mmol，1.01eq)滴加到 4，4-二氟乙酰乙酸乙酯(2.5g，15.0mmol，1eq)中，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并倾入冰/水混合物(20mL)中。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到3.2g在2-氯-4，4-二氟乙酰乙酸酯中的粗产物，为黄色油状物。将粗产物溶于乙醇(10mL)中，用硫脲(3.2g，30 mmol，2eq)处理，并在微波反应器中在100℃下加热1h。然后，真空除去溶剂，将残余物在饱和NaHCO3(10mL)和EtOAc(10mL)中分配。用盐水(20mL)洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥过滤并蒸发。将粗产物用乙醚处理，过滤并真空干燥，得到1.37g(收率41％)中间体1b，为黄色固体。
Figure BDA0001968652380000211
将中间体1b(1.37g，6.16mmol，1eq)溶解在二噁烷(35mL)中，加入亚硝酸异戊酯(2.24mL，16.64mmol，2.7eq)，并将反应混合物在80℃加热1 小时。通过减压蒸发除去溶剂，并通过硅胶快速色谱法(EtOAc/石油醚10/90) 纯化残余物，得到中间体1c(1.02g，收率80％)，为黄色固体。
Figure BDA0001968652380000212
在氩气氛中将中间体1c(0.758g，3.66mmoI，1eq)溶于无水 DCM(18.5mL)中并冷却至-75℃。逐滴加入1M氢化二异丁基铝的DCM 溶液(4.1mL，4.1mmol，1.12eq)，并将反应混合物在-70℃下搅拌。1.5h后，逐滴加入1M氢化二异丁基铝的DCM溶液(2.5mL，2.5mmol，0.68eq)，并将反应混合物在-70°下再搅拌1h。将反应温热至0℃并依次用水(0.264 mL)、15％NaOH(0.264mL)和水(0.66mL)处理。然后将其在0℃下搅拌5 分钟，然后在室温下搅拌30分钟。依次加入水(0.24mL)、15％NaOH(0.130 mL)，在室温下搅拌反应体系直至形成沉淀。过滤混合物，然后浓缩溶剂。通过硅胶快速色谱法(DCM/石油醚80/20→100％DCM)纯化残余物，得到黄色油状物(0.34mg，收率40％)，其含有间体1d(纯度≈70％)，照此使用。 B.中间体的合成：α-氨基腈原料
用作原料的全部取代的4-苯氧基或4-苄氧基哌啶衍生物和4-甲基-1，3- 噻唑-5-甲醛购自化学品供应商：
Figure BDA0001968652380000213
Figure BDA0001968652380000221
一般方法
将4-取代的哌啶衍生物(1当量)的盐酸盐悬浮在2-3mL DCM中，并加入TEA(1.1-2eq)。将混合物搅拌几分钟，在旋转蒸发器上蒸发溶剂，并将残余物在40℃下真空干燥15分钟。将不合盐酸盐的胺(1eq)、噻唑基醛(180-300mg，1.2-1.5eq)和AcONa(3.5eq)溶解在冰AcOH(5-8mL)中。将混合物在室温下在氩气气氛中搅拌3小时，然后冷却至0℃。逐滴加入TMSCN(3-12eq)，将混合物温热至室温并搅拌1-3天。同时，如果必要，根据LC-MS分析，加入TMSCN(3-6当量)(至多12eq TMSCN)并将反应搅拌24h。然后在旋转蒸发器上于40-45℃蒸发溶剂。向残余物中加入饱和NaHCO3溶液(20-50mL)。如果必要，加入固体NaHCO3和水以将 pH增加至8。用DCM(5mLx3-5)萃取混合物。将合并的有机相干燥(无水 Na2SO4)并蒸发。通过快速色谱法(SiO2)与己烷/丙酮混合物(0-＞30％)纯化粗产物，得到纯的α-氨基腈(28-68％收率)。
使用这种方法，分别以4-甲基-1，3-噻唑-5-甲醛或4-二氟甲基-1，3-噻唑-5-甲醛和4-(4-氟苄氧基哌啶)、4-(4-氯苄氧基哌啶)、4-(3-氟苄氧基哌啶)、 4-(2-氟苄氧基哌啶)、4-(3，5-二氟苄氧基哌啶)、4-(3，4-二氟苄氧基哌啶)、4-(4- 氟苯基氧基哌啶)、4-(4-氯苯基氧基哌啶)、4-(3-氟苯基氧基哌啶)、4-(2-氟苯基氧基哌啶)、4-(3，5-二氟苯基氧基哌啶)或4-(3，4-二氟苯基氧基哌啶)为原料制备中间体A0018_42_01(收率54％)、A0018_42_02(收率55％)、 A0018_42_03(收率55％)、A0018_42_04(收率42％)、A0018_42_05(收率63％)、A0018_42_06(收率50％)、A0018_41_01(收率45％)、A0018_41_02(收率60％)、A0018_41_03(收率46％)、A0018_41_04(收率 68％)、A0018_41_05(收率65％)、A0018_41_06(收率43％)、 A00FF_42_04(收率30％)、A00FF_42_05(收率56％)、A00FF_42_06(收率36％)、A00FF_41_01(收率31％)、A00FF_41_02(收率57％)、 A00FF_41_03(收率53％)、A00FF_41_04(收率53％)、A00FF_41_05(收率28％)。
Figure BDA0001968652380000241
C.二胺的制备(一般方法)
在氩气气氛中将氰化物衍生物(100-270mg，1eq)溶于无水DCM中，并在冰盐浴中冷却。缓慢加入1M的DIBAL(3eq)在DCM中的溶液(分批，每30分钟1eq)并将混合物再搅拌1小时。向该溶液(0℃)中滴加水 (1ml)，搅拌混合物直至沉淀完全形成。真空除去DCM，将残余物悬浮在 AcOEt中。过滤得到的固体，用AcOEt洗涤4-6次。将合并的有机层用 Na2SO4干燥，蒸发至得到油状残余物，并在38-40℃下在真空中干燥不短于1h。在下一合成步骤中使用粗产物(68-97％产率)而无需另外纯化。
使用这种方法：
中间体A0017_59_01(收率94％)以A0018_42_01为原料制备；
中间体A0017_59_02(收率83％)以A0018_42_02为原料制备；
中间体A0017_59_03(收率87％)以A0018_42_03为原料制备；
中间体A0017_59_04(收率97％)以A0018_42_04为原料制备；
中间体A0017_59_05(收率65％)以A0018_42_05为原料制备；
中间体A0017_59_06(收率88％)以A0018_42_06为原料制备；
中间体A0017_58_01(收率62％)以A0018_41_01为原料制备；
中间体A0017_58_02(收率95％)以A0018_41_02为原料制备；
中间体A0017_58_03(收率67％)以A0018_41_03为原料制备；
中间体A0017_58_04(收率89％)以A0018_41_04为原料制备；
中间体A0017_58_05(收率80％)以A0018_41_05为原料制备；
中间体A0017_58_06(收率95％)以A0018_41_06为原料制备；
中间体A00FF_59_04(收率87％)以A00FF_42_04为原料制备；
中间体A00FF_59_05(收率81％)以A00FF_42_05为原料制备；
中间体A00FF_59_06(收率80％)以A00FF_42_06为原料制备；
中间体A00FF_58_01(收率89％)以A00FF_41_01为原料制备；
中间体A00FF_58_02(收率94％)以A00FF_41_02为原料制备；
中间体A00FF_58_03(收率88％)以A00FF_41_03为原料制备；
中间体A00FF_58_04(收率92％)以A00FF_41_04为原料制备；
中间体A00FF_58_05(收率93％)以A00FF_41_05为原料制备。
Figure BDA0001968652380000271
D.合成最终化合物的一般方法
化合物1-38的制备
将羧酸(25-115mg，1eq)、HATU(1，1eq)或EDCI(1eq)/HOBt(1eq)和 DIPEA(2-3eq)在无水DMF或DCM(1-2mL)中的混合物在氩气气氛中搅拌10-30分钟。然后加入粗胺(1eq)在无水DCM或DMF(1-3mL)中的溶液，将该反应混合物搅拌过夜。加入水和饱和NaHCO3，用DCM将产物萃取4-6次。用Na2SO4干燥合并的有机层，蒸发。通过FCC(SiO2， DCM-＞AcOEt-＞0-10MeOH/AcOEt)或SFC(5-10％MeOH/scCO2)纯化产物，蒸发包含期望的产物的级分，高度真空干燥16-72h。收率8-71％。
使用下列方法的化合物：
化合物1(收率19％)以2-氯-6-氟苯甲酸、HATU和A0017_59_01为原料在DMF+DCM中制备，通过SFC纯化；
化合物2(收率19％)以2-氯-6-氟苯甲酸、HATU和A0017_59_02为原料在DMF中制备，通过SFC纯化；
化合物3(收率23％)以2-氯-6-氟苯甲酸、EDCl/HOBt和A0017_59_03 为原料在DCM中制备，通过SFC纯化；
化合物4(收率30％)以2-氯-6-氟苯甲酸、HATU和A0017_59_04为原料在DMF中制备，通过SFC纯化；
化合物5(收率16％)以2-氯-6-氟苯甲酸、HATU和A0017_59_05为原料在DMF中制备，通过FCC、随后通过SFC纯化；
化合物6(收率12-18％)以2-氯-6-氟苯甲酸、EDCl/HOBt或HATU和 A00175906为原料在DCM或DMF+DCM中制备，通过SFC纯化；
化合物7(收率16％)以2-氯-6-氟苯甲酸、HATU和A0017_58_01为原料在DMF+DCM中制备，通过SFC纯化；
化合物8(收率13-16％)以2-氯-6-氟苯甲酸、HATU和A0017_58_02 为原料在DMF+DCM或DMF中制备，先通过SFC、然后通过FCC纯化；
化合物9(收率48％)以2-氯-6-氟苯甲酸、HATU和A0017_58_03为原料在DMF中制备，通过FCC纯化；
化合物10(收率12％)以2-氯-6-氟苯甲酸、HATU和A0017_58_04为原料在DMF中制备，通过FCC纯化；
化合物11(收率8％)以2-氯-6-氟苯甲酸、HATU和A0017_58_05为原料在DCM中制备，先通过FCC、然后通过SFC纯化；
化合物12(收率29％)以2-氯-6-氟苯甲酸、HATU和A0017_58_06为原料在DMF+DCM中制备，通过SFC纯化；
化合物13(收率28％)以喹啉-5-甲酸、HATU和A0017_59_01为原料在DCM中制备，通过FCC纯化；
化合物14(收率25％)以喹啉-5-甲酸、HATU和A0017_59_02为原料在DMF中制备，通过FCC纯化；
化合物15(收率32％)以喹啉-5-甲酸、HATU和A0017_59_03为原料在DMF+DCM中制备，通过FCC纯化；
化合物16(收率31％)以喹啉5-甲酸、HATU和A0017_59_04为原料在DMF+DCM中制备，通过FCC纯化；
化合物17(收率29％)以喹啉-5-甲酸、HATU和A0017_59_05为原料在DMF中制备，通过FCC纯化；
化合物18(收率20％)以喹啉5-甲酸、EDCI/HOBt和A0017_59_06为原料在DCM中制备，通过FCC纯化；
化合物19(收率28％)以喹啉-5-甲酸、HATU和A0017_58_01为原料在DMF中制备，通过FCC纯化；
化合物20(收率27％)以喹啉-5-甲酸、HATU和A0017_58_02为原料在DMF中制备，通过FCC纯化；
化合物21(收率71％)以喹啉-5-甲酸、HATU和A0017_58_03为原料在DMF中制备，通过FCC纯化；
化合物22(收率25％)以喹啉-5-甲酸、HATU和A0017_58_04为原料在DMF制备中，通过FCC纯化；
化合物23(收率15％)以喹啉-5-甲酸、EDCl/HOBt和A0017_58_05为原料在DCM中制备，通过FCC纯化；
化合物24(收率17-27％)以喹啉-5-甲酸、EDCl/HOBt或HATU和 A0017_58_06为原料在DCM或DMF+DCM中制备，通过FCC纯化；
化合物25(收率30％)以2-氯-6-氟苯甲酸、HATU和A00FF_59_04为原料在DMF+DCM中制备，通过SFC纯化；
化合物26(收率19％)以2-氯-6-氟苯甲酸、HATU和A00FF_59_05为原料在DMF+DCM中制备，通过两个单独的FCC纯化；
化合物27(收率26％)以2-氯-6-氟苯甲酸、HATU和A00FF_59_06为原料在DMF+DCM中制备，通过SFC纯化；
化合物28(收率19％)以2-氯-6-氟苯甲酸、HATU和A00FF_58_02为原料在DMF+DCM中制备，通过SFC纯化；
化合物29(收率22％)以2-氯-6-氟苯甲酸、HATU和A00FF_58_03为原料在DMF+DCM中制备，通过SFC纯化；
化合物30(收率30％)以2-氯-6-氟苯甲酸、HATU和A00FF_58_04为原料在DMF+DCM中制备，通过SFC纯化；
化合物31(收率29％)以2-氯-6-氟苯甲酸、HATU和A00FF_58_05为原料在DMF+DCM中制备，通过SFC纯化；
化合物32(收率30％)以喹啉-5-甲酸、HATU和A00FF_59_04为原料在DMF+DCM中制备，通过SFC纯化；
化合物33(收率31％)以喹啉-5-甲酸、HATU和A00FF_59_05为原料在DMF+DCM中制备，通过SFC纯化；
化合物34(收率34％)以喹啉-5-甲酸、HATU和A00FF_58_01为原料在DMF+DCM中制备，先通过FCC、然后通过SFC纯化；
化合物35(收率19％)以喹啉-5-甲酸、HATU和A00FF_58_02为原料在DMF+DCM中制备，先通过SFC、然后通过FCC纯化；
化合物36(收率22％)以喹啉-5-甲酸、HATU和A00FF_58_03为原料在DMF+DCM中制备，通过SFC纯化；
化合物37(收率22％)以喹啉-5-甲酸、HATU和A00FF_58_04为原料在DMF+DCM中制备，通过SFC纯化；
化合物38(收率35％)以喹啉-5-甲酸、HATU和A00FF_58_05为原料在DMF+DCM中制备，通过SFC纯化。
表1列出了根据实施例1中所述实验方法制备和测试的最终化合物。
表1
Figure BDA0001968652380000311
Figure BDA0001968652380000321
Figure BDA0001968652380000331
Figure BDA0001968652380000341
Figure BDA0001968652380000351
Figure BDA0001968652380000361
Figure BDA0001968652380000371
纯化系统
快速色谱法(FCC)
FCC分离在Interchim
Figure BDA0001968652380000381
430，Interchim
Figure BDA0001968652380000382
450或配备UV检测器的Interchim
Figure BDA0001968652380000383
4250-250上进行。硅胶柱类型： Interchim
Figure BDA0001968652380000384
SiHP(高性能硅胶)50μm，4-25g。
超临界流体色谱法(SFC)：
FCC分离在配备有光电二极管和MS QDa检测器的Waters Prep 100q SFC系统上进行。二氧化硅柱的类型：Viridis Prep Silica 2-EP (2-乙基吡啶)OBD，19x100mm，5μm。使用方法：溶剂(A)CO2，溶剂(B)甲醇；8 分钟内5％-10％B的梯度条件；ABPR 120巴；T＝40℃。
分析部分
LCMS通用方法
使用Dionex UItimate 3000模块进行HPLC测量，所述模块包括具有脱气装置的四元泵、自动进样器、柱温箱(设定在25℃)、二极管阵列检测器DAD(通常波长使用200nm)和柱Kinetex XB C184.6x50mm 2.6μm。洗脱液的流速为0.5mL/min。使用两种流动相，流动相A：0.1％甲酸水溶液 (MiliQ)溶液；流动相B：0.1％甲酸的乙腈溶液(HPLC JTBaker)溶液，并且它们用于运行20％的梯度条件在6.7分钟内B至80％，保持80％B持续 1.3分钟，在0.3分钟内从80％B至95％的梯度条件，在0.5分钟内保持 95％B和梯度条件至20％B并且保持这些条件2分钟为了重新平衡色谱柱。使用1.0μl的注射体积。来自柱的流动被分至MS光谱仪。MS检测器(HCT Bruker)配置有电喷雾电离源。通过从100至1000Da扫描获得质谱。毛细管针电压在正电离模式下为4kV，源温度保持在365℃。使用氮气作为喷雾器气体，流量为9.0I/min。使用Data Analysis Bruker Program进行数据采集。
表2：以分钟计的保留时间(Rt)，用于LCMS方法的[M+H]+峰
Figure BDA0001968652380000391
NMR表征
用Bruker Avance III HD 400MHz光谱仪记录1H NMR和13C NMR 光谱，采用CDCl3或CD3OD作为溶剂。以相对于未完全氘代溶剂选择物 (pick)的残留信号的每百万中的份数(ppm)报道化学位移(δ)，所述溶剂选择物对于CHCl3的1H NMR被指定为7.26ppm，且对于CHD2OD或相对于氘代溶剂选择物的信号13C NMR被指定为3.31ppm，对于CHCl3被指定为7.16pmm，且对于CD3OD被指定为49.00ppm。
Figure BDA0001968652380000401
Figure BDA0001968652380000411
Figure BDA0001968652380000421
Figure BDA0001968652380000431
Figure BDA0001968652380000441
Figure BDA0001968652380000451
Figure BDA0001968652380000461
Figure BDA0001968652380000471
药理学实施例
发现本发明的化合物通过自动化膜片钳在人P2X7通道测定时具有活性。
为了直接检测P2X7通道阻断，研发电生理学测定法并且使用 QPatch16X自动化电生理学仪器实施。
在改良的EMEM中培养表达P2X7通道的HEK-293细胞。
在实验前72小时，将500万个细胞接种到T225烧瓶上。恰在将实验细胞洗涤两次之前，用胰蛋白酶-EDTA使其从烧瓶上分离，重悬于混悬溶液中并置于QPatch 16x上。
在实验当天制备在-20℃下储存的化合物(在100％DMSO中20 mM)(在100％DMSO中第一次按1∶20稀释以制备1mM储备溶液，然后制备1μM外部溶液+连续稀释1∶10)。
标准全细胞电压钳实验在室温下进行。对于这些实验，使用多孔技术，并且在2KHz采样数据。
胞内溶液包含(mM)135CsF、10NaCl、1EGTA、10HEPES(pH 7.2，使用CsOH)，而胞外溶液包含(mM)145NaCI、4KCl、0.5MgCl2、1CaCl2、 10HEPES、10Glc(pH 7.4，使用NaOH)。
在全细胞构型中建立密封和通道后，将细胞保持在-80mV。通过单独施用100μM的BzATP(4次)和随后在存在浓度增加的所研究的化合物(1、 10、100和1000nM)的情况下诱发P2XR7电流。
预温育期间，5至8含有增加浓度的目标化合物(1、10、100和1000 nM)，如附图中所示例。
测量和标准化BzATP在不存在或存在增加浓度的所研究化合物时诱发的最大内向电流。将潜在的调节作用测量为占对照的％，并且使用以下等式将IC50确定为拟合剂量-响应曲线数据：
Y＝100/(1+10^((LogIC50-X)＊HillSlope))
其中：
X：log浓度
Y：标准化响应值，100％降至0％，随X增加而降低
LogIC50：与X相同的log单位
HillSlope：坡度因子或HS，无单位
表3
化合物 hP2X7(IC<sub>50</sub>；nM) ±SEM
1 44.96 7.73
3 5.95 1.66
4 28.14 3.73
5 35.12 5.08
7 51.50 16.41
9 23.59 3.83
10 42.89 7.22
11 30.65 1.13
12 25.84 3.16
13 42.06 11.40
15 11.55 3.49
17 32.91 1.90
18 36.85 8.49
19 23.91 5.37
21 26.35 1.08
22 30.17 0.78
24 57.86 8.03
29 28.94 6.10
30 40.69 11.25
33 56.18 2.60
34 39.66 8.42
37 43.19 2.34
使用Screen QuestTM Fluo-8No洗涤钙测定试剂盒发现本发明的化合物为大鼠P2X7抑制剂。
使用Screen Quest TM Fluo-8No洗涤钙测定试剂盒
Figure BDA0001968652380000491
在用受体稳定转染的HEK-293细胞中测量Ca2+流入量。简而言之，一旦进入细胞内，Fluo-8的亲脂性阻断基团被非特异性细胞酯酶切割，产生留在细胞内的带负电荷的荧光染料。其结合钙时荧光增加。当用BzATP刺激HEK-293/P2X7细胞时，Ca2+进入细胞并且Fluo-8NW的荧光增加。染料吸收光谱与氩激光源在488nm激发相容，且其发射波长在515-575nm 范围内。
为了常规测试化合物，根据解冻后的响应水平，将用大鼠P2X7R稳定转染的HEK-293细胞在生长培养基中以10000、15000或20000个细胞/ 孔接种在384孔板中过夜。24小时后，除去培养基，并将细胞在RT下与在Tyrode0.3mM无Ca2+/Mg2+中制备的20μL/w Fluo-8NW预加载1小时。
在8个浓度(每种浓度重复4次)下测试本发明化合物： 10-3.16-1-0.316-0.1-0.0316-0.01和0.00316μM，在同一平板中。
根据如下方法在FLIPRTETRA测试化合物：
·第一次在FLIPRTETRA注射10μL 3x测试化合物(在Tyrode 缓冲液0.3mM无Ca2+/Mg2++DMSO 0.5％终浓度中)
·5’温育
·第二次在FLIPRTETRA在～EC80注射15μL 3x BzATP(在 Tyrode缓冲液0.3mM无Ca2+/Mg2++BSA 0.0003％终浓度中)
·荧光记录3’
在一个板和下面的板之间，用水彻底洗涤尖端，然后用100％ DMSO且最终用水洗涤，以避免在尖端内部携带污染。
将测试化合物的作用测定为相对于参比拮抗剂的抑制百分比，并且由此计算IC50值。
表4
Figure BDA0001968652380000501
Figure BDA0001968652380000511
发现本发明的化合物令人意外地在功效方面超过表5中报道的 WO2015/118019的极为接近的实施例。
表5
化合物 rP2X7(IC<sub>50</sub>；nM)
21 268
24 201
34 144
37 133
WO2015118019的化合物59 1019
使用人肝的测试化合物对代谢稳定性的体外评价
微粒体
测试系统人(小鼠)肝微粒体
测试化合物浓度：1μM
时间点：0、5、10、30和60分钟
最终蛋白质浓度：1mg/mL
重复次数：2
磷酸钾缓冲液pH 7.4100mM
终点：测试化合物的剩余％，半衰期，Clint
通过LC-MS/MS进行的生物分析
测试化合物的制备和稀释：
用DMSO制备测试化合物的10mM储备溶液并且用水∶乙腈(1∶1)稀释至1mM浓度。通过用水∶乙腈(1∶1)进一步稀释制备100μM工作溶液。
磷酸钾缓冲液pH 7.4的制备：
将100mL Milli Q水加入到K2HPO4(1.398g)和KH2PO4(0.27g) 中，得到最终pH7.4。
测定方法：
预温育混合物：2.5μL测试化合物+75μL肝微粒体@3.33mg/mL+ 85μL 100mM磷酸钾缓冲液(预温育10min@37℃)
60min w/o辅因子：32.5μL预温育混合物+17.5μL 100mM磷酸钾缓冲液(温育60min@37℃)
0min样品：包含内标+8.75μL辅因子温育混合物62μL辅因子(2.5 mM)+其余温育混合物(温育60min@37℃)的16.25μL预温育混合物+ 200μL乙腈
样品制备：包含内标+涡旋5min@1200rpm+离心10min@4000 rpm的25μL温育混合物+200μL乙腈。用水将上清液稀释2倍并且注射到LC-MS/MS上。
生物分析：使用LC-MS/MS方法LC一般梯度条件且详细内容提供在报告中。
计算：％测试物质的剩余量＝[以min计的时间时的峰面积/在0min 时的峰面积]＊100Kel：斜率得自Log％剩余与时间(min)关系的示意图，半衰期：t1/2(min)＝0.693/Kel
固有清除率(μl/min/mg)＝ABS(Kel/蛋白质浓度)＊1000
令人意外地发现本发明的实施例在人肝微粒体稳定性测试中的稳定性比WO2015118019中示例的极为类似的化合物高2-4倍，如表6中所报道的。
表6
化合物 人肝微粒体清除率(Cl<sub>i</sub>；μg/min/mg蛋白)
11 59.41
19 71.12
22 93.44
WO2015/118019的化合物59 213.46

Claims (4)

1.化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0003781820690000011
Figure FDA0003781820690000021
Figure FDA0003781820690000031
2.药物制剂，其包含根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的稀释剂和/或载体。
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防和/或治疗选自P2X7受体介导的病症或疾病的药物的用途。
4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防和/或治疗神经变性疾病、认知障碍、精神障碍、神经性疼痛、慢性痛、肌肉-骨骼系统的炎症性过程、胃肠道障碍、生殖-泌尿道障碍、眼科疾病的药物的用途。
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