JP5345528B2 - 置換複素環基を持つベンゾイミダゾール系カンナビノイド作動薬 - Google Patents
置換複素環基を持つベンゾイミダゾール系カンナビノイド作動薬 Download PDFInfo
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Description
nは、1または2の整数であり、
R1は、
C2−6アルキル;
ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよびモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノから各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1−6アルキル;
C3−8シクロアルキル、オキソC3−8シクロアルキル、C5−8シクロアルケニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニルおよびビシクロ[3.1.1]ヘプタニルから選択されかつ場合によりハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、NR5R6またはCONR5R6(ここで、R5およびR6は独立して水素またはC1−4アルキルから選択される)から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい環式基で置換されているC1−6アルキル;または
ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、[1,3]ジオキソラニル、[1,4]ジオキソラニル、[1,3]ジオキサニル、5−オキソ−ピロリジン−2−イルまたは2−オキソ−オキセパニルから選択されかつ場合によりC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、COR5、COOR5、CONR5R6、SO2R5(ここで、R5およびR6は独立して水素またはC1−4アルキルまたはポリハロC1−4アルキルから選択される)から各々独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい複素環で置換されているC1−6アルキル;
であり、
R2は、
C2−6アルキル;
ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルキルオキシ、ポリハロC1−4アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、NR7R8、CONR7R8またはNHCOR7(ここで、R7およびR8は独立して水素、C1−4アルキルまたはポリハロC1−4アルキルから選択される)から各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1−6アルキル;
C3−6アルケニル;
C3−6アルキニル;
C3−6シクロアルキル;または
ピロリジニニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、[1,3]ジオキソラニル、[1,3]ジオキサニル、[1,4]ジオキサニル、5−オキソ−ピロリジン−2−イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルおよびビシクロ[3.1.1]ヘプタニルから選択されかつ場合によりC1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから各々独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい環式基;
であり、
R3は、水素、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、トリフルオロメチル
またはシアノであり、
R4は、ヘテロアリールであり、
ヘテロアリールはN−オキシ−ピリジニル、N−オキシ−ピリダジニル、N−オキシ−ピリミジニルまたはN−オキシ−ピラジニルから選択されるか、或は各々がハロ;ヒドロキシ;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C2−6アルケニル;ハロから選択される1または2個の置換基で置換されているC2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C1−4アルキルオキシで置換されているC2−6アルキニル;C1−4アルキルオキシ;C1−4アルキルオキシC1−4アルキル;ポリハロC1−4アルキル;ポリハロC1−4アルキルオキシ;シアノ;ニトロ;NR9R10;R11−カルボニル;R11−SO2−;ヒドロキシ、NR9R10、R11−カルボニルまたはR11−SO2−で置換されているC1−4アルキル;場合によりC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキルまたはC3−6シクロアルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリル;場合により1または2個のC1−4アルキルで置換されていてもよいジオキソラニル;ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルカルボニルアミノ、C1−4アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノまたはモルホリニルで置換されているC1−4アルキルオキシ;C1−4アルキルカルボニルアミノC1−4アルキルアミノ;C1−4アルキルオキシC1−4アルキルアミノから各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、N−オキシ−ピリジニル、N−オキシ−ピリダジニル、N−オキシ−ピリミジニル、N−オキシ−ピラジニルまたは2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジニルから選択され;かつ
R9およびR10は互いに独立して水素、C1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキル、アミノスルホニルまたはC1−8アルキルスルホニルまたはR11−カルボニルから選択され;かつ
R9とR10がR9とR10を持つ窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成していてもよく;かつ
R11はC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−4アルキル)アミノ、(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノ、(C1−4アルキルオキシC1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、N−メチル−ピペラジニル、またはヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、トリフルオロメチル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、N−メチル−ピペラジニルもしくは2−オキソ−イミダゾリジン−1−イルで置換されているC1−4アルキルである]
で表される新規な化合物、これらの製薬学的に許容される酸付加塩および立体化学異性体形態物に関する。
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、
C1−4アルキルは、炭素原子数が1から4の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、1−メチル−エチル、2−メチルプロピルなどを定義するものであり、
C1−6アルキルは、これにC1−4アルキルおよび炭素原子数が5または6の高級同族体、例えば2−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどを包含させることを意味し、
C2−6アルキルは、炭素原子数が2から6の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばエチル、プロピル、ブチル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどを定義するものであり、
C1−8アルキルは、これにC1−6アルキルおよび炭素原子数が7から8の高級同族体
、例えばヘプチル、エチルヘキシル、オクチルなどを包含させることを意味し、
ポリハロC1−4アルキルは、ポリハロ置換C1−4アルキル、特に2から6個のハロゲン原子で置換されているC1−4アルキル(本明細書の上で定義した如き)、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどであると定義し、
C2−6アルケニルは、二重結合を1個含有する炭素原子数が2から6の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、3−ヘキセニル、2−ヘキセニルなどを定義するものであり、
C3−6アルケニルは、二重結合を1個含有する炭素原子数が3から6の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、3−ヘキセニル、2−ヘキセニルなどを定義するものであり、
C2−6アルキニルは、三重結合を1個含有する炭素原子数が2から6の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエチニル、2−プロピニル、3−ブチニル、2−ブチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、3−メチル−2−ブチニル、3−ヘキシニル、2−ヘキシニルなどを定義するものであり、
C3−6アルキニルは、三重結合を1個含有する炭素原子数が3から6の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば2−プロピニル、3−ブチニル、2−ブチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、3−メチル−2−ブチニル、3−ヘキシニル、2−ヘキシニルなどを定義するものであり、
C3−6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称であり、
C3−8シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルの総称であり、
C6−8シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルの総称であり、
C5−8シクロアルケニルは、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルの総称である。
ない限り、化合物の化学的表示は可能なあらゆる立体化学異性体形態物の混合物を表し、前記混合物は基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より詳細には、立体中心はR配置またはS配置を取り得、二価の環式(部分的)飽和基上の置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所でE立体化学またはZ立体化学を取り得る。前記式(I)で表される化合物の立体化学異性体形態物は明らかに本発明の範囲内に包含されることを意図する。
nが1または2の整数であり、
R1が、
C2−6アルキル;
ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよびモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノから各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1−6アルキル;
C3−8シクロアルキル、C5−8シクロアルケニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニルおよびビシクロ[3.1.1]ヘプタニルから選択されかつ場合によりハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、NR5R6またはCONR5R6(ここで、R5およびR6は独立して水素またはC1−4アルキルから選択される)から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい環式基で置換されているC1−6アルキル;またはピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラニル、[1,3]ジオキソラニル、[1,4]ジオキソラニル、[1,3]ジオキサニル、5−オキソ−ピロリジン−2−イルから選択されかつ場合によりC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、COR5、COOR5、CONR5R6、SO2R5(ここで、R5およびR6は独立して水素またはC1−4アルキルまたはポリハロC1−4アルキルから選択される)から各々独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい複素環で置換されているC1−6アルキル;
であり、
R2が
C2−6アルキル;
ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルキルオキシ、ポリハロC1−4アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、NR7R8、CONR7R8またはNHCOR7(ここで、R7およびR8は独立して水素、C1−4アルキルまたはポリハロC1−4アルキルから選択される)から各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1−6アルキル;
C3−6アルケニル;
C3−6アルキニル;
C3−6シクロアルキル;または
ピロリジニニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、[1,3]ジオキソラニル、[1,3]ジオキサニル、[1,4]ジオキサニル、5−オキソ−ピロリジン−2−イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルおよびビシクロ[3.1.1]ヘプタニルから選択されかつ場合によりC1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから各々独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい環式基;
であり、
R3が水素、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、トリフルオロメチルまたはシアノであり、
R4がヘテロアリールであり、
ヘテロアリールがN−オキシ−ピリジニル、N−オキシ−ピリダジニル、N−オキシ−ピリミジニルまたはN−オキシ−ピラジニルから選択されるか、或は各々がハロ;ヒドロキシ;C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C1−4アルキルオキシ;C1−4アルキルオキシC1−4アルキル;ポリハロC1−4アルキル;ポリハロC1−4アルキルオキシ;シアノ;ニトロ;NR9R10;R11−カルボニル;R11−SO2−;ヒドロキシ、NR9R10、R11−カルボニルまたはR11−SO2−で置換されているC1−4アルキル;場合によりC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキルまたはC3−6シクロアルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリル;または場合により1または2個のC1−4アルキルで置換されていてもよいジオキソラニルから各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、N−オキシ−ピリジニル、N−オキシ−ピリダジニル、N−オキシ−ピリミジニルまたはN−オキシ−ピラジニルから選択され;かつ
R9およびR10が互いに独立して水素、C1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキル、アミノスルホニルまたはC1−8アルキルスルホニルまたはR11−カルボニルから選択され;かつ
R9とR10がR9とR10を持つ窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成していてもよく;かつ
R11がC1−4アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−4アルキル)アミノ、(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノ、(C1−4アルキルオキシC1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、N−メチル−ピペラジニル、またはヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、トリフルオロメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、N−メチル−ピペラジニルもしくは2−オキソ−イミダゾリジン−1−イルで置換されているC1−4アルキルである、
式(I)で表される化合物に関する。
a)nが整数1であるか、或はnが整数2であるか、或は
b)R1がC3−8シクロアルキルから選択される環式基で置換されているC1−6アルキルであるか、或は
c)R1がテトラヒドロピラニルから選択される複素環で置換されているC1−6アルキルであるか、或は
d)R2がC 2−6アルキルであり、特にR2がt−ブチルまたは−CH2−t−ブチルであるか、或は
e)R3が水素であるか、或は
f)R4がN−オキシ−ピリジニルであるか、或は
g)R4が各々がハロ;ヒドロキシ;C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;ポリハロC1−4アルキル;ポリハロC1−4アルキルオキシ;シアノ;NR9R10;R11−カルボニル;R11−SO2−;または場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルから各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピリダジニルでありかつR9およびR10が互いに独立して水素またはR11−カルボニルから選択されかつR11がC1−4アルキル、アミノまたはモルホリニルである。
ハロC1−4アルキル;ポリハロC1−4アルキルオキシ;シアノ;NR9R10;R11−カルボニル;R11−SO2−;または場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルから各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピリダジニルでありかつR9およびR10が互いに独立して水素またはR11−カルボニルから選択されかつR11がC1−4アルキル、アミノまたはモルホリニルである式(I)で表される化合物、これらのN−オキサイド、製薬学的に許容される酸付加塩および立体化学異性体形態物に関する。
で表される化合物の鏡像異性体形態物に分離を受けさせる代替様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。前記立体化学的に高純度の異性体形態物をまた適切な出発材料の相当する立体化学的に高純度の異性体形態物を用いて生じさせることも可能であるが、その反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、前記化合物の合成を好適には立体特異的調製方法を用いて実施する。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
て一緒にするが、そのような担体は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。望ましくは、本製薬学的組成物を好適には経口投与、直腸投与、経皮投与または非経口注入に適した単位投薬形態物にする。
息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸)を用いて通常手段で実施可能である。
本明細書の以下に記述する手順では下記の省略形を用いた:「DCM」はジクロロメタンを意味し、「DMF」はN,N−ジメチル−ホルムアミドを意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「DMF」はN,N−ジメチル−ホルムアミドを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキサイドを意味し、「NaBH3(CN)」はシアノトリヒドロホウ酸ナトリウムを意味し、「mCPBA」は3−クロロ過安息香酸を意味し、「Cs2CO3」は炭酸セシウムを意味し、「MgSO4」は硫酸マグネシウムを意味し、「NaHCO3」は炭酸モノナトリウム塩を意味し、「NaBH4」はテトラヒドロホウ酸ナトリウム(−1)を意味し、「Na2SO4」は硫酸ナトリウムを意味し、「NH4Cl」は塩化アンモニウムを意味し、「K2CO3」は炭酸カリウムを意味し、「NH4HCO3」は炭酸モノアンモニウム塩を意味し、「NaOH」は水酸化ナトリウムを意味し、「NaCl」は塩化ナトリウムを表し、「NaHCO3」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「Pd2(dba)3」はトリス[μ−「(1,2−η:4.5−η)−(1E,4E)−1,5−ジフェニル−1,4−ペンタジエン−3−オン]]ジパラジウムを意味し、「Xantphos」は(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス[ジフェニルホスフィン]を意味し、「TFA」はトリフルオロ酢酸を意味し、「Et3N」はトリエチルアミンを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「CH3OH」はメタノールを意味し、「PPTS」はp−トルエンスルホン酸ピリジニウムを意味し、そして「PS」はポリスチレンを意味する。
生成物の精製を逆相高性能液クロ[Shandon Hyperprep(商標)C18 BDS(塩基で不活性化したシリカ)8μm、250g、I.D.5cm]を用いて実施した。3種類の可動相(相A:水中0.25%のNH4HCO3溶液、相B:CH3OH、相C:CH3CN)を用いた。最初に流量を40ml/分にしてAが75%でBが25%を0.5分間保持した。次に、流量を80ml/分にして41分かけてBが50%でCが50%になる勾配をかけた。次に、流量を80ml/分にして20分かけてCが100%になる勾配をかけそして4分間保持した。
生成物の精製を逆相高性能液クロ[Shandon Hyperprep(商標)C18 BDS(塩基で不活性化したシリカ)8μm、250g、I.D.5cm]を用いて実施した。3種類の可動相(相A:水中0.25%のNH4HCO3溶液、相B:CH3OH、相C:CH3CN)を用いた。最初に流量を40ml/分にしてAが75%でBが25%を0.5分間保持した。次に、流量を80ml/分にして41分かけてBが100%になる勾配をかけた。次に、流量を80ml/分にして20分かけてCが100%になる勾配をかけそして4分間保持した。
生成物の精製を逆相高性能液クロ[Shandon Hyperprep(商標)C18 BDS(塩基で不活性化したシリカ)8μm、250g、I.D.5cm]を用いて実施した。2種類の可動相(相A:水中0.25%のNH4HCO3溶液、相B:CH3CN)を用いた。最初に流量を40ml/分にしてAが85%でBが15%を0.5分間保持した。次に、流量を80ml/分にして41分かけてAが10%でBが90%になる勾配をかけた。次に、流量を80ml/分にして20分かけてCが100%になる勾配をかけそして4分間保持した。
(実施例A.1)
a)中間体(1)
5−クロロ−2−ニトロベンゼンアミン(0.16モル)と4−メトキシベンゼンメタンチオール(0.16モル)と水酸化カリウム(0.30モル)をエタノール(500ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら2時間還流させた。その反応混合物を冷却した。沈澱物を濾過で取り出し、エタノールで洗浄した後、乾燥させることで中間体(1)を48.5g得た。
b)中間体(2)
中間体(1)(0.125モル)とピリジン(500ml)の混合物に塩化2,2−ジメチルプロパノイル(0.14モル)を滴下した。その反応混合物を撹拌しながら2時間還流させた。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMで取り上げた後、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化をヘキサンを1滴入れたDIPEを用いて実施した。沈澱物を
濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで中間体(2)を28.9g得た。
c)中間体(3)
中間体(2)(0.0748モル)とFe粉末(56g)と酢酸(10ml)を水(500ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら4時間還流させた。その反応混合物を冷却した。溶媒を傾斜法で除去した。その残留物をエタノールとTHFで取り上げた。その混合物をケイソウ土の上に置いて濾過した。溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMで取り上げた。その有機層を分離した後、MgSO4とケイソウ土の上に置いて濾過した。溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化をDIPEを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体(3)を21g得た。
d)中間体(4)
中間体(3)(0.03モル)とDCM(600ml)と酢酸(5ml)の混合物の中に室温で窒素ガスを吹き込んだ。シクロヘキサンカルボキサルデヒド(4g)を加えた。5分後にNaBH3(CN)(1.8g)を加えた。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。水を加えた。その混合物に抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化をDIPEを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体(4)を10.5g得た。
中間体(81)
中間体(96)
中間体(99)
中間体(102)
中間体(105)
中間体(92)
中間体(119)
中間体(122)
中間体(125)
e)中間体(5)
中間体(4)(0.0045モル)と酢酸(40ml)の混合物を撹拌しながら6時間還流させた。その混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMと水で取り上げた。その混合物をNaHCO3で中和した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/メタノールを100/0から98/2)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化をDIPEを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで中間体(5)を1g得た。
中間体(82)
中間体(97)
中間体(100)
で実施した。
中間体(103)
中間体(106)
中間体(110)
中間体(120)
中間体(123)
中間体(126)
f)中間体(6)
中間体(5)(0.019モル)とトリフルオロ酢酸(200ml)の混合物を撹拌しながら5時間還流させた。その混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルと水で取り上げた。その混合物をNaHCO3で中和した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(6)を8g得た。
中間体(83)
中間体(98)
中間体(101)
中間体(104)
中間体(118)
中間体(111)
中間体(121)
中間体(124)
中間体(127)
a)中間体(7)
中間体(3)(0.032モル)とDCM(650ml)と酢酸(5ml)の混合物の中に室温で窒素ガスを吹き込んだ。テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサルデヒ
ド(0.039モル)を加えた。5分後にNaBH3(CN)(2g)を加えた。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。水を加えた。その混合物に抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化をDIPEを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体(7)を12g得た。
b)中間体(8)
中間体(7)(0.027モル)と酢酸(200ml)の混合物を撹拌しながら6時間還流させた。その混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMと水で取り上げた。その混合物をNaHCO3で中和した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OHを100/0から96/4)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化をDIPEを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで中間体(8)を8g得た。
c)中間体(9)
中間体(8)(0.019モル)をトリフルオロ酢酸(200ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら5時間還流させた。その混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルと水で取り上げた。その混合物をNaHCO3で中和した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(9)を7g得た。
a)中間体(10)
中間体(1)(0.16モル)をピリジン(600ml)に入れることで生じさせた室温の混合物に塩化3,3−ジメチルブタノイル(0.20モル)を滴下した後、室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMで取り上げた。その混合物を水、
希HCl水溶液そして希NH4Cl水溶液で洗浄した。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(10)を62g得た。
b)中間体(11)
中間体(10)(0.12モル)をTHF(500ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を活性炭に担持されている白金(5%)+五酸化バナジウム(0.5%)の混合物(5g)を触媒として用いて30℃以下の温度で受けさせた。水素(3当量)の吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をDIPEに入れて懸濁させた。沈澱物を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで中間体(11)を39g得た。
c)中間体(12)
中間体(11)(0.07モル)をDCM(1300ml)と酢酸(10ml)に入れることで生じさせた室温の混合物に窒素を吹き込んだ。この反応混合物に室温でテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサルデヒド(0.088モル)を加えた後、室温で30分間撹拌した。室温でシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(4.5g)を10分割して加えた。その反応混合物を30分間撹拌した。水を加え、抽出を実施した後、有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDIPEに入れて懸濁させた。沈澱物を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで中間体(12)を23.5g得た。
中間体(76)
d)中間体(13)
中間体(12)(0.051モル)を酢酸(500ml)に入れて還流温度で2時間撹拌した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMと水で取り上げた。その混合物をNaHCO3で中和してpH=7にした。抽出を実施した後に有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(13)を23g得た。
中間体(77)
e)中間体(14)
中間体(13)(0.0044モル)をトリフルオロ酢酸(20ml)に入れてマイクロ波下で150℃に15分間加熱した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルと水で取り上げた。その混合物をNaHCO3で中和してpH=7にした。抽出を実施した後に有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(14)を2.2g得た。
中間体(78)
a)中間体(15)
中間体(1)(0.18モル)をピリジン(550ml)に入れてこれに2,2−ジメチル酪酸クロライド(0.2モル)を加えた。その反応混合物を撹拌しながら2時間還流させた。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水とDCMの間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDIPEに入れて懸濁させた。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体(15)を62g得た。
b)中間体(16)
中間体(15)(0.16モル)をTHF(500ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を炭素に担持されている白金(5%、5g)を触媒として用いて少量のV2O5の存在下25℃で受けさせた。水素吸収後、触媒を濾過で除去し、その濾液に追加的炭素に担持されている白金(5%、5g)および少量のV2O5を加えた。水添を水素(3当量)の吸収が起こるまで継続した。触媒を濾過で除去した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をDIPEに入れて懸濁させ、濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体(16)を得た。
c)中間体(17)
中間体(16)(0.056モル)を酢酸(300ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら3時間還流させた後、冷却し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物を水とDCMの間で分離させた。その混合物をNaHCO3水溶液で中和した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物の一部(2.5g)をエタノール(50ml)に溶解させた。NaBH4(0.160g)を加えた後の反応混合物を撹拌しながら2時間還流させた。追加的NaBH4(0.500g)を加えた後
の反応混合物を撹拌しながら20時間還流させた。前記残留物の残りをエタノールに溶解させた。NaBH4(6g)を加えた後の反応混合物を撹拌しながら20時間還流させた。その反応混合物を冷却した。水を加えた。溶媒を蒸発させた。その残留物を水とDCMの間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDIPEに入れて懸濁させ、濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体(17)を15g得た。
d)中間体(18)
窒素雰囲気下の反応。中間体(17)(0.021モル)をTHF(250ml)に入れることで生じさせた溶液を撹拌した。水素化ナトリウム(0.025モル)を加えた後の反応混合物を40℃で30分間撹拌した。シクロブチルメチルブロマイド(0.025モル)を加えた後の反応混合物を40℃で2時間撹拌した。更にシクロブチルメチルブロマイド(1当量)を加えた後の反応混合物を60℃で20時間撹拌した。更に水素化ナトリウム(0.3g)を加えた。追加的シクロブチルメチルブロマイド(1g)を加えた後の反応混合物を60℃で20時間撹拌した。追加的水素化ナトリウム(0.3g)を加えた後、シクロブチルメチルブロマイド(1g)を加えた。反応が完了した後の反応混合物を冷却した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水とDCMの間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OHを99/1)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(18)を1.2g得た。
e)中間体(19)
マイクロ波オーブン内の反応。中間体(18)(0.003モル)をトリフルオロ酢酸(15ml)に入れて110℃に15分間加熱した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水と酢酸エチルの間で分離させた。その混合物をNaHCO3水溶液で中和した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(19)を得た。
中間体(20)
モルホリン(0.007モル)をTHF(30ml)とトリエチルアミン(0.800g)に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。5−ブロモ−2−チオフェンスルホニルクロライド(0.005モル)をTHF(10ml)に入れることで生じさせた溶液を室温でゆっくり加えた。その反応混合物を密封型反応槽に入れて室温で一晩撹拌した。次に、その混合物を酢酸エチルで取り上げ、水、1NのHCl(20ml)そして飽和NaHCO3水溶液で洗浄した後、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(20)を1.6g得た。
中間体(21)
THF(20ml)の溶液にアンモニアを過剰量で吹き込んだ。2−ブロモ−5−フランカルボニルクロライド(0.005モル)をTHF(10ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その結果として得た反応混合物を50℃で3時間撹拌した。DCM(100ml)を加えた。水(40ml)を加えた。その2相混合物を短時間振とうした。層分離を起こさせた。その有機層を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(21)を0.970g得た。
中間体(22)
アルゴン流下の反応。中間体(8)(0.00235モル)を脱気を受けさせておいたトリフルオロ酢酸(20ml)に溶解させた後、80℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を脱気を受けさせておいたトルエンで取り上げた。その混合物を脱気を受けさせておいた飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を脱気を受けさせておいたジオキサン(20ml)に溶解させた。3−ブロモ−2,4−ペンタンジオン(0.00235モル)およびCs2CO3(1.15g)を加えた。その反応混合物を100℃で3時間撹拌した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで取り上げた。その有機層を分離し、水に続いて食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/酢酸エチルを1/2)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(22)を0.090g得た。
中間体(25)
中間体(9)(0.002モル)と5−ブロモ−2−チオフェンスルホンアミド(0.0025モル)をジオキサン(40ml)に入れることで生じさせた混合物に脱気を受けさせた後、その反応混合物の上に窒素流を通した(3回)。次に、Cs2CO3(0.004モル)を加えた後の混合物に脱気を受けさせた後、その反応混合物の上に窒素を再び通した(2回)。次に、Pd2(dba)3(0.0001モル)およびXantphos(0.0001モル)を加えた後、脱気および窒素を用いた操作を実施した(2回)。窒素バルーンを反応混合物の上に残したままその混合物を100℃で一晩撹拌した。その混合物を冷却し、濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体(25)を得た。
中間体(33)
中間体(44)
中間体(45)
中間体(46)
中間体(54)
中間体(56)
中間体(117)
また、以下の中間体の調製も中間体(111)および4−ブロモ−2−フルオロピリジン(複素環式反応体として)を用いて出発する以外は中間体(25)(実施例A.8)と同様な手順に従って実施した。
中間体(112)
a)中間体(26)
4−ブロモ−2(1H)−ピリジノン(0.004モル)をジオキサン(10ml)に入れてこれにCs2CO3(0.0061モル)を加えた。その混合物に窒素を用いた脱気を3回受けさせた。中間体(9)(0.0023モル)をジオキサン(10ml)に入れることで生じさせた溶液に脱気を受けさせた後、それを添加した。その反応混合物に脱気をもう一度受けさせた。Pd2(dba)3(0.047g)およびXantphos(0.060g)を加えた。その反応混合物に脱気を受けさせた後、撹拌を100℃で一晩実施した。その混合物を冷却した。DCM(150ml)を加えた。5%のNH4Cl水溶液(150ml)を加えた後、混合した。層分離を起こさせた。その水相にDCM(100ml)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をCombiFlashフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OHを100/0から94/6)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(26)を0.93g得た。
b−1)中間体(27)
中間体(26)(0.005モル)とクロロジフルオロ酢酸ナトリウム塩(0.01モル)とK2CO3(0.006モル)をDMF/H2O(5ml)に入れることで生じさせた混合物に脱気を15分間受けさせた。その反応混合物を100℃で一晩撹拌した。その反応混合物を冷却した後、12NのHClと水の混合物(比率1/1.5、4ml)を加えた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相HPLC[NH4HCO3緩衝液(水中0.25%)/CH3OH/CH3CNを用いた勾配溶離]で精製した。異なる2種類の生成物画分を集めた後、処理することで粗中間体(43)(そのまま次の反応で使用)および中間体(27)を0.221g得た。
b−2)中間体(47)
中間体(26)(0.005モル)と水素化ナトリウム(0.006モル)をDMF(5ml)に入れることで生じさせた混合物に1,1,1−トリフルオロ−2−ヨードエタン(0.0075モル)を加えた。その反応混合物を0℃で4時間撹拌した。その反応混合物をDCMと水の間で分離させた。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相HPLC[NH4HCO3緩衝液(水中0.25%)/CH3OH/CH3CNを用いた勾配溶離]で精製した。所望生成物画分を集めた後、処理することで中間体(48)(E異性体)を0.176gおよび中間体(47)(Z異性体)を0.367g得た。
b−3)中間体(55)
中間体(26)(0.000722モル)と2,2,2−トリフルオロ−エタノールの1−(4−メチル−ベンゼンスルホネート)(0.00144モル)と炭酸カリウム(0.132g)をDMF(5ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃に加熱した。その反応混合物にDCM/水を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相HPLC[NH4HCO3緩衝液(水中0.25%)/CH3OH/CH3CNを用いた勾配溶離]で精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(55)を0.116g得た。
中間体(58)
中間体(28)
中間体(22)(0.000211モル)をメタノール(3.5ml)に溶解させることで生じさせた溶液に塩酸ヒドロキシルアミン(0.000211モル)に続いて水(0.5ml)を加えた後、60℃から70℃の範囲の温度で一晩撹拌した。その反応混合物を冷却した後、クロロホルムで希釈した。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/ヘキサンを50/50)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(28)を0.050g得た。
a)中間体(29)
4−クロロ−2−ピリジンカルボキサミド(0.00318モル)をジオキサン(10ml)に入れてこれにCs2CO3(0.0032モル)を加えた。その混合物に窒素を用いた脱気を3回受けさせた。中間体(9)(0.003モル)をジオキサン(10ml)に入れることで生じさせた溶液に脱気を受けさせた後、それを添加した。その反応混合物に脱気をもう一度受けさせた。Pd2(dba)3(0.100g)およびXantphos(0.130g)を加えた。その反応混合物に脱気を受けさせた後、それを窒素雰囲気下の密封型反応槽に入れて、100℃で一晩撹拌した。その反応混合物を冷却した後、水(200ml)を加えた。その混合物にDCM(2x150ml)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相HPLCで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(29)を0.6g得た。
b)中間体(30)
中間体(29)(0.00075モル)をDMF(5ml)に入れて氷浴で冷却した。三塩化燐(0.0016モル)を滴下した。その反応混合物を0℃から5℃の範囲の温度で4時間撹拌した。その反応混合物を氷水(75ml)に注ぎ出した。NaHCO3を添加してpHを中性にした。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、水で洗浄した後、乾燥させることで中間体(30)を0.270g得た。
中間体(31)
中間体(26)(0.000722モル)と2,2,2−トリフルオロ−エタノールの4−メチル−ベンゼンスルホネート(0.00144モル)とK2CO3(0.132g)をDMF(3ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃に加熱した。その反応混合物にDCMと水を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相HPLC[NH4HCO3緩衝液(水中0.25%)/CH3OH/CH3CNを用いた勾配溶離]で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(31)を0.085g得た。
中間体(32)
中間体(9)(最大で0.0016モル)と6−クロロ−3−ピリジンカルボン酸メチルエステル(0.004モル)とCs2CO3(0.003モル)をジオキサン(10ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をN2流下で蒸発させた。その残留物をDCMと水の間で分離させた。その有機層を分離してIsoluteフィルターに通すことで乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相HPLCで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(32)を0.344g得た。
ン酸メチルエステルの代わりに他の複素環、例えば2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン、2−クロロ−3−ピリジンカルボニトリル、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン、2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジンなどを用いることができる。
中間体(34)
炭酸水素ナトリウム(0.570g)と亜硫酸ナトリウム(0.800g)を水(15ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌した。4,5−ジブロモ−2−チオフェンスルホニルクロライド(0.005モル)をTHF(10ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た混合物を75℃で2時間撹拌した。次に、その混合物を30℃に冷却した。ヨードメタン(1.4ml)を加え、その結果として得た反応混合物を50℃で一晩撹拌した後、冷却し、酢酸エチルで取り上げ、水で洗浄した後、層分離を起こさせた。その水相に酢酸エチルを用いた抽出をもう1回受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(34)を1.120g得た。
a)中間体(35)
2−メチル−3−(メチルチオ)フラン(1.4g、0.011モル)をクロロホルム(50ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にmCPBA(77%)(5.7g)を加えた(若干発熱)。その反応混合物を2時間撹拌した後、水そしてNaOH溶液(30%)で洗浄した。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(35)を1.75g得た。
b)中間体(36)
中間体(35)(0.004モル)をDMF(7ml)に入れて撹拌した。1−ブロモ−2,5−ピロリジンジオン(0.0048モル)を2分かけて注意深く加えた。その反応混合物を1時間撹拌した。その混合物を水の中に注ぎ出した後、その混合物に酢酸エチルを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(36)を1.00g得た。
中間体(37)
中間体(26)(0.00116モル)と鉱油に入っている水素化ナトリウム(60%)(0.0015モル)をDMF(10ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃で30分間撹拌した。次に、その混合物を室温に冷却した。ヨードメタン(0.0015モル)を加えた後、その結果として得た反応混合物を室温で一晩振とうした。酢酸エチル(100ml)を加えた。水(100ml)を加えた後の全体を混合した。層分離を起こさせた。その水相に酢酸エチル(100ml)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相HPLCで精製した。2グループの生成物画分を集めた後、それらの溶媒を蒸発させることで中間体(37)を0.36gおよび中間体(38)を0.015g得た。
中間体(39)
2,4,6−トリクロロピリジン(0.01034モル)とCs2CO3(3.3g)とPd2(dba)3(0.130g)とXantphos(0.163g)を脱気を受
けさせておいたジオキサンに入れることで生じさせた混合物を撹拌した。中間体(9)(0.0047モル)をジオキサンに入れることで生じさせた溶液を加えた。その反応混合物を100℃に20時間加熱した後、冷却し、濾過した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物を水とDCMの間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(39)を位置異性体の混合物として得た。
中間体(40)
あらゆる装置をN2でフラッシュ洗浄した後、加熱することで乾燥させた。Ar流下の反応。中間体(8)(0.00187モル)を脱気を受けさせておいたTFA(15ml)に溶解させた後、85℃で4時間撹拌した。その混合物を冷却した。溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を脱気を受けさせておいたトルエンで取り上げた。その有機層を分離し、脱気を受けさせておいたNaHCO3溶液(2x50ml)で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで黄色の発泡体(*)を得た。Ar下で4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシピリジン(1.3当量、0.500g)を脱気を受けさせさせておいたジオキサン(10ml)に溶解させた。Cs2CO3(0.914g)を添加することで懸濁液(**)を生じさせた。前記粗残留油(*)を脱気を受けさせておいたジオキサン(10ml)に入れることで生じさせた溶液を前記懸濁液(**)に加えた。次に、Pd2(dba)3(0.029g)とXantphos(0.032g)を加えた。その結果として得た褐色の反応懸濁液を100℃で一晩撹拌した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルに溶解させた後、NaHCO3水溶液そして食塩水で1回洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(40)を0.5113g得た。
a)中間体(139)
NaHCO3溶液(0.570g)と亜硫酸ナトリウム(0.800g)を水(15ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌した。5−ブロモ−6−クロロ−3−ピリジンスルホニルクロライド(0.005モル)をTHF(10ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た混合物を75℃で2時間撹拌した。次に、その混合物を30℃に冷却した。ヨードメタン(1.4ml)を加え、その結果として得た反応混合物を50℃で一晩撹拌した後、冷却し、酢酸エチルで取り上げ、水で洗浄した後、層
分離を起こさせた。その水相に酢酸エチルを用いた抽出をもう1回受けさせた。その有機層を一緒にし、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(139)を1.400g得た。
b)中間体(41)
中間体(139)(0.003モル)をジオキサン(10ml)に入れてこれにCs2CO3(0.00307モル)を加えた。その混合物に脱気(真空に続いてN2流入を3回)を受けさせた。中間体(9)(0.0023モル)をジオキサン(10ml)に入れることで生じさせた溶液に脱気を受けさせた後、それを加えた。その反応混合物に脱気をもう一度受けさせた。Pd2(dba)3(0.047g)とXantphos(0.060g)を加えた。その反応混合物を100℃で一晩撹拌した。その反応混合物を冷却した。DCM(150ml)を加えた。その有機層を水(150ml)で洗浄した。その水層にDCM(150ml)を用いた抽出を再び受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相HPLC[NH4HCO3緩衝液(水中0.25%)/CH3OH/CH3CNを用いた勾配溶離]で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(41)を2種類の化合物の混合物として0.83g得た。
中間体(42)
4−ブロモ−5−フルオロ−2(1H)−ピリジノン(0.0026モル)を脱気を受けさせておいたジオキサン(10ml)に溶解させた。Cs2CO3(0.00325モル)を加えた。中間体(9)(0.002167モル)をジオキサン(10ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた後の混合物を撹拌した。Xantphos(0.040g)およびPd2(dba)3(0.120g)を加えた後、その結果として得た反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をクロロホルム(100ml)と水(2x75ml)の間で分離させた。その有機層を分離し、食塩水(75ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた(真空ポンプ)。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/CH3OHを9/1)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(42)を0.474g得た。
a)中間体(49)
窒素流下の反応。中間体(1)(0.13モル)と2−シアノ−2−メチル−プロピオン酸(0.17モル)をピリジン(600ml)に0℃で入れることで生じさせた混合物を0℃で激しく撹拌しながらこれに三塩化燐(21ml)を滴下した。その反応混合物を室温に温めた。水(1500ml)を加えた。その混合物に酢酸エチルを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(49)を44g得た。
b)中間体(50)
中間体(49)(0.010モル)をTHF(100ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を活性炭に担持されているパラジウム(10%)と五酸化バナジウム(0.5%)の混合物(5g)を触媒として用いてDIPE中のチオフェン溶液(4%)(1ml)を存在させて室温で受けさせた。水素(3当量)吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液にメタノール(300ml)を用いた希釈を受けさせた。その混合物に酢酸(2ml)に続いてテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサルデヒド(0.015モル)を加えた。その反応混合物に窒素を10分間吹き込んだ。その反応混合物にシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(400mg)を加えた。その反応混合物の溶媒を元々の体積の1/3になるまで蒸発させた。その濃縮液にDCM(700ml)および水(500ml)を加えた。抽出を実施した後、その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(50)を4.5g得た。
c)中間体(51)
中間体(50)(0.0066モル)を酢酸(15ml)に入れてマイクロ波下で160℃に10分間加熱した。溶媒を蒸発させた。この反応を8回実施した。あらゆる残留物を一緒にした後、DCMで取り上げた。その混合物をH2O/NaHCO3で洗浄した。抽出を実施した後、その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用Combiflashカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OHを100/0から98/2)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(51)を10.5g得た。
d)中間体(52)
中間体(51)(0.0023モル)をTFA(10ml)に入れてマイクロ波下で150℃に15分間加熱した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルと水で取り上げた後、NaHCO3で中和した。抽出を実施した後、その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。この手順を更に2回繰り返し、その結果として得た残留物を一緒にすることで中間体(52)を3g得た。
e)中間体(53)
3−クロロ−6−メトキシピリダジン(0.007モル)をジオキサン(10ml)に入れることで生じさせた混合物を密封型管に入れてこれに最初にPd2(dba)3(200mg)に続いてXantphos(130mg)そして最後にCs2CO3(0.003モル)を加えた後、脱気を受けさせた。中間体(52)(0.0023モル;理論量、粗)を加えた後の反応混合物に再びN2を用いた脱気を受けさせた。その反応混合物を100℃で2時間撹拌した。その反応混合物を冷却した後、濾過した。その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用Combiflashカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OHを100/0から99/1)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(53)を0.310g得た。
中間体(57)
中間体(14)(0.0042モル)をジオキサン(50ml)に入れることで生じさせた混合物に4−クロロピリジンのN−オキサイド(0.010モル)および炭酸セシウム(0.008)を加えた。その反応混合物に窒素を用いた脱気を受けさせた後、撹拌を還流下で4時間実施した。その反応混合物をジカライトの上に置いて濾過した。その濾液の溶媒を蒸発させた後、その残留物を乾燥させることで中間体(57)を3g得た。
a)中間体(72)
不活性なアルゴン雰囲気下の反応。中間体(8)(0.5g、0.00117モル)をTFA(98%)(10ml)に溶解させた後、その混合物を80℃に一晩加熱した。その結果として得た褐色の溶液を真空下で濃縮した後、その残留物を脱気を受けさせておいたトルエンで取り上げた。その有機層をNaHCO3(飽和)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、溶媒を蒸発させることで濃密な黄色の油を得た。その油をTHF(5ml)に溶解させた後、この混合物を1,1,1−トリフルオロ−5−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]−3−ペンチン−2−オン(0.333g、1.2当量)をTHF(5ml)に入れることで生じさせた溶液に滴下した。次に、その黄色の混合物を室温で2時間撹拌した後、最初にPPTS(0.03g、0.1当量)に続いてエタノール(10ml)を加えた。その反応混合物を室温で撹拌した後、追加的量のPPTS(0.4当量)を加えた。その混合物を60℃に3時間加熱した。次に、溶媒を蒸発させた後、その残留物をクロロホルムで取り上げた。その有機層をNaHCO3(飽和)、水そして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、溶媒を蒸発させることで褐色の発泡体を得た。その粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/ヘキサンを3/2)で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(72)を2種類の生成物の混合物として0.16g得た。
b)中間体(73)
中間体(72)(0.123g、粗)をDCM(4ml)に溶解させた後、その溶液を0℃に冷却した。氷酢酸中の臭化水素酸溶液(33%)を滴下した(黄色の混合物が若干褐色に変わった)。次に、その反応混合物を0℃に2時間維持した後、その混合物の反応をNaHCO3(飽和)で消滅させた。その粗生成物をDCMで抽出した。その有機層を分離して水そして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、溶媒を蒸発させることで褐色の発泡体を得た。その粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/酢酸エチルを1/1)で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発さ
せることで中間体(73)を0.044g得た。
a)中間体(59)
中間体(3)(0.0290モル)を酢酸(250ml)に入れることで生じさせた混合物に4−ホルミル−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(0.0468モル)、酢酸(2ml)およびチタン(IV)イソプロポキサイド(4:1)(3g)を加えた。その反応混合物を20分間撹拌した。次に、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(0.03モル)を加えた。その反応混合物を2時間撹拌した。その反応混合物に水を加えた。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させることで中間体(59)を120g得た。
b)中間体(60)
中間体(59)(0.071モル)と酢酸(800ml)と塩酸(40ml)の混合物を還流下で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮した。その残留物をDCMと水で取り上げた。次に、その混合物をNaHCO3で中和した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させることで中間体(60)を35g得て、その残留物をそのまま次の反応で用いた。
c−1)中間体(61)
中間体(60)(0.071モル)と酢酸1,1’−無水物(0.14モル)とDCM(700ml)の混合物を室温で3時間撹拌した。NaHCO3水溶液を加えた後、その
混合物を1時間撹拌することで余分な酢酸1,1’−無水物を分解させた。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させることで中間体(61)を35g得て、その残留物をそのまま次の反応で用いた。
c−2)中間体(65)
中間体(60)(0.026モル)と蟻酸メチルエステル(300ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら一晩還流させた。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。トルエンを加えた後、ロータリーエバポレーターを用いて共沸させることで中間体(65)を12g得た。
d)中間体(62)
中間体(61)(0.01モル)とTFA(40ml)の混合物をマイクロ波下100℃で25分間撹拌した。その反応混合物を冷却した。溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで取り上げた後、水/NaHCO3溶液で洗浄した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させることで中間体(62)を4.7g得て、その粗残留物を次の段階で用いた。
e−1)中間体(63)
N2雰囲気。中間体(62)(0.0021モル)と5−ブロモ−2−チオフェンカルボニトリル(0.004モル)とXantphos(0.1g)とPd2(dba)3(0.13g)を1,4−ジオキサン(20ml)に入れることで生じさせた混合物に脱気を受けさせた。DIPEを加えた後の反応混合物に再び脱気を受けさせた。その反応混合物を80−90℃で2時間撹拌した。冷却後の反応混合物をジカライトの上に置いて濾過した。その濾液を濃縮した後、その残留物をシリカゲルの上に置いてDCM/CH3OH(7NのNH3)(100%から99/1)を溶離剤として用いることで精製した。生成物画分を集めた後、蒸発乾固させることで中間体(63)を0.45g得て、その残留物をそのまま次の反応で用いた。
e−2)中間体(64)
N2雰囲気。中間体(62)(0.004モル)と4−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール(0.0035モル)と1,4−ジオキサン(25ml)とCs2CO3(1.6g)をXantphos(0.1g)に入れることで生じさせた混合物に脱気を受けさせた。Pd2(dba)3(0.13g)を加えた後の反応混合物に再び脱気を受けさせた。その反応混合物を80−90℃で2時間撹拌した。冷却後、その反応混合物をジカライトの上に置いて濾過した。その濾液を濃縮した後、その残留物をシリカゲルの上に置いてDCM/CH3OH(100%から96/4)を溶離剤として用いることで精製した。生成物画分を集めた後、蒸発乾固させたることで中間体(64)を0.14g得て、その残留物をそのまま次の反応で用いた。
f)中間体(66)
中間体(65)(0.00155モル)をTFA(18ml)に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波オーブンに入れて100℃で25分間撹拌した。その反応混合物を濃縮した。その残留物をNaHCO3水溶液と酢酸エチルの間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(66)を±0.7g得た。
g)中間体(67)
4−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール(0.003モル)とCs2CO3(1g)の混合物にジオキサンを10ml加えた。その混合物にN2雰囲気と真空を交互にかけることで脱気を受けさせた。中間体(66)(0.0022モル)を10mlのジオキサンに加えた後、脱気を上述したようにして受けさせた。Pd2(dba)3(0.1g)およびXantphos(0.13g)を加え、脱気を再び実施した後、その反応混合物をN2雰囲気下100℃で一晩撹拌した。その反応混合物を冷却し、水を150ml加えた後、150mlのDCMを用いた抽出を2回実施した。その有機層を一緒にして乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をHPLC(HPLC方法A)で精製した。その残留物の結晶化をDIPEを用いて実施することで中間体(67)を0.195g得た。
a)中間体(68)
中間体(3)(0.03モル)と酢酸(5.2ml)をDCM(500ml)に入れることで生じさせた混合物に室温でN2を吹き込みながら撹拌を行った。4,4,4−トリフルオロブタナールを加えた。15分後にNaBH3(CN)を加えた後、その反応混合物を更に1時間撹拌した。水を加えた後の反応混合物に抽出を受けさせた。その有機層を分離して集め、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をDIPEに入れて懸濁させることで中間体(68)を得た。
b)中間体(69)
中間体(68)(0.04モル)を酢酸(100ml)に溶解させた。その反応混合物を撹拌しながら一晩還流させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を抽出(DCM/NaHCO3)し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その濃縮液をDIPEに入れて懸濁させ、沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体(69)を得た。
c)中間体(70)
反応をマイクロ波下で実施した。中間体(69)をTFAに溶解させた。その反応混合物を100℃で30分間撹拌した(出発材料が10%残存)。その混合物を再び100℃で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を抽出(酢酸エチル/NaHCO3)し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させることで中間体(70)を得た。その濃縮液を粗のまま用いた。
d)中間体(71)
4−クロロピリジンの1−オキサイド(0.0025モル)とPd2(dba)3(触媒量)とXantphos(触媒量)とCs2CO3(0.973g)をジオキサン(5ml)に入れることで生じさせた混合物にN2雰囲気と真空を交互にかけることで脱気を受けさせた。中間体(70)(0.0023モル)をジオキサン(15ml)に入れてN2雰囲気下で加えた。その反応混合物を100℃で2時間撹拌した。その混合物を抽出(DCM/H2O)し、乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで中間体(71)を得て、その残留物を粗のまま用いた。
a)中間体(74)
反応容器をN2で不活性にした。中間体(8)(0.002355モル)をTFA(14ml)に入れることで生じさせた混合物を還流下に一晩加熱した。溶媒を蒸発させた。その残留物に脱気を受けさせておいた飽和NaHCO3水溶液(50ml)および脱気を受けさせておいたトルエン(80ml)を加えた。有機層OL1と水層AL1に層分離させた。AL1にトルエン(40ml)を用いた再抽出を3回受けさせることで分離した3つの有機層OL2、OL3およびOL4を得た。OL1、OL2、OL3およびOL4を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発(真空、1時間)させることで残留物Aを得た。反応容器をN2で不活性にした。2−クロロ−6−メチルピリジン(0.003062モル)をDMSO(14ml)に溶解させることで生じさせた溶液にCs2CO3(0.00471モル、真空下で乾燥)を加えることで混合物Aを得た。次に、その混合物Aに残留物AをDMSO(14ml)に入れて加えた。その反応混合物に脱気を15分間受けさせた後、それを150分間還流させた。その残留物に酢酸エチルを加えた。その混合物を水(125ml)で4回そしてNaCl(100ml)で1回洗浄した。その有機層を分離して乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/ヘキサンを50/50そして60/40)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒蒸発させることで中間体(74)を0.097g得た。
b)中間体(75)
反応容器をN2で不活性にした。中間体(8)(0.002355モル)をTFA(14ml)に入れることで生じさせた混合物を還流下で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を脱気を受けさせておいたトルエン(80ml)および脱気を受けさせておいた飽和NaHCO3水溶液(50ml)で取り上げた。有機層OL1と水層AL1に層分離させた。AL1にトルエン(40ml)を用いた再抽出を3回受けさせることで分離した3つの有機層OL2、OL3およびOL4を得た。OL1、OL2、OL3およびOL4を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発(真空、1時間)させることで残留物Aを得た。
a)中間体(79)
無水条件および不活性なN2雰囲気下の反応。中間体(8)(1.5g、0.003553モル)をTFA(20ml)に入れることで生じさせた混合物を一晩還流させた。その反応混合物に蒸発を受けさせた後、NaHCO3(脱気を受けさせておいた飽和溶液)およびトルエン(4x、脱気を受けさせておいた)を用いた抽出手順を実施した。その有機層を分離して乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで残留物(1)を得た。この残留物(1)を2分割した後、各部分にさらなる処理を異なる様式で受けさせた。
残留物(1)の最初の部分を3−ブロモ−4,4−ジメトキシ−2−ブタノン(0.450g)と0℃のDMF(8ml;無水)中で反応させた。水素化ナトリウム(60%)(0.051g)を加えた。その混合物を0℃で30分間反応させた後、その混合物を室温に温めた。
残留物(1)の2番目の部分をDMF(3ml;無水)に溶解させた。その溶液に0℃で水素化ナトリウム(60%)(0.051g)をDMF(2ml;無水)に入れることで生じさせた懸濁液を加えた。その混合物を0℃で30分間反応させた後、3−ブロモ−4,4−ジメトキシ−2−ブタノン(0.450g)をDMF(3ml;無水)に入れることで生じさせた溶液を加えた。その反応混合物を0℃で15分間反応させた後、室温に温めた。
b)中間体(80)
中間体(79)(0.075g、0.000173モル)とエタノール(4.5ml)の溶液を密封型管に入れてこれに二塩酸ヒドラジン(0.181g、0.001728モル)を加えた後、その反応混合物を70−80℃に加熱した。その後、その混合物に蒸発を受けさせた後、クロロホルム、NaHCO3(飽和溶液)および水を用いた抽出を実施した。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで粗生成物を0.075g得た。この粗生成物を調製用HPLCで精製することで中間体(80)を0.057g得た。
中間体(84)
N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド(1g)とジオキサン(10ml)と水素化ナトリウム(60%)(0.46g)の混合物を60℃で30分間撹拌した。その反応混合物を冷却した。4−ブロモ−2−フルオロピリジン(1g)を加えた後の反応混合物を110℃で90分間撹拌した。その反応混合物を100mlの飽和NH4Cl水溶液の中に注ぎ込んだ。その結果として生じた沈澱物を濾過で単離し、水で洗浄した後、真空下で乾燥させることで中間体(84)を1.16g得た。
a)中間体(85)
4−ブロモ−2−フルオロピリジン(1.1当量)とPd2(dba)3(1.7g)とXantphos(2.2g)とCs2CO3(33g)をジオキサン(適量)に入れることで生じさせた混合物に脱気を受けさせた。4−クロロベンゼンチオール(0.062モル)をジオキサン(適量)に入れることで生じさせた混合物を加えた。その反応混合物をN2雰囲気下100℃で一晩撹拌した。その混合物を濾過した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMと水の間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/DCMを60/40)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(85)を得た。
b)中間体(86)
中間体(85)(0.042モル)をクロロホルムに入れることで生じさせた混合物に3−クロロ過安息香酸(20g)を加えた。その反応混合物を室温で30分間撹拌した。その混合物をDCMとNaOH水溶液(2x)の間で分離させた。その有機層を分離した後、Extrelutに通して濾過した。その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をDIPEに入れて撹拌し、濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体(86)を得た。c)中間体(87)
中間体(86)(0.011モル)を硫酸(濃)(35ml)に入れることで生じさせた混合物を0℃に冷却した。硫酸(濃)と硝酸(濃)の混合物(1/1)(5.6ml)を0℃で滴下した。その結果として得た反応混合物を室温で3時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。その混合物にDCMを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDIPEに入れて懸濁させ、濾過で取り出した後、乾燥(真空、40℃)させることで中間体(87)を1.7g得た。
d)中間体(88)
中間体(87)(0.0025モル、0.800g)とN−エチル−N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミン(0.834ml)をDMSO(50ml)に入れることで生じさせた混合物に4,4−ジフルオロ−シクロヘキサンメタンアミンのトリフルオロ酢酸塩(粗、2当量)をいくらかのDMSOに入れて加えた。その混合物を50℃で24時間撹拌した。水を加えた。その混合物に酢酸エチルを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相HPLC[(水中0.5%のNH4OAc/CH3CNを90/10)/CH3OH/CH3CNを用いた勾配溶離]で精製した。高純度画分を集めた。有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液に抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(88)を0.129g得た。
e)中間体(89)
中間体(88)(0.13g、0.0003モル)をメタノール(50ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を活性炭に担持されている白金(5%)と五酸化バナジウム(0.5%)の混合物(0.1g)を触媒として用いてチオフェン溶液(0.1ml)の存在下で受けさせた。水素(3当量)の吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体(89)を得た。
f)中間体(90)
DCM(5ml)とトリエチルアミン(0.040ml)の混合物に中間体(89)(0.00024モル、粗)を溶解させた。塩化2,2−ジメチルプロパノイル(0.035ml)を加えた後の反応混合物を室温で30分間撹拌した。その混合物にDCMを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(90)を得た。
g)中間体(91)
中間体(90)(0.00024モル、粗)をメタノール(3ml)に入れることで生じさせた混合物を水酸化ナトリウム(50%)(7滴)で処理した。その反応混合物をマイクロ波オーブンに入れて70℃に20分間加熱した。溶媒を蒸発させることで中間体(91)を得た。
a−1)中間体(93)
2−ブロモ−4−クロロピリジン(0.0025モル、0.5g)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.055g、0.03当量)とヨウ化銅(0.015g、0.03当量)をN2流下で一緒にした。トリエチルアミン(6ml)およびエチニルトリメチルシラン(0.407ml、1.1当量)を40℃で加えた。その混合物を40℃で一晩撹拌した。水を添加して反応を消滅させた。その混合物をDCMと水の間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(93)を得た。
a−2)中間体(94)
水酸化カリウム(0.005モル、0.280g)とメタノール(4.25ml)をDCM(2.25ml)に入れることで生じさせた混合物に中間体(93)(0.0025
モル)を加えた。その反応混合物を室温で2時間撹拌した。水で反応を消滅させた後、DCMを用いた抽出を実施した。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(94)を得た。
b)中間体(95)
中間体(94)(0.0025モル、粗)とPd2(dba)3(0.063g、0.03当量)とXantphos(0.079g、0.06当量)とCs2CO3(1.2g、1.5当量)を1,4−ジオキサン(20ml)に入れることで生じさせた混合物に脱気を受けさせた。中間体(9)(0.0023モル)を加えた後の混合物を100℃で一晩撹拌した。その混合物を冷却した後、濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をDCMに溶解させた後、その混合物に水を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(95)を得た。
a)中間体(107)
中間体(106)(0.02モル)とNaBH4(0.28g)とメタノール(100ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMで取り上げた後、水で洗浄した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(107)を0.6g得た。
b)中間体(108)
中間体(107)(0.0013モル)とTFA(10ml)をマイクロ波下100℃で25分間撹拌した。その反応混合物を冷却した。溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで取り上げた後、水/NaHCO3溶液で洗浄した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させることで中間体(108)を0.6g得て、その粗残留物を次の段階で用いた。
c)中間体(109)
N2雰囲気。中間体(108)(0.007モル)と4−ブロモ−2−フルオロピリジン(0.01モル)とXantphos(0.15g)とPd2(dba)3(0.2g)をジオキサン(50ml)に入れることで生じさせた混合物に脱気を受けさせた。Cs2CO3(3.3g)を加えた後の反応混合物に再び脱気を受けさせた。その反応混合物を90℃で1時間撹拌した。その反応混合物をジカライトの上に置いて濾過した。その濾液を濃縮した。その残留物をDCMで取り上げた後、水で洗浄した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をCombiflash装置(順相シリカゲル)にかけてDCM/CH3OH(100%から96%/4%)を溶離剤として用いて精製した。生成物画分を集めた後、蒸発させることで残留物を得た(1.8g、シス/トランスが13/80の混合物)。この残留物の一部(0.35g)をHPLC(HPLC方法C)で精製することで前記シス/トランス異性体を分離させた。所望生成物画分(次の反応段階で用いる異性体はトランスのみである)を集めた後、完全に蒸発乾固させることで中間体(109)(1,4−トランス異性体(高純度))を0.14g得た。
a)中間体(113)
N2雰囲気。中間体(9)(0.014モル)と4−ブロモ−2−クロロピリジン(0.015モル)とXantphos(0.42g)とPd2(dba)3(0.6g)をジオキサン(100ml)に入れることで生じさせた混合物に脱気を受けさせた。Cs2CO3を加えた後の反応混合物に再び脱気を受けさせた。その反応混合物を80−90℃で2時間撹拌した。その反応混合物を冷却した後、ジカライトの上に置いて濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物の結晶化をDIPEと少量の2−プロパノールを用いて実施した。固体を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで中間体(113)を3.5g得た。
b)中間体(114)
中間体(113)(0.0005モル)とN−メチル−1−ブタンアミン(10ml)の混合物をマイクロ波下150℃で12時間撹拌した。過剰量のN−メチル−1−ブタンアミンを蒸発させることで除去した。その残留物をカラムクロマトグラフィーにかけてDCM/MeOH:NH3(100%から98%/2%)を溶離剤として用いて精製した。生成物画分を集めた後、蒸発させることで中間体(114)を0.125g得て、その残留物をそのまま次の反応で用いた。
a)中間体(115)
N2流下の反応。2−ブロモ−4−クロロピリジン(0.001モル)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.022g)とヨウ化銅(0.006g)の混合物に40℃でEt3N(2.5ml)に続いて2−(3−ブチン−1−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(0.0011モル)を加えた後、40℃で10時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMと水の間で分離させた。その混合物をIsoluteの上に置いて濾過した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM)で精製した。所望の生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDIPEに入れて懸濁させた後、沈澱物を濾過で取り出すことで中間体(115)を0.200g得た。
中間体(128)
b)中間体(116)
中間体(115)(0.0026モル)をメタノール(50ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を活性炭に担持されている白金である触媒(5%)およびDIPE中のチオフェン溶液(4%)を用いてトリエチルアミンの存在下で受けさせた。水素(2当
量)の吸収後、触媒を濾過で除去した後、溶媒を蒸発させることで中間体(116)を0.5g得た。
中間体(129)
a)中間体(130)
この反応を2回実施した。
b)中間体(131)
中間体(130)(0.042モル)を酢酸(適量)と1滴の塩酸に入れることで生じさせた溶液をマイクロ波下で150℃に40分間加熱した。まだ出発材料がいくらか残存していた。残留物を再び150℃に25分間加熱した。溶媒を蒸発させた後、その残留物に抽出(DCM/水)を受けさせた。その有機層を集め、乾燥(MgSO4)させ、濾過
した後、蒸発させることで中間体(131)を得て、その粗残留物をそのまま次の反応で用いた。
c)中間体(132)
中間体(31)(0.0042モル)をTFA(15ml)に溶解させた。その反応混合物をマイクロ波下100℃で30分間撹拌した。その反応混合物に蒸発を受けさせた。その残留物に抽出(酢酸エチル/NaHCO3)を2回受けさせた。その有機層を集めて乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させることで中間体(132)を得て、その粗残留物をそのまま次の反応で用いた。
d)中間体(133)
中間体(134)
4−ブロモ−2−フルオロピリジン(0.635g)とPd2(dba)3(触媒量)とXantphos(触媒量)とCs2CO3(1.5g)を1,4−ジオキサン(5ml)に入れることで生じさせた混合物にN2雰囲気と真空を交互にかけることで脱気を受けさせた。中間体(132)を1,4−ジオキサン(15ml)に入れてN2雰囲気下で加えた。その反応混合物を100℃で2時間撹拌した。その混合物を濾過した。抽出(DCM/水)を実施した後、有機層を集めて乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をHPLC(HPLC方法A)で精製した。2グループの生成物画分を集めた後、それらの溶媒を蒸発させることで中間体(133)(トランス;相対;混合物)および中間体(134)(シス;相対;混合物)を得た。
中間体(135)
不活性なAr雰囲気下の反応。水素化ナトリウム(60%)(1.81g、1.1当量)をDMF(60ml)に入れて懸濁させた後、その懸濁液を0℃に冷却した。その懸濁液を冷却しながらこれに4−ヨード−1H−ピラゾール(8g、0.04124モル)をDMF(20ml)に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加え、その反応混合物を0℃で30分間に続いて室温で30分間撹拌した。その混合物を再び0℃に冷却し、ヨウ化カリウム(6.8g、1当量)を加えた後、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(9.47g)を滴下した。その白色の懸濁液を0℃で30分間に続いて室温で3時間撹拌した。その混合物を再び0℃に冷却した後、水で反応を消滅させた。その混合物を酢酸エチルで希釈した後、有機層を分離した。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた(淡黄色の油)。この油状残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/酢酸エチルを3/1)で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(135)を9.064g得た。
a)中間体(136)
中間体(3)(0.05モル)を酢酸(400ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら3時間還流させた。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物にDCM/水を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(136)を6.5g得た。
b)中間体(137)
不活性なAr雰囲気下の反応。
下で溶解させた。4−ブロモ−2−フルオロピリジン(0.00306モル)とCs2CO3(1.5g、1.5当量)とXantphos(0.09g)とPd2(dba)3(0.08g)を加えた。その反応物に脱気を15分間受けさせた後、それを80℃に30分間加熱した。その混合物を冷却した後、真空下で濃縮し、そしてその結果として得た濃密な褐色の油をクロロホルムで取り上げた。その有機層をNaHCO3(飽和)、水そして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで褐色の固体を得た。その固体をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/酢酸エチルを1/1)で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(137)を0.642gを得た。
c)中間体(138)=異性体の混合物
不活性なAr雰囲気下の反応。
a)中間体(142)
4−ブロモ−N1−[2−(1−ピロリジニル)エチル]−1,2−ベンゼンジアミン(0.0350モル)をDCM(200ml)に入れることで生じさせた混合物を0℃に
冷却した。その反応混合物に塩化2,2−ジメチルプロパノイル(0.0350モル)に続いてトリエチルアミン(5.8ml)を加えた後、室温で3時間撹拌した。その反応混合物を水で洗浄した。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDIPEに入れて懸濁させ、沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥(真空、40℃)させることで中間体(142)を8gを得た。
b)中間体(143)
中間体(142)(0.0059モル)を酢酸(30ml)に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波下で150℃に20分間加熱した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルと水の間で分離させた。その混合物をNaHCO3水溶液で中和した。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(143)を1.5gを得た。
c)中間体(144)
中間体(143)(0.0005モル)と4−メトキシベンゼンメタンチオール(0.001モル)とPd2(dba)3(0.040g)とXantphos(0.040g)をジオキサン(10ml)に入れることで生じさせた混合物に脱気を受けさせた。N−エチル−N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミン(0.001モル)を加えた後の反応混合物に再び脱気を受けさせた。その反応混合物を100℃で20時間撹拌した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMと水で取り上げた。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/メタノールを99/1)で精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(144)を1.2gを得た。
d)中間体(145)
中間体(144)(0.0028モル)をTFA(15ml)に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波下で120℃に20分間加熱した。溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルと水の間で分離させた。その混合物をNaHCO3水溶液で中和した。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体(145)を得た。
e)中間体(146)
4−ブロモ−2−フルオロピリジン(0.0028モル)と炭酸セシウム(1.7g)をジオキサン(10ml)に入れることで生じさせた混合物に脱気を受けさせた。中間体(145)(理論的最大量、粗)をジオキサン(10ml)に入れて脱気を受けさせた後、それを前記反応混合物に加えた。次に、Pd2(dba)3(0.110g)とXantphos(0.150g)を前記反応混合物に加えた後、その反応混合物に脱気を受けさせた。その反応混合物を100℃で1時間撹拌した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルと水で取り上げた。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/メタノールを99/1)で精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで残留物を0.450gを得た。0.100gの残留物を高性能液クロ(NH4HCO3緩衝液を用いた標準的勾配溶離)で精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDIPEに入れて懸濁させ、沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥(真空、40℃)させることで中間体(146)を0.029g得た。
(実施例B.1)
中間体(23)
化合物(1)
5−ブロモ−2(1H)−ピリジノン(0.870g)とジオキサン(6ml)の混合物にCs2CO3(1g)を加えた。その結果として得た混合物に真空と窒素雰囲気を交互にかける(3サイクル)ことによる脱気を受けさせた。次に、中間体(9)(0.00157モル)をジオキサン(4ml)に入れることで生じさせた混合物を加えた後、Xantphos(0.056g)およびPd2(dba)3(0.044g)を加えた。その結果として得た反応混合物に再び真空と窒素雰囲気を交互にかける(3サイクル)ことによる脱気を受けさせた。その反応混合物を密封型槽に入れて100℃で一晩振とうした。次に、その混合物に濃縮を65℃の窒素流下で受けさせた。その残留物をDCMと水の間で分離させた後、Isolute HM−N(商標)フィルターの上に置いて濾過することで水相を除去した。その有機層に濃縮を窒素流下で受けさせた。その残留物を逆相高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(23)を得た。中間体(23)の一部(0.296g)をクロロホルム(15ml)に溶解させた後、mCPBA(0.405g;2.2当量)を加えた。その混合物を室温で一晩振とうした。その有機層をNaOH(1N)で洗浄すると生成物が水層に存在していた。その水層に酢酸を加えた後、DCMを用いた抽出を実施した。その有機層をIsolute HM−N(商標)フィルターの上に置いて濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相液クロで精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物(1)(融点251℃)を得た。
中間体(24)
化合物(2)
化合物(3)
4−クロロピリジン−N−オキサイド(0.650g)をジオキサン(6ml)に入れることで生じさせた混合物にCs2CO3(1g)を加えた。次に、中間体(9)(0.00156モル)をジオキサン(4ml)に入れることで生じさせた混合物を加えた。その結果として得た反応混合物を80℃で一晩振とうした。その混合物を冷却した後、窒素流下で濃縮した。その残留物をDCMと水の間で分離させた後、Isolute HM−N(商標)フィルターの上に置いて濾過することで水相を除去した。その残留物を逆相高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(24)(融点186−187℃)を得た。中間体(24)の一部(0.370g)をクロロホルム(15ml)に溶解させた後、mCPBA(0.430g;最大で2当量)を加えた。その混合物を室温で一晩振とうした。その有機層をNaOH(1N)そして水で洗浄し、その濾液をIsolute HM−N(商標)フィルターの上に置いて濾過した後、窒素流下で濃縮した。その残留物を逆相HPLCで精製した。異なる2つの生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物(2)を0.038gおよび化合物(3)(融点203℃)を0.280g得た。
化合物(4)
5−アセチル−2−ブロモピリジン(0.0065モル)をジオキサン(10ml)に入れることで生じさせた混合物にCs2CO3(0.0075モル)を加えた。その混合物に窒素を用いた脱気を受けさせた。その反応混合物に中間体(9)(0.005モル)をジオキサン(10ml)に溶解させて加えた後、それに再び窒素を用いた脱気を受けさせた。その反応混合物にXantphos(0.115g)に続いてPd2(dba)3(0.090g)を加えた後、それに再び窒素を用いた脱気を受けさせた。その反応混合物を100℃で一晩撹拌した。水(150ml)を加えた。その混合物にDCM(100ml)を用いた抽出を2回受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をクロロホルム(4g)に溶解させた後、mCPBA(100ml)を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を最初にNaOH水溶液(1N、100ml)で2回洗浄した後、水(100ml)で洗浄した。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離剤:CH2Cl2/(CH3OH/NH3)を100/0から97/3]で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物(4)を得た。
化合物(6)
中間体(25)(0.002モル)とmCPBA(0.005モル)をクロロホルム(50ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で30分間撹拌した。次に、水を加えた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相クロマトグラフィーで精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物(6)を0.30g得た。
化合物(19)
化合物(18)(0.00021モル)とNH3をエタノール(5ml)に入れることで生じさせた混合物を120℃で2日間撹拌した。その反応混合物にDCMを用いた抽出を受けさせた。その有機層を取り出し、蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー[溶離剤:CH2Cl2/CH3OHを100/0から96/4の勾配]で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物(19)を0.051g得た。
化合物(26)
3−クロロ−6−メトキシピリダジン(0.006モル)を1,4−ジオキサン(10ml)に溶解させた。Cs2CO3(2.1g)を加えた後の混合物に脱気を受けさせた。中間体(19)(0.003モル)を1,4−ジオキサン(10ml)に入れることで生じさせた溶液に脱気を受けさせて、それを加えた。Pd2(dba)3(0.080g)を加えた後の混合物に脱気を受けさせた。Xantphos(0.095g)を加えた後の混合物に脱気を受けさせた。その反応混合物を100℃で20時間撹拌した後、冷却し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルと水の間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をクロロホルム(30ml)に入れて撹拌した。その混合物をmCPBA(2.1g)で処理した。その反応混合物を室温で1時間撹拌した後、それを1NのNaOH(2x)で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー[溶離剤:CH2Cl2/CH3OHを99/1]で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相HPLC[NH4HCO3緩衝液(水中0.25%)/CH3OH/CH3CNを用いた勾配溶離]で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。メタノールを加えた後、再び蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルに溶解させた後、HCl/ジエチルエーテルを用いて塩酸塩(1:1)に変化させた。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物(26)を0.034g得た。
中間体(140)
化合物(34)
3−ヨードピリジン(1g)とジオキサン(6ml)の混合物にCs2CO3(1g)を加えた。その結果として得た混合物に真空とN2雰囲気を交互にかけることによる脱気(3サイクル)を受けさせた。次に、中間体(9)(最大で0.00157モル)をジオキサン(4ml)に入れることで生じさせた混合物に続いてXantphos(0.056g)およびPd2(dba)3(0.044g)を加えた。その結果として得た反応混合物に再び真空とN2雰囲気を交互にかけることによる脱気(3サイクル)を受けさせた。その反応混合物を密封型槽に入れて100℃で一晩振とうした。その混合物に濃縮をN2流下65℃で受けさせた。その残留物をCH2Cl2とH2Oの間で分離させた後、ISOLUTE HM−Nフィルターの上に置いて濾過することで水相を除去した。その有機層に濃縮をN2流下で受けさせた。その残留物を逆相高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(140)を0.240g得た。中間体(140)の一部(0.215g)をクロロホルム(15ml)に溶解させた後、mCPBA(2.5当量)を加えた。その混合物を室温で一晩振とうした。その有機層をNaOH(1N、5ml)で2回そしてH2O(5ml)で洗浄した後、その有機層をISOLUTE HM−Nフィルターの上に置いて濾過した。その濾液に濃縮をN2流下で受けさせた。その残留物を逆相HPLCで精製した。所望の生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物(34)を0.028g得た。
a)化合物(46)
化合物(35)(0.0021モル)と水酸化リチウムの水溶液(1N)(10ml)をTHF(40ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を1NのHCl水溶液で中和してpH=7にした。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相HPLC[NH4HCO3緩衝液(水中0.25%)/CH3OH/CH3CNを用いた勾配溶離]で精製した。生成物画分を集めた後、処理することで化合物(46)を0.7g得た。
b)化合物(37)
トリエチルアミン(0.00066モル)をクロロホルム(10ml)に入れることで生じさせた混合物に化合物(46)(0.00044モル)を加えた。2−メトキシ−エタンアミン(0.0006モル)を加えた後、室温で一晩振とうした。DCM(100ml)を加えた。その混合物を水(100ml)で2回洗浄した。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相HPLC[NH4HCO3緩衝液(水中0.25%)/CH3OH/CH3CNを用いた勾配溶離]で精製した。生成物画分を集めた後、処理した。その残留物をアセトニトリル下ですり潰した。沈澱物を濾過で取り出すことで化合物(37)(融点206℃から207℃)を0.105g得た。
化合物(38)
化合物(41)
化合物(40)(0.001モル)をメタノール/エタノールの混合物(50/50)(20ml)に入れることで生じさせた混合物をN2雰囲気下室温で撹拌しながらこれにNaBH4(0.003モル)を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮した。DCM(100ml)を加えた。水(50ml)を加えた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化をDIPE/2−プロパノールを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで化合物(41)を0.290g得た。
a)化合物(42)
化合物(4)(0.0011モル)をエタノール(30ml)に入れることで生じさせた混合物にNaBH4(0.015モル)を加えた後、室温で撹拌した。DCM(30ml)を加えた後、室温で2時間撹拌した。その反応混合物の反応を1NのHCl水溶液(10ml)で消滅させた。その反応混合物に水(100ml)、NH4OH水溶液(20ml)およびDCM(100ml)を加えた。その混合物を水層と有機層に分離させた。その水層にDCM(100ml)を用いた抽出を再び受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄した。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー[溶媒剤:DCM/(CH3OH/NH3)を100/0から94/6]で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで生成物を0.36g得た。この生成物(0.36g)をDIPE/CH3CN下ですり潰した。沈澱物を濾過で取り出すことで化合物(42)(融点177℃から179℃)を得た。
b)化合物(49)
化合物(42)(0.000656モル)をTHF(15ml)に入れることで生じさせた混合物に水素化ナトリウム(60%)(0.00125モル)を加えた後、室温で20分間撹拌した。ヨードメタン(0.0014モル)を加えた後、室温で一晩撹拌した。再び水素化ナトリウム(60%)(0.00125モル)を加えた後、室温で20分間撹拌した。次に、ヨードメタン(0.0014モル)を再び加えた後、40℃で週末に渡って撹拌した。水(100ml)およびDCM(100ml)加えた。抽出を実施した後、その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相HPLC[NH4HCO3緩衝液(水中0.25%)/CH3OH/CH3CNを用いた勾配溶離]で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の再結晶化をDIPE/数滴のCH3CNを用いて実施した後、沈澱物を濾過で取り出すことで化合物(49)(融点140℃)を0.110g得た。
中間体(141)
化合物(43)
5−ブロモ−3−ピリジンカルボニトリル(0.013モル)をジオキサン(20ml)に入れることで生じさせた混合物にCs2CO3(0.015モル)を加えた。その混合物にN2を用いた脱気を受けさせた。その反応混合物に中間体(9)(0.01モル)をジオキサン(20ml)に入れて加えた後、それに再びN2を用いた脱気を受けさせた。その反応混合物にXantphos(0.230g)に続いてPd2(dba)3(0.180g)を加えた後、それに再びN2を用いた脱気を受けさせた。その反応混合物を100℃で一晩撹拌した。水(150ml)を加えた。その混合物にDCM(100ml)を用いた抽出を2回受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用Combiflashカラムクロマトグラフィー[溶離剤:DCM(CH3OH/NH3)を100/0から98/2]で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(141)を2g得た。中間体(141)(2g)をクロロホルム(3g)に溶解させた後、3−クロロ過安息香酸(50ml)を加えた。その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その反応混合物を最初に1NのNaOH水溶液(200ml)で2回洗浄した後、食塩水(200ml)で洗浄した。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用Combiflashカラムクロマトグラフィー[溶離剤:DCM/(CH3OH/NH3)を100/0から98/2]で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の再結晶化を2−プロパノール/CH3CNを用いて実施した後、沈澱物を濾過で取り出すことで化合物(43)(融点240℃)を0.9g得た。
化合物(44)
化合物(43)(0.0006モル)を硫酸(4ml)に入れて30℃−40℃で5時間撹拌した。その反応混合物を氷(100ml)の上に注ぎ出した。その混合物にDCM/CH3OH(100ml)を用いた抽出を4回受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物の再結晶化をDCMを用いて実施した後、沈澱物を濾過で取り出すことで化合物(44)(融点259℃)を0.170g得た。
化合物(45)
化合物(4)(0.0032モル)と1,2−エタンジオール(1ml)と4−メチルベンゼンスルホン酸(0.6g)をトルエン(70ml)に入れることで生じさせた混合物を水分離器を用いた還流下で撹拌した。その反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相HPLC[NH4HCO3緩衝液(水中0.25%)/CH3OH/CH3CNを用いた勾配溶離]で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の再結晶化をDIPE/CH3CNを用いて実施した後、沈澱物を濾過で取り出すことで化合物(45)(融点191℃)を0.606g得た。
化合物(47)
化合物(6)(0.15g、0.0003モル)と2−プロパノール(10ml)の混合物を加熱した。2−プロパノールとHCl(6N)(1ml)の混合物を加えた。次に、その混合物を冷却した。沈澱物を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで化合物(47)を0.060g得た。
化合物(170)
中間体(33)(0.013モル)と3−クロロ過安息香酸(0.030モル)をクロロホルム(150ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で30分間撹拌した。次に、水を加えた。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー[溶離剤:DCM/CH3OHを100/0から98.5/1.5]で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDIPEに入れて固化させた後、濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで化合物(170)を3.3g得た。
化合物(171)
化合物(170)(0.0045モル)とヒドロキシルアミン(0.009モル)とNaHCO3(0.009モル)を2−プロパノール(40ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃で5時間撹拌した後、冷却し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMで取り上げた。その有機溶液を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで化合物(171)を1.36g得た。
化合物(48)
化合物(171)(0.0011モル)とトリフルオロ[1,1’−オキシビス[エタン]]ホウ素(0.200ml)をトリメトキシメタン(2ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃で2時間撹拌した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMで取り上げ、その有機溶液を水で洗浄した後、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化を2−プロパノールを少量入れたDIPEを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで化合物(48)を0.325g得た。
化合物(53)
化合物(40)(0.0011モル)をジエチルエーテル(10ml)とTHF(5ml)に入れることで生じさせた混合物をN2雰囲気下室温で撹拌した。ブロモメチルマグネシウムをジエチルエーテルに入れることで生じさせた溶液(3M)(0.0030モル)を滴下した。その反応混合物を一晩撹拌した。水を注意深く加えた。更にジエチルエーテルを加えた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相HPLC[NH4HCO3緩衝液(水中0.25%)/CH3OH/CH3CNを用いた勾配溶離]で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。メタノールを加えて一緒に蒸発させることで化合物(53)を0.445g得た。
化合物(64)
化合物(62)(0.00021モル)を2−プロパノール(5ml)に入れて室温で撹拌した。次に、メタンスルホニルクロライド(0.00031モル)を加えた。その反応混合物を温めた後、冷却した。沈澱物を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで化合物(64)を0.077g得た。
化合物(77)
化合物(78)
化合物(69)(0.00025モル)とメタノール中のナトリウムメチラート溶液(30%)(0.5ml)をメタノール(10ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相HPLCで精製した。2グループの生成物画分を集めた後、処理することで化合物(77)を0.015gおよび化合物(78)を0.022g得た。
化合物(85)
化合物(84)
中間体(44)(0.00133モル)と3−クロロ過安息香酸(0.0027モル)をクロロホルム(15ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩振とうした。その混合物を1NのNaOH(2x15ml)そして水(15ml)で1回洗浄した。その有機相をIsolute HM−Nフィルターに通して濾過した後、その濾液の溶媒をN2流下で蒸発させた。その残留物を逆相HPLCで精製した。2種類の生成物画分を集めた後、それらの溶媒を蒸発させた。各画分の結晶化をDIPE/2−プロパノールを用いて実施し、濾過そして乾燥を実施することで化合物(85)を0.155gおよび化合物(84)を0.161g得た。
化合物(86)
化合物(87)
化合物(88)
中間体(45)(0.00348モル)をクロロホルム(20ml)に入れてこれに3−クロロ過安息香酸(0.007モル)を分割して加えた。その反応混合物を室温で一晩振とうした。その有機混合物を1NのNaOH(2x20ml)そして水(20ml)で1回洗浄した後、Isolute HM−Nフィルターに通して濾過し、そしてその濾液の溶媒をN2流下で蒸発させた。その残留物を逆相HPLCで精製した。異なる生成物画分を集めた後、それらの溶媒を蒸発させた。各残留物の結晶化をDIPE/2−プロパノールを用いて実施した。各沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物(86)を0.242g、化合物(87)を0.213gおよび化合物(88)を0.1g得た。
化合物(89)
中間体(46)(0.0043モル)と3−クロロ過安息香酸(0.005モル)をクロロホルム(80ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で1時間振とうした。更に3−クロロ過安息香酸(0.005モル)を加えた後の反応混合物を室温で一晩振とうした。その混合物を1NのNaOH(2x75ml)そして水(75ml)で1回洗浄した。その有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー[溶媒剤:DCM/(CH3OH/NH3)を97/3]で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.35g)を更に逆相HPLCで精製した。所望グループの画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。所望生成物の残留物の結晶化を2−プロパノール/DIPEを用いて実施することで化合物(89)を0.646g得た。
化合物(93)
中間体(30)(0.77g、0.0019モル)とmCPBA(70%)(1.17g、0.0047モル)とクロロホルム(40ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。クロロホルム(100ml)を加えた後の混合物をNaOH溶液(1N;2x100ml)で洗浄した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー[溶媒剤:DCM/CH3OH(NH3)を100/0から97/3]で精製した。所望物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を2−プロパノール(約50ml)とメチルスルホン酸(0.12g添加)に溶解させた。その溶液からメチルスルホン酸塩を結晶化させた。生成物を濾過で取り出し、2−プロパノール/DIPEで洗浄した後、乾燥(真空)させることで化合物(93)を0.63g得た。
a)化合物(94)
化合物(11)(0.0036モル、1.6g)を塩酸に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら1時間還流させた。その反応混合物を冷却した後、DCMを加えた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで化合物(94)を1.108g得た。
b)化合物(100)
化合物(94)(0.0005モル、0.200g、1当量)と1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(0.100ml、1.5当量)をDMF(1ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら反応が完了するまで還流させた。氷を加えた。その混合物から残留物1を沈澱させた。その混合物の残りにDCMを用いた抽出を受けさせた。水を加えた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで残留物2を得た。残留物1と2を一緒にした後、その混合物を2−プロパノール下ですり潰した。沈澱物を濾過で取り出した後、真空下で乾燥させることで化合物(100)を0.125g得た。
化合物(95)
中間体(54)(0.00122モル)と3−クロロ過安息香酸(0.0027モル)をクロロホルム(15ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で3時間振とうした。更に3−クロロ過安息香酸(0.32g)を加えた後の反応混合物を室温で一晩振とうした。その混合物を1NのNaOH(2x15ml)そして水(15ml)で1回洗浄した。次に、その有機相をIsolute HM−Nフィルターに通して濾過した後、その濾液の溶媒をN2流下で蒸発させた。その残留物を逆相HPLCで精製した。生成物画分を集めた後、処理することで化合物(95)を0.100g得た。
化合物(101)
中間体(56)(0.00121モル)と3−クロロ過安息香酸(0.00242モル)をクロロホルム(18ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で2時間振とうした。その混合物を1NのNaOH(2x15ml)そして水(15ml)で1回洗浄した後、Isolute HM−Nフィルターに通して濾過し、そしてその濾液の溶媒をN2流下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用Combiflashフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶離剤:DCM/(CH3OH/NH3)を100/0から96/4]で精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物(101)を0.110g得た。
化合物(159)
中間体(63)(0.001モル)をクロロホルム(40ml)に入れることで生じさ
せた室温の溶液に3−クロロ過安息香酸(1g)を2分割して加えた。その反応混合物を室温で30分間撹拌した。その反応混合物を水/NaOHで洗浄した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用フィルターの上に置いてDCM/CH3OH(7NのNH3)を100/0から96/4になるように溶離剤として用いて精製した。生成物画分を集めた後、蒸発させた。生成物の結晶化をDIPEと2−プロパノールを用いて実施した。固体を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで化合物(159)を0.24g得た。
化合物(168)
中間体(64)(0.003モル)をクロロホルム(20ml)に入れることで生じさせた室温の溶液に3−クロロ過安息香酸(0.2g)を2分割して加えた。その反応混合物を室温で30分間撹拌した。その反応混合物を水/NaOHで洗浄した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムの上に置いてDCM/CH3OH(7NのNH3)を100/0から98/2になるように溶離剤として用いて精製した。生成物画分を集めた後、蒸発させた。その残留物の結晶化を2−プロパノールといくらかのDIPEを用いて実施した。固体を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで化合物(168)を0.058g得た。
化合物(156)
中間体(67)(0.0007モル)と3−クロロ過安息香酸(36g)とクロロホルム(20ml)の混合物を室温で20分間振とうした。その反応混合物を2x15mlの1N NaOH水溶液そして1x15mlの水で洗浄した後、Isolute HM−Nフィルターの上に置いて濾過した。溶媒をN2流下50℃で除去した後、その残留物の結晶化をDIPEを用いて実施することで化合物(156)を0.2g得た。
化合物(163)
中間体(71)(0.0023モル)をクロロホルム(40ml)に室温で溶解させた。3−クロロ過安息香酸(0.567g)をゆっくり加え(発熱反応)た後、その混合物を30分間撹拌した。その反応混合物に飽和NaHCO3を用いた抽出を2回そして1NのNaOHを用いた抽出を1回受けさせた。その有機層を水で洗浄した後、乾燥(MgSO4)させた。その残留物をHPLC(HPLC方法A)で精製した。所望の画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物(163)を得た。
a)化合物(116)
化合物(51)(0.0003モル)とラネーニッケル(0.02g)とNH3をメタノール(50ml)に入れることで生じさせた混合物に接触水添を水素雰囲気下14℃で受けさせた。H2(2当量)吸収後、その反応混合物をジカライトの上に置いて濾過した後、濃縮した(蒸発中の反応混合物が暗緑色に変わる)。その残留物を逆相HPLC[NH4HCO3緩衝液(水中0.25%)/CH3OH/CH3CNを用いた勾配溶離]で精製することで化合物(116)を115mg得た。
b)化合物(117)
化合物(116)(0.0002モル)と酢酸1,1’−無水物(0.0003モル)とDCM(10ml)の混合物を室温で2時間振とうした。その有機層を2x15mlの飽和NaHCO3水溶液そして1x15mlの水で洗浄した。その混合物をIsolute HM−Nフィルターの上に置いて濾過した。その濾液に乾燥を60℃の窒素流下で受けさせた。その残留物の結晶化をDIPE/2−プロパノールを用いて実施することで化合物(117)を71mg得た。
化合物(137)
化合物(118)
中間体(80)(0.07g、0.000182モル)をクロロホルム(エタノールが入っていない)(3ml)に入れることで生じさせた溶液を0℃に冷却した。mCPBA(70%)(0.135g、0.000546モル)を加えた。その混合物を0℃で30分間に続いて室温で2時間撹拌した。追加的量のmCPBA(70%)(3当量)を加えた後の混合物を再び90分間撹拌した。次に、その混合物をクロロホルムで希釈した後、NaOH(1N)、水そしてNaClを用いた抽出手順を実施した。抽出後に2種類の生成物(AおよびB)を得た。
生成物A:分離した有機層に蒸発を受けさせることで粗残留物Aを0.040g得た。この粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーで精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物(137)を0.028g得た。
生成物B:抽出後に得た水層(NaOH)にもまた蒸発を受けさせた。その残留物をクロロホルムと一緒にして超音波浴内で15分間すり潰し、濾過した後、濃縮することで化合物(118)を0.040g得た。
化合物(122)
中間体(91)(0.00024モル、粗)を酢酸(3ml)に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波オーブン内で150℃に20分間加熱した。塩酸(2滴)を加えた後の反応混合物を150℃に2時間加熱した(マイクロ波オーブン)。冷却後に溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMとNaHCO3水溶液の間で分離させた。その有機層を分
離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を分離した後、逆相HPLC[NH4OAc(水中0.5%)/CH3CNを90/10)/CH3OH/CH3CNを用いた勾配溶離]で精製した。所望生成物画分を集めた後、処理することで化合物(122)を0.006g得た。
a)化合物(123)
化合物(25)(0.0007モル)とN−(2−アミノエチル)アセトアミド(0.0022モル)をジオキサン(15ml)に入れることで生じさせた反応混合物を110℃で20時間撹拌した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMと水で取り上げた。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー[溶離剤:DCM/CH3OHを100/0から98/2]で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDIPE/1滴のCH3CNに入れて懸濁させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥(真空、50℃)させることで化合物(123)を0.100g得た。
化合物(126)
N2下の反応。化合物(25)(0.0007モル)をTHF(5ml)に入れてこれ
に水素化ナトリウム(60%)(0.001モル)を加えた後、40℃で15分間撹拌した。次に、4−モルホリン−プロパノール(0.001モル)をTHF(5ml)に入れて加えた。その反応混合物を50℃で20時間撹拌した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDCM/水で取り上げた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相HPLC[NH4HCO3緩衝液(水中0.25%)/CH3OH/CH3CNを用いた勾配溶離]で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルと2−プロパノール中のHClに入れて0℃で撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥(真空、60℃)させることで化合物(135)を0.044g得た。
c)化合物(152)
化合物(25)(0.0016モル)と1,3−プロパンジオール(0.005モル)とTHF中1Mの2−メチル−2−プロパノールのカリウム塩(2ml)とジオキサン(10ml)の混合物を80℃で2時間撹拌した。その反応混合物を冷却した。水(100ml)を加えた後の混合物に5x80mlのDCMを用いた抽出を受けさせた。その有機層を乾燥(MgSO4)させた後、濃縮することで残留物を0.7g得た。その残留物を逆相HPLC(HPLC方法B)で精製しそして処理(DIPEを用いた結晶化)を実施することで化合物(152)を0.170g得た。
d)化合物(130)
(3−ヒドロキシプロピル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(0.0033モル)と鉱油中の水素化ナトリウム(60%)(0.0033モル)をジオキサン(10ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃で30分間撹拌した。化合物(25)(0.00162モル)を加えた後の反応混合物を100℃で一晩撹拌した。その反応混合物を冷却した。水(100ml)を加えた。その混合物にDCM(2x100ml)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相HPLC[NH4HCO3緩衝液(水中0.25%)/CH3OH/CH3CNを用いた勾配溶離]で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物(130)を0.225g得た。
な様式で実施可能である。
e)化合物(131)
化合物(130)(0.00036モル)とTFA(5ml)をDCM(5ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で20分間撹拌した。溶媒をN2流下で除去した。その残留物をDCM(12ml)に溶解させた後、1NのNaOH水溶液(10ml)そして水(10ml)で洗浄した。その有機層をIsolute HM−Nフィルターの上に置いて濾過した後、溶媒をN2流下で蒸発させることで化合物(131)を0.176g得た。
f)化合物(132)
化合物(131)(0.003モル)と酢酸1,1’−無水物(0.067g)とDCM(10ml)の混合物を室温で3時間振とうした。その反応混合物を2x10mlの1N NaOH水溶液そして1x10mlの水で洗浄した後、Isolute HM−Nフィルターの上に置いて濾過した。その濾液に濃縮をN2流下で受けさせた後、結晶化をHCl塩としてジエチルエーテル中で起こさせることで化合物(132)を14g得た。
化合物(124)
化合物(125)
中間体(95)(0.233g、0.000528モル)をクロロホルムに溶解させた。3−クロロ過安息香酸(0.260g、2当量)を加えた。その混合物をDCMとNaHCO3水溶液の間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(粗、0.0005モル)を酢酸(15ml)に溶解させた。Fe粉末(0.215g)を加えた。その反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMとNaHCO3水溶液の間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を分離した後、HPLCで精製した。2グループの生成物画分を集めた後、処理することで化合物(124)を0.080gおよび化合物(125)を0.030g得た。
a)化合物(146)
中間体(109)(0.003モル)をクロロホルム(20ml)に入れることで生じさせた室温の溶液に3−クロロ過安息香酸(0.001モル)を2分割して加えた。その反応混合物を室温で30分間撹拌した。その反応混合物を水/NaOHで洗浄した。その有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用フィルターの上に置いてDCM/CH3OH(7NのNH3)を100/0から99/1になるように溶離剤として用いて精製した。生成物画分を集めた後、蒸発させた。DIPEを用いて生成物を固化させた。その固体を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで化合物(146)(1,4−トランス、相対、混合物)を0.12g得た。
b)化合物(134)
4Åのモレキュラーシーブ(0.2g)をDCM(無水)(3ml)とピリジンのトリオキソクロロクロメート(VI)の混合物にN2雰囲気下で化合物(146)(0.0002モル)をDCM(1ml)に入れて加えた。その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その反応混合物をジカライト使用フィルターの上に注いだ。その濾液を濃縮することで化合物(134)を得て、その残留物を粗のまま用いた。
c)化合物(153)
ジエチルエーテル(3ml)にジエチルエーテル中のブロモメチルマグネシウム(3.0M)(0.2ml)を加えた。その反応混合物を−60℃に冷却した。化合物(134)(0.0002モル)をTHF(1ml)に入れて加えた後の反応混合物を室温に到達させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をDCM/水で取り上げた。その有機層を分離し、Isoluteフィルターの上に置いて濾過した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相HPLC精製[NH4HCO3緩衝液(水中0.25%)/CH3OH/CH3CNを用いた勾配溶離]で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。CH3OHを加えた後、蒸発させた。その残留物を真空下50℃で乾燥させることで化合物(153)(1,4−シス、相対、混合物)を8mg得た。
化合物(136)
中間体(112)(0.009モル)をクロロホルム(15ml)に入れることで生じさせた室温の溶液に3−クロロ過安息香酸(0.003モル)を2分割して加えた。その反応混合物を室温で30分間撹拌した。その反応混合物を水/NaOHで洗浄した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィーにかけてDCM/CH3OH:NH3(100%から98%/2%)を溶離剤として用いて精製した。生成物画分を集めた後、蒸発させた。その残留物を逆相HPLC[NH4HCO3緩衝液(水中0.25%)/CH3OH/CH3CNを用いた勾配溶離]で更に精製した。生成物画分を集め、蒸発させた後、CH3CNと一緒に蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに入れてHCl/エーテル溶液(1M)を1ml添加することで固化させた。その固体を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで化合物(136)を0.15g得た。
化合物(138)
中間体(114)(0.0003モル)をクロロホルム(10ml)に入れることで生じさせた室温の溶液に3−クロロ過安息香酸(0.0009モル)を2分割して加えた。その反応混合物を室温で30分間撹拌した。その反応混合物を水/NaOHで洗浄した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物を酢酸(100%)(5ml)とFe粉末(0.1g)で取り上げた。その混合物を60℃で1時間撹拌した。その残留物をカラムクロマトグラフィーにかけてDCM/CH3OH:NH3(100%から98%/2%)を溶離剤として用いて精製した。生成物画分を集めた後、蒸発させた。その残留物を逆相HPLC[NH4HCO3緩衝液(水中0.25%)/CH3OH/CH3CNを用いた勾配溶離]で更に精製した。生成物画分を集め、濃縮した後、DCMを用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物の結晶化をDIPEと2−プロパノールと1MのHCl/エーテル溶液(0.5ml)を用いて実施した。固体を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで化合物(138)を0.04g得た。
a)化合物(169)
中間体(117)(0.0005モル)をクロロホルム(20ml)に入れることで生じさせた混合物を0℃に冷却した。3−クロロ過安息香酸(0.210g)を加えた後の反応混合物を2時間撹拌した。その有機層を分離してNaOH水溶液(1M)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸(6ml)に加えた。次に、Fe粉末(0.280g)を加えた。その混合物を60℃で90分間撹拌した。その混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMと水の間で分離させた。その混合物をNaHCO3でアルカリ性にした。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで化合物(169)を0.220g得た。
b)化合物(139)
化合物(169)(0.0003モル)と一水加ヒドラジン(0.1ml)をエタノール(4ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら1時間還流させた。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMと水で取り上げた。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OHを90/10)で精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物(139)を0.105g得た。
c)化合物(141)
化合物(139)(0.0002モル)をDCM(5ml)に入れることで生じさせた0℃の混合物にトリエチルアミン(0.06ml)を加えた。その反応混合物に塩化アセチル(0.0002モル)を加えた後、室温で10分間撹拌した。その反応混合物を水で洗浄した後、Isoluteの上に置いて濾過した。その濾液の溶媒をN2流下で蒸発させた。その残留物を酢酸エチルとジエチル中のHCl溶液で取り上げた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物(141)を0.032g得た。
a)化合物(142)
化合物(18)(0.0045モル)とトリブチルエテニルスタナン(0.0067モル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.33g)とDMF(50ml)を密封型槽に入れて脱気を受けさせた。その反応混合物を80℃で24時間振とうした。1,4−ジオキサン(100ml)およびフッ化カリウム(2g)を加えた。その反応混合物をジカライトの上に置いて濾過した。その濾液を濃縮した。その残留物をDCMで取り上げた後、水で洗浄した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物を逆相HPLC[NH4HCO3緩衝液(水中0.25%)/CH3OH/CH3CNを用いた勾配溶離]で精製した。生成物画分を集め、蒸発させそしてメタノールと一緒に完全に乾固するまで蒸発させることで化合物(142)を0.75g得た。
b)化合物(157)
化合物(142)(0.0005モル)と4−メトキシベンゼンメタンアミン(0.014モル)とN−エチル−N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミン(0.003モル)をN,N−ジメチルアセトアミド(5ml)に入れることで生じさせた混合物を110℃で3日間撹拌した。その反応混合物を冷却した後、水(20ml)と酢酸エチル(50ml)で取り上げた。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物を捕捉剤であるPS−ベンズアルデヒド(8g)(容量:1.2ミリモル/g)と一緒にDCM(200ml)に入れて一晩振とうした。その捕捉剤を濾過で除去した。その濾液を濃縮した後、シリカゲルの上に置いてDCM/CH3OH(7NのNH3)(100:0から96:4)を溶離剤として用いて精製した。生成物画分を集めた後、蒸発乾固させることで化合物(157)を0.21g得て、その残留物をそのまま次の反応で用いた。
c)化合物(172)
化合物(157)(0.0003モル)とN−エチル−N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミン(0.001モル)をTHF(10ml)に入れることで生じさせた室温の混合物に酢酸1,1’−無水物(0.0005モル)を加えた。その反応混合物を密封型槽に入れて35℃で1時間振とうした。その反応混合物を100mlのDCMで取り上げた後、10mlの水で洗浄した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後
、蒸発させることで化合物(172)を0.2g得て、その残留物をそのまま次の反応で用いた。
d)化合物(158)
化合物(172)(0.0003モル)をDCM(1ml)に入れてこれに室温でTFA(10ml)を加えた。その槽を密封した。その反応混合物を60℃で1週間振とうした。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMで取り上げた後、水で洗浄した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をシリカゲルの上に置いてDCM/CH3OH(7NのNH3)(100%から96/4)を溶離剤として用いて精製した。生成物画分を集めた後、蒸発乾固させた。その残留物の結晶化をDIPEといくらかの2−プロパノールを用いて実施した。固体を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで化合物(158)を0.095g得た。
化合物(165)
中間体(138)(0.3g、0.000747モル)をクロロホルム(エタノールが入っていない)(10ml)に入れることで生じさせた溶液を0℃に冷却した。mCPBA(70%)(0.4g、3当量)を加え、その混合物を0℃で30分間に続いて室温で3時間撹拌した。NaOH(1N)を用いて反応を消滅させた後、粗生成物をクロロホルムで抽出した。その有機層を分離して水そして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、溶媒を蒸発させることで白色の発泡体を0.286g得た。その白色の発泡体を逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。所望生成物画分を集め、処理した後、溶媒を蒸発させることで化合物(165)を0.097g得た。
化合物(144)
2−t−ブチル−5−(2−フルオロ−ピリジン−4−スルホニル)−1−[2−(1−オキシ−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール(0.0003モル)をTHF(150ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を活性炭に担持されているパラジウム(10%)を触媒として用いて受けさせた。水素(3当量)吸収後、触媒を濾過で除去した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDCM(10ml)と水(1ml)の間で分離させた。その混合物をIsoluteの上に置いて濾過した。その濾液の溶媒を蒸発(N2流下)させることで残留物を0.135g得た。0.100gの残留物を逆相HPLC[NH4HCO3緩衝液(水中0.25%)/CH3OH/CH3CNを用いた勾配溶離]で精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDIPE中で固化させ、沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥(真空、40℃)させることで化合物(144)を0.025g得た。
LMCS−一般的手順A
脱気装置付き四式ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン(特に明記しない限り40℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているAlliance HT 2790(Waters)装置を用いてHPLC測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してMS分光計に送った。このMS検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっている。0.1秒のドウェル時間を用いて1秒間に100から1000まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を3kVにしそして源の温度を140℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
複式ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているAcquity UPLC(Waters)装置を用いてLC測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してMS分光計に送った。このMS検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっている。0.02秒のドウェル時間を用いて0.18秒間に100から1000まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を3.5kVにしそして源の温度を140℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
一般的手順Aに加えて、Xterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)を用いた逆相HPLCを流量を1.6ml/分にして実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いてAが100%から6.5分かけてAが1%でBが49%でCが50%にし、1分かけてAが1%でBが99%にしてその条件を1分間保持しそして再びAが100%の平衡状態に1.5分間置く勾配条件で流した。用いた注入体積は10μlであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Aに加えて、Atlantis C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)(3.5μm、4.6x100mm)を用いた逆相HPLCを流量を1.6ml/分にして実施した。2種類の可動相(可動相A:メタノールが70%+H2Oが30%;可動相B:95/5のH2O/メタノール中0.1%の蟻酸)を用いてBが100%から12分かけてBが5%+Aが95%にする勾配条件で流した。用いた注入体積は10μlであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Aに加えて、Chromolith(4.6x25mm)を用いた逆相HPLCを流量を3ml/分にして実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いてAが96%でBが2%でCが2%から0.9分かけてBが49%でCが49%にし、0.3分かけてBが100%にして0.2分保持する勾配条件で流した。用いた注入体積は2μlであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Aに加えて、カラムヒーターを60℃に設定した。Xterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)を用いた逆相HPLCを流量を1.6ml/分にして実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いてAが100%から6.5分かけてBが50%でCが50%にし、0.5分かけてBが100%にしてその条件を1分間保持しそして再びAが100%の平衡状態に1.5分間置く勾配条件で流した。用いた注入体積は10μlであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Bに加えて、橋状エチルシロキサン/シリカ(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1x50mm)を用いた逆相UPLC(Ultra Performance Liquid Chromatography)を流量を0.8ml/分にして実施した。2種類の可動相(可動相A:95/5のH2O/メタノール中0.1%の蟻酸;可動相B:メタノール)を用いてAが95%でBが5%から1.3分かけてAが5%でBが95%にして0.2分間保持する勾配条件で流した。用いた注入体積は0.5μlであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Aに加えて、Xbridge C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)(3.5μm、4.6x100mm)を用いた逆相HPLCを流量を1.6ml/分にして実施した。2種類の可動相(可動相A:メタノールが70%+H2Oが30%;可動相B:95/5のH2O/メタノール中0.1%の蟻酸)を用いてBが100%から12分かけてBが5%+Aが95%にする勾配条件で流した。用いた注入体積は10μlであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
いろいろな化合物が示す融点をDSC823e(Mettler−Toledo)を用いて測定した。この方法では、融点の測定を30℃/分の温度勾配を用いて実施した。最
高温度を400℃にした。いろいろな化合物が示す融点をBuechi融点装置(開放毛細管)を用いて測定した。加熱用媒体は金属製ブロックであった。サンプルの溶融を拡大鏡および大きな光コントラストを用いて目で観察した。融点の測定を3または10℃/分のいずれかの温度勾配で実施した。最高温度を300℃にした。いろいろな化合物が示す融点をKoflerホットベンチを用いて得たが、それは線形温度勾配で加熱されるプレート、スライディングポインター(sliding pointer)および摂氏度の温度スケールで構成されていた。
C.1ヒトCB1およびCB2受容体の活性化に反応して起こるcAMPの阻害
試験化合物が示す機能的活性の評価をそれらがヒトCB1(hCB1)またはヒトCB2(hCB2)受容体が活性化した時にホルスコリンで活性化されたcAMP産生を阻害する効力を均一時間分解蛍光(HTRF)検定で測定することで実施した。
O中)のいずれかを充填した。次に、前記希釈した細胞を25μl添加した(20,000個の細胞/穴)。インキュベーションを室温の暗所で30分間実施した後、前記細胞にcAMP−XL665を25μlおよび抗−cAMPクリプテートを25μl加えた(両方とも1/80の最終的希釈率)。
表C.2に、スルホニル基上に非置換複素環式部分を持ついろいろなスルホニルベンゾイミダゾール誘導体を示す。そのような化合物は引用文献WO−2006/048754に網羅されている。
Claims (11)
- 式(I)
nは、1または2の整数であり、
R1は、
C2-6アルキル;
ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよびモノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノから各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1-6アルキル;
C3-8シクロアルキル、オキソC3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニルおよびビシクロ[3.1.1]ヘプタニルから選択されかつ場合によりハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、NR5R6またはCONR5R6(ここで、R5およびR6は独立して水素またはC1-4アルキルから選択される)から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい環式基で置換されているC1-6アルキル;または
ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラニル、[1,3]ジオキソラニル、[1,4]ジオキソラニル、[1,3]ジオキサニル、5−オキソ−ピロリジン−2−イルまたは2−オキソ−オキセパニルから選択されかつ場合によりC1-4アルキル、ポリハロC1-4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、COR5、COOR5、CONR5R6、SO2R5(ここで、R5およびR6は独立して水素またはC1-4アルキルまたはポリハロC1-4アルキルから選択される)から各々独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい複素環で置換されているC1-6アルキル;
であり、
R2は、
C2-6アルキル;
ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルキルオキシ、ポリハロC1-4アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、NR7R8、CONR7R8またはNHCOR7(ここで、R7およびR8は独立して水素、C1-4アルキルまたはポリハロC1-4アルキルから選択される)から各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1-6アルキル;
C3-6アルケニル;
C3-6アルキニル;
C3-6シクロアルキル;または
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、[1,3]ジオキソラニル、[1,3]ジオキサニル、[1,4]ジオキサニル、5−オキソ−ピロリジン−2−イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニルおよびビシクロ[3.1.1]ヘプタニルから選択されかつ場合によりC1-4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから各々独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい環式基;
であり、
R3は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、トリフルオロメチルまたはシアノであり、
R4は、N−オキシ−ピリジニルであるか、
または、R4は、各々がハロ;ヒドロキシ;C1-4アルキル;C1-4アルキルオキシ;ポリハロC1-4アルキル;ポリハロC1-4アルキルオキシ;シアノ;NR9R10;R11−カルボニル;R11−SO2−;または場合によりC1-4アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルから各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピリダジニルでありかつR9およびR10が互いに独立して水素またはR11−カルボニルから選択されかつR11がC1-4アルキル、アミノまたはモルホリニルである]
で表される化合物、これの製薬学的に許容される酸付加塩および立体化学異性体形態物。 - nが2である請求項1記載の化合物。
- R1がC3-8シクロアルキルまたはテトラヒドロピラニルから選択される環式基で置換されているC1-6アルキルである請求項1記載の化合物。
- R2がC 2-6 アルキルである請求項1記載の化合物。
- 製薬学的に許容される担体および請求項1から4のいずれか記載の化合物を治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
- 請求項5記載の製薬学的組成物を製造する方法であって、治療的に有効な量の請求項1から4のいずれか記載の化合物を製薬学的に許容される担体と密に混合する方法。
- 薬剤として用いるための請求項1から4のいずれか記載の化合物。
- カンナビノイド受容体2の活性が媒介する病気または疾患を治療する薬剤を製造するための請求項1から4のいずれか記載の化合物。
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