CN101621998B - 具有取代的杂环基团的苯并咪唑大麻素激动剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有选择性大麻素受体2激动性质的新颖的式(I)苯并咪唑化合物，包含这些化合物的药物组合物，制备这些化合物的化学方法以及它们在治疗动物特别是人的与大麻素受体调节相关的疾病中的用途。

Description

具有取代的杂环基团的苯并咪唑大麻素激动剂
本发明涉及具有选择性大麻素受体2激动性质的新颖的式(I)苯并咪唑化合物，包含这些化合物的药物组合物，制备这些化合物的化学方法以及它们在治疗动物特别是人的与大麻素受体调节相关的疾病中的用途。 
典型的大麻素例如大麻产生的大麻素Δ9-四氢-大麻酚(Δ9-THC)通过与体内特异性大麻素受体相互作用而产生其药理学作用。到目前为止，已经表征了两种大麻素受体：CB1，其为哺乳动物脑和外周组织中发现的受体；和CB2，其为主要在外周组织中发现的受体。对这些受体之一或者两者是激动剂或拮抗剂的化合物已显示提供多种药理学作用。在开发具有选择性CB2激动活性的大麻素类似物中有重大利益，因为据信CB2受体的高度选择性可提供利用CB受体激动剂的有益作用同时避免大麻素结构可见到的中枢不良事件的途径(参见例如Expert Opinionon Investigational Drugs(2005)，14(6)，695-703)。 
WO-2006/048754公开了具有CB2激动活性的磺酰基苯并咪唑衍生物。 
本发明化合物结构以在通常被取代的磺酰基团上存在杂环部分而不同于引证技术已知的化合物。 
出乎意料地发现，与引证技术已知的化合物相比，本发明化合物具有CB2激动作用比CB1激动作用更高的比。因此本发明化合物比是WO-2006/048754的现有技术已知化合物更具选择性的CB2激动剂。 
本发明涉及新颖的式(I)化合物 
Figure G2007800230162D00011
其药学可接受的酸加成盐和立体化学异构形式，其中 
n是整数1或2； 
R1是C2-6烷基；
C1-6烷基，其被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、和单-或二(C1-4烷基)氨基； 
C1-6烷基，其被选自以下的环状基团取代：C3-8环烷基、氧代C3-8环烷基、C5-8环烯基、二环[2.2.1]庚-2-烯基、二环[2.2.2]辛烷基和二环[3.1.1]庚烷基，其中所述的环状基团任选被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、NR5R6或CONR5R6其中R5和R6独立地选自氢或C1-4烷基；或者 
C1-6烷基，其被选自以下的杂环取代：吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代-四氢噻喃基、[1，3]二氧杂环戊烷、[1，4]二氧杂环戊烷、[1，3]二氧杂环己烷基、5-氧代-吡咯烷-2-基或2-氧代-氧杂环庚烷基；其中所述的杂环任选被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、氰基、三氟甲基、COR5、COOR5、CONR5R6、SO2R5其中R5和R6独立地选自氢或C1-4烷基或多卤代C1-4烷基； 
R2是C2-6烷基； 
C1-6烷基，其被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷氧基，三氟甲基、氰基、硝基、NR7R8、CONR7R8或NHCOR7其中R7和R8独立地选自氢、C1-4烷基或多卤代C1-4烷基； 
C3-6链烯基； 
C3-6炔基； 
C3-6环烷基；或者 
环状基团选自吡咯烷基(pyrrolidininyl)、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、[1，3]二氧杂环戊烷、[1，3]二氧杂环己烷基、[1，4]二氧杂环己烷基、5-氧代-吡咯烷-2-基、二环[2.2.1]庚-2-烯基和二环[3.1.1]庚烷基；其中所述的环状基团任选被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基或三氟甲基； 
R3是氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基或氰基； 
R4是杂芳基； 
杂芳基选自N-氧基-吡啶基、N-氧基-哒嗪基、N-氧基-嘧啶基或N- 氧基-吡嗪基；或者 
选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、N-氧基-吡啶基、N-氧基-哒嗪基、N-氧基-嘧啶基、N-氧基-吡嗪基或2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，各自被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素；羟基；C1-4烷基；C3-6环烷基；C2-6链烯基；C2-6链烯基，其被1或2个选自卤素的取代基取代；C2-6炔基；C2-6炔基，其被C1-4烷氧基取代；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基C1-4烷基；多卤代C1-4烷基；多卤代C1-4烷氧基；氰基；硝基；NR9R10；R11-羰基；R11-SO2-；C1-4烷基，其被羟基、NR9R10、R11-羰基或R11-SO2-取代；噁二唑基，其任选被C1-4烷基、多卤代C1-4烷基或C3-6环烷基取代；二氧杂环戊烷，其任选被1或2个C1-4烷基取代；C1-4烷氧基，其被羟基、C1-4烷氧基C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、氨基、二(C1-4烷基)氨基或吗啉基取代；C1-4烷基羰基氨基C1-4烷基氨基；C1-4烷氧基C1-4烷基氨基； 
其中R9和R10相互独立地选自氢、C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、氨基磺酰基或C1-8烷基磺酰基；或R11-羰基； 
其中R9和R10与R9和R10相连的氮原子一起可形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环；并且 
其中R11是C1-4烷基，C1-4烷氧基，羟基，氨基，单-或二-(C1-4烷基)氨基，(羟基C1-4烷基)氨基，(C1-4烷氧基C1-4烷基)氨基，二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，N-甲基-哌嗪基，或被以下基团取代的C1-4烷基：羟基、C1-4烷氧基、三氟甲基、C1-4烷氧基C1-4烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、N-甲基-哌嗪基、或2-氧代-咪唑烷-1-基。 
如用于前述的定义： 
-卤素一般为氟、氯、溴和碘； 
-C1-4烷基定义为具有1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等； 
-C1-6烷基表示包括C1-4烷基及其具有5或6个碳原子的更高同系物，例如，2-甲基丁基、戊基、己基等； 
-C2-6烷基定义为具有2至6个碳原子的直链和支链饱和烃基，例 如，乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2-甲基丁基、戊基、己基等； 
-C1-8烷基表示包括C1-6烷基及其具有7或8个碳原子的更高同系物，例如庚基、乙基己基、辛基等； 
-多卤代C1-4烷基定义为多卤素取代的C1-4烷基，尤其是被2至6个卤原子取代的C1-4烷基(如上文定义的)，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等； 
-C2-6链烯基定义为含有一个双键并具有2至6个碳原子的直链和支链烃基，例如，乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基、2-己烯基等； 
-C3-6链烯基链烯基定义为含有一个双键并具有3至6个碳原子的直链和支链烃基，例如，2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基、2-己烯基等； 
-C2-6炔基定义为含有一个三键并具有2至6个碳原子的直链和支链烃基，例如，乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基、2-己炔基等； 
-C3-6炔基定义为含有一个三键并具有3至6个碳原子的直链和支链烃基，例如，2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基、2-己炔基等； 
-C3-6环烷基一般为环丙基、环丁基、环戊基、和环己基； 
-C3-8环烷基一般为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基； 
-C6-8环烷基一般为环己基、环庚基和环辛基； 
-C5-8环烯基一般为环戊烯基、环己烯基、环庚烯和环辛烯。 
上文提及的药学可接受的酸加成盐表示包括式(I)化合物能够形成治疗活性的无毒性的酸加成盐形式。通常用此类适宜的酸处理碱形式可以常规地获得这些药学可接受的酸加成盐。适宜的酸包括，例如，无机酸例如氢卤酸如盐酸、氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等酸；或者有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、巴莫酸等酸。
相反地说，可以通过用适宜的碱处理将盐形式转化成游离碱形式。 
式(I)化合物可以以非常剂化和溶剂化形式存在。术语‘溶剂合物’用于本文描述一种分子络合物，其包含本发明化合物和一种或多种药学可接受的溶剂分子，例如乙醇。术语‘水合物’是在所述溶剂是水时使用。 
术语“立体化学异构形式”如用于前文的定义为式(I)化合物可具有的全部可能的异构形式。除非另外提及或指出，化合物的化学命名表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基本分子结构的全部非对映体和对映体。更特别地，立体中心可具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可以是顺式-或反式-构型。包含双键的化合物可在所述双键上具有E或Z-立体化学。式(I)化合物的立体化学异构形式显然将包括在本发明范围内。 
通过本领域技术人员同时使用公知方法例如X-射线衍射法，可以容易确定式(I)化合物和用于它们的制备的中间体的绝对立体化学构型。 
一些式(I)化合物还可以它们的互变异构体存在。虽然此类形式未明确地表示在上式中，但将包括在本发明范围内。例如，当芳香族杂环被羟基取代时，酮-式可能是主要的占据的互变异构体。 
在本申请的构架内，措辞＂本发明化合物＂还表示包括根据通式(I)的化合物及其前药，或者其同位素标记的化合物。 
还包括在本发明范围内的是所谓的式(I)化合物的“前药”。前药是药学活性化合物的某些衍生物，其本身可能具有小的药理活性或没有药理活性，当它们施用于或施用到身体中时，它们能够转化成具有所需药学活性的式(I)化合物，例如通过水解裂解。此类衍生物就是指“前药”。 
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中 
n是整数1或2； 
R1是C2-6烷基； 
C1-6烷基，其被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、和单-或二(C1-4烷基)氨基； 
C1-6烷基，其被选自以下的环状基团取代：C3-8环烷基、C5-8环烯基、二环[2.2.1]庚-2-烯基、二环[2.2.2]辛烷基和二环[3.1.1]庚烷基，其中所述的环状基团任选被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、NR5R6或CONR5R6 其中R5和R6独立地选自氢或C1-4烷基；或者 
C1-6烷基，其被选自以下的杂环取代：吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代-四氢噻喃基、[1，3]二氧杂环戊烷、[1，4]二氧杂环戊烷、[1，3]二氧杂环己烷基、5-氧代-吡咯烷-2-基；其中所述的杂环任选被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、氰基、三氟甲基、COR5、COOR5、CONR5R6、SO2R5其中R5和R6独立地选自氢或C1-4烷基或多卤代C1-4烷基； 
R2是C2-6烷基； 
C1-6烷基，其被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷氧基，三氟甲基、氰基、硝基、NR7R8、CONR7R8、或NHCOR7其中R7和R8独立地选自氢、C1-4烷基或多卤代C1-4烷基； 
C3-6链烯基； 
C3-6炔基； 
C3-6环烷基；或者 
环状基团选自吡咯烷基(pyrrolidininyl)、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、[1，3]二氧杂环戊烷、[1，3]二氧杂环己烷基、[1，4]二氧杂环己烷基、5-氧代-吡咯烷-2-基、二环[2.2.1]庚-2-烯基和二环[3.1.1]庚烷基；其中所述的环状基团任选被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基或三氟甲基； 
R3是氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基或氰基； 
R4是杂芳基； 
杂芳基选自N-氧基-吡啶基、N-氧基-哒嗪基、N-氧基-嘧啶基或N-氧基-吡嗪基；或者 
选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、N-氧基-吡啶基、N-氧基-哒嗪基、N-氧基-嘧啶基或N-氧基-吡嗪基，各自被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素；羟基；C1-4烷基；C3-6环烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基C1-4烷基；多卤代C1-4烷基；多卤代C1-4烷氧基；氰基；硝基；NR9R10；R11-羰基；R11-SO2-；C1-4烷基，其被羟基、NR9R10、R11-羰基或R11-SO2-取代；噁二唑基，其任选被C1-4烷基、多卤代C1-4烷基或C3-6环烷基取代；或者二氧杂环戊烷，其任选被1或2个C1-4烷基取代；
其中R9和R10相互独立地选自氢、C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、氨基磺酰基或C1-8烷基磺酰基；或R11-羰基； 
其中R9和R10与负荷R9和R10的氮原子一起可形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环；并且 
其中R11是C1-4烷基，羟基，氨基，单-或二-(C1-4烷基)氨基，(羟基C1-4烷基)氨基，(C1-4烷氧基C1-4烷基)氨基，二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，N-甲基-哌嗪基，或被以下基团取代的C1-4烷基：羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、三氟甲基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、N-甲基-哌嗪基、或2-氧代-咪唑烷-1-基。 
感兴趣的式(I)化合物是那些式(I)化合物，其中使用以下限定的一种或多种： 
a)n是整数1，或者n是整数2；或者 
b)R1是C1-6烷基，其被选自C3-8环烷基的环状基团取代；或者 
c)R1是C1-6烷基，其被选自四氢吡喃基的杂环取代；或者 
d)R2是C2-6烷基，尤其是R2是叔丁基或-CH2-叔丁基；或者 
e)R3是氢；或者 
f)R4是N-氧基-吡啶基；或者 
g)R4是呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、或哒嗪基；各自被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素；羟基；C1-4烷基；C1-4烷氧基；多卤代C1-4烷基；多卤代C1-4烷氧基；氰基；NR9R10；R11-羰基；R11-SO2-；或任选被C1-4烷基取代的噁二唑基；其中R9和R10相互独立地选自氢或R11-羰基；并且其中R11是C1-4烷基、氨基、或吗啉基。 
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)那些化合物，其N-氧化物、药学可接受的酸加成盐和立体化学异构形式，其中n是整数1或2；R1是被C3-8环烷基或四氢吡喃基取代的C1-6烷基；R2是C2-6烷基；R3是氢；R4是N-氧基-吡啶基，或者R4是呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、或哒嗪基；各自被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素；羟基；C1-4烷基；C1-4烷氧基；多卤代C1-4烷基；多卤代C1-4烷氧基；氰基；NR9R10；R11-羰基；R11-SO2-；或任选被C1-4烷基取代的噁二唑基；其中R9和R10相互独立地选自氢或R11-羰基；并且其中R11是C1-4烷基、氨基、或吗啉基。 
通过中间体(A)的S-氧化的已知技术可以制备由其中的n表示1的式(I)化合物定义的式(I-a)化合物以及由其中的n表示2的式(I)化合物定义的式(I-b)化合物。 
Figure G2007800230162D00081
S-氧化反应可以使用30％过氧化氢水溶液进行，或者通过其它氧化剂例如NaIO4、叔丁基氧基氯化物、酰基亚硝酸盐、高硼酸钠和过酸类如mCPBA(间氯过苯甲酸)。可以将硫化物氧化为亚砜，其可通过添加另一当量的过氧化氢、KMnO4、高硼酸钠、过硫酸氢钾、mCPBA或类似试剂进一步被氧化成砜。如果存在足够的氧化剂，硫化物可以直接转化成砜而不必分离亚砜。 
由其中的n表示2的式(I)化合物定义的式(I-b)化合物可以如方案1所述制备。
方案1 
Figure G2007800230162D00091
获得式(I-b)化合物缩合反应可以在酸性或碱性条件下执行。在酸性条件下，在溶剂例如乙酸、H2O、甲醇、乙醇、二氧杂环己烷、甲苯、或二氯乙烷中，该缩合在有机酸如乙酸或者无机酸如HCl或H2SO4或者它们的组合存在下进行。在碱性条件下，在反应惰性溶剂例如DMSO或醇性NaOH溶液中，该缩合反应在无机碱如K2CO3存在下进行。该反应可以在室温至反应混合物的回流温度范围内方便地执行。反应速率和产率可以通过微波辅助加热如在190℃下在二氯乙烷作为溶剂中来提高，可能排除对另外添加的酸或碱的需求。 
中间体(A)可以如以下方案2所述制备。
                      方案2 
Figure G2007800230162D00101
获得式(A)中间体的该缩合反应可以在如方案1为获得式(I-b)化合物所述类似条件下进行。 
中间体(A)也可通过在适宜的碱例如Cs2CO3存在下、在反应惰性溶剂例如2-丙酮或二氧杂环己烷中使中间体(XVI)与中间体(XV)反应来制备，其中L是离去基团例如卤素、甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基和类似反应性离去基团。取决于中间体(XV)中存在的取代基的类型，可能需要在中间体(XV)中引入保护基团，其可在偶合反应之后除去。该反应也可以在催化剂如Pd2(dba)3和适宜的配体如Xantphos存在下进行。 
Figure G2007800230162D00102
如上文所述制备的式(I)化合物可以以对映体的外消旋混合物的形 式合成，其可根据本领域已知的拆分方法来相互分离。通过与适宜的手性酸反应，以外消旋形式获得的那些式(I)化合物可以转化成相应的非对映体盐形式。所述的非对映体盐形式随后例如通过选择性结晶或分步结晶而被分离，并且对映体通过碱而从其中释放。分离式(I)化合物的对映体形式的另选方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述的纯立体化学异构形式也可以得自适宜的起始物质的相应的纯立体化学异构形式，只要该反应是立体特异性地发生。优选地，如果需要特定的立体异构体，所述化合物将通过立体特异性制备方法来合成。这些方法有利地使用对映体纯的起始物质。 
式(I)化合物、其药学可接受的盐和立体异构形式具有如药理学实施例中所证实的选择性大麻素受体2(CB2)激动性质。药理学实施例C.1描述了测定CB1和CB2激动作用的方法，并且CB2激动作用对CB1激动作用的比列于表C.1。 
因此本式(I)化合物可用作医药，尤其是用于治疗由大麻素2受体尤其是CB2激动活性介导的病情或疾病的医药。接着，本化合物可用于制备用于治疗由CB2受体活性尤其是CB2激动活性介导的病情或疾病的医药。 
优选地，本发明还提供式(I)化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗治疗选自CB2病情或疾病的病情或疾病的医药。 
进一步地，本发明提供了治疗哺乳动物受试者由CB2受体活性介导的病情的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐。 
大麻素受体2介导的病情或障碍例如是心血管疾病例如动脉粥样硬化、高血压、心肌缺血；慢性痛障碍例如痛觉过敏、神经性疼痛、末梢疼痛、内脏痛、炎性痛、热痛觉过敏、伤害性疼痛、纤维肌痛、慢性腰背痛、和牙痛；炎症，水肿，膀胱炎，神经炎性疾病，免疫系统障碍，自身免疫疾病，多发性硬化，类风湿性关节炎，胃肠道障碍，肠能动性障碍，肠易激综合征(IBS)，炎性肠病(IBD)，克罗恩病，慢性肝损伤(肝硬化)，癌症，前列腺癌，癌痛，神经胶质瘤，变态反应，恶心和呕吐，哮喘，慢性阻塞性肺疾病，牛皮癣，癫痫，以及骨丢失障碍例如骨质疏松症(下文中称为‘CB2障碍或疾病’)。 
术语＂治疗＂和＂治疗′，如本文使用的，是指治愈性、治标性和预防性 治疗，包括逆转、减轻和抑制此术语应用的疾病、障碍或病情或者是此疾病、障碍或病情的一种或多种症状的进展，或者预防此术语应用的疾病、障碍或病情或者是此疾病、障碍或病情的一种或多种症状。 
本发明化合物可显示较小毒性、良好吸收、分布、良好溶解性、除CB2受体以外的较小蛋白结合亲和性、以及由与CYP3A4和(en)2D6相互作用所减少的较小的药物-药物相互作用。 
此外，本发明提供药物组合物，其包含至少一种药学可接受的载体和治疗有效量的式(I)化合物。 
为了制备本发明药物组合物，将有效量的具体化合物以碱或酸加成盐形式作为活性成分与至少一种药学可接受的载体并入到紧密的混合物中，该载体可用广泛范围的形式，取决于期望施用的制剂形式。这些药物组合物期望呈单一的剂型，其优选适用于口服施用、直肠施用、经皮施用或胃肠外注射。 
例如在制备口服剂型组合物中，可以使用任何通用的液体药物载体，例如在口服液体制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂的情况下的水、二醇类、油类、醇类等；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下的固体药物载体例如淀粉类、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们容易施用，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服剂量单位形式，在此情况下，固体药物载体是明显有用的。对于胃肠外注射组合物，药物载体将主要包括无菌水，尽管可以包括其它成分以便改善活性成分的溶解度。可以制备可注射溶液，例如通过使用包括盐水溶液、葡萄糖溶液或二者的混合物的药物载体。也可以通过使用适宜的液体载体、混悬剂等制备可注射的混悬剂。在适宜经皮施用的组合物中，药物载体可任选包括渗透促进剂和/或适宜的润湿剂，任选与较小部分的适宜添加剂组合，该添加剂不会对皮肤引起明显的有害作用。为了易于给皮肤施用活性成分和/或有助于是制备需要的组合物，可以选择所述的添加剂。这些典型的组合物可以以多种方式施用，例如为透皮贴片、点贴剂(spot-on)或软膏剂。由于比之于相应的碱形式增加了水溶解度，式(I)化合物的加成盐明显更适合于制备含水组合物。 
为了易于施用和剂量的均匀性，特别有利的是以剂量单位形式配制本发明药物组合物。本文所用的＂剂量单位形式＂是指物理上分离的单元，其适合为单一剂量，每一单元含有联合所需要药物载体的经计算以产生 所需治疗作用的预定量的活性组分。此类剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、粉末包、糯米纸囊剂(wafers)、可注射溶液或混悬液、茶匙剂(teaspoonful)、汤匙剂(tablespoonful)等，以及它们相分离的多个。 
对于口服施用，本发明药物组合物可以采取固体剂型的形式，例如，片剂(可吞咽或可咀嚼的形式)、胶囊剂或软明胶胶囊剂，其通过常规方法用例如以下的药学可接受的赋形剂和载体制备：粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)、填充剂(例如乳糖、维晶纤维素、磷酸钙等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等)、崩解剂(例如土豆淀粉、淀粉羟乙酸钠等)、润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)等。此类片剂还可以通过本领域公知的方法包衣。 
供口服施用的液体制剂可以采用例如溶液剂、糖剂或混悬剂的形式，或者它们可以配制成干燥产品以用于与水和/或另一适宜液体载体在使用前混合。此类液体制剂可以通过常规方法制备，任选用其它药学可接受的添加剂例如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氢化食用脂)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性载体(例如杏仁油、油酯类或乙醇)、甜味剂、调味剂、掩味剂和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸)。 
可用于本发明药物组合物的药学可接受的甜味剂优选包括至少一种强效甜味剂例如阿司巴甜、乙酰氨基磺酸钾、环拉酸钠、阿力甜、双氢查耳酮甜味剂、莫尼糖蛋白(monellin)、甜菊糖三氯蔗糖(steviosidesucralose，4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧乳蔗糖)或者优选的，糖精、糖精钠或糖精钙，以及任选的至少一种大容量甜味剂例如山梨醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖(isomalt)、葡萄糖、氢化葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。强效甜味剂通常以低浓度使用。例如，在糖精钠的情况下，所述的浓度可以为最终制剂的约0.04％至0.1％(重量/体积)的范围。大容量甜味剂可有效地以较大浓度使用，该浓度范围为约10％至约35％，优选约10％至15％(重量/体积)。 
可以在低剂量制剂中掩盖苦味成分的药学可接受的调味剂优选是果味调味剂，例如樱桃、红莓、黑醋栗或草莓调味剂。两种调味剂的组合可能性产生非常好的结果。在高剂量的制剂中，可能需要的较浓的药学可接受的调味剂例如焦糖巧克力、薄荷凉剂、Fantasy等。各种调味剂 可以在最终组合物中以约0.05％至1％(重量/体积)的浓度范围存在。有利地使用所述强效调味剂的组合。优选使用这样的调味剂，它们在该制剂的环境中不会历经味道和/或颜色的任何变化或者损失。 
可以将式(I)化合物配制成用于胃肠外通过注射施用，方便的是静脉内、肌内或皮下注射，例如通过推注或连续静脉输注。注射用制剂可以以单位剂型存在，例如在安瓿中或多剂量容器中，其包括添加的防腐剂。它们可以采用例如在油性或水性介质中的混悬剂、溶液剂或乳剂中，并且可以含有配方剂例如等渗剂、悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另选地，该活性成分可以以粉末形式存在，以用于在使用之前与适宜的介质例如灭菌无热原水混合。 
式(I)化合物也可配制成直肠组合物例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质如可可豆脂和/或其它甘油酯类。 
治疗与大麻素受体调节相关的疾病中的熟练技术人员将容易根据下文提供的试验结果确定式(I)化合物的治疗有效量。一般考虑是，治疗有效剂量将为所治疗的患者的约0.001mg/kg至约50mg/kg体重，更优选约0.01mg/kg至约10mg/kg体重。适宜的是以两个或多个亚剂量并以适宜的间隔在一整天中施用该治疗有效剂量。所述的亚剂量可以配制成单位剂量形式，例如每个含有约0.1mg至约1000mg，更特别的是每单位剂型约1至约500mg活性成分。 
如本文使用的，化合物的＂治疗有效量＂是化合物的质量，其当施用于个体或动物时，在该个体或动物中产生足够高水平的该化合物以引起明显的增加或减小大麻素受体的刺激。 
施用的精确剂量和频率取决于所用的具体式(I)化合物，所治疗的具体病情，所治疗病情的严重性，具体患者的年龄、体重和一般身体条件，以及其它药物治疗，该患者可以服用，正如本领域技术人员公知的。此外，所述＂治疗有效量＂可以降低或增加，这取决于所治疗口才的应答，和/或取决于开具本发明化合物处方的医生的评价。因此上文提及的有效每日量范围仅仅是指导性的。 
试验部分 
在下文所述操作中，使用以下术语：‘DCM’表示二氯甲烷；‘DMF’表示N，N-二甲基-甲酰胺；‘THF’表示四氢呋喃；‘DIPE’表示二异丙醚， ‘DMF’表示N，N-二甲基-甲酰胺，‘DMSO’表示二甲基亚砜，‘NaBH3(CN)’表示氰基三氢硼酸钠，‘mCPBA’表示3-氯苯过氧甲酸，‘Cs2CO3’表示碳酸铯，‘MgSO《4》’表示硫酸镁，‘NaHCO《3》’表示碳酸一钠盐，‘NaBH4’表示四氢硼酸钠(-1)，‘Na2SO4’表示硫酸钠，‘NH4Cl’表示氯化铵，‘K2CO3’表示碳酸钾，‘NH4HCO3’表示碳酸一铵盐，‘NaOH’表示氢氧化钠，‘NaCl’代表氯化钠，‘NaHCO《3》’表示碳酸氢钠，‘Pd2(dba)3’表示三[μ-[(1，2-η：4，5-η)-(1E，4E)-1，5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮]]二钯，‘Xantphos’表示(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双[二苯基膦]，‘TFA’表示三氟乙酸，‘Et3N’表示三乙胺，‘EtOAc’表示乙酸乙酯，’CH3OH’表示甲醇，‘PPTS’表示对甲苯磺酸吡啶鎓以及‘PS’表示聚苯乙烯。 
Isolute HM-NTM滤器是Argonaut(Foster City，CA 94404，USA)的产品，并且是包含硅藻土的改性形式的短柱，在组合化学应用中该硅藻土可以从样品中除去水。ExtrelutTM是Merck KgaA(Darmstadt，Germany)的产品，并且是包含硅藻土的短柱。 
对于通过反相高效液相色谱法(HPLC)纯化的一些化合物，所用的方法描述于下文(在化合物操作中用HPLC方法A、HPLC方法B、HPLC方法C标明)。当需要时，这些方法可以通过本领域技术人中稍微改变，以获得更用于该分离的更理想的结果。 
HPLC方法A 
产物是通过反相高效液相色谱法(Shandon Hyperprep
Figure G2007800230162D0015112813QIETU
C18 BDS(碱性失活硅胶)8μm，250g，I.D.5cm)纯化的。使用三种流动相(A相：0.25％NH4HCO3水溶液；B相：CH3OH；C相：CH3CN)。首先，75％A和25％B以40ml/min的流速持续0.5分钟。然后以80ml/min的流速在41分钟中使用梯度到50％B和50％C。然后以80ml/min的流速在20分钟中使用梯度到100％C，再持续4分钟。 
HPLC方法B 
产物是通过反相高效液相色谱(Shandon HyperprepC18 BDS(碱性失活硅胶)8μm，250g，I.D.5cm)纯化的。使用三种流动相(A相：0.25％NH4HCO3水溶液；B相：CH3OH；C相：CH3CN)。首先，75％A和25％B以40ml/min的流速持续0.5分钟。然后以80ml/min的流速在41分钟 中使用梯度到100％B。然后以80ml/min的流速在20分钟中使用梯度到100％C，再持续4分钟。 
HPLC方法C 
产物是通过反相高效液相色谱(Shandon Hyperprep
Figure G2007800230162D0016112957QIETU
C18 BDS(碱性失活硅胶)8μm，250g，ID.5cm)纯化的。使用二种流动相(A相：0.25％NH4HCO3水溶液；B相：CH3CN)。首先，85％A和15％B以40ml/min的流速持续0.5分钟。然后以80ml/min的流速在41分钟中使用梯度到10％A和90％B。然后以80ml/min的流速在20分钟中使用梯度到100％C，再持续4分钟。 
A、中间体的合成
实施例A.1
a)制备中间体(1) 
将5-氯-2-硝基苯胺(0.16mol)、4-甲氧基苯甲硫醇(0.16mol)和氢氧化钾(0.30mol)在乙醇(500ml)中的混合物搅拌并回流2小时。将反应混合物冷却。将反应混合物冷却。将沉淀物滤出，用乙醇洗涤，干燥，得到48.5g的中间体(1)。 
b)制备
Figure G2007800230162D00162
中间体(2) 
将2，2-二甲基丙酰基氯化物(0.14mol)滴加至中间体(1)(0.125mol)和吡啶(500ml)的混合物中。将反应混合物搅拌半回流2小时。冷却反应混合物，再蒸发溶剂。将残余物置于DCM中，再用水洗涤。分离有机层，干燥，过滤，再蒸发溶剂。使残余物从含有1滴己烷的DIPE中结晶。将沉淀物滤出，洗涤，干燥，得到28.9g的中间体(2)。
c)制备
Figure G2007800230162D00171
中间体(3) 
将中间体(2)(0.0748mol)、Fe粉(56g)和乙酸(10ml)在水(500ml)中的混合物搅拌并回流4小时。将该混合物冷却。倾析溶剂。将残余物置于甲醇和THF中。该混合物用硅藻土过滤。蒸发溶剂。将残余物置于DCM中。分离有机层，用MgSO《4》和硅藻土过滤。蒸发溶剂。使残余物从DIPE中结晶。将沉淀物滤出，干燥，得到21g的中间体(3)。 
d)制备
Figure G2007800230162D00172
中间体(4) 
在室温下将氮气鼓泡通过中间体(3)(0.03mol)、DCM(600ml)和乙酸(5ml)的混合物。加入环己烷甲醛(4g)。5分钟之后，加入NaBH3(CN)(1.8g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水。萃取该混合物。分离有机层，干燥，过滤，再蒸发溶剂。使残余物从DIPE中结晶。将沉淀物滤出，干燥，得到10.5g的中间体(4)。 
Figure G2007800230162D00173
中间体(81) 
中间体(81)是以中间体(4)类似操作使用3，3-二甲基丁醛制备的。 
Figure G2007800230162D00174
中间体(96) 
中间体(96)是以中间体(4)类似操作使用2，2-二甲基丙醛制备的。 
Figure G2007800230162D00175
中间体(99)
中间体(99)是以中间体(4)类似操作使用四氢-2H-吡喃-4-乙醛制备的。 
Figure G2007800230162D00181
中间体(102) 
中间体(102)是以中间体(4)类似操作使用四氢-2H-噻喃-4-甲醛制备的。另外，对于中间体(102)的合成，加入异丙醇钛(IV)(4:1)。 
中间体(102)也是以中间体(4)类似操作使用甲基四氢-2H-噻喃-4-基酮。制备的。 
Figure G2007800230162D00182
中间体(105) 
中间体(105)是以中间体(4)类似操作使用1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲醛制备的。另外，对于中间体(105)的合成，加入异丙醇钛(IV)(4:1)。 
Figure G2007800230162D00183
中间体(92) 
中间体(92)是以中间体(4)类似操作使用环丁烷甲醛制备的。另外，对于中间体(92)的合成，加入异丙醇钛(IV)(4:1)。 
Figure G2007800230162D00184
中间体(119) 
中间体(119)是以中间体(4)类似操作使用2-乙基丁醛制备的。
Figure G2007800230162D00191
中间体(122) 
中间体(122)是以中间体(4)类似操作使用2-甲基戊醛制备的。 
Figure G2007800230162D00192
中间体(125) 
中间体(125)是以中间体(4)类似操作使用四氢-2，2-二甲基-2H-吡喃-4-甲醛制备的。 
e)制备中间体(5) 
将中间体(4)(0.0045mol)和乙酸(40ml)的混合物搅拌并回流6小时。将该混合物冷却，再蒸发溶剂。将残余物置于DCM和水中。将该混合物用NaHCO《3》中和。分离有机层，干燥，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法在硅胶上(洗脱液：DCM/甲醇100/0至98/2)纯化。收集产物级分，蒸发溶剂。使残余物从DIPE中结晶。将沉淀物滤出，洗涤，干燥，得到1g的中间体(5)。 
Figure G2007800230162D00194
中间体(82) 
中间体(82)是以中间体(5)类似操作从中间体(81)制备的。 
Figure G2007800230162D00195
中间体(97)
中间体(97)是以中间体(5)类似操作从中间体(96)制备的。 
Figure G2007800230162D00201
中间体(100) 
中间体(100)是以中间体(5)类似操作从中间体(99)制备的。 
中间体(103) 
中间体(103)是以中间体(5)类似操作从中间体(102)制备的。 
中间体(106) 
中间体(106)是以中间体(5)类似操作从中间体(105)制备的。 
Figure G2007800230162D00204
中间体(110) 
中间体(110)是以中间体(5)类似操作从中间体(92)制备的。 
Figure G2007800230162D00205
中间体(120) 
中间体(120)是以中间体(5)类似操作从中间体(119)制备的。
Figure G2007800230162D00211
中间体(123) 
中间体(123)是以中间体(5)类似操作从中间体(122)制备的。另外，将数滴HCl加至反应混合物中。 
Figure G2007800230162D00212
中间体(126) 
中间体(126)是以中间体(5)类似操作从中间体(125)制备的。 
f)制备
Figure G2007800230162D00213
中间体(6) 
将中间体(5)(0.019mol)和三氟乙酸(200ml)的混合物搅拌并回流5小时。将该混合物冷却，再蒸发溶剂。将残余物置于乙酸乙酯和水中。将该混合物用NaHCO《3》中和。分离有机层，干燥，过滤，蒸发溶剂，得到8g的中间体(6)。 
Figure G2007800230162D00214
中间体(83) 
中间体(83)是以中间体(6)类似操作从中间体(82)制备的。 
Figure G2007800230162D00215
中间体(98) 
中间体(98)是以中间体(6)类似操作从中间体(97)制备的。
Figure G2007800230162D00221
中间体(101) 
中间体(101)是以中间体(6)类似操作从中间体(100)制备的。 
中间体(104) 
中间体(104)是以中间体(6)类似操作从中间体(103)制备的。 
Figure G2007800230162D00223
中间体(118) 
中间体(118)是以中间体(6)类似操作从中间体(106)制备的。 
Figure G2007800230162D00224
中间体(111) 
中间体(111)是以中间体(6)类似操作从中间体(110)制备的。 
Figure G2007800230162D00225
中间体(121) 
中间体(121)是以中间体(6)类似操作从中间体(120)制备的。 
Figure G2007800230162D00226
中间体(124) 
中间体(124)是以中间体(6)类似操作从中间体(123)制备的。 
Figure G2007800230162D00227
中间体(127)
中间体(127)是以中间体(6)类似操作从中间体(126)制备的。 
实施例A.2
a)制备
Figure G2007800230162D00231
中间体(7) 
在室温下将氮气鼓泡通过中间体(3)(0.032mol)、DCM(650ml)和乙酸(5ml)的混合物。加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(0.039mol)。5分钟之后，加入NaBH3(CN)(2g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水。萃取该混合物。分离有机层，干燥，过滤，再蒸发溶剂。使残余物从DIPE中结晶。将沉淀物滤出，干燥，得到12g的中间体(7)。 
b)制备
Figure G2007800230162D00232
中间体(8) 
将中间体(7)(0.027mol)和乙酸(200ml)的混合物搅拌并回流6小时。将该混合物冷却，再蒸发溶剂。将残余物置于DCM和水中。将该混合物用NaHCO《3》中和。分离有机层，干燥，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：DCM/CH3OH 100/0至96/4)纯化。收集产物级分，蒸发溶剂。使残余物从DIPE中结晶。将沉淀物滤出，洗涤，干燥，得到8g的中间体(8)。 
c)制备
Figure G2007800230162D00233
中间体(9) 
将中间体(8)(0.019mol)在三氟乙酸(200ml)中的混合物搅拌并回流5小时。将该混合物冷却，再蒸发溶剂。将残余物置于乙酸乙酯和水中。将该混合物用NaHCO《3》中和。分离有机层，干燥，过滤，蒸发溶剂，得到7g的中间体(9)。
实施例A.3
a)制备 
Figure G2007800230162D00241
中间体(10) 
在室温下将3，3-二甲基丁酰基氯化物(0.20mol)滴加至中间体(1)(0.16mol)在吡啶(600ml)中的混合物中，再在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂。将残余物置于DCM中。将此混合物用水、稀HCl水溶液洗涤，再用稀NH《4》Cl水溶液洗涤。将分离的有机层干燥，过滤，再蒸发溶剂，得到62g的中间体(10)。 
b)制备
Figure G2007800230162D00242
中间体(11) 
将中间体(10)(0.12mol)在THF(500ml)中的混合物在低于30℃的温度下用铂披活性炭(5％)+五氧化二钒(0.5％)(5g)的混合物作为催化剂氢化。吸收氢(3当量)以后，滤出催化剂，蒸发过滤液的溶剂。将残余物混悬于DIPE中。将沉淀物滤出，洗涤，干燥，得到39g的中间体(11)。 
c)制备中间体(12) 
将中间体(11)(0.07mol)在DCM(1300ml)和乙酸(10ml)中的混合物在室温下用氮气鼓泡。将四氢-2H-吡喃-4-甲醛(0.088mol)在室温下加至反应混合物在，再在室温下搅拌30分钟。在室温下以10份加入氰基三氢硼酸钠(4.5g)。将反应混合物搅拌30分钟。加入水，萃取之后，将分离的有机层干燥，过滤，蒸发溶剂。将残余物混悬于DIPE中。将沉淀物滤出，洗涤，干燥，得到23.5g的中间体(12)。 
Figure G2007800230162D00244
中间体(76) 
中间体(76)是以中间体(12)类似操作使用四氢-2H-吡喃-2-甲醛制备 的。 
d)制备
Figure G2007800230162D00251
中间体(13) 
将中间体(12)(0.051mol)在乙酸(500ml)中在回流温度下搅拌2小时。冷却反应混合物，再蒸发溶剂。将残余物置于DCM和水中。将此混合物用NaHCO《3》中和至pH＝7。萃取之后，将分离的有机层干燥，过滤，再蒸发溶剂，得到23g的中间体(13)。 
Figure G2007800230162D00252
中间体(77) 
中间体(77)是以中间体(13)类似操作从中间体(76)制备的。 
e)制备
Figure G2007800230162D00253
中间体(14) 
将在三氟乙酸(20ml)中的中间体(13)(0.0044mol)在微波中在150℃下加热15分钟。冷却反应混合物，再蒸发溶剂。将残余物置于乙酸乙酯和水中。将此混合物用NaHCO《3》中和至pH＝7。萃取之后，将分离的有机层干燥，过滤，再蒸发溶剂，得到2.2g的中间体(14)。 
Figure G2007800230162D00254
中间体(78) 
中间体(78)是以中间体(14)类似操作从中间体(77)制备的。 
实施例A.4
a)制备 
Figure G2007800230162D00261
中间体(15) 
将2，2-二甲基丁酸氯化物(0.2mol)加至在吡啶(550ml)中的中间体(1)(0.18mol)中。将反应混合物搅拌半回流2小时。冷却反应混合物，再蒸发溶剂。将残余物在水和DCM之间分配。分离有机层，干燥，过滤，再蒸发溶剂。将残余物混悬于DIPE中。将所得沉淀物滤出，干燥，得到62g的中间体(15)。 
b)制备
Figure G2007800230162D00262
中间体(16) 
在25℃下，将中间体(15)(0.16mol)在THF(500ml)中的混合物用铂披碳(5％，5g)作为催化剂在少量的V2O5存在下氢化。吸收氢以后，滤出催化剂，再向该滤液中加入额外的铂披碳(5％，5g)和少量的V2O5。连续氢化，直到吸收(3当量)。滤出催化剂，再蒸发滤液。将残余物混悬于DIPE，滤出，干燥，得到中间体(16)。 
c)制备
Figure G2007800230162D00263
中间体(17) 
将中间体(16)(0.056mol)在乙酸(300ml)中的混合物搅拌并回流3小时，然后冷却，再蒸发溶剂。将残余物在水和DCM之间分配。将该混合物用NaHCO《3》水溶液中和。分离有机层，干燥，过滤，再蒸发溶剂。将部分残余物(2.5g)溶解于乙醇(50ml)。加入NaBH4(0.160g)，再将反应混合物搅拌半回流2小时。加入额外的NaBH4(0.500g)，再将反应混合物搅拌半回流20小时。将剩余的残余物溶解于乙醇。加入NaBH4(6g)，再将反应混合物搅拌半回流20小时。将反应混合物冷却。加入水，蒸发溶剂。将残余物在水和DCM之间分配。分离有机层，干燥，过滤，再蒸发溶剂。将残余物混悬于DIPE，滤出，干燥，得到15g的中间体(17)。
d)制备
Figure G2007800230162D00271
中间体(18) 
在氮气氛下反应。搅拌中间体(17)(0.021mol)在THF(250ml)中的溶液。加入氢化钠(0.025mol)，再将反应混合物在40℃下搅拌30分钟。加入环丁基甲基溴化物(0.025mol)，再将反应混合物在40℃下搅拌2小时。加入更多的环丁基-甲基溴化物(1当量)，再将反应混合物在60℃下搅拌20小时。加入更多的氢化钠(0.3g)。加入额外的环丁基甲基溴化物(1g)，再将反应混合物在60℃下搅拌20小时。加入额外的氢化钠(0.3g)，接着添加环丁基甲基溴化物(1g)。反应完成后，将反应混合物冷却。蒸发溶剂。将残余物在水和DCM之间分配。分离有机层，干燥，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法用硅胶纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到1.2g的中间体(18)。 
e)制备
Figure G2007800230162D00272
中间体(19) 
在微波炉中反应。将在三氟乙酸(15ml)中的中间体(18)(0.003mol)在110℃下加热15分钟。冷却反应混合物，再蒸发溶剂。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将该混合物用NaHCO《3》水溶液中和。分离有机层，干燥，过滤，蒸发溶剂，得到中间体(19)。 
实施例A.5
制备
Figure G2007800230162D00273
中间体(20) 
将吗啉(0.007mol)在THF(30ml)和三乙胺(0.800g)中的混合物在室温下搅拌。在室温下缓缓加入5-溴-2-噻吩磺酰基氯化物(0.005mol)在THF(10ml)中的溶液。在室温下将反应混合物在密闭的反应容器中搅拌过夜。然后将反应混合物置于乙酸乙酯中，用水、1N HCl(20ml)、饱和NaHCO《3》水溶液洗涤，然后干燥，过滤，再蒸发溶剂，得到1.6g的中间体(20)。
实施例A.6
制备
Figure G2007800230162D00281
中间体(21) 
将氨过量鼓泡通过THF(20ml)溶液。滴加2-溴-5-呋喃碳酰氯(0.005mol)在THF(10ml)中的溶液。在50℃下将所得反应混合物搅拌3小时。加入DCM(100ml)。加入水(40ml)。将该双相混合物振摇片刻。层分离，有机层干燥，过滤，再蒸发溶剂，得到0.970g的中间体(21)。 
实施例A.7
制备
Figure G2007800230162D00282
中间体(22) 
在氩气流下反应。将中间体(8)(0.00235mol)溶解于脱气的三氟乙酸(20ml)中，再在80℃下搅拌过夜。蒸发溶剂。将残余物置于脱氢甲苯中。然后将该混合物用脱气的饱和NaHCO《3》水溶液洗涤。分离有机层，干燥，过滤，再蒸发溶剂。将残余物溶解于脱气的二氧杂环己烷(20ml)。加入3-溴-2，4-戊二酮(0.00235mol)和Cs2CO3(1.15g)。将反应混合物在100℃下搅拌3小时。冷却反应混合物，再蒸发溶剂。将残余物置于乙酸乙酯中。分离有机层，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法用硅胶纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯1/2)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到0.090g的中间体(22)。 
实施例A.8
制备
Figure G2007800230162D00283
中间体(25) 
将中间体(9)(0.002mol)和5-溴-2-噻吩磺酰胺(0.0025mol)在二氧杂环己烷(40ml)中的混合物脱气，再使氮气流引入该反应混合物(3次)。然后加入Cs2CO3(0.004mol)，再使该混合物脱气，再次的使氮气流引 入该反应混合物(两次)。然后加入Pd2(dba)3(0.0001mol)和Xantphos(0.0001mol)，脱气，进行氮气作用(两次)。使氮气囊置于反应混合物上，并将该反应混合物在100℃下搅拌过夜。将该混合物冷却，过滤，再蒸发滤液，得到中间体(25)。 
杂环试剂5-溴-2-噻吩磺酰胺可以被例如以下的其它杂环代替：5-溴-2(1H)-吡啶酮，4-氯-吡啶盐酸盐，1-(6-氯-3-吡啶基-1-乙酮，5-溴-2-噻吩磺酰胺，3-(溴-3-噻吩基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑，2-(乙基磺酰基)-5-碘-噻吩，4-溴-1H-吡啶-2)酮，4-溴-2-乙氧基-吡啶，2，4，6-三氯吡啶，4-氯-2-甲基-吡啶，3-氯-6-甲氧基-哒嗪，4-氯-3-(三氟甲基)吡啶盐酸盐，N-(4-氯-2-吡啶基)-乙酰胺，4-溴-2-甲基-吡啶，4-溴-2-氟-吡啶，1-(5-溴吡啶-2-基)乙酮，2-甲基磺酰基-5-溴吡啶，中间体(20)，中间体(21)，4-溴-2-氯吡啶，2-氯-4-嘧啶甲酰胺，6-氯-3-吡啶甲酸，甲基酯，5-溴-3-吡啶甲腈，5-溴-2(1H)-吡啶酮，1-(5-溴-2-噻吩基))乙酮，5-溴-2-噻吩甲腈，5-溴-2-吡啶甲腈]，1-(4-碘苯基)-乙酮，5-溴-2-甲氧基-吡啶，2-(4-溴-2-呋喃基)-1，3-二氧戊环，5-溴-2-(甲基磺酰基)吡啶，2-溴-5-(甲基磺酰基)噻吩，5-溴-N-乙基-2-噻吩磺酰胺，5-溴-2-呋喃甲腈，中间体34，4-[(4，5-二溴-2-噻吩基)磺酰基]吗啉，4-[(6-氯-3-吡啶基)磺酰基]-吗啉，2-氯-5-(甲基磺酰基)吡啶，中间体36，5-溴-2-噻吩甲酰胺，1-[(5-溴-2-呋喃基)羰基]吡咯烷，3-氯苯-过氧甲酸，4-[(5-溴-2-噻吩基)羰基]吗啉，4-[(5-溴-2-呋喃基)羰基]吗啉，5-溴-4-甲基-2-噻吩甲酸，甲基酯，4-[(4，5-二溴-2-噻吩基)磺酰基]吗啉，3-氯-6-甲氧基哒嗪，6-溴-2-吡啶甲腈，4-溴-2-甲基吡啶，4-氯-2-甲基-嘧啶，4-溴-2-氟吡啶，4-溴-3-甲氧基吡啶，3-碘-2-(三氟甲基)吡啶，中间体(84)，中间体(116)，4-氯吡啶盐酸盐(1:1)，中间体(129)，中间体(135)，2-氯-5-噻唑-甲腈，4-溴-2(1H)-吡啶酮和4-溴-2-乙氧基吡啶，以制备本发明其它化合物。 
起始物质中间体(9)可以被例如以下的中间体代替：中间体(6)，中间体(14)，中间体(62)，中间体(66)，中间体(70)，中间体(78)，中间体(83)，中间体(98)，中间体(101)，中间体(104)，中间体(111)，中间体(118)，中间体(121)，中间体(124)，中间体(127)，以制备本发明其它化合物。 
根据如中间体(25)(实施例A.8)类似操作从中间体(9)制备以下中间体，并且使用所指定的可变杂环试剂。
Figure G2007800230162D00301
根据如中间体(25)(实施例A.8)类似操作制备以下中间体，但是从中间体(111)和4-溴-2-氟吡啶(作为杂环试剂)开始。 
Figure G2007800230162D00302
中间体(112) 
实施例A.9
a)制备
Figure G2007800230162D00311
将Cs2CO3(0.0061mol)加至在二氧杂环己烷(10ml)中的4-溴-2(1H)-吡啶酮(0.004mol)中。将该混合物用氮气脱气三次。加入中间体(9)(0.0023mol)在二氧杂环己烷(10ml)中的脱气的溶液。使反应混合物再次脱气。加入Pd2(dba)3(0.047g)和Xantphos(0.060g)。将反应混合物脱气，然后在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却。加入DCM(150ml)。加入5％NH《4》Cl水溶液(150ml)，混合。层分离。水相用DCM(100ml)萃取。将合并的有机层干燥，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过CombiFlash快速柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH从100/0至94/6)纯化。收集产物级分，蒸发溶剂，得到0.93g的中间体(26)。 
b-1)制备
Figure G2007800230162D00312
中间体(27) 
和中间体(43) 
将中间体(26)(0.005mol)、氯二氟乙酸钠盐(0.01mol)和K2CO3(0.006ml)在DMF/H2O(5ml)中的混合物脱气15分钟。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。冷却反应混合物，再加入HCl 12N和水的混合物(4ml)(比率1/1.5)。将分离的有机层干燥，过滤，蒸发溶剂。将残余物通过反相HPLC纯化(梯度洗脱使用NH《4》HCO《3》缓冲溶液(0.25％，在水中)/CH3OH/CH3CN)。收集两种不同产物级分，处理，得到粗制中间体(43)(就此用于下一反应)和0.221g的中间体(27)。 
b-2)制备中间体(47) 
和
Figure G2007800230162D00315
中间体(48) 
将1，1，1-三氟-2-碘乙烷(0.0075mol)加至中间体(26)(0.005mol)和氢 化钠(0.006mol)在DMF(5ml)中的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌4小时。使反应混合物在DCM和水之间分配。将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过反相HPLC(梯度洗脱使用NH《4》HCO《3》缓冲溶液(0.25％，在水中)/CH3OH/CH3CN)纯化。收集所需产物级分，再处理，得到0.176g的中间体(48)(E-异构体)和0.367g中间体(47)(Z-异构体)。 
b-3)制备
Figure G2007800230162D00321
中间体(55) 
将中间体(26)(0.000722mol)、2，2，2-三氟-乙醇、1-(4-甲基-苯磺酸酯)(0.00144mol)和碳酸钾(0.132g)在DMF(5ml)中的混合物加热至60℃。将反应混合物用DCM和水萃取。将分离的有机层干燥，过滤，蒸发溶剂。将残余物通过反相HPLC纯化(梯度洗脱使用NH《4》HCO《3》缓冲溶液(0.25％，在水中)/CH3OH/CH3CN)。收集所需产物级分，再蒸发溶剂，得到0.116g的中间体(55)。 
中间体(58)是以中间体(55)类似操作从中间体(23)和1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-1-丁烷磺酸，2，2，2-三氟乙基酯制备的。 
中间体(58) 
实施例A.10
制备
Figure G2007800230162D00323
中间体(28) 
将盐酸羟胺(0.000211mol)然后再将水(0.5ml)加至溶解在甲醇(3.5ml)中的中间体(22)(0.000211mol)的溶液中，再在60℃至70℃温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却，再用氯仿稀释。将分离的有机层干燥，过滤，蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法用硅胶纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷 50/50)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到0.050g的中间体(28)。 
实施例A.11
a)制备
Figure G2007800230162D00331
中间体(29) 
将Cs2CO3(0.0032mol)加至在二氧杂环己烷(10ml)中的4-氯-2-吡啶甲酰胺(0.00318mol)中。将该混合物用氮气脱气三次。加入中间体(9)(0.003mol)在二氧杂环己烷(10ml)中的脱气的溶液中。将反应混合物再次脱气。加入Pd2(dba)3(0.100g)和Xantphos(0.130g)。将反应混合物脱气，然后置于在氮气氛下的密封反应容器中，然后在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，加入水(200ml)。将该混合物用DCM(2x150ml)萃取。将合并的有机层干燥，过滤，再蒸发溶剂。残余物通过反相HPLC纯化。收集产物级分，蒸发溶剂，得到0.6g的中间体(29)。 
b)制备
Figure G2007800230162D00332
中间体(30) 
使在DMF(5ml)中的中间体(29)(0.00075mol)在冰浴中冷却。滴加三氯化磷(0.0016mol)。将反应混合物在0℃至5℃的混合下搅拌4小时。将反应混合物倾入到冰水(75ml)。通过添加NaHCO《3》中和pH。滤出所得沉淀物，用水洗涤，干燥，得到0.270g的中间体(30)。 
实施例A.12
制备
Figure G2007800230162D00333
中间体(31) 
将中间体(26)(0.000722mol)、2，2，2-三氟乙醇，4-甲基-苯磺酸酯(0.00144mol)和K2CO3(0.132g)在DMF(3ml)中的混合物加热至60℃。将反应混合物使用DCM和水萃取。将分离的有机层干燥，过滤，蒸发溶剂。 将残余物通过反相HPLC纯化(梯度洗脱使用NH《4》HCO《3》缓冲溶液(0.25％，在水中)/CH3OH/CH3CN)。收集产物级分，再蒸发溶剂。得到0.085g的中间体(31)。 
实施例A.13
制备
Figure G2007800230162D00341
中间体(32) 
将中间体(9)(最多0.0016mol)、6-氯-3-吡啶甲酸甲基酯(0.004mol)和Cs2CO3(0.003mol)在二氧杂环己烷(10ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。在N《2》流下蒸发溶剂。将残余物在DCM和水之间分配。将分离的有机层通过Isolute滤器干燥，再蒸发溶剂。残余物通过反相HPLC纯化。收集产物级分，蒸发溶剂，得到0.344g的中间体(32)。 
杂环试剂6-氯-3-吡啶甲酸甲基酯可以被例如以下的杂环代替：2-氯-5-(三氟甲基)吡啶、2-氯-3-吡啶甲腈、2-氯-4-(三氟甲基)吡啶、2-氯-6-(三氟甲基)吡啶，以制备其它中间体。 
实施例A.14
制备
Figure G2007800230162D00342
中间体(34) 
将碳酸氢钠(0.570g)和亚硫酸钠(0.800g)在水(15ml)中的混合物搅拌。加入4，5-二溴-2-噻吩磺酰基氯化物(0.005mol)在THF(10ml)中的溶液。将所得混合物在75℃下搅拌2小时。然后，将该混合物冷却至30℃。加入碘甲烷(1.4ml)，再将所得反应混合物在50℃下搅拌过夜，然后冷却，置于乙酸乙酯中，用水洗涤，层分离。水相用乙酸乙酯再次萃取。合并有机层，干燥，过滤，再蒸发溶剂，得到1.120g的中间体(34)。 
实施例A.15
a)制备
Figure G2007800230162D00351
中间体(35) 
在室温下将mCPBA(77％)(5.7g)加至2-甲基-3-(甲基硫基)呋喃(1.4g，0.011mol)在氯仿(50ml)中的混合物中(轻微放热)。将反应混合物搅拌2小时，然后用水和NaOH溶液(30％)洗涤。将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂，得到1.75g的中间体(35)。 
b)制备
Figure G2007800230162D00352
中间体(36) 
使中间体(35)(0.004mol)在DMF(7ml)中搅拌。历经2分钟时间小心加入1-溴-2，5-吡咯烷二酮(0.0048mol)。将反应混合物搅拌1小时。将该混合物倾入到水中，再将该混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂，得到1.00g的中间体(36)。 
实施例A.16
制备
Figure G2007800230162D00353
中间体(37) 
和
Figure G2007800230162D00354
中间体(38) 
将中间体(26)(0.00116mol)和氢化钠/矿物油(60％)(0.0015mol)在DMF(10ml)中的混合物在60℃下搅拌30分钟。然后使该混合物冷却至室温。加入碘甲烷(0.0015mol)，再将所得反应混合物在室温下振摇过夜。加入乙酸乙酯(100ml)。加入水(100ml)，再完全混合。水相用乙酸乙酯(100ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。残余物通过反相HPLC纯化。收集两个产物级分组，再蒸发它们的溶剂，得到0.36g的中间体(37)和0.015g的中间体(38)。 
实施例A.17
制备
Figure G2007800230162D00361
中间体(39) 
将2，4，6-三氯吡啶(0.01034mol)、Cs2CO3(3.3g)、Pd2(dba)3(0.130g)和Xantphos(0.163g)在脱气的二氧杂环己烷中的混合物搅拌。加入中间体(9)(0.0047mol)在二氧杂环己烷中的溶液。将反应混合物在100℃下加热20小时，然后冷却，过滤，再蒸发滤液的溶剂。将残余物在水和DCM之间分配。分离有机层，干燥，过滤，再蒸发溶剂，得到中间体(39)为区域异构体的混合物。 
实施例A.18
制备
Figure G2007800230162D00362
中间体(40) 
全部设备用N《2》吹扫，再通过加热干燥。在Ar流下反应。 
中间体(8)(0.00187mol)溶解于脱气的TFA(15ml)，然后在85℃下搅拌4小时。将该混合物冷却。在真空下蒸发溶剂。将残余物置于脱气的甲苯中。分离有机层，用脱气的NaHCO《3》水溶液(2x50ml)洗涤，干燥，过滤，再在真空中蒸发溶剂，得到黄色泡沫状物(*)。在Ar下，4-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶(1.3当量；0.500g)溶解于脱气的二氧杂环己烷(10ml)。加入Cs2CO3(0.914g)，得到混悬物(**)。将残余的油(*)在脱气的二氧杂环己烷(10ml)中的溶液加至该混悬液中(**)。然后，加入Pd2(dba)3(0.029g)和Xantphos(0.032g)。在100℃下将所得棕色反应混悬液搅拌过夜。将反应混合物冷却，再蒸发溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯，然后用NaHCO《3》水溶液洗涤，再次用盐水洗涤。分离有机层，干燥，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法用硅胶纯化。收集产物级分，蒸发溶剂，得到0.5113g的中间体(40)。 
实施例A.19
a)制备
Figure G2007800230162D00371
中间体(139) 
搅拌NaHCO《3》(0.570g)和亚硫酸钠(0.800g)在水(15ml)中的混合物。加入5-溴-6-氯-3-吡啶磺酰基氯化物(0.005mol)在THF(10ml)中的溶液。在75℃下将所得混合物搅拌2小时。然后，将该混合物冷却至30℃。加入碘甲烷(1.4ml)，再将所得反应混合物在50℃下搅拌过夜，然后冷却，置于乙酸乙酯中，用水洗涤，层分离。水相再次用乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂，得到1.400g的中间体(139)。 
b)制备
Figure G2007800230162D00372
中间体(41) 
将Cs2CO3(0.00307mol)加至在二氧杂环己烷(10ml)中中间体(139)(0.003mol)中。将该混合物脱气((3x)真空，接着注入N2)。加入中间体(9)(0.0023mol)在二氧杂环己烷(10ml)中的脱气的溶液中。将反应混合物再次脱气。加入Pd2(dba)3(0.047g)和Xantphos(0.060g)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却。加入DCM(150ml)。有机层用水(150ml)洗涤。水层再次用DCM(150ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过反相HPLC纯化(梯度洗脱使用NH《4》HCO《3》缓冲溶液(0.25％，在水中)/CH3OH/CH3CN)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到0.83g的中间体(41)为两种化合物的混合物。 
实施例A.20
制备
Figure G2007800230162D00373
中间体(42) 
将4-溴-5-氟-2(1H)-吡啶酮(0.0026mol)溶解于脱气的二氧杂环己烷(10ml)中。加入Cs2CO3(0.00325mol)。加入中间体(9)(0.002167mol)在二 氧杂环己烷(10ml)中的溶液，再搅拌该混合物。加入Xantphos(0.040g)和Pd2(dba)3(0.120g)，再将所得反应混合物搅拌2小时。在真空下蒸发溶剂。将残余物在氯仿(100ml)和水(2x75ml)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤(75ml)，干燥(Na2SO4)，过滤，再蒸发溶剂(真空泵)。将残余物通过柱色谱法用硅胶纯化(洗脱液：乙酸乙酯/CH3OH 9/1)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到0.474g的中间体(42)。 
实施例A.21
a)制备
Figure G2007800230162D00381
中间体(49) 
在氮气流下反应。将三氯化磷(21ml)在0℃下滴加至中间体(1)(0.13mol)和2-氰基-2-甲基-丙酸(0.17mol)在吡啶(600ml)中的混合物中，同时在0℃下剧烈搅拌。使反应混合物温热至室温。加入水(1500ml)。将该混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂，得到44g的中间体(49)。 
b)制备
Figure G2007800230162D00382
中间体(50) 
将中间体(49)(0.010mol)在THF(100ml)中的混合物在室温下用活性碳钯(10％)和五氧化二钒(0.5％)的混合物(5g)作为催化剂在噻吩/DIPE溶液(4％)(1ml)存在下氢化。吸收氢(3当量)之后，滤出催化剂，滤液用甲醇(300ml)稀释。将乙酸(2ml)然后将四氢-2H-吡喃-4-甲醛(0.015mol)加至该混合物中。氮气鼓泡通过该反应混合物达10分钟。将氰基三氢硼酸钠(400mg)加至反应混合物中。蒸发反应混合物的溶剂至原始体积的1/3。将DCM(700ml)和水(500ml)加至该浓缩物中。萃取之后，将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂，得到4.5g的中间体(50)。
c)制备中间体(51) 
将在乙酸(15ml)中的中间体(50)(0.0066mol)在微波中在160℃下加热10分钟。蒸发溶剂。反应进行8次。合并全部残余物，然后置于DCM中。将此混合物用H2O/NaHCO《3》洗涤。萃取之后，将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。残余物通过combiflash柱色谱法用硅胶(洗脱液：DCM/CH3OH从100/0至98/2)纯化。收集产物级分，蒸发溶剂，得到10.5g的中间体(51)。 
d)制备
Figure G2007800230162D00392
中间体(52) 
将在TFA(10ml)中的中间体(51)(0.0023mol)在微波中在150℃下加热15分钟。冷却反应混合物，再蒸发溶剂。将残余物置于乙酸乙酯和水中，然后用NaHCO《3》中和。萃取之后，将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。此操作重复另外2次，得到合并的残余物，得到3g的中间体(52)。 
e)制备
Figure G2007800230162D00393
中间体(53) 
首先将Pd2(dba)3(200mg)、然后将Xantphos(130mg)并且最后将Cs2CO3(0.003mol)加至在密封管中并脱气的3-氯-6-甲氧基哒嗪(0.007mol)在二氧杂环己烷(10ml)中的混合物中。加入中间体(52)(0.0023mol；理论上，粗品)，再次使反应混合物用N《2》脱气。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。冷却反应混合物，然后过滤。蒸发滤液的溶剂。残余物通过combiflash柱色谱法用硅胶纯化(洗脱液：DCM/CH3OH从100/0至99/1)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到0.310g的中间体(53)。
实施例A.22
制备中间体(57) 
将4-氯吡啶N-氧化物(0.010mol)和碳酸铯(0.008)加至中间体(14)(0.0042mol)在二氧杂环己烷(50ml)中的混合物中。使反应混合物用氮气脱气，再在回流下搅拌4小时。将反应混合物用硅藻土填实过滤。将滤液的溶剂蒸发，再干燥该残余物，得到3g的中间体(57)。 
实施例A.23
a)制备
Figure G2007800230162D00402
在惰性氩气氛下反应。将中间体(8)(0.5g，0.00117mol)溶解于TFA(98％)(10ml)，再将该混合物在80℃下加热过夜。将所得棕色溶液在真空下浓缩，再将残余物置于脱气的甲苯中。将有机层用NaHCO《3》(饱和的)，干燥(Na2SO4)，然后蒸发溶剂，得到粘稠的黄色油。将此油溶解于THF(5ml)，再将此混合物滴加至1，1，1-三氟-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-3-戊炔-2-酮(0.333g，1.2当量)在THF(5ml)中的溶液中。然后使该黄色混合物在室温下搅拌2小时，然后先加入PPTS(0.03g，0.1当量)，再加入乙醇(10ml)。将反应混合物在室温下搅拌，再加入另外量的PPTS(0.4当量)。将该混合物在60℃下加热3小时。然后蒸发溶剂，再将残余物置于氯仿中。将有机层用NaHCO《3》(饱和的)、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，再蒸发溶剂，得到棕色泡沫状物。将粗产物通过柱色谱法用硅胶纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷3/2)。收集所需级分，再蒸发溶剂，得到0.16g的中间体(72)为两种产物的混合物。
b)制备中间体(73) 
将中间体(72)(0.123g；粗品)溶解于DCM(4ml)，再使该溶液冷却至0℃。滴加氢溴酸(33％)在冰乙酸中的溶液(此黄色混合物转化成微棕色)。然后将该反应混合物保持在0℃达2小时，然后将该混合物用NaHCO《3》(饱和的)猝灭。将粗产物用DCM萃取。将分离的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后蒸发溶剂，得到棕色泡沫状物。将粗产物通过柱色谱法用硅胶纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯1/1)。收集所需级分，再蒸发溶剂，得到0.044g的中间体(73)。 
实施例A.24
a)制备
Figure G2007800230162D00412
中间体(59) 
向中间体(3)(0.0290mol)在乙酸(250ml)中的混合物中加入4-甲酰基-1-哌啶甲酸，1，1-二甲基乙基醚(0.0468mol)、乙酸(2ml)和异丙醇钛(IV)(4:1)(3g)。将反应混合物搅拌20分钟。然后加入氰基三氢硼酸钠(0.03mol)。将反应混合物搅拌2小时。将水加至反应混合物中。将有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，蒸发，得到120g的中间体(59)。 
b)制备
Figure G2007800230162D00413
中间体(60) 
将中间体(59)(0.071mol)、乙酸(800ml)和盐酸(40ml)的混合物在回流下搅拌过夜。浓缩反应混合物。将残余物置于DCM和水中。然后将该混合物用NaHCO《3》中和。将有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，蒸发。该残余物就此用于下一反应，得到35g的中间体(60)。
c-1)制备
Figure G2007800230162D00421
中间体(61) 
将中间体(60)(0.071mol)、乙酸1，1’-酸酐(0.14mol)和DCM(700ml)的混合物在室温下搅拌3小时。加入NaHCO《3》水溶液，再将该混合物搅拌1小时以破坏过量的乙酸1，1’-酸酐。将有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，蒸发。该残余物就此用于下一反应，得到35g的中间体(61)。 
c-2)制备
Figure G2007800230162D00422
中间体(65) 
将中间体(60)(0.026mol)在甲酸甲基酯(300ml)中的混合物搅拌并回流过夜。冷却反应混合物，再蒸发溶剂。加入甲苯并在旋转蒸发仪器中共沸，得到12g的中间体(65)。 
d)制备
Figure G2007800230162D00423
中间体(62) 
将中间体(61)(0.01mol)和TFA(40ml)的混合物在微波中在100℃下搅拌25分钟。将反应混合物冷却。蒸发溶剂。将残余物置于乙酸乙酯中，然后用水/NaHCO《3》溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，蒸发。该粗制残余物用于下一步骤，得到4.7g的中间体(62)。 
e-1)制备
Figure G2007800230162D00424
中间体(63) 
N2气氛。将中间体(62)(0.0021mol)、5-溴-2-噻吩-甲腈(0.004mol)、Xantphos(0.1g)和Pd2(dba)3(0.13g)在1，4-二氧杂环己烷(20ml)中的混合物脱气。加入DIPE，再将反应混合物再次脱气。将反应混合物在80-90℃下搅拌2小时。冷却之后，将反应混合物用硅藻土填实过滤。将滤液浓 缩，再将残余物在硅胶上使用DCM/CH3OH(7N NH3)(从100％至99/1)作为洗脱液纯化。收集产物级分，再蒸发至干燥。该残余物就此用于下一反应，得到0.45g的中间体(63)。 
e-2)制备
Figure G2007800230162D00431
中间体(64) 
N《2》气氛。将中间体(62)(0.004mol)、4-碘-1-甲基-1H-吡唑(0.0035mol)、1，4-二氧杂环己烷(25ml)和Cs2CO3(1.6g)在Xantphos(0.1g)中的混合物脱气。加入Pd2(dba)3(0.13g)，再使反应混合物再次脱气。反应混合物在80-90℃下搅拌2小时。冷却之后，将反应混合物用硅藻土填实过滤。将滤液浓缩，再将残余物在硅胶上使用DCM/CH3OH(从100％至96/4)作为洗脱液纯化。收集产物级分，再蒸发至干燥。该残余物就此用于下一反应，得到0.14g的中间体(64)。 
f)制备中间体(66) 
在微波炉中，将中间体(65)(0.00155mol)在TFA(18ml)中的混合物在100℃下搅拌25分钟。浓缩反应混合物。将残余物在NaHCO《3》水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂，得到±0.7g的中间体(66)。 
g)制备
Figure G2007800230162D00433
中间体(67) 
向4-碘-1-甲基-1H-吡唑(0.003mol)和Cs2CO3(1g)的混合物中加入10ml二氧杂环己烷。通过交替使用N《2》气氛和真空将该混合物脱气。将中间体(66)(0.0022mol)加到10ml二氧杂环己烷中，再如上脱气。加入Pd2(dba)3(0.1g)和Xantphos(0.13g)，再次脱气，将该反应混合物在N《2》-气氛下在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，加入150ml，再用150ml的DCM萃取2次。将合并的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发。 残余物通过HPLC(HPLC方法A)纯化。使残余物从DIPE中结晶，得到0.195g的中间体(67)。 
实施例A.25
a)制备
Figure G2007800230162D00441
中间体(68) 
将中间体(3)(0.03mol)和乙酸(5.2ml)在DCM(500ml)中的混合物在室温下和N2-鼓泡下搅拌。加入4，4，4-三氟丁醛。15分钟之后，加入NaBH3(CN)，再将反应混合物搅拌另一小时。加入水，再萃取反应混合物。收集分离的有机层，干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发滤液。将残余物混悬于DIPE，得到中间体(68)。 
b)制备
Figure G2007800230162D00442
中间体(69) 
将中间体(68)(0.04mol)溶解于乙酸(100ml)。将反应混合物搅拌并回流过夜，再蒸发溶剂。将残余物萃取(DCM/NaHCO《3》)，干燥，过滤，再蒸发溶剂。将该浓缩物混悬于DIPE，再滤出沉淀物，干燥，得到中间体(69)。 
c)制备
Figure G2007800230162D00443
中间体(70) 
反应在微波中进行。中间体(69)溶解于TFA。将反应混合物在100℃下搅拌30分钟(剩余10％起始物质)。将该混合物在100℃下再次搅拌30分钟。然后蒸发溶剂，再将该残余物萃取(乙酸乙酯/NaHCO《3》)，干燥(MgSO《4》)，过滤，蒸发。该浓缩物使用粗品，得到中间体(70)。
d)制备
Figure G2007800230162D00451
中间体(71) 
将4-氯吡啶，1-氧化物(0.0025mol)、Pd2(dba)3(催化量)、Xantphos(催化量)和Cs2CO3(0.973g)在二氧杂环己烷(5ml)中的混合物通过交替使用N《2》气氛和真空脱气。在N《2》-气氛下加入在二氧杂环己烷(15ml)中的中间体(70)(0.0023mol)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。将该混合物萃取(DCM/H2O)，干燥，过滤，蒸发。该残余物使用粗品，得到中间体(71)。 
实施例A.26
a)制备
Figure G2007800230162D00452
中间体(74) 
用N《2》使反应容器呈惰性。将中间体(8)(0.002355mol)在TFA(14ml)中的混合物在回流下加热过夜。蒸发溶剂。向残余物中加入脱气的NaHCO《3》饱和水溶液(50ml)和脱气的甲苯(80ml)。将各层分离成有机层OL1和水层AL1。将AL1用甲苯(40ml)重新萃取3次，获得3份分离的有机层OL2、OL3和OL4。将OL1、OL2、OL3和OL4合并，干燥(Na2SO4)，过滤，再蒸发溶剂(真空，1小时)，获得残余物A。用N《2》使反应容器呈惰性。将Cs2CO3(0.00471mol；在真空中干燥)加至2-氯-6-甲基吡啶(0.003062mol)溶于DMSO(14ml)中的溶液中，获得混合物A。然后将在DMSO(14ml)中的残余物A加至混合物A中。使反应混合物脱气15分钟，然后回流150分钟。将乙酸乙酯加至该残余物中。将该混合物用水(125ml)洗涤4次，再用NaCl(100ml)洗涤1次。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法用硅胶纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷50/50和60/40)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到0.097g的中间体(74)。
b)制备中间体(75) 
用N《2》使反应容器呈惰性。在回流下将中间体(8)(0.002355mol)在TFA(14ml)中的混合物搅拌过夜。蒸发溶剂。将残余物置于脱气的甲苯(80ml)中，再置于脱气的NaHCO《3》饱和水溶液(50ml)中。将各层分离成有机层OL1和水层AL1。将AL1用甲苯(40ml)重新萃取3次，获得3份分离的有机层OL2、OL3和OL4。将OL1、OL2、OL3和OL4合并，干燥(Na2SO4)，过滤，再蒸发溶剂(真空，1小时)，获得残余物A。 
用N《2》使反应容器呈惰性。将Cs2CO3(0.002037mol；在真空中干燥)加至5-溴-2-甲氧基嘧啶(0.003062mol)在脱气的二氧杂环己烷(14ml)中的混悬液中，获得混合物A。然后将在脱气的二氧杂环己烷(14ml)中的残余物A加至混合物A中。最后，加入Pd2(dba)3(0.036g)、Xantphos(0.079g)，然后氟化钾(0.000479mol)，再使反应混合物脱气15分钟。将反应混合物在回流下搅拌19小时。蒸发溶剂。氯仿加至该残余物中。将该混合物用水洗涤2次，然后用NaCl饱和水溶液洗涤1次。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法用硅胶纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷50/50和60/40)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到0.255g的中间体(75)。 
实施例A.27
a)制备
Figure G2007800230162D00462
中间体(79) 
在干燥条件和N《2》气氛下反应。使中间体(8)(1.5g，0.003553mol)在TFA(20ml)中的混合物回流过夜。蒸发反应混合物，用NaHCO《3》(脱气的饱和溶液)和甲苯(4x，脱气的)执行萃取操作。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，再蒸发溶剂，得到残余物(1)。将该残余物(1)分成2份，每份进一步用不同途径处理。 
反应A：
使残余物(1)的第一份与3-溴-4，4-二甲氧基-2-丁酮(0.450g)在DMF(8ml；干燥)中在0℃下反应。加入氢化钠(60％)(0.051g)。在0℃下使该混合物反应30分钟，然后使该混合物温热至室温。 
反应B： 
使残余物(1)的第二份溶解于DMF(3ml；干燥)。在0℃下将氢化钠(60％)(0.051g)在DMF(2ml；干燥)中的混悬液加至该溶液中。在0℃下使该混合物反应30分钟，接着加入3-溴-4，4-二甲氧基-2-丁酮(0.450g)在DMF(3ml；干燥)中的溶液。在0℃下使该反应混合物反应15分钟，然后温热至室温。 
两反应混合物A和B用乙酸乙酯、NaHCO《3》(饱和溶液)和水萃取。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，再蒸发溶剂，从反应A得到0.76g粗产物，从反应B得到0.74g粗产物。合并来自反应A和反应B的两粗产物，再通过柱色谱法用硅胶纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷，首先为1/1，然后为7/3)。收集所需级分，再蒸发溶剂，得到中间体(79)。 
b)制备
Figure G2007800230162D00471
中间体(80) 
将二盐酸肼(0.181g，0.001728mol)加至在密封管中的中间体(79)(0.075g，0.000173mol)和乙醇(4.5ml)的溶液中，再使反应混合物在70-80℃下加热。接着，将该混合物蒸发，用氯仿、NaHCO《3》(饱和溶液)和水进行萃取。将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂，得到0.075g的粗产物。该粗品通过制备型HPLC纯化，得到0.057g的中间体(80)。 
实施例A.28
制备
Figure G2007800230162D00472
中间体(84) 
将N-(2-羟基乙基)乙酰胺(1g)、二氧杂环己烷(10ml)和氢化钠(60％)(0.46g.)的混合物在60℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却。加 入4-溴-2-氟吡啶(1g)，再在110℃下将反应混合物搅拌90分钟。将反应混合物倾入到100ml饱和NH4Cl水溶液中。通过过滤分离所得沉淀物，用水洗涤，用水洗涤，再在真空下干燥，得到1.16g的中间体(84)。 
实施例A.29
a)制备中间体(85) 
将4-溴-2-氟吡啶(1.1当量)、Pd2(dba)3(1.7g)、Xantphos(2.2g)和Cs2CO3(33g)在二氧杂环己烷(q.s.)中的混合物脱气。加入4-氯苯硫醇(0.062mol)在二氧杂环己烷(q.s.)中的混合物。在100℃和N《2》气氛下将反应混合物搅拌过夜。过滤该混合物，再蒸发滤液的溶剂。将残余物在DCM和水之间分配。分离有机层，干燥，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过快速柱色谱法用硅胶(洗脱液：己烷/DCM 60/40)纯化。收集产物级分，蒸发溶剂，得到中间体(85)。 
b)制备
Figure G2007800230162D00482
中间体(86) 
将3-氯苯过氧甲酸(20g)加至中间体(85)(0.042mol)在氯仿中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将此混合物在DCM和NaOH水溶液之间分配(2x)。分离有机层，然后通过Extrelut过滤。蒸发滤液的溶剂。将残余物在DIPE中搅拌，滤出，干燥，得到中间体(86)。 
c)制备
Figure G2007800230162D00483
中间体(87) 
将中间体(86)(0.011mol)在硫酸(浓)(35ml)中的混合物搅拌并冷却至0℃。在0℃下滴加硫酸(浓)和硝酸(浓)(1/1)(5.6ml)。将所得反应混合物在室温下搅拌3小时，然后倾入到冰水中。将该混合物用DCM萃取。将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。将残余物混悬于DIPE，滤出，干燥(真空，40℃)，得到1.7g的中间体(87)。
d)制备
Figure G2007800230162D00491
中间体(88) 
将在一些DMSO中的4，4-二氟-环己烷甲胺三氟乙酸盐(粗品，2当量)加至中间体(87)(0.0025mol，0.800g)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.834ml)在DMSO(50ml)中的混合物中。将该混合物在50℃下搅拌24小时。加入水。将该混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层干燥，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过反相HPLC纯化(梯度洗脱使用(NH4OAc0.5％，在水/CH3CN 90/10中)/CH3OH/CH3CN)。收集纯级分。蒸发有机溶剂。萃取该含水浓缩物。将分离的有机层干燥，过滤，蒸发溶剂，得到0.129g的中间体(88)。 
e)制备中间体(89) 
将中间体(88)(0.13g，0.0003mol)在甲醇(50ml)中的混合物用铂披活性炭(5％)和五氧化二钒(0.5％)的混合物(0.1g)作为催化剂在噻吩溶液(0.1ml)存在下氢化。吸收氢(3当量)之后，滤出催化剂，再蒸发滤液，得到中间体(89)。 
f)制备中间体(90) 
将中间体(89)(0.00024mol，粗品)溶解于DCM(5ml)和三乙胺(0.040ml)的混合物中。加入2，2-二甲基丙酰基氯化物(0.035ml)，再将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该混合物用DCM萃取。将分离的有机层用水洗涤，干燥，过滤，再蒸发溶剂，得到中间体(90)。 
g)制备
Figure G2007800230162D00494
中间体(91)
将中间体(90)(0.00024mol，粗品)在甲醇(3ml)中的混合物用氢氧化钠(50％)(7滴)处理。反应混合物在微波炉在70℃下加热20分钟。蒸发溶剂，得到中间体(91)。 
实施例A.30
(a-1)制备
Figure G2007800230162D00501
中间体(93) 
将2-溴-4-氯吡啶(0.0025mol，0.5g)、二氯二(三苯膦)-钯(0.055g，0.03当量)和碘化铜(0.015g，0.03当量)在N《2》流下合并。在40℃下加入三乙胺(6ml)和乙炔基三甲基甲硅烷(0.407ml，1.1当量)。在40℃下将该混合物搅拌过夜。通过添加水猝灭反应。将该混合物在DCM和水之间分配。分离有机层，干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂，得到中间体(93)。 
a-2)制备
Figure G2007800230162D00502
中间体(94) 
将中间体(93)(0.0025mol)加至氢氧化钾(0.005mol，0.280g)和甲醇(4.25ml)在DCM(2.25ml)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。用水猝灭反应，接着用DCM萃取。将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂，得到中间体(94)。 
b)制备
Figure G2007800230162D00503
中间体(95) 
将中间体(94)(0.0025mol，粗品)、Pd2(dba)3(0.063g，0.03当量)、Xantphos(0.079g，0.06当量)和Cs2CO3(1.2g，1.5当量)在1，4-二氧杂环己烷(20ml)中的混合物脱气。加入中间体(9)(0.0023mol)，再将该混合物在100℃下搅拌过夜。将该混合物冷却，过滤。蒸发滤液。将残余物溶解于DCM，再将该混合物用水萃取。将分离的有机层干燥，过滤，再蒸发溶剂，得到中间体(95)。 
实施例A.31
a)制备
Figure G2007800230162D00511
中间体(107) 
将中间体(106)(0.02mol)、NaBH4(0.28g)和甲醇(100ml)的混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂。将残余物置于DCM中，再用水洗涤。将有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，蒸发，得到0.6g的中间体(107)。 
b)制备
Figure G2007800230162D00512
中间体(108) 
将中间体(107)(0.0013mol)和TFA(10ml)在微波中在100℃下搅拌25分钟。将反应混合物冷却。蒸发溶剂。将残余物置于乙酸乙酯中，然后用水乙酸乙酯/NaHCO《3》溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，蒸发。该粗制残余物用于下一步骤，得到0.6g的中间体(108)。 
c)制备
Figure G2007800230162D00513
N《2》气氛。将中间体(108)(0.007mol)、4-溴-2-氟吡啶(0.01mol)、Xantphos(0.15g)和Pd2(dba)3(0.2g)在二氧杂环己烷(50ml)中的混合物脱气。加入Cs2CO3(3.3g)，将该反应混合物再次脱气。将反应混合物在90℃下搅拌1小时。反应混合物用硅藻土填实过滤。浓缩滤液。将残余物置于DCM中，再用水洗涤。将有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，蒸发。将残余物在combiflash系统(正相硅胶)上使用DCM/CH3OH(100％to96％/4％)作为洗脱液纯化。收集产物级分，蒸发，得到残余物(1.8g，顺式/反式13/80的混合物)。将此残余物的一部分(0.35g)通过HPLC(HPLC方法C)纯化，以分离该顺式/反式异构体。收集所需产物级分(仅反式异构体用于下一反应步骤)，蒸发，直到完全干燥，得到0.14g的中间体(109)(1，4-反式异构体(纯净的))。
实施例A.32
a)制备
Figure G2007800230162D00521
中间体(113) 
N《2》气氛。将中间体(9)(0.014mol)、4-溴-2-氯吡啶(0.015mol)、Xantphos(0.42g)和Pd2(dba)3(0.6g)在二氧杂环己烷(100ml)中的混合物脱气。加入Cs2CO3，将反应混合物再次脱气。将反应混合物在80-90℃下搅拌2小时。冷却反应混合物，再用硅藻土填实过滤。蒸发滤液。使残余物从DIPE和少许2-丙醇中结晶。滤出固体，洗涤，干燥，得到3.5g的中间体(113)。 
b)制备
Figure G2007800230162D00522
中间体(114) 
将中间体(113)(0.0005mol)和N-甲基-1-丁胺(10ml)的混合物在微波中在150℃下搅拌12小时。通过蒸发除去过量的N-甲基-1-丁胺。将残余物通过柱色谱法使用DCM/MeOH:NH3(100％至98％/2％)作为洗脱液纯化。收集产物级分，蒸发。该残余物就此用于下一反应，得到0.125g的中间体(114)。 
实施例A.33
a)制备中间体(115) 
在N《2》流下反应。在40℃下将Et3N(2.5ml)然后将2-(3-丁炔-1-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.0011mol)加至2-溴-4-氯吡啶(0.001mol)、二氯二(三苯膦)-钯(0.022g)和碘化铜(0.006g)的混合物中，再在40℃下搅拌10小时。蒸发溶剂。将残余物在DCM和水之间分配。将该混合物用Isolute过滤，再蒸发滤液的溶剂。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：DCM)纯化。收集所需产物级分，再蒸发溶剂。将残余物混悬于DIPE，再将沉淀物滤出，得到0.200g的中间体(115)。
中间体(128) 
中间体(128)是以中间体(115)类似操作从2，4-二氯吡啶和3-甲氧基-1-丙炔制备的。 
b)制备
Figure G2007800230162D00532
中间体(116) 
在三乙胺存在下，将中间体(115)(0.0026mol)在甲醇(50ml)中的混合物用催化剂铂披活性炭(5％)和在DIPE中的噻吩(4％)溶液氢化。吸收氢(2当量)之后，滤出催化剂，再蒸发溶剂，得到0.5g的中间体(116)。 
Figure G2007800230162D00533
中间体(129) 
中间体(129)是以中间体(116)类似操作从中间体(128)制备的。在中间体(129)的操作中未使用三乙胺。 
实施例A.34
a)制备中间体(130) 
此反应进行两次。 
将4-甲氧基环己烷甲醛(0.0063mol)和中间体(3)(0.0042mol)的混合物溶解于含有1当量氢的乙醇中。吸收氢以后，蒸发反应混合物。 
第二次，反应用较少的中间体(3)(1.23g)进行。将反应混合物萃取(DCM/水)。干燥收集的有机层，过滤，蒸发。将两残余物汇总，再通过HPLC(HPLC方法A)纯化。收集所需级分，再蒸发溶剂，得到中间体(30)。
b)制备
Figure G2007800230162D00541
中间体(131) 
将中间体(130)(0.042mol)在乙酸(q.s.)和1滴盐酸中的溶液在微波中在150℃下加热40分钟。仍然剩余一些起始物质。将残余物在150℃下加热再次加热25分钟。然后蒸发溶剂，再将残余物萃取(DCM/水)。收集有机层，干燥(MgSO《4》)，过滤，蒸发。该粗制残余物就此用于下一反应，得到中间体(131)。 
c)制备
Figure G2007800230162D00542
中间体(132) 
将中间体(31)(0.0042mol)溶解于TFA(15ml)中。将反应混合物在微波中在100℃下搅拌30分钟。蒸发反应混合物。将残余物萃取两次(乙酸乙酯/NaHCO《3》).将收集的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，蒸发。该粗制残余物就此用于下一反应，得到中间体(132)。 
Figure G2007800230162D00543
将4-溴-2-氟吡啶(0.635g)、Pd2(dba)3(催化量)、Xantphos(催化量)和Cs2CO3(1.5g)在1，4-二氧杂环己烷(5ml)中的混合物通过交替使用N《2》气氛和真空脱气。在N《2》-气氛下加入在1，4-二氧杂环己烷(15ml)中的中间体(132)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。过滤反应混合物。萃取(DCM/水)之后，将收集的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发滤液。残余物通过HPLC(HPLC方法A)纯化。收集两个产物级分组，再蒸发它们的溶剂，得到中间体(133)(反式；相对的；混合物)和中间体(134)(顺式；相对的；混合物)。
实施例A.35
制备中间体(135) 
在惰性Ar气氛下反应。将氢化钠(60％)(1.81g，1.1当量)混悬于DMF(60ml)，再将该混悬液冷却至0℃。将4-碘-1H-吡唑(8g，0.04124mol)在DMF(20ml)中的溶液缓缓加至该冷却的混悬液中，再将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将该混合物再次冷却至0℃，加入碘化钾(6.8g，1当量)，接着逐滴添加1-溴-3-甲氧基丙烷(9.47g)。将该白色混悬液在0℃下，然后在室温下搅拌3小时。将该混合物再次冷却至0℃，然后用水猝灭。将该混合物用乙酸乙酯稀释，再分离有机层。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，再在真空下蒸发溶剂(浅黄色油)。将此油状残余物通过柱色谱法用硅胶(洗脱液：己烷/乙酸乙酯3/1)纯化。收集所需级分，再蒸发溶剂，得到9.064g的中间体(135)。 
实施例A.36
a)制备
Figure G2007800230162D00552
中间体(136) 
将中间体(3)(0.05mol)在乙酸(400ml)中的混合物搅拌并回流3小时。冷却反应混合物，然后蒸发溶剂。将该残余物在DCM/水中萃取。将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂，得到6.5g的中间体(136)。 
b)制备
Figure G2007800230162D00553
中间体(137) 
在惰性Ar气氛下反应。 
将中间体(136)(1g，0.00306mol)溶解于TFA(15ml)。将该溶液在100℃下搅拌过夜。将该混合物冷却，再将该深黑色的混合物在真空中浓缩。将残余物置于乙酸乙酯中。将有机层用NaHCO《3》(饱和的)、水和盐水洗涤洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，再蒸发溶剂(绿色残余物)。在惰性Ar气氛下，将此绿色固体溶解于二氧杂环己烷(15ml)中。加入4-溴-2-氟吡啶(0.00306mol)、Cs2CO3(1.5g，1.5当量)、Xantphos(0.09g)和 Pd2(dba)3(0.08g)。将反应脱气15分钟，然后在80℃下加热30分钟。将该冷却的混合物在真空下浓缩，再将所得粘稠棕色油置于氯仿中。将有机层用NaHCO《3》(饱和的)、水和盐水洗涤洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，再蒸发溶剂，得到棕色固体。将此固体通过柱色谱法用硅胶纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯1/1)。收集所需级分，再蒸发溶剂，得到0.642g的中间体(137)。 
c)制备
Figure G2007800230162D00561
在惰性Ar气氛下反应。 
将中间体(137)(0.645g，0.00214mol)溶解于DMF。加入2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环(0.002354mol)，接着加入碘化钾(0.002354mol)。将该棕色混合物冷却至0℃，再滴加氢化钠(60％)(0.129g，1.5当量)。将该棕色反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将此混合物用水猝灭，再将粗产物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，再蒸发溶剂，得到浅绿色固体。将此固体置于乙酸乙酯中，再加入己烷。滤出沉淀物(起始物质)，再用己烷洗涤。将滤液在真空下浓缩。再次处理该残余物，滤出第二量的沉淀物(起始物质)。蒸发滤液，将残余物通过柱色谱法用硅胶纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯1/1)。收集所需级分，再蒸发溶剂，得到0.302g的中间体(138)(异构体的混合物)。 
实施例A.37
a)制备
Figure G2007800230162D00562
中间体(142) 
将4-溴-N1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-苯二胺(0.0350mol)在DCM(200ml)的混合物冷却至0℃。将2，2-二甲基丙酰基氯化物(0.0350mol)然后将三乙胺(5.8ml)加至反应混合物中，再在室温下搅拌3小时。将反应 混合物用水洗涤。将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。将残余物混悬于DIPE，滤出沉淀物，干燥(真空，40℃)，得到8g的中间体(142)。 
b)制备
Figure G2007800230162D00571
中间体(143) 
将中间体(142)(0.0059mol)在乙酸(30ml)中的混合物在微波中在150℃下加热20分钟。冷却反应混合物，再蒸发溶剂。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将此混合物用NaHCO《3》水溶液中和。将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂，得到1.5g的中间体(143)。 
c)制备
Figure G2007800230162D00572
中间体(144) 
将中间体(143)(0.0005mol)、4-甲氧基苯甲硫醇(0.001mol)、Pd2(dba)3(0.040g)和Xantphos(0.040g)在二氧杂环己烷(10ml)中的混合物脱气。加入N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.001mol)，再将反应混合物再次脱气。将反应混合物在100℃下搅拌20小时。冷却反应混合物，再蒸发溶剂。将残余物置于DCM和水中。将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/甲醇99/1)。收集所需产物级分，再蒸发溶剂，得到1.2g的中间体(144)。 
d)制备
Figure G2007800230162D00573
中间体(145) 
将中间体(144)(0.0028mol)在TFA(15ml)中的混合物在微波中在120℃下加热20分钟。蒸发溶剂。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将此混合物用NaHCO《3》水溶液中和。将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂，得到中间体(145)。
e)制备
Figure G2007800230162D00581
中间体(146) 
将4-溴-2-氟吡啶(0.0028mol)和碳酸铯(1.7g)在二氧杂环己烷(10ml)中的混合物脱气。将在二氧杂环己烷(10ml)中的中间体(145)(理论最大量，粗品)脱气，再加至该反应混合物。然后将Pd2(dba)3(0.110g)和Xantphos(0.150g)加至反应混合物，将反应混合物脱气。将反应混合物在100℃下搅拌1小时。冷却反应混合物，再蒸发溶剂。将残余物置于乙酸乙酯和水中。将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/甲醇99/1)。收集所需产物级分，再蒸发溶剂，得到0.450g的残余物。0.100g的残余物通过高效液相色谱法(用NH4HCO3缓冲液标准梯度洗脱)。收集所需产物级分，再蒸发溶剂。将残余物混悬于DIPE，滤出沉淀物，干燥(真空，40℃)，得到0.029g的中间体(146)。 
B、最终化合物的合成
实施例B.1
制备
Figure G2007800230162D00582
中间体(23) 
和
Figure G2007800230162D00583
化合物(1) 
Cs2CO3(1g)加至5-溴-2(1H)-吡啶酮(0.870g)和二氧杂环己烷(6ml)的混合物中。将所得混合物通过交替用真空和氮气氛脱气(3个循环)。然后加入中间体(9)(0.00157mol)在二氧杂环己烷(4ml)中的混合物，接着加入Xantphos(0.056g)和Pd2(dba)3(0.044g)。将所得反应混合物再次通过交替用真空和氮气氛脱气(3个循环)。在密闭容器中在100℃下，将反应混合物振摇过夜。然后将该混合物在氮气流下在65℃下浓缩。将残余物在DCM和水之间分配，再用Isolute HM-NTM滤器过滤，以除去水相。将有机层在氮气流下浓缩。将该残余物通过反相高效液相色谱法。 收集产物级分，蒸发溶剂，得到中间体(23)。将中间体(23)的一部分(0.296g)溶解于氯仿(15ml)，再加入mCPBA(0.405g；2.2当量)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将有机层用NaOH(1N)洗涤，产物在水层。将乙酸加至水层，再用DCM进行萃取。将有机层用Isolute HM-NTM滤器过滤，蒸发溶剂。将残余物通过高效液相色谱法纯化。收集所需级分，再蒸发溶剂，得到化合物(1)(mp.251℃)。 
实施例B.2
制备
Figure G2007800230162D00591
中间体(24) 
和
Figure G2007800230162D00592
化合物(2) 
和
Figure G2007800230162D00593
化合物(3) 
将Cs2CO3(1g)加至4-氯吡啶-N-氧化物(0.650g)在二氧杂环己烷(6ml)中的混合物中。然后加入中间体(9)(0.00156mol)在二氧杂环己烷(4ml)中的混合物。将所得反应混合物在80℃下振摇过夜。将该混合物冷却，然后在氮气流下浓缩。将残余物在DCM和水之间分配，再用IsoluteHM-NTM滤器过滤以除去水相。将残余物通过反相高效液相色谱法纯化。收集产物级分，蒸发溶剂，得到中间体(24)(mp.：186-187℃)。将中间体(24)的一部分(0.370g)溶解于氯仿(15ml)，再加入mCPBA(0.430g；max.2当量)。将此混合物在室温下振摇过夜。将有机层用NaOH(1N)、水洗涤，再用Isolute HM-NTM滤器过滤，再在氮气流下浓缩。将该残余物通过反相HPLC纯化。收集两种不同产物级分，再蒸发溶剂，得到0.038g化合物(2)和0.280g的化合物(3)(mp.203℃)。 
杂环试剂4-氯吡啶-N-氧化物可以被例如以下的杂环代替：3，6-二氯哒嗪1-(6-氯-3-吡啶基)乙酮、6-氯-3-吡啶甲酰胺，以制备本发明其它化合物。
实施例B.3
制备化合物(4) 
将Cs2CO3(0.0075mol)加至5-乙酰基-2-溴吡啶(0.0065mol)在二氧杂环己烷(10ml)中的混合物中。将该混合物用氮气脱气。将溶解于二氧杂环己烷(10ml)中的中间体(9)(0.005mol)加至该反应混合物中，将其再次用氮气脱气。将Xantphos(0.115g)、然后将Pd2(dba)3(0.090g)加至反应混合物中，再次用氮气脱气。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。加入水(150ml)。将此混合物用DCM(100ml)萃取两次。将合并的有机层干燥，过滤，再蒸发溶剂。将残余物溶解于氯仿(4g)，然后加入mCPBA(100ml)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物首先用NaOH水溶液(1N，100ml)洗涤两次，然后用水(100ml)洗涤。将分离的有机层干燥，过滤，蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法用硅胶纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)从100/0至97/3)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到化合物(4)。 
实施例B.4
制备化合物(6) 
将中间体(25)(0.002mol)和mCPBA(0.005mol)在氯仿(50ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入水。将分离的有机层干燥，过滤，蒸发溶剂。将该残余物通过反相色谱法纯化。收集所需级分，再蒸发溶剂，得到0.30g的化合物(6)。 
实施例B.5
制备化合物(19) 
将化合物(18)(0.00021mol)和NH3在乙醇(5ml)搅拌中的混合物在120℃下搅拌2天。将反应混合物用DCM萃取。除去有机层，蒸发，再将残余物通过柱色谱法用硅胶纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH梯度从100/0至96/4)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到0.051g的化合物(19)。 
实施例B.6
制备
Figure G2007800230162D00612
化合物(26) 
将3-氯-6-甲氧基哒嗪(0.006mol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(10ml)中。加入Cs2CO3(2.1g)，再将该混合物脱气。加入中间体(19)(0.003mol)在1，4-二氧杂环己烷(10ml)中的脱气的溶液。加入Pd2(dba)3(0.080g)was added，再将该混合物脱气。加入Xantphos(0.095g)，再将该混合物脱气。将反应混合物在100℃下搅拌20小时，然后冷却，再蒸发溶剂。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，干燥，过滤，再蒸发溶剂。将该残余物在氯仿(30ml)中搅拌。将该混合物用mCPBA(2.1g)处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后将它用1N NaOH(2x)洗涤。分离有机层，干燥，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法用硅胶纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集产物级分，蒸发溶剂。将残余物通过反相HPLC纯化(梯度洗脱使用NH《4》HCO《3》缓冲溶液(0.25％，在水中)/CH3OH/CH3CN)。收集产物级分，蒸发溶剂。加入甲醇，再次蒸发。将残余物溶解于二乙基醚，再用HCl/二乙基醚转化成盐酸盐(1:1)。将所得沉淀物滤出，干燥，得到0.034g的化合物(26)。
实施例B.7
制备
Figure G2007800230162D00621
中间体(140) 
和化合物(34) 
将Cs2CO3(1g)加至3-碘吡啶(1g)和二氧杂环己烷(6ml)的混合物中。将所得混合物通过交替真空和N《2》气氛脱气(3个循环)。然后加入中间体(9)(最多0.00157mol)在二氧杂环己烷(4ml)中的混合物，接着加入Xantphos(0.056g)和Pd2(dba)3(0.044g)。将所得反应混合物通过交替真空和N《2》气氛再脱气(3个循环)。将反应混合物在密封容器中在100℃下振摇过夜。将该混合物在65℃和N《2》流下浓缩。将残余物在CH2Cl2和H2O之间分配，再用ISOLUTE HM-N滤器过滤，除去，除去水相。将有机层在N《2》流下浓缩。将该残余物通过反相高效液相色谱法纯化。收集产物级分，蒸发溶剂，得到0.240g的中间体(140)。将中间体(140)的一部分(0.215g)溶解于氯仿(15ml)，再加入mCPBA(2.5当量)。将此混合物在室温下振摇过夜。有机层用NaOH(1N，5ml)、H2O(5ml)洗涤2x，再将有机层用ISOLUTE HM-N滤器过滤。在N《2》流下浓缩该滤液。残余物通过反相HPLC纯化。收集所需产物级分，再蒸发溶剂，得到0.028g的化合物(34)。 
实施例B.8
a)制备化合物(46) 
将化合物(35)(0.0021mol)和氢氧化锂水溶液(1N)(10ml)在THF(40ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl水溶液将反应混合物中和至pH＝7。蒸发溶剂。将残余物通过反相HPLC纯化(梯度洗脱使用NH《4》HCO《3》缓冲溶液(0.25％，在水中)/CH3OH/CH3CN)。收集产物级 分，处理，得到0.7g的化合物(46)。 
b)制备
Figure G2007800230162D00631
化合物(37) 
将化合物(46)(0.00044mol)加至三乙胺(0.00066mol)在氯仿(10ml)中的混合物中。加入2-甲氧基-乙胺(0.0006mol)，再在室温下振摇过夜。加入DCM(100ml)。将此混合物用水(100ml)洗涤2次。将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过反相HPLC纯化(梯度洗脱使用NH《4》HCO《3》缓冲溶液(0.25％，在水中)/CH3OH/CH3CN)。收集产物级分，处理。将残余物在乙腈下研磨。滤出沉淀物，得到0.105g化合物(37)(mp.206℃至207℃)。 
以类似方式使用吡咯烷代替2-甲氧基-乙胺作为试剂制备以下化合物 
化合物(38) 
实施例B.9
制备
Figure G2007800230162D00633
化合物(41) 
将NaBH4(0.003mol)加至化合物(40)(0.001mol)在甲醇/乙醇混合物(50/50)(20ml)的混合物中，在室温和N《2》气氛下搅拌。在室温下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩。加入DCM(100ml)。加入水(50ml)。分离有机层，干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。使残余物从DIPE/2-丙醇中结晶。将沉淀物滤出，洗涤，干燥，得到0.290g的化合物(41)。
实施例B.10
a)制备
Figure G2007800230162D00641
化合物(42) 
将NaBH4(0.015mol)加至化合物(4)(0.0011mol)在乙醇(30ml)中的混合物中，再在室温下搅拌。加入DCM(30ml)，再在室温下搅拌2小时。将反应混合物用HCl1N水溶液(10ml)猝来。将水(100ml)、NH4OH水溶液(20ml)和DCM(100ml)加至反应混合物中。将该混合物分离成水层和有机层。水层用DCM(100ml)重新萃取。合并有机层，再用盐水洗涤。将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法用硅胶纯化(洗脱液：DCM/(CH3OH/NH3)从100/0至94/6)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到0.36g的产物。将此产物(0.36g)在DIPE/CH3CN下研磨。将沉淀物滤出，得到化合物(42)(mp.177℃至179℃)。 
b)制备
Figure G2007800230162D00642
化合物(49) 
将氢化钠(60％)(0.00125mol)加至化合物(42)(0.000656mol)在THF(15ml)中的混合物中，再在室温下搅拌20分钟。加入碘甲烷(0.0014mol)，再在室温下搅拌过夜。再次加入氢化钠(60％)(0.00125mol)，再在室温下搅拌20分钟。然后再次加入碘甲烷(0.0014mol)，再在40℃下搅拌过周末。加入水(100ml)和DCM(100ml)。萃取之后，将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过反相HPLC纯化(梯度洗脱使用NH《4》HCO《3》缓冲溶液(0.25％，在水中)/CH3OH/CH3CN)。收集产物级分，蒸发溶剂。将残余物从DIPE/数滴CH3CN中重结晶，再将沉淀物滤出，得到0.110g的化合物(49)(mp.140℃)。
实施例B.11
制备
Figure G2007800230162D00651
中间体(141) 
和
Figure G2007800230162D00652
化合物(43) 
将Cs2CO3(0.015mol)加至5-溴-3-吡啶甲腈(0.013mol)在二氧杂环己烷(20ml)中的混合物中。将该混合物用N《2》脱气。将在二氧杂环己烷(20ml)中的中间体(9)(0.01mol)加至反应混合物中，再次用N《2》脱气。将Xantphos(0.230g)、然后将Pd2(dba)3(0.180g)加至反应混合物中，再次用N《2》脱气。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。加入水(150ml)。将此混合物用DCM(100ml)萃取2次。将合并的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。残余物通过combiflash柱色谱法用硅胶纯化(洗脱液：DCM/(CH3OH/NH3)从100/0至98/2)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到2g的中间体(141)。将中间体(141)(2g)溶解于氯仿(3g)中，然后加入3-氯苯-过氧甲酸(50ml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物首先用NaOH 1N水溶液(200ml)洗涤2次，然后用盐水(200ml)洗涤。将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。残余物通过combiflash柱色谱法用硅胶纯化(洗脱液：DCM/(CH3OH/NH3)从100/0至98/2).收集产物级分，再蒸发溶剂。将残余物从2-丙醇/CH3CN中重结晶，将沉淀物滤出，得到0.9g的化合物(43)(mp.240℃)。 
实施例B.12
制备
Figure G2007800230162D00653
化合物(44) 
将在硫酸(4ml)中的化合物(43)(0.0006mol)在30℃-40℃下搅拌5小时。将反应混合物倾入到冰(100ml)中。将此混合物用DCM/CH3OH(100ml)萃取4次。将合并的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶 剂。将残余物从DCM中重结晶，再滤出沉淀物，得到0.170g的化合物(44)(mp.259℃)。 
实施例B.13
制备
Figure G2007800230162D00661
化合物(45) 
将化合物(4)(0.0032mol)、1，2-乙二醇(1ml)和4-甲基苯-磺酸(0.6g)在甲苯(70ml)中的混合物在回流下用水分离器搅拌。将反应混合物用NaHCO《3》饱和水溶液洗涤。将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过反相HPLC纯化(梯度洗脱使用NH《4》HCO《3》缓冲溶液(0.25％，在水中)/CH3OH/CH3CN)。收集产物级分，蒸发溶剂。将残余物从DIPE/CH3CN中重结晶，再滤出沉淀物，得到0.606g的化合物(45)(mp.191℃)。 
实施例B.14
制备
Figure G2007800230162D00662
化合物(47) 
将化合物(6)(0.15g，0.0003mol)和2-丙醇(10ml)的混合物加热。加入2-丙醇和HCl的混合物(6N)(1ml)。然后将该混合物冷却。将沉淀物滤出，洗涤，干燥，得到0.060g的化合物(47。 
实施例B.15a
制备
Figure G2007800230162D00663
化合物(170) 
将中间体(33)(0.013mol)和3-氯苯过氧甲酸(0.030mol)在氯仿(150ml) 中的混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入水。将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法用硅胶纯化(洗脱液：DCM/CH3OH从100/0至98.5/1.5)。收集产物级分，蒸发溶剂。使残余物在DIPE中固化，然后滤出，洗涤，干燥，得到3.3g的化合物(170)。 
实施例B.15b
制备
Figure G2007800230162D00671
化合物(171) 
将化合物(170)(0.0045mol)、羟胺(0.009mol)和NaHCO《3》(0.009mol)在2-丙醇(40ml)中的混合物在60℃下搅拌5小时，然后冷却，蒸发溶剂。将残余物置于DCM中。将该有机溶液用水洗涤，干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂，得到1.36g的化合物(171)。 
实施例B.15c
制备化合物(48) 
将化合物(171)(0.0011mol)和三氟[1，1′-氧二[乙烷]]硼(0.200ml)在三甲氧基甲烷(2ml)中的混合物在80℃下搅拌2小时。冷却反应混合物，再蒸发溶剂。将残余物置于DCM中，再将该有机溶剂用水洗涤，然后干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。使残余物从含少量2-丙醇的DIPE中结晶。滤出沉淀物，洗涤，干燥，得到0.325g的化合物(48)。 
实施例B.16
制备
Figure G2007800230162D00673
化合物(53)
将化合物(40)(0.0011mol)在二乙基醚(10ml)和THF(5ml)中的混合物在室温和N《2》气氛下搅拌。滴加溴甲基-镁在二乙基醚中的溶液(3M)(0.0030mol)。将反应混合物搅拌过夜。小心加入水。加入更多的二乙基醚。分离有机层，干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过反相HPLC纯化(梯度洗脱使用NH《4》HCO《3》缓冲溶液(0.25％，在水中)/CH3OH/CH3CN)。收集产物级分，蒸发溶剂。加入甲醇，共蒸发，得到0.445g的化合物(53)。 
实施例B.17
制备
Figure G2007800230162D00681
化合物(64) 
将在2-丙醇(5ml)中的化合物(62)(0.00021mol)在室温下搅拌。然后加入甲烷磺酰基氯化物(0.00031mol)。将反应混合物温热，然后冷却。滤出沉淀物，洗涤，干燥，得到0.077g的化合物(64)。 
实施例B.18
制备
Figure G2007800230162D00682
化合物(77) 
和化合物(78) 
将化合物(69)(0.00025mol)和甲醇钠在甲醇中的溶液(30％)(0.5ml)在甲醇(10ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂。残余物通过反相HPLC纯化。收集两个产物级分组，再处理，得到0.015g的化合物(77)和0.022g的化合物(78)。
实施例B.19
制备
Figure G2007800230162D00691
化合物(85) 
和
Figure G2007800230162D00692
化合物(84) 
将中间体(44)(0.00133mol)和3-氯苯-过氧甲酸(0.0027mol)在氯仿(15ml)中的混合物在室温下振摇过夜。将该混合物用1N NaOH(2x15ml)洗涤，用水(15ml)洗涤一次。将有机相通过Isolute HM-N滤器过滤，再将滤液的溶剂在N《2》流下蒸发。残余物通过反相HPLC纯化。收集两种产物的级分，再蒸发它们的溶剂。将每一级分从DIPE/2-丙醇中结晶，滤出，干燥，得到0.155g的化合物(85)和0.161g的化合物(84)。 
实施例B.20
制备
Figure G2007800230162D00693
化合物(86) 
和
Figure G2007800230162D00694
化合物(87) 
和化合物(88) 
将3-氯苯过氧甲酸(0.007mol)滴加至在氯仿(20ml)中的中间体(45)(0.00348mol)中。将反应混合物在室温下振摇过夜。将该有机混合物用1N NaOH(2x20ml)洗涤，用水(20ml)洗涤一次，然后通过Isolute HM-N滤器过滤，再将滤液的溶剂在N《2》流下蒸发。残余物通过反相HPLC纯化。收集不同的产物级分，再蒸发它们的溶剂。各残余物从DIPE/2- 丙醇中结晶。滤出各沉淀物，干燥，得到0.242g的化合物(86)；0.213g的化合物(87)和0.1g的化合物(88)。 
实施例B.21
制备
Figure G2007800230162D00701
化合物(89) 
将中间体(46)(0.0043mol)和3-氯苯-过氧甲酸(0.005mol)在氯仿(80ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。加入更多的3-氯苯过氧甲酸(0.005mol)，再将反应混合物在室温下振摇过夜。将该混合物用1N NaOH(2x75ml)洗涤，用水(75ml)洗涤一次。将有机相干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法用硅胶纯化(洗脱液：DCM/(CH3OH/NH3)97/3)。收集产物级分，再蒸发溶剂。将该残余物(1.35g)通过反相HPLC法进一步纯化。收集所需级分组，再蒸发溶剂。将所需产物的残余物从2-丙醇/DIPE中结晶，得到0.646g的化合物(89)。 
实施例B.22
制备
Figure G2007800230162D00702
化合物(93) 
将中间体(30)(0.77g，0.0019mol)、mCPBA(70％)(1.17g，0.0047mol)和氯仿(40ml)的混合物在室温下搅拌1小时。加入氯仿(100ml)，再将该混合物用NaOH溶液(1N；2x100ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法用硅胶纯化(洗脱液：DCM/CH3OH(NH3)，从100/0直至97/3。收集所需级分，再蒸发溶剂。将残余物溶解于2-丙醇(约50ml)和甲基磺酸(加入0.12g)。从此溶液中结晶出甲基磺酸盐。滤出产物，用2-丙醇/DIPE洗涤，干燥(在真空中)，得到0.63g的化合物(93)。
实施例B.23
a)制备
Figure G2007800230162D00711
化合物(94) 
将化合物(11)(0.0036mol，1.6g)在盐酸中的混合物搅拌并回流1小时。冷却反应混合物，再加入DCM。分离有机层，干燥，过滤，再蒸发溶剂，得到1.108g的化合物(94)。 
b)制备
Figure G2007800230162D00712
化合物(100) 
将化合物(94)(0.0005mol，0.200g，1当量)和1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(0.100ml，1.5当量)在DMF(1ml)中的混合物搅拌并回流，直到反应完全。加入冰。从该混合物中沉淀出残余物1。其余混合物用DCM萃取。加入水。分离有机层，干燥，过滤，再蒸发溶剂，得到残余物2。合并残余物1和2，再将该混合物在2-丙醇下研磨。滤出沉淀物，在真空中干燥，得到0.125g的化合物(100)。 
实施例B.24
制备
Figure G2007800230162D00713
化合物(95) 
将中间体(54)(0.00122mol)和3-氯苯过氧甲酸(0.0027mol)在氯仿(15ml)中的混合物在室温下振摇3小时。加入更多的3-氯苯过氧甲酸(0.32g)，再将反应混合物在室温下振摇过夜。将该混合物用1N NaOH(2x15ml)洗涤，用水(15ml)洗涤一次。然后将该有机相通过Isolute HM-N滤器过滤，在N《2》流下蒸发滤液的溶剂。残余物通过反相HPLC纯化。收集产物级分，处理，得到0.100g的化合物(95)。
实施例B.25
制备
Figure G2007800230162D00721
化合物(101) 
将中间体(56)(0.00121mol)和3-氯苯过氧甲酸(0.00242mol)在氯仿(18ml)中的混合物在室温下振摇2小时。将该混合物用1N NaOH(2x15ml)洗涤，用水(15ml)洗涤一次，然后通过Isolute HM-N滤器过滤，再将滤液的溶剂在N《2》流下蒸发。将残余物通过CombiFlash快速柱色谱法用硅胶(洗脱液：DCM/(CH3OH/NH3)从100/0至96/4)纯化。收集所需产物级分，再蒸发溶剂，得到0.110g的化合物(101)。 
实施例B.26
制备
Figure G2007800230162D00722
化合物(159) 
以2份将3-氯苯过氧甲酸(1g)在室温下加至中间体(63)(0.001mol)在氯仿(40ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。用水/NaOH洗涤反应混合物。将有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，蒸发。使用DCM/CH3OH(7N NH3)从100/0至96/4作为洗脱液，将残余物用硅胶滤器纯化。收集产物级分，蒸发。产物从DIPE和2-丙醇中结晶。滤出固体，洗涤，干燥，得到0.24g的化合物((159)。 
实施例B.27
制备
Figure G2007800230162D00723
化合物(168) 
以2份将3-氯苯过氧甲酸(0.2g)在室温下加至中间体(64)(0.003mol) 在氯仿(20ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。用水/NaOH洗涤反应混合物。将有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，蒸发。使用DCM/CH3OH(7N NH3)从100/0至98/2作为洗脱液，将残余物用硅胶柱纯化。收集产物级分，蒸发。使残余物从2-丙醇和一些DIPE中结晶。滤出固体，洗涤，干燥，得到0.058g的化合物(168)。 
实施例B.28
制备化合物(156) 
将中间体(67)(0.0007mol)、3-氯苯过氧甲酸(36g)和氯仿(20ml)的混合物在室温下振摇20分钟。将反应混合物用2x15ml 1N NaOH水溶液、1x15ml水洗涤，再用HM-N滤器过滤。在50℃和N《2》流下除去溶剂，再将残余物从DIPE中结晶，得到0.2g的化合物((156)。 
实施例B.29
制备
Figure G2007800230162D00732
化合物(163) 
在室温下将中间体(71)(0.0023mol)溶解于氯仿(40ml)中。缓缓加入3-氯苯过氧甲酸(0.567g)(放热反应)，再将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NaHCO《3》萃取2次，再用1N NaOH萃取1次。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO《4》)。将残余物通过HPLC(HPLC方法A)纯化。收集所需级分，再蒸发溶剂，得到化合物(163)。 
实施例B.30
a)制备
Figure G2007800230162D00741
化合物(116) 
将化合物(51)(0.0003mol)、阮内镍(0.02g)和NH3在甲醇(50ml)中的混合物在氢气氛和14℃下催化氢化。吸收H2(2当量)之后，将反应混合物用硅藻土填实过滤，浓缩。(蒸发期间，反应混合物变成墨绿色)。将残余物通过反相HPLC(梯度洗脱使用NH《4》HCO《3》缓冲溶液(0.25％，在水中)/CH3OH/CH3CN)纯化，得到115mg的化合物((116)。 
b)制备
Figure G2007800230162D00742
化合物(117) 
将化合物(116)(0.0002mol)、乙酸1，1’-酸酐(0.0003mol)和DCM(10ml)的混合物在室温下振摇2小时。将有机层用2x15ml饱和NaHCO《3》水溶液洗涤，再用15ml水洗涤1x。将该混合物用isolute HM-N滤器过滤。滤液在氮气流和60℃下干燥。使残余物从DIPE/2-丙醇中结晶，得到71mg的化合物((117)。 
实施例B.31
制备
Figure G2007800230162D00743
化合物(137) 
和
Figure G2007800230162D00744
化合物(118) 
将中间体(80)(0.07g，0.000182mol)在氯仿(无乙醇)(3ml)中的溶液冷却至0℃。加入mCPBA(70％)(0.135g，0.000546mol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。加入额外量的mCPBA(70％)(3当量)，再将该混合物再次搅拌90分钟。然后将该混合物用氯仿稀释，再用NaOH(1N)；水和NaCl进行萃取操作。萃取之后，获得两种产物 (A和B)。 
产物A：蒸发分离的有机层，得到0.040g的粗制残余物A。将该粗制品通过柱色谱法用硅胶纯化。收集所需级分，再蒸发溶剂，得到0.028g的化合物(137)。 
产物B：也将萃取之后获得水层(NaOH)蒸发。将该残余物在超声浴中用氯仿研磨15分钟，过滤，再浓缩，得到0.040g的化合物(118)。 
实施例B.32
制备化合物(122) 
将中间体(91)(0.00024mol，粗品)在乙酸(3ml)中的混合物在微波炉中在150℃下加热20分钟。加入盐酸(2滴)，再在150℃(微波炉)下将反应混合物加热2小时。冷却之后，蒸发溶剂。将残余物在DCM和NaHCO《3》水溶液之间分配。分离有机层，干燥，过滤，再蒸发溶剂。分离残余物，再通过反相HPLC(梯度洗脱使用(NH4OAc 0.5％，在水/CH3CN90/10中)/CH3OH/CH3CN)纯化。收集所需产物级分，处理，得到0.006g的化合物(122)。 
实施例B.33
a)制备
Figure G2007800230162D00752
化合物(123) 
将化合物(25)(0.0007mol)和N-(2-氨基乙基)乙酰胺(0.0022mol)在二氧杂环己烷(15ml)中的反应混合物在110℃下搅拌20小时。冷却反应混合物，再蒸发溶剂。将残余物置于DCM和水中。将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/CH3OH从100/0至98/2)。收集产物级分，蒸发溶剂。将残余物混悬于DIPE/滴CH3CN。滤出沉淀物，干燥(真空，50℃)，得到0.100g的化合物((123)。
以类似于化合物(123)的方式，化合物(126)可以从化合物(25)开始并使用3-甲氧基-1-丙胺而非N-(2-氨基乙基)-乙酰胺来制备 
Figure G2007800230162D00761
化合物(126) 
b)制备
Figure G2007800230162D00762
化合物(135) 
在N2下反应。将氢化钠(60％)(0.001mol)加至在THF(5ml)中的化合物(25)(0.0007mol)中，再在40℃下搅拌15分钟。然后加入在THF(5ml)中的4-吗啉-丙醇(0.001mol)。将反应混合物在50℃搅拌20小时。冷却反应混合物，再蒸发溶剂。将残余物置于DCM/水中。分离有机层，干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发滤液的溶剂。将残余物通过反相HPLC纯化(梯度洗脱使用NH《4》HCO《3》缓冲溶液(0.25％，在水中)/CH3OH/CH3CN)。收集产物级分，蒸发溶剂。在0℃下将此残余物在乙酸乙酯以及在2-丙醇中的HCl中搅拌。滤出沉淀物，干燥(真空，60℃)，得到0.044g的化合物(135)。 
c)制备
Figure G2007800230162D00763
化合物(152) 
将化合物(25)(0.0016mol)、1，3-丙二醇(0.005mol)、2-甲基-2-丙醇、在THF中的钾盐(1M)(2ml)和二氧杂环己烷(10ml)的混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却。加入水(100ml)，再将将该混合物用5x80ml DCM萃取。将有机层干燥(MgSO《4》)，浓缩，得到0.7g的残余物。将残余物通过反相HPLC纯化(HPLC方法B)，再处理(从DIPE中结晶)，得到0.170g的化合物(152)。
d)制备
Figure G2007800230162D00771
化合物(130) 
将(3-羟基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基醚(0.0033mol)和在矿物油中的氢化钠(60％)(0.0033mol)在二氧杂环己烷(10ml)中的混合物在60℃下搅拌30分钟。加入化合物(25)(0.00162mol)，再将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却。加入水(100ml)。将该混合物用DCM(2x100ml)萃取。将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过反相HPLC纯化(梯度洗脱使用NH《4》HCO《3》缓冲溶液(0.25％，在水中)/CH3OH/CH3CN)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到0.225g的化合物(130)。 
以类似于化合物(130)的方式，将(3-羟基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基醚用3-(二甲基氨基)-1-丙醇、3-甲氧基-1-丙醇、或2-甲氧基乙醇代替，可以制备其它最终化合物。 
e)制备
Figure G2007800230162D00772
化合物(131) 
将化合物(130)(0.00036mol)和TFA(5ml)在DCM(5ml)中的混合物在室温下搅拌20分钟。在N《2》流下除去溶剂。将残余物溶解于DCM(12ml)，再用1N的NaOH水溶液(10ml)和水(10ml)洗涤。将有机相用Isolute HM-N滤器过滤，然后在N《2》流下蒸发溶剂，得到0.176g的化合物((131)。 
f)制备化合物(132) 
将化合物(131)(0.003mol)、乙酸1，1’-酸酐(0.067g)和DCM(10ml)的混合物在室温下振摇3小时。将反应混合物用2x10ml1N NaOH水溶液、1x10ml水洗涤，再用Isolute HM-N滤器过滤。在N《2》流下浓缩滤液，再以HCl盐在二乙基醚中结晶，得到14g的化合物((132)。
实施例B.34
制备化合物(124) 
和化合物(125) 
将中间体(95)(0.233g，0.000528mol)溶解于氯仿中。加入3-氯-苯过氧甲酸(0.260g，2当量)。将该混合物在DCM和NaHCO《3》水溶液之间分配。分离有机层，干燥，过滤，再蒸发溶剂。将该残余物(粗制晶，0.0005mol)溶解于乙酸(15ml)中。加入Fe粉(0.215g)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂。将残余物在DCM和NaHCO《3》水溶液之间分配。分离有机层，干燥，过滤，再蒸发溶剂。分离残余物，再通过HPLC纯化。收集两个产物级分组，再处理，得到0.080g的化合物(124)和0.030g的化合物(125)。 
实施例B.35
a)制备
Figure G2007800230162D00783
化合物(146) 
      1，4-反式 
    (相对的，混合物) 
在室温下以2份将3-氯苯过氧甲酸(0.001mol)加至中间体(109)(0.003mol)在氯仿(20ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。用水/NaOH洗涤反应混合物。将有机层干燥(MgSO《4》)，过滤， 蒸发。将残余物用硅胶滤器使用DCM/CH3OH(7N NH3)从100/0至99/1作为洗脱液纯化。收集产物级分，蒸发。产物从DIPE中固化。滤出固体，洗涤，干燥，得到0.12g的化合物((146)(1，4-反式；相对的；混合物)。 
b)制备
Figure G2007800230162D00791
化合物(134) 
在N《2》下，向分子筛(0.2g)在DCM(干燥)(3ml)和吡啶，三氧氯铬酸盐(VI)中的混合物中加入在DCM(1ml)中的化合物(146)(0.0002mol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾入到硅藻土填实滤器中。浓缩滤液。该残余物使用粗品，得到化合物(134)。 
c)制备
Figure G2007800230162D00793
化合物(153) 
       1，4-顺式 
     (相对的，混合物) 
将在二乙基醚中的溴甲基镁(3.0M)(0.2ml)加至二乙基醚(3ml)中。将反应混合物冷却至-60℃。加入在THF(1ml)中的化合物(134)(0.0002mol)，再使反应混合物达到室温。蒸发溶剂，再将残余物置于DCM/水中。分离有机层，用Isolute滤器过滤，再蒸发滤液的溶剂。将残余物通过反相HPLC纯化法(梯度洗脱使用NH《4》HCO《3》缓冲溶液(0.25％，在水中)/CH3OH/CH3CN)纯化。收集产物级分，蒸发溶剂。加入CH3OH，然后蒸发。将残余物在真空和50℃下干燥，得到8mg的化合物((153)(1，4-顺式；相对的；混合物)。
实施例B.36
制备
Figure G2007800230162D00801
化合物(136) 
将3-氯苯过氧甲酸(0.003mol)在室温下以2份加至中间体(112)(0.009mol)在氯仿(15ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。用水/NaOH洗涤反应混合物。将有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，蒸发。将残余物通过柱色谱法使用DCM/CH3OH:NH3(100％至98％/2％)作为洗脱液纯化。收集产物级分，蒸发。将残余物通过反相HPLC(梯度洗脱使用NH《4》HCO《3》缓冲溶液(0.25％，在水中)/CH3OH/CH3CN)进一步纯化。收集产物级分，蒸发，再与CH3CN共蒸发。通过添加1ml的HCl/醚溶液(1M)将残余物在二乙基醚中固体。滤出固体，洗涤，干燥，得到0.15g的化合物((136)。 
实施例B.37
制备
Figure G2007800230162D00802
化合物(138) 
将3-氯苯过氧甲酸(0.0009mol)在室温下以2份加至中间体中间体(114)(0.0003mol)在氯仿(10ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。用水/NaOH洗涤反应混合物。有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，蒸发。将残余物置于乙酸(100％)(5ml)和Fe粉(0.1g)中。将此混合物在60℃下搅拌1小时。将残余物通过柱色谱法使用DCM/CH3OH:NH3(100％至98％/2％)作为洗脱液纯化。收集产物级分，蒸发。将残余物通过反相HPLC(梯度洗脱使用NH《4》HCO《3》缓冲溶液(0.25％，在水中)/CH3OH/CH3CN)进一步纯化。收集产物级分，浓缩，然后用DCM萃取。将有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，蒸发。使残余物从DIPE、2-丙醇和HCl/醚1M溶液(0.5ml)中结晶。滤出固体，洗涤，干燥，得到0.04g的化合物((138)。
实施例B.38
a)制备
Figure G2007800230162D00811
化合物(169) 
将中间体(117)(0.0005mol)在氯仿(20ml)中的混合物冷却至0℃。加入3-氯苯过氧甲酸(0.210g)，再将反应混合物搅拌2小时。将该分离的有机层用NaOH水溶液(1M)洗涤，干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。将该残余物加至乙酸(6ml)中。然后加入Fe粉(0.280g)。将该混合物在60℃下搅拌90分钟。将该混合物冷却，再蒸发溶剂。将残余物在DCM和水之间分配。将此混合物用NaHCO《3》碱化。将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂，得到0.220g的化合物(169)。 
b)制备
Figure G2007800230162D00812
化合物(139) 
将化合物(169)(0.0003mol)和肼一水合物(0.1ml)在乙醇(4ml)中的混合物搅拌并回流1小时。冷却反应混合物，再蒸发溶剂。将残余物置于DCM和水中。将分离的有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，再蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/CH3OH90/10)。收集所需产物级分，再蒸发溶剂，得到0.105g的化合物(139)。 
c)制备
Figure G2007800230162D00813
化合物(141) 
在0℃下将三乙胺(0.06ml)加至化合物(139)(0.0002mol)在DCM (5ml)中的混合物中。将乙酰氯(0.0002mol)加至反应混合物中，然后在室温下搅拌10分钟。用水洗涤反应混合物，然后用Isolute过滤。在N《2》流下蒸发滤液的溶剂。将残余物置于乙酸乙酯和HCl/二乙基醚溶液中。将沉淀物过滤，干燥，得到0.032g的化合物(141)。 
实施例B.39
a)制备
Figure G2007800230162D00821
化合物(142) 
化合物(18)(0.0045mol)、三丁基乙烯基锡烷(0.0067mol)、四(三苯基膦钯(0.33g)和DMF(50ml)在密封的容器中脱气。将反应混合物在80℃下振摇24小时。加入1，4-二氧杂环己烷(100ml)和氟化钾(2g)。将反应混合物用硅藻土填实过滤。浓缩滤液。将残余物置于DCM中，再用水洗涤。将有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，蒸发。将该残余物通过反相HPLC(梯度洗脱使用NH《4》HCO《3》缓冲溶液(0.25％，在水中)/CH3OH/CH3CN)纯化。收集产物级分，蒸发，再与甲醇共蒸发，直到完全干燥，得到0.75g的化合物((142)。 
b)制备
Figure G2007800230162D00822
化合物(157) 
在110℃下将化合物(142)(0.0005mol)、4-甲氧基苯甲胺(0.014mol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.003mol)在N，N-二甲基-乙酰胺(5ml)中的混合物搅拌3天。冷却之后，将反应混合物置于水(20ml)和乙酸乙酯(50ml)中。将有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，蒸发。用在DCM(200ml)中的清除剂PS-苯甲醛(8g)(容量：1.2mmol/g)，请该残余物振摇过夜。通过过滤除去清除剂。浓缩滤液，再在硅胶上用DCM/CH3OH(7N NH3)(从100:0到96:4)作为洗脱液纯化。收集产物级分，再蒸发至干燥。该残余物就此用于下一反应，得到0.21g的化合物((157)。
c)制备
Figure G2007800230162D00831
化合物(172) 
在室温下，化合物(157)(0.0003mol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.001mol)在THF(10ml)中的混合物中加入乙酸1，1’-酸酐(0.0005mol)。将该反应混合物在35℃下在密封容器中振摇1小时。使反应混合物置于100ml DCM中，然后用10ml水洗涤。将有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，蒸发。该残余物就此用于下一反应，得到0.2g的化合物((172)。 
d)制备
Figure G2007800230162D00832
化合物(158) 
在室温下，将TFA(10ml)加到在DCM(1ml)中的化合物(172)(0.0003mol)中。密封容器。在60℃下将反应混合物振摇1周。冷却反应混合物，再蒸发溶剂。将残余物置于DCM中，用水洗涤。将有机层干燥(MgSO《4》)，过滤，蒸发。将该残余物在硅胶上用DCM/CH3OH(7NNH3)(从100％到96/4)作为洗脱液纯化。收集产物级分，再蒸发至干燥。使残余物从DIPE和一些2-丙醇中结晶。滤出固体，洗涤，干燥，得到0.095g的化合物((158)。 
实施例B.40
制备
Figure G2007800230162D00833
化合物(165) 
将中间体(138)(0.3g，0.000747mol)在氯仿(无乙醇)(10ml)中的溶液冷却至0℃。加入mCPBA(70％)(0.4g，3当量)，再在0℃下将该混合 物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时。用NaOH(1N)猝灭反应，再将粗产物用氯仿萃取。将分离的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后蒸发溶剂，得到0.286g白色泡沫状物。将该白色泡沫状物通过反相柱色谱法纯化。收集所需产物级分，处理，再蒸发溶剂，得到0.097g的化合物((165)。 
实施例B.41
制备
Figure G2007800230162D00841
化合物(144) 
将2-叔丁基-5-(2-氟-吡啶-4-磺酰基)-1-[2-(1-氧基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-苯并咪唑(0.0003mol)在THF(150ml)中的混合物用钯披活性碳(10％)作为催化剂氢化。吸收氢(3当量)之后，滤出催化剂，再蒸发溶剂。将残余物在DCM(10ml)和水(1ml)之间分配。将该混合物用Isolute过滤。将滤液的溶剂蒸发(在N2流下)，得到0.135g残余物。将0.100g残余物通过反相HPLC纯化(梯度洗脱使用NH《4》HCO《3》缓冲溶液(0.25％，在水中)/CH3OH/CH3CN).收集所需产物级分，再蒸发溶剂。使残余物在DIPE中固化，滤出沉淀物，干燥(真空，40℃)，得到0.025g的化合物(144)。 
表F-1和F-2列出了通过类似于以上实施例之一制备的化合物。 
表F-1
Figure G2007800230162D00851
Figure G2007800230162D00861
表F-2
Figure G2007800230162D00871
Figure G2007800230162D00881
Figure G2007800230162D00891
Figure G2007800230162D00901
Figure G2007800230162D00911
Figure G2007800230162D00921
Figure G2007800230162D00931
Figure G2007800230162D00941
Figure G2007800230162D00951
Figure G2007800230162D00961
Figure G2007800230162D00971
化合物鉴别
LMCS-一般操作法A
HPLC测定是使用Alliance HT 2790(Waters)系统进行的，该系统包括有脱气机的四元泵、自动进样器、柱温箱(设定于40℃，除非另有指明)、二极管阵列检测器(DAD)以及以下各方法所述的柱。将来自柱中的液流分流到MS光谱仪。该MS检测器配置有电喷射离子源。使用0.1秒采样时间在1秒钟内从100扫描到1000而获得质谱。毛细管针电压为3kV，并且源温度保持在140℃。使用氮气作为雾化气体。用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx数据系统获取数据。 
LCMS-一般操作法B
LC测定是使用Acquity UPLC(Waters)系统进行的，该系统包括二元泵、样品组织器、柱加热器(设定于55℃)、二极管阵列检测器(DAD)以及以下各方法所述的柱。将来自柱中的液流分流到MS光谱仪。该MS检测器配置有电喷射离子源。使用0.02秒采样时间在0.18秒钟内从100扫描到1000而获得质谱。毛细管针电压为3kV，并且源温度保持在140℃。使用氮气作为雾化气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统获取数据。 
LCMS方法1
除了一般操作法A以外：反相HPLC是在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上用1.6ml/min的流速进行的。使用三种流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)以运行梯度条件：在6.5分钟内从100％A到1％A、49％B和50％C，在1分钟内到1％A和99％B，再维持这些条件达1分钟，再用100％A重新平衡1.5分钟。使用10μl注射体积。阳极电离模式的锥电压为10V，阴极电离模式的锥电压为20V。 
LCMS方法2
除了一般操作法A以外：反相HPLC是在Atlantis C18柱(3.5μm，4.6 x100mm)(3.5μm，4.6 x 100mm)上用1.6ml/min的流速进行的。使用二种流动相(流动相A：70％甲醇+30％H2O；流动相B：0.1％甲酸在H2O/ 甲醇95/5中)以运行梯度条件：在12分钟内从100％B到5％B+95％A。使用10μl注射体积。阳极电离模式的锥电压为10V，阴极电离模式的锥电压为20V。 
LCMS方法3
除了一般操作法A以外：反相HPLC是在Chromolith(4.6 x 25mm)上用3ml/min的流速进行的。使用三种流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)以运行梯度条件：在0.9分钟内从96％A、2％B和2％C到49％B和49％C，在0.3分钟内到100％B，再维持0.2分钟。使用2μl注射体积。阳极电离模式的锥电压为10V，阴极电离模式的锥电压为20V。 
LCMS方法4
除了一般操作法A以外：柱加热器设定为60℃。反相HPLC是在XterraMS C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上用1.6ml/min的流速进行的。使用三种流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)以运行梯度条件：在6.5分钟内从100％A到50％B和50％C，在0.5分钟内到100％B，再维持这些条件达1分钟，再用100％A重新平衡1.5分钟。使用10μl注射体积。阳极电离模式的锥电压为10V，阴极电离模式的锥电压为20V。 
LCMS方法5
除了一般操作法B以外：反相UPLC(超效液相色谱法)是在桥接的乙基硅氧烷基/硅胶(BEH)C18柱(1.7μm，2.1 x 50mm)上用0.8ml/min的流速进行的。使用二种流动相(流动相A：0.1％甲酸在H2O/甲醇95/5中；流动相B：甲醇)以运行梯度条件：在1.3分钟内从95％A和5％B到5％A和95％B，再维持0.2分钟。使用0.5μl注射体积。阳极电离模式的锥电压为10V，阴极电离模式的锥电压为20V。 
LCMS方法6
除了一般操作法A以外：反相HPLC是在Xbridge C18柱(3.5μm，4.6 x100mm)(3.5μm，4.6 x 100mm)上用1.6ml/min的流速进行的。使用二种 流动相(流动相A：70％甲醇+30％H2O；流动相B：0.1％甲酸在H2O/甲醇95/5中)以运行梯度条件：在12分钟内从100％B到5％B+95％A。使用10μl注射体积。阳极电离模式的锥电压为10V，阴极电离模式的锥电压为20V。 
熔点
对于一些化合物，用DSC823e(Mettler-Toledo)测定熔点。在此方法中，用30℃/分钟的温度梯度测定熔点。最大温度为400℃。 
对于一些化合物，用Büchi熔点仪(在开口毛细管中)测定熔点。加热介质是金属块(metal block)。通过放大镜和大光线对比目测样品熔点。用3或10℃/分钟的温度梯度测定熔点。最大温度为300℃。 
对于一些化合物，用Kofler热工作台(hot bench)获得熔点，该热工作台由具有线性温度梯度的热板、滑动指示器和摄氏度温度标尺。 
峰值和熔程的值是用通常与此分析方法有关的试验性不确定度获得的。 
表F-3：分析数据—保留时间(Rt，分钟)、(MH)+峰、LCMS操作法和物理化学数据(m.p.定义为熔点)。 
Figure G2007800230162D01001
Figure G2007800230162D01011
Figure G2007800230162D01021
Figure G2007800230162D01031
Figure G2007800230162D01041
Figure G2007800230162D01061
表F-4：分析数据—保留时间(Rt，分钟)、(MH)-峰、LCMS操作法和物理化学数据(m.p.定义为熔点)。 
  
化合物编号 Rt (MH)- 操作法 物理化学数据
1 0.83 428 3  
2 0.74 412 3  
8 4.10 428 4 m.p.：>300℃(Kofler)
97 4.89 510 4 m.p.：152.9℃(DSC)
9 6.16 456 1 m.p.：174℃(Kofler)
25 5.05 430 4 m.p.：171.3℃(DSC)
C.药理学实施例
C.1  cAMP在对人CB1和CB2受体活化的应答中的抑制作用
通过均相时间分辨荧光(homogenous time resolved fluorescence，HTRF)分析法，在人CB1(hCB1)或人CB2(hCB2)受体活化之后，通过测定试验化合物对抑制福斯高林活化的cAMP产生的效能来评价试验化合物的功能活性。 
在T175 Falcon烧瓶中、在补充2％溶液A(5.106IU/l青霉素G、5g/l硫酸链霉素、5.5g/l丙酮酸酯、14.6g/l L-谷氨酰胺、1M NaOH)和10％胎小牛血清的DMEM/NUT MIX F-12培养介质中，使稳定地转染hCB1或hCB2的CHO-K1细胞生长到80-90％融合。试验之前，除去介质，将细胞用PBS/EDTA(140mM NaCl、1mM Na2-EDTA、8mM Na2HPO4.2H2O、8.5mM KH2PO4、2.7mM KCl、21mM葡萄糖)洗涤，混悬在刺激缓冲溶液(HBSS 1x、IBMX 1mM、Hepes 5mM、MgCl2 10mM、BSA 0.1％、pH7.4)中。对于hCB1试验，将细胞稀释到8.105细胞/ml；对于hCB2试验，将细胞稀释到106细胞/ml。使用cAMP Dynamic HTRF药盒(CIS biointernational，France)根据制造商的介绍进行分析。 
对于CB1，将96平底黑色聚苯乙烯分析板(Costar)的各孔填充25μl 刺激缓冲溶液，该缓冲溶液中含有6μM福斯高林以及试验化合物(在2％DMSO中)、2％ DMSO或2μM CP55490(在2％ DMSO中)。然后，加入25μl的稀释的细胞(20,000细胞/孔)。在暗处、室温下培养30分钟之后，将25μl cAMP-XL665和25μl抗-cAMP穴状化合物(均1/80的最终稀释度)加至细胞中。 
对于CB2，将384平底黑色聚苯乙烯分析板(Costar)的各孔填充10μl刺激缓冲溶液，该缓冲溶液中含有15μM福斯高林以及试验化合物(在3％DMSO中)、3％DMSO或20μM Win55212-2(在3％DMSO中)。然后，加入20μl的稀释的hCB2-CHO-K1细胞(20,000细胞/孔)。在暗处、室温下培养30分钟之后，将10μl cAMP-XL665和10μl抗-cAMP穴状化合物(均为1/100的最终稀释度)加至细胞中。 
在暗处、室温下使反应混合物平衡1至24小时之后，在665nm和620nm下使用Discovery微板荧光计数器(Perkin Elmer)测定荧光，并计算665nm/620nm的信号比。试验化合物的信号比相对于DMSO对照(最大信号比，无cAMP的抑制作用)与CP55490或WIN55212-2(分别对于hCB1和hCB2)的信号比表达(最小信号比，cAMP的最大抑制作用)。根据对每一试验化合物所产生的剂量应答曲线，测得cAMP水平的最大抑制作用的50％的剂量(EC50，表述于表中为pEC50＝-log(EC50)值)，并计算相对于CP55490(对于hCB1)或WIN55212-2(对于hCB2)而言用10μM的试验化合物所达到的抑制作用的水平。
表C-1：对于CB-1和CB-2激动作用的DEC50值 
  
化合物编号 CB2 pEC50 CB1 pEC50 CB2激动作用对CB1激动作用 的比
1 8.30 <5 >1995
2 7.42 <5 >263
3 8.76 6.16 398
4 8.72 5.49 1679
5 9.43 6.59 676
7 8.74 <5 >5495
8 8.51 5.33 1514
9 9.48 5.85 4266
10 9.13 5.02 12883
11 8.90 7.22 48
12 8.81 6.33 302
13 8.90 5.69 1622
14 9.11 5.42 4898
15 8.98 6.24 556
16 8.63 6.07 359
17 8.80 5.03 5821
18 9.17 6.20 933
19 8.95 6.14 638
20 8.90 6.36 347
21 8.42 5.00 2630
22 8.95 5.70 1758
23 8.99 6.39 398
24 8.66 6.05 407
25 9.09 6.39 495
26 9.10 6.27 676
27 9.15 <5 >14125
28 8.54 <5 >3467
29 8.50 5.88 417
   
化合物编号 CB2 pEC50 CB1 pEC50 CB2激动作用对CB1激动作用 的比
30 8.77 5.28 3055
31 8.92 6.37 353
32 8.59 5.12 2951
33 8.51 5.24 1884
34 8.80 5.13 4732
35 9.39 7.49 79
36 9.17 7.14 108
37 9.03 <5.00 >10839
38 8.56 <5.00 >3631
39 8.77 5.69 1216
40 8.97 6.68 193
42 9.20 6.97 168
42 8.40 <5.00 >2512
43 9.00 5.79 1622
44 8.70 6.90 64
45 8.52 <5.00 >3311
46 8.98 5.41 3758
47 8.77 5.83 871
48 9.24 6.70 347
49 8.33 <5.00 >2138
50 9.16 5.35 6457
51 8.91 7.05 73
52 9.16 6.64 331
53 8.43 5.65 607
54 9.03 6.91 133
55 8.64 6.08 363
56 8.58 <5.00 >3802
57 8.96 5.84 1328
58 9.08 5.74 2188
  
化合物编号 CB2 pEC50 CB1 pEC50 CB2激动作用对CB1激动作用 的比
59 8.95 5.64 2018
60 8.98 6.18 638
61 8.95 6.82 135
62 9.23 5.71 3299
63 9.01 5.55 2818
64 9.32 5.73 3920
65 8.53 <5.00 >3388
66 7.83 <5.00 >676
67 8.37 <5.00 >2344
68 8.51 6.44 116
69 8.76 6.16 398
70 9.26 5.85 2570
71 9.13 <5.00 >13490
72 9.17 5.99 1525
73 8.86 6.93 84
74 8.50 5.68 668
75 8.38 5.02 2291
76 7.92 <5.00 >832
77 8.71 5.59 1303
78 8.14 <5.00 >1380
79 8.53 5.80 543
80 8.38 4.98 2483
81 9.30 5.97 2138
82 8.41 5.80 407
83 8.70 6.39 209
84 8.90 6.21 490
85 9.03 6.08 891
86 7.92 <5.00 >832
87 8.67 5.64 1072
   
化合物编号 CB2 pEC50 CB1 pEC50 CB2激动作用对CB1激动作用 的比
88 8.63 5.90 537
89 7.95 <5.00 >891
90 8.57 <5.00 >3715
91 8.30 5.00 1995
92 8.16 5.53 437
93 8.83 <5.00 >6761
94 8.60 5.57 1059
95 8.24 <5.00 >1738
96 8.70 <5.00 >5012
97 8.73 5.41 2065
98 9.02 6.13 794
99 8.88 6.03 700
100 8.80 6.00 631
101 8.60 6.83 58
102 8.30 5.04 1820
103 8.15 5.68 295
104 9.13 7.06 117
105 8.80 6.32 295
106 9.14 6.50 432
107 8.62 5.81 646
108 8.59 <5.00 >3890
109 9.09 6.58 324
110 9.26 5.98 1905
111 8.94 6.37 372
112 8.31 <5.00 >2030
113 8.58 6.10 302
115 8.43 5.44 977
116 8.23 5.24 966
117 8.35 6.01 219
   
化合物编号 CB2 pEC50 CB1 pEC50 CB2激动作用对CB1激动作用 的比
118 8.75 6.11 437
119 8.15 <5.00 >1413
120 8.64 <5.00 >4365
121 8.51 5.55 912
122 9.01 7.00 102
123 8.38 <5.00 >2399
124 7.84 <5.00 >692
125 8.60 <5.00 >3981
126 9.07 6.02 1129
127 8.78 <5.00 6026
128 8.68 <5.00 >4786
129 7.81 5.02 617
130 8.64 <5.00 >4315
131 7.80 <5.00 >631
132 8.85 <5.00 >7079
133 8.40 <5.00 >2512
134 8.86 5.42 2786
135 8.66 <5.00 >4571
136 9.36 <5.00 >22734
137 8.95 6.11 687
138 8.76 6.08 473
139 7.88 <5.00 >759
141 8.25 <5.00 >1792
142 9.02 5.87 1413
143 7.77 <5.00 >589
144 849 <5.00 >3090
145 8.49 <5.00 >3090
146 8.60 <5.00 >3981
147 9.02 <5.00 >10471
   
化合物编号 CB2 pEC50 CB1 pEC50 CB2激动作用对CB1激动作用 的比
148 9.59 <5.00 >38905
149 8.90 <5.00 >8035
150 8.90 6.09 638
151 9.32 5.41 8035
152 8.93 5.44 3090
153 9.07 <5.00 >11749
154 8.95 <5.00 >9016
155 8.60 <5.00 >3951
156 8.39 5.60 617
157 8.46 <5.00 >2884
158 8.85 5.08 5888
159 8.67 <5.00 >4677
160 8.37 <5.00 >2344
161 8.74 5.28 2951
162 9.44 <5.00 >27542
165 7.97 <5.00 >923
168 8.09 <5.00 >1230
C.2 对比数据
表C.2列举了一些磺酰基苯并咪唑衍生物，它们在该磺酰基基团上具有未取代的杂环部分。这些化合物被参考文献WO-2006/048754涵盖。 
表C-2
Figure G2007800230162D01131
Figure G2007800230162D01141
使用如药理学实施例C.1所述相同操作法测定化合物A至E的CB2激动作用对CB1激动作用的比。表C-3列出了CB2对CB1的比，其与式(I)化合物的CB2对CB1的比相比较，该式(I)化合物结构磺酰基基团上杂环部分上存在的取代基不同。 
表C-3：现有化合物A至E与本发明化合物之间的比较 
  
化合物编号 CB2对CB1激动作用 的比 化合物编号 CB2对CB1激动作用 的比
A 215 3 398
  215 8 1514
  215 9 4266
  215215 1417 48985821
  215 19 638
  215 21 2630
  215215 2223 1758398
  215 25 495
B 30 1 1995
  30 28 3467
C 36 4 1679
  36 10 12883
  
化合物编号 CB2对CB1激动作用 的比 化合物编号 CB2对CB1激动作用 的比
D 26 12 302
  26 20 346
E 219 24 407
与现有化合物A至E相比，本发明化合物是更具选择性的CB2激动剂。

Claims (17)

1.式(I)化合物及其药学可接受的酸加成盐：
Figure FFW0000008446670000011
其中
n是整数1或2；
R1是C2-6烷基；
C1-6烷基，其被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、和单-或二(C1-4烷基)氨基；
C1-6烷基，其被选自以下的环状基团取代：C3-8环烷基、氧代C3-8环烷基、C5-8环烯基、二环[2.2.1]庚-2-烯基、二环[2.2.2]辛烷基和二环[3.1.1]庚烷基，其中所述的环状基团任选被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、NR5R6或CONR5R6，其中R5和R6独立地选自氢或C1-4烷基；或者
C1-6烷基，其被选自以下的杂环取代：吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代-四氢-噻喃基、[1，3]二氧杂环戊烷基、[1，4]二氧杂环戊烷基、[1，3]二氧杂环己烷基、5-氧代-吡咯烷-2-基、或2-氧代-氧杂环庚烷基；其中所述的杂环任选被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、氰基、COR5、COOR5、CONR5R6、SO2R5，其中R5和R6独立地选自氢或C1-4烷基或多卤代C1-4烷基；
R2是C2-6烷基；
C1-6烷基，其被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、氰基；
R3是氢；
R4是杂芳基；
杂芳基选自N-氧基-吡啶基、N-氧基-哒嗪基、N-氧基-嘧啶基或N-氧基-吡嗪基；或者
选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异
Figure FFW0000008446670000021
唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、异噻唑基、噻二唑基、
Figure FFW0000008446670000022
二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、N-氧基-吡啶基、N-氧基-哒嗪基、N-氧基-嘧啶基、N-氧基-吡嗪基或2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，各自被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素；羟基；C1-4烷基；C3-6环烷基；C2-6链烯基；C2-6链烯基，其被1或2个选自卤素的取代基取代；C2-6炔基；C2-6炔基，其被C1-4烷氧基取代；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基C1-4烷基；多卤代C1-4烷基；多卤代C1-4烷氧基；氰基；硝基；NR9R10；R11-羰基；R11-SO2-；C1-4烷基，其被羟基、NR9R10、R11-羰基或R11-SO2-取代；
Figure FFW0000008446670000023
二唑基，其任选被C1-4烷基、多卤代C1-4烷基或C3-6环烷基取代；或者二氧杂环戊烷基，其任选被1或2个C1-4烷基取代；C1-4烷氧基，其被羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、氨基、二(C1-4烷基)氨基或吗啉基取代；C1-4烷基羰基氨基C1-4烷基氨基；C1-4烷氧基C1-4烷基氨基；
其中R9和R10相互独立地选自氢、C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、氨基磺酰基或C1-8烷基磺酰基；或R11-羰基；
其中R9和R10和与R9和R10相连的氮原子一起可形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环；并且
其中R11是C1-4烷基，C1-4烷氧基，羟基，氨基，单-或二-(C1-4烷基)氨基，(羟基C1-4烷基)氨基，(C1-4烷氧基C1-4烷基)氨基，二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，N-甲基-哌嗪基，或被以下基团取代的C1-4烷基：羟基、C1-4烷氧基、三氟甲基、C1-4烷氧基C1-4烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、N-甲基-哌嗪基、或2-氧代-咪唑烷-1-基。
2.权利要求1所述的化合物，其中
R1是C2-6烷基；
C1-6烷基，其被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、和单-或二(C1-4烷基)氨基；
C1-6烷基，其被选自以下的环状基团取代：C3-8环烷基、氧代C3-8环烷基、C5-8环烯基、二环[2.2.1]庚-2-烯基、二环[2.2.2]辛烷基和二环[3.1.1]庚烷基，其中所述的环状基团任选被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、NR5R6或CONR5R6，其中R5和R6独立地选自氢或C1-4烷基；或者
C1-6烷基，其被选自以下的杂环取代：吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代-四氢-噻喃基、[1，3]二氧杂环戊烷基、[1，4]二氧杂环戊烷基、[1，3]二氧杂环己烷基、5-氧代-吡咯烷-2-基、或2-氧代-氧杂环庚烷基；其中所述的杂环任选被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、氰基、三氟甲基、COR5、COOR5、CONR5R6、SO2R5，其中R5和R6独立地选自氢或C1-4烷基或多卤代C1-4烷基。
3.权利要求1所述的化合物，其中n是2。
4.权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-6烷基，其被选自以下的环状基团取代：C3-8环烷基或四氢吡喃基。
5.权利要求1所述的化合物，其中R2是C2-6烷基。
6.权利要求1所述化合物，其中R4是N-氧基-吡啶基。
7.权利要求1至6任一项所述化合物，其中R4是呋喃基、噻吩基、
Figure FFW0000008446670000031
二唑基、吡啶基、或哒嗪基；各自被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素；羟基；C1-4烷基；C1-4烷氧基；多卤代C1-4烷基；多卤代C1-4烷氧基；氰基；NR9R10；R11-羰基；R11-SO2-；或任选被C1-4烷基取代的
Figure FFW0000008446670000032
二唑基；其中R9和R10相互独立地选自氢或R11-羰基；并且其中R11是C1-4烷基、氨基、或吗啉基。
8.权利要求1所述的化合物，该化合物为
Figure FFW0000008446670000033
9.一种药物组合物，其包含药学可接受的载体和治疗有效量的权利要求1至7任一项所述的化合物。
10.制备权利要求9所述药物组合物的方法，其中将治疗有效量的权利要求1至7任一项所述化合物与药学可接受的载体紧密混合。
11.制备式(I-a)化合物的方法，该式(I-a)化合物定义为其中的n是1的权利要求1所述式(I)化合物，该方法通过用氧化剂将中间体(A)进行S-氧化，
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义。
12.根据权利要求11的方法，其中该氧化剂选自NaIO4、叔丁基氧基氯化物、亚硝酸酰基酯、高硼酸钠和过酸类。
13.根据权利要求12的方法，其中该过酸类是间氯过苯甲酸。
14.制备式(I-b)化合物的方法，该式(I-b)化合物定义为其中的n是2的权利要求1所述式(I)化合物，该方法通过用氧化剂将中间体(A)进行S-氧化，
Figure FFW0000008446670000042
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义。
15.根据权利要求14的方法，其中该氧化剂选自NaIO4、叔丁基氧基氯化物、亚硝酸酰基酯、高硼酸钠和过酸类。
16.根据权利要求15的方法，其中该过酸类是间氯过苯甲酸。
17.制备式(I-b)化合物的方法，该式(I-b)化合物定义为其中的n是2的权利要求1所述式(I)化合物，该方法通过使式(XIII)中间体在酸性或碱性条件下进行缩合反应，
Figure FFW0000008446670000051
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20094640B (en) 2004-07-15 2009-03-10 Bristol Myers Squibb Co Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydro isoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US7951829B2 (en) * 2006-05-03 2011-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole modulators of VR1
WO2008119694A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole cannabinoid agonists
CN101896471A (zh) * 2007-12-17 2010-11-24 詹森药业有限公司 氟代烷基取代的苯并咪唑大麻素激动剂
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) * 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
CN102292328A (zh) * 2009-01-22 2011-12-21 拉夸里亚创药株式会社 具有cb2受体激动活性的n-取代饱和杂环砜化合物
EP2429295B1 (en) 2009-05-12 2013-12-25 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
IN2012DN00638A (zh) * 2009-07-23 2015-08-21 Bayer Cropscience Ag
EP2470508A1 (en) 2009-08-28 2012-07-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
PT3385252T (pt) 2011-02-25 2022-11-03 Arena Pharm Inc Moduladores de recetores canabinoides
MY165767A (en) 2011-02-25 2018-04-23 Arena Pharm Inc Crystalline forms and processes for the preparation of condensed azacycles (cannabinoid receptor modulators)
WO2012116277A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006048754A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Japan Inc. Sulfonyl benzimidazole derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08272028A (ja) * 1995-03-30 1996-10-18 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料およびその製造方法
JPH08283590A (ja) 1995-04-20 1996-10-29 Fuji Photo Film Co Ltd シアニン化合物および染料組成物
JP2000026430A (ja) * 1998-07-02 2000-01-25 Taisho Pharmaceut Co Ltd ２、５、６−置換ベンズイミダゾール化合物誘導体
SE0101387D0 (sv) * 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200808769A (en) * 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006048754A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Japan Inc. Sulfonyl benzimidazole derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SUBASINGHE ET AL.A novel series of arylsulfonythiophene-2-carboxamidine inhibitors of the complenment component C1s.《BIOORGANIC MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》.2006,第16卷(第8期), *

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