CN102292328A - 具有cb2受体激动活性的n-取代饱和杂环砜化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及含有这种化合物的组合物、以及这种化合物在治疗由CB2受体活性介导的病症中的应用，其中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、k、m、n、p、q及s分别如本发明所述。

Description

具有CB2受体激动活性的N-取代饱和杂环砜化合物
技术领域
本发明涉及N-取代饱和杂环砜化合物。这些化合物具有CB2-选择性受体激动活性。本发明还涉及由CB2受体活性、尤其由CB2受体激动活性介导的症状的、包含上述化合物的医药组合物，治疗方法及用途。
背景技术
大麻由来的大麻素(CB)δ9-四氢大麻酚(δ9-THC)等经典大麻素在体内通过与特异性大麻素受体的相互作用来产生它们的药理作用。目前为止，已表征了两种大麻素受体：在哺乳类的脑和周围组织中发现的受体即CB1，及主要在周围组织中发现的受体即CB2。对具有选择性CB2激动活性的大麻素类似物的开发持有相当大的关注，其理由可以认为是，对CB2受体的较高选择性在大麻素结构中显现出的避免中枢不利事件的期间能够提供用于利用CB受体激动剂的有益作用的手段(例如，参考Expert Opin.Investig.Drugs(2007)16(7)：951-965)。
一般，已知CB2受体激动剂在包括炎性痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、纤维肌痛、慢性下背痛、内脏痛、类风湿性关节炎、克隆病、溃疡性结肠炎、哮喘、皮炎、季节性过敏性鼻炎、胃食管反流病(GERD)、便秘、腹泻、功能性肠胃障碍、肠易激综合征(IBS)、皮肤T细胞淋巴瘤、多发性硬化症、骨关节炎、银屑病、系统红斑狼疮、糖尿病、青光眼、骨质疏松症、肾小球性肾炎、肾缺血、肾炎、肝炎、脑卒中、脉管炎、心肌梗塞、脑缺血、可逆性气道阻塞、成人呼吸疾病综合征，慢性阻塞性肺病(COPD)、隐源性致纤维性肺泡炎及支气管炎的各种疾病的治疗中是有用的(参考J Pharmacol Exp Ther.2004 Feb；308(2)：446-53；Proc Natl Acad Sci U S A.2003 Sep 2；100(18)：10529-33；Br JPharmacol.2004 Aug；142(8)：1247-54)。
在WO2006/048754、WO2007/102059、WO2008/003665及WO2008/119694中公开了磺酰基化合物作为CB2激动剂。在WO2006/048754中形式上公开了磺酰基团上的杂环基团。但在WO2007/102059中未公开磺酰基上的杂环部分。而WO2008/003665和WO2008/119694中只公开了在磺酰基上的芳基或杂芳基部分。
发明内容
技术问题
需提供一种可成为良好药物的新型CB2激动剂。它们必须从胃肠道被充分地吸收、代谢稳定且具有良好的药物动力学特性。它们必须为无毒性。并且，理想的药物候选物会以稳定、非吸湿性、容易配制的物理形式存在。具体而言，希望化合物必需强烈地结合至CB2受体，同时对其他受体、尤其对CB1几乎不显示出亲和性，并显示出作为激动剂的功能活性。在现有技术中(WO2006/048754)，由于CB2及CB1的选择性并不充分，所以可预测如中枢神经系统兴奋、记忆障碍、依赖性、低体温症这样的不理想的副作用。本发明提供一种以相对于CB1的优异选择性具有显著CB2激动活性的新型化合物。
解决方案
尽管在现有技术中公开了具有杂环基的磺酰基化合物作为CB2激动剂，但没有化合物在CB2与CB1之间具有充分的选择性。本发明人发现，在饱和杂环的末端氮上导入适当的取代基，则令人惊讶地赋予CB1和CB2的优异选择性，提供优异的CB2受体激动剂活性。
在本发明中，目前已发现，一新类别的N-取代饱和杂环砜化合物对CB1几乎显示不出亲和性的同时显示CB2激动活性。该化合物具有作为市售药物候选物的良好特性，由此对如炎性痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、纤维肌痛、慢性下背痛、内脏痛、急性脑缺血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、带状疱疹后遗神经痛、神经病变、神经痛、糖尿病性神经病变、HIV相关神经病变、神经损伤、类风湿性关节疼痛、骨关节疼痛、背痛、癌痛、牙痛、神经炎、坐骨神经痛、炎症、神经退行性疾病、咳嗽、支气管收缩、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、结肠炎、脑血管缺血、癌症化疗引起的呕吐等呕吐、类风湿性关节炎、克隆病、溃疡性结肠炎、哮喘、皮炎、季节性过敏性鼻炎、GERD、便秘、腹泻、功能性肠胃障碍、皮肤T细胞淋巴瘤、多发性硬化症、骨关节炎、银屑病、系统红斑狼疮、糖尿病、青光眼、骨质疏松症、肾小球性肾炎、肾缺血、肾炎、肝炎、脑卒中、脉管炎、心肌梗塞、脑缺血、可逆性气道阻塞、成人呼吸疾病综合征，COPD、隐源性致纤维性肺泡炎及支气管炎那样的、由CB2活性介导的病状(以下略称为“CB2疾病”)的治疗有用。
本发明提供下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001407232100031
其中
X为碳或氮；
R1为被独立地选自由C1-C4烷基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、环烷基、被烷基取代的环烷基、被羟基取代的环烷基、被氨基取代的环烷基、杂环基、被烷基取代的杂环基、被酰基取代的杂环基及被羟基取代的杂环基构成的组中的1～2个取代基任选取代的C1-C4烷基；
R2为氢、环烷基、被烷基取代的环烷基、C3-C10烷基、被烷氧基取代的C3-C10烷基、或C1-C2烷基；所述C1-C2烷基被独立地选自由环烷基及被烷基取代的环烷基构成的组中的1～2个取代基任选取代；
R3为卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R4和R5独立地选自由氢、卤素、羟基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基构成的组；或者作为替代，R4和R5形成3-6元环；
R6为C1-C4烷基、卤素、羟基、羟基C1-C4烷基、RaRbN-C1-C4烷基、-CONRaRb、-CO2C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，所述C1-C4烷基被独立地选自由环烷基及被烷基取代的环烷基构成的组中的1～2个取代基任选取代；所述Ra和Rb独立地选自氢、C1-C4烷基及环烷基；所述C1-C4烷基被羟基氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基羰基、二(C1-C4烷基)氨基羰基或羧基任选取代；或者作为替代，Ra和Rb与它们所键合的氮原子一同形成5-6元环；
k、m及n独立地选自0、1及2；
p和q独立地选自0、1、2、3及4；
r独立地选自0、1、2及3；当r为2以上时，R3可相同或不同；
s独立地选自0、1、2、3及4；当s为2以上时，R6可相同或不同；
R7为C1-C4烷基、环烷基、羟基C1-C4烷基、RaRbN-C1-C4烷基、-CO-NRaRb、-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NRaRb、-SO2-(C1-C4烷基)、杂环或-CO-杂环；
所述C1-C4烷基被独立地选自由C1-C4烷基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷氧基、环烷基、被烷基取代的环烷基、被羟基取代的环烷基、被氨基取代的环烷基、杂环基、被烷基取代的杂环基及被羟基取代的杂环基构成的组中的1～2个取代基任选取代；及
所述Ra和Rb独立地选自氢、C1-C4烷基、环烷基及-CO-C1-C4烷基；或者作为替代，Ra和Rb与它们所键合的氮原子一同形成可包含N或O的4-6元环。
本发明的化合物因饱和杂环部分的存在而与引用技术的公知化合物在结构上有所不同。并且，本发明的化合物的特征在于，向饱和杂环部分的末端氮原子导入取代基。
并且，本发明提供分别记载于本申请的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造由CB2受体活性、尤其由CB2激动剂活性介导的病症的治疗用医药中的用途。
优选本发明还提供分别记载于本申请的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造选自CB2疾病中的疾病的治疗用医药中的用途。
并且，本发明提供包含分别记载于本申请的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和所述化合物的药学上可接受的载体的医药组合物。
并且，本发明提供包含分别记载于本申请的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和所述化合物的药学上可接受的载体及别的药理学活性剂的医药组合物。
并且，本发明提供了在哺乳类对象中治疗由CB2受体活性介导的病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的分别记载于本申请的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐给药于需要这种治疗的哺乳动物。
由CB2受体活性介导的病症的例子中包含CB2疾病，但并非限定于此。
发明的有利效果
本发明的化合物以相对于CB1的优异选择性显示出CB2受体激动剂活性。本发明的化合物可显示出更少的毒性、良好的吸收、分布、良好的溶解度，除CB2以外可显示出更少的蛋白质结合亲和性、更少的药物-药物相互作用及良好的代谢稳定性。
具体实施方式
在本发明的(记载于式(I)中)化合物中：
当X为碳或氮时，
R1为被独立地选自由C1-C4烷基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、环烷基、被烷基取代的环烷基、被羟基取代的环烷基、被氨基取代的环烷基、杂环基、被烷基取代的杂环基、被酰基取代的杂环基及被羟基取代的杂环基构成的组中的1～2个取代基任选取代的C1-C4烷基；
其中，被独立地选自由C1-C4烷基、羟基、三氟甲氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、环烷基、被烷基取代的杂环基、被酰基取代的杂环基及被羟基取代的杂环基构成的组中的1～2个取代基任选取代的C1-C4烷基是用于R1的优选的取代基；
被独立地选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、羟基、环丙基、环丁基、三氟甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、环丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二丙基氨基、吡咯烷-1-基、环烷基、N-甲基哌啶基、N-乙酰基哌啶基及羟基四氢吡喃基构成的组中的1～2个取代基任选取代的C1-C4烷基是用于R1的更优选的取代基。
当R2为氢、环烷基、被烷基取代的环烷基、C3-C10烷基、被烷氧基取代的C3-C10烷基、或C1-C2烷基时，所述C1-C2烷基被独立地选自由环烷基及被烷基取代的环烷基构成的组中的1～2个取代基任选取代。其中，R2为环烷基、被烷基取代的环烷基、或C1-C7烷基，被独立地选自由环烷基及被烷基取代的环烷基构成的组中的1～2个取代基取代的所述C1-C7烷基是用于R2的优选的取代基；
叔丁基、新戊基是用于R2的更优选的取代基。
当R3为卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基时，其中，氢、氟、氯、甲基或乙基是用于R3的优选的取代基。
R4和R5独立地选自由氢、卤素、羟基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基构成的组；或者作为替代，R4和R5形成3-6元环时，其中，R4和R5独立地选自由氢、甲基及乙基构成的组；或者作为替代，R4和R5形成3-5元环，其为优选的用于R4和R5的取代基。
当R6为C1-C4烷基、卤素、羟基、羟基C1-C4烷基、RaRbN-C1-C4烷基、-CONRaRb、-CO2C1-C4烷基或C1-C4烷氧基时，所述C1-C4烷基被独立地选自由环烷基及被烷基取代的环烷基构成的组中的1～2个取代基任选取代；所述Ra和Rb独立地选自氢、C1-C4烷基及环烷基；所述C1-C4烷基被羟基氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基羰基、二(C1-C4烷基)氨基羰基或羧基任选取代；或者作为替代，Ra和Rb与它们所键合的氮原子一同形成5-6元环；其中，甲基、乙基、羟基甲基、-CONH2或-CO2甲基是用于R6的优选的取代基。
当k、m及n独立地选自0、1及2时，其中，优选k、m及n独立地为0或1。
当p和q独立地选自0、1、2、3及4时，其中，优选p和q独立地为1或2，其中，对于p、q，更优选为p＝1，q＝1，或为p＝2，q＝2。
当r独立地选自0、1、2及3时，其中，优选r为0或1。
当s独立地选自0、1、2、3及4时，其中，优选s为0、1、2或3。
当R7为C1-C4烷基、环烷基、羟基C1-C4烷基、RaRbN-C1-C4烷基、-CO-NRaRb、-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NRaRb、-SO2-(C1-C4烷基)、杂环基或-CO-杂环基时，所述C1-C4烷基被独立地选自由C1-C4烷基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷氧基、环烷基、被烷基取代的环烷基、被羟基取代的环烷基、被氨基取代的环烷基、杂环基、被烷基取代的杂环基及被羟基取代的杂环基构成的组中的1～2个取代基任选取代；
所述Ra和Rb独立地选自氢、C1-C4烷基、环烷基及-CO-C1-C4烷基；或者作为替代，Ra和Rb与它们所键合的氮原子一同形成可包含N或O的4-6元环；其中，R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、羟基、环丙基、环丁基、羟基乙基、1-甲基羟基乙基、1，1-二甲基羟基乙基、二甲基氨基乙基、甲基氨基乙基、-CONH2、-CONH C1-C4烷基、-CO NRaRb、-SO2-NH2、-SO2-NHCH3、-SO2-N(CH3)2、-SO2-CH3、-SO2-C2H5、杂环或-CO-杂环；被独立地选自由C1-C4烷基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基及C1-C4烷氧基构成的组中的1～2个取代基任选取代的所述C1-C4烷基是用于R7的优选的取代基。
本申请中使用的术语“杂环基”优选为具有1～3个如O、N或/和S这样的杂原子的5-7元杂环基，示例性的杂环基为吡啶基、吡唑基，咪唑基，三唑基，噁唑基，氧杂环戊基、氧杂环己基、吡咯烷基、咪唑烷基、2-氧代咪唑烷基或2-氧代吡咯烷基。
本申请中使用的术语“环烷基”优选为碳原子数3～8的环烷基团，示例性的环烷基为环丁基、环戊基或环己基。
本申请中使用的术语“治疗”是指治愈性、姑息性及预防性治疗，包括逆转、缓和、抑制上述术语所适用的障碍或病症或这种障碍或病症的一个以上的症状的进展，或者预防上述术语所适用的障碍或病症或这种障碍或病症的一个以上的症状的进展。如果没有特别提及，本申请中使用的冠词“a”或“an”是指其冠词所提及的对象的所有单数形和复数形。
本发明的一种实施方式提供选自由以下构成的组中的化合物或其药学上可接受的盐：
3-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-((1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
1-(环丙基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑；
1-(环丙基甲基)-2-新戊基-5-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑；
2-叔丁基-1-(环丙基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑；
5-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑；
3-(2-新戊基-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
1-(4-(1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙酮；
(4-(1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇；
4-[2-(2，2-二甲基丙基)-1-[(4-羟基噁烷-4-基)甲基]-1H-1，3-苯并[d]咪唑-5-磺酰基]哌啶-1-甲酰胺；
4-(4-((1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)甲基)哌啶-1-羰基)咪唑烷-2-酮；
双(4-{[1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-1H-1，3-苯并二唑-5-磺酰基]甲基}哌啶-1-磺酰胺)；
3-(1-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-5-{[(1-甲烷磺酰基哌啶-4-基)甲烷]磺酰基}-1H-1，3-苯并二唑；
1-(4-{[1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-1H-1，3-苯并二唑-5-磺酰基]甲基}哌啶-1-基)乙-1-酮；
1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-5-(1-甲烷磺酰基氮杂环丁烷-3-磺酰基)-1H-1，3-苯并二唑；
(3S)-3-[1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-1H-1，3-苯并二唑-5-磺酰基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N，N-二甲基-2-(5-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙胺柠檬酸盐；
(4-((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)甲基)哌啶-1-基)(1H-吡唑-4-基)甲酮盐酸盐；
(S)-N，N-二甲基-2-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙胺二盐酸盐；
2-(5-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N，N-二甲基乙胺；
2-(3-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)乙醇；及
(R)-N，N-二甲基-2-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙胺二盐酸盐。
式(I)的化合物的药学上可接受的盐包含其酸加成盐(包含二盐disalt)。
适当的酸加成盐由形成无毒性盐的酸形成。作为酸的那些例子包含乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、硫酸氢盐或硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐或氯化物、氢溴酸盐或溴化物、氢碘酸盐或碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐或磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及三氟乙酸盐等。
关于适当的盐的综述，请参见由Stahl和Wermuth编写的文献Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。根据需要，式(I)的化合物的药学上可接受的盐可通过将式(I)的化合物的溶液与所需的适当的酸或碱一同混合来容易地制造。盐可通过使之从溶液中沉淀并以过滤来收集、或者可由溶剂的蒸发来回收。盐中的离子化程度可以为从纯粹的离子化变化至几乎非离子化的多种形态。
本发明的化合物以非溶剂合型和溶剂合型两种形态存在。在本申请中，术语“溶剂合物”是为描述包含本发明的化合物和一种以上的药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物而使用的。术语“水合物”在所述溶剂为水时使用。
根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包含其中结晶化的溶剂可以被同位素取代、例如也可以为D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的水合物及溶剂合物。
本发明的范围内包括诸如包合物、药物-宿主包合化合物的复合物，其中，与前述的溶剂合物相比，药物及宿主以化学计量或非化学计量的量存在。含有可以以化学计量或非化学计量的量存在的两种以上的有机和/或无机成分的药物的复合物也被包括在本发明的范围内。生成的复合物可以被离子化、部分离子化或非离子化。关于这些复合物的综述，请参见Haleblian的文献J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。
以下，对式(I)的化合物的所有所指均包括对其盐和复合物的所指以及对其盐的溶剂合物和复合物的所指。
只要没有特别提及，术语“本发明的化合物”或“本发明的诸多化合物”，就指如前面定义的式(I)的化合物、如后面定义的多晶型物、前体药物及其异构体(包含光学异构体、几何异构体及互变异构体)以及式(I)的同位素-标记化合物。
本发明的范围内也包含式(I)的化合物的所谓“前体药物”。因此，其本身几乎或完全没有药理学活性的式(I)的化合物的某些衍生物当被给药到体内或上时，可通过例如水解裂解而转换成具有所需活性的式(I)的化合物。这种衍生物被称为“前体药物”。关于前体药物用途的进一步信息可以在文献Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACSSymposium Series(T.Higuchi和W.Stella)以及Bioreversible Carriers inDrug Design，Pergamon Press，1987(E.B.Roche编，AmericanPharmaceutical Association)中查看。
根据本发明的前体药物例如可通过将式(I)的化合物中存在的适当的官能团用例如由H.Bundgaard编写的“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)中记载的、本领域技术人员已知的“前体部分(pro-moieties)”取代而制造。基于本发明的前体药物的一部分例子中包含以下：
(i)在式(I)的化合物中含有醇官能团(-OH)时，其醚，例如将氢用(C1-C6)烷酰基氧甲基取代；及(ii)在式(I)的化合物中含有伯或仲氨基官能团(-NH2或-NHR(其中，R并不是H))时，其酰胺，例如将氢中的一个或两个全部用(C1-C6)烷酰基取代。
基于前述例子的取代基团的另外的例子及其他前体药物类型的例子可在前述参考文献中查看。
最后，式(I)的某些化合物其本身可作为式(I)的其他化合物的前体药物发挥作用。含有一个以上不对称碳原子的式(I)的化合物可作为两种以上的立体异构体存在。当该化合物含有例如酮或肟基团或芳香族部分时，可产生互变异构的异构现象(“互变异构”)。可理解为单一化合物显示一种类型以上的异构现象。本发明的范围中包含显示一种以上类型的异构现象的化合物及它们的一种以上的混合物，包含式(I)的化合物的所有立体异构体、几何异构体及互变异构体的形态。抗衡离子为光学活性的、例如为D-乳酸盐或L-赖氨酸、或者外消旋物(例如，DL-酒石酸盐或DL-精氨酸盐)的酸加成盐也被包含在本发明的范围内。用于制造或分离单独的对映体的通常技术包含从适当的光学纯的前体进行的手性合成，或例如利用手性高压液相色谱法(HPLC)的外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)的分解。
作为替代，将外消旋物(或外消旋前体)与适当的光学活性化合物，例如与醇反应，或者当式(I)的化合物包含酸性或碱性部分时，可以使之与如酒石酸或1-苯基乙基胺的酸或碱反应。生成的非对映异构体混合物可通过色谱法和/或分步结晶来分离，且可以将非对映异构体中的一种或两种通过本领域技术人员公知的手段转化成相应的纯的一种或多种对映体。
能够利用色谱法以由烃构成的移动相在不对称树脂上，以对映体富集(enriched)的形态获得本发明的手性化合物(及其手性前体)，其中，所述烃典型地是庚烷或己烷，含有0～50％、典型地为2～20％的异丙醇及0～5％的烷基胺典、型地为0.1％的二乙胺，所述色谱法典型地为HPLC。若浓缩洗脱液即可获得富集混合物。
立体异构体聚集物可通过本领域技术人员公知的通常技术分离。例如，参见由E L Eliel编写的文献Stereochemistry of OrganicCompounds(Wiley，New York，1994)。
本发明包含被一个以上的原子具有相同的原子序数但具有与在自然中普遍发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子取代的式(I)的所有的药学上可接受的同位素-标记化合物。作为本发明的化合物中包含的适当同位素的例子包含如2H及3H的氢的同位素、如11C、13C及14C的碳的同位素、如36Cl的氯的同位素、如18F的氟的同位素、如123I及125I的碘的同位素、如13N及15N的氮的同位素、如15O、17O及18O的氧的同位素、如32P的磷的同位素及如35S的硫的同位素。
式(I)的某些同位素-标记化合物，例如掺入放射性同位素的同位素-标记化合物，在药物和/或基质组织分布研究中是有用的。从掺入的容易性及现成的检测手段的观点考虑，作为放射性同位素的氚(即3H)及碳-14(即14C)对这些目的尤其有用。
由诸如如氘即2H的更重的同位素进行的取代，由于从来源于更大代谢稳定性，可带来某些治疗方面的优点，例如可带来增加的体内半衰期或减少的剂量要求，因此在某些情况下有可能是优选的。由诸如11C、18F、15O及13N的正电子发射同位素进行的取代在研究用于考察底物受体占据的正电子发射断层摄影(PET)中是有用的。
式(I)的同位素-标记化合物可以由本领域技术人员公知的通常的技术或者使用适当的同位素-标记试剂来代替以前使用过的非-标记试剂，通过如本申请中附加的实施例及制造部分中记载的类似过程来制造。
式(I)的所有化合物可通过以下表示的一般方法中所记载的程序或实施例部分和制造部分中所记载的特定方法，或者在这些方法上施加常规变更来制造。另外，本发明不仅包含用于制备式(I)的化合物的方法中的一种以上，而且包含在其中使用的任何新的中间体。
一般合成
例如如下述方法A～F所示，在本发明化合物的制造中，可通过公知的各种过程制造这一类型的化合物。下述方法说明式(I)的化合物的制造。只要没有特别提及，则下述方法中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、X、k、m、n、p、q、r及s如前所定义。下述一般合成中的所有起始材料均在市场中销售，或者可通过本领域技术人员公知的通常方法获得，如在本申请中通过参考而引用的Journal ofOrganic Chemistry.48(4)，604-5；1983，Canadian Journal of Chemistry，62(8)，1544-7；1984，Chemical & Environmental Research.11(1&2)，63-75；2002，以及Chemical & Pharmaceutical Bulletin.38(10)，2853-8；1990，Reactions and Syntheses in the Organic Chemistry Laboratory，Lutz-Friedjan Tietze编，Theophil Eicher(Univ Science Books)。
方法A
在此，说明式(I)的化合物的制造。
反应路线A
{化学式2}
Figure BPA00001407232100161
上述反应路线中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、X、k、m、n、p、q、r及s如前所定义。X1、X2及X3为卤原子，优选X1为溴或碘，X2为氟或氯，X3为氯。P为NH的保护基团，叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基，优选叔丁氧羰基。
步骤A1
在该步骤中，使式(II)的化合物与式(III)的化合物发生反应来制造式(IV)的化合物。式(II)和式(III)两种化合物均在市场上销售，或可通过本领域技术人员公知的常规方法来获得。
反应一般及优选在溶剂的存在下实现。只要不对所涉及的反应或试剂带来坏影响，且溶剂可以将试剂溶解到至少某种程度，则所使用的溶剂性质没有特别限制。适当的溶剂的例子包含如下：酰胺，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺及六甲基磷酰三胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇及丁醇等；腈，例如乙腈及苄腈等；及亚砜，例如二甲基亚砜及环丁砜。在这些溶剂中优选醇，更优选乙醇。
反应可在广范围的温度下发生，精确的反应温度在本发明中并不重要。优选的反应温度受到如溶剂及起始材料的性质这样的因素的影响。但是，一般适宜在约-78℃～约120℃的温度下进行反应。反应所需时间也根据多种因素，尤其根据反应温度及所使用的起始材料和溶剂的性质可在广范围内变化。但是，只要反应在上述概括的优选条件下进行，约5分钟～约24小时的时段则一般是非常充分的。
在该反应中，可利用微波来加速反应。当利用微波时，反应温度可以是约0℃～约160℃，且反应时间是约5分钟～约12小时的时段则一般是非常充分的。
步骤A2
在该步骤中，通过还原式(IV)的化合物的硝基来制造式(V)的化合物。
反应一般及优选在溶剂的存在下实现。只要不对所涉及的反应或试剂带来坏影响，且溶剂可以将试剂溶解到至少某种程度，则所使用的溶剂性质没有特别限制。适当的溶剂的例子包含如下：芳香族烃，例如苯及甲苯等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇及丁醇等；酯，例如乙酸乙酯等。在这些溶剂中优选甲醇及乙醇。
反应在还原剂的存在下进行。对所使用的还原剂的性质同样没有特别限制，在此可同等地使用在这种类型的反应中通常使用的任意还原剂。这种还原剂的例子包含：氢气和如钯-碳、铂-碳、硫化物炭载铂及雷尼镍的催化剂的组合；铁和氯化铵的组合；以及锌和盐酸的组合。当使用炭载钯时，氢气的压力优选在约1个大气压～约4个大气压的范围内。其中，优选氢气和硫化物炭载钯的组合、或优选铁和氯化铵的组合。
反应可在广范围的温度下发生，精确的反应温度在本发明中并不重要。优选的反应温度受到如溶剂及起始材料的性质这样的因素的影响。但是，一般适宜在约-78℃～约120℃的温度下进行反应。反应所需时间也根据多种因素，尤其根据反应温度及所使用的起始材料和溶剂的性质可在广范围内变化。但是，只要反应在上述概括的优选条件下进行，在约5分钟～约24小时的时段则一般是非常充分的。
步骤A3
在该步骤中，通过使式(V)的化合物用市售的式(VI)的化合物进行进行酰胺化来制备式(VII)的化合物。
反应一般及优选在溶剂的存在下实现。只要不对所涉及的反应或试剂带来坏影响，且溶剂可以将试剂溶解到至少某种程度，则所使用的溶剂性质没有特别限制。适当的溶剂的例子包含：卤化烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及1，2-二氯乙烷等；酰胺，例如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺及六甲基磷酰三胺等；腈，例如乙腈及苄腈等；酯，例如乙酸乙酯及乙酸甲酯。这些溶剂中，优选酯，更优选乙酸乙酯。反应可在广范围的温度下发生，精确的反应温度在本发明中并不重要。优选的反应温度受到如溶剂及起始材料的性质这样的因素的影响。但是，一般适宜在约-78℃～约120℃的温度下进行反应。反应所需时间也根据多种因素，尤其根据反应温度及所使用的起始材料和溶剂的性质可在广范围内变化。但是，只要反应在上述概括的优选条件下进行，在约5分钟～约24小时的时段则一般是非常充分的。
步骤A4
在该步骤中，通过使式(VII)的化合物进行环化来制造式(VIII)的所需化合物。
反应一般及优选在溶剂的存在下实现。只要不对所涉及的反应或试剂带来坏影响，且溶剂可以将试剂溶解到至少某种程度，则所使用的溶剂性质没有特别限制。适当的溶剂的例子包含如下：芳香族烃，例如苯、甲苯及硝基苯等；酰胺，例如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺及六甲基磷酰三胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇及丁醇等；腈，例如乙腈及苄腈等；酯，例如乙酸乙酯及甲酸乙酯等。在这些溶剂中优选醇及芳香族烃；更优选甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇及甲苯。反应在酸或碱的存在下进行。所使用的酸或碱的性质也没有特别限制，在此可同等地使用在这种类型的反应中通常使用的任意酸或碱。这种酸或碱的例子包含如下：酸，例如盐酸、硫酸或对甲苯磺酸等；以及碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠及氢氧化钙等。其中，优选对甲苯磺酸及氢氧化钠。
反应可在广范围的温度下发生，精确的反应温度在本发明中并不重要。优选的反应温度受到如溶剂及起始材料的性质这样的因素的影响。但是，一般适宜在约0℃～约120℃的温度下进行反应。反应所需时间也根据多种因素，尤其根据反应温度及所使用的起始材料和溶剂的性质可在广范围内变化。但是，只要反应在上述概括的优选条件下进行，在约5分钟～约24小时的时段则一般是非常充分的。
在该反应中，可利用微波来促进反应。当利用微波时，反应温度可以是约0℃～约130℃，且反应时间是约5分钟～约12小时则一般是非常充分的。
步骤A5
在该步骤中，使式(VIII)的化合物在钯催化剂的存在下与式(IX)的化合物进行偶联反应来制造式(X)的所需化合物。式(IX)的化合物在市场上销售，或者可通过方法F获得。
反应一般及优选在溶剂的存在下实现。只要不对所涉及的反应或试剂带来坏影响，且溶剂可以将试剂溶解到至少某种程度，则所使用的溶剂性质没有特别限制。适当的溶剂的例子包含如下：脂肪族烃，例如己烷、庚烷及石油醚等；卤化烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及1，2-二氯乙烷等；醚，例如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃及二噁烷等；酰胺，例如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺及六甲基磷酰三胺等；胺，例如N-甲基吗啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、N，N-二甲基苯胺及N，N-二乙基苯胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇及丁醇等；腈，例如乙腈及苄腈等；亚砜，例如二甲基亚砜及环丁砜等；酮，例如丙酮及二乙酮。在这些溶剂中优选醚，更优选二噁烷。
反应可在广范围的温度下发生，精确的反应温度在本发明中并不重要。优选的反应温度受到如溶剂及起始材料的性质这样的因素的影响。但是，一般适宜在约0℃～约120℃的温度下进行反应。反应所需时间也根据多种因素，尤其根据反应温度及所使用的起始材料和溶剂的性质可在广范围内变化。但是，只要反应在上述概括的优选条件下进行，在约5分钟～约24小时的时段则一般是非常充分的。
步骤A6
在该步骤中，使式(X)的化合物氧化来制造式(XI)的所需化合物。
反应一般及优选在溶剂的存在下实现。只要不对所涉及的反应或试剂带来坏影响，且溶剂可以将试剂溶解到至少某种程度，则所使用的溶剂性质没有特别限制。适当的溶剂的例子包含如下：脂肪族烃，例如己烷、庚烷及石油醚等；卤化烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及1，2-二氯乙烷等；以及芳香族烃，例如苯、甲苯及硝基苯等。在这些溶剂中优选卤化烃，更优选二氯甲烷。
反应在氧化剂的存在下进行。对所使用的氧化剂的性质同样没有特别限制，在此可同等地使用在这种类型的反应中通常使用的任意氧化剂。这种氧化剂的例子包含如下：高原子价碘氧化剂，例如NaIO4或1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮(戴斯-马丁氧化剂)；或过酸，例如H2O2，CH3COOOH或间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、H2O2和诸如钨酸钠的催化剂的组合。其中，优选mCPBA、或优选H2O2和诸如钨酸钠的催化剂的组合。
反应可在广范围的温度下发生，精确的反应温度在本发明中并不重要。优选的反应温度受到如溶剂及起始材料的性质这样的因素的影响。但是，一般适宜在约-78℃～约120℃的温度下进行反应。反应所需时间也根据多种因素，尤其根据反应温度及所使用的起始材料和溶剂的性质可在广范围内变化。但是，只要反应在上述概括的优选条件下进行，在约5分钟～约24小时的时段则一般是非常充分的。
步骤A7
在该步骤中，通过化学物(XI)的脱保护来制造式(XII)的所需化合物。典型的氨基-保护基团及其断裂反应条件记载于由T.W.Greene等编写的文献“Protective Groups in Organic Synthesis”(John Wiley &Sons，1999)。
步骤A8
在该步骤中，使式(XII)的化合物与式(XIII)的化合物或式(XIV)的化合物偶联来制造式(Ia)的化合物，在此可以如在步骤A7中所记载那样制造式(XII)的化合物，式(XIII)的化合物和式(XIV)的化合物两者均在市场上销售，或者通过本领域技术人员公知的通常方法来获得。
反应一般及优选在溶剂的存在下实现。只要不对所涉及的反应或试剂带来坏影响，且溶剂可以将试剂溶解到至少某种程度，则所使用的溶剂性质没有特别限制。适当的溶剂的例子包含如下：脂肪族烃，例如己烷、庚烷及石油醚等；卤化烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及1，2-二氯乙烷等；醚，例如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃及二噁烷等；酰胺，例如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺及六甲基磷酰三胺等；胺，例如N-甲基吗啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、N，N-二甲基苯胺及N，N-二乙基胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇及丁醇等；腈，例如乙腈及苄腈等；亚砜，例如二甲基亚砜及环丁砜等；酮，例如丙酮及二乙酮等。在这些溶剂中优选卤化烃，更优选二氯甲烷。
反应可在广范围的温度下发生，精确的反应温度在本发明中并不重要。优选的反应温度受到如溶剂及起始材料的性质这样的因素的影响。但是，一般适宜在约0℃～约120℃的温度下进行反应。反应所需时间也根据多种因素，尤其根据反应温度及所使用的起始材料和溶剂的性质可在广范围内变化。但是，只要反应在上述概括的优选条件下进行，在约5分钟～约24小时的时段则一般是非常充分的。
方法B
在此说明式(Ib)的化合物的制造。
反应路线B
Figure BPA00001407232100231
Rc为被独立地选自由C1-C4烷基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷氧基、环烷基、被烷基取代的环烷基、被羟基取代的环烷基、被氨基取代的环烷基、杂环基、被烷基取代的杂环基及被羟基取代的杂环基构成的组中的1～2个取代基取代的C1-C4烷基。可以如在步骤A7中所记载那样制造式(XII)的化合物。
步骤B1
在该步骤中，通过式(XII)的化合物的酰胺化(使用(XV))或偶联(使用(XVI))反应来制造式(Ib)的所需化合物。
酰胺化
反应一般及优选在溶剂的存在下实现。只要不对所涉及的反应或试剂带来坏影响，且溶剂可以将试剂溶解到至少某种程度，则所使用的溶剂性质没有特别限制。适当的溶剂的例子包含如下：脂肪族烃，例如己烷、庚烷及石油醚等；卤化烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及1，2-二氯乙烷等；醚，例如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃及二噁烷等；芳香族烃，例如苯、甲苯及硝基苯等；酰胺，例如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺及六甲基磷酰三胺等；及N，N-二乙基胺；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇及丁醇等；腈，例如乙腈及苄腈等；亚砜，例如二甲基亚砜及环丁砜等；酮，例如丙酮及二乙酮等。在这些溶剂中优选卤化烃，更优选二氯甲烷。
反应一般及优选在胺，例如N-甲基吗啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶及N，N-二甲基苯胺等的存在下进行。在这些胺中优选三乙基胺。
反应可在广范围的温度下发生，精确的反应温度在本发明中并不重要。优选的反应温度受到如溶剂及起始材料的性质这样的因素的影响。但是，一般适宜在约-78℃～约120℃的温度下进行反应。反应所需时间也根据多种因素，尤其根据反应温度及所使用的起始材料和溶剂的性质可在广范围内变化。但是，只要反应在上述概括的优选条件下进行，在约5分钟～约24小时的时段则一般是非常充分的。
偶联反应
反应一般及优选在溶剂的存在下实现。只要不对所涉及的反应或试剂带来坏影响，且溶剂可以将试剂溶解到至少某种程度，则所使用的溶剂性质没有特别限制。
适当的溶剂的例子包含如下：脂肪族烃，例如己烷、庚烷及石油醚等；卤化烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及1，2-二氯乙烷等；醚，例如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃及二噁烷等；芳香族烃，例如苯、甲苯及硝基苯等；酰胺，例如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺及N，N-二甲基乙酰胺等；醚，例如二乙基醚、二异丙基醚及四氢呋喃等；以及腈，例如乙腈及苄腈等。在这些溶剂中优选醚，更优选四氢呋喃。
反应在缩合剂的存在下进行。
对所使用的缩合剂的性质同样没有特别限制，在此可同等地使用在这种类型的反应中通常使用的任意缩合剂。这种缩合剂的例子包含如下：偶氮二甲酸二低级烷基酯-三苯基膦，例如偶氮二甲酸二乙酯-三苯基膦等；2-卤代-1-低级烷基吡啶鎓卤化物，例如2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物等；叠氮磷酸二芳基酯，例如叠氮磷酸二苯酯(DPPA)等；氯甲酸酯，例如氯甲酸乙酯及氯甲酸异丁酯等；磷酰氯，例如二乙基磷酰氯等；氰代磷酸酯，例如氰代磷酸二乙酯(DEPC)等；咪唑衍生物，例如N，N′-羰基二咪唑(CDI)等；碳二亚胺衍生物，例如N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDAPC)等；以及磺酰氯衍生物，例如2，4，6-三异丙基苯磺酰氯等。在该步骤可以使用试剂，例如N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HOObt)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)及N-羟基苯并三唑(HOBt)。其中，优选HBTU。
反应可在碱的存在下进行。对所使用的碱的性质同样没有特别限制，在此可同等地使用在这种类型的反应中通常使用的任意碱。
这种碱的例子包含如下：胺，例如N-甲基吗啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)及1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等。其中，优选三乙基胺。
反应可在广范围的温度下发生，精确的反应温度在本发明中并不重要。优选的反应温度受到如溶剂及起始材料的性质这样的因素的影响。
但是，一般适宜在约-78℃～约120℃的温度下进行反应。反应所需时间也根据多种因素，尤其根据反应温度及所使用的起始材料和溶剂的性质可在广范围内变化。但是，只要反应在上述概括的优选条件下进行，在约5分钟～约24小时的时段则一般是非常充分的。
方法C
在此说明式(Ic)的化合物的制造。
反应路线C
Figure BPA00001407232100261
Rc为被独立地选自由C1-C4烷基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷氧基、环烷基、被烷基取代的环烷基、被羟基取代的环烷基、被氨基取代的环烷基、杂环基、被烷基取代的杂环基及被羟基取代的杂环基构成的组中的1～2个取代基取代的C1-C4烷基。可以如在步骤A7中所记载那样制造式(XII)的化合物。
步骤C1
在该步骤中，通过式(XII)的化合物的酰胺化来制造式(Ic)的所需化合物。
反应一般及优选在溶剂的存在下实现。只要不对所涉及的反应或试剂带来坏影响，且溶剂可以将试剂溶解到至少某种程度，则所使用的溶剂性质没有特别限制。适当的溶剂的例子包含如下：脂肪族烃，例如己烷、庚烷及石油醚等；卤化烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及1，2-二氯乙烷等；醚，例如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃及二噁烷等；芳香族烃，例如苯、甲苯及硝基苯等；酰胺，例如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺及六甲基磷酰三胺等；及N，N-二乙基胺；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇及丁醇等；腈，例如乙腈及苄腈等；亚砜，例如二甲基亚砜及环丁砜等；酮，例如丙酮及二乙酮等。在这些溶剂中优选卤化烃，更优选二氯甲烷。
反应一般及优选在例如N-甲基吗啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶及N，N-二甲基苯胺等胺的存在下有效。在这些胺中优选三乙基胺。
反应可在广范围的温度下发生，精确的反应温度在本发明中并不重要。优选的反应温度受到如溶剂及起始材料的性质这样的因素的影响。但是，一般适宜在约-78℃～约120℃的温度下进行反应。反应所需时间也根据多种因素，尤其根据反应温度及所使用的起始材料和溶剂的性质可在广范围内变化。但是，只要反应在上述概括的优选条件下进行，在约5分钟～约24小时的时段则一般是非常充分的。
方法D
在此说明式(Id)的化合物的制造。
反应路线D
{化学式5}
Figure BPA00001407232100281
步骤D1
在该步骤中，使式(XII)的化合物与式(XVIII)的化合物或式(XIX)的化合物偶联反应来制造式(Id)的化合物，在此可以如在步骤A7中所记载那样制造式(XII)的化合物，式(XVIII)的化合物或式(XIX)的化合物两者均在市场上销售，或者通过本领域技术人员公知的通常方法来获得。
与式(XVIII)的化合物的反应
反应一般及优选在溶剂的存在下实现。只要不对所涉及的反应或试剂带来坏影响，且溶剂可以将试剂溶解到至少某种程度，则所使用的溶剂性质没有特别限制。适当的溶剂的例子包含如下：脂肪族烃，例如己烷、庚烷及石油醚等；卤化烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及1，2-二氯乙烷等；醚，例如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃及二噁烷等；酰胺，例如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺及六甲基磷酰三胺等；胺，例如N-甲基吗啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、N，N-二甲基苯胺及N，N-二乙基胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇及丁醇等；腈，例如乙腈及苄腈等；亚砜，例如二甲基亚砜及环丁砜等；酮，例如丙酮及二乙酮等。在这些溶剂中优选卤化烃，更优选二氯甲烷。
反应可在广范围的温度下发生，精确的反应温度在本发明中并不重要。优选的反应温度受到如溶剂及起始材料的性质这样的因素的影响。但是，一般适宜在约0℃～约120℃的温度下进行反应。反应所需时间也根据多种因素，尤其根据反应温度及所使用的起始材料和溶剂的性质可在广范围内变化。但是，只要反应在上述概括的优选条件下进行，在约5分钟～约24小时的时段则一般是非常充分的。
与式(XIX)的化合物的反应
反应一般及优选在溶剂的存在下实现。只要不对所涉及的反应或试剂带来坏影响，且溶剂可以将试剂溶解到至少某种程度，则所使用的溶剂性质没有特别限制。适当的溶剂的例子包含如下：脂肪族烃，例如己烷、庚烷及石油醚等；卤化烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及1，2-二氯乙烷等；醚，例如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃及二噁烷等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇及丁醇等；腈，例如乙腈及苄腈等；亚砜，例如二甲基亚砜及环丁砜等。在这些溶剂中优选二噁烷。
反应可在广范围的温度下发生，精确的反应温度在本发明中并不重要。优选的反应温度受到如溶剂及起始材料的性质这样的因素的影响。但是，一般适宜在约室温至约140℃的温度下进行反应。反应所需时间也根据多种因素，尤其根据反应温度及所使用的起始材料和溶剂的性质可在广范围内变化。但是，只要反应在上述概括的优选条件下进行，在约5分钟～约24小时的时段则一般是非常充分的。
方法E
在此说明式(XII)的中间体的制造。
反应路线E
{化学式6}
Figure BPA00001407232100301
步骤E1
在该步骤中，通过如可以在步骤A7所记载那样制造的式(XII)的化合物的保护基团(P1)插入反应来制造式(XX)的化合物。
典型的氨基-保护基团及其形成条件记载于由T.W.Greene等编写的文献“Protective Groups in Organic Synthesis”edited(John Wiley &Sons，1999)。在这些保护基团中，优选三苯甲基团。
步骤E2
在该步骤中，使如可以在步骤E1中所记载那样制造的式(XX)的化合物与在市场上销售，或者可通过本领域技术人员公知的通常方法来获得的式(XXI)的化合物偶联反应来制造式(XXII)的化合物。在“R6-L”中所使用的术语“L”为如卤素、磺酰基酯或氰化物的适当的离去基。
该反应在碱的存在下进行。对所使用的碱的性质同样没有特别限制，在此可同等地使用在这种类型的反应中通常使用的任意碱。这种碱的例子包含如下：碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠及氢氧化钾等；碱金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠及氢化钾等；碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠及叔丁醇钾等；碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾及碳酸铯；强碱性胺，例如1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二甲基吡啶及三甲基吡啶(colidine)等；碱金属氨基化物，例如二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钾、二异丙基氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂及双(三甲基甲硅烷基)氨基钾等；烷基锂，例如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂及叔丁基锂等。其中，优选碱金属氨基化物，更优选二异丙基氨基锂。
反应一般及优选在溶剂的存在下实现。只要不对所涉及的反应或试剂带来坏影响，且溶剂可以将试剂溶解到至少某种程度，则所使用的溶剂性质没有特别限制。适当的溶剂的例子包含如下：脂肪族烃，例如己烷、庚烷及石油醚等；醚，例如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃及二噁烷等；芳香族烃，例如苯及甲苯等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺及六甲基磷酰三胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇及丁醇等；亚砜，例如二甲基亚砜及环丁砜等。在这些溶剂中优选醚，更优选四氢呋喃。
反应可在广范围的温度下发生，精确的反应温度在本发明中并不重要。优选的反应温度受到如溶剂及起始材料的性质这样的因素的影响。但是，一般适宜在约-78℃～约120℃的温度下进行反应。反应所需时间也根据多种因素，尤其根据反应温度及所使用的起始材料和溶剂的性质可在广范围内变化。但是，只要反应在上述概括的优选条件下进行，在约5分钟～约24小时的时段则一般是非常充分的。
步骤E3
在该步骤中，通过式(XI)的脱保护来制造式(XII)的所需化合物。典型的氨基-保护基团及其断裂反应条件记载于由T.W.Greene等编写的文献“Protective Groups in Organic Synthesis”(John Wiley & Sons，1999)。
方法F
在此说明式(IX)的中间体的制造。
反应路线F
Figure BPA00001407232100321
反应路线中，R4、R5、R6、k、m、n、p、q、r及s如上所定义。P为NH的保护基团，诸如叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基，优选叔丁氧羰基。L为如卤素及磺酰基酯的离去基。
步骤F1
在该步骤中，通过市场上销售，或者本领域技术人员公知的通常方法获得的式(XXIII)的化合物的偶联反应(L为磺酰基酯时)或取代反应(L为卤素时)来制造式(XXIV)的化合物。
偶联反应(L为磺酰基酯时)
反应一般及优选在如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐的磺酰化试剂的存在下实现，在这些试剂中优选甲磺酰氯。
反应一般及优选在溶剂的存在下实现。只要不对所涉及的反应或试剂带来坏影响，且溶剂可以将试剂溶解到至少某种程度，则所使用的溶剂性质没有特别限制。适当的溶剂的例子包含如下：卤化烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及1，2-二氯乙烷等；腈，例如乙腈及苄腈等；脂肪族烃，例如己烷、庚烷及石油醚等。在这些溶剂中优选卤化烃，更优选二氯甲烷。
该反应在碱的存在下进行。对所使用的碱的性质同样没有特别限制，在此可同等地使用在这种类型的反应中通常使用的任意碱。这种碱的例子包含如下：胺，N-甲基吗啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、甲基吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二甲基吡啶及三甲基吡啶等。其中优选三乙基胺。
反应可在广范围的温度下发生，精确的反应温度在本发明中并不重要。优选的反应温度受到如溶剂及起始材料的性质这样的因素的影响。但是，一般适宜在约-78℃～约120℃的温度下进行反应。反应所需时间也根据多种因素，尤其根据反应温度及所使用的起始材料和溶剂的性质可在广范围内变化。但是，只要反应在上述概括的优选条件下进行，在约5分钟～约24小时的时段则一般是非常充分的。
取代反应(L为卤素时)
反应在卤化剂的存在下进行。对所使用的还原剂的性质同样没有特别限制，在此可同等地使用在这种类型的反应中通常使用的任意卤化剂。这种卤化剂的例子包含卤素供给源和磷试剂的组合，例如四溴化碳和三苯基膦、四氯化碳和三苯基膦、碘和三苯基膦等；卤化氢，例如溴化氢及碘化氢等，其中，优选硫化物炭载钯和氢气的组合、或优选碘和三苯基膦的组合。
反应一般及优选在溶剂的存在下实现。只要不对所涉及的反应或试剂带来坏影响，且溶剂可以将试剂溶解到至少某种程度，则所使用的溶剂性质没有特别限制。适当的溶剂的例子包含如下：芳香族烃，例如苯及甲苯等；脂肪族烃，例如己烷、庚烷及石油醚等；卤化烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及1，2-二氯乙烷等。在这些溶剂中优选甲苯。
反应可在广范围的温度下发生，精确的反应温度在本发明中并不重要。优选的反应温度受到如溶剂及起始材料的性质这样的因素的影响。但是，一般适宜在约0℃～约120℃的温度下进行反应。反应所需时间也根据多种因素，尤其根据反应温度及所使用的起始材料和溶剂的性质可在广范围内变化。但是，只要反应在上述概括的优选条件下进行，在约5分钟～约24小时的时段则一般是非常充分的。
步骤F2
在该步骤中，通过式(XXIV)的化合物的取代反应来制造式(XXV)的化合物。
反应一般及优选在溶剂的存在下实现。只要不对所涉及的反应或试剂带来坏影响，且溶剂可以将试剂溶解到至少某种程度，则所使用的溶剂性质没有特别限制。适当的溶剂的例子包含如下：醚，例如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃及二噁烷等；酰胺，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺及六甲基磷酰三胺等；卤化烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及1，2-二氯乙烷等；腈，例如乙腈及苄腈等。在这些溶剂中，优选胺，更优选N，N-二甲基甲酰胺。
该反应在碱的存在下进行。对所使用的碱的性质同样没有特别限制，在此可同等地使用在这种类型的反应中通常使用的任意碱。这种碱的例子包含如下：碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠及叔丁醇钾等；碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾及碳酸铯等；强碱性胺，例如1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)及1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二甲基吡啶及三甲基吡啶等。其中，优选碱金属碳酸盐，优选碳酸钾及碳酸铯。
反应可在广范围的温度下发生，精确的反应温度在本发明中并不重要。优选的反应温度受到如溶剂及起始材料的性质这样的因素的影响。但是，一般适宜在约0℃～约120℃的温度下进行反应。反应所需时间也根据多种因素，尤其根据反应温度及所使用的起始材料和溶剂的性质可在广范围内变化。但是，只要反应在上述概括的优选条件下进行，在约5分钟～约24小时的时段则一般是非常充分的。
步骤F3
在该步骤中，式(IX)的化合物通过式(XXV)的化合物的水解反应来制造。
反应一般及优选在溶剂的存在下实现。只要不对所涉及的反应或试剂带来坏影响，且溶剂可以将试剂溶解到至少某种程度，则所使用的溶剂性质没有特别限制。适当的溶剂的例子包含如下：醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇及丁醇等。
该反应在碱的存在下进行。对所使用的碱的性质同样没有特别限制，在此可同等地使用在这种类型的反应中通常使用的任意碱。这种碱的例子包含如下：碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠及叔丁醇钾等；碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾及碳酸铯等；强碱性胺，例如1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二甲基吡啶及三甲基吡啶等。其中，优选碱金属碳酸盐，更优选碳酸钾。
反应可在广范围的温度下发生，精确的反应温度在本发明中并不重要。优选的反应温度受到如溶剂及起始材料的性质这样的因素的影响。但是，一般适宜在约0℃～约120℃的温度下进行反应。反应所需时间也根据多种因素，尤其根据反应温度及所使用的起始材料和溶剂的性质可在广范围内变化。但是，只要反应在上述概括的优选条件下进行，在约5分钟～约24小时的时段则一般是非常充分的。
可通过蒸馏、重结晶或如色谱法纯化的通常方法来分离及纯化前述制造方法中的式(I)的化合物及中间体。本发明的化合物可以以晶体或无定形产物给药来用于药学上的应用。例如可通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥这样的方法，以固体短柱(solid plug)、粉末或膜剂形式获得这些。可利用微波或射频干燥用于这种目的。它们可以单独、或者与本发明的一种以上的其它化合物或一种以上的其他药物一同(或以它们的任意组合)给药。一般它们将以与一种以上的药学上可接受的载体或赋形剂的药学组合物或制剂形式给药。术语“载体”或“赋形剂”为了与在本申请中记载的本发明的化合物不同的任意成分而使用。载体或赋形剂的选择受如给药的特定方式、赋形剂对溶解度和稳定性带来的影响及极性性质的因素的相当大的影响。
本发明的化合物的适当的药学组合物及它们的制造方法可以由本领域技术人员容易知晓。这种组合物及它们的制造方法例如可在文献‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’，19th Edition(Mack PublishingCompany，1995)中查看。
经口给药
本发明的化合物可经口给药。经口给药可牵涉吞咽，由此化合物进入胃肠道，或者可利用颊或舌下给药，由此化合物从口腔直接进入血流中。
适合于经口给药的制剂例如包含如片剂、含有微粒、液体或粉末的胶囊剂、锭剂(包含填充液体的锭剂)、咀嚼剂、多颗粒剂、纳米颗粒剂、凝胶剂、固溶体、脂质体、膜剂(包含粘膜粘着剂)、卵形剂、喷雾剂这样的固体制剂及液体制剂。液体制剂包括，例如悬浮液、溶液、糖浆剂及酏剂。这种制剂可用作软质或硬质胶囊剂中的填充剂，且典型包含载体例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适当的油以及一种以上的乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可通过固体成分例如得自小袋的固体的复溶来制造。本发明的化合物也可用作如在由Liang及Chen编写的Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986(2001)]中所记载的制剂这样的快速溶出、快速崩解剂型。
低于片剂极性，根据剂量而异，药物可能占剂型的约1重量％～约80重量％，更典型地占剂型的约5重量％～约60重量％。除了含有药物以外，片剂一般含有崩解剂。崩解剂的例子包含淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟基丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉及藻酸钠。一般，崩解剂占剂型的约1重量％～约25重量％，优选占成剂型的约5重量％～约20重量％。结合剂一般为对片剂制剂赋予粘着性而使用。适当的结合剂包含微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然或合成橡胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂还可以含有稀释剂，例如乳糖(一水合物、喷雾-干燥一水合物、无水合物等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及磷酸氢钙二水合物。
片剂还可以任意包含如十二烷基硫酸钠及聚山梨醇酯80的表面活性剂以及如二氧化硅及滑石的助流剂。存在时，表面活性剂可占片剂的约0.2重量％～约5重量％，且助流剂可占片剂的约0.2重量％～约1重量％。
片剂一般还含有如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠及硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物的润滑剂。润滑剂一般占片剂的约0.25重量％～约10重量％，优选占约0.5重量％～约3重量％。其他可能的成分，包含抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂或掩味剂等。
典型的片剂包含高达约80％的药物、约10重量％～约90重量％的结合剂、约0重量％～约85重量％的稀释剂、约2重量％～约10重量％的崩解剂及约0.25重量％～约10重量％的润滑剂。可直接压缩片剂混合物或通过辊来压缩片剂混合物以形成片剂。作为替代，也可以在压片之前，对片剂混合物或混合物的一部分进行湿法、干法或熔融法造粒、熔融法凝结，或者挤出。最终的制剂可包含1个以上的层，且可以有包衣或无包衣，甚至还可以被囊封。
在由H.Lieberman及L.Lachman编写的“Pharmaceutical DosageForms：Tablets，Vol.1”，Marcel Dekker，N.Y.，.N.Y.，1980(ISBN0-8247-6918-X)中论述了片剂制剂。
经口给药用固体制剂可被配制为立即释放和/或调节释放。调节释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放或程序释放。
在美国专利第6,106,864号中记载有用于本发明目的的适当的调节释放制剂。如高能分散及浸透性及覆层粒子的其他适当的释放技术的详细内容可在Verma等的Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)中查看。用于实现受控释放的口香糖的用途记载于WO00/35298中。
非肠道给药
本发明的化合物也可直接给药进入血流中、肌肉中或体内器官中。用于非肠道给药的适当的手段，包含静脉内、动脉内、腹腔内、髓内、室内、尿道内、胸骨内、头盖内、肌肉内或皮下。用于非肠道给药的适当的装置，包含针(包含微针)注射器、无针注射器及输注技术。
非肠道制剂典型地为可含有如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选为以约3～约9的pH)的赋形剂的水溶液，但对于某些应用一，它们更适合优选被配制成无菌的非水性溶液或作为要与适当的媒介物如无菌无热源的水一同使用的干燥形态。
例如可利用本领域技术人员公知的标准制药技术，在无菌条件下通过冷冻干燥来容易地实现非肠道制剂的制造。
可利用如掺入溶解性促进剂的适当的制剂技术来增加非肠道制剂的制造中所使用的式(I)的化合物的溶解性。
非肠道给药用制剂可被配制为立即释放和/或调节释放。调节释放制剂包含延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放或程序释放。因此，本发明的化合物可被配制为固体、半固体或作为提供活性化合物的调节释放的埋植型储库的用于给药的触变性液体。这种制剂的例子包含涂有药物的支架及PLGA微球。
局部给药
本发明的化合物也可对皮肤或粘膜局部给药、即经皮或透皮给药。用于这种目的的典型制剂包含凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液剂、霜剂、软膏剂、散粉剂、敷料剂、泡沫剂、膜剂、皮肤用贴剂、薄片剂、埋植剂、吸收剂、纤维剂、绷带剂或微乳剂。也可使用脂质体。典型的载体包含醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可以混入渗透促进剂，例如参考Finnin及Morgan的J.Pharm.Sci.，88(10)，955-958(10月，1999)。
局部给药的其他手段包含基于电穿孔法、离子电渗法、超声波导入法、超声促渗法及微针或无针(例如，PowderjectTM、BiojectTM等)注射的递送等。
局部给药用制剂可配制为立即释放和/或调节释放。调节释放制剂包含延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放及程序释放。
吸入/鼻腔內给药
本发明的化合物也可通过鼻内或吸入来给药，典型地可以从干粉吸入器以干粉形态(单独地作为混合物，例如以与乳糖的干燥混合物或者以例如与如磷脂酰胆碱的磷脂混合的混合成分颗粒)，或者从加压容器、泵、喷射器、喷雾器(优选利用用于生成细水雾的电液动力学的喷雾器)或雾化器，使用或不使用如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷的适当的推进剂，以气溶胶喷射形式给药。为了鼻内应用，粉末中可包含如脱乙酰壳多糖或环糊精的生物粘附剂。
加压容器、泵、喷射器、喷雾器或雾化器含有本发明的化合物的溶液或悬浮液，所述溶液或悬浮液包含例如乙醇、含水乙醇或用于活性成分的分散、增溶或延长释放的适当的代替制剂、作为溶剂的推进剂及如去水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸的任选表面活性剂。在使用干粉或悬浮液制剂之前，药物产物被微粉化为适于吸入递送的大小(典型的不到5微米)。这种微粉化可通过如螺旋喷射流磨、流化床气流磨、用于形成纳米颗粒的超临界流体加工、高压均质化或与喷雾干燥相同的任意适当的粉碎方法来实现。
用于在吸入器或吹入器中使用的胶囊剂(例如，从凝胶或HPMC制得)、泡罩及药筒(cartridges)可被配制为含有本发明的化合物、如乳糖或淀粉的适当的粉状基质及如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁的性能改良剂的粉末混合物。乳糖可以是无水型或一水合物形态，优选后者。其他适当的赋形剂包含右旋糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
在利用用于生成细水雾的电液动力学的喷雾器中适合使用的溶液制剂中，每次动作(actuation)时可含有约1μg～约20mg的本发明的化合物，动作剂量可以在约1μL～约100μL范围内多种多样。典型的制剂可包含式(I)的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可代替丙二醇来使用的代替品溶剂包含甘油及聚乙二醇。
如薄荷脑和左薄荷脑的适当的矫味剂或如糖精或糖精钠的甜味剂可被添加在以吸入/鼻内给药用为目的的本发明的那些制剂中。吸入/鼻内给药用制剂可利用例如聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PGLA)来配制为立即释放和/或调节释放。调节释放制剂包含延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放及程序释放。
在干粉吸入器及气溶胶的情况中，制剂单位由递送计量的阀确定。基于本发明的单位典型地被布置为给药含有约1～100μg的式(I)的化合物的计量的剂量或“喷量(puff)”。一天总剂量为约50μg～约20mg，其可以典型地以单一剂量的方式给药或更一般地以一整天内分剂量的方式给药。
直肠/阴道内给药
本发明的化合物可以以栓剂、阴道栓或灌肠剂的形态给药于直肠或阴道内。虽然可可脂为典型的栓剂基质，但根据需要可适当地使用多种代替物。
直肠/阴道内给药用制剂可被配制为立即释放和/或调节释放。调节释放制剂包含延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放及程序释放。
眼/耳给药
本发明的化合物也可以典型地以在等渗的、经pH调节的、无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂形态直接给药于眼或耳中。适合给药于眼及耳的其他制剂包含软膏剂、生物可降解的(例如，吸收性凝胶海绵、胶原)及生物不可降解的(例如硅酮)埋植剂、薄片剂、透镜及微粒或小泡系统，例如泡囊或脂质体。聚合物，例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素或甲基纤维素或杂多糖聚合物，例如，琼脂糖树脂可以与如苯扎氯铵那样的防腐剂一同混入。这些制剂还可通过离子电渗法来递送。
眼/耳制剂可被配制为立即释放和/或调节释放。调节释放制剂包含延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放及程序释放。
其他技术
为了在前述的任意给药方式中使用本发明的化合物，其可以与用于改善它们的溶解度、溶出速率、味道掩盖、生物利用度和/或稳定性的如环糊精及其适当的衍生物或如含聚乙二醇高分子的可溶性大分子实体(macromolecular entities)组合。
例如，已公知药物-环糊精复合物一般来讲对大部分剂型及给药路径是有用的。可使用包合物及非包合络合物双方。作为与药物形成直接络合的代替品，可将环糊精作为補助性添加剂、即载体、稀释剂或可溶化剂来使用。为了这些目的而最通常使用的是α-、β-及γ-环糊精，它们的例子可以在WO91/11172、WO94/02518及WO98/55148中查看。
多组分套件(KIT-OF-PARTS)
由于，若以特定疾病或病症治疗为目的，希望给药活性化合物的组合，则将2种以上的医药组合物(其中至少一个含有基于本发明的化合物)方便地组合成适于同时给药组合物的套件形式，这包括在本发明的范围内。
这样，本发明的套件包含2种以上的单独的医药组合物及如容器、分瓶或分铝箔纸包装的单独保持所述组合物的设备，所述医药组合物中的至少一个包含根据本发明的式(I)的化合物。这种套件的实例为使用于片剂、胶囊剂等的包装的常见的泡罩包装。
为了以不同的剂量间隔给药单独的组合物，或为了使单独组合物相对于另一种组合物进行剂量渐变(titrating)，本发明的套件尤其适合于给药不同剂型，例如经口及非肠道途径。为了辅助顺应性，套件典型地包含给药说明书，并可具备所谓记忆辅助手段。
剂量
对人患者给药时，根据给药方式，本发明的化合物一天的总剂量典型地为约0.05mg～约100mg范围，优选为约0.1mg～约50mg范围，更优选为约0.5mg～约20mg范围。例如，经口给药可需要约1mg～约20mg的一天总剂量，与此相对，静脉内给药量仅需要约0.5mg～约10mg。一天总剂量可以为单一剂量，也可以为分剂量。这些剂量是以体重为约65kg～约70kg的平均人对象作为基础的。医生可容易确定对体重超过上述范围的对象，例如儿童及老年人的剂量。
如上论述，本发明的化合物显示出CB2激动剂活性。尤其在治疗癌、炎性疾病、免疫调节疾病和肠胃道障碍时，本发明的CB2激动剂可以与别的药理学活性化合物或与2种以上的其他药理学活性化合物有用地组合。例如，可以与选自下述的一种以上的药剂组合来同时、依次或单独地给药CB2激动剂、尤其是如上述所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
(i)5-HT3拮抗剂，例如多拉司琼、帕洛诺司琼、阿洛司琼、阿扎司琼及雷莫司琼、米氮平、格拉司琼、托烷司琼、E-3620、昂丹司琼及吲地司琼；
(ii)5-HT4激动剂，例如替加色罗、莫沙必利、西尼必利及羟色氨酸；
(iii)阿片镇痛剂，例如吗啡、海洛因、氢吗啡酮、氧吗啡酮、左啡诺、左洛啡烷、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可卡因、可待因、双氢可待因、氧可酮、氢可酮、丙氧芬、纳美芬、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、nalbuphine Modulon(注册商标)(苹果酸曲美布汀)、易蒙停(注册商标)(洛哌丁胺)及喷他佐辛；
(iv)三环抗抑郁剂，例如丙咪嗪、阿米替林、氯米帕明、阿莫沙平及洛非帕明；
(v)生长激素抑制素类似物，例如奥曲肽、AN-238及PTR-3173；
(vi)抗胆碱能药，例如双环维林及莨菪碱、异丙托溴铵、异丙托铵、噻托溴铵；
(vii)缓泻药，例如Trifyba(注册商标)、Fybogel(注册商标)、Konsyl(注册商标)、Isogel(注册商标)、Regulan(注册商标)、Celevac(注册商标)及Normacol(注册商标)；
(viii)纤维制品，例如Metamucil(注册商标)；
(ix)解痉剂，例如：美贝维林；
(x)多巴胺拮抗剂，例如甲氧氯普胺、多潘立酮及左舒必利；
(xi)胆碱能药，例如新斯的明、毛果芸香碱、卡巴胆碱；
(xii)钙通道阻滞药，例如阿雷地平、拉西地平、非洛地平、阿折地平、西尼地平、洛美利嗪、地尔硫卓、戈洛帕米、依福地平、尼索地平、氨氯地平、乐卡地平、贝凡洛尔、尼卡地平、伊拉地平、贝尼地平、维拉帕米、尼群地平、巴尼地平、普罗帕酮、马尼地平、苄普地尔、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平及法舒地尔；
(xiii)氯通道活化剂：例如鲁比前列酮；
(xiv)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，例如舍曲林、依地普仑、氟西汀、奈法唑酮、氟伏沙明、西酞普兰、米那普伦、帕罗西汀、文拉法辛、曲马多、西布曲明、度洛西汀、去甲文拉法辛及达泊西汀；
(xv)GABA激动剂，例如加巴喷丁、托吡酯、西诺西泮、氯硝西泮、普罗加比、溴替唑仑、佐匹克隆、普瑞巴林及右佐匹克隆；
(xvi)速激肽(NK)拮抗剂、尤其是NK-3、NK-2及NK-1拮抗剂，例如：奈帕坦特、沙瑞度坦、他奈坦、(R，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮杂芳辛并[2，1-g][1，7]萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑基-3-酮(MK-869)、拉奈匹坦、达匹坦及3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲氨基]-2-苯基-哌啶(2S，3S)；
(xvii)α2激动剂，例如乐可定、美托咪定、洛非西定、莫索尼定、替扎尼定、胍法辛、胍那苄、他利克索及右美托咪定；
(xviii)苯二氮杂卓激动剂，例如地西泮、扎来普隆、唑吡坦、卤沙唑仑、氯硝西泮、普拉西泮、夸西泮、氟他唑仑、三唑仑、氯甲西泮、咪达唑仑、托非索泮、氯巴占、氟硝西泮及氟托西泮；
(xix)前列腺素类似物，例如前列腺素、米索前列醇、曲前列尼尔、前列环素、拉坦前列素、伊洛前列素、贝前列素、恩前列素、异丁司特及奥扎格雷；
(xx)组胺H3激动剂，例如R-α-甲基组胺及BP-294；
(xxi)抗胃酸药(anti-gastric agents)，例如抗胃泌素疫苗、伊曲谷胺及Z-360；
(xxii)缓解疾病的抗风湿药(DMARDs)，例如甲氨蝶呤、来氟米特、青霉胺金硫代丙醇磺酸、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉秦、巴柳氮、Hylan G-F 20、葡萄胺、硫酸软骨素、羟基氯喹及双醋瑞因；
(xxiii)肿瘤坏死因子-α(TNF-α)调节剂，例如依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗、CDP-870、培那西普、ISIS-104838.RDP-58及萨立多胺；
(xxiv)基于白介素的治疗剂，例如阿那白滞素、阿替利珠单抗(atlizumab)、RGN-303、地尼白介素-毒素连接物(denileukindiftitox)、伊洛白介素、奥普瑞白介素及美泊珠单抗；
(xxv)非甾体类抗炎药(NSAIDs)，例如吡罗昔康、萘普生、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、酮咯酸、氟比洛芬、阿司匹林、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、酮洛芬、甲氯灭酸、甲灭酸、萘丁美酮、奥沙普秦、苯基丁氮酮、舒林酸、托美汀及佐美酸；
(xxvi)选择性COX-2抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、依托考昔、鲁米昔布及LAS-34475；
(xxvii)中枢性镇痛剂，例如曲马多及氧吗啡酮ER；
(xxviii)免疫抑制剂，例如环孢霉素、他克莫司、雷帕霉素、硫唑嘌呤及麦考酚酸酯；
(xxix)多发性硬化症(MS)治疗剂，例如干扰素β-1b、干扰素β-1a、乙酸格拉默、米托蒽醌、环磷酰胺、MBP-8298、AG-284、替利莫肽、BX-471、E-2007、重组胶质细胞生长因子-2及那他珠单抗；
(xxx)单克隆抗体类，例如那他珠单抗、达克珠单抗、阿来组单抗、奥马珠单抗、TNX-100及SGN-40；
(xxxi)胰岛素分泌促泌剂，例如优降糖、格列吡嗪、瑞格列奈及格列美脲；
(xxxii)双胍类，例如二甲双胍；
(xxxiii)α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖、伏格列波糖及格列醇；
(xxxiv)PPARγ激动剂，例如匹格列酮及罗格列酮；
(xxxv)抗生素，例如乙酰磺胺、红霉素、庆大霉素、妥布霉素、环丙沙星及氧氟沙星；
(xxxvi)细胞粘着分子抑制剂，例如阿利卡弗森(alicaforsen)、MLN-02、阿法赛特、依法珠单抗、R-411及IVL-745；
(xxxvii)抗过敏药，例如左卡巴斯汀、奥洛他定、色甘酸、洛度沙胺、非尼拉敏、酮替芬、咪唑斯汀及依匹斯汀；
(xxxviii)眼用抗病毒剂，例如阿糖腺苷及碘苷；
(xxxix)青光眼治疗剂，例如噻吗洛尔、美替洛尔、卡替洛尔、倍他洛尔、左布诺洛尔、溴莫尼定、阿可乐定、多佐胺、肾上腺素及肾上腺素异戊酯；
(xl)烷基化抗肿瘤剂，例如白消安、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、异环磷酰胺、氮芥、美法仑、丙卡巴肼、塞替派及尿嘧啶氮芥；
(xli)亚硝基脲，例如卡莫司汀、罗莫司汀及链佐星；
(xlii)代谢拮抗剂，例如5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、卡培他滨、阿糖胞苷、氮尿苷、氟达拉滨、吉西他滨、甲氨蝶呤、硫代鸟嘌呤及硫唑嘌呤；
(xliii)抗肿瘤生物剂，例如更生霉素、柔毛霉素、多柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C及米托蒽醌；
(xliv)抗微管剂，例如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、紫杉醇及多西他赛；
(xlv)维生素衍生物，例如卡泊三醇及他卡西醇；
(xlvi)白细胞三烯拮抗剂，例如孟鲁司特、扎鲁司特及普仑司特；
(xlvii)β2激动剂，例如舒瑞宁、左旋沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗及阿福特罗；
(xlviii)皮质类固醇，例如强的松、环索奈德、布地奈德、氟替卡松、甲泼尼龙、氢化可的松及BP-1011；
(xlix)甲基黄嘌呤类，例如茶碱、氨茶碱及多索茶碱；
(I)哮喘和/或COPD治疗剂，例如罗氟司特、噻托溴胺、伊拉帕泛、N-乙酰半胱氨酸及α1-抗胰蛋白酶；
(Ii)辣椒素受体激动剂(例如，仙人掌毒素)或拮抗剂(例如，辣椒平)；
(Iii)α-2-δ配体，例如加巴喷丁、普瑞巴林、3-甲基加巴喷丁、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S，4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-O-环庚基]-甲]胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-正壬酸，(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸及(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；及
(liii)前列腺素E2亚型4(EP4)拮抗剂，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲苯磺酰胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸。
生物学活性的评价方法：
通过下述程序测定本发明的化合物的CB2受体结合亲和性，其他生物学活性及药物动力学特性。
大鼠CB2结合
将大鼠脾脏细胞放入组织制造缓冲液(tissue preparationbuffer)[50mM Tris-HCl(在25℃下，pH为7.4)及2mM EDTA)]，利用设定为25,000rpm的手持式Polytron PT1200粉碎机，在冰上匀浆30秒之后，在冰上放置15分钟。在4℃下以1,000xg离心10分钟。回收上清液，在4℃下以40,000xg离心10分钟。接着，使颗粒状物重悬于50mMTris-HCl(在25℃下，pH为7.4)。以相同的方法再次将该悬浮液离心。将最终颗粒状物重悬于TME缓冲液(25mM Tris-HCl(pH7.4)、5mMMgCl2、1mM EDTA，0.5％BSA)中，进行等分，并在-80℃下保存至进行分析为止。在利用BCATM蛋白质分析试剂盒(PIERCE)的蛋白质浓度测定中使用等份量，以BSA为标准品在Wallac 1420 ARVOsx多标签计数器上进行测定。
对于结合实验，在37℃下，将20μL的试验化合物和20μL的[3H]CP55,940(Perkin Elmer，最终为1nM)及160μL的膜均质液(1μg蛋白质/管)温育60分钟。在最终浓度下，用1μM CP55,940(TOCRISCookson Inc.)测定非特异性结合。利用Uni-Filter细胞收集器(Packard)，通过预先浸泡在含5％BSA的TME缓冲液中的GF/B纤维过滤器，以真空过滤来收集所有培养物。用洗涤缓冲液(25mM Tris-HCl(pH7.4)、5mM MgCl2、1mM EDTA)漂洗过滤器之后，在50℃下干燥30分钟。利用Top-Count Microplate闪烁计数器(Packard)，通过闪烁计数测定放射性。
大鼠CB1结合亲和性也是利用大鼠全脑以与上述类似的方法来测定的。
人CB2结合
确立人CB2转染中国仓鼠卵巢K1(CHO-K1)细胞，生长至60～80％汇合度。用冷PBS洗涤所收集到的细胞浆液，使之悬浮于含有蛋白酶抑制剂混合物的50mM Tris-HCl(在25℃下，pH为7.4)之后，利用设定为25,000rpm的手持式Polytron PT1200粉碎机，在冰上使之匀浆30秒。在4℃下以1,000xg离心10分钟。回收上清液，在4℃下以40,000xg离心10分钟。接着，使颗粒状物重悬于50mM Tris-HCl(在25℃下，pH为7.4)。以相同的方法再次将该悬浮液离心。将最终颗粒状物重悬于TME缓冲液(25mM Tris-HCl(pH7.4)、5mM MgCl2、1mMEDTA、0.5％BSA)，进行等分之后，在-80℃下保存至进行分析为止。在利用BCATM蛋白质分析试剂盒(PIERCE)的蛋白质浓度测定中使用等份量，以BSA为标准品在Wallac 1420 ARVOsx多标签计数器上进行测定。
对于结合实验，在37℃下，将20μL的试验化合物和20μL的[3H]CP55,940(Perkin Elmer，最终为1nM)及160μL的膜均质液(1μg蛋白质/管)温育60分钟。在最终浓度下，用1μM CP55,940(TOCRISCookson Inc.)测定非特异性结合。
利用Uni-Filter细胞收集器(Packard)，通过预先浸泡在含5％BSA的TME缓冲液中的GF/B纤维过滤器，以真空过滤来收集所有培养物。用洗涤缓冲液(25mM Tris-HCl(pH7.4)、5mM MgCl2、1mM EDTA)清洗过滤器之后，在50℃下干燥30分钟。利用Top-Count Microplate闪烁计数器(Packard)，通过闪烁计数测定放射性。
人CB1结合亲和性也是使用人CB1转染中国仓鼠卵巢-K1(CHO-K1)细胞、[3H]SR141716A(Amersham Bioscience)及AM251(TOCRIS Cookson Inc.)，以与上述类似的方法来测定的。
人CB2转染CHO-K1细胞中由激动剂诱导的cAMP变化
确立人CB2转染中国仓鼠卵巢-K1(CHO-K1)细胞，使之在含有10％透析FBS的F-12培养基中生长。进行分析当天，用PBS/1mM EDTA收集细胞，离心之后，用PBS进行洗涤。使细胞颗粒状物在分析缓冲液(F-12培养基，20mM HEPES，1mM IBMX，0.1％BSA)中以1×105个细胞/毫升的浓度重悬。从DMSO中的10mM储液中稀释激动剂试样，用稀释缓冲液分配至384孔板(5μL/孔)，在其中添加所制造的细胞悬浮液(10μL/孔)。在室温下培养30分钟之后，在板中加入毛喉素(5μL/孔，最终为5μM)，在37℃温育箱中放置30分钟。接着，添加cAMP-XL665结合物，在室温下放置30分钟(10μL/孔)，然后将抗cAMP-类胰蛋白酶结合物添加到裂解物(10μL/孔)中。在室温下进一步温育60分钟之后，在PHERAstar(激发波长337nm，发射波长665nm/620nm)进行测定。基于在620nm及665nm的各孔荧光强度的比率进行数据分析。在EC50及Emax值的测定中使用了公式“S形剂量应答”。
使用人CB1转染中国仓鼠卵巢-K1(CHO-K1)以与上述类似的方法来测定了人CB1受体中的由激动剂诱导的cAMP变化。
所有的实施例化合物，相对于CB1受体激动活性(EC50＞25μM)，均以优异的选择性显示出CB2受体激动活性(EC50＜0.03μM)。
人多非利特结合分析
在内部准备和生长人HERG转染HEK293S细胞。使收集到的细胞悬浮于50mM的Tris-HCl(在4℃下，pH为7.4)之后，利用设定为全功率的手持式Polytron PT1200粉碎机，在冰上使之匀浆20秒。在4℃下将匀浆液以48,000xg离心20分钟。接着，以相同的方法再次将颗粒状物重悬、匀浆及离心。使最终颗粒状物在适当容积的50mM Tris-HCl、10mM KCl、1mM MgCl2(在4℃下，pH为7.4)中重悬、匀浆、等分，在-80℃下保存至进行使用为止。在利用BCATM蛋白质分析试剂盒(PIERCE)及ARVOsx读板器(Wallac)的蛋白质浓度测定中使用等份量的膜级分。在384-孔板中以30μL的总容积进行结合分析。利用荧光偏振技术通过PHERAstar(BMG LABTECH)测定活性。在室温下，将10μL的试验化合物与10μL的荧光配体(6nM Cy3B-标记多非利特衍生物)及10μL的膜均质液(6μg的蛋白质)温育120分钟。在最终浓度下通过10μME4031测定非特异性结合。
所有的实施例化合物均显示出人多非利特结合的高的IC50值(实施例5中IC50值为0.6μM，其他的IC50值为30μM以上)。
Caco-2渗透性
按照文献(参考Shiyin Yee，Pharmaceutical Research，763(1997))中所记载的方法来测定了Caco-2渗透性。
使Caco-2细胞在过滤器支承体(Falcon HTS多孔插入系统(multiwell insert system))上生长14天。从顶端及基底外侧的所有划分区域取得培养基，在37℃下且在振荡水浴中，将单层和预先加温的0.3ml的顶端缓冲液及1.0ml的基底外侧缓冲液以50次循环/分钟预培养0.5小时。顶端缓冲液由Hanks平衡盐溶液(Hanks Balanced SaltSolution)、25mM的D-葡萄糖一水合物、20mM的MES生物学缓冲液、1.25mM的CaCl2及0.5mM的MgCl2构成(pH6.5)。基底外侧缓冲液由Hanks平衡盐溶液、25mM的D-葡萄糖一水合物、20mM的HEPES生物学缓冲液、1.25mM的CaCl2及0.5mM的MgCl2构成(pH7.4)。在预培养结束时取得培养基，将在缓冲液中的试验化合物溶液(10μM)添加到顶端划分区域。在1小时将插件移到含有新鲜的基底外侧缓冲液的孔。通过LC/MS来测定缓冲液中的药物浓度。
从接受器侧上的底物累积表观曲线的斜率计算通量率(F，质量/时间)，并从下述方程式计算表观渗透系数(Papp)：
Papp(cm/sec)＝(F*VD)/(SA*MD)
上述式中，SA为用于输送的表面积(0.3cm2)，VD为供体容积(0.3ml)，MD为t＝0时供体侧上的药物总量。所有数据表示2个插件的平均。通过荧光黄转运(Lucifer Yellow transport)测定了单层完整性。
在人微粒体(HLM)中的半衰期
在37℃下，在96深孔板上将实验化合物(1μM)与在100mM的磷酸钾缓冲液(pH7.4)中的3.3mM的MgCl2及0.78mg/mL HLM(HL101)进行温育。反应混合物被分为两组，即非P450组及P450组。将NADPH仅添加在P450组的反应混合物中。在0、10、30及60分钟时刻收集P450组的等份量的试样，其中，0分钟时刻表示将NADPH添加到P450组的反应混合物时的时间。在-10及65分钟时刻收集非P450组的等份量的试样。用含有内标的乙腈溶液提取所收集到的等份量。使沉淀的蛋白质在离心器(2000rpm，15min)中旋转。以LC/MS/MS系统测定了上清液中的化合物浓度。
通过将化合物/内标的峰面积比的自然对数对时间进行绘图来获得半衰期值。通过各点的最佳拟合线的梯度算出代谢速率(k)。利用下述公式将其换算为半衰期值。
半衰期＝In 2/k。
在大鼠中的由TNBS诱导的慢性结肠异疼痛
使用体重240～270g的雄性IGS(Sprague-Dawley)大鼠(7周龄，Charles River Japan)。将环境条件控制在07:00开灯的12小时光暗循环及23+/-2℃的环境温度。手术前，在这种条件下将大鼠圈养4天。作为各自的组，使用由6～8只大鼠构成的组。大鼠使用前禁食24小时。测定体重并给药麻醉剂(克他命/甲苯噻嗪)之后，以背卧位放置动物。腹部被削刮之后，用10％聚维酮碘溶液(Isodine)消毒。通过自胸骨切开3cm来进行2-cm长度的中央腹部切开。接着，若发现盲肠，则用手指抓住，从腹腔取出之后，放在用等渗盐水预先弄湿的敷布上。将TNBS(Fluka；50mg/kg；1.5ml/kg，在30％EtOH中)注射到近端结肠(距离盲肠1cm的距离)。假手术(sham)组的动物也做同样的手术，但不注射TNBS。注射后，将肠重新放回腹腔内。接着，利用两个交叉针法，用丝线缝合肌肉壁。还缝合皮肤。手术7天后，经肛门插入球囊(5cm长度)，通过将导尿管系缚到尾基部而将球囊保持在适当的位置(气囊的端部距离肛门为5cm)。将动物以无约束的状态各自放入笼子中用于膨胀期。使气囊从0到70mmHg以5mmHg的步阶逐渐膨胀，各膨胀阶段持续30秒。结肠膨胀的各循环通过标准恒压器(G&J Electronic Inc.，加拿大)来控制。痛阈值对应于产生第1腹部收缩的压力。腹部收缩对应于伴随后肢内转的腹斜肌的收缩波、或对应于驼背姿势、或对应于下腹部相对于地面的挤压(Wesselmann U等，(1998)Neurosci Lett 246：73-76)。为了测定基础结肠阈值，在相同动物中在给药化合物之前以＞10分钟的间隔进行2次膨胀循环。第1次膨胀是为了使大鼠适应结肠膨胀而进行的。通过第2次膨胀来确定基线。在剂量给后后X分钟研究试验化合物对结肠阈值产生的影响。如有需要，可以在不同的时间研究试验化合物的效果的时间过程。
处理组的分布如下：
{表1}
  TNBS的注射   处理
  假对照组   无注射   媒介物
  TNBS对照组   注射   媒介物
  处理组   注射   试验化合物
以在各组中诱导腹部收缩所需的中值阈值(mmHg)表示数据(垂直条表示第1及第3四分位数)。利用Kruskal-Wallis试验，接着利用Mann-Whitney U-试验来分析数据。
实施例
用下述非限制实施例来说明本发明，如没有特别提及，所有试剂均在市场上销售，所有操作均在室温～环境温度，即在约18℃～约25℃范围内进行；利用旋转蒸发器在减压条件下并在最高约60℃的浴温下进行溶剂的蒸发；用薄层色谱法(tlc)监控反应，仅以说明性目的给出反应时间；给出的熔点(m.p)未经校正(多晶型物现象有可能导致不同的熔点)；通过以下述技术中的至少一种来确认所有分离的化合物的结构和纯度：tlc(预涂Merck硅胶60F254的TLC板或预涂Merck NH2F2548的HPTLC板)、质谱法、核磁共振法(NMR)、红外吸收色谱法(IR)或微量分析。仅以说明性目的给出产率。利用Merck硅胶60(230-400目ASTM)或Fuji Silysia Chromatorex(注册商标)DU3050(氨基型，30～50μm)或Biotage硅(32-63mm，KP-Sil)或Biotage氨基结合型硅(35-75mm，KP-NH)进行闪烁柱色谱法。反应中使用的微波装置为Emrysoptimizer(Personal chemistry)或InitiatorTM Sixty(Biotage)。通过下述装置及条件(“过程A”)进行利用HPLC的化合物纯化：装置；WatersMS-trigger AutoPurification TM系统，柱；Waters XTerra C18，19X50mm，5μm粒子，方法A；甲醇或乙腈/0.05％(v/v)甲酸水溶液，方法B；甲醇或乙腈/0.01％(v/v)氨水溶液。通过下述装置及条件进行从“过程A”获得的化合物的纯度核对：装置；在TUV检测器及ZQ质量分光计上的Waters Acquity Ultra Parformance LC，柱；WatersACQUITY C18，2.1X50mm，1.7μm粒子检测器；UV 210nm，MS检测；ESI负模式，方法名：QC_neutral_full_1pt5min，条件；乙腈/10mM乙酸钠水溶液，5％(0-0.1分钟)、梯度5～95％(0.1～0.8分钟)，95％(0.8～1分钟)；1ml/分钟，60℃，分析时间；1.5分钟。通过下述装置及条件进行利用HPLC的纯化(“过程B”)：装置：UV-trigger制备性HPLC系统，Waters(柱；XTerra MS C18，5μm，19×50mm或30×50mm)，检测器；UV 254nm，条件；乙腈：0.05％甲酸水溶液，或者乙腈：0.01％氨水溶液；在室温下，20ml/分钟(19×50mm)或40ml/分钟(30×50mm)。在Integrity(Waters)质谱仪或Automass120(JEOL)质谱仪或GC-MS AgilentTechnologies，6890GC/5793MSD上获得低分辨质谱数据(EI)。通过以下装置和条件获得低分辨质谱数据(ESI)。装置；在ZQ或ZMD质谱仪和UV检测器上的Waters Alliance HPLC系统，柱：Waters Xterra(注册商标)C18，2.1×30mm，3.5μm粒子，梯度；4-96％(0～2分钟)，96％(2～4分钟)，流速；0.5mL/min，UV检测：254nm，MS检测：ESI正/负模式，洗脱液；乙腈：约0.01％甲酸铵水溶液(中性全范围)、乙腈：0.05％甲酸水溶液(酸性全范围)、乙腈：0.01％氨水溶液(碱性全范围)。只要没有特别提及，就可以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)，以百万分率(ppm)为单位，使用氘代氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)来作为溶剂，以270MHz(JEOL JNM-LA 270光谱仪)或300MHz(JEOLJNM-LA300光谱仪)测定NMR数据；所使用的通常略语如下：s＝单峰、d＝二重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、br＝宽峰等。IR光谱通过Shimazu红外光谱仪(IR-470)测定。旋光率利用JASCO DIP-370数字旋光计(Japan Spectroscopic Co.，Ltd.)测定。化学记号具有它们通常的意义；b.p.(沸点)、m.p.(熔点)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)、eq.(当量)。
{实施例1}
3-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)氮 杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BPA00001407232100551
步骤A
2-(5-溴-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N，N-二甲基乙胺
Figure BPA00001407232100552
在室温下，将N，N-二甲基乙二胺(2.08g，23.6mmol)和三乙基胺(2.56mL，18.2mmol)溶解在乙醇(30mL)中。之后，在溶液中添加4-溴-1-氟-2-硝基苯(4.00g，18.2mmol)。在75℃下将混合物搅拌14小时。在真空中浓缩混合物，用乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液稀释残留物来进行分层。用乙酸乙酯提取水层，使合并的有机层在硫酸镁上干燥之后，在真空中浓缩。
将残留物溶解在四氢呋喃(50mL)中。在溶液中添加三氟乙酸(1.54mL，20.0mmol)和5％PLATINUM ON CHARCOAL TYPE 128PASTE(Johnsonmatthey，262mg)。在氢气条件下且在3.5～4.5atm下将混合物搅拌3小时。用硅藻土垫(celite pad)过滤催化剂，在真空中浓缩滤液。
将残留物溶解在二氯甲烷(40mL)中。在0℃下，在溶液中添加三乙基胺(5.11mL，36.4mmol)之后，添加在二氯甲烷(10mL)中的叔丁基乙酰氯(2.45g，18.2mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，用饱和碳酸氢钠水溶液使反应淬灭之后，使混合物分层。使有机层在硫酸镁上干燥，并在真空中浓缩。
使所得产物分为两个部分。将每个部分溶解在乙醇(18mL)中，并添加8mol/L氢氧化钠溶液(3.4mL)。在130℃下且在微波下将混合物搅拌1小时。合并两个反应混合物之后，在真空中浓缩混合物。用水和乙酸乙酯稀释残留物来进行分层。用水和盐水清洗有机层，使其在硫酸镁上干燥之后，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯，梯度)纯化残留物而获得标题化合物(4.19g，68％)。
MS(ESI)m/z 338[M(79Br)+H]+，340[M(81Br)+H]+。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.87(d，J＝1.5Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，4.24(t，J＝7.9Hz，2H)，2.79(s，2H)，2.58(t，J＝7.9Hz，2H)，2.31(s，6H)，1.09(s，9H).
步骤B
3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232100571
在3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(3.35g，19.3mmol)的甲苯(200mL)溶液中添加咪唑(3.95g，58.0mmol)、三苯基膦(10.1g，38.7mmol)及碘(7.36g，29.0mmol)。在100℃下将混合物加热1小时，冷却至室温之后，倾入到碳酸氢钠水溶液(30mL)中。添加碘来破坏剩余的三苯基膦直到在有机层上持续碘着色。使有机层分层，用饱和硫代硫酸钠水溶液清洗之后，使其在硫酸钠上干燥。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯＝9∶1～1∶1)纯化粗产物，获得透明油状标题化合物(5.42g，99％)。
MS(ESI)m/z 284(M+H)+。
步骤C
3-(乙酰硫基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232100572
在70℃下，将3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤B，2.05g，7.24mmol)、碳酸铯(4.72g，14.5mmol)、硫代乙酸(1.10g，14.5mmol)及二甲基甲酰胺(10mL)的混合物搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温之后，用二乙基醚(200mL)稀释。用水(80mL×3)和盐水(50mL)清洗所生成的混合物之后，使其在硫酸镁上干燥。
通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯＝4∶1)纯化粗产物，获得橙色油状标题化合物(1.64g，98％)。
MS(ESI)m/z 232(M+H)+。
步骤D
3-巯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
在50℃下，将3-(乙酰硫代)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤C，700mg，3.03mmol)、甲醇(10mL)及碳酸钾(836mg，6.05mol)的混合物搅拌2小时之后，冷却至室温。在反应混合物中添加2mol/L盐酸而使溶液酸化(pH＜4)。用二乙基醚(30mL×2)提取所生成的溶液。合并有机层之后，用水(30mL×2)和盐水(30mL)清洗。用硫酸镁干燥提取物之后浓缩。无需进一步纯化而利用了所生成的粗产物(581mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：4.34(dd，J＝8.8，8.0Hz，2H)，3.79(dd，J＝8.8，5.9Hz，2H)，3.71-3.59(m，1H)，2.00(d，J＝8.0Hz，1H)，1.44(s，9H).
步骤E
3-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基巯代)氮杂 环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232100582
在160℃下且在微波下，将1，4-二噁烷(4mL)中的2-(5-溴-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N，N-二甲基乙胺(步骤A，338mg，1.00mmol)、3-巯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤D，246mg，1.30mmol)、Xantphos(28.9mg，0.0500mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(22.3mg，0.0250mmol)及N，N-二异丙基乙基胺(262μL，1.50mmol)的混合物搅拌1小时。在真空中浓缩混合物，通过胺胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯，梯度)纯化残留物而获得黄色油状标题化合物(442mg，99％)。
MS(ESI)m/z 447(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.72(s，1H)，7.28-7.23(m，2H)，4.30-4.21(m，4H)，4.02-3.85(m，3H)，2.80(s，2H)，2.59(t，J＝7.7Hz，2H)，2.32(s，6H)，1.40(s，9H)，1.10(s，9H).
步骤F
3-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)氮 杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232100591
在0℃下，在3-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基硫代)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤E，442mg，0.990mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加三氟乙酸(381μL，4.95mmol)和70％间氯过氧苯甲酸(478mg，2.08mmol)。搅拌14小时之后，用二甲基亚砜(0.2mL)使反应淬灭。用乙酸乙酯稀释混合物之后，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。使有机层在硫酸钠上干燥之后，在真空中浓缩。通过胺胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯，梯度)纯化残留物而获得无定形的标题化合物(297mg，63％)。
MS(ESI)m/z 479(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，1H)，4.35-4.25(m，4H)，4.09-3.98(m，3H)，2.85(s，2H)，2.61(t，J＝7.3Hz，2H)，2.32(s，6H)，1.41(s，9H)，1.12(s，9H).
步骤G
3-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)氮 杂环丁烷-1-甲酰胺富马酸盐
Figure BPA00001407232100592
在3-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤F，297mg，0.620mmol)的甲醇(6mL)溶液中添加三甲基氯硅烷(634μL，4.96mmol)。在60℃下搅拌1小时之后，在真空中浓缩混合物。
用二氯甲烷(6mL)稀释残留物，在室温下，在混合物中添加三乙基胺(436μL，3.10mmol)和三甲基甲硅烷基异氰酸酯(252μL，1.86mmol)。搅拌20分钟之后，用甲醇(1mL)使反应淬灭之后，在真空中浓缩。用乙酸乙酯和水稀释残留物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水清洗混合物，使其在硫酸钠上干燥之后，在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(二氯甲烷-甲醇，梯度)纯化残留物而获得无定形的标题化合物(202mg，77％)。
将所得脲溶解在甲醇(2mL)中，在溶液中添加富马酸(61mg，0.527mmol)之后，在真空中浓缩混合物。使其从乙醇(8mL)和甲醇(1mL)中重结晶而获得标题化合物(1.5富马酸盐，165mg)。
MS(ESI)m/z 422(M+H)+。
NMR(DMSO-d6)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.08(d，J＝1.5Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，6.62(s，3H)，6.06(brs，2H)，4.45-4.36(m，3H)，4.01-3.90(m，4H)，2.84(s，2H)，2.60(t，J＝6.6Hz，2H)，2.22(s，6H)，1.08(s，9H).
{实施例2}
3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基) 氮杂环丁烷-1-甲酰胺
步骤A
1-氨基-2-甲基丙-2-醇
{化学式17}
Figure BPA00001407232100611
在0℃下，在氢化铝锂(6.08g，160mmol)的四氢呋喃(180mL)悬浮液中经15分钟添加在四氢呋喃(20mL)中的丙酮氰醇(7.32mL，80.0mmol)。回流4小时之后，将混合物冷却至0℃。用硫酸钠十水合物和氟化钾使反应淬灭。在35℃下搅拌30分钟之后，用硅藻土垫过滤混合物。在真空中浓缩滤液而获得油状标题化合物(3.98g，56％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.60(s，2H)，1.69(s，6H)，未观察到OH及NH2的峰。
步骤B
1-(5-溴-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure BPA00001407232100612
使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇(步骤A)来代替N，N-二甲基乙二胺，按照实施例1的步骤A中所记载的程序制造标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.85(s，1H)，7.34-7.25(m，2H)，4.16(s，2H)，2.86(s，2H)，1.28(s，6H)，1.04(s，9H)，未观察到OH的峰。
步骤C
3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基) 氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232100613
在160℃下且在微波下，将1，4-二噁烷(4mL)中的1-(5-溴-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(步骤B，296mg，0.871mmol)、3-巯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例1的步骤D，214mg，1.13mmol)、Xantphos(25.2mg，0.0436mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(19.9mg，0.0218mmol)及N，N-二异丙基乙基胺(228μL，1.31mmol)的混合物搅拌1小时。在真空中浓缩混合物。
MS(ESI)m/z 448(M+H)+。
在室温下，在所得硫化物的甲醇(9mL)溶液中添加30％过氧化氢水溶液(267μL，8.71mmol)和钨酸钠二水合物(14.4mg，0.0436mmol)。搅拌16小时之后，将二甲基亚砜(1mL)添加到混合物来使反应淬灭。10分钟之后，浓缩混合物。用二氯甲烷稀释残留物，并用盐水清洗，使其在硫酸钠上干燥之后，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯，梯度)纯化粗产物而获得无定形的标题化合物(408mg，98％)。
MS(ESI)m/z 480(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.28(d，J＝1.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，4.36-4.25(m，2H)，4.23(s，2H)，4.08-4.00(m，3H)，2.93(s，2H)，1.51(s，1H)，11.42(s，9H)，1.30(s，6H)，1.08(s，9H).
步骤D
3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基) 氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BPA00001407232100621
在3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤C，408mg，0.851mmol)的甲醇(9mL)溶液中添加三甲基氯硅烷(544μL，4.25mmol)。在60℃下搅拌1小时之后，在真空中浓缩混合物。用二氯甲烷(9mL)稀释残留物，在室温下，在混合物中添加三乙基胺(598μL，4.25mmol)和三甲基甲硅烷基异氰酸酯(345μL，2.55mmol)。搅拌20分钟之后，用甲醇(1mL)使反应淬灭之后，在真空中浓缩。用乙酸乙酯和水稀释残留物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水清洗混合物，使其在硫酸钠上干燥之后，进行浓缩而获得淡黄色固体(295mg)。在固体中添加乙醇(1.5mL)和乙酸乙酯(1.5mL)，在65℃下将悬浮液搅拌15分钟。将混合物冷却至室温之后，过滤固体而获得白色固体标题化合物(177mg，49％)。
MS(ESI)m/z 423(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.30(s，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，4.40-4.01(m，7H)，4.23(s，2H)，3.74(brs，1H)，2.93(s，2H)，1.30(s，6H)，1.08(s，9H).
{实施例3}
3-((1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)甲基) 氮杂环丁烷-1-甲酰胺
步骤A
5-溴-1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑
Figure BPA00001407232100632
将环丙基胺(1.81g，25.5mmol)和三乙基胺(5.11mL，36.4mmol)溶解在乙醇(25mL)中。接着，在室温下，在溶液中添加在乙醇(5mL)中的4-溴-1-氟-2-硝基苯(4.00g，18.2mmol)。回流2小时之后，在真空中浓缩混合物。
用乙酸乙酯稀释残留物，并用饱和氯化铵水溶液清洗溶液，使其在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。
将残留物溶解在四氢呋喃(50mL)中。在溶液中添加5％PLATINUM ON CHARCOAL TYPE 128 PASTE(Johnsonmatthey，247mg)，在氢气条件下且在3.5～4.5atm下将混合物搅拌4小时。用硅藻土过滤混合物，并在真空中浓缩滤液。
将残留物溶解在二氯甲烷(40mL)中。在0℃下，在溶液中添加三乙基胺(5.11mL，36.4mmol)，接着添加在二氯甲烷(10mL)中的叔丁基乙酰氯(2.45g，18.2mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，用饱和碳酸氢钠水溶液使反应淬灭来进行分层。用二氯甲烷提取水层，并用盐水清洗合并的有机层，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。
将所得产物分为三个部分。将各部分溶解在乙醇(18mL)中，并添加8mol/L氢氧化钠溶液(2.3mL)。在130℃下且在微波下，将混合物搅拌1小时。合并三个反应混合物之后，将其全部在真空中浓缩。用水和二氯甲烷稀释残留物来进行分层。用盐水清洗有机层，使其在硫酸镁上干燥之后，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯，梯度)纯化粗产物而获得固体标题化合物(3.95g，68％)。
MS(ESI)m/z 321[M(79Br)]+，323[M(81Br)]+。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.87(d，J＝1.6Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，4.05(d，J＝6.6Hz，2H)，2.80(s，2H)，1.22-1.04(m，1H)，1.07(s，9H)，0.65-0.56(m，2H)，0.40-0.32(m，2H).
步骤B
3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232100641
在0℃下，在1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(3.00g，14.9mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中添加N-甲基吗啉(1.80mL，16.4mmol)和氯甲酸异丁酯(2.13mL，16.4mmol)。将混合物搅拌20分钟。过滤所生成的沉淀物，用四氢呋喃(1mL)清洗滤饼。将滤液冷却至0℃，并添加硼氢化钠(0.846g，22.4mmol)的水(2mL)溶液。将所生成的混合物搅拌1小时，并用碳酸氢钠水溶液使其淬灭。用乙酸乙酯(55mL)提取混合物。用盐水(30mL)清洗有机层，使其在硫酸钠上干燥。在真空中浓缩所生成的溶液。粗产物(2.79g)无需纯化而利用于下一个步骤。
MS(ESI)m/z 188(M+H)+。
步骤C
3-(乙酰基硫基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232100651
在0℃下，在3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(2.79g，14.9mmol)和三乙基胺(3.14mL，22.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加在二氯甲烷(1mL)中的甲磺酰氯。在室温下搅拌30分钟之后，用碳酸氢钠水溶液使反应淬灭。在减压下浓缩混合物，用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化铵水溶液清洗残留物。使生成的溶液在硫酸镁上干燥之后，再次浓缩而获得黄色油状粗产物(3.24g)。
MS(ESI)m/z 266(M+H)+。
在室温下，将所得产物(3.24g)、硫代乙酸(3.32g，30.5mmol)、碳酸钾(2.19g，15.9mmol)及二甲基甲酰胺(10mL)的混合物搅拌5小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物。用水(30mL)和盐水(25mL)清洗所生成的混合物之后，使其在硫酸钠上干燥。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯，梯度)纯化粗产物而获得标题化合物(2.16g，72％)。
MS(ESI)m/z 246(M+H)+。
步骤D
3-(巯基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232100661
在50℃并在氮气氛下，将3-(乙酰基硫基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤C，1.00g，4.08mmol)、甲醇(6mL)及碳酸钾(1.12g，8.15mmol)的混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温。在氮气氛下，在反应混合物中添加2mol/L盐酸而使其酸化(pH＜4)。用二乙基醚(20mL×2)提取所生成的溶液。用水(15mL)和盐水(10mL)清洗合并的有机层。使提取物在硫酸镁上干燥之后，在真空中浓缩。生成的粗产物(790mg)无需进行进一步纯化而利用于下一个步骤。
MS(ESI)m/z 204(M+H)+，202(M-H)-。
步骤E
3-((1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)甲基) 氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232100662
在135℃下，将3-(硫烷基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(1.01g，3.13mmol)、5-溴-2-叔丁基-1-(环丙基甲基)-1H-1，3-苯并二唑(0.789g，3.88mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.820mL，4.69mmol)、Xantphos(91.0mg，0.156mmol)及三(二亚苄基丙酮)二钯(72.0mg，0.078mmol)与1，4-二噁烷(10mL)的混合物搅拌17小时。冷却之后，用乙酸乙酯(50mL)稀释混合物，并用饱和氯化铵水溶液清洗。使有机相在硫酸镁上干燥。在真空中浓缩所生成的溶液。残留物无需进一步纯化而利用于下一个步骤。
MS(ESI)m/z 444(M+H)+。
在室温下，在所得硫化物的甲醇(10mL)溶液中添加30％过氧化氢水溶液(3.20mL，31.3mmol)及钨酸钠二水合物(52.0mg，0.157mmol)的水(0.5mL)溶液。将生成的混合物搅拌6小时。将二甲基亚砜(1mL)添加到混合物中，使反应淬灭。15分钟之后，浓缩混合物，用乙酸乙酯(30mL)稀释并用水和盐水清洗残留物。使有机层在硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯＝9∶1～仅用乙酸乙酯)纯化粗产物而获得无定形的标题化合物(1.48g，99％)。
MS(ESI)m/z 476(M+H)+。
步骤F
5-(氮杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)-1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯 并[d]咪唑
在3-((1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤E，1.48g，3.11mmol)的甲醇(10mL)溶液中添加三甲基氯硅烷(1.35g，12.4mmol)。将所生成的混合物回流1小时。浓缩反应混合物而获得无定形的标题化合物(1.26g)。
MS(ESI)m/z 376(M+H)+。
步骤G
3-((1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)甲基) 氮杂环丁烷-1-甲酰胺
在室温下，在5-(氮杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)-1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑(步骤F，350mg，0.780mmol)和三乙基胺(395μL，2.81mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加三甲基甲硅烷基异氰酸酯(162μL，1.02mmol)。将生成的溶液搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物。用乙酸乙酯(15mL)提取残留物，并用水(30mL)清洗。使有机层在硫酸镁上干燥。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-甲醇＝100∶1～100∶8)纯化粗产物而获得标题化合物(198mg，61％)。
MS(ESI)m/z 419(M+H)+，417(M-H)-。
用乙酸乙酯(3mL)、乙醇(0.5mL)及己烷(1mL)使产物重结晶而获得白色固体(129mg)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.28(d，J＝1.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，4.21(s，2H)，4.13(d，J＝6.6Hz，2H)，4.10(dd，J＝8.1，8.0Hz，2H)，3.73(dd，J＝8.1，5.9Hz，2H)，3.44(d，J＝8.1Hz，2H)，3.13-3.00(m，1H)，2.86(s，2H)，1.32-1.10(m，1H)，1.11(s，9H)，0.69-0.62(m，2H)，0.43-0.37(m，2H).
{实施例4}
1-(环丙基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基磺酰 基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑
Figure BPA00001407232100682
步骤A
1-(环丙基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基磺酰 基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑
Figure BPA00001407232100691
在5-(氮杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)-1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑(实施例3的步骤F，350mg，0.780mmol)和三乙基胺(395μL，2.81mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加甲磺酰氯(67.0μL，0.819mmol)，并在室温下搅拌3小时。在真空中浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(15mL)和水(30mL)提取。使有机层在硫酸镁上干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷-甲醇＝100∶0～100∶6)纯化生成物粗品。用乙醇(6mL)-乙酸乙酯(1mL)使残留产物重结晶而获得淡黄色固体标题化合物(212mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.27(d，J＝1.5Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，4.13(d，J＝6.6Hz，2H)，3.99(dd，J＝8.8，8.0Hz，2H)，3.72(dd，J＝8.0，6.6Hz，2H)，3.43(d，J＝7.3Hz，2H)，3.14-3.00(m，1H)，2.86(s，2H)，2.83(s，3H)，1.32-1.10(m，1H)，1.11(s，9H)，0.69-0.62(m，2H)，0.43-0.37(m，2H).
{实施例5}
1-(环丙基甲基)-2-新戊基-5-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基磺酰 基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure BPA00001407232100692
步骤A
4-(乙酰基硫基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232100701
使用4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯来代替3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯，按照实施例3的步骤C中所记载的程序制造标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：4.15-4.03(m，2H)，2.82(d，J＝6.6Hz，2H)，2.70-2.59(m，2H)，2.34(s，3H)，1.79-1.53(m，3H)，1.45-1.06(m，2H).
步骤B
4-(巯基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232100702
使用4-(乙酰基硫基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤A)来代替3-(乙酰基硫基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯，按照实施例3的步骤D中所记载的程序制造标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：4.21-4.03(m，2H)，2.77-2.60(m，2H)，2.46(dd，J＝8.8，6.4Hz，2H)，1.87-1.52(m，3H)，1.25-1.03(m，2H).
步骤C
4-((1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)甲基) 哌啶-1-甲酸叔丁基酯
{化学式34}
使用5-溴-1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑(实施例3的步骤A)和4-(巯基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤B)而不是3-巯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯，按照实施例2的步骤C中所记载的程序制造标题化合物。
MS(ESI)m/z 504(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.31(s，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，4.16-3.99(m，2H)，4.13(d，J＝6.6Hz，2H)，3.06(d，J＝6.6Hz，2H)，2.86(s，2H)，2.78-2.66(m，2H)，2.25-2.10(m，1H)，1.97-1.80(m，2H)，1.44(s，9H)，1.28-1.17(m，3H)，1.11(s，9H)，0.67-0.61(m，2H)，0.42-0.37(m，2H).
步骤D
1-(环丙基甲基)-2-新戊基-5-(哌啶-4-基甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪 唑
Figure BPA00001407232100712
在4-((1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤C，1.39g，2.76mmol)的甲醇(15mL)溶液中添加三甲基氯硅烷(1.41mL，11.0mmol)。搅拌18小时之后，在真空中浓缩混合物。用乙酸乙酯稀释残留物，并用饱和碳酸氢钠水溶液使其碱化。用乙酸乙酯提取水层，并使合并的有机层在硫酸钠上干燥并浓缩而获得无定形的标题化合物(809mg，73％)。
MS(ESI)m/z 404(M+H)+。
步骤E
1-(环丙基甲基)-2-新戊基-5-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基磺酰 基)-1H-苯并[d]咪唑
在150℃下且在微波下，将乙醇中的1-(环丙基甲基)-2-新戊基-5-(哌啶-4-基甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑(步骤D，25mg，0.062mmol)、4-氯吡啶盐酸盐(19mg，0.12mmol)及三乙基胺(35μL，0.25mmol)的混合物搅拌3小时。去除溶剂。用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液稀释残留物来进行分层。用乙酸乙酯(3mL×2)提取水层，并用硫酸镁柱过滤有机层。在真空中浓缩滤液。通过prep-LC-MS(“过程A”)纯化残留物。
MS(ESI)m/z 481(M+H)+。
{实施例6}
2-叔丁基-1-(环丙基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基磺酰 基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure BPA00001407232100722
步骤A
5-溴-2-叔丁基-1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑
{化学式38}
Figure BPA00001407232100731
将环丙基甲基胺(1.81g，25.5mmol)和三乙基胺(5.11mL，36.4mmol)溶解在乙醇(25mL)中。接着在室温下，在溶液中添加在乙醇(5mL)中的4-溴-1-氟-2-硝基苯(4.00g，18.2mmol)。回流15小时之后，在真空中浓缩混合物。用乙酸乙酯稀释残留物，并用饱和氯化铵水溶液清洗溶液，使其在硫酸镁上干燥并浓缩。
将残留物溶解在四氢呋喃(50mL)中。在溶液中添加5％PLATINUM ON CHARCOAL TYPE 128 PASTE(Johnson matthey，247mg)，在氢气条件下且在3.5～4.5atm下将混合物搅拌4小时。用硅藻土过滤混合物，并在真空中浓缩滤液。
将残留物溶解在二氯甲烷(40mL)中。在0℃下，在溶液中添加三乙基胺(5.11mL，36.4mmol)，接着添加在二氯甲烷(10mL)中的新戊酰氯(2.24mL，18.2mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，用饱和碳酸氢钠水溶液使反应淬灭来进行分层。用二氯甲烷提取水层，并用盐水清洗合并的有机层，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。
将残留物溶解在乙腈(50mL)中，并添加12mol/L盐酸(10mL)。在95℃下将混合物搅拌22小时。用6mol/L氢氧化钠溶液使混合物碱化，并在真空中去除乙腈。用二氯甲烷提取残留物，使有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯，梯度)纯化残留物而获得紫色油状标题化合物(4.50g，81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.88(d，J＝2.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，4.23(d，J＝5.9Hz，2H)，1.57(s，9H)，1.21-1.10(m，1H)，0.72-0.62(m，2H)，0.51-0.44(m，2H).
步骤B
4-((2-叔丁基-1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)甲基) 哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232100741
使用5-溴-2-叔丁基-1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(步骤A)和4-(巯基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(实施例5的步骤B)而不是3-巯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯，按照实施例2的步骤C中所记载的程序制造标题化合物。
MS(ESI)m/z 490(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.32(s，1H)，7.77(d，J＝7.3Hz，1H)，7.50(d，J＝7.3Hz，1H)，4.31(d，J＝6.6Hz，2H)，4.09-3.96(m，2H)，3.04(d，J＝6.6Hz，2H)，2.82-2.61(m，2H)，2.20-2.07(m，1H)，1.97-1.76(m，2H)，1.60(s，9H)，1.44(s，9H)，1.28-1.18(m，3H)，0.76-0.67(m，2H)，0.56-0.47(m，2H).
步骤C
2-叔丁基-1-(环丙基甲基)-5-(哌啶-4-基甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪 唑二盐酸盐
Figure BPA00001407232100742
使用4-((2-叔丁基-1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤B)来代替3-((1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯，按照实施例3的步骤F中所记载的程序制造标题化合物。
MS(ESI)m/z 390(M+H)+。
步骤D
2-叔丁基-1-(环丙基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基磺酰 基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure BPA00001407232100751
在室温下，在2-叔丁基-1-(环丙基甲基)-5-(哌啶-4-基甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑二盐酸盐(步骤C，30mg，0.065mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中添加三乙基胺(55μL，0.39mmol)和甲磺酰氯(15μL，0.20mmol)。1小时之后，浓缩混合物，用乙酸乙酯(4mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)稀释残留物。用硫酸镁柱过滤有机层，并浓缩滤液。通过prep-LC-MS(“过程A”)纯化残留物。
MS(ESI)m/z 468(M+H)+。
{实施例7}
5-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1-(2-(三氟甲 氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑
步骤A
5-溴-2-新戊基-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑
{化学式43}
Figure BPA00001407232100761
在室温下，将2-(三氟甲氧基)乙胺盐酸盐(3.91g，23.6mmol)和三乙基胺(2.56mL，18.2mmol)溶解在乙醇(30mL)中。接着，在溶液中添加4-溴-1-氟-2-硝基苯(4.00g，18.2mmol)。在75℃下将混合物搅拌14小时。在真空中浓缩混合物，并用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液稀释残留物来进行分层。用乙酸乙酯提取有机层，使合并的有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。
将残留物溶解在四氢呋喃(50mL)中，并在溶液中添加5％PLATINUM ON CHARCOAL TYPE 128 PASTE(Johnson matthey，262mg)。在氢气条件下且在3.5～4.5atm下将混合物搅拌3小时。用硅藻土垫过滤催化剂并在真空中浓缩滤液。
将残留物溶解在二氯甲烷(40mL)中。在0℃下，在溶液中添加三乙基胺(5.11mL，36.4mmol)，接着添加在二氯甲烷(10mL)中的叔丁基乙酰氯(2.45g，18.2mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，用饱和碳酸氢钠水溶液使反应淬灭来使混合物分层。使有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。
将残留物溶解在甲苯(150mL)中，并在混合物中添加对甲苯磺酸水合物(4.15g，21.8mmol)。共沸去除水的同时，将混合物回流6小时。在真空中浓缩混合物，用二氯甲烷稀释残留物，并用2mol/L氢氧化钠水溶液使溶液碱化。使有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯，梯度)纯化粗产物而获得黄色固体标题化合物(4.14g，60％)。
MS(ESI)；379[M(79Br)+H]+，381[M(81Br)+H]+。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.90(d，J＝1.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，4.47(t，J＝5.5Hz，2H)，4.22(t，J＝5.5Hz，2H)，2.80(s，2H)，1.09(s，9H).
步骤B
3-(2-新戊基-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基硫代)氮 杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232100771
在160℃下且在微波下，将1，4-二噁烷(4mL)中的5-溴-2-新戊基-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑(步骤A，265mg，0.700mmol)、3-巯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例1的步骤D，189mg，0.999mmol)、Xantphos(20.2mg，0.0350mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(16.0mg，0.0175mmol)及N，N-二异丙基乙基胺(245μL，1.40mmol)的混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释混合物，并用硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯，梯度)纯化残留物而获得标题化合物(278mg，81％)。
MS(ESI)m/z 488(M+H)+。
步骤C
5-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1-(2-(三氟甲氧基)乙 基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure BPA00001407232100772
在室温下，在3-(2-新戊基-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基硫代)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤B，278mg，约0.570mmol)的甲醇(4mL)溶液中添加30％过氧化氢水溶液(175μL，5.70mmol)和钨酸钠二水合物(9.40mg，0.0285mmol)。搅拌4小时之后，将二甲基亚砜(1mL)添加到混合物中而使反应淬灭。10分钟之后，在真空中浓缩混合物。
用甲醇(4mL)稀释残留物并添加到三甲基氯硅烷(1.46mL)中。在室温下搅拌2小时之后，在真空中浓缩混合物。通过反相HPLC(0.4％氨水-乙腈＝96∶4～4∶96)纯化粗品而获得白色固体标题化合物(67.0mg，28％)。
MS(ESI)m/z 420(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.30(d，J＝1.7Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，4.55(t，J＝5.5Hz，2H)，4.28-4.13(m，5H)，3.72(t，J＝8.4Hz，2H)，2.85(s，2H)，1.12(s，9H)，未观察到NH的峰。
步骤D
5-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1-(2-(三氟甲 氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure BPA00001407232100781
使用5-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑(步骤C)来代替2-叔丁基-1-(环丙基甲基)-5-(哌啶-4-基甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑二盐酸盐，按照实施例6的步骤D中所记载的程序制造标题化合物。
MS(ESI)m/z 498(M+H)+。
{实施例8}
3-(2-新戊基-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基) 氮杂环丁烷-1-甲酰胺
{化学式47}
Figure BPA00001407232100791
步骤A
3-(2-新戊基-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基) 氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BPA00001407232100792
使用5-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑(实施例7的步骤C)和三甲基甲硅烷基异氰酸酯而不是甲磺酰氯，按照实施例6的步骤D中所记载的程序制造标题化合物。
MS(ESI)m/z 463(M+H)+。
{实施例9}
1-(4-(1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰 基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙酮
Figure BPA00001407232100793
步骤A
4-(甲烷磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
{化学式50}
Figure BPA00001407232100801
使用4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯来代替3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯，按照实施例3的步骤C中所记载的程序制造标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.88-3.83(br，2H)，3.66-3.56(m，1H)，3.06(ddd，J＝13.2，10.3，2.9Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.93-1.87(m，2H)，1.60-1.40(2H)，1.45(s，9H).
步骤B
4-硫烷基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232100802
使用4-(乙酰基硫烷基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯来代替3-(乙酰基硫基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤A)，按照实施例3的步骤D中所记载的程序制造标题化合物。
步骤C
4-(1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)哌啶-1- 甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232100803
使用4-巯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤B)来代替3-巯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯，按照实施例2的步骤C中所记载的程序制造标题化合物。
MS(ESI)m/z 458(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.26(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，4.29-4.07(m，4H)，3.13-3.00(m，1H)，2.86(s，2H)，2.74-2.55(m，2H)，1.71-1.53(m，2H)，1.41(s，9H)，1.26-1.16(m，3H)，1.11(s，9H)，0.71-0.59(m，2H)，0.47-0.35(m，2H).
步骤D
1-(环丙基甲基)-2-新戊基-5-(哌啶-4-基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure BPA00001407232100811
使用4-(1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤C)和4-((1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸盐，按照实施例5的步骤D中所记载的程序制造标题化合物。
MS(ESI)m/z 390(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.26(s，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，4.12(d，J＝6.6Hz，2H)，3.20-3.00(m，3H)，2.85(s，2H)，2.61-2.49(m，2H)，2.10-2.01(m，2H)，1.64-1.48(m，2H)，1.25-1.14(m，1H)，1.11(s，9H)，0.69-0.61(m，2H)，0.43-0.37(m，2H).
步骤E
1-(环丙基甲基)-2-新戊基-5-(1-三苯甲基哌啶-4-基磺酰基)-1H-苯 并[d]咪唑
Figure BPA00001407232100812
在室温下，在1-(环丙基甲基)-2-新戊基-5-(哌啶-4-基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑(步骤D，1.31g，3.36mmol)和三乙基胺(945μL，6.73mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中添加三苯基氯甲烷(1.22g，4.37mmol)。搅拌14小时之后，用二氯甲烷稀释混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。使有机层在硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩。用二乙基醚和己烷(1∶1)的混合物清洗沉淀物而获得白色固体标题化合物(1.99g，94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，4.11(d，J＝6.6Hz，2H)，3.27-3.18(m，2H)，2.84(s，2H)，2.82-2.70(m，1H)，2.19-2.04(m，2H)，1.97-1.87(m，2H)，1.34-1.13(m，3H)，1.10(s，9H)，0.66-0.59(m，2H)，0.43-0.34(m，2H).
步骤F
(4-(1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)-1-三苯 甲基哌啶-4-基)甲醇
Figure BPA00001407232100821
在-60℃下，在1-(环丙基甲基)-2-新戊基-5-(1-三苯甲基哌啶-4-基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑(步骤E，2.05g，3.24mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中添加二异丙基氨基锂(1.8mol/L庚烷/四氢呋喃/乙基苯溶液，2.34mL，4.22mmol)。将混合物经20分钟温热至-40℃之后，在相同温度下搅拌40分钟，并将在四氢呋喃(3mL)中的氰基甲酸甲酯(828mg，9.73mmol)添加到混合物中。在0℃下将混合物搅拌1.5小时。用水使反应淬灭，并用乙酸乙酯提取混合物。用盐水清洗有机层，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷-乙酸乙酯，梯度)纯化残留物而获得标题化合物和起始材料的4∶1混合物(2.15g)。
MS(ESI)m/z 690(M+H)+。
在0℃下，在氢化铝锂(317mg，9.35mmol)的四氢呋喃(15mL)悬浮液中添加在四氢呋喃(10mL)中的所得混合物(2.15g)。1小时之后，用硫酸钠十水合物和氟化钾使反应淬灭。用硅藻土过滤混合物，在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷-乙酸乙酯，梯度)纯化残留物而获得固体标题化合物(1.43g，69％)。
MS(ESI)m/z 662(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.31(d，J＝1.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.51-7.08(m，15H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，4.13(d，J＝6.6Hz，2H)，3.49(d，J＝5.4Hz，2H)，3.18(t，J＝6.9Hz，1H)，3.09-2.97(m，2H)，2.86(s，2H)，2.58-2.43(m，2H)，1.77-1.66(m，2H)，1.55-1.41(m，2H)，1.28-1.05(m，1H)，1.12(s，9H)，0.68-0.61(m，2H)，0.43-0.37(m，2H).
步骤G
(4-(1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)哌啶-4- 基)甲醇
Figure BPA00001407232100831
在(4-(1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)-1-三苯甲基哌啶-4-基)甲醇(步骤F，300mg，0.453mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中添加三氟乙酸(2mL)。20分钟之后，在真空中浓缩混合物，用甲醇稀释残留物，并通过强阳离子交换柱(SCX)过滤溶液。用1mol/L氨的甲醇溶液清洗色谱柱而清洗出产物。在真空中浓缩滤液而获得标题化合物(200mg，定量产率)。
MS(ESI)m/z 420(M+H)+。
步骤H
1-(4-(1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰 基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙酮
{化学式57}
Figure BPA00001407232100841
使用(4-(1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇(步骤G)和乙酰氯而不是甲磺酰氯，按照实施例6的步骤D中所记载的程序制造标题化合物。
MS(ESI)m/z 462(M+H)+。
{实施例10}
(4-(1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)-1-(甲 基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇
Figure BPA00001407232100842
步骤A
(4-(1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)-1-(甲 基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇
使用(4-(1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇(实施例9的步骤G)，按照实施例6的步骤D中所记载的程序制造标题化合物。
MS(ESI)m/z 498(M+H)+。
{实施例11}
4-[2-(2，2-二甲基丙基)-1-[(4-羟基噁烷-4-基)甲基]-1H-1，3-苯并[d] 咪唑-5-磺酰基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BPA00001407232100851
步骤A
4-(氨基甲基)噁烷-4-醇
在0℃下，将1，6-二氧杂螺[2.5]辛烷(3.15g，27.6mmol)的甲醇溶液添加到25％氨水溶液(50.0mL，27.6mmol)中。将混合物温热至室温，并搅拌18小时。在真空中浓缩反应混合物。粗产物无需进一步纯化而利用于下一个步骤反应。
MS(ESI)m/z 130(M-H)-。
步骤B
4-{[5-溴-2-(2，2-二甲基丙基)-1H-1，3-苯并二唑-1-基]甲基}恶烷-4- 醇
{化学式62}
Figure BPA00001407232100861
使用4-(氨基甲基)噁烷-4-醇(步骤A)来代替N，N-二甲基乙二胺，按照实施例1的步骤A中所记载的程序制造标题化合物。
MS(ESI)m/z 381(M+H)+，379(M-H)-。
步骤C
4-[2-(2，2-二甲基丙基)-1-[(4-羟基噁烷-4-基)甲基]-1，3-苯并二唑-5- 磺酰基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232100862
使用4-{[5-溴-2-(2，2-二甲基丙基)-1H-1，3-苯并二唑-1-基]甲基}噁烷-4-醇(步骤B)来代替1-(5-溴-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇并使用4-硫烷基哌啶-1-甲酸叔丁基酯来代替3-巯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯，按照实施例3的步骤E中所记载的程序制造标题化合物。
MS(ESI)m/z 550(M+H)+，548(M-H)-。
步骤D
4-{[2-(2，2-二甲基丙基)-5-(哌啶-4-磺酰基)-1，3-苯并二唑-1-基]甲 基}噁烷-4-醇
Figure BPA00001407232100863
使用4-[2-(2，2-二甲基丙基)-1-[(4-羟基噁烷-4-基)甲基]-1，3-苯并二唑-5-磺酰基]哌啶-1-甲酸酯(步骤C)来代替3-((1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯，按照实施例3的步骤F中所记载的程序制造标题化合物。
MS(ESI)m/z 450(M+H)+。
步骤E
4-[2-(2，2-二甲基丙基)-1-[(4-羟基噁烷-4-基)甲基]-1H-1，3-苯并[d] 咪唑-5-磺酰基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BPA00001407232100871
使用4-((2-新戊基-5-(哌啶-4-基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇(步骤E)和三甲基甲硅烷基异氰酸酯而不是甲磺酰氯，按照实施例6的步骤D中所记载的程序制造标题化合物。
MS(ESI)m/z 493(M+H)+。
{实施例12}
4-(4-((1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)甲基) 哌啶-1-羰基)咪唑烷-2-酮
Figure BPA00001407232100872
步骤A
4-(4-((1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)甲基) 哌啶-1-羰基)咪唑烷-2-酮
Figure BPA00001407232100881
在室温下，在2-咪唑烷酮-4-甲酸(12mg，0.093mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中添加1-(环丙基甲基)-2-新戊基-5-(哌啶-4-基甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑(实施例5的步骤D，25mg，0.062mmol)、三乙基胺(13μL，0.093mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(35mg，0.093mmol)之后，进行搅拌。15小时之后，将2-咪唑烷酮-4-甲酸(12mg，0.093mmol)添加到混合物中，在室温下搅拌。2天之后，用水(0.5mL)清洗混合物。将有机层装在用甲醇(4mL)进行预处理的强阳离子交换柱(SCX)上。用甲醇(4mL)清洗SCX。最后用1mol/L氨水的甲醇(5mL)溶液清洗SCX，将产物收集到收集管中，在减压下用离心浓缩机浓缩。通过prep-LC-MS(“过程A”)纯化残留物(25mg)。
MS(ESI)m/z 516(M+H)+。
{实施例13}
双(4-{[1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-1H-1，3-苯并二唑-5-磺 酰基]甲基}哌啶-1-磺酰胺)
Figure BPA00001407232100882
步骤A
双(4-{[1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-1H-1，3-苯并二唑-5-磺 酰基]甲基}哌啶-1-磺酰胺)
Figure BPA00001407232100891
将1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-5-[(哌啶-4-基甲烷)磺酰基]-1，3-苯并二唑(实施例5的步骤D，25mg，0.062mmol)、硫酰胺(15mg，0.16mmol)及1，4-二噁烷的混合物回流6小时。在真空中浓缩反应混合物，并用乙酸乙酯(20mL)和水(30mL)提取。用水(20mL)和盐水(15mL)清洗有机层，并使其在硫酸镁上干燥。通过prep LC-MS(“过程A”)纯化粗产物(27mg)。
MS(ESI)m/z 483(M+H)+，481(M-H)-。
{实施例14}
3-(1-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺 酰基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BPA00001407232100892
步骤A
4-((5-溴-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基 酯
{化学式71}
将4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5.60g，26.1mmol)和三乙基胺(6.39mL，45.5mmol)溶解在乙醇(30mL)中。接着在室温下，在溶液中添加4-溴-1-氟-2-硝基苯(5.00g，22.7mmol)的乙醇(10mL)溶液。回流2小时之后，在真空中浓缩混合物。用乙酸乙酯稀释残留物，并用饱和氯化铵水溶液清洗溶液，使其在硫酸镁上干燥并浓缩。
将残留物溶解在四氢呋喃(60mL)中。在溶液中添加5％PLATINUM ON CHARCOAL TYPE 128 PASTE(Johnsonmatthey，471mg)，在氢气条件下且在3.5～4.5atm下，将混合物搅拌4小时。用硅藻土过滤混合物并在真空中浓缩滤液。
将残留物溶解在二氯甲烷中。在0℃下，在溶液中添加三乙基胺(6.39mL，45.5mmol)，接着添加在二氯甲烷(10mL)中的叔丁基乙酰氯(3.05g，22.7mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，用饱和碳酸氢钠水溶液使反应淬灭以使混合物分层。使有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。
将残留物溶解在乙腈(50mL)中，并添加12mol/L盐酸(15mL)。回流28小时之后，用6mol/L氢氧化钠水溶液使混合物碱化并浓缩。用二氯甲烷提取残留物，使合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。
将残留物溶解在二氯甲烷(80mL)中。在室温下，在溶液中添加三乙基胺(4.79mL，34.1mmol)和二叔丁基二碳酸酯(6.33mL，27.3mmol)。在相同温度下搅拌1小时之后，浓缩混合物。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯，梯度)纯化残留物而获得标题化合物(7.78g，74％)。
MS(ESI)m/z 464[M(79Br)+H]+，466[M(81Br)+H]+。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.87(d，J＝1.5Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H)，4.21-4.06(m，2H)，4.02(d，J＝7.3Hz，2H)，2.78(s，2H)，2.65-2.50(m，2H)，2.02-1.88(m，1H)，1.62-1.31(m，2H)，1.45(s，9H)，1.18-1.17(m，2H)，1.06(s，9H).
步骤B
1-(4-((5-溴-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
在4-((5-溴-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤A，740mg，1.59mmol)的甲醇(8mL)溶液中添加三甲基氯硅烷(4mL)。搅拌17小时之后，在真空中浓缩混合物。用二氯甲烷(8mL)稀释残留物，并添加三乙基胺(2.24mL，15.9mmol)和乙酰氯(227μL，3.19mmol)。20分钟之后，用乙酸乙酯稀释混合物，并用水清洗，使其在硫酸钠上干燥之后在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷-甲醇，梯度)纯化残留物而获得无定形的标题化合物(630mg，97％)。
MS(ESI)m/z 406[M(79Br)+H]+，408[M(81Br)+H]+。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.88(d，J＝1.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，4.73-4.63(m，1H)，4.11-3.95(m，2H)，3.87-3.76(m，1H)，2.98-2.87(m，1H)，2.77(s，2H)，2.49-2.37(m，1H)，2.15-2.01(m，1H)，2.08(s，3H)，1.65-1.51(m，2H)，1.32-1.16(m，2H)，1.07(s，9H).
步骤C
3-(1-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺 酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
{化学式73}
Figure BPA00001407232100921
使用1-(4-((5-溴-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(步骤B)，按照实施例2的步骤C中所记载的程序制造标题化合物。
MS(ESI)m/z 515(M+H)+。
步骤D
1-(4-((5-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基) 甲基)哌啶-1-基)乙酮
Figure BPA00001407232100922
在室温下，在3-(1-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤C，220mg，0.402mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中添加三氟乙酸(1mL)。搅拌40分钟之后，浓缩混合物。用甲醇(10mL)稀释残留物，并通过强阳离子交换柱(SCX)过滤溶液。用1mol/L氨水的甲醇(10mL)溶液清洗色谱柱而清洗出标题化合物(176mg，98％)。
ESI-MSm/z 447(M+H)+。
步骤E
3-(1-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺 酰基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
{化学式75}
Figure BPA00001407232100931
使用1-(4-((5-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(步骤D)和三甲基甲硅烷基异氰酸酯而不是甲磺酰氯，按照实施例6的步骤D中所记载的程序制造标题化合物。
MS(ESI)m/z 489(M+H)+。
{实施例15}
1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-5-{[(1-甲烷磺酰基哌啶-4-基) 甲烷]磺酰基}-1H-1，3-苯并二唑
Figure BPA00001407232100932
使用1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-5-[(哌啶-4-基甲烷)磺酰基]-1，3-苯并二唑(实施例5的步骤D)来代替5-(氮杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)-1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑，按照实施例6的步骤D中所记载的程序制造标题化合物。
MS(ESI)m/z 482(M+H)+。
{实施例16}
1-(4-{[1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-1H-1，3-苯并二唑-5-磺 酰基]甲基}哌啶-1-基)乙-1-酮
{化学式77}
Figure BPA00001407232100941
使用1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-5-[(哌啶-4-基甲烷)磺酰基]-1，3-苯并二唑(实施例5的步骤D)和氯乙酰来代替5-(氮杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)-1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑和甲磺酰氯，按照实施例6的步骤D中所记载的程序制造标题化合物。
MS(ESI)m/z 446(M+H)+。
{实施例17}
1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-5-(1-甲烷磺酰基氮杂环丁烷 -3-磺酰基)-1H-1，3-苯并二唑
Figure BPA00001407232100942
步骤A
5-(氮杂环丁烷-3-磺酰基)-1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙 基)-1H-1，3-苯并二唑
Figure BPA00001407232100943
使用3-巯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例1的步骤D)来代替3-(硫基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯，按照实施例3的步骤E和F中所记载的程序制造标题化合物。
MS(ESI)m/z 362(M+H)+。
步骤B
1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-5-(1-甲烷磺酰基氮杂环丁烷 -3-磺酰基)-1H-1，3-苯并二唑
Figure BPA00001407232100951
使用5-(氮杂环丁烷-3-磺酰基)-1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-1H-1，3-苯并二唑(步骤A)来代替2-叔丁基-1-(环丙基甲基)-5-(哌啶-4-基甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑二盐酸盐，按照实施例6的步骤D中所记载的程序制造标题化合物。
MS(ESI)m/z 440(M+H)+。
{实施例18}
(3R)-3-[1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-1H-1，3-苯并二唑-5-磺 酰基]吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BPA00001407232100952
步骤A
(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232100953
在室温下，在(S)-3-吡咯烷醇(1.05g，12.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加三乙基胺(2.11mL，15.0mmol)和二叔丁基二碳酸酯(2.32mL，10.0mmol)。1小时之后，浓缩反应混合物。用乙酸乙酯稀释残留物，并用饱和氯化铵水溶液清洗。使有机层在硫酸钠上干燥并浓缩。粗产物(2.00g，1.07mmol)无需纯化而利用于下一个步骤。
MS(ESI)m/z 186(M-H)-。
步骤B
(3R)-3-(乙酰基硫烷基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232100961
使用(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤A)来代替3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯，按照实施例3的步骤C中所记载的程序制造标题化合物。
MS(ESI)m/z 246(M+H)+。
步骤C
(3R)-3-硫烷基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
使用(3R)-3-(乙酰基硫烷基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤B)来代替3-(乙酰基硫基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯，按照实施例3的步骤D中所记载的程序制造标题化合物。
MS(ESI)m/z 202(M-H)-。
步骤D
1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-5-[(3R-吡咯烷-3-磺酰 基]-1H-1，3-苯并二唑
Figure BPA00001407232100971
使用(3R)-3-硫烷基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤C)来代替3-(硫烷基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯，按照实施例3的步骤E和F中所记载的程序制造标题化合物。
MS(ESI)m/z 376(M+H)+。
步骤E
(3R)-3-[1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-1H-1，3-苯并二唑-5-磺 酰基]吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BPA00001407232100972
使用1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-5-[(3R)-吡咯烷-3-磺酰基]-1H-1，3-苯并二唑(步骤D)和三甲基甲硅烷基异氰酸酯而不是甲磺酰氯，按照实施例6的步骤D中中所记载的程序制造标题化合物。
MS(ESI)m/z 440(M+H)+。
{实施例19}
N，N-二甲基-2-(5-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊 基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙胺柠檬酸盐
Figure BPA00001407232100981
步骤A
N，N-二甲基-2-(5-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊 基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙胺
在3-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(在实施例1的步骤F中制造，575mg，1.20mmol)的甲醇(6mL)溶液中添加三甲基氯硅烷(768μL，6.01mmol)。在50℃下搅拌1小时之后，在真空中浓缩混合物。
用二氯甲烷(10mL)稀释残留物。在混合物中添加三乙基胺(844μL，6.01mmol)，接着在0℃下添加甲磺酰氯(140μL，1.80mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。搅拌30分钟之后，在混合物中添加碳酸氢钠水溶液来进行分层。使有机层在硫酸钠上干燥之后浓缩。通过胺胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯，梯度)纯化残留物而获得无定形的标题化合物(476mg，87％)。
MS(ESI)m/z 457(M+H)+。
步骤B
N，N-二甲基-2-(5-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊 基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙胺柠檬酸盐
{化学式89}
Figure BPA00001407232100991
在柠檬酸(200mg，1.04mmol)的甲醇(3mL)溶液中添加N，N-二甲基-2-(5-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙胺(步骤A，476mg，1.04mmol)，并在真空中浓缩混合物。在60℃下，在无定形的残留物中添加乙醇(10mL)和甲醇直至固体被溶解。将溶液冷却至室温，过滤沉淀物。在减压下干燥白色固体而获得标题化合物(525mg，78％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.20(d，J＝1.7Hz，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.3Hz，1.7Hz，1H)，4.59-4.42(m，3H)，4.23-4.18(m，2H)，4.11-4.05(m，2H)，3.07(s，3H)，2.87-2.77(m，4H)，2.69(d，J＝14.6Hz，2H)，2.59(d，J＝14.6Hz，2H)，2.41(s，6H)，1.09(s，9H)，未观察到COOH及H基团的峰。
MS(ESI)m/z 457(M+H)+.
{实施例20}
(4-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基) 甲基)哌啶-1-基)(1H-吡唑-4-基)甲酮盐酸盐
Figure BPA00001407232100992
步骤A
4-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基硫基)甲 基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232101001
在130℃下，将1，4-二噁烷(8.5mL)中的2-(5-溴-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N，N-二甲基乙胺(在实施例1的步骤A中制造，1.41g，4.15mmol)、4-(巯基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(实施例5的步骤B中制造，1.20g，5.19mmol)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(120mg，0.208mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(95.2mg，0.104mmol)及N，N-二异丙基乙基胺(1.09mL，6.23mmol)的混合物搅拌18小时。用硅藻土过滤混合物，在真空中浓缩滤液。残留物(2.40g)无需进一步纯化而利用于下一个步骤。
MS(ESI)m/z 489(M+H)+。
步骤B
4-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基) 甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232101002
在室温下，在4-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基硫代)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤A，2.40g的混合物粗品，约4.15mmol)的甲醇(15mL)溶液中添加甲烷磺酸(798mg，8.30mmol)、30％过氧化氢水溶液(1.82mL，17.9mmol)及钨酸钠二水合物(68.6mg，0.208mmol)。将生成的混合物搅拌2小时，在混合物中添加硫代硫酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷稀释来进行分层。在真空中浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法(用三乙基胺、二氯甲烷-乙酸乙酯进行预处理，梯度)纯化残留物而获得深橙色油脂状标题化合物(1.48g，68％)。
MS(ESI)m/z 521[M+H]+。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.29(br，1H)，7.79(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，4.35-4.30(m，2H)，4.05-4.01(m，2H)，3.05(d，J＝6.6Hz，2H)，2.85(s，2H)，2.80-2.53(m，4H)，2.32(s，6H)，2.20-2.03(m，1H)，1.90-1.86(m，2H)，1.44(s，9H)，1.30-1.16(m，2H)，1.11(s，9H).
步骤C
N，N-二甲基-2-(2-新戊基-5-(哌啶-4-基甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪 唑-1-基)乙胺
Figure BPA00001407232101011
在50℃下，将甲醇(5mL)中的4-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤B，1.48g，2.84mmol)和三甲基氯硅烷(1.45mL，11.4mmol)的混合物搅拌1.5小时。在真空中浓缩反应混合物，接着添加二氯甲烷(100ml)。用碳酸氢钠水溶液和盐水清洗所生成的混合物，并使其在硫酸钠上干燥。浓缩所生成的溶液，并通过硅胶柱色谱法(用三乙基胺进行预处理，二氯甲烷-乙酸乙酯＝100∶0～0∶100)纯化残留物而获得标题化合物(1.18g，84％)。
MS(ESI)m/z 421(M+H)+。
步骤D
(4-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基) 甲基)哌啶-1-基)(1H-吡唑-4-基)甲酮
{化学式94}
Figure BPA00001407232101021
在室温下，在N，N-二甲基-2-(2-新戊基-5-(哌啶-4-基甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙胺(步骤C，687mg，1.63mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中添加三乙基胺(230μL，1.63mmol)、1H-吡唑-4-甲酸(201mg，1.80mmol)及O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(638mg，1，68mmol)。2小时之后，用二氯甲烷(80mL)稀释混合物，并用碳酸氢钠水溶液和盐水清洗。使有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。通过胺胶柱色谱法(乙酸乙酯-甲醇，梯度)纯化残留物而获得淡黄色油脂状标题化合物(757mg，90％)。
MS(ESI)m/z 515(M+H)+。
步骤E
(4-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基) 甲基)哌啶-1-基)(1H-吡唑-4-基)甲酮盐酸盐
在(4-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)甲基)哌啶-1-基)(1H-吡唑-4-基)甲酮(步骤D，450mg，0.874mmol)的乙醇(2mL)溶液中添加4mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液(215μL，0.869mmol)。在生成的悬浮液中添加甲醇(2mL)，在85℃下将其全部加热20分钟。将生成的悬浮液冷却至0℃。通过过滤分离白色固体而获得白色固体标题化合物(182mg，38％)。
MS(ESI)m/z 515(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.14(s，1H)，8.00(br，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，7.65(br，1H)，4.73(br，2H)，4.40-4.00(m，2H)，3.50-3.00(m，2H)，2.90(s，2H)，2.95-2.70(br，4H)，2.51(s，6H)，2.09(br，1H)，1.87-1.79(m，2H)，1.30-1.17(m，2H)，1.09(s，9H)，未观察到NH的峰。
{实施例21}
(S)-N，N-二甲基-2-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯 并[d]咪唑-1-基)乙胺二盐酸盐
Figure BPA00001407232101031
步骤A
(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232101032
在室温下，在(R)-3-吡咯烷醇(4.96g，57.0mmol)的二氯甲烷(130mL)溶液中添加三乙基胺(10.9mL，78.0mmol)和二叔丁基二碳酸酯(11.3g，51.8mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。1小时之后，用1mol/L盐酸(100mL)和盐水清洗混合物，使其在硫酸钠上干燥之后浓缩而获得无色油状标题化合物(9.07g，94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：4.49-4.42(m，1H)，3.55-3.26(m，4H)，2.06-1.85(m，3H)，1.46(s，9H).
步骤B
(S)-3-(乙酰基硫基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
{化学式98}
Figure BPA00001407232101041
在0℃下，在(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤A，2.25g，12.0mmol)和三乙基胺(2.53mL，18.0mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中添加在四氢呋喃(5mL)中的甲磺酰氯(1.12mL，14.4mmol)。在室温下搅拌1小时之后，过滤沉淀物并在真空中浓缩滤液。
用二甲基甲酰胺(40mL)稀释残留物。在该溶液中添加碳酸钾(2.16g，15.6mmol)和硫代乙酸(2.16mL，30.0mmol)。在80℃下将混合物搅拌2小时。用二乙基醚(100mL)和水(30mL)稀释混合物来进行分层。用水(50mL×2)清洗有机层，使其在硫酸钠上干燥之后在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯，梯度)纯化残留物而获得橙色油状标题化合物(1.82g，41％)。
MS(ESI)m/z 246(M+H)+。
步骤C
(S)-3-巯基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232101042
在(S)-3-(乙酰基硫基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤B，1.82g，7.42mmol)的甲醇(15mL)溶液中添加碳酸钾(2.05g，14.8mmol)。在50℃下将混合物搅拌2小时。接着，将混合物冷却至室温，添加20％柠檬酸水溶液使其酸化之后，在真空中浓缩以除去甲醇。用乙酸乙酯稀释残留物来进行分层。使有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。粗产物无需纯化而利用于下一个步骤。
MS(ESI)m/z 202(M-H)-。
步骤D
(S)-3-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基硫基) 吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232101051
在130℃下，将1，4-二噁烷(25mL)中的2-(5-溴-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N，N-二甲基乙胺(在实施例1的步骤A中制造，1.93g，5.69mmol)、(S)-3-巯基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤C，7.42mmol)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(165mg，0.285mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(130mg，0.142mmol)及N，N-二异丙基乙基胺(1.10g，8.54mmol)的混合物搅拌18小时。浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法(用三乙基胺、己烷-乙酸乙酯进行预处理，梯度)纯化残留物而获得棕色油状标题化合物(1.83g，70％)。
MS(ESI)m/z 461(M+H)+。
步骤E
(S)-3-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰 基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232101052
在室温下，在(S)-3-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基硫代)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤D，1.83g，3.98mmol)的甲醇(30mL)溶液中添加甲烷磺酸(516μL，7.95mmol)、30％过氧化氢水溶液(1.42mL，13.9mmol)及钨酸钠二水合物(65.6mg，0.199mmol)并搅拌16小时。在生成的混合物中添加硫代硫酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷稀释来进行分层。在真空中浓缩有机层，并通过胺胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯，梯度)纯化残留物而获得标题化合物(1.73g，3.60mmol)。通过乙酸乙酯和己烷的混合物的重结晶来纯化产物而获得白色固体标题化合物(1.28g，65％)。
MS(ESI)m/z 493(M+H)+。
步骤F
(S)-N，N-二甲基-2-(2-新戊基-5-(吡咯烷-3-基磺酰基)-1H-苯并[d]咪 唑-1-基)乙胺
Figure BPA00001407232101061
在(S)-3-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤E，980mg，1.99mmol)的甲醇(6mL)溶液中添加三甲基氯硅烷(1.27mL，9.95mmol)。在50℃下将混合物搅拌16小时。浓缩所生成的混合物。在残留物中添加2mol/L氢氧化钠水溶液而使pH＞7，并用乙酸乙酯(150mL)提取混合物。用盐水清洗有机层，并使其在硫酸钠上干燥。浓缩所生成的溶液而获得油状标题化合物(776mg，99％)。
MS(ESI)m/z 393(M+H)+。
步骤G
(S)-N，N-二甲基-2-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯 并[d]咪唑-1-基)乙胺
Figure BPA00001407232101071
在(S)-N，N-二甲基-2-(2-新戊基-5-(吡咯烷-3-基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙胺(步骤F，776mg，1.98mmol)的1，4-二噁烷(5mL)溶液中添加37％福尔马林(588μL，7.31mmol)和甲酸(379μL，9.88mmol)。在60℃下将混合物搅拌1小时。在真空中浓缩混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液(4mL)稀释残留物，并用乙酸乙酯(60mL×2)提取。用盐水清洗合并的有机层并使其在硫酸钠上干燥。在真空中浓缩所生成的溶液，并通过胺胶柱色谱法(二氯甲烷-乙酸乙酯，梯度)纯化残留物而获得透明油脂状标题化合物(704mg，87％)。
MS(ESI)m/z 407(M+H)+，405(M-H)-。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.29(br，1H)，7.78(dd，J＝8.8Hz，1.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，4.33-4.26(m，2H)，3.84-3.73(m，1H)，2.86-2.83(m，4H)，2.74-2.49(m，4H)，2.41-2.32(m，1H)，2.34(s，3H)，2.32(s，6H)，2.15-2.03(m，1H)，1.12(s，9H).
步骤H
(S)-N，N-二甲基-2-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯 并[d]咪唑-1-基)乙胺二盐酸盐
将(S)-N，N-二甲基-2-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙胺(步骤G，704mg，1.73mmol)溶解在乙醇(2mL)中。在室温下，在生成的溶液中添加4mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液(857μL，3.43mmol)。将其全部在真空中浓缩。使生成的固体从乙醇(4mL)中重结晶而获得标题化合物(413mg，50％)。
MS(ESI)m/z 407(M+H)+。
{实施例22}
2-(5-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑 -1-基)-N，N-二甲基乙胺
Figure BPA00001407232101081
步骤A
2-(5-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)-N，N-二甲基乙胺
Figure BPA00001407232101082
在3-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(在实施例1的步骤F中制造，327mg，0.683mmol)的甲醇(4mL)溶液中添加三甲基氯硅烷(873μL，6.80mmol)。在室温下搅拌20小时之后，在真空中浓缩混合物。用甲醇(10mL)稀释残留物，并通过SCX柱过滤。用1mol/L氨的甲醇溶液清洗色谱柱来清洗去除产物。浓缩滤液而获得油状标题化合物(270mg，97％)。
MS(ESI)m/z 379(M+H)+。
步骤B
2-(5-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑 -1-基)-N，N-二甲基乙胺
在室温下，在2-(5-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N，N-二甲基乙胺(步骤A，25mg，0.066mmol)、乙酸(11μL，0.20mmol)及乙醛(75μL，1.3mmol)的二氯甲烷(1mL)和甲醇(0.5mL)溶液的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(28mg，0.13mmol)。1小时之后，浓缩混合物。用甲醇(4mL)稀释残留物。通过SCX柱过滤溶液，并用1mol/L氨的甲醇溶液(2mL×2)清洗色谱柱来清洗去除所需化合物。在真空中浓缩滤液。通过prep-LC-MS(“过程A”)纯化残留物。
MS(ESI)m/z 407
{实施例23}
2-(3-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基) 氮杂环丁烷-1-基)乙醇
步骤A
2-(3-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基) 氮杂环丁烷-1-基)乙醇
Figure BPA00001407232101092
在60℃下，将2-(5-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N，N-二甲基乙胺(在实施例22的步骤A中制造，554mg，1.46mmol)、三乙基胺(226μL，1.61mmol)及2-氯乙醇(3.53g，43.9mmol)的混合物搅拌9小时。用水(30mL)稀释所生成的混合物并用二氯甲烷(50mL×3)提取。使有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。通过反相HPLC(0.4％氨水-乙腈＝96∶4～4∶96)纯化生成物粗品而获得透明油脂状标题化合物(238mg，39％)。
MS(ESI)m/z 423(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.27(br，1H)，7.76(dd，J＝8.8Hz，1.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，4.33-4.26(m，2H)，4.09-3.99(m，1H)，3.65-3.54(m，4H)，3.52-3.48(m，2H)，2.84(s，2H)，2.69-2.57(m，4H)，2.32(s，6H)，1.11(s，9H)，未观察到OH基团。
{实施例24}
(R)-N，N-二甲基-2-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯 并[d]咪唑-1-基)乙胺二盐酸盐
Figure BPA00001407232101101
步骤A
(R)-3-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基硫基) 吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232101102
在160℃下且在微波下，将1，4-二噁烷(15mL)中的2-(5-溴-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N，N-二甲基乙胺(实施例1的步骤A中制造，937mg，2.77mmol)、(R)-3-巯基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(在实施例18的步骤C中制造，约3.60mmol)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(80.1mg，0.138mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(63.1mg，0.0690mmol)及N，N-二异丙基乙基胺(725μL，4.15mmol)的混合物搅拌1小时。在真空中浓缩混合物，并通过胺胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯，梯度)纯化残留物而获得淡橙色胶体状标题化合物(802mg，63％mmol)。
MS(ESI)m/z 461(M+H)+。
步骤B
(R)-3-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰 基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001407232101111
在0℃下，在(R)-3-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基硫基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤A，802mg，1.74mmol)的甲醇(15mL)溶液中添加甲烷磺酸(226μL，3.46mmol)、30％过氧化氢溶液(622μL，6.09mmol)及钨酸钠二水合物(28.7mg，0.0870mmol)的水溶液(0.5mL)。在室温下将生成的溶液搅拌5小时。在反应混合物中添加硫代硫酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液，并用二氯甲烷稀释来进行分层。在真空中浓缩有机层。通过胺胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯，梯度)纯化残留物而获得标题化合物(612mg，71％)。
MS(ESI)m/z 493(M+H)+。
步骤C
(R)-N，N-二甲基-2-(2-新戊基-5-(吡咯烷-3-基磺酰基)-1H-苯并[d]咪 唑-1-基)乙胺
Figure BPA00001407232101112
在(R)-3-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(步骤B，612mg，1.24mmol)的甲醇(5mL)溶液中添加三甲基氯硅烷(749μL，6.21mmol)。在50℃下将混合物搅拌3小时。在真空中浓缩混合物。在残留物中添加2mol/L氢氧化钠水溶液来使pH＞7，并用乙酸乙酯(150mL)提取混合物。用盐水清洗有机层并使其在硫酸钠上干燥。浓缩所生成的溶液而获得油状标题化合物(453mg，93％)。
MS(ESI)m/z 393(M+H)+。
步骤D
(R)-N，N-二甲基-2-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯 并[d]咪唑-1-基)乙胺
Figure BPA00001407232101121
在0℃下，在(R)-N，N-二甲基-2-(2-新戊基-5-(吡咯烷-3-基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙胺(步骤C，453mg，1.15mmol)的1，4-二噁烷(5mL)溶液中添加37％福尔马林(343μL，4.27mmol)和甲酸(221μL，5.77mmol)。在45℃下将混合物搅拌1小时。在真空中浓缩混合物。用碳酸氢钠水溶液稀释残留物并用乙酸乙酯(60mL×2)提取。用盐水清洗合并的有机层并使其在硫酸钠上干燥。浓缩所生成的溶液，并通过胺胶柱色谱法(二氯甲烷-乙酸乙酯，梯度)纯化残留物而获得透明油脂状标题化合物(419mg，89％)。
MS(ESI)m/z 407(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.29(d，J＝1.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.8Hz，1.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，4.33-4.26(m，2H)，3.84-3.73(m，1H)，2.86-2.83(m，4H)，2.74-2.49(m，4H)，2.42-2.32(m，1H)，2.33(s，3H)，2.32(s，6H)，2.15-2.03(m，1H)，1.12(s，9H).
步骤E
(R)-N，N-二甲基-2-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯 并[d]咪唑-1-基)乙胺二盐酸盐
将(R)-N，N-二甲基-2-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙胺(步骤D，419mg，1.03mmol)溶解在乙醇(2mL)中。在室温下，在生成的溶液中添加4mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液(502μL，2.01mmol)。将其全部在真空中浓缩。使生成的固体从乙醇(5mL)和乙酸乙酯(1.5mL)的混合物中重结晶而获得标题化合物(177mg，36％)。
MS(ESI)m/z 407(M+H)+。
包括在本申请中引用的已授权专利、专利申请及期刊论文(但并不局限于此)的所有发刊物分别在本申请中全部作为参考而被引用。虽然将公开的形态作为参考而在上述中对本发明进行了说明，但如果是本领域技术人员就可以认识到详细记述的具体实验只不过是发明的一例。应理解为只要不脱离本发明宗旨就可以进行多种变形。因此，本发明并不仅限于权利要求书。

Claims (9)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FPA00001407232000011
其中，
X为碳或氮；
R1为被独立地选自由C1-C4烷基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、环烷基、被烷基取代的环烷基、被羟基取代的环烷基、被氨基取代的环烷基、杂环基、被烷基取代的杂环基、被酰基取代的杂环基及被羟基取代的杂环基构成的组中的1～2个取代基任选取代的C1-C4烷基；
R2为氢、环烷基、被烷基取代的环烷基、C3-C10烷基、被烷氧基取代的C3-C10烷基、或C1-C2烷基；所述C1-C2烷基被独立地选自由环烷基及被烷基取代的环烷基构成的组中的1～2个取代基任选取代；
R3为卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R4和R5独立地选自由氢、卤素、羟基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基构成的组；或者作为替代，R4和R5形成3-6元环；
R6为C1-C4烷基、卤素、羟基、羟基C1-C4烷基、RaRbN-C1-C4烷基、-CONRaRb、-CO2C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，所述C1-C4烷基被独立地选自由环烷基及被烷基取代的环烷基构成的组中的1～2个取代基任选取代；所述Ra和Rb独立地选自氢、C1-C4烷基及环烷基；所述C1-C4烷基被羟基氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基羰基、二(C1-C4烷基)氨基羰基或羧基任选取代；或者作为替代，Ra和Rb与它们所键合的氮原子一同形成5-6元环；
k、m及n独立地选自0、1及2；
p和q独立地选自0、1、2、3及4；
r独立地选自0、1、2及3；当r为2以上时，R3可相同或不同；
s独立地选自0、1、2、3及4；当s为2以上时，R6可相同或不同；
R7为C1-C4烷基、环烷基、羟基C1-C4烷基、RaRbN-C1-C4烷基、-CO-NRaRb、-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NRaRb、-SO2-(C1-C4烷基)、杂环或-CO-杂环；
所述C1-C4烷基被独立地选自由C1-C4烷基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷氧基、环烷基、被烷基取代的环烷基、被羟基取代的环烷基、被氨基取代的环烷基、杂环基、被烷基取代的杂环基及被羟基取代的杂环基构成的组中的1～2个取代基任选取代；及
所述Ra和Rb独立地选自氢、C1-C4烷基、环烷基及-CO-C1-C4烷基；或者作为替代，Ra和Rb与它们所键合的氮原子一同形成可包含N或O的4-6元环。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为碳或氮；
R1为被独立地选自由C1-C4烷基、羟基、三氟甲氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、环烷基、被烷基取代的杂环基、被酰基取代的杂环基及被羟基取代的杂环基构成的组中的1～2个取代基任选取代的C1-C4烷基；
R2为叔丁基或新戊基；
R3为氟、氯、甲基或乙基；
R4和R5独立地选自由氢、甲基及乙基构成的组；或者作为替代，R4和R5形成3-5元环；
R6为甲基、乙基、羟基甲基、-CONH2或-CO2甲基；
k、m及n独立地选自0和1；
p＝1、q＝1或p＝2、q＝2；
r独立地选自0和1；
s独立地选自0、1及2；当s为2时，R6可相同或不同；及
R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、羟基、环丙基、环丁基、羟基乙基、1-甲基羟基乙基、1，1-二甲基羟基乙基、二甲基氨基乙基、甲基氨基乙基、-CONH2、-CONH C1-C4烷基、-CONRaRb、-SO2-NH2、-SO2-NHCH3、-SO2-N(CH3)2、-SO2-CH3、-SO2-C2H5、杂环或-CO-杂环；所述C1-C4烷基被独立地选自由C1-C4烷基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基及C1-C4烷氧基构成的组中的1～2个取代基任选取代。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自如下：
3-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-((1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
1-(环丙基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑；
1-(环丙基甲基)-2-新戊基-5-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑；
2-叔丁基-1-(环丙基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑；
5-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑；
3-(2-新戊基-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
1-(4-(1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙酮；
(4-(1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇；
4-[2-(2，2-二甲基丙基)-1-[(4-羟基噁烷-4-基)甲基]-1H-1，3-苯并[d]咪唑-5-磺酰基]哌啶-1-甲酰胺；
4-(4-((1-(环丙基甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)甲基)哌啶-1-羰基)咪唑烷-2-酮；
双(4-{[1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-1H-1，3-苯并二唑-5-磺酰基]甲基}哌啶-1-磺酰胺)；
3-(1-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-5-{[(1-甲烷磺酰基哌啶-4-基)甲烷]磺酰基}-1H-1，3-苯并二唑；
1-(4-{[1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-1H-1，3-苯并二唑-5-磺酰基]甲基}哌啶-1-基)乙-1-酮；
1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-5-(1-甲烷磺酰基氮杂环丁烷-3-磺酰基)-1H-1，3-苯并二唑；
(3S)-3-[1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-1H-1，3-苯并二唑-5-磺酰基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N，N-二甲基-2-(5-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙胺柠檬酸盐；
(4-((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)甲基)哌啶-1-基)(1H-吡唑-4-基)甲酮盐酸盐；
(S)-N，N-二甲基-2-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙胺二盐酸盐；
2-(5-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N，N-二甲基乙胺；
2-(3-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)乙醇；及
(R)-N，N-二甲基-2-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基磺酰基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙胺二盐酸盐。
4.医药组合物，其包含权利要求1至3中任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
5.如权利要求4所述的医药组合物，其进一步包含别的药理学活性剂。
6.在包括人在内的哺乳类对象中治疗由CB2受体活性介导的病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1至3中任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐给药于需要这种治疗的哺乳动物。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述病症是：炎性痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、纤维肌痛、慢性下背痛、内脏痛、急性脑缺血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、带状疱疹后遗神经痛、神经病变、神经痛、糖尿病性神经病变、HIV相关神经病变、神经损伤、类风湿性关节疼痛、骨关节疼痛、背痛、癌痛、牙痛、神经炎、坐骨神经痛、炎症、神经退行性疾病、咳嗽、支气管收缩、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、结肠炎、脑血管缺血、呕吐如由癌症化疗引起的呕吐、类风湿性关节炎、哮喘、克隆病、溃疡性结肠炎、皮炎、季节性过敏性鼻炎、胃食管反流病(GERD)、便秘、腹泻、功能性肠胃障碍、皮肤T细胞淋巴瘤、多发性硬化症、骨关节炎、银屑病、系统红斑狼疮、糖尿病、青光眼、骨质疏松症、肾小球性肾炎、肾缺血、肾炎、肝炎、脑卒中、脉管炎、心肌梗塞、脑缺血、可逆性气道阻塞、成人呼吸疾病综合征，慢性阻塞性肺病(COPD)、隐源性致纤维性肺泡炎或支气管炎。
8.如权利要求1至3中任一项定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗由CB2受体活性介导的病症中的应用。
9.如权利要求1至3中任一项定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造由CB2受体活性介导的病症的治疗用医药中的应用。
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