ES2609258T3 - Derivados de bencimidazol - Google Patents

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Christopher Scott Jones
Susan La Greca
Qifang Li
Michael John Munchhof
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Abstract

Un compuesto de Fórmula II(a),**Fórmula** en la que: cada R1 es independientemente halo, alquilo(C1-5 C6), alcoxi(C1-C6), -CF3, -CN, o -NR16R17; R2 es hidrógeno o alquilo(C1-C6); R3B es hidrógeno, alquilo(C1-C6), -(CH2)tarilo(C6-C12), o -(CH2)tcarbociclilo(C3-C12); R4 es hidrógeno o alquilo(C1-C6); R10 es -(CH2)tarilo(C6-C12) o -(CH2)t(heterociclilo de 4 a 14 miembros), en los que cada uno de dichos arilo(C6- C12) y (heterociclilo de 4 a 14 miembros) está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes cada uno de los cuales está independientemente seleccionado de -alquilo(C1-C6), -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, alcoxi(C1- C6), -NO2, -(CH2)tarilo(C6-C12), -C(O)alquilo(C1-C6), -C(O)CF3, azido, (heterociclilo de 4 a 12 miembros) y - S(alquilo(C1-C6)); cada R16 y R17 está independientemente seleccionado de hidrógeno y alquilo(C1-C6); n es 0, 1, 2, 3, o 4; y cada t es independientemente 0, 1, o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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n es 0, 1, 2, 3, o 4; cada t es independientemente 0, 1, o 2; e y es 0, 1, 2, 3, o 4; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se contempla específicamente en el presente documento que cada una de las fórmulas II(a), II(b), II(c), II(d), II(e), IV(a), IV(b), IV(c), IV(d), IV(e), V(a), V(b), V(c), V(d) y V(e) se destinen a representar realizaciones separadas.
Se divulgan los siguientes compuestos:
5-cloro-N-[(2R,4R)-2-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6carboxamida; N-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-ciclopropilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida; 1-[(2R,4R)-1-ciclobutil-2-(5-metil-1H-bencimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3il)urea; 1-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea; 1-(6-metilpiridin-3-il)-3-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]piperidin-4-il}urea; 1-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea; 1-[(2R,4R)-1-ciclobutil-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiperidin-3-il)urea; 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-ciclobutilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiperidin-3-il)urea; 1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]piperidin-4-il}urea; 1-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-bencimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiperidin-3-il)urea; 1-[(2R,4R)-2-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiperidin-3-il)urea; N-[(2R,4R)-2-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6carboxamida; N-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carbotioamida; 1-[(2R,4R)-2-(5-metoxi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea; 1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]urea; N-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-5-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida; 1-[(2R,4R)-2-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea; 1-[(2R,4R)-2-(5-ciano-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea; 1-[(2R,4R)-2-(5-metoxi-1H-bencimidazol-1H-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea; 1-[(2R,4R)-2-(5-ciano-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea; 5-cloro-N-[(2R,4R)-2-(5-metoxi-1H-bencimidazol-1H-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6carboxamida; 1-[(2R,4R)-1-ciclobutil-2-(5-metoxi-1H-bencimidazol-1H-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea; 1-[(2R,4R)-2-(6-fluoro-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea; 5-fluoro-N-[(2R,4R)-2-(5-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6carboxamida; 1-[(2R,4R)-2-(6-fluoro-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea; N-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida; N-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida; 7-cloro-N-[(2R,4R)-2-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6carboxamida; 7-cloro-N-[(2R,4R)-2-(5-metoxi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6carboxamida; 1-(4-cianofenil)-3-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]urea; 1-(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-ciclobutilpiperidin-4-il]-3-(4-cianofenil)urea; 1-(4-cianofenil)-3-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]urea; 1-(4-cianofenil)-3-[(2R,4R)-2-(5-metoxi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]urea; 1-(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]urea; 1-(2R,4R)-2-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]urea; 1-(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-cianofenil)urea; 1-(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea; 1-(4-cianofenil)-3-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-fluoro-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]urea; 1-(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-propilpiperidin-4-il]-3-(4-cianofenil)urea; 5-cloro-N-[(2R,4R)-2-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6carboxamida; 1-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-bencimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]urea; 1-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]piperidin-4-il}-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]urea; N-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-ciclopropilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida; 1-[(2R,4R)-2-(5-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]urea; 1-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-clorofenilurea)urea; 1-[(2R,4R)-1-ciclobutil-2-(5-metil-1H-bencimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea; 1-[(2R,4R)-(5,6-dimetil-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]urea; 1-(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]urea; 1-(2R,4R)-2-(5-ciano-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-cianofenil)urea;
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1-(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(3,5-diclorofenil)urea; 1-(6-metilpiridin-3-il)-3-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]piperidin-4-il}urea; 1-(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-etilpiperidin-4-il]-3-(4-cianofenil)urea; 1-(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]urea; 1-(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-fluoropiridin-3-il)urea; 1-(4-cianofenil)-3-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]piperidin-4-il}urea; N-[(2R,4R)-1-metil-2-(6-metil-1H-bencimidazol-2-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida; 1-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-isopropilfenil)urea; 1-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea; 1-[(2R,4R)-2-(5-ciano-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]urea; 1-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea; 1-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea; 1-[(2R,4R)-2-(6-fluoro-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]urea; 1-[(2R,4R)-1-ciclobutil-2-(5,6-dimetil-1H-bencimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea; 1-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-ciclobutilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea; 1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]piperidin-4-il}urea; 1-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-fluoro-4H-1,3-benzodioxin-8-il)urea; 1-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-metoxifenil)urea; 1-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-bencimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea; N-[(2R,4R)-2-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida; N-[(2R,4R)-2-(6-ciano-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida; N-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida; 1-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)urea; 1-[(2R,4R)-2-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea; N-[(2R,4R)-2-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6carboxamida; N-[(2R,4R)-1-metil-2-[6-(trifluorometilo)-1H-bencimidazol-2-il]piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6carboxamida; N-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carbotioamida; 1-[(2R,4R)-2-(5-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea; 1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-bencimidazol-2-il)piperidin-4-il]urea; N-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]cromano-6-carboxamida; 1-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-isobutilpiperidin-4-il]-3-(4-cianofenil)urea; N-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-5-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida; 1-[(2R,4R)-2-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea; 1-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-3-(cianofenil)urea; 1-[(2R,4R)-2-(5-ciano-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea; 1-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea; 1-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(3S,5S)-5-(6-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpirrolidin-3-il]urea; N-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-etilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida; 1-[(2R,4R)-2-(5-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea; N-[(2R,4R)-2-(6-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida; 1-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[4-(dimetilamino)fenil]urea; 1-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-fenilurea; 1-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(5,6-dimetilpiridin-3-il)urea; 1-[(2R,4R)-2-(5-ciano-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea; 5-cloro-N-[(2R,4R)-2-(5-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6carboxamida; N-[(2R,4R)-2-(6-fluoro-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida; 1-[(2R,4R)-1-ciclobutil-2-(5-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea; 1-[(2R,4R)-2-(6-fluoro-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea; 1-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(3S,5S)-1-metil-5-(6-metil-1H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-3-il]urea; y 5-fluoro-N-[(2R,4R)-2-(5-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6carboxamida; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización la divulgación se refiere a N-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-ciclopropilpiperidin-4-il]-2,3dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización la invención se refiere a 1-[(2R,4R)-1-ciclobutil-2-(5,6-dimetil-1H-bencimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3(6-metilpiridin-3-il)urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización la invención se refiere a N-[(2R,4R)-2-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-5-fluoro2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización la invención se refiere a 1-[(2R,4R)-2-(5-ciano-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6
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metilpiridin-3-il)urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización la invención se refiere a 1-(4-cianofenil)-3-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-bencimidazol-2-il)-1metilpiperidin-4-il]urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización la invención se refiere a 1-[(2R,4R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4cianofenil)urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización la invención se refiere a 1-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-bencimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-[6(trifluorometil)piridin-3-il]urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización la divulgación se refiere a N-[(2R,4R)-1-metil-2-(6-metil-1H-bencimidazol-2-il)piperidin-4-il]-2,3dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización la divulgación se refiere a 5-fluoro-N-[(2R,4R)-2-(5-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización la divulgación se refiere a 7-cloro-N-[(2R,4R)-2-(5-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización la invención se refiere a 1-(4-cianofenil)-3-[(2R,4R)-2-(5-fluoro-1H-bencimidazol-2-il)-1metilpiperidin-4-il]urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización la invención se refiere a 1-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-bencimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6metilpiridin-3-il)urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
La presente invención también se refiere a un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de crecimiento celular anormal en un mamífero.
Como se usa en el presente documento, las frases “formas cristalina y no cristalina”, “formas”, o cualquier referencia a un compuesto de la invención por sí mismo (a menos que se especifique lo contrario) se entiende que incluyen cualquier base libre cristalina y no cristalina, cualquier solvato, cualquier hidrato, isomorfo, o sal aceptables del mismo.
En una realización el crecimiento celular anormal es cáncer.
En una realización, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de células basales, cáncer de meduloblastoma, cáncer de hígado, rabdomiosarcoma, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón o del uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma del SNC primario, tumores de eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres precedentes.
En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de tumor sólido canceroso en un mamífero.
En una realización, el cáncer es un tumor sólido seleccionado del grupo que consiste en cáncer de células basales, cáncer de meduloblastoma, cáncer de hígado, rabdomiosarcoma, cáncer de pulmón, cáncer de huesos y cáncer pancreático.
La presente invención también se refiere a un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de crecimiento celular anormal en un mamífero en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores del crecimiento, radiación, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos.
La presente invención también permite que una composición farmacéutica comprenda una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona un procedimiento para fabricar un compuesto de la invención que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula D:
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pueden preferirse estereoisómeros particulares. Por ejemplo, en el caso donde A es un anillo de piperidina y R3A y R3B son H, los compuestos preferidos contienen la configuración R en la posición 4 en la que el resto -N(R4)C(=X)R5 está unido como se muestra más adelante en la estructura (i) (nótese que en el anillo A, el átomo de N está marcado como posición 1 y el resto de las posiciones están numeradas en una manera en sentido contrario al de las agujas del reloj en relación a la posición 1). Los compuestos más preferidos cuando A es un anillo de piperidina tienen la configuración R en el punto de unión al resto -N(R4)C(=X)R5 y la configuración R en el punto de unión al resto de benzoimidazol como se muestra a continuación en la estructura (ii).
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Los compuestos y sales de la presente invención pueden existir en varias formas tautoméricas, incluyendo la forma enol y la forma imina y la forma ceto y la forma enamina y los isómeros geométricos y mezclas de los mismos. Todas tales formas tautoméricas están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Los tautómeros existen como mezclas de una serie tautomérica en solución. En la forma sólida, usualmente predomina un tautómero. Aunque un tautómero pueda describirse, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos.
La presente invención también incluye atropoisómeros de la presente invención. Los atropoisómeros se refieren a compuestos de la invención que pueden separarse dentro de isómeros restringidos rotacionalmente.
El término “2-amino-N-[(3R,5S)-5-[5-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]-3-pirrolidinil]-acetamida” significa un compuesto de fórmula:
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El término “alquilo(C1-C6)” como se usa en el presente documento significa radicales de hidrocarburos monovalentes saturados que contienen de uno a seis átomos de carbono, que tienen restos lineales o ramificados.
Los términos “carbociclo", “carbociclilo”, “carbociclo”, “carbocíclico”, o “carbociclilo(C3-C12)” como se usan en el presente documento significan un sistema de anillo alifático que tiene tres a doce miembros. Los términos “carbociclo", “carbociclilo”, “carbociclo”, o “carbocíclico” si están saturados o parcialmente insaturados, se refieren también a anillos que están opcionalmente sustituidos. Los términos también incluyen anillos alifáticos que están condensados a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tales como en un decahidronaftilo o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo alifático.
Como se usa en el presente documento, el término “cicloalquilo” se refiere a anillos carbocíclicos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos condensados o unidos por puentes (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo y biciclo[5.2.0]nonanilo, norbornilo, adamantanilo, etc.); dichos anillos pueden contener opcionalmente 1 o 2 dobles enlaces. El término “cicloalquilo” también incluye grupos cicloalquilo espiro, incluyendo, sin limitación sistemas de multianillo unidos por un átomo individual.
El término “alcoxi” como se usa en el presente documento significa grupos O-alquilo en los que alquilo es según se define anteriormente.
Los términos “hidroxialquilo”, “alcoxialquilo” y “alcoxicarbonilo”, usados solos o como parte de un resto más largo incluyen tanto cadenas lineales como ramificadas que contienen de uno a seis átomos de carbono.
El término “alquenilo” usado solo o como parte de un resto más largo incluirá tanto cadenas lineales como ramificadas que contendrán dos a diez átomos de carbono que tendrán al menos un enlace doble carbono-carbono. Los términos "alquinilo" usados solos o como parte de un resto más largo incluirán tanto cadenas lineales como ramificadas que contendrán dos a diez átomos de carbono que tendrán al menos un enlace triple carbono-carbono.
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Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según pueda ser el caso, sustituidos con uno o más átomos de halógeno. El término "halo" se usa en el presente documento intercambiablemente con el término "halógeno" significa F, Cl, Br, o I. Los grupos halo preferidos son F, Cl y Br.
El término “heteroátomo”, significa nitrógeno, oxígeno, o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Además el término “nitrógeno” incluye un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico. Como un ejemplo, en un anillo saturado o insaturado total o parcialmente que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NOR (como en pirrolidinilo N-sustituido).
“Arilo” y “arilo(C6-C12)” significan radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y similares. El término también incluye sistemas de anillos aromáticos policíclicos condensados en los que se condensa un anillo aromático a uno o más anillos. Los ejemplos incluyen 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. También está incluido dentro del alcance del término “arilo” como se usa en el presente documento, un grupo en el que un anillo aromático está condensado a uno o más anillos no aromáticos, tales como en indanilo, fenantridinilo, o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo aromático. El término “arilo” se refiere también a anillos que están opcionalmente sustituidos. El término “arilo” se puede usar intercambiablemente con el término “anillo de arilo”.
El término “heterociclo”, “heterociclilo”, o “heterocíclico” como se usa en el presente documento incluye sistemas de anillo aromáticos y no aromáticos que tienen cuatro a catorce miembros, preferentemente de cinco a diez, en los que uno o más carbonos de anillo, preferentemente uno a cuatro, se reemplazan cada uno por un heteroátomo tal como N, O, o S. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen solo 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo benzocondensados. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen 3-1Hbencimidazol-2-ona, (1-sustituido)-2-oxo-bencimidazol-3-ilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo, [1,3]-dioxolanilo, [1,3]-ditiolanilo, [1,3]-dioxanilo, 2tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 4tiomorfolinilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3piperidinilo, 4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, diazolonilo N-sustituido, 1-ftalimidinilo, benzoxanilo, benzo[1,3]dioxina, benzo[1,4]dioxina, benzopirrolidinilo, benzopiperidinilo, benzoxolanilo, benzotiolanilo, 4,5,6,7tetrahidropirazol[1,5-alfa]piridina y benzotianilo.
También está incluido dentro del alcance del término “heterociclilo”, o “heterocíclico”, como se usa en el presente documento, un grupo en el que un anillo que contiene un heteroátomo no aromático está condensado a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tal como en un indolinilo, cromanilo, fenantridinilo, tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo que contiene heteroátomos no aromáticos.
El término “heterociclo”, “heterociclilo”, o “heterocíclico” si están saturados o parcialmente insaturados, se refieren también a anillos que están opcionalmente sustituidos.
Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo.
Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, terahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotioenilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo.
Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftriridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores, según se derivan de los grupos enumerados anteriormente, pueden estar unidos en C o unidos en N donde tales cosas sean posibles. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido en N) o pirrol-3-ilo (unido en C). Adicionalmente, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo (unido en N) o imidazol-2-ilo (unido en C).
Un ejemplo de un grupo heterocíclico en el que 1 o 2 átomos de carbono de anillo están sustituidos con restos oxo (=O) es 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, tienopiridinona, o pirimidina-2,4-diona. Un ejemplo de un grupo heterocíclico en el que 1 átomo de azufre de anillo está sustituido con 2 restos oxo (=O) es tetrahidrotiofenodióxido.
También incluido dentro del alcance del término “heteroarilo”, como se usa en el presente documento, es un grupo en el que un anillo heteroaromático está condensado a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos donde el radical o punto de unión está en el anillo aromático. Los ejemplos incluyen tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[3,4-d]pirimidinilo.
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El término “heteroarilo”, usado solo o como parte de un resto más largo como en "heteroaralquilo” o “heteroarilalcoxi”, hace referencia a grupos de anillos heteroaromáticos que tienen de cinco a catorce miembros. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen 2-furanilo, 3-furanilo, 3-furazanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5oxazolilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 1-pirazolilo, 2,5-pirazolilo, 3-pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, carbazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo, indazolilo, isoindolilo, acridinilo, o benzoisoxazolilo.
El término “heteroarilo” se refiere también a anillos que están opcionalmente sustituidos. El término “heteroarilo” se puede usar intercambiablemente con el término "anillo heteroarílico" o con el término "heteroaromático". Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes R5.
Cuando se preparan compuestos de la invención de acuerdo con la invención, está abierto a una persona experta en la materia seleccionar rutinariamente la forma del compuesto intermedio que proporciona la mejor combinación de características para este propósito. Tales características incluyen el punto de fusión, la solubilidad, la procesabilidad y el rendimiento de la forma intermedia y la facilidad resultante con la que el producto se puede purificar en aislamiento.
La invención se refiere también a procedimientos para fabricar compuestos intermedios que son útiles para fabricar los compuestos de la invención.
Como se indica anteriormente, la invención se refiere también a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen las sales de adición de ácidos y las sales de adición de bases de los mismos. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplos no limitantes de sales de adición de ácidos adecuadas incluyen las sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógenofosfato/dihidrógenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tannato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.
Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos no limitantes de sales de bases adecuadas incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y sales de cinc.
Las hemisales de ácidos y bases también pueden formarse, por ejemplo, sales de hemisulfato y de hemicalcio.
Para una revisión sobre sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use por Stahl y Wermuth (Wiley-VHC, 2002). Se conocen procedimientos para fabricar sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la invención por un experto en la materia.
Los compuestos de la invención pueden existir también en formas no solvatadas y solvatadas. En consecuencia, la invención se refiere también a los hidratos y solvatos de los compuestos de la invención.
El término “solvato” se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol.
El término “hidrato” se emplea cuando dicho disolvente es agua. Una realización de un hidrato es la que define hidratos de sitio aislado, de canal, o coordinados con iones metálicos -véase Polimorphism in Pharmaceutical Solids por K. R. Morris (Editorial H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Los hidratos de sitio aislado de sitios son en los que se aíslan las moléculas de agua a partir de contacto directo unas con otras mediante las moléculas orgánicas que intervienen. En hidratos de canal, las moléculas de agua están en canales de entramado donde están próximas a otras moléculas de agua. En hidratos coordinados con iones metálicos, las moléculas de agua están unidas al ion metálico.
Cuando el disolvente o agua está estrechamente unido, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Cuando, sin embargo, el disolvente o agua está débilmente unido, como en solvatos de canal y compuestos higroscópicos, el contenido en agua/disolvente dependerá de la humedad y las condiciones de secado. En tales casos, la no estequiometría será la norma.
La divulgación se refiere también a profármacos de los compuestos de la invención. Así ciertos derivados de compuestos de la invención que pueden tener poca o ninguna actividad farmacéutica por sí mismos pueden, cuando se administran dentro del cuerpo o sobre el cuerpo, convertirse en compuestos de la invención que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica. Tales derivados se refieren como “profármacos”. Se puede encontrar información adicional sobre el uso de profármacos en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14,
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decir que indica que incluye todos los estereoisómeros posibles. El uso de una línea sólida para representar enlaces de uno o más átomos de carbono asimétricos en un compuesto de la invención y el uso de bien una cuña sólida o bien una cuña entrecortada para representar enlaces de otros átomos de carbono asimétricos en el mismo compuesto quiere decir que indican que está presente una mezcla de diastereómeros.
Los isómeros cis/trans pueden separarse mediante técnicas convencionales bien conocidas por aquellos expertos en la materia, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccional.
Las técnicas convencionales para la preparación/el aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o un derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC).
Alternativamente, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto activo ópticamente adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso donde el compuesto de la invención contiene un resto de ácido o de base, una base o ácido tal como 1-feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante se puede separar mediante cromatografía y/o cristalización fraccional y uno o ambos de los diastereómeros se pueden convertir en el enantiómero o enantiómeros puros correspondientes por medios bien conocidos por una persona experta en la materia.
Los compuestos quirales de la invención (y los precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil constituida por un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene del 0 al 50 % en volumen de un disolvente alcohólico tal como isopropanol, típicamente del 2 % al 20 % y del 0 al 5 % en volumen de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0,1 %. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida.
Cuando cualquier racemato cristaliza, son posibles los cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato verdadero) referido anteriormente en el que se produce una forma de cristal homogénea que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado en el que dos formas de cristal se producen en cantidades equimolares comprendiendo cada una un enantiómero individual.
Mientras que ambas de las formas cristalinas presentes en una mezcla racémica tienen propiedades físicas idénticas, pueden tener diferentes propiedades físicas comparadas con el racemato verdadero. Las mezclas racémicas se pueden separar mediante técnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en la materia véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds mediante E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, 1994).
En una realización la invención se refiere también a un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de crecimiento celular anormal en un mamífero.
En otra realización el crecimiento celular anormal es cáncer.
En otra realización el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón o del uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma del SNC primario, tumores de eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores.
La invención también se refiere a procedimientos para el tratamiento de tumores sólidos de cáncer en un mamífero. En una realización la invención se refiere a un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de tumor sólido de cáncer.
En otra realización el tumor sólido de cáncer es de mama, de pulmón, de colon, de cerebro, de próstata, de estómago, pancreático, ovárico, de piel (melanoma), endocrino, uterino, testicular o de vejiga.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de crecimiento celular anormal en un mamífero en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factor de crecimiento, radiación, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos.
En una realización se proporciona un tratamiento de cánceres derivados ectodérmicamente, mesodérmicamente, o endodérmicamente.
En aún otra realización la invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la invención que es efectiva en tratar crecimiento celular anormal y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Descripción Detallada de la Invención
Los compuestos de la presente divulgación pueden prepararse mediante los siguientes procedimientos generales y mediante procedimientos descritos en detalle en la Sección Experimental.
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Como se destacó anteriormente, los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de SMO.
Se describen a continuación procedimientos para determinar la actividad in vitro de estos
compuestos:
5 Ensayo de Activación Transcripcional Transitoria de Smoothened (SMO)/Sonic Hedgehog (SHh)
En el día 1, se dividieron y sembraron 2 x 106 células C3H10T1/2 (ATCC n.º: CCL-226) en 12 ml de medio de crecimiento Medio Basal Eagle (BME, Invitrogen n.º: 21010-046) suplementado con L-glutamina 2 mM (Invitrogen n.º: 25030-081), penicilina a 0,1 unidades/ml y estreptomicina a 0,1 μg/ml (Invitrogen n.º: 15140-122) y Suero Bovino Fetal al 10 % (FBS, Invitrogen n.º: 161140-071) en un matraz de T-75 (Costar n.º: 3376). Se permitieron unirse 10 durante 4 horas a 37 ºC, CO2 al 5 %. Las células se transfectaron después usando Fugene 6 (Roch n.º: 11 814 443
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Diversos compuestos distintos, tales como derivados de estireno, han mostrado poseer también propiedades inhibidoras de tirosina quinasa y algunos de los inhibidores de tirosina quinasa se han identificado como inhibidores de receptor erbB2. Más recientemente, cinco publicaciones de patentes Europeas, a saber los documentos EP 0 566 226 A1 (publicado el 20 de octubre, 1993), EP 0 602 851 A1 (publicado el 22 de junio, 1994), EP 0 635 507 A1 (publicado el 25 de enero, 1995), EP 0 635 498 A1 (publicado el 25 de enero, 1995) y EP 0 520 722 A1 (publicado el 30 de diciembre, 1992), se refieren a ciertos derivados bicíclicos, en particular derivados de quinazolina, ya que poseen propiedades anticáncer que resultan de sus propiedades inhibidoras de tirosina quinasa. Además, la Solicitud de Patente Mundial WO 92/20642 (publicada el 26 de noviembre, 1992), se refiere a ciertos compuestos de arilo y de heteroarilo bis-mono y bicíclicos como inhibidores de tirosina quinasa que son útiles en inhibir proliferación celular anormal. Las Solicitudes de Patente Mundial WO96/16960 (publicada el 6 de junio, 1996), WO 96/09294 (publicada el 6 de marzo, 1996), WO 97/30034 (publicada el 21 de agosto, 1997), WO 98/02434 (publicada el 22 de enero, 1998), WO 98/02437 (publicada el 22 de enero, 1998) y WO 98/02438 (publicada el 22 de enero, 1998), se refieren también a derivados heteroaromáticos bicíclicos sustituidos como inhibidores de tirosina quinasa que son útiles para el mismo propósito. Otras solicitudes de patente que se refieren a compuestos anticáncer son los documentos Solicitud de Patente Mundial WO00/44728 (publicada el 3 de agosto, 2000), EP 1029853A1 (publicada el 23 de agosto, 2000) y WO01/98277 (publicada el 12 de diciembre, 2001) todas las cuales se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.
Otros agentes antiproliferativos que se pueden usar con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de la enzima farnesil-proteintransferasa e inhibidores del receptor tirosina quinasa PDGFr, incluyendo los compuestos divulgados y reivindicados en las siguientes solicitudes de patente de los Estados Unidos: 09/221946 (presentada el 28 de diciembre, 1998); 09/454058 (presentada el 2 de diciembre, 1999); 09/501163 (presentada el 9 de febrero, 2000); 09/539930 (presentada el 31 de marzo, 2000); 09/202796 (presentada el 22 de mayo, 1997); 09/384339 (presentada el 26 de agosto, 1999); y 09/383755 (presentada el 26 de agosto, 1999); y los compuestos divulgados y reivindicados en las siguientes solicitudes de patente provisionales de los Estados Unidos: 60/168207 (presentada el 30 de noviembre, 1999); 60/170119 (presentada el 10 de noviembre, 1999); 60/177718 (presentada el 21 de enero, 2000); 60/168217 (presentada el 30 de noviembre, 1999); y 60/200834 (presentada el 1 de mayo, 2000). Cada una de las solicitudes de patente precedentes y solicitudes de patente provisionales se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
Un compuesto de la invención se puede usar también con otros agentes útiles en tratar crecimiento celular anormal
o cáncer, incluyendo, pero no limitados a, agentes capaces de potenciar las respuestas inmunes antitumorales, tales como anticuerpos de CTLA4 (antígeno 4 de linfocitos citotóxicos) y otros agentes capaces de bloquear CTLA4; y agentes antiproliferativos tales como otros inhibidores de farnesil-proteintransferasa, por ejemplo los inhibidores de farnesil-proteintransferasa descritos en las referencias citadas en la sección “Antecedentes”, anteriormente. Los anticuerpos de CTLA4 específicos que se pueden usar en la presente invención incluyen aquellos descritos en la Solicitud Provisional de los Estados Unidos 60/113.647 (presentada el 23 de diciembre, 1998) que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
Un compuesto de la invención se puede aplicar como una terapia única o puede implicar una o más sustancias antitumorales distintas, por ejemplo aquellas seleccionadas a partir de, por ejemplo, inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina: agentes alquilantes, por ejemplo cis-platino, oxaliplatino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo 5-fluorouracilo, capecitabina, arabinósido de citosina e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la Solicitud de Patente Europea N.º: 239362 tales como ácido N-(5-[N(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoilo)-L-glutámico; inhibidores de factores de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo interferón; y antihormonas, por ejemplo antiestrógenos tales como Nolvadex (tamoxifeno) o, por ejemplo antiandrógenos tales como Casodex (4’-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonilo)-2-hidroxi-2-metil-3’(trifluorometil)propionanilida).
Los compuestos de la presente invención se pueden usar solos o en combinación con uno o más de una diversidad de agentes anticancerígenos o agentes de cuidados paliativos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden usar con agentes citotóxicos, por ejemplo, uno o más del grupo constituido por camptotecina, irinotecán HCl (Camptosar), edotecarina, SU-11248, epirrubicina (Ellence), doxetaxel (Taxotere), paclitaxel, rituximab (Rituxan), bevacizumab (Avastin), mesilato de imatinib (Gleevac), Erbitux, gefitinib (Iressa) y combinaciones de los mismos. La invención también contempla el uso de compuestos de la presente invención conjuntamente con terapia hormonal, por ejemplo, exemestano (Aromasin), Lupron, anastrozol (Amiridex), citrato de tamoxifeno (Nolvadex), Trelstar y combinaciones de los mismos. Adicionalmente, la invención proporciona un compuesto de la presente invención solo o en combinación con uno o más productos de cuidados paliativos, por ejemplo, un producto seleccionado del grupo constituido por Filgrastim (Neupogen), ondasetrón (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, Emend, o combinaciones de los mismos. Tal tratamiento conjunto puede lograrse por medio de dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.
Los compuestos de la invención pueden usarse con agentes antitumorales, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos, agentes antitumorales derivados de plantas, derivados de camptotecina, inhibidores de tirosina quinasa, anticuerpos, interferones, y/o modificadores de respuesta biológica. A este respecto, lo siguiente es una lista no limitante de ejemplos de agentes secundarios que se pueden usar con los compuestos de la invención.
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biológicas, tales como supervivencia, crecimiento, o diferenciación de células tisulares para conducirlos a actividad antitumoral. Tales agentes incluyen krestina, lentinán, sizofirán, pocibanil, o ubenimex; y
Otros agentes antitumorales incluyen mitoxantrona, l-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina o tretinoína.
“Crecimiento celular anormal”, como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a crecimiento celular que es independiente de mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que proliferan expresando una tirosina quinasa mutada o por sobreexpresión de una tirosina quinasa receptora, (2) células benignas y malignas u otras enfermedades proliferativas en las que tiene lugar la activación aberrante de tirosina quinasa; (4) cualesquiera tumores que proliferan mediante tirosina quinasas receptoras; (5) cualquier tumor que prolifera mediante activación de serina/treonina quinasas aberrante; y (6) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que tiene lugar la activación de serina/treonina quinasas aberrante.
Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de SMO y de esta manera se adaptan al uso terapéutico como agentes antiproliferativos (por ejemplo, anticáncer), antitumorales (por ejemplo, eficaces contra tumores sólidos), antiangiogénesis (por ejemplo, detienen o evitan proliferación de vasos sanguíneos) en mamíferos, particularmente en seres humanos. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención y tratamiento de una diversidad de trastornos hiperproliferativos humanos tales como tumores malignos y benignos del hígado, del riñón, de la vejiga, de mama, gástrico, ovárico, colorrectal, de la próstata, pancreático, del pulmón, vulvar, del tiroides, carcinomas hepáticos, sarcomas, glioblastomas, de cabeza y cuello y otras afecciones hiperplásicas tales como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) e hiperplasia benigna de la próstata (por ejemplo, BPH). Además, se espera que un compuesto de la presente invención pueda poseer actividad contra un intervalo de leucemias y malignidades linfoides.
En una realización de la presente invención el cáncer está seleccionado de cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, gástrico, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, ginecológico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, de células escamosas, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón
o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, de cerebro, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores.
En otra realización el cáncer está seleccionado de un tumor sólido, tal como, pero no limitado a, tumor de mama, de pulmón, de colon, de cerebro (por ejemplo, glioblastoma), de próstata, de estómago, pancreático, ovárico, de piel (melanoma), endocrino, uterino, testicular y de vejiga.
Los procedimientos incluyen el uso de moléculas pequeñas que inhiben Smo, en la regulación de reparación y/o realización funcional de un amplio intervalo de células, tejidos y órganos, incluyendo células normales, tejidos normales y órganos normales, así como aquellos que tienen el fenotipo de pérdida de función de pct, ganancia de función de Hedgehog, o ganancia de función de smoothened. Por ejemplo, el procedimiento objeto tiene aplicaciones terapéuticas y cosméticas que varían de regulación de tejidos neurales, formación y reparación de hueso y cartílago, regulación de espermatogénesis, regulación del músculo liso, regulación de pulmón, hígado y otros órganos que surgen del intestino primitivo, regulación de función hematopoyética, regulación del crecimiento de la piel y el cabello, etc. Además, los procedimientos objeto se pueden llevar a cabo en células que se proporcionan en cultivo (in vitro), o en células en un animal entero (in vivo). Véanse, por ejemplo, las publicaciones PCT WO 95/18856 y WO 96/17924.
El término “tratar” como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o evitar el trastorno o la afección al/a la que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término “tratamiento”, como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere al acto de tratar según se define "tratar" inmediatamente anteriormente.
La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según se define anteriormente en el presente documento en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere adicionalmente a una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según se define anteriormente en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporciona el uso de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas II(a), II(b), II(c), II(d), II(e), IV(a), IV(b), IV(c), IV(d), IV(e), V(a), V(b), V(c), V(d) o V(e), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
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Los ejemplos y preparaciones proporcionados más adelante ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos de la presente invención y divulgación y los procedimientos para preparar tales compuestos. Se entenderá que el ámbito de la presente invención no se limita en modo alguno por el ámbito de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos las moléculas con un centro quiral individual, a menos que se señale lo contrario, existen como una mezcla racémica. Aquellas moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se señale lo contrario, existen como una mezcla racémica de diastereómeros. Los enantiómeros/diastereómeros individuales se pueden obtener mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia.
Ejemplo 1
N-((2R,4R)-1-metil-2-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6carboxamida
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4-(metilsulfoniloxi)piperidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4S)-1-terc-butil-2-metilo: (como se describe por F. Macheti,
F. M. Cordero, F. de Sarlo, A. M. Papini, M. C. Alcaro, A. Brandi, en Eur. J. Org. Chem. 2004, 2928-2935).
Se añadió gota a gota MsCl (6,61 ml, 85 mmol) a 0 ºC a una solución de 4-hidroxipiperidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4S)-1-terc-butil-2-metilo (21 g, 81 mmol) y DMAP (100 mg, 0,81 mmol) en piridina (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se concentró a presión reducida retirando la mayoría del disolvente. Se añadió salmuera (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida dando compuesto del título 26,7 g (al 98 %) como un aceite incoloro. CL-EM: 338,1 (t = 1,9 minutos).
4-azidopiperidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-terc-butil-2-metilo:
Se añadió NaN3 (15,8 g, 243 mmol) a una solución de 4-(metilsulfoniloxi)piperidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4S)-1terc-butil-2-metilo (26,7 g, 81 mmol) en DMF seco (100 ml). La mezcla se calentó a 60 ºC durante 18 horas. Se añadió agua (300 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo/heptano (2:1) (2 x 200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida dando un aceite incoloro 22,5 g (al 98 %). CL-EM: 285,0 (t = 2,5 minutos).
4-aminopiperidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-terc-butil-2-metilo:
Se disolvió 4-azidopiperidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-terc-butil-2-metilo (22,5 g, 79 mmol) en metanol (400 ml), se añadió Pd/C (al 10 %, 6 g) y el aparato se lavó mediante flujo 3 veces con N2 y H2. La mezcla de reacción se hidrogenó a una presión de 344738 pascales a temperatura ambiente durante 20 horas, se filtró a través de Celite y se aclaró con metanol y después se concentró a presión reducida dando la amina como 20 g de un aceite incoloro (al 96 %). CG-MS: 258 (t = 2,8 minutos).
4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carboxamido)piperidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-terc-butil-2-metilo:
Se añadió BOP (6,59 g, 14,9 mmol) a una solución de ácido 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carboxílico (2,68 g, 14,9 mmol) y DIEA (5,3 ml, 30 mmol) en DMF (50 ml). Después se añadió 4-aminopiperidina-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)1-terc-butil-2-metilo (3,5 g, 13,5 mmol) a la mezcla y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua (100 ml) para desactivar la reacción y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante Companion (ReadySep, 120 g, gel de sílice empaquetado) con acetato de etilo/heptano a partir del 20-50 % dando la amida como 5,4 g de sólido blanquecino (al 95 %). CL-CM: 421,2 (t = 2,4 minutos).
Ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carboxamido)piperidin-2carboxílico:
Se añadió LiOH (1,23 g, 51,4 mmol) a una solución de 4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carboxamido)piperidin-1,2dicarboxilato de (2R,4R)-1-terc-butil-2-metilo (5,4 g, 12,8 mmol) en THF/MeOH/agua (3:2:1) (60 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió solución de HCl 1 M a solución de reacción
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