JP4567099B2 - ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
R1はそれぞれ独立に、ハロ、−(CH2)tOH、−(CH2)tCF3、−(CH2)tC≡N、−NO2、−(CH2)tN[(CH2)tR9]2、−(CH2)t(C=O)N[(CH2)tR9]2、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C=O)[(CH2)tR9]、−(CH2)tN[(CH2)tR9]S(O)w[(CH2)tR9]、−(CH2)tS(O)wN[(CH2)tR9]2、−(CH2)tS(O)w[(CH2)tR9]、−(CH2)tR9、−(CH2)tO[(CH2)tR9]、−(CH2)t(C=O)[(CH2)tR9]、−(CH2)t(C=O)O[(CH2)tR9]、−(CH2)tO(C=O)[(CH2)tR9]、−N[(CH2)tR9](C=O)N[(CH2)tR9]2、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10)アリールおよび−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記(CH2)部分はそれぞれ、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、
R2は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、−(C=O)O(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルOH、−(CH2)pCF3および−(CH2)pCNからなる群から選択され、
R3Aはそれぞれ独立に、水素、−CN、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CH2)tO(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tO(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CH2)t(C=O)(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)t(C=O)(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1から4個の環ヘテロ原子を有し、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキルおよび−(C3−C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、
R3Bはそれぞれ、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−CF3、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CH2)tO(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tO(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CH2)t(C=O)(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)t(C=O)(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から4個の環ヘテロ原子を有し、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキルおよび−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、
任意のR3AおよびR3Bまたは任意の2個のR3Aまたは任意の2個のR3Bは一緒になって、追加の3員から9員の炭素環を形成して、架橋、縮合またはスピロ環系を形成することができ、前記炭素環は、2個までの二重結合を含有してもよく、
窒素上のR2およびR3Bは一緒になって、追加の6員から9員の複素環を形成して、架橋、縮合またはスピロ環系を形成することができ、前記炭素環は、2個までの二重結合を含有してもよく、
R4は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルOH、−(CH2)pCF3、−(CH2)pCN、−(CH2)pNH2、−(CH2)pNH(C1〜C6)アルキルおよび−(CH2)pN[(C1〜C6)アルキル]2からなる群から選択され、
R5は、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)p(C1〜C6)アルコキシ、−(CH2)tO(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9]2、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CH2)tO(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH2)部分、アルキル、アルキニル、アルケニル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ独立に、R6から選択される1から5個の置換基により置換されていてもよく、
R6はそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−NO2、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−O(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)tSR7、−(CH2)t(S=O)R7、−(CH2)tS(=O)2R7、−[C(R6)2]tN(R7)S(=O)2R7、−S(=O)2N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tO(C=O)R7、−[C(R7)2]tO(C=O)N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tN(R7)2、−[C(R7)2]tOR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)S(=O)2N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)N(R7)2、−(C=O)N(R7)2、−O(C=O)N(R7)2、−[C(R7)2]tOR7、−C(R7)2SR7、−[C(R7)2]t(S=O)R7、−[C(R7)2]tS(=O)2R7、−[C(R7)2]tS(=O)2N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7、−C(R7)=NN(R7)2、−C(R7)=NOR7、−C(R7)2N(R7)N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)S(=O)2N(R7)2および−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)N(R7)2からなる群から選択され、
R7はそれぞれ独立に、H、−CF3、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)カルボシクリルおよび−(C6〜C10)アリールから選択されるか、または同じ窒素原子上の2個のR7基は、その窒素原子と一緒になって、5員から8員のヘテロシクリル環を形成することができ、ここで、前記ヘテロシクリル環は、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有するか、または同じ炭素原子上の2個のR7基は、その炭素原子と一緒になって、3員から7員のカルボシクリル環を形成することができ、ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびカルボシクリルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−C(=O)(C1〜C6)アルキルおよび−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく;
Xは、O、SおよびNR8からなる群から選択され、
R8は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)tC≡N、−NO2および−S(=O)2R9からなる群から選択され、
R9はそれぞれ独立に、H、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)tOH、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリルおよび−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有するか、または同じ窒素原子上の2個のR9基は、その窒素原子と一緒になって、5員から8員のヘテロシクリル環を形成してもよく、ここで、前記ヘテロシクリル環は、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の追加の環ヘテロ原子を有してもよいか、または同じ炭素原子上の2個のR9基は、その炭素原子と一緒になって、3員から7員のカルボシクリル環を形成してもよく、ここで、前記アルキル、アリール、(CH2)部分、カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−NH(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2および−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、
pはそれぞれ、1、2、3、4または5から独立に選択される整数であり、
tはそれぞれ、0、1、2、3、4または5から独立に選択される整数であり、
mはそれぞれ、0、1または2から独立に選択される整数であり、
nはそれぞれ、0、1、2、3または4から独立に選択される整数であり、
qはそれぞれ、2、3、4または5から独立に選択される整数であり、
wはそれぞれ、0、1または2から独立に選択される整数である]。
R1はそれぞれ独立に、ハロ、−(CH2)tOH、−(CH2)tCF3、−(CH2)tC≡N、−NO2、−(CH2)tN[(CH2)tR9]2、−(CH2)t(C=O)N[(CH2)tR9]2、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C=O)[(CH2)tR9]、−(CH2)tN[(CH2)tR9]S(O)w[(CH2)tR9]、−(CH2)tS(O)wN[(CH2)tR9]2、−(CH2)tS(O)w[(CH2)tR9]、−(CH2)tR9、−(CH2)tO[(CH2)tR9]、−(CH2)t(C=O)[(CH2)tR9]、−(CH2)t(C=O)O[(CH2)tR9]、−(CH2)tO(C=O)[(CH2)tR9]、−N[(CH2)tR9](C=O)N[(CH2)tR9]2、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10)アリールおよび−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記(CH2)部分はそれぞれ、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく;
R2は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、−(C=O)O(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルOH、−(CH2)pCF3および−(CH2)pCNからなる群から選択され、
R3Aはそれぞれ独立に、水素、−CN、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CH2)tO(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tO(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CH2)t(C=O)(CH2)t(C6〜C10)アリールおよび−(CH2)t(C=O)(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、N、OおよびSからなる群から選択される1から4個の環ヘテロ原子を有し、前記アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキルおよび−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく;
R3Bはそれぞれ独立に、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−CF3、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CH2)tO(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tO(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CH2)t(C=O)(CH2)t(C6〜C10)アリールおよび−(CH2)t(C=O)(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリル環はそれぞれ、N、OおよびSから選択される1から4個の環ヘテロ原子を有し、ここで、前記アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキルおよび−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよいか、または
任意のR3AおよびR3Bまたは任意の2個のR3Aまたは任意の2個のR3Bは一緒になって、追加の3員から9員の炭素環を形成して、架橋、縮合またはスピロ環系を形成することができ、前記炭素環は、2個までの二重結合を含有してもよいか、または
窒素上のR2およびR3Bは一緒になって、追加の6員から9員の複素環を形成して、架橋、縮合またはスピロ環系を形成することができ、前記複素環は、2個までの二重結合を含有してもよく、
R4は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルOH、−(CH2)pCF3、−(CH2)pCN、−(CH2)pNH2、−(CH2)pNH(C1〜C6)アルキルおよび−(CH2)pN[(C1〜C6)アルキル]2からなる群から選択され、
R5は、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)p(C1〜C6)アルコキシ、−(CH2)tO(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9]2、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CH2)tO(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH2)部分、アルキル、アルキニル、アルケニル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ独立に、R6から選択される1から5個の置換基により置換されていてもよく、
R6はそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−NO2、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−O(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)tSR7、−(CH2)t(S=O)R7、−(CH2)tS(=O)2R7、−[C(R6)2]tN(R7)S(=O)2R7、−S(=O)2N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tO(C=O)R7、−[C(R7)2]tO(C=O)N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tN(R7)2、−[C(R7)2]tOR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)S(=O)2N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)N(R7)2、−(C=O)N(R7)2、−O(C=O)N(R7)2、−[C(R7)2]tOR7、−C(R7)2SR7、−[C(R7)2]t(S=O)R7、−[C(R7)2]tS(=O)2R7、−[C(R7)2]tS(=O)2N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7、−C(R7)=NN(R7)2、−C(R7)=NOR7、−C(R7)2N(R7)N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)S(=O)2N(R7)2および−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)N(R7)2からなる群から選択され、
R7はそれぞれ独立に、H、−CF3、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)カルボシクリルおよび−(C6〜C10)アリールから選択されるか、または同じ窒素原子上の2個のR7基は、その窒素原子と一緒になって、5員から8員のヘテロシクリル環を形成することができ、ここで、前記ヘテロシクリル環は、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有するか、または同じ炭素原子上の2個のR7基は、その炭素原子と一緒になって、3員から7員のカルボシクリル環を形成することができ、ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびカルボシクリルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−C(=O)(C1〜C6)アルキルおよび−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく;
Xは、O、SおよびNR8からなる群から選択され、
R8は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)tC≡N、−NO2および−S(=O)2R9からなる群から選択され、
R9はそれぞれ独立に、水素、−(C1〜6)アルキル、−(CH2)tOH、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリルおよび−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有するか、または同じ窒素原子上の2個のR9基は、その窒素原子と一緒になって、5員から8員のヘテロシクリル環を形成してもよく、ここで、前記ヘテロシクリル環は、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の追加の環ヘテロ原子を有してもよいか、または同じ炭素原子上の2個のR9基は、その炭素原子と一緒になって、3員から7員のカルボシクリル環を形成してもよく、ここで、前記アルキル、アリール、(CH2)部分、カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−NH(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2および−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、
pはそれぞれ、1、2、3、4または5から独立に選択され、
tはそれぞれ、0、1、2、3、4または5から独立に選択され、
mはそれぞれ、0、1または2から独立に選択され、
nはそれぞれ、0、1、2、3または4から独立に選択され、
qはそれぞれ、2、3、4または5から独立に選択され、
wはそれぞれ、0、1または2から独立に選択され、
但し、式Iの化合物は、2−アミノ−N−[(3R,5S)−5−[5−(フェニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−3−ピロリジニル]−アセトアミドではない]。
R1はそれぞれ独立に、ハロ、−(CH2)tOH、−(CH2)tCF3、−(CH2)tC≡N、−NO2、−(CH2)tN[(CH2)tR9]2、−(CH2)t(C=O)N[(CH2)tR9]2、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C=O)[(CH2)tR9]、−(CH2)tN[(CH2)tR9]S(O)w[(CH2)tR9]、−(CH2)tS(O)wN[(CH2)tR9]2、−(CH2)tS(O)w[(CH2)tR9]、−(CH2)tR9、−(CH2)tO[(CH2)tR9]、−(CH2)t(C=O)[(CH2)tR9]、−(CH2)t(C=O)O[(CH2)tR9]、−(CH2)tO(C=O)[(CH2)tR9]、−N[(CH2)tR9](C=O)N[(CH2)tR9]2、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10)アリールおよび−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記(CH2)部分はそれぞれ、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、
R2は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、−(C=O)O(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルOH、−(CH2)pCF3および−(CH2)pCNからなる群から選択され、
R3Aはそれぞれ独立に、水素、−CN、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CH2)tO(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tO(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CH2)t(C=O)(CH2)t(C6〜C10)アリールおよび−(CH2)t(C=O)(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、N、O、およびSからなる群から選択される1から4個の環ヘテロ原子を有し、前記アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキルおよび−(C3−C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、
R3Bはそれぞれ独立に、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−CF3、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CH2)tO(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tO(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CH2)t(C=O)(CH2)t(C6〜C10)アリールおよび−(CH2)t(C=O)(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリル環はそれぞれ、N、OまたはSから選択される1から4個の環ヘテロ原子を有し、前記アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキルおよび−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよいか、または
任意のR3AおよびR3Bまたは任意の2個のR3Aまたは任意の2個のR3Bは一緒になって、追加の3員から9員の炭素環を形成して、架橋、縮合またはスピロ環系を形成することができ、前記炭素環は、2個までの二重結合を含有してもよいか、または
窒素上のR2およびR3Bは一緒になって、追加の6員から9員の複素環を形成して、架橋、縮合またはスピロ環系を形成することができ、前記炭素環は、2個までの二重結合を含有してもよく、
R4は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルOH、−(CH2)pCF3、−(CH2)pCN、−(CH2)pNH2、−(CH2)pNH(C1〜C6)アルキルおよび−(CH2)pN[(C1〜C6)アルキル]2からなる群から選択され、
R5は、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)p(C1〜C6)アルコキシ、−(CH2)tO(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9]2、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CH2)tO(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH2)部分、アルキル、アルキニル、アルケニル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、R6から選択される1から5個の置換基により独立に置換されていてもよく、
R6はそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−NO2、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−O(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)tSR7、−(CH2)t(S=O)R7、−(CH2)tS(=O)2R7、−[C(R7)2]tN(R7)S(=O)2R7、−S(=O)2N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tO(C=O)R7、−[C(R7)2]tO(C=O)N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tN(R7)2、−[C(R7)2]tOR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)S(=O)2N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)N(R7)2、−(C=O)N(R7)2、−O(C=O)N(R7)2、−[C(R7)2]tOR7、−C(R7)2SR7、−[C(R7)2]t(S=O)R7、−[C(R7)2]tS(=O)2R7、−[C(R7)2]tS(=O)2N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7、−C(R7)=NN(R7)2、−C(R7)=NOR7、−C(R7)2N(R7)N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)S(=O)2N(R7)2および−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)N(R7)2からなる群から選択され、
R7はそれぞれ独立に、H、−CF3、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)カルボシクリルおよび−(C6〜C10)アリールから選択されるか、または同じ窒素原子上の2個のR7基は、その窒素原子と一緒になって、5員から8員のヘテロシクリル環を形成することができ、ここで、前記ヘテロシクリル環は、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有するか、または同じ炭素原子上の2個のR7基は、その炭素原子と一緒になって、3員から7員のカルボシクリル環を形成することができ、ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびカルボシクリルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−C(=O)(C1〜C6)アルキルおよび−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく;
Xは、O、SおよびNR8からなる群から選択され、
R8は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)tC≡N、−NO2および−S(=O)2R9からなる群から選択され、
R9はそれぞれ独立に、水素、−(C1〜6)アルキル、−(CH2)tOH、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリルおよび−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有するか、または同じ窒素原子上の2個のR9基は、その窒素原子と一緒になって、5員から8員のヘテロシクリル環を形成してもよく、ここで、前記ヘテロシクリル環は、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の追加の環ヘテロ原子を有してもよいか、または同じ炭素原子上の2個のR9基は、その炭素原子と一緒になって、3員から7員のカルボシクリル環を形成してもよく、ここで、前記アルキル、アリール、(CH2)部分、カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−NH(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2および−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、
pはそれぞれ独立に、1、2、3、4または5であり、
tはそれぞれ独立に、0、1、2、3、4または5であり、
mはそれぞれ独立に、1または2であり、
nはそれぞれ独立に、0、1、2、3または4であり、
qはそれぞれ独立に、2、3、4または5であり、
wはそれぞれ独立に、0、1または2である]。
一実施形態では、本発明は、R5が、
ここで、前記アリールの1または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH2)部分はそれぞれ、R6から選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記アリールはそれぞれ独立に、R6から選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、R6はそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−OR7、−CF3、−OCF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)(R7)、−(C=O)R7、−[C(R7)2]tN(R7)2、−(CH2)tSR7および−[C(R7)2]tOR7からなる群から選択され、R7はそれぞれ独立に、H、−CF3および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−C(=O)(C1〜C6)アルキルおよび−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、XがOである式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1はそれぞれ独立に、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−CNまたは−NR16R17であり、
R2は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R3Bは、水素、(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C6〜C12)アリールまたは−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリルであり、
R4は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R10は、−(CH2)t(C6〜C12)アリールまたは−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)であり、ここで、前記(C6〜C12)アリールおよび(4員から14員のヘテロシクリル)はそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
R16およびR17はそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nは、0、1、2、3または4であり、
tはそれぞれ独立に、0、1または2である]。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、Br、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−NR16R17であり、
R2が水素であり、
R3Bが、水素、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2または−CH2(フェニル)であり、
R4が水素であり、
R10が、フェニル、ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルであり、ここで、前記フェニル、ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルはそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式II(a)もしくはII(b)もしくはII(c)もしくはII(d)もしくはII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが−CH3であり、
R4が水素であり、
R10が、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式II(a)もしくはII(b)もしくはII(c)もしくはII(d)もしくはII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CN、−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが−CH3であり、
R4が水素であり、
R10が、フェニル、3−ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、3−ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式II(a)もしくはII(b)もしくはII(c)もしくはII(d)もしくはII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが−CH3であり、
R4が水素であり、
R10が、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式II(a)もしくはII(b)もしくはII(c)もしくはII(d)もしくはII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが−CH3であり、
R4が水素であり、
R10が、−CH3、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−NR16R17、−OCH3および−NO2からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4である式II(a)もしくはII(b)もしくはII(c)もしくはII(d)もしくはII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが−CH3であり、
R4が水素であり、
R10が、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい3−ピリジルであり、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式II(a)もしくはII(b)もしくはII(c)もしくはII(d)もしくはII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが−CH3であり、
R4が水素であり、
R10が、−CH3、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−NR16R17、−OCH3および−NO2からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい3−ピリジルであり、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが0、1、2、3または4である式II(a)もしくはII(b)もしくはII(c)もしくはII(d)もしくはII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが−CH3であり、
R4が水素であり、
R10が、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式II(a)もしくはII(b)もしくはII(c)もしくはII(d)もしくはII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが−CH3であり、
R4が水素であり、
R10が、−CH3、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−NR16R17、−OCH3および−NO2からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4である式II(a)もしくはII(b)もしくはII(c)もしくはII(d)もしくはII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1はそれぞれ独立に、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−CNまたは−NR16R17であり、
R2は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R3Bは、水素、(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C6〜C12)アリールまたは−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリルであり、
R4は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R11は、−(CH2)t(C6〜C12)アリールまたは−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)であり、ここで、前記(C6〜C12)アリールおよび(4員から14員のヘテロシクリル)はそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
R16およびR17はそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nは、0、1、2、3または4であり、
tはそれぞれ独立に、0、1または2である]。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、Br、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−NR16R17であり、
R2が水素であり、
R3Bが、水素、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2または−CH2(フェニル)であり、
R4が水素であり、
R11が、フェニル、ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルであり、ここで、前記フェニル、ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルはそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式III(a)もしくはIII(b)もしくはIII(c)もしくはIII(d)もしくはIII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが−CH3であり、
R4が水素であり、
R11が、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式III(a)もしくはIII(b)もしくはIII(c)もしくはIII(d)もしくはIII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが−CH3であり、
R4が水素であり、
R11が、フェニル、3−ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、3−ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式III(a)もしくはIII(b)もしくはIII(c)もしくはIII(d)もしくはIII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが−CH3であり、
R4が水素であり、
R11が、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式II(a)もしくはIII(b)もしくはIII(c)もしくはIII(d)もしくはIII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが−CH3であり、
R4が水素であり、
R11が、−CH3、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−NR16R17、−OCH3および−NO2からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4である式III(a)もしくはIII(b)もしくはIII(c)もしくはIII(d)もしくはIII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが−CH3であり、
R4が水素であり、
R11が、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい3−ピリジルであり、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式III(a)もしくはIII(b)もしくはIII(c)もしくはIII(d)もしくはIII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが−CH3であり、
R4が水素であり、
R11が、−CH3、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−NR16R17、−OCH3および−NO2からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい3−ピリジルであり、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが0、1、2、3または4である式III(a)もしくはIII(b)もしくはIII(c)もしくはIII(d)もしくはIII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが−CH3であり、
R4が水素であり、
R11が、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式III(a)もしくはIII(b)もしくはIII(c)もしくはIII(d)もしくはIII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが−CH3であり、
R4が水素であり、
R11が、−CH3、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−NR16R17、−OCH3および−NO2からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4である式III(a)もしくはIII(b)もしくはIII(c)もしくはIII(d)もしくはII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1はそれぞれ独立に、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−CNまたは−NR16R17であり、
R2は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R3Bは、水素、(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C6〜C12)アリールまたは−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリルであり、
R4は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R12はそれぞれ独立に、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)から選択され、
R16およびR17はそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nは、0、1、2、3または4であり、
tはそれぞれ独立に、0、1または2であり、
zは、0、1、2、3、4または5である]。
R1がそれぞれ独立に、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−CNまたは−NR16R17であり、
R2が水素であり、
R3Bが−CH3であり、
R4が水素であり、
R12がそれぞれ独立に、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−NR16R17、−OCH3および−NO2から選択され、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
zが、0、1、2、3、4または5である式IV(a)もしくはIV(b)もしくはIV(c)もしくはIV(d)もしくはIV(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、ハロ、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが−CH3であり、
R4が水素であり、
R12が、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCH3または−NO2であり、
nが、0、1、2、3または4であり、
zが、1である式IV(a)もしくはIV(b)もしくはIV(c)もしくはIV(d)もしくはIV(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R2が水素であり、
R3Bが−CH3であり、
R4が水素であり、
R12が、−CN、−F、−Cl、−Brまたは−CF3であり、
nが、0であり、
zが、1である式IV(a)もしくはIV(b)もしくはIV(c)もしくはIV(d)もしくはIV(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R2が水素であり、
R3Bが−CH3であり、
R4が水素であり、
R12が、−CNであり、
nが、0であり、
zが、1である式IV(a)もしくはIV(b)もしくはIV(c)もしくはIV(d)もしくはIV(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1はそれぞれ独立に、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−CNまたは−NR16R17であり、
R2は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R3Bは、水素、(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C6〜C12)アリールまたは−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリルであり、
R4は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R13はそれぞれ独立に、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)から選択され、
R16およびR17はそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nは、0、1、2、3または4であり、
tはそれぞれ独立に、0、1または2であり、
yは、0、1、2、3または4である]。
R1はそれぞれ独立に、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−CNまたは−NR16R17であり、
R2は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R3Bは、水素、(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、−C(O)O(C1〜C6アルキル)または−C(O)O(C6〜C12)アリールであり、
R4は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R14は、−(CH2)t(C6〜C12)アリールまたは−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)であり、ここで、前記(C6〜C12)アリールおよび(4員から14員のヘテロシクリル)はそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく
R16およびR17はそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nは、0、1、2、3または4であり、
tはそれぞれ独立に、0、1または2である]。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、Br、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−NR16R17であり、
R2が水素であり、
R3Bが、水素、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2または−CH2(フェニル)であり、
R4が、水素であり、
R14が、フェニル、ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式VI(a)もしくはVI(b)もしくはVI(c)もしくはVI(d)もしくはVI(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが、−CH3であり、
R4が、水素であり、
R14が、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式VI(a)もしくはVI(b)もしくはVI(c)もしくはVI(d)もしくはVI(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが、−CH3であり、
R4が、水素であり、
R14が、フェニル、3−ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、3−ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式VI(a)もしくはVI(b)もしくはVI(c)もしくはVI(d)もしくはVI(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが、−CH3であり、
R4が、水素であり、
R14が、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式VI(a)もしくはVI(b)もしくはVI(c)もしくはVI(d)もしくはVI(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが、−CH3であり、
R4が、水素であり、
R14が、−CH3、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−NR16R17、−OCH3および−NO2からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4である式VI(a)もしくはVI(b)もしくはVI(c)もしくはVI(d)もしくはVI(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが、−CH3であり、
R4が、水素であり、
R14が、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい3−ピリジルであり、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式VI(a)もしくはVI(b)もしくはVI(c)もしくはVI(d)もしくはVI(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが、−CH3であり、
R4が、水素であり、
R14が、−CH3、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−NR16R17、−OCH3および−NO2からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい3−ピリジルであり、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4である式VI(a)もしくはVI(b)もしくはVI(c)もしくはVI(d)もしくはVI(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが、−CH3であり、
R4が、水素であり、
R14が、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式VI(a)もしくはVI(b)もしくはVI(c)もしくはVI(d)もしくはVI(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが、−CH3であり、
R4が、水素であり、
R14が、−CH3、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−NR16R17、−OCH3および−NO2からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4である式VI(a)もしくはVI(b)もしくはVI(c)もしくはVI(d)もしくはVI(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1はそれぞれ独立に、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−CNまたは−NR16R17であり、
R2は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R3Bは、水素、(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、−C(O)O(C1〜C6)アルキルまたは−C(O)O(C6〜C12)アリールであり、
R4は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R15は、−(CH2)t(C6〜C12)アリールまたは−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)であり、ここで、前記(C6〜C12)アリールおよび(4員から14員のヘテロシクリル)はそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく
R16およびR17はそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nは、0、1、2、3または4であり、
tはそれぞれ独立に、0、1または2である]。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、Br、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−NR16R17であり、
R2が水素であり、
R3Bが、水素、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2または−CH2(フェニル)であり、
R4が、水素であり、
R14が、フェニル、ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルであり、ここで、前記フェニル、ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルはそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式VII(a)もしくはVII(b)もしくはVII(c)もしくはVII(d)もしくはVII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが、−CH3であり、
R4が、水素であり、
R15が、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式VII(a)もしくはVII(b)もしくはVII(c)もしくはVII(d)もしくはVII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが、−CH3であり、
R4が、水素であり、
R15が、フェニル、3−ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、3−ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式VII(a)もしくはVII(b)もしくはVII(c)もしくはVII(d)もしくはVII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが、−CH3であり、
R4が、水素であり、
R15が、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式VII(a)もしくはVII(b)もしくはVII(c)もしくはVII(d)もしくはVII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが、−CH3であり、
R4が、水素であり、
R15が、−CH3、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−NR16R17、−OCH3および−NO2からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4である式VII(a)もしくはVII(b)もしくはVII(c)もしくはVII(d)もしくはVII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが、−CH3であり、
R4が、水素であり、
R15が、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい3−ピリジルであり、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式VII(a)もしくはVII(b)もしくはVII(c)もしくはVII(d)もしくはVII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが、−CH3であり、
R4が、水素であり、
R15が、−CH3、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−NR16R17、−OCH3および−NO2からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい3−ピリジルであり、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4である式VII(a)もしくはVII(b)もしくはVII(c)もしくはVII(d)もしくはVII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが、−CH3であり、
R4が、水素であり、
R15が、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式VII(a)もしくはVII(b)もしくはVII(c)もしくはVII(d)もしくはVII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R2が水素であり、
R3Bが、−CH3であり、
R4が、水素であり、
R15が、−CH3、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−NR16R17、−OCH3および−NO2からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、
R16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4である式VII(a)もしくはVII(b)もしくはVII(c)もしくはVII(d)もしくはVII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
5−クロロ−N−[(2R,4R)−2−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
N−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−シクロプロピルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−1−シクロブチル−2−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−(6−メチルピリジン−3−イル)−3−{(2R,4R)−1−メチル−2−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}尿素;
1−[(2R,4R)−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−1−シクロブチル−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−シクロブチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{(2R,4R)−1−メチル−2−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}尿素;
1−[(2R,4R)−1−メチル−2−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
N−[(2R,4R)−2−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
N−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボチオアミド;
1−[(2R,4R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−[(2R,4R)−1−メチル−2−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]尿素;
N−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−2−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(5−シアノ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(5−シアノ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
5−クロロ−N−[(2R,4R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−1−シクロブチル−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
5−フルオロ−N−[(2R,4R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−2−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
N−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
N−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
7−クロロ−N−[(2R,4R)−2−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
7−クロロ−N−[(2R,4R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−(4−シアノフェニル)−3−[(2R,4R)−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−シクロブチルピペリジン−4−イル]−3−(4−シアノフェニル)尿素;
1−(4−シアノフェニル)−3−[(2R,4R)−1−メチル−2−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]尿素;
1−(4−シアノフェニル)−3−[(2R,4R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]尿素;
1−[(2R,4R)−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−[(2R,4R)−2−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(4−シアノフェニル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
1−(4−シアノフェニル)−3−[(2R,4R)−2−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−プロピルピペリジン−4−イル]−3−(4−シアノフェニル)尿素;
5−クロロ−N−[(2R,4R)−2−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−1−メチル−2−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−{(2R,4R)−1−メチル−2−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]尿素;
N−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−シクロプロピルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(4−クロロフェニル)尿素;
1−[(2R,4R)−1−シクロブチル−2−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
1−[(2R,4R)−2−(5−シアノ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(4−シアノフェニル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)尿素;
1−(6−メチルピリジン−3−イル)−3−{(2R,4R)−1−メチル−2−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−エチルピペリジン−4−イル]−3−(4−シアノフェニル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−フルオロピリジン−3−イル)尿素;
1−(4−シアノフェニル)−3−{(2R,4R)−1−メチル−2−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}尿素;
N−[(2R,4R)−1−メチル−2−(6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(4−イソプロピルフェニル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(5−シアノ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−[(2R,4R)−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]尿素;
1−[(2R,4R)−2−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−[(2R,4R)−1−シクロブチル−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−シクロブチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{(2R,4R)−1−メチル−2−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−8−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素;
1−[(2R,4R)−1−メチル−2−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
N−[(2R,4R)−2−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
N−[(2R,4R)−2−(6−シアノ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
N−[(2R,4R)−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
N−[(2R,4R)−2−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
N−{(2R,4R)−1−メチル−2−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
N−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボチオアミド;
1−[(2R,4R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−[(2R,4R)−1−メチル−2−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]尿素;
N−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]クロマン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−イソブチルピペリジン−4−イル]−3−(4−シアノフェニル)尿素;
N−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−2−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(3−シアノフェニル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(5−シアノ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(3S,5S)−5−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピロリジン−3−イル]尿素;
N−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−エチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
N−[(2R,4R)−2−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−フェニル尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(5,6−ジメチルピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(5−シアノ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
5−クロロ−N−[(2R,4R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
N−[(2R,4R)−2−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−1−シクロブチル−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(3S,5S)−1−メチル−5−(6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−3−イル]尿素;および
5−フルオロ−N−[(2R,4R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
からなる群から選択される式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
(a)式Dの化合物を
(i) 本発明の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含有する場合、そのエステル、例えば、式Iの化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1〜C6)アルキルに置き換えられている化合物、
(ii) 本発明の化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、そのエーテル、例えば、本発明の化合物のアルコール官能基の水素が(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルに置き換えられている化合物、および
(iii) 本発明の化合物が第1級または第2級アミノ官能基(−NH2または−NHR(RはHではない))を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、本発明の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が(C1〜C6)アルカノイルに置き換えられている化合物
が包含される。
(i) 本発明の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(例えば、−CH3→−CH2OH)、
(ii) 本発明の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体(例えば、−OH)、
(iii) 本発明の化合物が第3級アミノ基を含有する場合、その第2級アミノ誘導体、
(iv) 本発明の化合物が第2級アミノ基を含有する場合、その第1級誘導体(例えば、−NH2)、
(v) 本発明の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体(例えば、−Ph→−PhOH)および
(vi) 本発明の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体(例えば、−CONH2→COOH)
が包含される。
本発明はまた、哺乳動物における癌充実性腫瘍を治療する方法に関する。一実施形態では、本発明は、前記哺乳動物に、前記癌充実性腫瘍を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物における癌充実性腫瘍を治療する方法に関する。
スムースンド(SMO)/ソニックヘッジホッグ(SHh)一過性転写活性化アッセイ
1日目に、2×106個のC3H10T1/2細胞(ATCC #CCL−226)を分離し、2mMのL−グルタミン(Invitrogen #25030−081)、0.1単位/mLのペニシリンおよび0.1μg/mLのストレプトマイシン(Invitrogen #15140−122)および10%のウシ胎児血清(FBS、Invitrogen #16140−071)を補足した増殖培地のイーグル基本培地12ml(BME、Invitrogen #21010−046)にT−75フラスコ(Costar #3376)中で播種した。これらを、37℃、5%CO2で4時間付着させた。次いで、細胞を、Fugene6(Roch #11 814 443 001)を使用して次の反応でトランスフェクションした:Fugene6 48μLおよびOpti−MEM745μL(Invitrogen #31985−070)を混合し、室温で5分間撹拌した。pGL4.14/mGli(CS)DNA8μg(10×ネズミGli応答エレメントおよび最小CSプロモーター)およびpEGFP DNA0.5μg(Clontech)を加え、穏やかに混合し、室温で20分間インキュベーションした。次いで、このトランスフェクションミックス全体を、細胞を含有するT−75フラスコに加えた。細胞を37℃、5%CO2で18〜24時間インキュベーションした。
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−exo−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸;
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−exo−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−endo−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;および
3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド。
代謝拮抗剤には、これらに限られないが、メトトレキセート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル(5−FU)が単独で、またはロイコボリン、テガフル、UFT、ドキシフルリジン、カルモフル(carmofur)、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン、5−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、TS−1、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスフェート、二ナトリウムプレメトレキセド、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン(triapine)、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン;または例えば、N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸などの欧州特許出願第239362号明細書に開示されている好ましい代謝拮抗剤のうちの1種およびこれらの組合せと組み合わされた形態で包含され、
抗生物質には、これらに限られないが、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アナマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン(valrubicin)またはジノスタチンが包含され、
ホルモン療法剤、例えば、エキセメスタン(Aromasin)、Lupron、アナストロゾール(Arimidex)、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、クエン酸タモキシフェン(Nolvadex)およびフルベストラント、Trelstar、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール(Femara)などの抗エストロゲンまたはビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Casodex(登録商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)などの抗アンドロゲンならびにこれらの組合せが包含され、
植物由来抗腫瘍物質には例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル(Taxotere)およびパクリタキセルから選択されるものが包含され、
細胞毒トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン(diflomotecan)、イリノテカンHCl(Camptosar)、エドテカリン、エピルビシン(Ellence)、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン(gimatecan)、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピキサントロン(pixantrone)、ルビテカン、ソブゾキサン、SN−38、タフルポシドおよびトポテカンおよびこれらの組合せからなる群から選択される1種または複数の薬剤が包含され、
免疫学的増強剤には、インターフェロンおよび数多くの他の免疫増強剤が包含される。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロン、アルファ−2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−1aまたはインターフェロンガンマ−n1が包含される。他の薬剤には、PF3512676、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、TheraCys、ユベニメックス、WF−10、アルデスロイキン、アレムズマブ、BAM−002、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン(Corixa)、モルグラモスチム、OncoVAX−CL、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン(tecleukin)、チマラシン(thymalasin)、トシツモマブ、ビルリジン、Z−100、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ、プロベンジが包含され、
生物学的応答調節剤は、組織細胞の生存、成長または分化などの生体生物の防衛機構または生物学的応答を調整して、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ユベニメックスが包含され、
他の抗癌剤には、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、I−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロトネ(tazarotne)、TLK−286、ベルケード、タルセバまたはトレチノインが包含され、
他の抗血管形成化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、アプリジン、シレングチド(cilengtide)、コンブレタスタチンA−4、エンドスタチン、ハロフギノン、レビマスタット(rebimastat)、レモマブ(removab)、レブリミド、スクアラミン、ウクラインおよびビタキシンが包含され、
白金配位化合物には、これらに限られないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチンまたはオキサリプラチンが包含され、
カンプトテシン誘導体には、これらに限られないが、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、イリノテカン、SN−38、エドテカリンおよびトポテカンが包含され、
チロシンキナーゼ阻害剤は、イレッサまたはSU5416であり、
抗体には、ヘルセプチン、エルビツクス、アバスチンまたはリツキシマブが包含され、
インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロン、アルファ−2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−1aまたはインターフェロンガンマ−n1が包含され、
生物学的応答調節剤は、組織細胞の生存、成長または分化などの生体生物の防衛機構または生物学的応答を調節して、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールまたはユベニメックスが包含され、
他の抗腫瘍剤には、ミトキサントロン、I−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチンまたはトレチノインが包含される。
N−((2R,4R)−1−メチル−2−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
NaN3(15.8g、243mmol)を(2R,4S)−1−tert−ブチル2−メチル4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(26.7g、81mmol)の無水DMF(100mL)溶液に加えた。混合物を60℃で18時間加熱した。水(300mL)を反応混合物に加え、酢酸エチル/ヘプタン(2:1)(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、無色のオイル22.5g(98%)が得られた。LC−MS:285.0(t=2.5分)。
(2R,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−アジドピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(22.5g、79mmol)をメタノール(400mL)に溶かし、Pd/C(10%、6g)を加え、装置をN2およびH2で3回フラッシュした。反応混合物を50psiの圧力、室温で20時間水素化し、セライトで濾過し、メタノールですすぎ、次いで、減圧下に濃縮すると、アミンが無色のオイル20g(96%)として得られた。GC−MS:258(t=2.8分)。
BOP(6.59g、14.9mmol)を2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボン酸(2.68g、14.9mmol)およびDIEA(5.3mL、30mmol)のDMF(50mL)中の溶液に加えた。次いで、(2R,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−アミノピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(3.5g、13.5mmol)を混合物に加え、生じた溶液を室温で18時間撹拌した。水(100mL)を加えて、反応をクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をCompanion(ReadySep、120g、シリカゲル充填)により、酢酸エチル/ヘプタン20〜50%を用いて精製すると、アミドがオフホワイト色の固体5.4g(95%)として得られた。LC−MC:421.2(t=2.4分)。
LiOH(1.23g、51.4mmol)を(2R,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(5.4g、12.8mmol)のTHF/MeOH/水(3:2:1)(60mL)中の溶液に加え、生じた溶液を室温で18時間撹拌した。1MのHCl溶液を反応溶液に加えて、pHを約3に調節し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、酸が白色の固体5.0g(96%)として得られた。LC−MS:407.3;405.3(t=2.2分)。
4−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(1.65g、13.5mmol)を(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)ピペリジン−2−カルボン酸(5.0g、12mmol)、BOP(5.71g、12.9mmol)およびDIEA(4.3mL、24.6mmol)のDMF(30mL)中の混合物に加え、生じた溶液を室温で8時間撹拌した。水(100mL)を反応混合物に加え、次いで、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、赤色の固体が得られた。Companion(ReadySep、120g、シリカゲル充填)により、メタノール/塩化メチレン1〜5%を用いて、精製を行うと、表題化合物が茶色の固体4.85g(80%)として得られた。LC−MS:511.2(t=2.4分)。
(2R,4R)−tert−ブチル2−((2−アミノ−4−メチルフェニル)カルバモイル)−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(4.8g、9.4mmol)を酢酸(10mL)に溶かし、65℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸を除去した。次いで、TFA(10mL)を残渣に加えた。生じた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮してTFAを除去し、次の反応をさらに精製することなく行った。水中37%のホルムアルデヒド溶液(3.5mL、47mmol)を残渣のメタノール(50mL)溶液に加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、THF中1Mのシアノホウ水素化ナトリウム(29mL)を慎重に0℃で加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、溶媒を真空蒸発させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)および酢酸エチル(200mL)を加え、混合物を約30分間撹拌した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。生成物をCompanion(ReadySep 120g、シリカゲル充填)により、CH3OH/CH2Cl22%〜6−8%を用いて精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体3.0g(78%)として得られた。LC−MS:407.3、405.3(t=1.2分)。
N−((2R,4R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド:
1−((2R,4R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素
LiOH(118mg、4.93mmol)を(2R,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ウレイド)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(550mg、1.23mmol)のTHF/MeOH/水(3:2:1)(24mL)中の溶液に加え、生じた溶液を室温で18時間撹拌した。1MのHCl溶液を反応溶液に加え、pHを約3に調節し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、酸が白色の固体500mg(94%)として得られた。LC−MS:433.2、431.3;(t=2.1分)。
ベンゼン−1,2−ジアミン(131mg、1.21mmol)を(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ウレイド)ピペリジン−2−カルボン酸(500mg、1.16mmol)、BOP(563mg、1.27mmol)およびDIEA(0.403mL、2.31mmol)のDMF(5mL)中の混合物に加え、生じた溶液を室温で8時間撹拌した。水(20mL)を反応混合物に加え、次いで、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、赤色の固体が得られた。精製をCompanion(ReadySep、40g、シリカゲル充填)により、メタノール/塩化メチレン1〜5%を用いて行うと、表題化合物が白色の固体550mg(91%)として得られた。LC−MS:523.3、521.3;(t=2.3分)。
(2R,4R)−tert−ブチル2−((2−アミノフェニル)カルバモイル)−4−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ウレイド)ピペリジン−1−カルボキシレート(550mg、1.05mmol)を酢酸(5mL)に溶かし、65℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、酢酸を除去した。次いで、TFA(3mL)を残渣に加えた。生じた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、TFAを除去し、次の反応をさらに精製することなく行った。水中37%のホルムアルデヒド溶液(0.25mL、3.2mmol)を残渣のメタノール(5mL)溶液に加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、THF中1Mのシアノホウ水素化ナトリウム(3.2mL、3.2mmol)を慎重に0℃で加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下に蒸発させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)および酢酸エチル(40mL)を加え、混合物を約30分間撹拌した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。生成物をCompanion(ReadySep 40g、シリカゲル充填)により、CH3OH/CH2Cl22%〜6−8%を用いて精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体270mg(52%)として得られた。LC−MS:419.2、417.3(t=1.7分)。
1−(4−シアノフェニル)−3−((2R,4R)−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル)尿素
LiOH(143mg、5.96mmol)を(2R,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(1200mg、2.98mmol)のTHF/MeOH/水(3:2:1)(24mL)中の溶液に加え、生じた溶液を室温で18時間撹拌した。1MのHCl溶液を反応溶液に加えて、pHを約3に調節し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、酸が白色の固体1150mg(99%)として得られた。LC−MS:389.2、387.3(t=2.1分)。
4,5−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミン(39mg、0.286mmol)を(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)ピペリジン−2−カルボン酸(100mg、0.258mmol)、BOP(120mg、0.27mmol)およびDIEA(0.09mL、0.52mmol)のDMF(1mL)中の混合物に加え、生じた溶液を室温で8時間撹拌した。水(10mL)を反応混合物に加え、次いで、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、赤色の固体が得られた。精製をCompanion(ReadySep、12g、シリカゲル充填)により、酢酸エチル/ヘプタン50〜80%を用いて行うと、表題化合物が白色の固体104mg(80%)として得られた。LC−MS:507.3、505.4(t=2.4分)。
(2R,4R)−tert−ブチル2−((2−アミノ−4,5−ジメチルフェニル)カルバモイル)−4−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)ピペリジン−1−カルボキシレート(104mg、0.205mmol)を酢酸(1mL)に溶かし、65℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、酢酸を除去した。次いで、TFA(1mL)を残渣に加えた。生じた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、TFAを除去し、次の反応をさらに精製することなく行った。水中37%ホルムアルデヒド溶液(0.046mL、0.616mmol)を残渣のメタノール(2mL)溶液に加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、THF中1Mのシアノホウ水素化ナトリウム(0.62mL、0.62mmol)を慎重に0℃で加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下に蒸発させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5mL)および酢酸エチル(20mL)を加え、混合物を約30分間撹拌した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。生成物をCompanion(ReadySep 12g、シリカゲル充填)により、CH3OH/CH2Cl21〜5%を用いて精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体71mg(73%)として得られた。LC−MS:403.3、401.4(t=1.8分)。
(2R,4R)−tert−ブチル2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.418mmol)のDMF(2mL)溶液に、2−(2−ブロモエトキシ)−テトラヒドロ−2H−ピラン(114mg、0.543mmol)およびK2CO3(116mg、0.836mmol)を加え、反応混合物を80℃で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを混合物に加え、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCにより、水中0.1%HCOOH/ACN中0.1%HCOOH45〜70%を用いて精製すると、表題の化合物が白色の固体90mg(35%)として得られた。LC−MS:607.2(t=2.9分)。
(2R,4R)−tert−ブチル4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−(1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.15mmol)を酢酸(2mL)、THF(1mL)および水(0.5mL)(4:2:1)の溶液に加え、生じた溶液を45℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮すると、黄色のオイルが表題化合物(LC−MS:523.2、t=2.3分)として、次の反応のためにさらに精製することなく得られた。
塩化メタンスルホニル(51.3mg、0.448mmol)を(2R,4R)−tert−ブチル4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(78mg、0.15mmol)およびDMAP(3.5mg)のピリジン(1mL)中の溶液に0℃で加え、生じた混合物を室温で5時間撹拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に加えた。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、黄色の固体が得られ、これをCompanion(ReadSep、12g、シリカゲル充填)により、酢酸エチル/ヘプタン30〜70%を用いて精製すると、表題化合物が白色の固体65mg(73%)として得られた。LC−MS:601.1(t=2.6分)。
(2R,4R)−tert−ブチル4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−(1−(2−(メチルスルホニルオキシ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(65mg、0.11mmol)をTFA(1mL)に溶かし、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、TFAを除去し、残渣をDMF(1mL)に溶かし、K2CO3(30mg、0.22mmol)をこれに加え、生じた混合物を60℃で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に加え、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。精製をCompanion(ReadSep、12g、シリカゲル充填)により、CH3OH/CH2Cl21〜5%を用いて行うと、白色の固体30mg(60%)が表題化合物として得られた。LC−MS:405.2(t=1.4分)。
(2R,4R)−tert−ブチル2−((2−アミノ−フェニル)カルバモイル)−4−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)ピペリジン−1−カルボキシレート(1600mg、3.34mmol)を酢酸(10mL)に溶かし、65℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、酢酸を除去した。トリフルオロ酢酸(10mL)を残渣に加えた。生じた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、TFAを除去し、生じた生成物を次のステップで、さらに精製することなく使用した。水中37%のホルムアルデヒド溶液(1.24mL、16.7mmol)を残渣のメタノール(20mL)溶液に加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、THF中1Mのシアノホウ水素化ナトリウム(10.5mL、10.5mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、溶媒を真空下に蒸発させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)、水(100mL)および酢酸エチル(200mL)を加え、混合物を約30分間撹拌した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。生じた生成物をCompanion(ReadySep 40g、シリカゲル充填)により、CH3OH/CH2Cl21〜5%を溶離剤として使用して精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体915mg(73%)として得られた。LC−MS:375.3、373.3(t=1.5分)1H NMR(アセトン-D6):
δ 1.81 (m, 2H), 1.9-2.05 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.17
(s, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 6.4 (d, 1H),
7.16 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 8.46 (s, 1H).
Claims (16)
- 式II(a)の化合物または薬学的に許容できるその塩
R1はそれぞれ独立に、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−CNまたは−NR16R17であり、
R2は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R3Bは、水素、(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C6〜C12)アリールまたは−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリルであり、
R4は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R10は、−(CH2)t(C6〜C12)アリールまたは−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)であり、ここで、前記(C6〜C12)アリールおよび(4員から14員のヘテロシクリル)はそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
R16およびR17はそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nは、0、1、2、3または4であり、
tはそれぞれ独立に、0、1または2である]。 - R1がそれぞれ独立に、F、Cl、Br、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−NR16R17であり、
R2が水素であり、
R3Bが、水素、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2または−CH2(フェニル)であり、
R4が水素であり、
R10が、フェニル、ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルであり、ここで、前記フェニル、ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルはそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R3Bが−CH3であり、
R10が、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - R10が、フェニル、3−ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、3−ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R10が、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項4に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R10が、−CH3、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−NR16R17、−OCH3および−NO2からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項5に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 式III(a)の化合物または薬学的に許容できるその塩
R1はそれぞれ独立に、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−CNまたは−NR16R17であり、
R2は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R3Bは、水素、(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C6〜C12)アリールまたは−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリルであり、
R4は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R11は、−(CH2)t(C6〜C12)アリールまたは−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)であり、ここで、前記(C6〜C12)アリールおよび(4員から14員のヘテロシクリル)はそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
R16およびR17はそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nは、0、1、2、3または4であり、
tはそれぞれ独立に、0、1または2である]。 - 式IV(a)の化合物または薬学的に許容できるその塩
R1はそれぞれ独立に、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−CNまたは−NR16R17であり、
R2は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R3Bは、水素、(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C6〜C12)アリールまたは−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリルであり、
R4は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R12はそれぞれ独立に、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)から選択され、
R16およびR17はそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nは、0、1、2、3または4であり、
tはそれぞれ独立に、0、1または2であり、
zは、0、1、2、3、4または5である]。 - R2が水素であり、
R3Bが−CH3であり、
R4が水素であり、
R12がそれぞれ独立に、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−NR16R17、−OCH3および−NO2から選択される、請求項8に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - R1がそれぞれ独立に、ハロ、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R12が、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCH3または−NO2であり、
zが、1である、請求項9に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - R12が、−CN、−F、−Cl、−Brまたは−CF3であり、
nが、0である、請求項10に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - R12が、−CNである、請求項11に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(4−シアノフェニル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(4−クロロフェニル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−フルオロピリジン−3−イル)尿素;
N−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]クロマン−6−カルボキサミド;
N−[(2R,4R)−2−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−{(2R,4R)−1−メチル−2−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素;
N−[(2R,4R)−2−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−イソブチルピペリジン−4−イル]−3−(4−シアノフェニル)尿素;および
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)尿素;
から選択される、化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(4−シアノフェニル)尿素、または薬学的に許容できるその塩。
- 有効量の請求項1から14のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 癌を治療するための、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
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