JP4567099B2 - ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

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Description

本出願は、いずれもその全体が参照により本明細書に援用される2007年6月29日出願の米国特許出願第60/947,287号および2008年4月2日出願の同第60/041,645号による利益を主張する。
本発明は、哺乳動物における癌などの異常な細胞増殖を治療する際に有用な新規のベンズイミダゾール誘導体に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける異常な細胞増殖を治療する際にこのような化合物を使用する方法およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
ヘッジホッグ(Hh)タンパク質は、胚発生の間の多くの生物学的プロセスに関与している分泌モルフォゲンである。出生後には、Hhは、組織ホメオスターシスにおいて重要な役割を有し、異常なHhシグナル伝達は、発達障害およびいくつかの種類の癌に関連している。細胞表面では、Hhシグナルは、12回膜貫通ドメインタンパク質パッチド(Ptc)(HooperおよびScott、Cell 59:75 1〜65(1989年);Nakanoら、Nature 341:508〜13(1989年))およびGタンパク質共役様受容体スムースンド(Smo)(Alcedoら、Cell 86:221〜232(1996年);van den HeuvelおよびTngham、Nature 382:547〜551(1996年))により中継されると考えられる。遺伝的および生化学的証拠のいずれも、PtchおよびSmoが多成分受容体複合体の一部である受容体モデルを支持している(ChenおよびStruhl、Cell 87:553〜63(1996年);Mangoら、Nature 384:176〜9(1996年);Stoneら、Nature 384:129〜34(1996年))。HhがPtchに結合すると、Smoに対するPtchの通常の阻害作用が緩和されて、SmoがHhシグナルを細胞膜を通過して、伝達することができるようになる。しかし、PtchがSmo活性を制御する正確な機序は未だに解明されていない。
Smoが開始するシグナル伝達カスケードは、Gli転写因子の活性化をもたらし、これは核内へと転座し、そこで標的遺伝子の転写を制御する。Gliは、負のフィードバックループにおいてPtcおよびHipIなどのHh経路阻害因子の転写に影響を及ぼすことが判明しており、このことは、Hh経路活性の緻密な制御が、適切な細胞分化および器官形成には必要であることを示している。Hhシグナル伝達経路の制御外の活性化は、悪性疾患、特に、脳、皮膚および筋肉の悪性疾患、さらに血管形成に関連する。このための説明となるのが、Hh経路は、G1−S移行に関与しているサイクリンDなどの細胞周期進行に関与している遺伝子の活性化により、成体における細胞増殖を調節していることが判明していることである。また、Hhのオルソログであるソニックヘッジホッグ(SHh)は、サイクリン依存性キナーゼの阻害因子であるp21により媒介される細胞周期停止を遮断する。Hhシグナル伝達はさらに、増殖に関与しているEGFR経路(EGF、Her2)の成分、さらに、血管形成に関与しているPDGF(PDGFa)およびVEGF経路の成分を誘発することにより、癌に関係している。Ptch遺伝子における機能喪失型突然変異が、基底細胞母斑症候群(BCNS)、多発性基底細胞癌(BCC)を特徴とする遺伝疾患の患者で同定されている。機能不全性Ptch遺伝子突然変異はまた、高いパーセンテージの散在性基底細胞癌腫瘍に関連している(Chidambaramら、Cancer Research 56:4599〜601(1996年);Gailaniら、Nature Genet.14:78〜81(1996年);Hahnら、Cell 85:841〜51(1996年);Johnsonら、Science 272:1668〜71(1996年);Undenら、Cancer Res.56:4562〜5;Wickingら、Am.J.Hum.Genet.60:21〜6(1997年))。Ptch機能の喪失は、制御外のSmoシグナル伝達を基底細胞癌において誘発すると考えられる。同様に、Smo突然変異の活性化が、散在性BCC腫瘍において同定されており(Xieら、Nature 391:90〜2(1998年))、SHhでの受容体複合体におけるシグナル伝達サブユニットとしてのSmoの役割を強調している。SCLCにおいて、細胞周期をG0−G1で停止し、アポトーシスを誘発することが示されている天然アルカロイドであるシクロパミンなどのヘッジホッグシグナル伝達の様々な阻害剤が、研究されている。シクロパミンは、そのヘプタヘリカルバンドルに結合することによりSmoを阻害すると考えられている。フォルスコリンは、Gli転写因子を不活性なままにするタンパク質キナーゼA(PKA)を活性化することにより、Smoから下流のHh経路を阻害することが判明している。
これらの化合物および他の化合物の進歩にも関わらず、ヘッジホッグシグナル伝達経路の強力な阻害剤が依然として必要とされている。
本発明は、式Iの化合物または薬学的に許容できる塩に関する:
Figure 0004567099
[式中、
はそれぞれ独立に、ハロ、−(CHOH、−(CHCF、−(CHC≡N、−NO、−(CHN[(CH、−(CH(C=O)N[(CH、−(CHN[(CH](C=O)[(CH]、−(CHN[(CH]S(O)[(CH]、−(CHS(O)N[(CH、−(CHS(O)[(CH]、−(CH、−(CHO[(CH]、−(CH(C=O)[(CH]、−(CH(C=O)O[(CH]、−(CHO(C=O)[(CH]、−N[(CH](C=O)N[(CH、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリールおよび−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記(CH)部分はそれぞれ、−(C〜C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルコキシ、−CN、−(CHCFおよび−N[(CHからなる群から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、
は、水素、−(C〜C)アルキル、−(CHOH、−(C=O)O(CH(C〜C10)アリール、−(CHO(C〜C)アルキル、−(CHO(C〜C)アルキルOH、−(CHCFおよび−(CHCNからなる群から選択され、
3Aはそれぞれ独立に、水素、−CN、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルケニル、−(C〜C)アルキニル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリール、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CHO(CH(C〜C10)アリール、−(CHO(CH(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CH(C=O)(CH(C〜C10)アリール、−(CH(C=O)(CH(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1から4個の環ヘテロ原子を有し、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C−C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、
3Bはそれぞれ、水素、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルケニル、−(C〜C)アルキニル、−CF、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリール、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CHO(CH(C〜C10)アリール、−(CHO(CH(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CH(C=O)(CH(C〜C10)アリール、−(CH(C=O)(CH(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から4個の環ヘテロ原子を有し、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、
任意のR3AおよびR3Bまたは任意の2個のR3Aまたは任意の2個のR3Bは一緒になって、追加の3員から9員の炭素環を形成して、架橋、縮合またはスピロ環系を形成することができ、前記炭素環は、2個までの二重結合を含有してもよく、
窒素上のRおよびR3Bは一緒になって、追加の6員から9員の複素環を形成して、架橋、縮合またはスピロ環系を形成することができ、前記炭素環は、2個までの二重結合を含有してもよく、
は、水素、−(C〜C)アルキル、−(CHOH、−(CHO(C〜C)アルキル、−(CHO(C〜C)アルキルOH、−(CHCF、−(CHCN、−(CHNH、−(CHNH(C〜C)アルキルおよび−(CHN[(C〜C)アルキル]からなる群から選択され、
は、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルケニル、−(C〜C)アルキニル、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリール、−(CH(C〜C)アルコキシ、−(CHO(CH(C〜C10)アリール、−(CHN[(CH、−(CHN[(CH](C〜C10)アリール、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CHO(CH(4員から14員のヘテロシクリル)および−(CH(N[(CH])(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分、アルキル、アルキニル、アルケニル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ独立に、Rから選択される1から5個の置換基により置換されていてもよく、
はそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−NO、−OR、−(CH(R)、−CF、−OCF、−OCHF、−OCHF、−O(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CHC≡N、−(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリル(R)、−(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)(R)、−(CHSR、−(CH(S=O)R、−(CHS(=O)、−[C(RN(R)S(=O)、−S(=O)N(R、−(C=O)R、−(C=O)OR、−[C(RO(C=O)R、−[C(RO(C=O)N(R、−[C(RN(R)(C=O)R、−[C(RN(R、−[C(ROR、−[C(RN(R)(C=O)OR、−[C(RN(R)(C=O)N(R、−[C(RN(R)S(=O)N(R、−[C(RN(R)N(R、−(C=O)N(R、−O(C=O)N(R、−[C(ROR、−C(RSR、−[C(R(S=O)R、−[C(RS(=O)、−[C(RS(=O)N(R、−[C(RN(R)(C=O)R、−[C(RN(R)(C=O)OR、−C(R)=NN(R、−C(R)=NOR、−C(RN(R)N(R、−[C(RN(R)S(=O)N(Rおよび−[C(RN(R)(C=O)N(Rからなる群から選択され、
はそれぞれ独立に、H、−CF、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルケニル、−(C〜C)アルキニル、−(C〜C12)カルボシクリルおよび−(C〜C10)アリールから選択されるか、または同じ窒素原子上の2個のR基は、その窒素原子と一緒になって、5員から8員のヘテロシクリル環を形成することができ、ここで、前記ヘテロシクリル環は、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有するか、または同じ炭素原子上の2個のR基は、その炭素原子と一緒になって、3員から7員のカルボシクリル環を形成することができ、ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびカルボシクリルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−C(=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく;
Xは、O、SおよびNRからなる群から選択され、
は、水素、−(C〜C)アルキル、−(CHC≡N、−NOおよび−S(=O)からなる群から選択され、
はそれぞれ独立に、H、−(C〜C)アルキル、−(CHOH、−(CH(C〜C10)アリール、−(CH(C〜C12)カルボシクリルおよび−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有するか、または同じ窒素原子上の2個のR基は、その窒素原子と一緒になって、5員から8員のヘテロシクリル環を形成してもよく、ここで、前記ヘテロシクリル環は、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の追加の環ヘテロ原子を有してもよいか、または同じ炭素原子上の2個のR基は、その炭素原子と一緒になって、3員から7員のカルボシクリル環を形成してもよく、ここで、前記アルキル、アリール、(CH)部分、カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、−(C〜C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルコキシ、−CN、−(CHCF、−(CH(C〜C10)アリール、−NH(C〜C)アルキル、−N[(C〜C)アルキル]および−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、
pはそれぞれ、1、2、3、4または5から独立に選択される整数であり、
tはそれぞれ、0、1、2、3、4または5から独立に選択される整数であり、
mはそれぞれ、0、1または2から独立に選択される整数であり、
nはそれぞれ、0、1、2、3または4から独立に選択される整数であり、
qはそれぞれ、2、3、4または5から独立に選択される整数であり、
wはそれぞれ、0、1または2から独立に選択される整数である]。
他の実施形態では、式Iの化合物または薬学的に許容できる塩を提供する:
Figure 0004567099
[式中、
はそれぞれ独立に、ハロ、−(CHOH、−(CHCF、−(CHC≡N、−NO、−(CHN[(CH、−(CH(C=O)N[(CH、−(CHN[(CH](C=O)[(CH]、−(CHN[(CH]S(O)[(CH]、−(CHS(O)N[(CH、−(CHS(O)[(CH]、−(CH、−(CHO[(CH]、−(CH(C=O)[(CH]、−(CH(C=O)O[(CH]、−(CHO(C=O)[(CH]、−N[(CH](C=O)N[(CH、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリールおよび−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記(CH)部分はそれぞれ、−(C〜C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルコキシ、−CN、−(CHCFおよび−N[(CHからなる群から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく;
は、水素、−(C〜C)アルキル、−(CHOH、−(C=O)O(CH(C〜C10)アリール、−(CHO(C〜C)アルキル、−(CHO(C〜C)アルキルOH、−(CHCFおよび−(CHCNからなる群から選択され、
3Aはそれぞれ独立に、水素、−CN、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルケニル、−(C〜C)アルキニル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリール、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CHO(CH(C〜C10)アリール、−(CHO(CH(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CH(C=O)(CH(C〜C10)アリールおよび−(CH(C=O)(CH(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、N、OおよびSからなる群から選択される1から4個の環ヘテロ原子を有し、前記アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく;
3Bはそれぞれ独立に、水素、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルケニル、−(C〜C)アルキニル、−CF、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリール、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CHO(CH(C〜C10)アリール、−(CHO(CH(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CH(C=O)(CH(C〜C10)アリールおよび−(CH(C=O)(CH(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリル環はそれぞれ、N、OおよびSから選択される1から4個の環ヘテロ原子を有し、ここで、前記アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよいか、または
任意のR3AおよびR3Bまたは任意の2個のR3Aまたは任意の2個のR3Bは一緒になって、追加の3員から9員の炭素環を形成して、架橋、縮合またはスピロ環系を形成することができ、前記炭素環は、2個までの二重結合を含有してもよいか、または
窒素上のRおよびR3Bは一緒になって、追加の6員から9員の複素環を形成して、架橋、縮合またはスピロ環系を形成することができ、前記複素環は、2個までの二重結合を含有してもよく、
は、水素、−(C〜C)アルキル、−(CHOH、−(CHO(C〜C)アルキル、−(CHO(C〜C)アルキルOH、−(CHCF、−(CHCN、−(CHNH、−(CHNH(C〜C)アルキルおよび−(CHN[(C〜C)アルキル]からなる群から選択され、
は、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルケニル、−(C〜C)アルキニル、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリール、−(CH(C〜C)アルコキシ、−(CHO(CH(C〜C10)アリール、−(CHN[(CH、−(CHN[(CH](C〜C10)アリール、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CHO(CH(4員から14員のヘテロシクリル)および−(CH(N[(CH])(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分、アルキル、アルキニル、アルケニル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ独立に、Rから選択される1から5個の置換基により置換されていてもよく、
はそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−NO、−OR、−(CH(R)、−CF、−OCF、−OCHF、−OCHF、−O(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CHC≡N、−(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリル(R)、−(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)(R)、−(CHSR、−(CH(S=O)R、−(CHS(=O)、−[C(RN(R)S(=O)、−S(=O)N(R、−(C=O)R、−(C=O)OR、−[C(RO(C=O)R、−[C(RO(C=O)N(R、−[C(RN(R)(C=O)R、−[C(RN(R、−[C(ROR、−[C(RN(R)(C=O)OR、−[C(RN(R)(C=O)N(R、−[C(RN(R)S(=O)N(R、−[C(RN(R)N(R、−(C=O)N(R、−O(C=O)N(R、−[C(ROR、−C(RSR、−[C(R(S=O)R、−[C(RS(=O)、−[C(RS(=O)N(R、−[C(RN(R)(C=O)R、−[C(RN(R)(C=O)OR、−C(R)=NN(R、−C(R)=NOR、−C(RN(R)N(R、−[C(RN(R)S(=O)N(Rおよび−[C(RN(R)(C=O)N(Rからなる群から選択され、
はそれぞれ独立に、H、−CF、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルケニル、−(C〜C)アルキニル、−(C〜C12)カルボシクリルおよび−(C〜C10)アリールから選択されるか、または同じ窒素原子上の2個のR基は、その窒素原子と一緒になって、5員から8員のヘテロシクリル環を形成することができ、ここで、前記ヘテロシクリル環は、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有するか、または同じ炭素原子上の2個のR基は、その炭素原子と一緒になって、3員から7員のカルボシクリル環を形成することができ、ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびカルボシクリルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−C(=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく;
Xは、O、SおよびNRからなる群から選択され、
は、水素、−(C〜C)アルキル、−(CHC≡N、−NOおよび−S(=O)からなる群から選択され、
はそれぞれ独立に、水素、−(C)アルキル、−(CHOH、−(CH(C〜C10)アリール、−(CH(C〜C12)カルボシクリルおよび−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有するか、または同じ窒素原子上の2個のR基は、その窒素原子と一緒になって、5員から8員のヘテロシクリル環を形成してもよく、ここで、前記ヘテロシクリル環は、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の追加の環ヘテロ原子を有してもよいか、または同じ炭素原子上の2個のR基は、その炭素原子と一緒になって、3員から7員のカルボシクリル環を形成してもよく、ここで、前記アルキル、アリール、(CH)部分、カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、−(C〜C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルコキシ、−CN、−(CHCF、−(CH(C〜C10)アリール、−NH(C〜C)アルキル、−N[(C〜C)アルキル]および−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、
pはそれぞれ、1、2、3、4または5から独立に選択され、
tはそれぞれ、0、1、2、3、4または5から独立に選択され、
mはそれぞれ、0、1または2から独立に選択され、
nはそれぞれ、0、1、2、3または4から独立に選択され、
qはそれぞれ、2、3、4または5から独立に選択され、
wはそれぞれ、0、1または2から独立に選択され、
但し、式Iの化合物は、2−アミノ−N−[(3R,5S)−5−[5−(フェニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−3−ピロリジニル]−アセトアミドではない]。
なお他の実施形態では、式Iの化合物または薬学的に許容できる塩を提供する:
Figure 0004567099
[式中、
はそれぞれ独立に、ハロ、−(CHOH、−(CHCF、−(CHC≡N、−NO、−(CHN[(CH、−(CH(C=O)N[(CH、−(CHN[(CH](C=O)[(CH]、−(CHN[(CH]S(O)[(CH]、−(CHS(O)N[(CH、−(CHS(O)[(CH]、−(CH、−(CHO[(CH]、−(CH(C=O)[(CH]、−(CH(C=O)O[(CH]、−(CHO(C=O)[(CH]、−N[(CH](C=O)N[(CH、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリールおよび−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記(CH)部分はそれぞれ、−(C〜C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルコキシ、−CN、−(CHCFおよび−N[(CHからなる群から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、
は、水素、−(C〜C)アルキル、−(CHOH、−(C=O)O(CH(C〜C10)アリール、−(CHO(C〜C)アルキル、−(CHO(C〜C)アルキルOH、−(CHCFおよび−(CHCNからなる群から選択され、
3Aはそれぞれ独立に、水素、−CN、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルケニル、−(C〜C)アルキニル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリール、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CHO(CH(C〜C10)アリール、−(CHO(CH(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CH(C=O)(CH(C〜C10)アリールおよび−(CH(C=O)(CH(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、N、O、およびSからなる群から選択される1から4個の環ヘテロ原子を有し、前記アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C−C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、
3Bはそれぞれ独立に、水素、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルケニル、−(C〜C)アルキニル、−CF、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリール、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CHO(CH(C〜C10)アリール、−(CHO(CH(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CH(C=O)(CH(C〜C10)アリールおよび−(CH(C=O)(CH(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリル環はそれぞれ、N、OまたはSから選択される1から4個の環ヘテロ原子を有し、前記アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよいか、または
任意のR3AおよびR3Bまたは任意の2個のR3Aまたは任意の2個のR3Bは一緒になって、追加の3員から9員の炭素環を形成して、架橋、縮合またはスピロ環系を形成することができ、前記炭素環は、2個までの二重結合を含有してもよいか、または
窒素上のRおよびR3Bは一緒になって、追加の6員から9員の複素環を形成して、架橋、縮合またはスピロ環系を形成することができ、前記炭素環は、2個までの二重結合を含有してもよく、
は、水素、−(C〜C)アルキル、−(CHOH、−(CHO(C〜C)アルキル、−(CHO(C〜C)アルキルOH、−(CHCF、−(CHCN、−(CHNH、−(CHNH(C〜C)アルキルおよび−(CHN[(C〜C)アルキル]からなる群から選択され、
は、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルケニル、−(C〜C)アルキニル、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリール、−(CH(C〜C)アルコキシ、−(CHO(CH(C〜C10)アリール、−(CHN[(CH、−(CHN[(CH](C〜C10)アリール、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CHO(CH(4員から14員のヘテロシクリル)および−(CH(N[(CH])(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分、アルキル、アルキニル、アルケニル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、Rから選択される1から5個の置換基により独立に置換されていてもよく、
はそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−NO、−OR、−(CH(R)、−CF、−OCF、−OCHF、−OCHF、−O(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CHC≡N、−(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリル(R)、−(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)(R)、−(CHSR、−(CH(S=O)R、−(CHS(=O)、−[C(RN(R)S(=O)、−S(=O)N(R、−(C=O)R、−(C=O)OR、−[C(RO(C=O)R、−[C(RO(C=O)N(R、−[C(RN(R)(C=O)R、−[C(RN(R、−[C(ROR、−[C(RN(R)(C=O)OR、−[C(RN(R)(C=O)N(R、−[C(RN(R)S(=O)N(R、−[C(RN(R)N(R、−(C=O)N(R、−O(C=O)N(R、−[C(ROR、−C(RSR、−[C(R(S=O)R、−[C(RS(=O)、−[C(RS(=O)N(R、−[C(RN(R)(C=O)R、−[C(RN(R)(C=O)OR、−C(R)=NN(R、−C(R)=NOR、−C(RN(R)N(R、−[C(RN(R)S(=O)N(Rおよび−[C(RN(R)(C=O)N(Rからなる群から選択され、
はそれぞれ独立に、H、−CF、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルケニル、−(C〜C)アルキニル、−(C〜C12)カルボシクリルおよび−(C〜C10)アリールから選択されるか、または同じ窒素原子上の2個のR基は、その窒素原子と一緒になって、5員から8員のヘテロシクリル環を形成することができ、ここで、前記ヘテロシクリル環は、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有するか、または同じ炭素原子上の2個のR基は、その炭素原子と一緒になって、3員から7員のカルボシクリル環を形成することができ、ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびカルボシクリルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−C(=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく;
Xは、O、SおよびNRからなる群から選択され、
は、水素、−(C〜C)アルキル、−(CHC≡N、−NOおよび−S(=O)からなる群から選択され、
はそれぞれ独立に、水素、−(C)アルキル、−(CHOH、−(CH(C〜C10)アリール、−(CH(C〜C12)カルボシクリルおよび−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有するか、または同じ窒素原子上の2個のR基は、その窒素原子と一緒になって、5員から8員のヘテロシクリル環を形成してもよく、ここで、前記ヘテロシクリル環は、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の追加の環ヘテロ原子を有してもよいか、または同じ炭素原子上の2個のR基は、その炭素原子と一緒になって、3員から7員のカルボシクリル環を形成してもよく、ここで、前記アルキル、アリール、(CH)部分、カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、−(C〜C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルコキシ、−CN、−(CHCF、−(CH(C〜C10)アリール、−NH(C〜C)アルキル、−N[(C〜C)アルキル]および−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、
pはそれぞれ独立に、1、2、3、4または5であり、
tはそれぞれ独立に、0、1、2、3、4または5であり、
mはそれぞれ独立に、1または2であり、
nはそれぞれ独立に、0、1、2、3または4であり、
qはそれぞれ独立に、2、3、4または5であり、
wはそれぞれ独立に、0、1または2である]。
一実施形態では、本発明は、4位が絶対配置Rを有する式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、4位が絶対配置Rを有し、2位が絶対配置Rを有する式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rがそれぞれ独立に、ハロ、−(CHOH、−(CHCF、−(CHC≡N、−NO、−(CHN[(CH、−(CH(C=O)N[(CH、−(CHN[(CH](C=O)[(CH]、−(CH、−(CHO[(CH]、−(CH(C=O)[(CH]、−(CH(C=O)O[(CH]、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリールおよび−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記(CH)部分はそれぞれ、−(C〜C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルコキシ、−CN、−(CHCFおよび−N[(CHからなる群から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Rがそれぞれ独立に、ハロ、−(CHOH、−(CHCF、−(CHC≡N、−NO、−(CHN[(CH、−(CH(C=O)N[(CH、−(CHN[(CH](C=O)[(CH]、−(CH、−(CHO[(CH]、−(CH(C=O)[(CH]および−(CH(C=O)O[(CH]からなる群から選択され、ここで、前記(CH)部分はそれぞれ、−(C〜C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルコキシ、−CN、−(CHCFおよび−N[(CHからなる群から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Rがそれぞれ独立に、ハロ、−(CHCF、−(CHC≡N、−(CHN[(CH、−(CHおよび−(CHO[(CH]からなる群から選択され、ここで、前記(CH)部分はそれぞれ、−(C〜C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルコキシ、−CN、−(CHCFおよび−N[(CHからなる群から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Rがそれぞれハロである式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Rがそれぞれ、−(CHCFであり、ここで、前記(CH)部分はそれぞれ、−(C〜C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルコキシ、−CN、−(CHCFおよび−N[(CHからなる群から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Rがそれぞれ、−(CHC≡Nであり、ここで、前記(CH)部分はそれぞれ、−(C〜C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルコキシ、−CN、−(CHCFおよび−N[(CHからなる群から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rがそれぞれ、−(CHN[(CHであり、ここで、前記(CH)部分はそれぞれ、−(C〜C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルコキシ、−CN、−(CHCFおよび−N[(CHからなる群から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rがそれぞれ、−(CHであり、ここで、前記(CH)部分がそれぞれ、−(C〜C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルコキシ、−CN、−(CHCFおよび−N[(CHからなる群から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rがそれぞれ、−(CHO[(CH]であり、前記(CH)部分はそれぞれ、−(C〜C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルコキシ、−CN、−(CHCFおよび−N[(CHからなる群から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Rが水素、−(C〜C)アルキル、−(CHOH、−(C=O)O(CH(C〜C10)アリール、−(CHO(C〜C)アルキル、−(CHO(C〜C)アルキルOH、−(CHCFおよび−(CHCNからなる群から選択される式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが水素、−(C〜C)アルキル、−(CHOH、−(CHCFおよび−(CHCNからなる群から選択される式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが水素である式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが−(C〜C)アルキルである式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、R3Aがそれぞれ独立に、水素、−CN、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルケニル、−(C〜C)アルキニル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリール、−(CHO(CH(C〜C10)アリール、−(CH(C=O)(CH(C〜C10)アリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C−C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、R3Aがそれぞれ独立に、水素、−CN、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルケニル、−(C〜C)アルキニル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリール、−(CHO(CH(C〜C10)アリール、−(CH(C=O)(CH(C〜C10)アリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキルおよびアリールはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、R3Aがそれぞれ独立に、水素および−(C〜C)アルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、R3Bがそれぞれ独立に、水素、−CN、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルケニル、−(C〜C)アルキニル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリールおよび−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から4個の環ヘテロ原子を有し、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C10)アリール、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、R3Bがそれぞれ独立に、水素、−CN、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルキル、−CF、−OCF、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリルおよび−(CH(C〜C10)アリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキルおよびアリールはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C10)アリール、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、R3Bがそれぞれ独立に、水素、−(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキルおよびアリールはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C10)アリール、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、R3Bがそれぞれ水素である式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、R3Bがそれぞれ独立に、−(C〜C)アルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C10)アリール、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、R3Bがそれぞれ独立に、−(C=O)O(C〜C)アルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C10)アリール、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、R3Bがそれぞれ独立に、−(CH(C〜C12)カルボシクリルからなる群から選択され、ここで、前記カルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C10)アリール、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、R3Bがそれぞれ独立に、−(CH(C〜C10)アリールからなる群から選択され、ここで、前記アリールは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C10)アリール、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが、水素および−(C〜C)アルキルからなる群から選択される式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが水素である式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが−(C〜C)アルキルである式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリール、−(CH(C〜C)アルコキシ、−(CHO(CH(C〜C10)アリール、−(CHN[(CH、−(CHN[(CH](C〜C10)アリール、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)、−(CHO(CH(4員から14員のヘテロシクリル)および−(CH(N[(CH])(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリール、−(CHN[(CH](C〜C10)アリール、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)および−(CH(N[(CH])(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが−(CH(C〜C10)アリールであり、ここで、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが−(CH(C〜C10)アリールであり、
Figure 0004567099
からなる群から選択され、ここで、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記アリールはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが−(CH(C〜C10)アリールであり、
Figure 0004567099
からなる群から選択され、ここで、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記アリールはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが−(CH(C〜C10)アリールであり、
Figure 0004567099
からなる群から選択され、ここで、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記アリールはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが−(CH(C〜C12)カルボシクリルであり、ここで、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記カルボシクリルはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが−(CHN[(CH](C〜C10)アリールであり、ここで、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記アリールはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが−(CHN[(CH](C〜C10)アリールであり、
Figure 0004567099
からなる群から選択され、ここで、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記アリールはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)であり、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが−(CH(N[(CH])(4員から14員のヘテロシクリル)であり、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが−(CH(N[(CH])(4員から14員のヘテロシクリル)であり、
Figure 0004567099
からなる群から選択され、ここで、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rがそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−NO、−OR、−(CH(R)、−CF、−OCF、−OCHF、−OCHF、−O(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CHC≡N、−(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリル(R)、−(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)(R)、−(CHSR、−(C=O)R、−(C=O)OR、−[C(RO(C=O)R、−[C(RO(C=O)N(R、−[C(RN(R)(C=O)R、−[C(RN(R、−[C(ROR、−[C(RN(R)(C=O)OR、−[C(RN(R)(C=O)N(R、−[C(RN(R)N(R、−(C=O)N(R、−O(C=O)N(R、−[C(ROR、−C(RSR、−[C(RN(R)(C=O)R、−[C(RN(R)(C=O)OR、−C(R)=NORおよび−[C(RN(R)(C=O)N(Rからなる群から選択される式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rがそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−NO、−OR、−(CH(R)、−CF、−OCF、−(CHC≡N、−(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリル(R)、−(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)(R)、−(CHSR、−(C=O)R、−(C=O)OR、−[C(RO(C=O)R、−[C(RO(C=O)N(R、−[C(RN(R)(C=O)R、−[C(RN(Rおよび−[C(RORからなる群から選択される式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rがそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−OR、−CF、−OCF、−(CHC≡N、−(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)(R)、−(C=O)R、−[C(RN(R、−(CHSRおよび−[C(RORからなる群から選択される式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rがそれぞれ独立に、H、−CF、−(C〜C)アルキル、−(C〜C10)アリールからなる群から選択されるか、または同じ窒素原子上の2個のR基が、その窒素原子と一緒になって、5員から8員のヘテロシクリル環を形成してよく、ここで、前記ヘテロシクリル環は、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有するか、または同じ炭素原子上の2個のR基は、その炭素原子と一緒になって、3員から7員のカルボシクリル環を形成してよく、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびカルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−C(=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rがそれぞれ独立に、H、−CF、−(C〜C)アルキル、−(C〜C10)アリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−C(=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、RがそれぞれHである式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rがそれぞれ−CFである式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rがそれぞれ、−(C〜C)アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−C(=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rがそれぞれ、−(C〜C10)アリールであり、ここで、前記アリールは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−C(=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、XがOおよびSからなる群から選択される式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、XがOである式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、XがSである式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが水素および−(C〜C)アルキルからなる群から選択される式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが水素である式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが−(C〜C)アルキルである式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rがそれぞれ独立に、水素、−(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C10)アリール、−(CH(C〜C12)カルボシクリルおよび−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有するか、または同じ窒素原子上の2個のR基は、その窒素原子と一緒になって、5員から8員のヘテロシクリル環を形成してもよく、ここで、前記ヘテロシクリル環は、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の追加の環ヘテロ原子を有してもよいか、または同じ炭素原子上の2個のR基は、その炭素原子と一緒になって、3員から7員のカルボシクリル環を形成してもよく、ここで、前記アルキル、アリール、(CH)部分、カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、−(C〜C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルコキシ、−CN、−(CHCF、−(CH(C〜C10)アリール、−NH(C〜C)アルキル、−N[(C〜C)アルキル]および−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有する式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rがそれぞれ、−(C〜C)アルキルであるか、または同じ炭素原子上の2個のR基が、その炭素原子と一緒になって、3員から7員のカルボシクリル環を形成してもよく、ここで、(CH)部分はそれぞれ、−(C〜C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルコキシ、−CN、−(CHCF、−(CH(C〜C10)アリール、−NH(C〜C)アルキル、−N[(C〜C)アルキル]および−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、前記アルキルはそれぞれ、−(C〜C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルコキシ、−CN、−(CHCF、−(CH(C〜C10)アリール、−NH(C〜C)アルキル、−N[(C〜C)アルキル]および−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有する式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rがそれぞれ、水素である式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが、ハロ、−(CHCF、−(CHC≡N、−(CHN[(CH、−(CHおよび−(CHO[(CH]からなる群から選択され、Rが、水素および−(C〜C)アルキルからなる群から選択され、ここで、(CH)部分はそれぞれ、−(C〜C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルコキシ、−CN、−(CHCFおよび−N[(CHからなる群から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが、ハロ、−(CHCF、−(CHC≡N、−(CHN[(CH、−(CHおよび−(CHO[(CH]からなる群から選択され、Rが水素であり、ここで、(CH)部分はそれぞれ、−(C〜C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C〜C)アルコキシ、−CN、−(CHCFおよび−N[(CHからなる群から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが、ハロ、−(CHCF、−(CHC≡N、−(CHN[(CH、−(CHおよび−(CHO[(CH]からなる群から選択され、R3Aがそれぞれ独立に、水素および−(C〜C)アルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが、ハロ、−(CHCF、−(CHC≡N、−(CHN[(CH、−(CHおよび−(CHO[(CH]からなる群から選択され、R3Aがそれぞれ水素である式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、R3Aがそれぞれ独立に、水素および−(C〜C)アルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、R3Bがそれぞれ独立に、水素、−(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリルおよび−(CH(C〜C10)アリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、カルボシクリルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C10)アリール、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、R3Aがそれぞれ水素であり、R3Bがそれぞれ独立に、水素、−(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリルおよび−(CH(C〜C10)アリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、カルボシクリルまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C10)アリール、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rがハロ、−(CHCF、−(CHC≡N、−(CHN[(CH、−(CHおよび−(CHO[(CH]からなる群から選択され、R3Bがそれぞれ独立に、水素、−(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリルおよび−(CH(C〜C10)アリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、カルボシクリルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C10)アリール、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが、水素および−(C〜C)アルキルからなる群から選択され、R3Bがそれぞれ独立に、水素、−(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリルおよび−(CH(C〜C10)アリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、カルボシクリルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C10)アリール、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが水素であり、R3Bがそれぞれ独立に、水素、−(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリルおよび−(CH(C〜C10)アリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、カルボシクリルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C10)アリール、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rがハロ、−(CHCF、−(CHC≡N、−(CHN[(CH、−(CHおよび−(CHO[(CH]からなる群から選択され、Rが、水素および−(C〜C)アルキルからなる群から選択される式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが、ハロ、−(CHCF、−(CHC≡N、−(CHN[(CH、−(CHおよび−(CHO[(CH]からなる群から選択され、Rが、水素である式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、R3Bがそれぞれ独立に、水素、−(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリルおよび−(CH(C〜C10)アリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、カルボシクリルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C10)アリール、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、Rが、水素および−(C〜C)アルキルからなる群から選択される式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、R3Bがそれぞれ独立に、水素、−(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリルおよび−(CH(C〜C10)アリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、カルボシクリルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C10)アリール、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、Rが水素である式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが、ハロ、−(CHCF、−(CHC≡N、−(CHN[(CH、−(CHおよび−(CHO[(CH]からなる群から選択され、Rが、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリール、−(CHN[(CH](C〜C10)アリール、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)および−(CH(N[(CH])(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが、水素および−(C〜C)アルキルからなる群から選択され、Rが、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリール、−(CHN[(CH](C〜C10)アリール、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)および−(CH(N[(CH])(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが水素であり、Rが、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリール、−(CHN[(CH](C〜C10)アリール、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)および−(CH(N[(CH])(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、R3Aがそれぞれ独立に、水素および−(C〜C)アルキルからなる群から選択され、前記アルキルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、Rが、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリール、−(CHN[(CH](C〜C10)アリール、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)および−(CH(N[(CH])(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、R3Aがそれぞれ、水素であり、Rが、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリール、−(CHN[(CH](C〜C10)アリール、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)および−(CH(N[(CH])(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、R3Bがそれぞれ独立に、水素、−(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリルおよび−(CH(C〜C10)アリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、カルボシクリルまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C10)アリール、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、Rが、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリール、−(CHN[(CH](C〜C10)アリール、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)および−(CH(N[(CH])(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが、水素および−(C〜C)アルキルからなる群から選択され、Rが、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリール、−(CHN[(CH](C〜C10)アリール、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)および−(CH(N[(CH])(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rがそれぞれ水素であり、Rが、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリール、−(CHN[(CH](C〜C10)アリール、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)および−(CH(N[(CH])(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリール、−(CHN[(CH](C〜C10)アリール、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)および−(CH(N[(CH])(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、Rがそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−OR、−CF、−OCF、−(CHC≡N、−(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)(R)、−(C=O)R、−[C(RN(R、−(CHSRおよび−[C(RORからなる群から選択される式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、R
Figure 0004567099
からなる群から選択され、ここで、前記アリールの1または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記アリールはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、Rはそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−OR、−CF、−OCF、−(CHC≡N、−(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)(R)、−(C=O)R、−[C(RN(R、−(CHSRおよび−[C(RORからなる群から選択される式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、R
Figure 0004567099
からなる群から選択され、ここで、前記アリールの1または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記アリールはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、Rはそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−OR、−CF、−OCF、−(CHC≡N、−(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)(R)、−(C=O)R、−[C(RN(R、−(CHSRおよび−[C(RORからなる群から選択され、Rが、ハロ、−(CHCF、−(CHC≡N、−(CHN[(CH、−(CHおよび−(CHO[(CH]からなる群から選択される式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが、
Figure 0004567099
からなる群から選択され、ここで、前記アリールの1または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記アリールはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、Rはそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−OR、−CF、−OCF、−(CHC≡N、−(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)(R)、−(C=O)R、−[C(RN(R、−(CHSRおよび−[C(RORからなる群から選択され、Rが水素である式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが、
Figure 0004567099
からなる群から選択され、ここで、前記アリールの1または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記アリールはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、Rはそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−OR、−CF、−OCF、−(CHC≡N、−(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)(R)、−(C=O)R、−[C(RN(R、−(CHSRおよび−[C(RORからなる群から選択され、R3Aが水素である式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが、
Figure 0004567099
からなる群から選択され、ここで、前記アリールの1または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記アリールはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、Rはそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−OR、−CF、−OCF、−(CHC≡N、−(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)(R)、−(C=O)R、−[C(RN(R、−(CHSRおよび−[C(RORからなる群から選択され、R3Bがそれぞれ独立に、水素、−(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、カルボシクリルまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C10)アリール、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが、
Figure 0004567099
からなる群から選択され、ここで、前記アリールの1または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記アリールはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、Rはそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−OR、−CF、−OCF、−(CHC≡N、−(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)(R)、−(C=O)R、−[C(RN(R、−(CHSRおよび−[C(RORからなる群から選択され、Rが水素である式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rがそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−OR、−CF、−OCF、−(CHC≡N、−(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)(R)、−(C=O)R、−[C(RN(R、−(CHSRおよび−[C(RORからなる群から選択され、Rがそれぞれ独立に、H、−CFおよび−(C〜C)アルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−C(=O)(C〜C)アルキルおよび−(C−C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが、
Figure 0004567099
からなる群から選択され、ここで、前記アリールの1または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記アリールはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、Rはそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−OR、−CF、−OCF、−(CHC≡N、−(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)(R)、−(C=O)R、−[C(RN(R、−(CHSRおよび−[C(RORからなる群から選択され、Rがそれぞれ独立に、H、−CFおよび−(C〜C)アルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−C(=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、XがOであり、Rがハロ、−(CHCF、−(CHC≡N、−(CHN[(CH、−(CHおよび−(CHO[(CH]からなる群から選択される式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、XがOであり、Rが水素および−(C〜C)アルキルからなる群から選択される式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、XがOであり、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩、R3Aがそれぞれ独立に、水素および−(C〜C)アルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、XがOであり、R3Bがそれぞれ独立に、水素、−(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、カルボシクリルまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C10)アリール、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、XがOであり、Rが水素および−(C〜C)アルキルからなる群から選択される式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、XがOであり、Rが、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリール、−(CHN[(CH](C〜C10)アリール、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)および−(CH(N[(CH])(4員から14員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、ここで、前記アリールまたはヘテロシクリルの1または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記カルボシクリル、アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよい式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが、
Figure 0004567099
からなる群から選択され、ここで、前記アリールの1または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記アリールはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、Rはそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−OR、−CF、−OCF、−(CHC≡N、−(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)(R)、−(C=O)R、−[C(RN(R、−(CHSRおよび−[C(RORからなる群から選択され、Rがハロ、−(CHCF、−(CHC≡N、−(CHN[(CH、−(CHおよび−(CHO[(CH]からなる群から選択され、XがOである式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが、
Figure 0004567099
からなる群から選択され、ここで、前記アリールの1または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記アリールはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、Rはそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−OR、−CF、−OCF、−(CHC≡N、−(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)(R)、−(C=O)R、−[C(RN(R、−(CHSRおよび−[C(RORからなる群から選択され、Rが水素であり、XがOである式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが、
Figure 0004567099
からなる群から選択され、ここで、前記アリールの1または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記アリールはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、Rはそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−OR、−CF、−OCF、−(CHC≡N、−(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)(R)、−(C=O)R、−[C(RN(R、−(CHSRおよび−[C(RORからなる群から選択され、R3Aが水素であり、XがOである式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが、
Figure 0004567099
からなる群から選択され、ここで、前記アリールの1または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記アリールはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、Rはそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−OR、−CF、−OCF、−(CHC≡N、−(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)(R)、−(C=O)R、−[C(RN(R、−(CHSRおよび−[C(RORからなる群から選択され、R3Bがそれぞれ独立に、水素、−(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−(CH(C〜C10)アリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、カルボシクリルまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C10)アリール、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−N[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−(C=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、XがOである式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが、
Figure 0004567099
からなる群から選択され、ここで、前記アリールの1または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記アリールはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、Rはそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−OR、−CF、−OCF、−(CHC≡N、−(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)(R)、−(C=O)R、−[C(RN(R、−(CHSRおよび−[C(RORからなる群から選択され、Rが水素であり、XがOである式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rがそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−OR、−CF、−OCF、−(CHC≡N、−(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)(R)、−(C=O)R、−[C(RN(R、−(CHSRおよび−[C(RORからなる群から選択され、ここで、Rはそれぞれ独立に、H、−CFおよび−(C〜C)アルキルからなる群から選択され、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−C(=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、XがOである式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Rが、
Figure 0004567099
からなる群から選択され、
ここで、前記アリールの1または2個の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、前記(CH)部分はそれぞれ、Rから選択される置換基から独立に選択される1から2個の置換基により置換されていてもよく、前記アリールはそれぞれ独立に、Rから選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、Rはそれぞれ独立に、アジド、ハロ、−OR、−CF、−OCF、−(CHC≡N、−(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C10)アリール(R)、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)(R)、−(C=O)R、−[C(RN(R、−(CHSRおよび−[C(RORからなる群から選択され、Rはそれぞれ独立に、H、−CFおよび−(C〜C)アルキルからなる群から選択され、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−[(CH、−NO、−S(C〜C)アルキル、−(S=O)(C〜C)アルキル、−S(=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)O(C〜C)アルキル、−C(=O)(C〜C)アルキルおよび−(C〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基により置換されていてもよく、XがOである式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
なお他の実施形態では、式II(a)もしくはII(b)もしくはII(c)もしくはII(d)もしくはII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
Figure 0004567099
Figure 0004567099
[式中、
はそれぞれ独立に、ハロ、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、−CF、−CNまたは−NR1617であり、
は、水素または(C〜C)アルキルであり、
3Bは、水素、(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)アリールまたは−(CH(C〜C12)カルボシクリルであり、
は、水素または(C〜C)アルキルであり、
10は、−(CH(C〜C12)アリールまたは−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)であり、ここで、前記(C〜C12)アリールおよび(4員から14員のヘテロシクリル)はそれぞれ、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
16およびR17はそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nは、0、1、2、3または4であり、
tはそれぞれ独立に、0、1または2である]。
他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、Br、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−NR1617であり、
が水素であり、
3Bが、水素、−CH、−CHCH、−CHCHCH、−CH(CH、−CHCHCHCH、−CHCH(CHまたは−CH(フェニル)であり、
が水素であり、
10が、フェニル、ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルであり、ここで、前記フェニル、ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルはそれぞれ、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式II(a)もしくはII(b)もしくはII(c)もしくはII(d)もしくはII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
まだ他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが−CHであり、
が水素であり、
10が、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式II(a)もしくはII(b)もしくはII(c)もしくはII(d)もしくはII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
なお他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CN、−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが−CHであり、
が水素であり、
10が、フェニル、3−ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、3−ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式II(a)もしくはII(b)もしくはII(c)もしくはII(d)もしくはII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる実施形態は、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが−CHであり、
が水素であり、
10が、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式II(a)もしくはII(b)もしくはII(c)もしくはII(d)もしくはII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに、本発明では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが−CHであり、
が水素であり、
10が、−CH、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF、−OCF、−NR1617、−OCHおよび−NOからそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4である式II(a)もしくはII(b)もしくはII(c)もしくはII(d)もしくはII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが−CHであり、
が水素であり、
10が、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい3−ピリジルであり、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式II(a)もしくはII(b)もしくはII(c)もしくはII(d)もしくはII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが−CHであり、
が水素であり、
10が、−CH、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF、−OCF、−NR1617、−OCHおよび−NOからそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい3−ピリジルであり、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが0、1、2、3または4である式II(a)もしくはII(b)もしくはII(c)もしくはII(d)もしくはII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが−CHであり、
が水素であり、
10が、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式II(a)もしくはII(b)もしくはII(c)もしくはII(d)もしくはII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが−CHであり、
が水素であり、
10が、−CH、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF、−OCF、−NR1617、−OCHおよび−NOからそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4である式II(a)もしくはII(b)もしくはII(c)もしくはII(d)もしくはII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに、式III(a)もしくはIII(b)もしくはIII(c)もしくはIII(d)もしくはIII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
Figure 0004567099
[式中、
はそれぞれ独立に、ハロ、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、−CF、−CNまたは−NR1617であり、
は、水素または(C〜C)アルキルであり、
3Bは、水素、(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)アリールまたは−(CH(C〜C12)カルボシクリルであり、
は、水素または(C〜C)アルキルであり、
11は、−(CH(C〜C12)アリールまたは−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)であり、ここで、前記(C〜C12)アリールおよび(4員から14員のヘテロシクリル)はそれぞれ、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
16およびR17はそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nは、0、1、2、3または4であり、
tはそれぞれ独立に、0、1または2である]。
さらに、
がそれぞれ独立に、F、Cl、Br、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−NR1617であり、
が水素であり、
3Bが、水素、−CH、−CHCH、−CHCHCH、−CH(CH、−CHCHCHCH、−CHCH(CHまたは−CH(フェニル)であり、
が水素であり、
11が、フェニル、ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルであり、ここで、前記フェニル、ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルはそれぞれ、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式III(a)もしくはIII(b)もしくはIII(c)もしくはIII(d)もしくはIII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが−CHであり、
が水素であり、
11が、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式III(a)もしくはIII(b)もしくはIII(c)もしくはIII(d)もしくはIII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが−CHであり、
が水素であり、
11が、フェニル、3−ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、3−ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式III(a)もしくはIII(b)もしくはIII(c)もしくはIII(d)もしくはIII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが−CHであり、
が水素であり、
11が、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式II(a)もしくはIII(b)もしくはIII(c)もしくはIII(d)もしくはIII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが−CHであり、
が水素であり、
11が、−CH、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF、−OCF、−NR1617、−OCHおよび−NOからそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4である式III(a)もしくはIII(b)もしくはIII(c)もしくはIII(d)もしくはIII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが−CHであり、
が水素であり、
11が、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい3−ピリジルであり、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式III(a)もしくはIII(b)もしくはIII(c)もしくはIII(d)もしくはIII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが−CHであり、
が水素であり、
11が、−CH、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF、−OCF、−NR1617、−OCHおよび−NOからそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい3−ピリジルであり、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが0、1、2、3または4である式III(a)もしくはIII(b)もしくはIII(c)もしくはIII(d)もしくはIII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが−CHであり、
が水素であり、
11が、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式III(a)もしくはIII(b)もしくはIII(c)もしくはIII(d)もしくはIII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが−CHであり、
が水素であり、
11が、−CH、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF、−OCF、−NR1617、−OCHおよび−NOからそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4である式III(a)もしくはIII(b)もしくはIII(c)もしくはIII(d)もしくはII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
また、本明細書では、式IV(a)もしくはIV(b)もしくはIV(c)もしくはIV(d)もしくはIV(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
Figure 0004567099
[式中、
はそれぞれ独立に、ハロ、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、−CF、−CNまたは−NR1617であり、
は、水素または(C〜C)アルキルであり、
3Bは、水素、(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)アリールまたは−(CH(C〜C12)カルボシクリルであり、
は、水素または(C〜C)アルキルであり、
12はそれぞれ独立に、−(CH(C〜C12)アリール、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)から選択され、
16およびR17はそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nは、0、1、2、3または4であり、
tはそれぞれ独立に、0、1または2であり、
zは、0、1、2、3、4または5である]。
他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、ハロ、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、−CF、−CNまたは−NR1617であり、
が水素であり、
3Bが−CHであり、
が水素であり、
12がそれぞれ独立に、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF、−OCF、−NR1617、−OCHおよび−NOから選択され、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
zが、0、1、2、3、4または5である式IV(a)もしくはIV(b)もしくはIV(c)もしくはIV(d)もしくはIV(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに、
がそれぞれ独立に、ハロ、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが−CHであり、
が水素であり、
12が、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF、−OCF、−OCHまたは−NOであり、
nが、0、1、2、3または4であり、
zが、1である式IV(a)もしくはIV(b)もしくはIV(c)もしくはIV(d)もしくはIV(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに、
が水素であり、
3Bが−CHであり、
が水素であり、
12が、−CN、−F、−Cl、−Brまたは−CFであり、
nが、0であり、
zが、1である式IV(a)もしくはIV(b)もしくはIV(c)もしくはIV(d)もしくはIV(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに、
が水素であり、
3Bが−CHであり、
が水素であり、
12が、−CNであり、
nが、0であり、
zが、1である式IV(a)もしくはIV(b)もしくはIV(c)もしくはIV(d)もしくはIV(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに、式V(a)もしくはV(b)もしくはV(c)もしくはV(d)もしくはV(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
Figure 0004567099
[式中、
はそれぞれ独立に、ハロ、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、−CF、−CNまたは−NR1617であり、
は、水素または(C〜C)アルキルであり、
3Bは、水素、(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)アリールまたは−(CH(C〜C12)カルボシクリルであり、
は、水素または(C〜C)アルキルであり、
13はそれぞれ独立に、−(CH(C〜C12)アリール、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)から選択され、
16およびR17はそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nは、0、1、2、3または4であり、
tはそれぞれ独立に、0、1または2であり、
yは、0、1、2、3または4である]。
他の実施形態では、式VI(a)もしくはVI(b)もしくはVI(c)もしくはVI(d)もしくはVI(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
Figure 0004567099
[式中、
はそれぞれ独立に、ハロ、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、−CF、−CNまたは−NR1617であり、
は、水素または(C〜C)アルキルであり、
3Bは、水素、(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)アリール、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−C(O)O(C〜Cアルキル)または−C(O)O(C〜C12)アリールであり、
は、水素または(C〜C)アルキルであり、
14は、−(CH(C〜C12)アリールまたは−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)であり、ここで、前記(C〜C12)アリールおよび(4員から14員のヘテロシクリル)はそれぞれ、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく
16およびR17はそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nは、0、1、2、3または4であり、
tはそれぞれ独立に、0、1または2である]。
他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、Br、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−NR1617であり、
が水素であり、
3Bが、水素、−CH、−CHCH、−CHCHCH、−CH(CH、−CHCHCHCH、−CHCH(CHまたは−CH(フェニル)であり、
が、水素であり、
14が、フェニル、ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式VI(a)もしくはVI(b)もしくはVI(c)もしくはVI(d)もしくはVI(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが、−CHであり、
が、水素であり、
14が、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式VI(a)もしくはVI(b)もしくはVI(c)もしくはVI(d)もしくはVI(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが、−CHであり、
が、水素であり、
14が、フェニル、3−ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、3−ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式VI(a)もしくはVI(b)もしくはVI(c)もしくはVI(d)もしくはVI(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが、−CHであり、
が、水素であり、
14が、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式VI(a)もしくはVI(b)もしくはVI(c)もしくはVI(d)もしくはVI(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが、−CHであり、
が、水素であり、
14が、−CH、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF、−OCF、−NR1617、−OCHおよび−NOからそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4である式VI(a)もしくはVI(b)もしくはVI(c)もしくはVI(d)もしくはVI(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが、−CHであり、
が、水素であり、
14が、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい3−ピリジルであり、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式VI(a)もしくはVI(b)もしくはVI(c)もしくはVI(d)もしくはVI(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが、−CHであり、
が、水素であり、
14が、−CH、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF、−OCF、−NR1617、−OCHおよび−NOからそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい3−ピリジルであり、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4である式VI(a)もしくはVI(b)もしくはVI(c)もしくはVI(d)もしくはVI(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが、−CHであり、
が、水素であり、
14が、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式VI(a)もしくはVI(b)もしくはVI(c)もしくはVI(d)もしくはVI(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが、−CHであり、
が、水素であり、
14が、−CH、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF、−OCF、−NR1617、−OCHおよび−NOからそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4である式VI(a)もしくはVI(b)もしくはVI(c)もしくはVI(d)もしくはVI(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態では、式VII(a)もしくはVII(b)もしくはVII(c)もしくはVII(d)もしくはVII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
Figure 0004567099
[式中、
はそれぞれ独立に、ハロ、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、−CF、−CNまたは−NR1617であり、
は、水素または(C〜C)アルキルであり、
3Bは、水素、(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)アリール、−(CH(C〜C12)カルボシクリル、−C(O)O(C〜C)アルキルまたは−C(O)O(C〜C12)アリールであり、
は、水素または(C〜C)アルキルであり、
15は、−(CH(C〜C12)アリールまたは−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)であり、ここで、前記(C〜C12)アリールおよび(4員から14員のヘテロシクリル)はそれぞれ、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく
16およびR17はそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nは、0、1、2、3または4であり、
tはそれぞれ独立に、0、1または2である]。
他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、Br、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−NR1617であり、
が水素であり、
3Bが、水素、−CH、−CHCH、−CHCHCH、−CH(CH、−CHCHCHCH、−CHCH(CHまたは−CH(フェニル)であり、
が、水素であり、
14が、フェニル、ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルであり、ここで、前記フェニル、ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルはそれぞれ、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式VII(a)もしくはVII(b)もしくはVII(c)もしくはVII(d)もしくはVII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが、−CHであり、
が、水素であり、
15が、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式VII(a)もしくはVII(b)もしくはVII(c)もしくはVII(d)もしくはVII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが、−CHであり、
が、水素であり、
15が、フェニル、3−ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、3−ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式VII(a)もしくはVII(b)もしくはVII(c)もしくはVII(d)もしくはVII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが、−CHであり、
が、水素であり、
15が、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式VII(a)もしくはVII(b)もしくはVII(c)もしくはVII(d)もしくはVII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが、−CHであり、
が、水素であり、
15が、−CH、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF、−OCF、−NR1617、−OCHおよび−NOからそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4である式VII(a)もしくはVII(b)もしくはVII(c)もしくはVII(d)もしくはVII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが、−CHであり、
が、水素であり、
15が、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい3−ピリジルであり、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式VII(a)もしくはVII(b)もしくはVII(c)もしくはVII(d)もしくはVII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが、−CHであり、
が、水素であり、
15が、−CH、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF、−OCF、−NR1617、−OCHおよび−NOからそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい3−ピリジルであり、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4である式VII(a)もしくはVII(b)もしくはVII(c)もしくはVII(d)もしくはVII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが、−CHであり、
が、水素であり、
15が、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4であり、
tがそれぞれ独立に、0、1または2である式VII(a)もしくはVII(b)もしくはVII(c)もしくはVII(d)もしくはVII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態では、
がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
が水素であり、
3Bが、−CHであり、
が、水素であり、
15が、−CH、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF、−OCF、−NR1617、−OCHおよび−NOからそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、
16およびR17がそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
nが、0、1、2、3または4である式VII(a)もしくはVII(b)もしくはVII(c)もしくはVII(d)もしくはVII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
特に本明細書では、それぞれ式I、II(a)、II(b)、II(c)、II(d)、II(e)、III(a)、III(b)、III(c)、III(d)、III(e)、IV(a)、IV(b)、IV(c)、IV(d)、IV(e)、V(a)、V(b)、V(c)、V(d)、V(e)、VI(a)、VI(b)、VI(c)、VI(d)、VI(e)、VII(a)、VII(b)、VII(c)、VII(d)およびVII(e)は、別々の実施形態を表すこととすることが企図されている。
一実施形態では、本発明は、
5−クロロ−N−[(2R,4R)−2−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
N−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−シクロプロピルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−1−シクロブチル−2−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−(6−メチルピリジン−3−イル)−3−{(2R,4R)−1−メチル−2−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}尿素;
1−[(2R,4R)−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−1−シクロブチル−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−シクロブチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{(2R,4R)−1−メチル−2−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}尿素;
1−[(2R,4R)−1−メチル−2−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
N−[(2R,4R)−2−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
N−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボチオアミド;
1−[(2R,4R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−[(2R,4R)−1−メチル−2−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]尿素;
N−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−2−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(5−シアノ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(5−シアノ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
5−クロロ−N−[(2R,4R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−1−シクロブチル−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
5−フルオロ−N−[(2R,4R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−2−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
N−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
N−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
7−クロロ−N−[(2R,4R)−2−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
7−クロロ−N−[(2R,4R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−(4−シアノフェニル)−3−[(2R,4R)−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−シクロブチルピペリジン−4−イル]−3−(4−シアノフェニル)尿素;
1−(4−シアノフェニル)−3−[(2R,4R)−1−メチル−2−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]尿素;
1−(4−シアノフェニル)−3−[(2R,4R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]尿素;
1−[(2R,4R)−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−[(2R,4R)−2−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(4−シアノフェニル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
1−(4−シアノフェニル)−3−[(2R,4R)−2−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−プロピルピペリジン−4−イル]−3−(4−シアノフェニル)尿素;
5−クロロ−N−[(2R,4R)−2−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−1−メチル−2−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−{(2R,4R)−1−メチル−2−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]尿素;
N−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−シクロプロピルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(4−クロロフェニル)尿素;
1−[(2R,4R)−1−シクロブチル−2−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
1−[(2R,4R)−2−(5−シアノ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(4−シアノフェニル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)尿素;
1−(6−メチルピリジン−3−イル)−3−{(2R,4R)−1−メチル−2−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−エチルピペリジン−4−イル]−3−(4−シアノフェニル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−フルオロピリジン−3−イル)尿素;
1−(4−シアノフェニル)−3−{(2R,4R)−1−メチル−2−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}尿素;
N−[(2R,4R)−1−メチル−2−(6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(4−イソプロピルフェニル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(5−シアノ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−[(2R,4R)−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]尿素;
1−[(2R,4R)−2−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−[(2R,4R)−1−シクロブチル−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−シクロブチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{(2R,4R)−1−メチル−2−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−8−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素;
1−[(2R,4R)−1−メチル−2−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
N−[(2R,4R)−2−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
N−[(2R,4R)−2−(6−シアノ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
N−[(2R,4R)−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
N−[(2R,4R)−2−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
N−{(2R,4R)−1−メチル−2−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
N−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボチオアミド;
1−[(2R,4R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−[(2R,4R)−1−メチル−2−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]尿素;
N−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]クロマン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−イソブチルピペリジン−4−イル]−3−(4−シアノフェニル)尿素;
N−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−2−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(3−シアノフェニル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(5−シアノ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)尿素;
1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(3S,5S)−5−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピロリジン−3−イル]尿素;
N−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−エチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
N−[(2R,4R)−2−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−フェニル尿素;
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(5,6−ジメチルピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(5−シアノ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
5−クロロ−N−[(2R,4R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
N−[(2R,4R)−2−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
1−[(2R,4R)−1−シクロブチル−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−[(2R,4R)−2−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素;
1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(3S,5S)−1−メチル−5−(6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−3−イル]尿素;および
5−フルオロ−N−[(2R,4R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
からなる群から選択される式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、N−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−シクロプロピルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミドである式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、1−[(2R,4R)−1−シクロブチル−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素である式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、N−[(2R,4R)−2−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミドである式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、1−[(2R,4R)−2−(5−シアノ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素である式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、1−(4−シアノフェニル)−3−[(2R,4R)−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]尿素である式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(4−シアノフェニル)尿素である式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、1−[(2R,4R)−1−メチル−2−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]尿素である式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、N−[(2R,4R)−1−メチル−2−(6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミドである式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、5−フルオロ−N−[(2R,4R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミドである式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、7−クロロ−N−[(2R,4R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミドである式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、1−(4−シアノフェニル)−3−[(2R,4R)−2−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]尿素である式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、1−[(2R,4R)−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−メチルピリジン−3−イル)尿素である式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
本発明はまた、哺乳動物における異常な細胞増殖を治療する方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞増殖を治療するのに有効な量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法に関する。
本明細書で使用される場合、「結晶質および非結晶質形態」、「形態」との用語または式Iの化合物自体に関する任意の言及(別段に述べられていない限り)は、任意の許容できるその結晶質および非結晶質の遊離塩基、溶媒和物、水和物、異種同形体、多形体、塩またはプロドラッグを包含することが意図されている。
一実施形態では、異常な細胞増殖は癌である。
一実施形態では、癌は、基底細胞癌、髄芽細胞腫癌、肝臓癌、横紋筋肉腫、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫または1種もしくは複数の前記癌の組合せからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における癌充実性腫瘍を治療する方法であって、前記哺乳動物に癌充実性腫瘍を治療するのに有効な量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法に関する。
一実施形態では、癌は、基底細胞癌、髄芽細胞腫癌、肝臓癌、横紋筋肉腫、肺癌、骨癌および膵臓癌からなる群から選択される充実性腫瘍である。
本発明はまた、哺乳動物における異常な細胞増殖を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞増殖を治療するのに有効な量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、式Iの化合物を製造する方法を提供し、これは、式Dの化合物
Figure 0004567099
をカップリング試薬の存在下に、置換ベンゼン−1,2−ジアミンと反応させて、ベンゼン−1,2−ジアミンモノアミドを形成させ、次いでこれを、酢酸などの酸の存在下に約100℃に加熱して、式Fの化合物
Figure 0004567099
を形成することを含む。
本発明は、式Iの化合物を調製する方法を提供し、これは、
(a)式Dの化合物を
Figure 0004567099
(b)1,2−ジアミンで処理して、式Fの化合物を得、
Figure 0004567099
(c)式Fの化合物を脱保護するステップを含む。
本発明はまた、式Iで示されるものと同一であるが、実際には、1個または複数の原子が、自然に通常は存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き代えられている、同位体標識されている化合物を包含する。本発明の化合物に導入することができる同位体の例には、それぞれH、H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が包含される。前記の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグならびに前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩も、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識された化合物、例えば、Hおよび14Cなどの放射性同位体が導入されたものは、薬物および/または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム、即ち、Hおよび炭素−14、即ち14C同位体が、その調製の容易さおよび検出性により特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、即ちHなどの重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、in vivo半減期の上昇または用量要求の減少から生じるある種の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、場合によっては好ましいことがある。非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に代えて、下記のスキームおよび/または実施例および調製に開示されている手順を実施することにより、本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグを一般に調製することができる。
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩に関する。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性の酸付加塩、即ち、これらに限られないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩[即ち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]などの薬学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。
本発明はまた、本発明の化合物の塩基付加塩に関する。元々酸性である本発明の化合物のこれらの化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用することができる化学的塩基は、このような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩には、これらに限られないが、アルカリ金属カチオン(例えば、カリウムおよびナトリウム)ならびにアルカリ土類金属カチオン(例えば、カルシウムおよびマグネシウム)などの薬学的に許容できるカチオンに由来するもの、N−メチルグルカミン−(メグルミン)および低級アルカノールアンモニウムなどのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩ならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩が包含される。
本明細書で使用される場合、1種または複数の「本発明の化合物」との用語は、前記化合物の薬学的に許容できる塩を包含することとする。
本明細書で使用される場合、「式Iの化合物」および「式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩」との語句は、その溶媒和物または水和物を包含する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる塩」との語句は、別段に示されていない限り、本発明の化合物に存在しうる酸性基または塩基性基の塩を包含する。元々塩基性である本発明の化合物は、様々な無機および有機酸と共に幅広い塩を形成しうる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩[即ち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]などの薬学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。アミノ基などの塩基性部分を包含する本発明の化合物は、上述の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成しうる。
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物を包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する本発明の化合物のうちの数種の化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基または2個以上(例えば、2、3または4個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がペプチド結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合している化合物が包含される。アミノ酸残基には、3文字の記号で一般に称される20種の天然に生じるアミノ酸が包含され、また、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン(demosine)、イソデモシン(isodemosine)、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが包含される。プロドラッグはまた、カルボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルが本発明の化合物の上記の置換基に、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して共有結合している化合物を包含する。
本発明はまた、保護基を含有する本発明の化合物を包含する。また、当業者であれば、本発明の化合物は、精製または貯蔵に有用で、患者に投与する前に除去することができるある種の保護基を用いて調製することもできることを理解するであろう。官能基の保護および脱保護は、「Protective Groups in Organic Chemistry」、J.W.F.McOmie編、Plenum Press(1973年)および「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Wiley−Interscience(1999年)に記載されている。
本発明の化合物には、本発明の化合物の全ての立体異性体(例えば、シスおよびトランス異性体)ならびに全ての光学異性体(例えば、RおよびS鏡像異性体)、さらに、このような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよび他の混合物が包含される。全ての立体異性体が本請求項の範囲内に包含される一方で、当業者であれば、特定の立体異性体が好ましいこともあることを認めるであろう。例えば、Aがピペリジン環であり、R3AおよびR3BがHである場合、好ましい化合物は、−N(R)C(=X)R部分が下記の構造(i)に示されている通りに結合しているR配置を4位に含有する(環A中、N原子は1位と表示され、残りの位は、1位に対して反時計回りにナンバリングされていることに注意)。Aがピペリジン環である最も好ましい化合物は、下記の構造(ii)に示されている通り、−N(R)C(=X)R部分との結合点でR配置を、ベンズイミダゾール部分との結合点でR配置を有する。
Figure 0004567099
本発明の化合物、塩およびプロドラッグは、エノールおよびイミン形態ならびにケトおよびエナミン形態ならびに幾何異性体ならびにその混合物を包含する複数の互変異性形態で存在しうる。このような互変異性形態は全て、本発明の範囲内に包含される。互変異性体は、溶液中で互変異性セットの混合物として存在する。固体形態では通常、1種の互変異性体が優勢である。1種の互変異性体が記載されていることもあるが、本発明は、本化合物の全ての互変異性体を包含する。
本発明はまた、本発明のアトロプ異性体を包含する。アトロプ異性体は、回転制限異性体に分割することができる本発明の化合物を指している。
「2−アミノ−N−[(3R,5S)−5−[5−(フェニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−3−ピロリジニル]−アセトアミド」との用語は、式:
Figure 0004567099
の化合物を意味している。
「(C〜C)アルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、1から6個の炭素原子を含有し、直鎖または分枝鎖部分を有する飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。
「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、「炭素環式」または「(C〜C12)カルボシクリル」との用語は、本明細書で使用される場合、3員から12員を有する脂肪族環系を意味する。「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」との用語はまた、飽和または部分不飽和に関わらず、置換されていてもよい環を指す。これらの用語はまた、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルにおいてのように、1個または複数の芳香族または非芳香族環に縮合している脂肪族環を包含し、ここで、結合ラジカルまたは点は脂肪族環にある。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」との用語は、単環式、縮合もしくは架橋二環式もしくは三環式炭素環(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニルおよびビシクロ[5.2.0]ノナニル、ノルボルニル、アダマンタニルなど)を指し、前記環は、1または2個の二重結合を含有してもよい。「シクロアルキル」との用語はまた、制限ではないが、単一の原子により結合している多環系を包含するスピロシクロアルキル基を包含する。
「アルコキシ」との用語は、本明細書で使用される場合、アルキルが上記で定義される通りのO−アルキル基を意味する。
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」およびアルコキシカルボニル」との用語は、1から6個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖の両方を包含する。
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「アルケニル」との用語は、2から10個の炭素原子を含有し、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分枝鎖の両方を包含する。単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「アルキニル」との用語は、2から10個の炭素原子を含有し、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分枝鎖の両方を包含する。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」およびハロアルコキシ」との用語は、場合に応じて1個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロ」との用語は、本明細書では、F、Cl、BrまたはIを意味する「ハロゲン」との用語と互換的に使用される。好ましいハロ基は、F、ClおよびBrである。
「ヘテロ原子」との用語は、窒素、酸素またはイオウを意味し、窒素およびイオウの任意の酸化形態ならびに任意の塩基性窒素の4級化形態を包含する。また、「窒素」との用語には、複素環の置換可能な窒素が包含される。例として、酸素、イオウまたは窒素から選択される1から3個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環では、窒素は、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルにおいてなど)、NH(ピロリジニルにおいてなど)またはNOR(N−置換ピロリジニルにおいてなど)であってよい。
「アリール」および「(C〜C12)アリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどの芳香族ラジカルを意味する。これらの用語はまた、芳香族環が1個または複数の環に縮合している縮合多環式芳香族環系を包含する。例には、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントラシルおよび2−アントラシルが包含される。また、本明細書で使用される場合、インダニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルにおいてなどのように芳香族環が1個または複数の非芳香族環に縮合していて、ここで、結合ラジカルまたは点は芳香族環上にある基は、「アリール」との用語の範囲内に包含される。また、「アリール」との用語は、置換されていてもよい環を指す。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と相互変換可能に使用されることがある。
本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」との用語には、4員から14員、好ましくは5員から10員を有し、1個または複数の環炭素、好ましくは1から4個の環炭素がそれぞれ、N、OまたはSなどのヘテロ原子に置き代えられている芳香族および非芳香族環系が包含される。非芳香族複素環には、その環系に4個のみの原子を有する基が包含されるが、芳香族複素環式基は、その環系に少なくとも5個の原子を有するべきである。複素環式基には、ベンゾ縮合環系が包含される。複素環の例には、3−1H−ベンズイミダゾール−2−オン、(1−置換)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−3−イル、2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル、[1,3]−ジオキサラニル、[1,3]−ジチオラニル、[1,3]−ジオキサニル、2−テトラヒドロチオフェニル、3−テトラヒドロチオフェニル、2−モルホリニル、3−モルホリニル、4−モルホリニル、2−チオモルホリニル、3−チオモルホリニル、4−チオモルホリニル、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、4−チアゾリジニル、ジアゾロニル、N−置換ジアゾロニル、1−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾ[1,3]ジオキシン、ベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾール[1,5−アルファ]ピリジンおよびベンゾチアニルが包含される。
また、本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「複素環式」との用語の範囲内に包含されるのは、非芳香族ヘテロ原子含有環が、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルにおいてのように1個または複数の芳香族または非芳香族環に縮合していて、ここで、結合ラジカルまたは点は非芳香族ヘテロ原子含有環上にある基である。
また、「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」との用語は、飽和または部分不飽和に関わらず、置換されていてもよい環を指す。
4員の複素環式基の例は、アゼチジニル(アゼチジンに由来)である。5員の複素環式基の例は、チアゾリルであり、10員の複素環式基の例は、キノリニルである。
非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H−インドリルおよびキノリジニルである。
芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。前記で列挙された基に由来して、前記の基は、可能であればC結合またはN結合していてもよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−1−イル(N−結合)またはピロール−3−イル(C−結合)であってよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−1−イル(N−結合)またはイミダゾール−2−イル(C−結合)であってもよい。
1または2個の環炭素原子がオキソ(=O)部分で置換されている複素環式基の例は、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、チエノピリジノンまたはピリミジン−2,4−ジオンである。1個の環イオウ原子が2個のオキソ(=O)部分で置換されている複素環式基の例は、テトラヒドロチオフェンジオキシドである。
また、本明細書で使用される場合、複素芳香族環が1個または複数の芳香族または非芳香族環に縮合していて、ここで、結合ラジカルまたは点が複素芳香族環上にある基は、「ヘテロアリール」との用語の範囲内に包含される。例には、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド[3,4−d]ピリミジニルが包含される。
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」などにおいてのように、より大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」との用語は、5員から14員を有する複素芳香族環基を指す。ヘテロアリール環の例には、2−フラニル、3−フラニル、3−フラザニル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−オキサジアゾリル、5−オキサジアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、2 5−ピラゾリル、3−ピラゾリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、3−ピリダジニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、5−テトラゾリル、2−トリアゾリル、5−トリアゾリル、2−チエニル、3−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニルまたはベンゾイソオキサゾリルが包含される。
また、「ヘテロアリール」との用語は、置換されていてもよい環を指す。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「複素芳香族」との用語と互換的に使用することができる。アリール(アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを包含する)またはヘテロアリール(ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを包含する)基は、1個または複数の置換基を含有してもよい。
本発明に従って本発明の化合物を調製する場合、中間体化合物の形態を日常的に選択して、この目的のために最良の特徴の組合せを得ることは、当業者には公然のことである。このような特徴には、中間体形態の融点、溶解性、加工性および収率ならびに生成物を単離で精製する際に生じる容易さが包含される。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するために有用な中間体化合物を製造する方法に関する。
上記で示した通り、本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩に関する。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が包含される。適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。適切な酸付加塩の非限定的な例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩(gluceptate)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩(xinofoate)が包含される。
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成させる。適切な塩基塩の非限定的な例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が包含される。
また、酸および塩基の半塩、例えば半硫酸塩および半カルシウム塩を形成させることもできる。
適切な塩に関する概説に関しては、StahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use」(Wiley−VCH、2002年)参照。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を製造する方法は、当業者に知られている。
本発明の化合物はまた、非溶媒和および溶媒和形態で存在しうる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物の水和物および溶媒和物に関する。
「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および1種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を示すために使用される。
「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。水和物の一実施形態は、孤立サイト、チャンネルまたは金属イオン配位水和物を定義するものである。K.R.Morrisによる「Polymorphism in Pharmaceutical Solids」(H.G.Brittain編、Marcel Dekker、1995年)参照。孤立サイト水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャンネル水和物では、水分子は、格子チャンネル内に存在し、他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
溶媒または水が密に結合していると、複合体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャンネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水/溶媒含分は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が標準となる。
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグに関する。したがって、それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、有さなくてよい本発明の化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば、加水分解的切断により変換されて、所望の活性を有する本発明の化合物になりうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems」、Vol.14、ACS Symposium Series(T.HiguchiおよびW.Stella)および「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987年(E.B.Roche編、American Pharmaceutical Association)で見ることができる。
例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばH.Bundgaardによる「Design of Prodrugs」(Elsevier、1985年)に記載されている通りに、当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分に置き換えることにより、本発明によるプロドラッグを製造することができる。
本発明でのプロドラッグのいくつかの非限定的な例には、
(i) 本発明の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含有する場合、そのエステル、例えば、式Iの化合物のカルボン酸官能基の水素が(C〜C)アルキルに置き換えられている化合物、
(ii) 本発明の化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、そのエーテル、例えば、本発明の化合物のアルコール官能基の水素が(C〜C)アルカノイルオキシメチルに置き換えられている化合物、および
(iii) 本発明の化合物が第1級または第2級アミノ官能基(−NHまたは−NHR(RはHではない))を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、本発明の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が(C〜C)アルカノイルに置き換えられている化合物
が包含される。
前記の例による代替基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前記の参照文献に見ることができる。
さらに、ある種の本発明の化合物はそれ自体、他の本発明の化合物のプロドラッグとして作用する。
また、本発明の化合物の代謝産物、即ち、薬物が投与されるとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に包含される。本発明による代謝産物のいくつかの例には:
(i) 本発明の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(例えば、−CH→−CHOH)、
(ii) 本発明の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体(例えば、−OH)、
(iii) 本発明の化合物が第3級アミノ基を含有する場合、その第2級アミノ誘導体、
(iv) 本発明の化合物が第2級アミノ基を含有する場合、その第1級誘導体(例えば、−NH)、
(v) 本発明の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体(例えば、−Ph→−PhOH)および
(vi) 本発明の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体(例えば、−CONH→COOH)
が包含される。
1個または複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、2種以上の立体異性体として存在しうる。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス/トランス(またはZ/E)異性体が可能である。構造異性体が、低エネルギー障壁を介して相互転換可能である場合、互変異性(「tautomerism」)が生じうる。これは、例えばイミノ、ケトまたはオキシム基を含有する本発明の化合物では、プロトン互変異性の形態を、または芳香族部分を含有する化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態をとりうる。したがって、単一化合物が、1種を超える異性で存在しうる。
1種を超える異性を示す化合物およびそれらの1種または複数の混合物を包含する本発明の化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態全てが、本発明の範囲内に包含される。また、対イオンが光学活性であってもよい酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、d−乳酸塩もしくはl−リシンまたはラセミ体、例えばdl−酒石酸塩もしくはdl−アルギニンが包含される。
「立体異性体」との用語は、同一の化学構造を有するが、空間におけるその原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。特に、「鏡像異性体」との用語は、相互に重ね合わせることのできない鏡像である、化合物の2種の立体異性体を指す。本明細書で使用される場合、「ラセミ」または「ラセミ混合物」との用語は、特定の化合物の鏡像異性体の1:1混合物を指す。他方で、「ジアステレオ異性体」との用語は、2個以上の不斉中心を含み、相互に鏡像でない立体異性体対の関係を指す。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。本発明の化合物の炭素−炭素結合は本明細書では、実線:
Figure 0004567099
中実くさび:
Figure 0004567099
または破線くさび:
Figure 0004567099
を使用して示されていることがある。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子での可能な立体異性体の全てが包含されることを示すこととする。不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさびの使用は、示されている立体異性体のみが包含されることを意味することを示すこととする。本発明の化合物は、1個を超える不斉炭素原子を含有しうることも可能である。これらの化合物では、不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、可能な立体異性体の全てが包含されることを意味することを示すこととする。本発明の化合物中の1個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさびの使用は、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すこととする。
シス/トランス異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
個々の鏡像異性体を調製/単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用してのラセミ体(または塩もしくは誘導体のラセミ体)の分割が包含される。
別法では、ラセミ体(またはラセミ前駆体)を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または本発明の化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、1−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させることができる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な1種または複数の鏡像異性体に変換することもできる。
クロマトグラフィー、典型的にはHPLCを不斉樹脂上で、炭化水素、典型的にはイソプロパノールなどのアルコール溶媒0から50体積%、典型的には2から20体積%およびアルキルアミン0から5体積%、典型的にはジエチルアミン0.1体積%を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物(およびそのキラル前駆体)を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。
任意のラセミ体が結晶化する場合、2種の異なるタイプの結晶が可能である。第一のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する結晶の1種の均一な形態が生じる前記のラセミ化合物(真のラセミ化合物)である。第二のタイプは、それぞれ単一の鏡像異性体を含む2種の形態の結晶が等モル量で生じるラセミ混合物または複合体である。
ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両方が、同一の物理的特性を有する一方で、これらは、真のラセミ化合物に比べて異なる物理的特性を有することもある。ラセミ混合物は、当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、E.L.ElielおよびS.H.Wilenによる「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley、1994年)参照。
本発明はまた、哺乳動物における異常な細胞増殖を治療する方法に関する。一実施形態では、本発明は、前記哺乳動物に、異常な細胞増殖を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞増殖を治療する方法に関する。
他の実施形態では、異常な細胞増殖は、癌である。
他の実施形態では、癌は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫または1種もしくは複数の前記癌の組合せからなる群から選択される。
本発明はまた、哺乳動物における癌充実性腫瘍を治療する方法に関する。一実施形態では、本発明は、前記哺乳動物に、前記癌充実性腫瘍を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物における癌充実性腫瘍を治療する方法に関する。
他の実施形態では、癌充実性腫瘍は、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚(黒色腫)、内分泌、子宮、睾丸または膀胱の腫瘍である。
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物における異常な細胞増殖を治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物に、異常な細胞増殖を治療するのに有効な量の本発明の化合物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む。
一実施形態では、外胚葉、中胚葉または内胚葉由来癌を治療する方法を提供する。
さらに他の実施形態では、本発明は、異常な細胞増殖を治療するのに有効な量の本発明の化合物および薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物における異常な細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、次の一般的な方法により、および実施例部分に詳細に記載されている方法により調製することができる。
Figure 0004567099
本明細書で請求されている化合物は、スキーム1に記載されている通りに調製することができる。ステップ1では、カルボン酸エステルおよび保護アミンで置換されている化合物Aを塩化メシルと反応させて、アルコールの対応するメシレートを形成し、次いでこれを、アジ化ナトリウムで置き換え、続いて、当業者によく知られている水素化または同様の還元条件下で還元する。当業者であれば、別法で、アルコールをケトンに酸化させ、続いて保護アミンで還元アミノ化し、次いで脱保護するなどの複数の異なる経路で、この変換を達成することができることを認めるであろう。ステップ2では、化合物Bに結合しているアミノ基を例えば、活性化カルボン酸、イソシアネートまたは塩化カルバモイルと反応させて、化合物Cを生じさせることができる。カルボン酸を、カルボン酸塩化物として、例えば、塩化ピバロイルもしくはクロロギ酸イソプロピルから形成される混合無水物として、またはカルボン酸をN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、プロピルホスホン酸無水物などのカップリング試薬または当業者によく知られている他のアミド形成試薬で処理することにより形成されるような活性中間体として活性化させることができる。ステップ2は、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、幅広い温度、但し、通常は室温から約80℃の温度で最も良好に行われる。ステップ3では、カルボン酸エステルを、当業者に知られている手段により脱保護することができる。例えば、エチルエステルを、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いて、例えば、エタノールなどのアルコール溶媒中またはエタノール、メタノールまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒と水との混合物中でけん化することができる。けん化は、幅広い温度で、但し、通常は室温から約80℃の温度で行うことができる。ステップ4では、化合物Dのカルボン酸を置換ベンゼン−1,2−ジアミンと、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、プロピルホスホン酸無水物などのカップリング試薬または当業者によく知られている他のアミド形成試薬の存在下に反応させる。出発物質は、実施例中で別段に記載されていない限り、市場から入手可能である。反応は、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中で最も良好に行われる。反応を、幅広い温度で、但し、通常は室温から約80℃の温度で行うことができる。ステップ5では、次いで、酢酸などの酸の存在下に約100℃に加熱することにより、または上記のカップリングのさらなるポーションで処理することにより、生じたベンゼン−1,2−ジアミンモノアミドを環化させて、ベンズイミダゾール環を形成する。続いて、ステップ6では、t−ブトキシカルボニル保護基を、塩化水素を1,4−ジオキサン、酢酸エチルまたは塩化メチレンなどの適切な溶媒中で用いて、またはトリフルオロ酢酸をそのまま、または塩化メチレンなどの適切な溶媒中で用いて除去する。ステップ6は、幅広い温度で、但し、通常は約0℃から室温で行うことができる。当業者であれば、t−ブトキシカルボニル保護基がスキーム1には示されているが、アミンは、別の方法で、当業者に知られている方法により除去することができるベンジルオキシカルボニル基などを用いて保護することができることを認めるであろう。ステップ7では、アルデヒドと反応させ、生じたイミンをシアノホウ水素化などの還元剤で、メタノールなどの溶媒中、約0℃から約80℃の範囲の温度で還元することにより、化合物Gのアミンを置換することができる。トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの別の還元剤、さらに当業者に知られている他のものを使用することができる。ステップ7はまた、当業者に知られている通りに化合物G中の反応性官能基を適切に保護しつつ、化合物Gをヨウ化メチルなどのアルキル化剤と反応させることにより、達成することができる。
例として、実施例31の遊離塩基の合成をスキーム2に示し、下記でより詳細に記載する。市販されている保護エステル化合物Jを、塩化メタンスルホニルおよび4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)の混合物とピリジン中で反応させ、化合物Kを得る。次いで、化合物Kをアジ化ナトリウムとN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中で反応させ、アジド化合物Lを得、次いでこれを、水素および炭素上のパラジウムを使用して還元して、アミノ化合物Mを得る。化合物Mを4−イソシアナトベンゾニトリルとテトラヒドロフラン(THF)中、トリエチルアミンの存在下に反応させて、尿素誘導体化合物Nを得る。次いで、水酸化リチウムを使用して、THF、メタノールおよび水の混合物中で、化合物N中のエステルをけん化して、対応するカルボン酸化合物Oを得た。カップリング剤としてのベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を使用して、化合物Oと1,2−フェニレンジアミンとのカップリングをDMF中で行うと、アミド化合物Pが得られた。化合物Pを初めに酢酸と反応させて、BOC保護インドール中間体を得て、次いでこれを、トリフルオロ酢酸と反応させて、BOC基を除去した。次いで、このさらなる中間体化合物をホルムアルデヒドと、シアノホウ水素化ナトリウムの存在下に反応させて、最終化合物Qを得た。化合物Qは、通常の当業者に知られている方法に従って遊離塩基形態または塩形態で得ることができる。Jなどの前駆体化合物および対応する立体異性体は、市場で入手することができるか、または当業者に知られている方法に従って調製することができる。
Figure 0004567099
上記の通り、本発明の化合物は、SMOの阻害剤として有用である。
これらの化合物のインビトロ活性を決定する方法を下記に記載する:
スムースンド(SMO)/ソニックヘッジホッグ(SHh)一過性転写活性化アッセイ
1日目に、2×106個のC3H10T1/2細胞(ATCC #CCL−226)を分離し、2mMのL−グルタミン(Invitrogen #25030−081)、0.1単位/mLのペニシリンおよび0.1μg/mLのストレプトマイシン(Invitrogen #15140−122)および10%のウシ胎児血清(FBS、Invitrogen #16140−071)を補足した増殖培地のイーグル基本培地12ml(BME、Invitrogen #21010−046)にT−75フラスコ(Costar #3376)中で播種した。これらを、37℃、5%COで4時間付着させた。次いで、細胞を、Fugene6(Roch #11 814 443 001)を使用して次の反応でトランスフェクションした:Fugene6 48μLおよびOpti−MEM745μL(Invitrogen #31985−070)を混合し、室温で5分間撹拌した。pGL4.14/mGli(CS)DNA8μg(10×ネズミGli応答エレメントおよび最小CSプロモーター)およびpEGFP DNA0.5μg(Clontech)を加え、穏やかに混合し、室温で20分間インキュベーションした。次いで、このトランスフェクションミックス全体を、細胞を含有するT−75フラスコに加えた。細胞を37℃、5%COで18〜24時間インキュベーションした。
2日目に、トランスフェクションされた細胞をトリプシン処理し、白色の96ウェルプレート(Costar #3917)内に100μL/ウェルの増殖培地中、20000細胞/ウェルの濃度で播種した。細胞を4時間で回収し、その後、2mMのL−グルタミン、0.1単位/mLのペニシリンおよび0.1μg/mLのストレプトマイシンおよび0.5%の子ウシ血清(CS、Invitrogen #26170−043)を補足した血清飢餓培地であるダルベッコ変法イーグル培地(DMEM、Invitrogen #21063−029)を加えた。増殖培地を吸引除去し、細胞を飢餓培地100μLですすいだ。次いで、飢餓培地95μLを各ウェルに加えた。細胞を37℃、5%COで20時間インキュベーションした。
3日目に、細胞に試験化合物を2μMから2nMの範囲の最終濃度で投与した。細胞に化合物を投与した直後に、組換えヒトソニックヘッジホッグ(SHh、R&D Systems #1845−SH)を250ng/mLの最終濃度まで加えた。SHhの25μgバイアルをPBS/0.1%BSA250μLで再構成して、作業ストック100ng/μLを得た。次いで、この作業ストックを、飢餓培地中で1:20に希釈した。トランスフェクションさせた細胞を化合物およびSHhと共に37℃、5%COで20時間インキュベーションした。
ルシフェラーゼアッセイを4日目に、Dual−Glo Luciferaseアッセイシステム(Promega #E2940)を使用してPromegaプロトコルに従って行った。簡便には、Dual−Gloルシフェラーゼ試薬を作成し、100μLを培地を含有する96ウェルプレートの各ウェルに加えた。プレートを室温で10分間振盪し、次いで、TopCount(Perkin−Elmer)で読み取った。発光を記録した。
本発明はまた、ヒトを包含する哺乳動物における異常な細胞増殖を治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物に異常な細胞増殖を治療するのに有効な量の上記で定義された通りの本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはそのプロドラッグを投与することを含む。本方法の一実施形態では、異常な細胞増殖は、これらに限られないが、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、多発性骨髄腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、髄芽細胞腫または1種もしくは複数の前記癌の組合せを包含する癌である。一実施形態では、方法は、哺乳動物に前記癌充実性腫瘍を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。一実施形態では、哺乳動物における充実性および液状腫瘍を治療する方法を提供し、これは、前記哺乳動物に、このような腫瘍を治療するのに有効な本発明の化合物を投与することを含む。一実施形態では、充実性腫瘍は、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚(黒色腫)、内分泌、子宮、睾丸および膀胱の腫瘍である。
前記方法の他の実施形態では、前記異常な細胞増殖は、これらに限られないが、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄を包含する良性増殖性疾患である。
他の実施形態では、哺乳動物における多発性骨髄腫を治療する方法を提供し、これは、前記哺乳動物に、多発性骨髄腫を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明はまた、哺乳動物における異常な細胞増殖を治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物に、異常な細胞増殖を治療するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む。
本発明はまた、ヒトを包含する哺乳動物における異常な細胞増殖を治療するための医薬組成物に関し、これは、異常な細胞増殖を治療するのに有効な量の上記で定義された通りの本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容できる担体を含む。前記組成物の一実施形態では、前記異常な細胞増殖は、これらに限られないが、基底細胞癌、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫または1種もしくは複数の前記癌の組合せを包含する癌である。前記医薬組成物の他の実施形態では、前記異常な細胞増殖は、これらに限られないが、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄を包含する良性増殖性疾患である。
本発明はまた、哺乳動物における異常な細胞増殖を治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物に異常な細胞増殖を治療するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはそのプロドラッグを、抗転移剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む。本発明はまた、異常な細胞増殖を治療するための医薬組成物を企図しており、ここで、組成物は、異常な細胞増殖を治療するのに有効な上記で定義された通りの本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはそのプロドラッグならびに有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される他の抗腫瘍剤を包含する。一実施形態では、哺乳動物における異常な細胞増殖を治療する方法を提供し、これは、前記哺乳動物に本発明の化合物の量を、ターゲットとする療法と組み合わせて投与することを含む。
本発明はまた、哺乳動物における幹細胞産生または幹細胞再生を阻害する方法に関し、これは、本発明の化合物を前記哺乳動物に、幹細胞産生または幹細胞再生を阻害するのに有効な量で投与することを含む。
本発明はまた、哺乳動物における赤血球および骨髄血液障害を治療する方法に関し、これは、本発明の化合物を前記哺乳動物に、このような血液障害を治療するのに有効な量で投与することを含む。
本発明はまた、ヒトを包含する哺乳動物における血管形成を随伴する障害を治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物に、前記障害を治療するのに有効な量の上記で定義された通りの本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、上記で列挙された1種または複数の抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む。このような障害には、黒色腫などの癌性腫瘍;加齢性黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症および増殖性糖尿病性網膜症からの網膜血管新生などの眼障害;関節リウマチ;骨粗鬆症、ぺージェット病、悪性疾患の体液性高カルシウム血症、骨への腫瘍転移からの高カルシウム血症およびグルココルチコイド治療により誘発される骨粗鬆症などの骨損失障害;冠状動脈再狭窄;ならびにアデノウイルス、ハンタウイルス、ボレリア−バーグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、イェルシニア種(Yersinia spp.)、ボルデテラ−ペルツッシス(Bordetella pertussis)およびA群連鎖球菌から選択される微生物病原体を随伴するものを包含するある種の微生物感染が包含される。
本発明はまた、哺乳動物における異常な細胞増殖を治療する方法(および医薬組成物)に関し、これは本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの量と、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択される1種または複数の物質の量との組合せを含み、その際、これらの量が一緒になって、前記異常な細胞増殖を治療するのに有効である。
MMP−2(マトリックス−メタロプロテイナーゼ2)阻害剤、MMP−9(マトリックス−メタロプロテイナーゼ9)阻害剤およびCOX−II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤などの抗血管新生剤を、この方法で本明細書に記載の本発明の化合物および医薬組成物と組み合わせて使用することができる。有用なCOX−II阻害剤の例には、CELEBREX(商標)(セレコキシブ)、Bextra(バルデコキシブ)、パラコキシブ、Vioxx(ロフェコキシブ)およびArcoxia(エトリコキシブ)が含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、WO96/33172(1996年10月24日公開)、WO96/27583(1996年3月7日公開)、欧州特許出願第97304971.1号明細書(1997年7月8日出願)、欧州特許出願第99308617.2号明細書(1999年10月29日出願)、WO98/07697(1998年2月26日公開)、WO98/03516(1998年1月29日公開)、WO98/34918(1998年8月13日公開)、WO98/34915(1998年8月13日公開)、WO98/33768(1998年8月6日公開)、WO98/30566(1998年7月16日公開)、欧州特許出願第606046号明細書(1994年7月13日公開)、欧州特許出願第931788号明細書(1999年7月28日公開)、WO90/05719(1990年5月331日公開)、WO99/52910(1999年10月21日公開)、WO99/52889(1999年10月21日公開)、WO99/28667(1999年6月17日公開)、PCT国際出願第IB98/01113(1998年7月21日出願)、欧州特許出願第99302232.1号明細書(1999年5月25日出願)、英国特許出願第9912961.1号明細書(1999年6月3日出願)、米国特許仮出願第60/148464号明細書(1999年8月12日出願)、米国特許第5863949号明細書(1999年1月26日付与)、米国特許第5861510号明細書(1999年1月19日付与)および欧州特許第780386号明細書(1997年6月25日公開)に記載されており、これらは全て、その全体が参照により本明細書に援用される。好ましいMMP−2およびMMP−9阻害剤は、MMP−1を阻害する活性をほとんど有さないか、有さないものである。他のマトリックスメタロプロテイナーゼ(即ち、MMP−1、MMP−3、MMP−4、MMP−5、MMP−6、MMP−7、MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−12およびMMP−13)に対してMMP−2および/またはMMP−9を選択的に阻害するものが、さらに好ましい。
本発明の化合物と組み合わせるのに有用なMMP阻害剤のいくつかの具体的な例は、AG−3340、RO32−3555、RS13−0830および次のリストに挙げられている化合物ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物およびプロドラッグである:
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−exo−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸;
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−exo−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−endo−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;および
3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド。
VEGF阻害剤、例えば、SU−11248、SU−5416およびSU−6668(Pfizer Inc.、South San Francisco、California、USA所在)もまた、本発明の化合物と組み合わせることができる。VEGF阻害剤は例えば、WO99/24440(1999年5月20日公開)、PCT国際出願PCT/IB99/00797(1999年5月3日出願)、WO95/21613(1995年8月17日公開)、WO99/61422(1999年12月2日公開)、米国特許第5834504号明細書(1998年11月10日付与)、WO98/50356(1998年11月12日公開)、米国特許第5883113号明細書(1999年3月16日付与)、米国特許第5886020号明細書(1999年3月23日付与)、米国特許第5792783号明細書(1998年8月11日付与)、米国特許第6653308号明細書(2003年11月25日付与)、WO99/10349(1999年3月4日公開)、WO97/32856(1997年9月12日公開)、WO97/22596(1997年6月26日公開)、WO98/54093(1998年12月3日公開)、WO98/02438(1998年1月22日公開)、WO99/16755(1999年4月8日公開)およびWO98/02437(1998年1月22日公開)に記載されており、これらは全て、その全体が参照により本明細書に援用される。いくつかの具体的なVEGF阻害剤の他の例は、IM862(Cytran Inc.、Kirkland、Washington、USA所在);アバスチン、抗VEGFモノクローナル抗体(Genentech,Inc.、South San Francisco、California所在);およびアンギオザイム、Ribozyme(Boulder、Colorado)およびChiron(Emeryville、California)からの合成リボザイムである。
GW−282974(Glaxo Wellcome plc)などのErbB2受容体阻害剤およびモノクローナル抗体AR−209(Aronex Pharmaceuticals Inc.、The Woodlands、Texas、USA)および2B−1(Chiron)を、本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。このようなerbB2阻害剤には、ハーセプチン、2C4およびペルツズマブが包含される。このようなerbB2阻害剤には、WO98/02434(1998年1月22日公開)、WO99/35146(1999年7月15日公開)、WO99/35132(1999年7月15日公開)、WO98/02437(1998年1月22日公開)、WO97/13760(1997年4月17日公開)、WO95/19970(1995年7月27日公開)、米国特許第5587458号明細書(1996年12月24日付与)および米国特許第5877305号明細書(1999年3月2日付与)に記載されているものが包含され、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。本発明で有用なerbB2受容体阻害剤はまた、米国特許仮出願第60/117341号明細書(1999年1月27日出願)および米国特許仮出願第60/117346号明細書(1999年1月27日出願)に記載されており、これらは両方とも、その全体が参照により本明細書に援用される。他のerbb2受容体阻害剤には、TAK−165(武田薬品)およびGW−572016(Glaxo−Wellcome)が包含される。
スチレン誘導体などの様々な他の化合物も、チロシンキナーゼ阻害特性を有することが判明しており、チロシンキナーゼ阻害剤のうちの数種は、erbB2受容体阻害剤として識別されている。さらに最近では、5つの欧州特許刊行物、即ち、EP0566226A1(1993年10月20日公開)、EP0602851A1(1994年6月22日公開)、EP0635507A1(1995年1月25日公開)、EP0635498A1(1995年1月25日公開)およびEP0520722A1(1992年12月30日公開)は、そのチロシンキナーゼ阻害特性に起因する抗癌特性を有するとしてある種の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体に関している。また、世界特許出願WO92/20642(1992年11月26日公開)は、異常な細胞増殖を阻害するのに有用であるチロシンキナーゼ阻害剤としてのある種のビス−モノおよび二環式アリールおよびヘテロアリール化合物に関している。世界特許出願WO96/16960(1996年6月6日公開)、WO96/09294(1996年3月6日公開)、WO97/30034(1997年8月21日公開)、WO98/02434(1998年1月22公開)、WO98/02437(1998年1月22公開)およびWO98/02438(1998年1月22公開)もまた、同じ目的のために有用なチロシンキナーゼ阻害剤としての置換二環式複素芳香族誘導体に関する。抗癌化合物に関する他の特許出願は、世界特許出願WO00/44728(2000年8月3日公開)、EP1029853A1(2000年8月23日公開)およびWO01/98277(2001年12月12日公開)であり、これらは全て、その全体が参照により本明細書に援用される。
本発明の化合物と共に使用することができる他の抗増殖剤には、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼPDGFrの阻害剤が包含され、これらには、次の米国特許出願:第09/221946号明細書(1998年12月28日出願);第09/454058号明細書(1999年12月2日出願);第09/501163号明細書(2000年2月9日出願);第09/539930号明細書(2000年3月31日出願);第09/202796号明細書(1997年5月22日出願);第09/384339号明細書(1999年8月26日出願);および第09/383755号明細書(1999年8月26日出願)に開示および請求されている化合物ならびに次の米国特許仮出願:第60/168207号明細書(1999年11月30日出願);第60/170119号明細書(1999年12月10日出願);同第60/177718号明細書(2000年1月21日出願);第60/168217号明細書(1999年11月30日出願)および第60/200834号明細書(2000年5月1日出願)に開示および請求されている化合物が包含される。前記の特許出願および特許仮出願はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
本発明の化合物はまた、異常な細胞成長または癌を治療するのに有用な他の薬剤と共に使用することもでき、これには、これらに限られないが、CTLA4(細胞毒性リンパ球抗原4)抗体などの抗腫瘍免疫応答を増強しうる薬剤およびCTLA4を遮断しうる他の薬剤ならびに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば、上記の「背景」部分に挙げられている参考文献に記載されているファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖薬が包含される。本発明で使用することができる具体的なCTLA4抗体には、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許仮出願第60/113647号明細書(1998年12月23日出願)に記載されているものが包含される。
本発明の化合物は、単独の療法として施与することができるか、または1種もしくは複数の他の抗腫瘍剤、例えば、有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン;アルキル化剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド;代謝拮抗剤、例えば、5−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素または例えば、N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸などの欧州特許出願第239362号明細書に開示されている好ましい代謝拮抗剤の1種;成長因子阻害剤;細胞周期阻害剤;インターカレーション抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン;酵素、例えばインターフェロン;ならびに抗ホルモン、例えばNolvadex(タモキシフェン)などの抗エストロゲンまたは例えば、Casodex(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)などの抗アンドロゲンから選択されるものを例えば伴ってもよい。
本発明の化合物は、単独で、または1種もしくは複数の様々な抗癌剤または支持的ケア剤と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の化合物は、細胞毒性薬、例えば、カンプトテシン、イリノテカンHCl(Camptosar)、エドテカリン、SU−11248、エピルビシン(Ellence)、ドセタキセル(Taxotere)、パクリタキセル、リツキシマブ(Rituxan)、ベバシズマブ(Avastin)、メシル酸イマチニブ(Gleevac)、Erbitux、ゲフィチニブ(Iressa)およびこれらの組合せからなる群から選択される1種または複数と共に使用することができる。本発明はまた、本発明の化合物をホルモン療法、例えば、エキセメスタン(Aromasin)、Lupron、アナストロゾール(Arimidex)、クエン酸タモキシフェン(Nolvadex)、Trelstarおよびこれらの組合せと共に使用することを企図している。さらに、本発明は、単独か、または1種もしくは複数の支持的ケア製品、例えば、Filgrastim(Neupogen)、オンダンセトロン(Zofran)、Fragmin、Procrit、Aloxi、Emendまたはこれらの組合せからなる群から選択される製品と組み合わせた本発明の化合物を提供する。治療の個々の成分を同時か、連続してか、別々に投与することにより、このような共同治療を達成することができる。
本発明の化合物は、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロンおよび/または生物学的応答調節剤と共に使用することができる。これに関して、下記は、本発明の化合物と使用することができる二次的薬剤の例の非限定的リストである。
アルキル化剤には、これらに限られないが、ナイトロジェンマスタードN−オキシド、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、AMD−473、アルトレタミン、AP−5280、アパジコン(apaziquone)、ブロスタリシン(brostallicin)、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イフォスファミド、KW−2170、マフォスファミドおよびミトラクトールが包含され;白金配位アルキル化化合物には、これらに限られないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、またはサトルプラチン(satrplatin)が包含され、
代謝拮抗剤には、これらに限られないが、メトトレキセート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル(5−FU)が単独で、またはロイコボリン、テガフル、UFT、ドキシフルリジン、カルモフル(carmofur)、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン、5−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、TS−1、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスフェート、二ナトリウムプレメトレキセド、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン(triapine)、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン;または例えば、N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸などの欧州特許出願第239362号明細書に開示されている好ましい代謝拮抗剤のうちの1種およびこれらの組合せと組み合わされた形態で包含され、
抗生物質には、これらに限られないが、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アナマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン(valrubicin)またはジノスタチンが包含され、
ホルモン療法剤、例えば、エキセメスタン(Aromasin)、Lupron、アナストロゾール(Arimidex)、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、クエン酸タモキシフェン(Nolvadex)およびフルベストラント、Trelstar、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール(Femara)などの抗エストロゲンまたはビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Casodex(登録商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)などの抗アンドロゲンならびにこれらの組合せが包含され、
植物由来抗腫瘍物質には例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル(Taxotere)およびパクリタキセルから選択されるものが包含され、
細胞毒トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン(diflomotecan)、イリノテカンHCl(Camptosar)、エドテカリン、エピルビシン(Ellence)、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン(gimatecan)、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピキサントロン(pixantrone)、ルビテカン、ソブゾキサン、SN−38、タフルポシドおよびトポテカンおよびこれらの組合せからなる群から選択される1種または複数の薬剤が包含され、
免疫学的増強剤には、インターフェロンおよび数多くの他の免疫増強剤が包含される。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロン、アルファ−2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−1aまたはインターフェロンガンマ−n1が包含される。他の薬剤には、PF3512676、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、TheraCys、ユベニメックス、WF−10、アルデスロイキン、アレムズマブ、BAM−002、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン(Corixa)、モルグラモスチム、OncoVAX−CL、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン(tecleukin)、チマラシン(thymalasin)、トシツモマブ、ビルリジン、Z−100、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ、プロベンジが包含され、
生物学的応答調節剤は、組織細胞の生存、成長または分化などの生体生物の防衛機構または生物学的応答を調整して、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ユベニメックスが包含され、
他の抗癌剤には、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、I−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロトネ(tazarotne)、TLK−286、ベルケード、タルセバまたはトレチノインが包含され、
他の抗血管形成化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、アプリジン、シレングチド(cilengtide)、コンブレタスタチンA−4、エンドスタチン、ハロフギノン、レビマスタット(rebimastat)、レモマブ(removab)、レブリミド、スクアラミン、ウクラインおよびビタキシンが包含され、
白金配位化合物には、これらに限られないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチンまたはオキサリプラチンが包含され、
カンプトテシン誘導体には、これらに限られないが、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、イリノテカン、SN−38、エドテカリンおよびトポテカンが包含され、
チロシンキナーゼ阻害剤は、イレッサまたはSU5416であり、
抗体には、ヘルセプチン、エルビツクス、アバスチンまたはリツキシマブが包含され、
インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロン、アルファ−2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−1aまたはインターフェロンガンマ−n1が包含され、
生物学的応答調節剤は、組織細胞の生存、成長または分化などの生体生物の防衛機構または生物学的応答を調節して、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールまたはユベニメックスが包含され、
他の抗腫瘍剤には、ミトキサントロン、I−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチンまたはトレチノインが包含される。
本明細書で使用される場合、「異常な細胞増殖」は、別段に記載のない限り、正常な調節機序から独立(例えば接触阻害の喪失)している細胞増殖を指す。これには、(1)突然変異チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞(腫瘍);(2)異常なチロシンキナーゼ活性が生じている他の増殖性疾患の良性および悪性細胞;(4)受容体チロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍;(5)異常なセリン/トレオニンキナーゼ活性化により増殖する任意の腫瘍;および(6)異常なセリン/トレオニンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常な増殖が包含される。
本発明の化合物は、SMOの強力な阻害剤であるので、全て、哺乳動物、特にヒトにおける抗増殖剤(例えば、抗癌剤)、抗腫瘍(例えば、充実性腫瘍に対して有用)、抗血管形成(例えば、血管の増殖を停止または予防)としての治療的使用に適している。特に、本発明の化合物は、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、肝臓癌腫、肉腫、膠芽細胞腫、頭頸部の悪性および良性腫瘍ならびに皮膚の良性過形成(例えば、乾癬)および前立腺の良性過形成(例えば、BPH)などの他の過形成状態などの様々なヒト高増殖性障害を予防および治療する際に有用である。加えて、本発明の化合物は、幅広い白血病およびリンパ系悪性病変に対して活性を有しうると期待される。
本発明の一実施形態では、癌は、肺癌、骨癌、膵臓癌、胃癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、婦人科癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎癌、扁平上皮細胞、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳、下垂体腺腫または1種もしくは複数の前記癌の組合せから選択される。
他の実施形態では、癌は、これらに限られないが、乳房、肺、結腸、脳(例えば、神経膠芽細胞腫)、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚(黒色腫)、内分泌、子宮、睾丸および膀胱の腫瘍などの充実性腫瘍から選択される。
本発明の方法は、正常な細胞、組織および臓器、さらに、ptc機能喪失、ヘッジホッグ機能獲得またはスムースンド機能獲得の表現型を有するものを包含する幅広い細胞、組織および器官の修復および/または機能性能を調節する際に、Smoを阻害する小分子を使用することを包含する。例えば、対象の方法は、神経組織の調節、骨および軟骨の形成および修復、精子形成の調節、平滑筋の調節、肺、肝臓および霊長類の腸から生じる他の臓器の調節、造血機能の調節、皮膚および髪成長の調節などの範囲にわたる治療的および審美的用途を有する。さらに、対象の方法は、培養で得られる細胞で(in vitro)、または動物全体の細胞で(in vivo)行うことができる。例えば、PCT公開WO95/18856およびWO96/17924参照。
本明細書で使用される場合、「治療する」との用語は、別段に示されていない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態またはこのような障害もしくは状態の1種または複数の症状の進行を逆転、緩和、阻害するか、予防することを意味している。本明細書で使用される場合、「治療」との用語は、別段に示されていない限り、「治療する」で直前で定義された治療することの作用を指す。
本発明はまた、前記で定義した通りの式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容できる補助剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、前記で定義した通りの式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる補助剤、希釈剤または担体との混合を含む本発明の医薬組成物に関する。
他の実施形態では、任意の式I、II(a)、II(b)、II(c)、II(d)、II(e)、III(a)、III(b)、III(c)、III(d)、III(e)、IV(a)、IV(b)、IV(c)、IV(d)、IV(e)、V(a)、V(b)、V(c)、V(d)、V(e)、VI(a)、VI(b)、VI(c)、VI(d)、VI(e)、VII(a)、VII(b)、VII(c)、VII(d)およびVII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩を、癌を治療するための医薬品の調製で使用する方法を提供する。
前述の治療的使用では、投与される用量は勿論、使用される化合物、投与方法、所望の治療および適応とされる障害に伴って変動する。式Iの化合物または薬学的に許容できる塩の1日用量は、1mgから1グラム、好ましくは、1mgから250mg、より好ましくは、10mgから100mgの範囲であってよい。
本発明はまた、持続放出組成物を包含する。
本発明の化合物(後記では「活性化合物」)の投与は、作用部位に化合物を送達することを可能にする任意の方法により行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴を包含する)、局所および直腸投与が包含される。
活性化合物は、単独治療として適用することができるか、または1種もしくは複数の他の抗腫瘍物質、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン;アルキル化剤、例えばシス−プラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド;代謝拮抗剤、例えば5−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素または例えば、N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸などの欧州特許出願第239362号明細書に開示されている好ましい代謝拮抗剤の1種;成長因子阻害剤;細胞周期阻害剤;インターカレーション抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン;酵素、例えばインターフェロン;ならびに抗ホルモン、例えばNolvadex(商標)(タモキシフェン)などの抗エストロゲンまたは例えば、Casodex(商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)などの抗アンドロゲンから選択されるものを例えば伴ってもよい。このような共同治療は、治療の個々の成分を同時に、連続して、または別々に投与する方法により達成することができる。
医薬組成物は例えば、経口投与では錠剤、カプセル、丸薬、粉剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤として、非経口注射では無菌液剤、懸濁剤もしくはエマルションとして、局所投与では軟膏もしくはクリームとして、または直腸投与では坐剤として適切な形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量を1回投与するために適した単位投与形態であってよい。医薬組成物は、慣用の医薬担体または賦形剤ならびに活性成分として本発明による化合物を包含する。加えて、これは、他の医薬的または薬学的薬剤、担体、補助剤などを包含してもよい。
非経口投与形態の例には、無菌水性液剤、例えば、プロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤が包含される。このような投与形態は、望ましい場合には、適切に緩衝されていてよい。
適切な医薬担体には、不活性な希釈剤または充填剤、水および様々な有機溶媒が包含される。医薬組成物は、望ましい場合には、香料、結合剤、賦形剤などの付加的な成分を含有してもよい。したがって、経口投与では、クエン酸などの様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と共に、さらにスクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と共に使用することもできる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑剤が往々にして、錠剤化目的のために有用である。同様のタイプの固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中で使用することもできる。したがって、好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールが包含される。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与で望ましい場合には、本明細書に記載の活性化合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはこれらの組合せなどの希釈剤と共に、様々な甘味剤または香料、着色剤または染料と、望ましい場合には、乳化剤または懸濁剤と組み合わせることができる。
特定の量の活性化合物を伴う様々な医薬組成物を調製する方法は、知られているか、または当業者には明白であろう。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easter,Pa.、第15版(1975年)参照。
下記に示される実施例および調製で、本発明の化合物およびこのような化合物を調製する方法をさらに詳述および例示する。本発明の範囲は、下記の実施例および調製の範囲に何ら制限されないことを理解されたい。下記の実施例では、単一のキラル中心を伴う分子は、別段に示されていない限り、ラセミ混合物として存在する。2個以上のキラル中心を伴う分子は、別段に示されていない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体/ジアステレオ異性体は、当業者に知られている方法により得ることができる。
HPLCクロマトグラフィーが下記の調製および実施例で言及されている場合、使用される一般的な条件は、別段に示されていない限り、次の通りである。使用されるカラムは、Polaris 5 C18−Aカラム、20×2.0mmであり、A95%/B5%(A:水98%、アセトニトリル2%、ギ酸0.01%;B:アセトニトリル100%、ギ酸0.005%)で出発し、B100%で終了する流速1.0mL/分の3.76分勾配溶離を伴う。化合物をUV吸収およびエレクトロスプレー質量イオン化により検出した。
下記に示される実施例および調製で、本発明の化合物およびこのような化合物を調製する方法をさらに詳述および例示する。下記の実施例および調製の範囲に、本発明の範囲は何ら制限されないことを理解されたい。下記の実施例では、単一のキラル中心を伴う分子は、別段に示されていない限り、ラセミ混合物として存在する。2個以上のキラル中心を伴う分子は、別段に示されていない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体/ジアステレオ異性体は、当業者に知られている方法により得ることができる。
(実施例1)
N−((2R,4R)−1−メチル−2−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
Figure 0004567099
(2R,4S)−1−tert−ブチル2−メチル4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート:(F.Machetti、F.M.Cordero、F.De Sarlo、A.M.Papini、M.C.Alcaro、A.Brandi、Eur.J.Org.Chem.2004、2928〜2935に記載されている通り)
MsCl(6.61mL、85mmol)を0℃で、(2R,4S)−1−tert−ブチル2−メチル4−ヒドロキシピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(21g、81mmol)およびDMAP(100mg、0.81mmol)のピリジン(50mL)中の溶液に滴加した。混合物を室温で5時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮して、大部分の溶媒を除去した。ブライン(200mL)を加え、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層をMgSO上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、表題化合物26.7g(98%)が無色のオイルとして得られた。LC−MS:338.1(t=1.9分)。
(2R,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−アジドピペリジン−1,2−ジカルボキシレート:
NaN(15.8g、243mmol)を(2R,4S)−1−tert−ブチル2−メチル4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(26.7g、81mmol)の無水DMF(100mL)溶液に加えた。混合物を60℃で18時間加熱した。水(300mL)を反応混合物に加え、酢酸エチル/ヘプタン(2:1)(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、無色のオイル22.5g(98%)が得られた。LC−MS:285.0(t=2.5分)。
(2R,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−アミノピペリジン−1,2−ジカルボキシレート:
(2R,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−アジドピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(22.5g、79mmol)をメタノール(400mL)に溶かし、Pd/C(10%、6g)を加え、装置をNおよびHで3回フラッシュした。反応混合物を50psiの圧力、室温で20時間水素化し、セライトで濾過し、メタノールですすぎ、次いで、減圧下に濃縮すると、アミンが無色のオイル20g(96%)として得られた。GC−MS:258(t=2.8分)。
(2R,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート:
BOP(6.59g、14.9mmol)を2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボン酸(2.68g、14.9mmol)およびDIEA(5.3mL、30mmol)のDMF(50mL)中の溶液に加えた。次いで、(2R,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−アミノピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(3.5g、13.5mmol)を混合物に加え、生じた溶液を室温で18時間撹拌した。水(100mL)を加えて、反応をクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、有機層をMgSO上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をCompanion(ReadySep、120g、シリカゲル充填)により、酢酸エチル/ヘプタン20〜50%を用いて精製すると、アミドがオフホワイト色の固体5.4g(95%)として得られた。LC−MC:421.2(t=2.4分)。
(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)ピペリジン−2−カルボン酸:
LiOH(1.23g、51.4mmol)を(2R,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(5.4g、12.8mmol)のTHF/MeOH/水(3:2:1)(60mL)中の溶液に加え、生じた溶液を室温で18時間撹拌した。1MのHCl溶液を反応溶液に加えて、pHを約3に調節し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層をMgSO上で乾燥させ、濃縮すると、酸が白色の固体5.0g(96%)として得られた。LC−MS:407.3;405.3(t=2.2分)。
(2R,4R)−tert−ブチル2−((2−アミノ−4−メチルフェニル)カルバモイル)−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシレート:
4−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(1.65g、13.5mmol)を(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)ピペリジン−2−カルボン酸(5.0g、12mmol)、BOP(5.71g、12.9mmol)およびDIEA(4.3mL、24.6mmol)のDMF(30mL)中の混合物に加え、生じた溶液を室温で8時間撹拌した。水(100mL)を反応混合物に加え、次いで、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層をMgSO上で乾燥させ、濃縮すると、赤色の固体が得られた。Companion(ReadySep、120g、シリカゲル充填)により、メタノール/塩化メチレン1〜5%を用いて、精製を行うと、表題化合物が茶色の固体4.85g(80%)として得られた。LC−MS:511.2(t=2.4分)。
N−((2R,4R)−1−メチル−2−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド:
(2R,4R)−tert−ブチル2−((2−アミノ−4−メチルフェニル)カルバモイル)−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(4.8g、9.4mmol)を酢酸(10mL)に溶かし、65℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸を除去した。次いで、TFA(10mL)を残渣に加えた。生じた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮してTFAを除去し、次の反応をさらに精製することなく行った。水中37%のホルムアルデヒド溶液(3.5mL、47mmol)を残渣のメタノール(50mL)溶液に加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、THF中1Mのシアノホウ水素化ナトリウム(29mL)を慎重に0℃で加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、溶媒を真空蒸発させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)および酢酸エチル(200mL)を加え、混合物を約30分間撹拌した。有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、濃縮した。生成物をCompanion(ReadySep 120g、シリカゲル充填)により、CHOH/CHCl2%〜6−8%を用いて精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体3.0g(78%)として得られた。LC−MS:407.3、405.3(t=1.2分)。
(実施例2)
N−((2R,4R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド:
Figure 0004567099
酢酸(0.075mL、1.3mmol)をN−((2R,4R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド(50mg、0.13mmol)のメタノール(2mL)溶液に加え、次いで、(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(138mg、1.79mmol)を反応溶液に加え、反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、シアノホウ水素化ナトリウム(37mg、0.59mmol)を慎重に加えた。反応混合物を50℃で24時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)および酢酸エチル(30mL)を加えた。有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、濃縮した。生成物をCompanion(ReadySep、12g、シリカゲル充填)により、CHOH/CHCl1%〜5%を用いて精製すると、表題の化合物が白色の固体46mg(85%)として得られた。LC−MS:419.2、417.3(t=1.7分)。
(実施例3)
1−((2R,4R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素
Figure 0004567099
(2R,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ウレイド)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート:
Figure 0004567099
CDI(345mg、2.13mmol)のTHF(10mL)溶液を(2R,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−アミノピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(500mg、1.94mmol)のTHF(15mL)溶液に室温で加えた。反応混合物を70℃で3時間撹拌した。次いで、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(345mg、2.13mmol)を混合物に加え、生じた溶液を60℃で24時間撹拌した。水(50mL)および酢酸エチル(50mL)を混合物に加えた。有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。精製をCompanion(ReadySep、40g、シリカゲル充填)により、酢酸エチル/ヘプタン40〜60%を用いて行うと、10が白色の固体550mg(64%)として得られた。LC−MS:447.2、445.3(t=2.5分)。
(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ウレイド)ピペリジン−2−カルボン酸:
LiOH(118mg、4.93mmol)を(2R,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ウレイド)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(550mg、1.23mmol)のTHF/MeOH/水(3:2:1)(24mL)中の溶液に加え、生じた溶液を室温で18時間撹拌した。1MのHCl溶液を反応溶液に加え、pHを約3に調節し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層をMgSO上で乾燥させ、濃縮すると、酸が白色の固体500mg(94%)として得られた。LC−MS:433.2、431.3;(t=2.1分)。
(2R,4R)−tert−ブチル2−((2−アミノフェニル)カルバモイル)−4−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ウレイド)ピペリジン−1−カルボキシレート:
ベンゼン−1,2−ジアミン(131mg、1.21mmol)を(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ウレイド)ピペリジン−2−カルボン酸(500mg、1.16mmol)、BOP(563mg、1.27mmol)およびDIEA(0.403mL、2.31mmol)のDMF(5mL)中の混合物に加え、生じた溶液を室温で8時間撹拌した。水(20mL)を反応混合物に加え、次いで、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層をMgSO上で乾燥させ、濃縮すると、赤色の固体が得られた。精製をCompanion(ReadySep、40g、シリカゲル充填)により、メタノール/塩化メチレン1〜5%を用いて行うと、表題化合物が白色の固体550mg(91%)として得られた。LC−MS:523.3、521.3;(t=2.3分)。
1−((2R,4R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素:
(2R,4R)−tert−ブチル2−((2−アミノフェニル)カルバモイル)−4−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ウレイド)ピペリジン−1−カルボキシレート(550mg、1.05mmol)を酢酸(5mL)に溶かし、65℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、酢酸を除去した。次いで、TFA(3mL)を残渣に加えた。生じた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、TFAを除去し、次の反応をさらに精製することなく行った。水中37%のホルムアルデヒド溶液(0.25mL、3.2mmol)を残渣のメタノール(5mL)溶液に加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、THF中1Mのシアノホウ水素化ナトリウム(3.2mL、3.2mmol)を慎重に0℃で加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下に蒸発させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)および酢酸エチル(40mL)を加え、混合物を約30分間撹拌した。有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、濃縮した。生成物をCompanion(ReadySep 40g、シリカゲル充填)により、CHOH/CHCl2%〜6−8%を用いて精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体270mg(52%)として得られた。LC−MS:419.2、417.3(t=1.7分)。
(実施例4)
1−(4−シアノフェニル)−3−((2R,4R)−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル)尿素
Figure 0004567099
(2R,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート:
Figure 0004567099
4−イソシアナトベンゾニトリル(1.17g、8.13mmol)を(2R,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−アミノピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(2.0g、7.7mmol)およびNEt(1.3mL、9.3mmol)のTHF(30mL)中の溶液に加え、生じた溶液を室温で6時間撹拌した。メタノール中1Mのアンモニア(5mL)を反応混合物に加え、過剰のイソシアニンをクエンチした。水(100mL)および酢酸エチル(200mL)を混合物に加えた。有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、濃縮すると、固体が得られた。精製をCompanion(ReadySep、80g、シリカゲル充填)により、酢酸エチル/ヘプタン40〜70%を用いて行うと、尿素が白色の固体2.9g(90%)として得られた。LC−MS:403.2、401.3(t=2.6分)。
(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)ピペリジン−2−カルボン酸:
LiOH(143mg、5.96mmol)を(2R,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(1200mg、2.98mmol)のTHF/MeOH/水(3:2:1)(24mL)中の溶液に加え、生じた溶液を室温で18時間撹拌した。1MのHCl溶液を反応溶液に加えて、pHを約3に調節し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層をMgSO上で乾燥させ、濃縮すると、酸が白色の固体1150mg(99%)として得られた。LC−MS:389.2、387.3(t=2.1分)。
(2R,4R)−tert−ブチル2−((2−アミノ−4,5−ジメチルフェニル)カルバモイル)−4−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)ピペリジン−1−カルボキシレート:
4,5−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミン(39mg、0.286mmol)を(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)ピペリジン−2−カルボン酸(100mg、0.258mmol)、BOP(120mg、0.27mmol)およびDIEA(0.09mL、0.52mmol)のDMF(1mL)中の混合物に加え、生じた溶液を室温で8時間撹拌した。水(10mL)を反応混合物に加え、次いで、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層をMgSO上で乾燥させ、濃縮すると、赤色の固体が得られた。精製をCompanion(ReadySep、12g、シリカゲル充填)により、酢酸エチル/ヘプタン50〜80%を用いて行うと、表題化合物が白色の固体104mg(80%)として得られた。LC−MS:507.3、505.4(t=2.4分)。
1−(4−シアノフェニル)−3−((2R,4R)−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル)尿素:
(2R,4R)−tert−ブチル2−((2−アミノ−4,5−ジメチルフェニル)カルバモイル)−4−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)ピペリジン−1−カルボキシレート(104mg、0.205mmol)を酢酸(1mL)に溶かし、65℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、酢酸を除去した。次いで、TFA(1mL)を残渣に加えた。生じた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、TFAを除去し、次の反応をさらに精製することなく行った。水中37%ホルムアルデヒド溶液(0.046mL、0.616mmol)を残渣のメタノール(2mL)溶液に加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、THF中1Mのシアノホウ水素化ナトリウム(0.62mL、0.62mmol)を慎重に0℃で加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下に蒸発させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5mL)および酢酸エチル(20mL)を加え、混合物を約30分間撹拌した。有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、濃縮した。生成物をCompanion(ReadySep 12g、シリカゲル充填)により、CHOH/CHCl1〜5%を用いて精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体71mg(73%)として得られた。LC−MS:403.3、401.4(t=1.8分)。
(実施例5)
Figure 0004567099
(2R,4R)−tert−ブチル4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−(1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート:
(2R,4R)−tert−ブチル2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.418mmol)のDMF(2mL)溶液に、2−(2−ブロモエトキシ)−テトラヒドロ−2H−ピラン(114mg、0.543mmol)およびKCO(116mg、0.836mmol)を加え、反応混合物を80℃で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを混合物に加え、有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCにより、水中0.1%HCOOH/ACN中0.1%HCOOH45〜70%を用いて精製すると、表題の化合物が白色の固体90mg(35%)として得られた。LC−MS:607.2(t=2.9分)。
(2R,4R)−tert−ブチル4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート:
(2R,4R)−tert−ブチル4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−(1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.15mmol)を酢酸(2mL)、THF(1mL)および水(0.5mL)(4:2:1)の溶液に加え、生じた溶液を45℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮すると、黄色のオイルが表題化合物(LC−MS:523.2、t=2.3分)として、次の反応のためにさらに精製することなく得られた。
(2R,4R)−tert−ブチル4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−(1−(2−(メチルスルホニルオキシ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート:
塩化メタンスルホニル(51.3mg、0.448mmol)を(2R,4R)−tert−ブチル4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(78mg、0.15mmol)およびDMAP(3.5mg)のピリジン(1mL)中の溶液に0℃で加え、生じた混合物を室温で5時間撹拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に加えた。有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、濃縮すると、黄色の固体が得られ、これをCompanion(ReadSep、12g、シリカゲル充填)により、酢酸エチル/ヘプタン30〜70%を用いて精製すると、表題化合物が白色の固体65mg(73%)として得られた。LC−MS:601.1(t=2.6分)。
(2R,4R)−tert−ブチル4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−(1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート:
(2R,4R)−tert−ブチル4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−(1−(2−(メチルスルホニルオキシ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(65mg、0.11mmol)をTFA(1mL)に溶かし、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、TFAを除去し、残渣をDMF(1mL)に溶かし、KCO(30mg、0.22mmol)をこれに加え、生じた混合物を60℃で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に加え、有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、濃縮した。精製をCompanion(ReadSep、12g、シリカゲル充填)により、CHOH/CHCl1〜5%を用いて行うと、白色の固体30mg(60%)が表題化合物として得られた。LC−MS:405.2(t=1.4分)。
実施例31の遊離塩基
Figure 0004567099
(2R,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート
Figure 0004567099
4−イソシアナトベンゾニトリル(1.17g、8.13mmol)を(2R,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−アミノピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(2.0g、7.7mmol)およびNEt(1.3mL、9.3mmol)のTHF(30mL)溶液に加え、生じた溶液を室温で6時間撹拌した。次いで、メタノール中1Mのアンモニア(5mL)を反応混合物に加えて、過剰のイソシアニンをクエンチした。水(100mL)および酢酸エチル(200mL)を混合物に加えた。有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、濃縮すると、固体が得られた。Companion(ReadySep、80g、シリカゲル充填)により、酢酸エチル/ヘプタン40〜70%を溶離剤として使用して精製すると、表題化合物が白色の固体2.9g(90%)として得られた。LC−MS:403.2、401.3(t=2.6分)。
(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)ピペリジン−2−カルボン酸
Figure 0004567099
LiOH(143mg、5.96mmol)を(2R,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(1200mg、2.98mmol)のTHF/MeOH/水(3:2:1)(24mL)溶液に加え、生じた溶液を室温で18時間撹拌した。1MのHCl溶液を反応溶液に加えて、pHを約3に調節し、次いで、混合物を酢酸エチル(2×150mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO上で乾燥させ、濃縮すると、酸が白色の固体1150mg(99%)として得られた。LC−MS:389.2、387.3(t=2.1分)。
(2R,4R)−tert−ブチル2−((2−アミノ−フェニル)カルバモイル)−4−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)ピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 0004567099
ベンゼン−1,2−ジアミン(365mg、3.38mmol)を(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)ピペリジン−2−カルボン酸(1400mg、3.60mmol)、BOP(1600mg、3.6mmol)およびDIEA(1.2mL、6.9mmol)のDMF(20mL)中の混合物に加え、生じた溶液を室温で8時間撹拌した。水(100mL)を反応混合物に加え、次いで、これを酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層をMgSO上で乾燥させ、濃縮すると、赤色の固体が得られた。Companion(ReadySep、80g、シリカゲル充填)により、酢酸エチル/ヘプタン50〜80%を溶離剤として使用してさらに精製すると、表題化合物が白色の固体1600mg(93%)として得られた。LC−MS:479.1、477.2(t=2.3分)。
Figure 0004567099
1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(4−シアノフェニル)尿素
(2R,4R)−tert−ブチル2−((2−アミノ−フェニル)カルバモイル)−4−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)ピペリジン−1−カルボキシレート(1600mg、3.34mmol)を酢酸(10mL)に溶かし、65℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、酢酸を除去した。トリフルオロ酢酸(10mL)を残渣に加えた。生じた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、TFAを除去し、生じた生成物を次のステップで、さらに精製することなく使用した。水中37%のホルムアルデヒド溶液(1.24mL、16.7mmol)を残渣のメタノール(20mL)溶液に加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、THF中1Mのシアノホウ水素化ナトリウム(10.5mL、10.5mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、溶媒を真空下に蒸発させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)、水(100mL)および酢酸エチル(200mL)を加え、混合物を約30分間撹拌した。有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、濃縮した。生じた生成物をCompanion(ReadySep 40g、シリカゲル充填)により、CHOH/CHCl1〜5%を溶離剤として使用して精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体915mg(73%)として得られた。LC−MS:375.3、373.3(t=1.5分)1H NMR(アセトン-D6):
δ 1.81 (m, 2H), 1.9-2.05 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.17
(s, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 6.4 (d, 1H),
7.16 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 8.46 (s, 1H).
次の表に列挙した実施例を、上記の手順と同様の手順を使用して調製した。次の表に、構造を示すが、塩が付随している場合、これは、「化合物名称」の欄で同定されている。
Figure 0004567099
Figure 0004567099
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Figure 0004567099
Figure 0004567099
Figure 0004567099
Figure 0004567099

Claims (16)

  1. 式II(a)の化合物または薬学的に許容できるその塩
    Figure 0004567099
    [式中、
    はそれぞれ独立に、ハロ、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、−CF、−CNまたは−NR1617であり、
    は、水素または(C〜C)アルキルであり、
    3Bは、水素、(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)アリールまたは−(CH(C〜C12)カルボシクリルであり、
    は、水素または(C〜C)アルキルであり、
    10は、−(CH(C〜C12)アリールまたは−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)であり、ここで、前記(C〜C12)アリールおよび(4員から14員のヘテロシクリル)はそれぞれ、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
    16およびR17はそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
    nは、0、1、2、3または4であり、
    tはそれぞれ独立に、0、1または2である]。
  2. がそれぞれ独立に、F、Cl、Br、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−NR1617であり、
    が水素であり、
    3Bが、水素、−CH、−CHCH、−CHCHCH、−CH(CH、−CHCHCHCH、−CHCH(CHまたは−CH(フェニル)であり、
    が水素であり、
    10が、フェニル、ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルであり、ここで、前記フェニル、ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルはそれぞれ、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  3. がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
    3Bが−CHであり、
    10が、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  4. 10が、フェニル、3−ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、3−ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  5. 10が、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項4に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  6. 10が、−CH、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF、−OCF、−NR1617、−OCHおよび−NOからそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項5に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  7. 式III(a)の化合物または薬学的に許容できるその塩
    Figure 0004567099
    [式中、
    はそれぞれ独立に、ハロ、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、−CF、−CNまたは−NR1617であり、
    は、水素または(C〜C)アルキルであり、
    3Bは、水素、(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)アリールまたは−(CH(C〜C12)カルボシクリルであり、
    は、水素または(C〜C)アルキルであり、
    11は、−(CH(C〜C12)アリールまたは−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)であり、ここで、前記(C〜C12)アリールおよび(4員から14員のヘテロシクリル)はそれぞれ、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
    16およびR17はそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
    nは、0、1、2、3または4であり、
    tはそれぞれ独立に、0、1または2である]。
  8. 式IV(a)の化合物または薬学的に許容できるその塩
    Figure 0004567099
    [式中、
    はそれぞれ独立に、ハロ、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、−CF、−CNまたは−NR1617であり、
    は、水素または(C〜C)アルキルであり、
    3Bは、水素、(C〜C)アルキル、−(CH(C〜C12)アリールまたは−(CH(C〜C12)カルボシクリルであり、
    は、水素または(C〜C)アルキルであり、
    12はそれぞれ独立に、−(CH(C〜C12)アリール、−(CH(4員から14員のヘテロシクリル)、(C〜C)アルキル、−CN、ハロ、−CF、−OCF、−NR1617、(C〜C)アルコキシ、−NO、−(CH(C〜C12)アリール、−C(O)(C〜Cアルキル)、−C(O)CF、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C〜C)アルキル)から選択され、
    16およびR17はそれぞれ独立に、水素および(C〜C)アルキルから選択され、
    nは、0、1、2、3または4であり、
    tはそれぞれ独立に、0、1または2であり、
    zは、0、1、2、3、4または5である]。
  9. が水素であり、
    3Bが−CHであり、
    が水素であり、
    12がそれぞれ独立に、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF、−OCF、−NR1617、−OCHおよび−NOから選択される、請求項8に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  10. がそれぞれ独立に、ハロ、−CH、−OCH、−CF、−CNまたは−N(CHであり、
    12が、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF、−OCF、−OCHまたは−NOであり、
    zが、1である、請求項9に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  11. 12が、−CN、−F、−Cl、−Brまたは−CFであり、
    nが、0である、請求項10に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  12. 12が、−CNである、請求項11に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  13. 1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(4−シアノフェニル)尿素;
    1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(4−クロロフェニル)尿素;
    1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−フルオロピリジン−3−イル)尿素;
    N−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]クロマン−6−カルボキサミド;
    N−[(2R,4R)−2−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
    1−{(2R,4R)−1−メチル−2−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]尿素;
    1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素;
    N−[(2R,4R)−2−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド;
    1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−イソブチルピペリジン−4−イル]−3−(4−シアノフェニル)尿素;および
    1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)尿素;
    から選択される、化合物または薬学的に許容できるその塩。
  14. 1−[(2R,4R)−2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル]−3−(4−シアノフェニル)尿素、または薬学的に許容できるその塩。
  15. 有効量の請求項1から14のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  16. 癌を治療するための、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
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