BRPI0813412B1 - derivados de benzimidazol, seu uso e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

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Alan Reiter Lawrence
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Li Qifang
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Abstract

derivados de benzimidazol, seu uso e composição farmacêutica que os compreende a presente invenção refere-se a um composto de fórmula i (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, onde r1, r2, r3a, r3b, r4, r5, x, m e n são como definido aqui. tais novos derivados de benzimidazol são úteis no tratamento de crescimento celular anormal, tal como câncer, em mamíferos. esta invenção também se refere a um método para usar tais compostos no tratamento de crescimento celular anormal em mamíferos, especialmente em humanos, e a composições farmacêuticas contendo tais compostos.

Description

“DERIVADOS DE BENZIMIDAZOL, SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE”
Campo da Invenção
Este pedido reivindica o benefício dos Pedidos de Patente U.S. Nos. 60/947.287, depositado em 29 de Junho de 2007 e 60/041.645, depositado em 2 de Abril de 2008, ambos os quais são aqui incorporados a título de referência em sua totalidade.
Esta invenção refere-se a novos derivados de benzimidazol que são úteis no tratamento de crescimento celular anormal, tal como câncer, em mamíferos. Esta invenção também se refere a um método para usar tais compostos no tratamento de crescimento celular anormal em mamíferos, especialmente humanos, e a composições farmacêuticas contendo tais compostos.
Fundamentos da Invenção
As proteínas hedgehog (Hh) são morfógenos secretados que estão envolvidos em muitos processos biológicos durante o desenvolvimento embriônico. De forma pós-natal, a Hh tem funções importantes na homeostase de tecido e a sinalização Hh aberrante está associada a distúrbios de desenvolvimento e a vários tipos de câncer. Na superfície celular, acredita-se que o sinal Hh é restabelecido pelas 12 proteínas de domínio transmembrana Patched (Ptch) (Hooper and Scott, Cell 59: 75 1 a 65 (1989); Nakano e outros, Nature 341: 508 a 513 (1989)) e o receptor Smoothened (Smo) acoplado à proteína G (Alcedo e outros, Cell 86: 221 a 232 (1996); van den Heuvel e Tngham, Nature 382: 547 a 551 (1996)). Ambas a evidência genética e bioquímica suportam um modelo de receptor onde Ptch e Smo são parte de um complexo de receptor multicomponente (Chen e Struhl, Cell 87: 553 a 563 (1996); Mango e outros, Nature 384: 176 a 179 (1996); Stone e outros, Nature 384:129 a 134 (1996)). Mediante a ligação de Hh a Ptch, o efeito inibidor normal de Ptch em Smo é realçado, permitindo que Smo transduza o sinal Hh através da membrana de plasma. Entretanto, o mecanismo exato pelo qual Ptch controla a atividade de Smo ainda tem que ser esclarecido.
A cascata de sinalização iniciada por Smo resulta na ativação de fatores de transcrição Gli que translocam no núcleo onde eles controlam a transcrição de genes alvo. Gli mostrou influenciar a transcrição de inibidores de rota Hh tal como Ptc e Hip I em um ciclo de retorno negativo indicando que o controle rígido da atividade de rota Hh é exigido para diferenciação celular e formação de órgão apropriados. A ativação descontrolada da rota de sinalização Hh está associada com malignidades, em particular, aquelas do cérebro, pele e músculo, bem como angiogênese. Uma explicação para isso é que a rota Hh mostrou regular a proliferação celular em adultos pela ativação de genes envolvidos na progressão do ciclo celular, tal como ciclina D, que está envolvida na transição G1-S. Também, o Sonic Hedgehog (SHh), um ortólogo de Hh, bloqueia a interrupção do ciclo celular mediado por p21, um inibidor de quinases dependentes de ciclina. A sinalização Hh está ademais impliPetição 870190057450, de 21/06/2019, pág. 4/14 cada no câncer por incluir componentes na rota EGFR (EGF, Her2) envolvidos na proliferação, bem como componentes nas rotas PDGF (PDGFa) e VEGF envolvidas na angiogênese. A perda de mutações de função no gene Ptch foi identificada em pacientes com a síndrome do nevo de células basais (BCNS), uma doença hereditária caracterizada por múltiplos carcinomas de células basais (BCCs). As mutações de gene Ptch disfuncional também estiveram associadas com uma grande porcentagem de tumores de carcinoma de células basais esporádicos (Chidambaram e outros, Cancer Research 56: 4599 a 4601 (1996); Gailani e outros, Nature Genet. 14: 78 a 81 (1996); Hahn e outros, Cell 85: 841 a 851 (1996); Johnson e outros, Science 272: 1668 a 1671 (1996); Unden e outros, Cancer Res. 56: 4562 a 4565; Wicking e outros, Am. J. Hum. Genet. 60: 21 a 26 (1997)). Acredita-se que a perda de função Ptch causa uma sinalização Smo descontrolada no carcinoma de células basais. Similarmente, mutações de ativação de Smo foram identificadas em tumores BCC esporádicos (Xie e outros, Nature 391: 90 a 92 (1998)), enfatizando a função de Smo como a subunidade de sinalização no complexo receptor para SHh. Os vários inibidores de sinalização hedgehog foram investigados, tal como Ciclopamina, um alcalóide natural que mostrou interromper o ciclo celular em G0-GI e induzir a apoptose em SCLC. Acredita-se que a ciclopamina inibe Smo se ligando a seu feixe heptahelicoidal. A forscolina mostrou inibir a rota Hh a jusante de Smo ativando a proteína quinase A (PKA) que mantém os fatores de transcrição Gli inativos. Apesar dos avanços com esses e outros compostos, permanece uma necessidade por potentes inibidores da rota de sinalização hedgehog.
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a um composto de Fórmula I:
R3B
Figure BRPI0813412B1_D0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável, onde:
cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de halo, (CH2)tOH, -(CH2)tCF3, -(CH2)tCHN, -NO2, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)t(C=O)N[(CH2)tR9]2, (CH2)tN[(CH2)tR9](C=O)[(CH2)tR9], -(CH2)tN[(CH2)tR9]S(O)w[(CH2)tR9], -(CH2)tS(O)w[(CH2)tR9], -(CH2)tR9, -(CH2)tO[(CH2)tR9], -(CH2)t(C=O)[(CH2)tR9], -(CH2)t(C=O)O[(CH2)tR9], (CH2)tO(C=O)[(CH2)tR9], -N[(CH2)tR9](C=O)N[(CH2)tR9]2, -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, (CH2)t(C6-C10 arila), e -(CH2)t (heterociclila de 4 a 14 membros) onde cada dita porção (CH2) pode ser opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de -(G-Cejalquila, halo, hidróxi, -(CrCejalcóxi, -CN, (CH2)tCF3, e -N[(CH2)tR9]2;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(CrCejalquila, (CH2)qOH, -(C=O)O(CH2)t(C6-C10 arila), -(CH^OíCrC^alquila, -(CH^qOÍCrCeJalquilaOH, (CH2)PCF3, e -(CH2)PCN;
cada R3A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -CN, halo, hidróxi, -(CrCejalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(CiC6)alcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -SíCrCejalquila, -(S=O)(C1-C6)alquila, -8(=0)2(^C6)alquila, -(C=O)O(C1-C6)alquila, -(C=O)(Ci-C6)alquila, -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, (CH2)t(C6-C10 arila), -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), -(CH2)tO(CH2)t(C6-C1o arila), (CH2)tO(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), -(CH2)t(C=O)(CH2)t(C6-C10 arila), (CH2)t(C=O)(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), onde a dita heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, e onde cada dita alquila, cicloalquila, arila, e heterociclila pode opcionalmente ser substituído por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(CrCejalquila, -(CrCejalcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -SíC^Cejalquila, (S=O)(C1-C6)alquila, -S(=O)2(C1-C6)alquila, -(C=O)O(C1-C6)alquila, -(C=O)(Ci-C6)alquila, e (C3-C12)carbociclila;
cada R3Bé selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(CT-Cejalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -CF3, -(C=O)O(C1-C6)alquila, -(C=O)(C1-C6)alquila, (CH2)t(C3-C12)carbociclila, -(CH2)t(C6-C-|0 arila), -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), (CH2)tO(CH2)t(C6-C10 arila), -(CH2)tO(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), (CH2)t(C=0)(CH2)t(C6-C1o arila), -(CH2)t(C=O)(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), onde o dito anel heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos de anel selecionados a partir de N, O ou S, e onde a dita alquila, cicloalquila, arila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(CrCejalquila, -(C^C^alcoxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -8(^C6)alquila, -(S^XCrCejalquila, -S^OHCrCejálquila, -(C^jOÍCrCejalquila, -(0=0)(^C6)alquila, e -(C3-C12)carbociclila;
qualquer R3A e R3B ou quaisquer dois R3A ou quaisquer dois R3B podem ser tomados juntos para formar um anel carbocíclico adicional de 3 a 9 membros, desse modo formando sistemas cíclicos de ponte, fundidos ou espiro, 0 dito anel carbocíclico pode opcionalmente conter até 2 ligações duplas;
R2 e R3B no nitrogênio podem ser tomados juntos para formar um anel heterocíclico adicional de 6 a 9 membros, formando desse modo sistemas cíclicos de ponte, fundidos ou espiro, o dito anel carbocíclico pode opcionalmente conter até 2 ligações duplas;
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(C^Cejalquila, (CH2)qOH, -(CH2)qO(Ci-C6)alquila, -(CH^qOÍCrCejalquilaOH, -(CH2)PCF3, -(CH2)PCN, 4 (CH2)pNH2, -(CHzJpNHÍCrCejalquila, e -(CH^pNKCrCeJalquilah;
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de -(C^Cejalquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, -(ΟΗ2)ι(Ο6-Ο10)3πΐ3, -(CH^píCiC6)alcóxi, -(CH2)tO(CH2),(C6-Cio)arila, -(CH2)tN[(CH2)tR9], -(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)arila, (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), -(CH2)tO(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros) e (CH2)t(N[(CH2)tR9])( heterociclila de 4 a 14 membros), onde a dita heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, e onde um ou dois átomos de carbono da dita heterociclila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, e onde a dita porção (CH2), alquila, alquinila, alquenila, carbociclila, arila e heterociclila são independentemente opcionalmente substituídos por 1 a 5 substituintes selecionados a partir de R6;
cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de azida, halo, -NO2, -OR7, -(CH2)t(R7), -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O(CH2)t(C6-C10)arila(R7), (CH2)tC=N, -(CrCejalquila, -(CH2),(C3-C12)carbociclila(R7), -(CH2)t(C6-C10)arila(R7), (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros)(R7), -(CH2)tSR7, -(CH2)t(S=O)R7, -(CH2)tS(=O)2R7, [C(R6)2]tN(R7)S(=O)2R7, -S(=O)2N(R7)2, -(C=O)R7, -(C=O)OR7, -[C(R7)2]tO(C=O)R7, [C(R7)2]tO(C=O)N(R7)2, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7, -[C(R7)2]tN(R7)2, -[C(R7)2]tOR7, [C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)N(R7)2, -[C(R7)2]tN(R7)S(=O)2N(R7)2, [C(R7)2]tN(R7)N(R7)2, -(C=O)N(R7)2, -O(C=O)N(R7)2, -[C(R7)2]tOR7, -C(R7)2SR7, [C(R7)2]t(S=O)R7, -[C(R7)2]tS(=O)2R7, -[C(R7)2]tS(=O)2N(R7)2, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7, [C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7, -C(R7)=NN(R7)2, -C(R7)=NOR7, -C(R7)2N(R7)N(R7)2, [C(R7)2]tN(R7)S(=O)2N(R7)2, e -[C(R7)2],N(R7)(C=O)N(R7)2;
cada R7 é independentemente selecionado a partir de H, -CF3, -(C1-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C12)carbociclila, e -(C6-C10)arila, ou dois grupos R7 no mesmo átomo de nitrogênio podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio para formar um anel heterociclila de 5 a 8 membros, onde o dito anel heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, ou dois grupos R7 no mesmo átomo de carbono podem ser tomados juntos com o átomo de carbono para formar um anel carbociclila de 3 a 7 membros e onde cada dita alquila, alquenila, arila, heterociclila e carbociclila podem ser opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(Cr C6)alquila, -(CvCejalcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -SÍCrCeJalquila, -(8=0)((^C6)alquila, -S(=O)2(C1-C6)alquila, -(C=O)O(C1-C6)alquila, -C(=O)(Ci-C6)alquila, e -(C3C12)carbociclila;
X é selecionado a partir do grupo que consiste de O, S e NR8;
R8 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(Cj-Cejalquila, (CH2)tC=N, -NO2, e -S(=O)2R9;
cada R9 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de H, (CrCtOalquila, -(CH2)tOH, -(CH2)t(C6-C10 arila), -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, e (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), onde cada heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, ou dois grupos R9 no mesmo átomo de nitrogênio podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio para formar um anel heterociclila de 5 a 8 membros, onde o dito anel heterociclila opcionalmente tem 1 a 3 heteroátomos de anel adicionais selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, ou dois grupos R9 no mesmo átomo de carbono podem ser tomados juntos com o átomo de carbono para formar um anel carbociclila de 3 a 7 membros, onde cada alquila, arila, porção (CH2), carbociclila, e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de -(Ci-C6)alquila, halo, hidróxi, -(C^Cejalcoxi, -CN, -(CH2)tCF3, -(CH2)t(C6-C10 arila), -NFKU-Cejalquila, -NECC!C6)alquila]2 e -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros) onde a dita heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S;
cada p é um inteiro independentemente selecionado a partir de 1, 2, 3, 4 ou 5; cada t é um inteiro independentemente selecionado a partir de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; cada m é um inteiro independentemente selecionado a partir de 0, 1 ou 2;
cada n é um inteiro independentemente selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é um inteiro independentemente selecionado a partir de 2, 3, 4 ou 5; e cada w é um inteiro independentemente selecionado a partir de 0, 1 ou 2.
Em outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula I:
Figure BRPI0813412B1_D0002
ou um sal farmaceuticamente aceitável, onde:
cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de halo, (CH2)tOH, -(CH2)tCF3> -(CH2)tCEN, -NO2, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)t(C=O)N[(CH2)tR9]2, (CH2)tN[(CH2)tR9](C=O)[(CH2)tR9], -(CH2)tN[(CH2)tR9]S(O)w[(CH2)tR9], -(CH2)tS(O)w[(CH2)tR9], -(CH2)tR9, -(CH2)tO[(CH2)tR9], -(CH2)t(C=O)[(CH2)tR9], -(CH2)t(C=O)O[(CH2)tR9], (CH2)tO(C=O)[(CH2)tR9], -N[(CH2)tR9](C=O)N[(CH2)tR9]2, -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, (CH2)t(C6-C10 arila), e -(CH2)t (heterociclila de 4 a 14 membros) onde cada dita porção (CH2) pode ser opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de -(Ci-C6)alquila, halo, hidróxi, -(CrCejalcóxi, -CN, (CH2)tCF3, e -N[(CH2)tR9]2;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(CrCejalquila, (CH2)qOH, -(C=O)O(CH2)t(C6-C10 arila), -(CH^OÍCrCeJalquila, -(CH^qOÍC^CejalquilaOH, (CH2)pCF3, e -(CH2)PCN;
cada R3A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -CN, halo, hidróxi, -(CrCfJalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(0,C6)alcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -SCCrCejalquila, -(S^XCrCeJalquila, -8(=0),(0^ C6)alquila, -(C^JOíCrCejalquila, -(C^XC^-CeJalquila, -(CH2)t(C3-Ci2)carbociclila, (CH2)t(C6-C10 arila), -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), -(CH2)tO(CH2)t(C6-C10 arila), (CH2)tO(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), -(CH2)t(C=O)(CH2)t(C6-C10 arila), (CH2)t(C=O)(CH2)t(heteraciclila de 4 a 14 membros), onde a dita heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, e onde cada dita alquila, cicloalquila, arila, e heterociclila pode opcionalmente ser substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(CrCeJalquila, -(CrCejalcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S^-Cejalquila, (S=O)(C1-C6)alquila, -S^OHCrCejalquila, -(C^O^-Cejalquila, -(C^XCrCeJalquila, e (C3-C12)carbociclila;
cada R3Bé selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(C^Cejalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -CF3, -(C^jOÍC^CeJalquila, -(C=O)(C1-C6)alquila, (CH2)t(C3-Ci2)carbociclila, -(CH2)t(C6-C10 arila), -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), (CH2)tO(CH2)t(C6-Cio arila), -(CK2)tO(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), (CH2)t(C=O)(CH2)t(C6-C10 arila), -(CH2)t(C=O)(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), onde o dito anel heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos de anel selecionados a partir de N, O ou S, e onde a dita alquila, cicloalquila, arila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(CrC^alquila, -(CrCejalcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -8(^C6)alquila, -(S^XCTC^alquila, -S^OhlCvCejálquila, -(C^CXC^alquila, -(C=O)(C,C6)alquila, e -(C3-C12)carbociclila;
qualquer R3A e R3B ou quaisquer dois R3A ou quaisquer dois R3B podem ser tomados juntos para formar um anel carbocíclico adicional de 3 a 9 membros, desse modo formando sistemas cíclicos de ponte, fundidos ou espiro, o dito anel carbocíclico pode opcionalmente conter até 2 ligações duplas;
R2 e R3B no nitrogênio podem ser tomados juntos para formar um anel heterocíclico adicional de 6 a 9 membros, formando desse modo sistemas cíclicos de ponte, fundidos ou espiro, o dito anel carbocíclico pode opcionalmente conter até 2 ligações duplas;
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(C^Cejalquila, (CH2)qOH, -(CHzjqOíCrCgjalquila, -(CH^OiCrCejalquilaOH, -(CH2)PCF3, -(CH2)PCN, (CH2)PNH2, -(CH^pNHíCrCtOalquila, e -(CHzjpNKC^Cejalquilah;
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de -(C^-Cejalquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, -(ΟΗ2)ι(Ο6-Ο10)3πΐ3, -(CH^pfC!C6)alcóxi, -(CH2)tO(CH2),(C6-C10)arila, -(CH2)tN[(CH2)tR9], -(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)arila, (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), -(CH2)tO(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros) e (CH2)t(N[(CH2)tR9])( heterociclila de 4 a 14 membros), onde a dita heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, e onde um ou dois átomos de carbono da dita heterociclila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, e onde a dita porção (CH2), alquila, alquinila, alquenila, carbociclila, arila e heterociclila são independentemente opcionalmente substituídos por 1 a 5 substituintes selecionados a partir de R6;
cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de azida, halo, -NO2, -OR7, -(CH2)t(R7), -CF3, -OCF3. -OCHF2, -OCH2F, -O(CH2)t(C6-C10)arila(R7), (CH2)tC=N, -(CrCeJalquila, -(CH2),(C3-C12)carbociclila(R7), -(CH2)t(C6-C10)arila(R7), (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros)(R7), -(CH2)tSR7, -(CH2)t(S=O)R7, -(CH2)tS(=O)2R7, [C(R6)2]tN(R7)S(=O)2R7, -S(=O)2N(R7)2, -(C=O)R7, -(C=O)OR7, -[C(R7)2]tO(C=O)R7, [C(R7)2]tO(C=O)N(R7)2, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7, -[C(R7)2]tN(R7)2, -[C(R7)2]tORL. [C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)N(R7)2, -[C(R7)2]tN(R7)S(=O)2N(R7)2, [C(R7)2]tN(R7)N(R7)2, -(C=O)N(R7)2, -O(C=O)N(R7)2i -[C(R7)2]tOR7, -C(R7)2SR7, [C(R7)2]t(S=O)R7, -[C(R7)2]tS(=O)2R7, -[C(R7)2]tS(=O)2N(R7)2, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7, [C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7, -C(R7)=NN(R7)2, -C(R7)=NOR7, -C(R7)2N(R7)N(R7)2, [C(R7)2]tN(R7)S(=O)2N(R7)2, e -[C(R7)2],N(R7)(C=O)N(R7)2;
cada R7 é independentemente selecionado a partir de H, -CF3, -(C^Cejalquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C12)carbociclila, e -(C6-C10)arila, ou dois grupos R7 no mesmo átomo de nitrogênio podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio para formar um anel heterociclila de 5 a 8 membros, onde o dito anel heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, ou dois grupos R7 no mesmo átomo de carbono podem ser tomados juntos com o átomo de carbono para formar um anel carbociclila de 3 a 7 membros e onde cada dita alquila, alquenila, arila, heterociclila e carbociclila podem ser opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(Cr C6)alquila, -(Ci-C6)alcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -SíC^Cejalquila, -(8=0)(0,C6)alquila, -S(=O)2(Ci-C6)alquila, -(C=O)O(C-i-C6)alquila, -C(=O)(Ci-C6)alquila, e -(C3C12)carbociclila;
X é selecionado a partir do grupo que consiste de O, S e NR8;
R8 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, (CH2)tC=N, -NO2, e -S(=O)2R9;
cada R9 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidro gênio, -(Ci-C6)alquila, -(CH2)tOH, -(CH2)t(C6-C10 arila), -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, e (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), onde cada heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, ou dois grupos R9 no mesmo átomo de nitrogênio podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio para formar um anel heterociclila de 5 a 8 membros, onde o dito anel heterociclila opcionalmente tem 1 a 3 heteroátomos de anel adicionais selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, ou dois grupos R9 no mesmo átomo de carbono podem ser tomados juntos com o átomo de carbono para formar um anel carbociclila de 3 a 7 membros, onde cada alquila, arila, porção (CH2), carbociclila, e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de -(CrCeJalquila, halo, hidróxi, -(C^Cejalcóxi, -CN, -(CH2)tCF3, -(CH2)t(C6-Ci0 arila), -NHíCvCejalquila, -N^Cr C6)alquila]2 e -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros) onde a dita heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S;
cada p é independentemente 1, 2, 3, 4 ou 5;
cada t é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
cada m é independentemente 0, 1 ou 2;
cada n é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 2, 3, 4 ou 5; e cada w é independentemente 0, 1, ou 2;
já que o composto de Fórmula I não é 2-amino-N-[(3R,5S)-5-[5-(fenilmetil)-1Hbenzimidazol-2-il]-3-pirrolidinil]-acetamida.
Em ainda outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula I:
Figure BRPI0813412B1_D0003
ou um sal farmaceuticamente aceitável, onde:
cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de halo, (CH2)tOH, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC=N, -NO2, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)t(C=O)N[(CH2)tR9]2, (CH2)tN[(CH2)tR9](C=O)[(CH2)tR9], -(CH2)tN[(CH2)tR9]S(O)w[(CH2)tR9], -(CH2)tS(O)w[(CH2)tR9], -(CH2)tR9, -(CH2)tO[(CH2)tR9], -(CH2)t(C=O)[(CH2)tR9], -(CH2)t(C=O)O[(CH2)tR9], (CH2)tO(C=O)[(CH2)tR9], -N[(CH2)tR9](C=O)N[(CH2)tR9]2, -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, (CH2)t(C6-C10 arila), e -(CH2)t (heterociclila de 4 a 14 membros) onde cada dita porção (CH2) pode ser opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de -(CrCejalquila, halo, hidróxi, -(C^Cejalcóxi, -CN, (CH2)tCF3, e -N[(CH2)tR9]2;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(C^Cejalquila, (CH2)qOH, -(C=O)O(CH2)t(C6-C10 arila), -(CH^OíC^Cejalquila, -(CH2)qO(C1-C6)alquilaOH, (CH2)PCF3, e -(CH2)PCN;
cada R3A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -CN, halo, hidróxi, -(C-i-Cejalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila,_-·^!C6)alcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -SíCrCeJalquila, -(SOXCrCejalquila, -8(=0)2(0^ C6)alquila, -(C^jOíCTCejalquila, -(C=O)(C1-C6)alquila, -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, (CH2)t(C6-C10 arila), -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), -(CH2)tO(CH2)t(C6-C10 arila), (CH2)tO(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), -(CH2)t(C=O)(CH2)t(C6-C10 arila), (CH2)t(C=O)(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), onde a dita heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, e onde cada dita alquila, cicloalquila, arila, e heterociclila pode opcionalmente ser substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(CrCtOalquila, -(C^Cejalcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -SÍCí-CgJalquila, (S=O)(Ci-C6)alquila, -S^OjXC^Cejalquila, -(C^JO^-CgJalquila, -(C=O)(C1-C6)alquila, e (C3-C12)carbociclila;
cada R3B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(CTCejalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -CF3, -(C^jOÍCí-Cejalquila, (C^XCrCejalquila, -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, -(CH2)t(C6-C10)arila, -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), -(CH2)tO(CH2)t(C6-C10 arila), -(CH2)tO(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), -(CH2)t(C=0)(CH2)t(C6-C1o arila), -(CH2)t(C=O)(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), onde o dito anel heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos de anel selecionados a partir de N, O ou S, e onde a dita alquila, cicloalquila, arila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(C^Cejalquila, -(C^Cejalcoxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, NO2, -SÍC^Cejalquila, -(S=O)(C1-C6)alquila, -S^OjXC^Cg^lquila, -(C=O)O(Ci-C6)alquila, (C^XCvCejalquila, e -(C3-C12)carbociclila; ou qualquer R3A e R3B ou quaisquer dois R3A ou quaisquer dois R3B podem ser tomados juntos para formar um anel carbocíclico adicional de 3 a 9 membros, desse modo formando sistemas cíclicos de ponte, fundidos ou espiro, o dito anel carbocíclico pode opcionalmente conter até 2 ligações duplas;
R2 e R3B no nitrogênio podem ser tomados juntos para formar um anel heterocíclico adicional de 6 a 9 membros, formando desse modo sistemas cíclicos de ponte, fundidos ou espiro, 0 dito anel carbocíclico pode opcionalmente conter até 2 ligações duplas;
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, (CH2)qOH, -(CHzjqOÍCrCgjalquila, -(CHzjqOÍCrCgjalquilaOH, -(CH2)PCF3, -(CH2)PCN, 10 (CH2)pNH2, -(CH^pNHíCi-CeJalquila, e -(CH2)pN[(Ci-C6)alquila]2;
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de -(CrCgjalquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(CH2)t(C3-Ci2)carbociclila, -(CH2)t(C6-Cio)arila, -(CH2)p(CiC6)alcóxi, -(CH2)tO(CH2),(C6-C10)arila, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)arila, (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), -(CH2)tO(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros) e (CH2)t(N[(CH2)tR9])(heterociclila de 4 a 14 membros), onde a dita heterociclilatem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, e onde um ou dois átomos de carbono da dita heterociclila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, e onde a dita porção (CH2), alquila, alquinila, alquenila, carbociclila, arila e heterociclila são independentemente opcionalmente substituídos por 1 a 5 substituintes selecionados a partir de R6;
cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de azida, halo, -NO2, -OR7, -(CH2)t(R7), -CF3, -OCF3, -OCHF21 -OCH2F, -O(CH2)t(C6-C10)arila(R7), (CH2)tC=N, -(CrCfOalquila, -(CH2)t(C3-C12)carbociclila(R7), -(CH2)t(C6-C10)arila(R7), (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros)(R7), -(CH2)tSR7, -(CH2)t(S=O)R7, -(CH2)tS(=O)2R7, [C(R6)2]tN(R7)S(=O)2R7, -S(=O)2N(R7)2, -(C=O)R7, -(Ç=O)OR7, -[C(R7)2]tO(C=O)R7, [C(R7)2]tO(C=O)N(R7)21 -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7, -[C(R7)2]tN(R7)2, -[C(R7)2]tOR7, [C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)N(R7)2, -[C(R7)2]tN(R7)S(=O)2N(R7)2, [C(R7)2]tN(R7)N(R7)2, -(C=O)N(R7)2, -O(C=O)N(R7)2, -[C(R7)2]tOR7, -C(R7)2SR7, [C(R7)2]t(S=O)R7, -[C(R7)2]tS(=O)2R7, -[C(R7)2]tS(=O)2N(R7)2, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7, [C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7, -C(R7)=NN(R7)2, -C(R7)=NOR7, -C(R7)2N(R7)N(R7)2i [C(R7)2],N(R7)S(=O)2N(R7)2i e -[C(R7)2],N(R7)(C=O)N(R7)2;
cada R7 é independentemente selecionado a partir de H, -CF3, -(CrCejalquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C12)carbociclila, e -(C6-C10)arila, ou dois grupos R7 no mesmo átomo de nitrogênio podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio para formar um anel heterociclila de 5 a 8 membros, onde o dito anel heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, ou dois grupos R7 no mesmo átomo de carbono podem ser tomados juntos com o átomo de carbono para formar um anel carbociclila de 3 a 7 membros e onde cada dita alquila, alquenila, arila, heterociclila e carbociclila podem ser opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(Cr C6)alquila, -(C^Cejalcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S^-CeOalquila, -(3=0)(0,C6)alquila, -S(=O)2(C1-C6)alquila, -(C=O)O(C1-C6)alquila, -C(=O)(Ci-C6)alquila, e -(C3C12)carbociclila;
X é selecionado a partir do grupo que consiste de O, S e NR8;
R8 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, (CH2),C=N, -NO2, e -S(=O)2R9;
cada R9 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, -(ChDtOH, -(CH2)t(C6-Cio arila), -(CH2)t(C3-Ci2)carbociclila, e (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), onde cada heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, ou dois grupos R9 no mesmo átomo de nitrogênio podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio para formar um anel heterociclila de 5 a 8 membros, onde o dito anel heterociclila ctpcionalmente tem 1 a 3 heteroátomos de anel adicionais selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, ou dois grupos R9 no mesmo átomo de carbono podem ser tomados juntos com o átomo de carbono para formar um anel carbociclila de 3 a 7 membros, onde cada alquila, arila, porção (CH2), carbociclila, e heterociclila pode ser opcionalmente substituída por um a três substitutes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de -(Ci-C6)alquila, halo, hidróxi, -(CTCeJalcóxi, -CN, -(CH2)tCF3, -(CH2)t(C6-C10 arila), -NHíCrCgjalquila, -Ν[(ΟΊC6)alquila]2 e -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros) onde a dita heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S;
cada p é independentemente 1, 2, 3, 4 ou 5;
cada t é independentemente 0,1,2, 3, 4ou 5;
cada m é independentemente 1 ou 2;
cada n é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;
cada q é independentemente 2, 3, 4 ou 5; e cada w é independentemente 0, 1, ou 2.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I oü um sal farmaceuticamente aceitável desse onde a posição 4 tem absoluta configuração R.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde a posição 4 tem configuração absoluta R e a posição 2 tem absoluta configuração R.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de halo, -(CH2)tOH, -(CH2)tCF3, -(CH2)tCHN, -NO2, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)t(C=O)N[(CH2),R9]2, -(CH2)tN[(CH2),R9](C=O)[(CH2)tR9], -(CH2)tR9, -(CH2)tO[(CH2)tR9], (CH2)t(C=O)[(CH2)tR9], -(CH2)t(C=O)O[(CH2)tR9], -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, -(CH2)t(C6-C10 arila), e -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de -(CrCeJalquila, halo, hidróxi, -(CrCejalcóxi, -CN, -(CH2)tCF3, e -N[(CH2)tR9]2.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de halo, -(CH2)tOH, -(CH2)tCF3, -(CH2)tCHN, -NO2, -(CH2)tN[CH2)tR9]2,
-(CH2)t(C=O)N[(CH2)tR9]2, -(CH2)tN[(CH2)tR9](C=O)[(CH2)tR9], -(CH2)t(R9), -(CH2)tO[(CH2)tR9],
-(CH2)t(C=O)[(CH2)tR9], e -(CH2)t(C=O)O[(CH2)tR9], onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de -(Ci-C6)alquila, halo, hidróxi, -(Cj-CfOalcóxi, -CN, -(CH2)tCF3, e -N[(CH2)tR9]2.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de halo, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC^N, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tR9, e (CH2)tO[(CH2)tR9], onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de -(C^ C6)alquila, halo, hidróxi, -(CrCeJalcóxi, -CN, -(CH2)tCF3, e -N[(CH2)tR9]2.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R1 é halo.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R1 é -(CH2)tCF3, onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de -(CvCejalquila, halo, hidróxi, -(C^Cejalcóxi, -CN, (CH2)tCF3, e -N[(CH2)tR9]2.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R1 é -(CH2)tC=N, onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de -(Ci-C6)alquila, halo, hidróxi, -(Ci-Cejalcóxi, CN, -(CH2)tCF3, e -N[(CH2)tR9]2.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R1 é -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de -(C^Cejalquila, halo, hidróxi, -(C-iC6)alcóxi, -CN, -(CH2)tCF3, e -N[(CH2)tR9]2.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R1 é -(CH2)tR9, onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de -(CrCejalquila, halo, hidróxi, -(C1-C6)alcóxi, -CN, (CH2)tCF3, e -N[(CH2)tR9]2.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R1 é -(CH2)tO[(CH2)tR9], onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de -(Ci-C6)alquila, halo, hidróxi, -(C!13
C6)aicóxi, -CN, -(CH2),CF3, e -N[(CH2)tR9]2.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(CrCeJalquila, -(CH2)qOH, -(C=O)O(CH2)t(C6-C10 arila), -(ΰΗ^Ο^C6)alquila, -(CH^OiCrCejalquilaOH, -(CH2)PCF3, e -(CH2)PCN.
Em outra modalidade, a invenção refere^se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(Cí-Cejalquila, -(CH2)qOH, -(CH2)PCF3, e -(CH2)PCN.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R2 é hidrogênio.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R2 é -(CrCejalquila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R3A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -CN, halo, hidróxi, -(C^Cejaquila, -(C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, -(CTCejalcóxi,. -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -SíC^Cejalquila, -(8=0)(0,C6)alquila, -S(_O)2(Ci-Ce)alquila, -(C=O)O(C,-C6)alquila, -(C=O)(Ci-C6)alquila, -(CH2)t(C3C,2)carbociclila, -(CH2)t(C6-C,o arila), -(CH2)tO(CH2)t(Ce-Cio arila), -(CH2)t(C=0)(CH2)t(Cf5-Cio arila), onde cada alquila, cicloalquila, arila e heterociclila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentmente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(Ci-C6)alquila, -(Ci-Cejalcóxi, -CF3, -OCF3,'-N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(CiC6)alquila, -(S=O)(C,-C6)alquila, -S(=O)2(Ci-C6)alquila, -(C=O)O(C,-C6)alquila, -(C=O)(C,C6)alquila, e -(C3-C12)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R3A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -CN, halo, hidróxi, -(Cí-Cejaquila, -(C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, -(C,-C6)alcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, (CH2)t(C6-C10 arila), -(CH2)tO(CH2)t(C6-Cio arila), -(CH2)t(C=0)(CH2)t(C6-C,o arila), onde cada alquila, cicloalquila e arila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentmente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(C,C6)alquila, -(Ci-C6)alcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S^-CeJalquila, -(S=O)(CiC6)alquila, -S(=O)2(C1-C6)alquila, -(C=O)O(C1-C6)alquila, -(C=O)(C,-C6)alquila, e -(C3C12)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R3A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e -(CrCeJaquila, onde cada alquila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentmente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(CrCejalquila, -(CvCejalcóxi, -CF3, -OCF3, N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(Ci-C6)alquila, -(S=O)(C1-C6)alquila, -S^OHCrCeJalquila, (C=O)O(CrC6)alquila, -(C=O)(C1-C6)alquila, e -(C3-C12)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R3B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio,^CN, halo, hidróxi, -(CT-Cejaquila, -(C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, -(C^CeJalcóxi, -CF3, -OCF3, -(C=O)O(C1-C6)alquila, -(C=O)(Ci-C6)alquila, (CH2)t(C3-C12)carbociclila, -(CH2)t(C6-C10 arila), e -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), onde a dita heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, e onde cada dita alquila, cicloalquila, arila e heterociclila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(CvCejalquila, -(C6-C10)arila, -(CrC^alcóxi, CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -SfCrCtOalquila, -(S=O)(C1-C6)alquila, -S(=O)2(C1C6)alquila, -(C=O)O(Ci-C6)alquila, -(C=O)(Ci-C6)alquila, e -(C3-C12)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R3B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -CN, halo, hidróxi, -(C^Cejaquila, -CF3, -OCF3, (C=O)O(C1-C6)alquila, -(C=O)(C1-C6)alquila, -(CH2)t(C3-C12)carbociclila e -(CH2)t(C6-C10 arila), onde cada dita alquila, cicloalquila, e arila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(C^Cejalquila, -(C6-C10)arila, -(CrCejalcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, SÍC^Cejalquila, -(S=O)(C1-C6)alquila, -S(=O)2(C1-C6)alquila, -(C=O)O(C1-C6)alquila, (C=O)(C1-C6)alquila, e -(C3-C12)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R3B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(C^Cejaquila, -(C=O)O(C1-C6)alquila, -(CH2)t(C3C12)carbociclila, -(CH2)t(C6-C10 arila), onde cada dita alquila, cicloalquila, e arila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(C^CeJalquila, -(C6-C10)arila, -(Cr C6)alcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -SÍCrCejalquila, -(S=O)(Ci-C6)alquila, S(=O)2(Ci-C6)alquila, -(C=O)O(C1-C6)alquila, -(C=O)(C1-C6)alquila, e -(C3-C12)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R3B é hidrogênio.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R3B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de -(CT-Cejaquila, onde cada dita alquila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(Ci-C6)alquila, -(C6-C10)arila, -(CrCejalcóxi, -CF3, OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -SíCTCeJalquila, -(S=O)(C1-C6)alquila, -S(=O)2(C1-C6)alquila, (C=O)O(CrC6)alquila, -(C=O)(C1-C6)alquila, e -(C3-C12)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R3B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de 2ÍÇ=O)O(C1-C6)alquila, onde cada dita alquila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(CrCejalquila, -(C6-Cio)arila, -(Cí-Cejalcóxi, CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -SíCrC^alquila, -(S=O)(CrC6)alquila, -8(=0)2(0,C6)alquila, -(C=O)O(C,-C6)alquila, -(C=O)(Ci-C6)alquila, e -(C3-C12)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou urrTsal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R3B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de (CH2)t(C3-C12)carbociclila, onde cada dita carbociclila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(CrCeJalquila, -(C6-C10)arila, -(CiC6)alcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(Ci-C6)alquila, -(S=O)(C1-C6)alquila, S(=O)2(C1-C6)alquila, -(C=O)O(C1-C6)alquila, -(C=O)(C1-C6)alquila, e -(C3-C12)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R3B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de -(CH2)t(C6-C10 arila), onde cada dita aril pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes indepéndentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(C-i-Cejalquila, -(C6-C10)arila, -(C^Cejalcóxi, -CF3, OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C,-C6)alquila, -(S=O)(C1-C6)alquila, -S(=O)2(C1-C6)alquila, (C=O)O(C1-C6)alquila, -(C=O)(C1-C6)alquila, e -(C3-Ci2)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e -(C^Cejalquila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R4 é hidrogênio.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R4 é -(Ci-Cejalquila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, -(CH2)t(C6-C10)arila, -(CH2)P(C-|-Ce)alcóxi, (CH2)tO(CH2)t(C6-Cio)arila, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)arila, (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), -(CH2)tO(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros) e(CH2)t(N[(CH2)tR9])(heterociclila de 4 a 14 membros), onde cada heterociclila tem 1 a 3 hete roátomos de anel selecionados, a partir do grupo que consiste de N, O e S, e onde um ou dois átomos de carbono da dita heterociclila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, e onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, e onde cada dita carbociclila, arila e heterociclila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, -(CH2)t(C6-C10)arila, -(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)arila, (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), e-(CH2)t(N[(CH2)tR9])(heterociclila de 4 a T4 membros), onde cada heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, e onde um ou dois átomos de carbono da dita heterociclila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, e onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, e onde cada dita carbociclila, arila e heterociclila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R5 é -(CH2)t(C6-C10)arila, onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, e onde cada dita carbociclila, arila e heterociclila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R5 é -(CH2)t(C6-C10)arila, e é selecionado a partir do grupo que consiste de:
Figure BRPI0813412B1_D0004
onde cada dita porção (CH2) pode ser opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, e onde cada dita arila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de
R6.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R5 é -(CH2)t(C6-C10)arila e é selecionado a partir do grupo que consiste de:
Figure BRPI0813412B1_D0005
Figure BRPI0813412B1_D0006
onde cada dita porção (CH2) pode ser opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, e onde cada dita arila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R5 é -(CH2)t(C6-C10)arila e é selecionado a partir do grupo que consiste de:
Figure BRPI0813412B1_D0007
onde cada dita porção (CH2) pode ser opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, e onde cada dita arila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R5 é -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, onde cada dita porção (CH2) pode ser opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, e onde cada dita carbociclila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R5 é -(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-Cio)arila, onde cada dita porção (CH2) pode ser opcionalmente substituída por um a dois substituintes indepen18 dentemente selecionados a partir de R6, e onde cada dita arila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R5 é -(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)arila, e é selecionado a partir do grupo que consiste de:
Figure BRPI0813412B1_D0008
onde cada dita porção (CH2) pode ser opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6—θ onde cada dita arila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R5 é -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), onde a dita heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, e onde um ou dois átomos de carbono da dita heterociclila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, e onde cada dita porção (CH2) pode ser opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R5 é -(CH2)t(N[(CH2)tR9])(heterociclila de 4 a 14 membros), onde a dita heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, e onde cada dita porção (CH2) pode ser opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R5 é -(CH2)t(N[(CH2)tR9])(heterociclila de 4 a 14 membros), e é selecionado a partir do grupo que consiste de:
Figure BRPI0813412B1_D0009
onde cada dita porção (CH2) pode ser opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, e onde cada dita arila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de azida, halo, -NO2, -OR7, -(CH2)t(R7), -CF3, -OCF3 -OCHF2, -OCH2F, O(CH2)t(C6-C10)arila(R7), -(CH2)tC=N, -(C1-C6)alquila, -(CH2),(C3-C12)carbociclila(R7), (CH2)t(C6-C10)arila(R7), -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros)(R7), -(CH2)tSR7, -(C=O)R7, (C=O)OR7, -[C(R7)2]tO(C=O)R7, -[C(R7)2]tO(C=O)N(R7)2, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7, [C(R7)2]tN(R7)2, -[C(R7)2]tOR7, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)N(R7)2, [C(R7)2]tN(R7)S(=O)2N(R7)2, -(C=O)N(R7)2, -O(C=O)N(R7)2, -[C(R7)2]tOR7, -C(R7)2SR7, [C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7, -C(R7)=NOR7, e [C(R7)2],N(R7)(C=O)N(R7)2.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de azida, halo, -NO2, -OR7, -(CH2)t(R7), -CF3, -OCF3 -(CH2)tC^N, -(Cr C6)alquila, -(CH2),(C3-C12)carbociclila(R7), -(CH2)t(C6-C10)arila(R7), -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros)(R7), -(CH2)tSR7, -(C=O)R7, -(C=O)OR7, -[C(R7)2]tO(C=O)R7, [C(R7)2]tO(C=O)N(R7)2, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7, -[C(R7)2]tN(R7)2, e -[C(R7)2]tOR7.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de azida, halo, -OR7, -CF3, -OCF3, -(CH2)tC=N, -(Ci-Cejalquila, (CH2)t(C6-C10)arila(R7), -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros)(R7), -(C=O)OR7, [C(R7)2]tN(R7)2, e -[C(R7)2]tOR7.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de H, -CF3, -(Ci-Cejalquila, -(C6-C10)arila, ou dois grupos R7 no mesmo átomo de nitrogênio podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio para formar um anel heterociclila de 5 a 8 membros, onde o dito anel heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, ou dois grupos R7 no mesmo átomo de carbono podem ser tomados juntos com o átomo de carbono para formar um anel carbociclila de 3 a 7 membros e onde a dita alquila, cicloalquila, arila, heterociclila e carbociclila podem ser opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(Ci-C6)alquila, (CrCfOalcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -SíCrC^alquila, -(S^XCrCeJalquila, S(=O)2(C1-C6)alquila, -(COjOCCí-CeJalquila, -(C=O)(CrC6)alquila, e -(C3-C12)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de H, -CF3, -(Ci-C6)alquila, -(C6-C10)arila, onde a dita alquila e arila podem ser opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(CrCeJalquila, -(C^CeJalcóxi, CF3, -cepa, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(Ci-C6)alquila, -(S=O)(C1-C6)alquila, -S(=O)2(C120
C6)alquila, -(C=O)O(C1-C6)alquila, -(C=O)(C1-C6)alquila, e -(C3-Ci2)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou urn sal farmaceuticamente aceitável desse onde R7 é Η.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R7 é -CF3.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R7 é -(CrCgjalquila, onde a dita alquila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(C^Cejalquila, -(Ci-CeJalcóxi, -CF3, OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -SÍCrCejalquila, -^OXCrCejalquila, -S(=O)2(C1-C6)alquila, (C=O)O(C1-C6)alquila, -(C=O)(C1-C6)alquila^ e -(C3-C12)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R7 é -(Ci-Cejarila, onde a dita arila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(C^Cejalquila, -(C^-Cejalcóxi, -CF3, -OCF3, N[(CH2)tR9]2, -NO2, -SÍCrCejalquila, -(S=O)(C1-C6)alquila, -S^OHCí-Cejalquila, (C=O)O(Ci-C6)alquila, -(C=O)(C1-C6)alquila, e -(C3-C12)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde X é selecionado a partir do grupo que consiste de OeS.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde X é O.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde X é S.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R8 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e -(CrCejalquila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R9 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(C^Cejalquila, -(CH2)t(C6-C10 arila), -(CH2)t(C3C12)carbociclila, e (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), onde a dita heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, ou dois grupos R9 no mesmo átomo de nitrogênio podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio para formar um anel heterociclila de 5 a 8 membros onde o dito anel heterociclila tem opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionais de anel selecionados a partir do grupo que consite de N, O e S, ou dois grupos R9 no mesmo átomo de carbono podem ser tomados juntos com o átomo de carbono para formar um anel carbociclila de 3 a 7 membros, onde cada dita alquila, arila, porção (CH2), carbociclila, e heterociclila pode ser substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de -(0,C6)alquila, halo, hidróxi, -(CrCejalcóxi, -CN, -(CH2)tCF3, -(CH2)t(C6-C10 arila), -NHCC,C6)alquila, -N[(C1-C6)alquila]2 e -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros) onde a dita heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e
S.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R9 é -(CrCejalquila, onde dois grupos R9 no mesmo átomo de carbono podem ser tomados juntos com o átomo de carbono para formar um anel carbociclila de 3 a 7 membros, onde cada porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes” independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de -(CrCejalquila, halo, hidróxi, -(CrCejalcóxi, -CN, -(CH2)tCF3, -(CH2),(C6-C10 arila), -NHÍCí-Cejalquila, -N[(Ci-C6)alquila]2 e -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros) onde a dita heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consite de N, O e S, e onde cada dita alquila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de -(C,C6)alquila, halo, hidróxi, -(C-|-C6)alcóxi, -CN, -(CH2)tCF3, -(CH2)t(C6-Cio arila), -NHíC,C6)alquila, -N[(C1-C6)alquila]2 e -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros) onde a dita heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R9 é hidrogênio.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de halo, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC=N, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tR9, e -(CH2)tO[(CH2)tR9], e onde R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e -(CT-Cejalquila, onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de -(CrCejalquila, halo, hidróxi, -(C-iC6)alcóxi, -CN, -(CH2)tCF3, e -N[(CH2)tR9]2.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de halo, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC=N, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2),R9, e -(CH2)tO[(CH2)tR9], e onde R2 é hidrogênio, onde cada porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de -(C,C6)alquila, halo, hidróxi, -(Cí-Cejalcóxi, -CN, -(CH2)tCF3, e -N[(CH2)tR9]2.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de halo, -(CH2),CF3> -(CH2)tC=N, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tR9, e -(CH2)tO[(CH2)tR9], e onde R3A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e -(C,C6)alquila, onde cada dita alquila pode opcionalmente ser substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(CrCejalquila, -(C,-C6)alcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C,-C6)alquila, -(8=0)(0,C6)alquila, -S(=O)2(C,-C6)alquila, -(C=O)O(C,-C6)alquila, -(C=O)(CrC6)alquila, e -(C3C12)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de halo, -(CH2)tCF3L-(CH2)tC=N; -(CH2),N[(CH2)tR9]2, -(CH2)tR9, e -(CH2)tO[(CH2)tR9J, e onde R3A é hidrogênio.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R3A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e -(Ci-C6)alquila, onde cada dita alquila pode opcionalmente ser substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(CTCejalquila, -(C,-C6)alcóxi, -CF3, -OCF3, N[(CH2),R9]2, -NO2, -S(C,-C6)alquila, -(S=O)(C,-C6)alquila, -S(=O)2(C,-C6)alquila, (C=O)O(Ci-C6)alquila, -(C=O)(C1-C6)alquila, e -(C3-C12)carbociclila, e onde cada R3B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, (C=O)O(C1-C6)alquila, -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, e (CH2)t(C6-C1o)arila, onde a dita alquila, carbobiclila e arila pode opcionalmente ser substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(C,C6)alquila, -(C,-C6)alcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C,-C6)alquila, -(S=O)(C,C6)alquila, -S(=O)2(C,-C6)alquila, -(C=O)O(C,-C6)alquila, -(C=O)(C1-C6)alquila, e -(C3C12)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R3A é hidrogênio, e onde cada R3B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(C,-C6)alquila, (C^jOíCT-CeJalquila, -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, e (CH2)t(C6-C10)arila, onde cada dita alquila, carbociclila, ou arila pode opcionalmente ser substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(C,C6)alquila, -(C,-C6)alcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C,-C6)alquila, -(S=O)(Cr C6)alquila, -S(=O)2(C,-C6)alquila, -(C=O)O(C,-C6)alquila, -(C=O)(C,-C6)alquila, e -(C3C,2)carbociclila, e onde cada R3B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(C,-C6)alquila, -(C^jOÍC^Cejalquila, -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, e (CH2)t(C6-C10)arila, onde a dita alquila, carbociclila e arila pode opcionalmente ser substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que con siste de halo, hidróxi, -CN, -(CrCgjalquila, -(C^CgJalcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, S(Ci-C6)alquila, -(S—O)(Ci-C6)alquila, -S(=O)2(Ci-Cg)alquila, -(C=O)O(Ci-Cg)alquila, (C=O)(C1-C6)alquila, e -(C3-C12)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de halo, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC=N, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tR9, e -(CH2)tO[(CH2)tR9], e onde R3B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(Cp C6)alquila, -(C^JCXC^Cgjalquila, -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, e (CH2)t(C6-C10)arila, onde a dita alquila, alquenila, carbociclila e arila pode opcionalmente ser substituída por um a três substituintes indepêndentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN -(C^alquila, -(CrCeJalcóxi, -(C6-C10)arila, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, SíC^CeJalquila, -(S=O)(C-i-Cg)alquila, -S(=O)2(C-i-Cg)alquila, -(C=O)O(Ci-Cg)alquila, (C=O)(C1-C6)alquila, e -(C3-C12)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R2é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e -(C^Cgjalquila, e onde cada R3B é independentemente selecionado a partirjdo grupo que consiste de hidrogênio, -(C^CgJalquila, -(C^CXCrCgJalquila, -(CH2)t(C3C12)carbociclila, e (CH2)t(C6-Cio)arila, onde cada dita alquila, alquenila, carbociclila, e arila pode opcionalmente ser substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(CTCgjalquila, -(C6-C10)arila, (C^Cgjalcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -SíC^CgJalquila, -(S^XC^Cgjalquila, S^OjXC^CgJalquila, -(C^jCKCrCgJalquila, -(C^XC^Cgjalquila, e -(C3-Ci2)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R2 é hidrogênio, e onde cada R3B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(CrCgJalquila, (C=O)O(Ci-C6)alquila, -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, e (CH2)t(Cg-C10)arila, onde cada dita alquila, alquenila, carbociclila, e arila pode opcionalmente ser substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, (C^CgJalquila, -(C6-C10)arila, -(C1-C6)alcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -8(^C6)alquila, -(S^X^-Cgjalquila, -S(=O)2(Ci-C6)alquila, -(C=O)O(Ci-C6)alquila, -(0=0)(0^ C6)alquila, e -(C3-C12)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de halo, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC=N, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tR9, e -(CH2)tO[(CH2)tR9], e onde R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e -(CrCgjalquila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de halo, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC=N, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tR9, e -(CH2)tO[(CH2)tR9], e onde R4 é hidrogênio.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R3B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(Ch-Cejalquila, -(C^OCU-Cejalquila, -(CH2)t(C3C12)carbociclila, e (CH2)t(C6-Cio)arila, onde cada dita alquila, alquenila, carbociclila, e arila pode opcionalmente ser substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(CrCeJalquila, -(C6-Ci0)arila, (Ci-CeJalcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S^-Cejalquila, -(S^X^-CeJalquila, S(=O)2(Ci-C6)alquila, -(C^jO^-Cejalquila, -(C=O)(C1-C6)alquila, e -(C3-C12)carbociclila e onde R4 é hidrogênio.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de halo, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC=N, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tR9, e -(CH2)tO[(CH2)tR9], e onde R5é selecionado a partir do grupo que consiste de -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, -(CH2)t(C6-C10)arila, -(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)arila, -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), e (CH2)t(N[(CH2)tR9])(heterociclila de 4 a 14 membros), onde a dita heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, e onde um ou dois átomos de carbono da dita heterociclila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, e onde a dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, e onde cada dita carbociclila, arila e heterociclila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e -(Ci-C6)alquila, e onde R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de (CH2)t(C3-C12)carbociclila, -(CH2)t(C6-C10)arila, -(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)arila, (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), e -(CH2)t(N[(CH2)tR9])(heterociclila de 4 a 14 membros), onde a dita heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, e onde um ou dois átomos de carbono da dita heterociclila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, e onde a dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, e onde cada dita carbociclila, arila e heterociclila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R2é hidrogênio e onde R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, -(CH2)t(C6-C10)arila, -(CH2)tN[(CH2)tR9](C6
C10)arila, -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), e -(CH2)t(N[(CH2)tR9])(heterociclila de 4 a 14 membros), onde a dita heterociclila tern 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, e onde um ou dois átomos de carbono da dita heterociclila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, e onde a dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, e onde cada dita carbociclila, arila e heterociclila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R3A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e -(Cí-Cejalquila, onde cada dita alquila pode opcionalmente ser substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(Ci-CeJalquila, -(CrCeOalcóxi, -CF3, -OCF3, N[(CH2)tR9]2, -NO2, -SíCrCejalquila, -(S^XCrCejalquila, -S^OHCTCfOalquila, (C^jOíC-i-CeJalquila, -(C^XC^-CeJalquila, e -(C3-C12)carbociclila, e onde R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, -(CH2)t(C6-C10)arila, (CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)arila, -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14_ membros), e (CH2)t(N[(CH2)fR9])(heterociclila de 4 a 14 membros), onde a dita heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, e onde um ou dois átomos de carbono da dita heterociclila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, e onde a dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, e onde cada dita carbociclila, arila e heterociclila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R3A é hidrogênio, e onde R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, -(CH2)t(C6-Ci0)arila, (CH2)tN[(CH2)tR9](C6-Cio)arila, -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), e (CH2)t(N[(CH2)tR9])(heterociclila de 4 a 14 membros), onde a dita heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, e onde um ou dois átomos de carbono da dita heterociclila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, e onde a dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, e onde cada dita carbociclila, arila e heterociclila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R3B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(Ch-Cejalquila, -(C^OCCrCfJalquila, -(CH2)t(C3
C12)carbociclila, e (CH2)t(C6-Cio)arila, onde cada dita alquila, carbociclila, ou arila pode opcionalmente ser substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(G-CfJalquila, -(C6-C10)arila, -(0,C6)alcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -SfCrCejalquila, -(S=O)(Ci-C6)alquila, S(=O)2(Ci-C6)alquila, -(C=O)O(C1-C6)alquila, -(C=O)(C1-C6)alquila, e -(C3-C12)carbociclila e onde R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, (CH2)t(C6-C10)arila, -(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)arila, -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), e -(CH2)t(N[(CH2)tR9])(heterociclila de 4 a 14 membros), onde a dita heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, e onde um ou dois átomos de carbono da dita heterociclila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, e onde a dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, e onde cada dita carbociclila, arila e heterociclila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e -(Ci-C6)alquila, e onde R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, -(CH2)t(C6-C10)arila, -(CH2)tNÍ(CH2)tR9](C6-C10)arila, (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), e -(CH2)t(N[(CH2)tR9])(heterociclila de 4 a 14 membros), onde a dita heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, e onde um ou dois átomos de carbono da dita heterociclila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, e onde a dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, e onde cada dita carbociclila, arila e heterociclila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R4 é hidrogênio, e onde R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, -(CH2)t(C6-C10)arila, (CH2)tN[(CH2)tR9](C6-Cio)arila, -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), e (CH2)t(N[(CH2)tR9])(heterociclila de 4 a 14 membros), onde a dita heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, e onde um ou dois átomos de carbono da dita heterociclila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, e onde a dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, -(CH2)t(C6-C10)arila, -(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)arila, (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), e -(CH2)t(N[(CH2)tR9])(heterociclila de 4 a 14 membros), onde a dita heterociclila tern 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, e onde um ou dois átomos de carbono da dita arila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, e onde a dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, e onde cada dita carbociclila, arila e heterociclila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6, e onde cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de azida, halo, -OR7, -CF3, OCF3. -(CH2)tC=N, -(Cí-Cejalquila, -(CH2)t(C6-C10)arila(R7), -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros)(R7), -(C=O)OR7, -[C(R7)2]tN(R7)2, e -[C(R7)2],OR7.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de:
Figure BRPI0813412B1_D0010
Figure BRPI0813412B1_D0011
onde um ou dois átomos de carbono da dita arila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, onde cada dita arila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6, e onde cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de azida, halo, -OR7, -CF3, -OCF3. -(CH2)tC^N, -(CrCejalquila, -(CH2),(C6-C10)arila(R7), (CH2),(heterociclila de 4 a 14 membros)(R7), -(C=O)OR7, -[C(R7)2]tN(R7)2, e -[C(R7)2]tOR7.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de:
Figure BRPI0813412B1_D0012
onde um ou dois átomos de carbono da dita arila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, onde cada dita arila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6, e onde cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de azida, halo, -OR7, -CF3, -OCF3. -(CH2)tC=N, -(C^Cejalquila, -(CH2)t(C6-C10)arila(R7), (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros)(R7), -(C=O)OR7, -[C(R7)2]tN(R7)2, e -[C(R7)2]tOR7, e onde R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de halo, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC=N, (CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tR9, e -(CH2)tO[(CH2)tR9].
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de:
Figure BRPI0813412B1_D0013
Figure BRPI0813412B1_D0014
onde um ou dois átomos de carbono da dita arila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, onde cada dita arila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6, e onde cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo qüe consiste de azida, halo, -OR7, -CF3, -OCF3. -(CH2)tC=N, -(C^CeJalquila, -(CH2)t(C6-C10)arila(R7), (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros)(R7), -(C=O)OR7, -[C(R7)2]tN(R7)2, e -[C(R7)2]tOR7, e onde R2 é hidrogênio.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de:
Figure BRPI0813412B1_D0015
Figure BRPI0813412B1_D0016
onde um ou dois átomos de carbono da dita arila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, onde cada dita arila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6, e onde cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de azida, halo, -OR7, -CF3, -OCF3, -(CH2)tC=N, -(C,-C6)alquila, -(CH2)t(C6-C10)arila(R7), (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros)(R7), -(C=O)OR7, -[C(R7)2]tN(R7)2, e -[C(R7)2]tOR7, e onde R3A é hidrogênio.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de:
Figure BRPI0813412B1_D0017
Figure BRPI0813412B1_D0018
onde um ou dois átomos de carbono da dita arila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, onde cada dita arila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6, e onde cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de azida, halo, -OR7, -CF3, -OCF3. -(CH2)tC=N, -(C,-C6)alquila, -(CH2)t(C6-C10)arila(R7), (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros)(R7), -(C=O)OR7, -[C(R7)2]tN(R7)2, e -[C(R7)2]tOR7, e onde cada R3B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(C-i-Cejaquila, -(C=O)O(C,-C6)alquila, -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, -(CH2)t(C6-C,o arila), onde cada dita alquila, cicloalquila, e arila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(C,-C6)alquila, -(C6-C,0)arila, -(C,-C6)alcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -N02, S(C,-C6)alquila, -(S=O)(C,-C6)alquila, -S^O^C^CgJalquila, -(C=O)O(C,-C6)alquila, (C=O)(C1-C6)alquila, e -(C3-C,2)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de:
Figure BRPI0813412B1_D0019
onde um ou dois átomos de carbono da dita arila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados, a partir de R6, onde cada dita arila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6, e onde cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de azida, halo, -OR7, -CF3, -OCF3. -(CH2),C=N, -(C,-C6)alquila, -(CH2)t(C6-C10)arila(R7), (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros)(R7), -(C=O)OR7, -[C(R7)2]tN(R7)2, e -[C(R7)2]tOR7, e onde R4 é hidrogênio. __
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de azida, halo, -OR7, -CF3, -OCF3. -(CH2)tC=N, -(C,-C6)alquila, (CH2)t(C6-Cio)arila(R7), -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros)(R7), -(C=O)OR7, [C(R7)2]tN(R7)2, e -[C(R7)2]tOR7, e onde R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de H, -CF3, e -(Ci-CeJalquila, onde a dita alquila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(C,-C6)alquila, -(C6-C10)arila, -(C,-C6)alcóxi, -CF3, OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C,-C6)alquila, -(8=0)(0,-06)3190113, -S(=O)2(C,-C6)alquila, (C=O)O(Ci-C6)alquila, -(C.=O)(Ci-C6)alquila, e -(C3-C,2)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R5 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de:
Figure BRPI0813412B1_D0020
Figure BRPI0813412B1_D0021
onde um ou dois átomos de carbono da dita arila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, onde cada dita arila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6, e onde cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de azida, halo, -OR7, -CF3, -OCF3. -(CH2)tC=N, -(C,-Ce)alquila, -(CH2)t(C6-C,o)arila(R7), (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros)(R7), -(C=O)OR7, -[C(R7)2]tN(R7)2, e -[C(R7)2]tOR7, e onde cada R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de H, -CF3, e -(C,-C6)alquila, onde a dita alquila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, CN, -(Ci-C6)alquila, -(C6-C10)arila, -(C,-C6)alcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C,
C6)alquila, -(S^XC^Cejalquila, -S(=O)2(C1-C6)alquila, -(C=O)O(C1-C6)alquila, -(0=0)(0^ C6)alquila, e -(C3-C12)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde X é O e onde R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de halo, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC=N, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tR9, e (CH2)tO[(CH2)tR9]. _
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde X é O e onde R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e -(Ci-Ce)alquila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde X é O e onde o composto de fórmula I ou um saF farmaceuticamente aceitável desse onde cada R3A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e -(Ci-Ce)alquila, onde cada dita alquila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(CTCfJalquila, -(CTCejalcóxi, -CF3, OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -SÍCrCeOalquila, -(S=O)(C1-C6)alquila, -S^OHCrCeJalquila, (C=O)O(Ci-C6)alquila, -(C^XC-i-CeJalquila, e -(C3-C12)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde X é O e onde cada R3B é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(Ci-C6)aquila, -(0=0)0(^-06)3^13, -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, -(CH2)t(C6-C10 arila), onde cada dita alquila, carbociclila e arila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(CTCejalquila, -(C6-C10)arila, (CrCeJalcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -SíCrCejalquila, -(S=O)(C1-C6)alquila, S(=O)2(C1-C6)alquila, -(C=O)O(C1-C6)alquila, -(C=O)(C1-C6)alquila, e -(C3-C12)carbociclila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde X é O e onde R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e -(Ci-Ce)alquila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde X é O e onde R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, -(CH2)t(C6-C10)arila, -(CH2)tN[(CH2)tR9](C6C10)arila, -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), e -(CH2)t(N[(CH2)tR9])(heterociclila de 4 a 14 membros), onde a dita heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, e onde um ou dois átomos de carbono da dita arila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, e onde a dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, e onde cada dita carbociclila, arila e heterociclila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3.substituintes selecionados a partir de R6.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de:
Figure BRPI0813412B1_D0022
onde um ou dois átomos de carbono da dita arila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, onde cada dita arila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6, e onde cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de azida, halo, -OR7, -CF3, -OCF3. -(CH2)tC=N, -(CrCeJalquila, -(CH2)t(C6-C10)arila(R7), (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros)(R7), -(C=O)OR7, -[C(R7)2]tN(R7)2, e -[C(R7)2]tOR7, onde R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de halo, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC=N, (CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tR9, e -(CH2)tO[(CH2)tR9], e onde X é O.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de:
Figure BRPI0813412B1_D0023
onde um ou dois átomos de carbono da dita arila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, onde cada dita arila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6, e onde cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de azida, halo, -OR7, -CF3, -OCF3, -(CH2)tC=N, -(CrC^alquila, -(CH2)t(C6-C10)arila(R7), (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros)(R7), -(C=O)OR7, -[C(R7)2]tN(R7)2, e -[C(R7)2]tOR7, onde R2 é hidrogênio e onde X é O.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de:
Figure BRPI0813412B1_D0024
Figure BRPI0813412B1_D0025
onde um ou dois átomos de carbono da dita arila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, onde cada dita arila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6, e onde cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de azida, halo, -OR7, -CF3, -OCF3, -(CH2)tC=N, -(C^Csjalquila, -(CH2)t(C6-C10)arila(R7), (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros)(R7), -(C=O)OR7, -[C(R7)2]tN(R7)2, e -[C(R7)2]tOR7, onde R3A é hidrogênio e onde X é O.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de:
Figure BRPI0813412B1_D0026
Figure BRPI0813412B1_D0027
onde um ou dois átomos de carbono da dita arila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, onde cada dita arila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6, e onde cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de azida, halo, -OR7, -CF3, -OCF3. -(CH2)tC=N, -(C^Cejalquila, -(CH2)t(C6-C10)arila(R7), (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros)(R7), -(C=O)OR7, -[C(R7)2]tN(R7)2, e -[C(R7)2]tOR7, onde cada R3B é é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -(C^CeJaquila, -(C^jOfCvCejalquila, -(CH2)t(C3-C-|2)carbociclila, -(CH2)t(C6-Ci0 arila), onde cada dita alquila, cicloalquila, ou arila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(CrCejalquila, -(C6-C10)arila, -(C^Cejalcóxi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, 34
SíCrCeJalquila, . -(S^XC^Cejalquila, -S(=O)2(C1-C6)alquila, -(C^CXC^Cejalquila, (C=O)(Ci-C6)alquila, e -(C3-C12)carbociclila, e onde X é O.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de:
Figure BRPI0813412B1_D0028
onde um ou dois átomos de carbono da dita arila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, onde cada dita arila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6, e onde cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de azida, halo, -OR7, -CF3, -OCF3. -(CH2)tC=N, -(C1-C6)alquila, -(CH2)t(C6-C10)anla(R7), (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros)(R7), -(C=O)OR7, -[C(R7)2]tN(R7)2, e -[C(R7)2]tOR7, onde R4 é hidrogênio e onde X é O.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de azida, halo, -OR7, -CF3, -OCF3, -(CH2)tC=N, -(C^CeJalquila, (CH2)t(C6-C10)arila(R7), -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros)(R7), -(C=O)OR7, [C(R7)2]tN(R7)2, e -[C(R7)2]tOR7, onde cada R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de H, -CF3e -(Cí-Cejalquila, onde a dita alquila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, -CN, -(CrCeJalquila, -(C6-C10)arila, -(C^Cejalcóxi, -CF3, OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -SíCrCeJalquila, -(S=O)(C1-C6)alquila, -S(=O)2(C1-C6)alquila, (C=O)O(Ci-C6)alquila, -(C^XCT-Cejalquila, e -(C3-C12)carbociclila, e onde X é O.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse onde R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de:
Figure BRPI0813412B1_D0029
Figure BRPI0813412B1_D0030
. onde um ou dois átomos de carbono da dita arila são opcionalmente substituídos com um grupo oxo, onde cada dita porção (CH2) pode opcionalmente ser substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de R6, onde cada dita arila é independentemente opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de R6, e onde cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de azida, halo, -OR7, -CF3, -OCF3. -(CH2)tC=N, -(CrCfOalquila, -(CH2)t(C6-C10)arila(R7), (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros)(R7), -(C=O)OR7, -[C(R7)2]tN(R7)2, e -[C(R7)2]tOR7, onde cada R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de H, -CF3 e -(Ci-C6)alquila, onde a dita alquila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halo, hidróxi, CN, -(C^Cejalquila, -(C6-C10)arila, -(C^CeJalcóxi, -CF^ -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -8(0,C6)alquila, -(S^XCrCejalquila, -S^OLÍCrCeJalquila, -(C^OíC^Cejalquila, -(0=0)(0,C6)alquila, e -(C3-C12)carbociclila, e onde X é O.
Em ainda outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula ll(a), ou ll(b), ou ll(c), ou ll(d) ou ll(e).
Figure BRPI0813412B1_D0031
Figure BRPI0813412B1_D0032
Figure BRPI0813412B1_D0033
onde:
cada R1 é independentemente halo, (C,-C6)alquila, (CvCejalcóxi, -CF3, -CN, ou NR16R17;
R2 é hidrogênio ou (C,-C6)alquila;
R3B é hidrogênio, (C,-C6)alquila, -(CH2),(C6-Ci2)arila, ou -(CH2),(C3-C12)carbociclila;
R4 é hidrogênio ou (Ci-C6)alquila;
R10 é -(CH2)t(C6-C12)arila ou -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), onde cada uma dentre a dita (C6-C12)arila e (heterociclila de 4 a 14 membros) é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (CrCejalquila, - CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C^CfJalcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, C(O)(C!-C6 alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S((Ci-C6)alquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (Cr C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula ll(a), ou ll(b), ou ll(c), ou ll(d) ou ll(e), onde:
cada R1 é independentemente F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -NR16R17;
R2é hidrogênio;
R3B é hidrogênio, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, ou -CH2(fenila);
R4 é hidrogênio;
R10 é fenila, piridila, ou 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila, onde cada uma dentre a dita fenila, piridila, e 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila é opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (C^Cejalquila, CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (CrCejalcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -ΰ(Ο)(^-06 alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -SfiC^CeJalquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (C,C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em ainda outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula ll(a), ou ll(b), ou ll(c), ou ll(d) ou ll(e), onde:
cada R1 é independentemente F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R10 é fenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, ou 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila, onde cada uma dentre a dita fenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, e 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila é opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independente mente selecionado a partir de (C,-C6)alquila, - CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C,C6)alcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -0(0)(0,-06 alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S((C,-C6)alquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (0,5 C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em ainda outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula ll(a), ou ll(b), ou ll(c), ou ll(d) ou ll(e), onde:
cada R1 é independentemente F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R10 é fenila, 3-piridila, ou 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila, onde cada uma dentre a dita fenila, 3-piridila, e 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila é opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (0,C6)alquila, - CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C,-C6)alcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, » C(O)(C,-C6 alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S((C,-C6)alquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (C,C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Uma modalidade adicional fornece um composto de Fórmula ll(a), ou ll(b), ou ll(c), ou ll(d) ou ll(e), onde:
cada R1 é independentemente F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R10 é fenila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (C,-C6)alquila, - CN, halo, -CF3, -OCF3, NR16R17, (C,-C6)alcóxi, -NO2, -(CH2),(C6-C12)arila, -C(O)(C,-C6 alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S((Ci-C6)alquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (C,C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Ademais, é fornecido aqui um composto de Fórmula ll(a), ou ll(b), ou ll(c), ou ll(d) ou ll(e), onde:
cada R1 é independentemente F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R10 é fenila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado ~a partir de CH3, - CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR16R17, OCH3 e -NO2; ~ ~ cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (Cr C6)alquila; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula ll(a), ou ll(b), ou ll(c), ou ll(d) ou ll(e), onde:
cada R1 é independentemente F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R10 é 3-piridila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (C^Cejalquila, - CN, halo, -CF3, -OCF3, NR16R17, (C^Cejalcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(Ci-C6 alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -SGCrCejalquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (CiC6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula ll(a), ou ll(b), ou ll(c), ou ll(d) ou ll(e), onde:
cada R1 é independentemente F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R10 é 3-piridila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de -CH3, -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, NR16R17, -OCH3, e -NO2;
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (C,C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade, é fornecido um composto de Fórmula ll(a), ou ll(b), ou ll(c), ou ll(d) ou ll(e), onde:
cada R1 é independentemente F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R10 é 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (C^CeJalquila, - CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (CrCeJalcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -0(0)(^-^ alquila), C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S^C^Cejalquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (C,C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade, é fornecido um composto de Fórmula ll(a), ou ll(b), ou ll(c), ou ll(d) ou ll(e), onde:
cada R1 é independentemente F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 éhidrogênio;
R10 é 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila, opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de -CH3, -CN, -F, -Cl, Br, -CF3, -OCF3, -NR16R17, -OCH3i e -NO2;
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (C,C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Ademais, é fornecido um composto de Fórmula lll(a), ou lll(b), ou lll(c), ou lll(d) ou lll(e):
Figure BRPI0813412B1_D0034
onde:
cada R1 é independentemente halo, (C^Cejalquila, (Ci-C6)alcóxi, -CF3, -CN, ou NR16R17;
R2é hidrogênio ou (CvCeJalquila;
R3B é hidrogênio, (C^CeJalquila, -(CH2)t(C6-C12)arila, ou -(CH2)t(C3-C12)carbociclila;
R4 é hidrogênio ou (C-i-C6)alquila;
R11 é -(CH2)t(C6-C12)arila ou (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), onde cada uma das ditas (C6-C12)arila e (heterociclila de 4 a 14 membros) é opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (Ci-C6)alquila, - CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C^Cgjalcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, CíOXC^Cg alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S^CrCeJalquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (Cr C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Ademais, é fornecido um composto de Fórmula lll(a), ou lll(b), ou lll(c), ou lll(d) ou lll(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -Br, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -NR16R17;
R2é hidrogênio;
R3B é hidrogênio, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, ou -CH2(fenila);
R4 é hidrogênio;
R10 é fenila, piridila, ou 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila, onde cada uma dentre a dita fenila, piridila, e 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila é opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (C^Cejalquila, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (CrCgjalcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -0(0)(0^ alquila), C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S((CrC6)alquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (CiC6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Ademais, é fornecido um composto de Fórmula lll(a), ou lll(b), ou lll(c), ou lll(d) ou lll(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio; _
R11 é fenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila ou 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila, onde cada uma dentre a dita fenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila e 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila é opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (C^Cejalquila, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C^Cejalcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-Ci2)arila, -CÍOXC^Ce alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S((Ci-C6)alquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (CiC6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Ademais, é fornecido um composto de Fórmula lll(a), ou lll(b), ou lll(c), ou lll(d) ou lll(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R11 é fenila, 3-piridila, ou 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila, onde cada uma dentre a dita fenila, 3-piridila, e 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila é opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (Cr C6)alquila, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (CrCejalcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, 42
C(O)(Ci-C6 alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S^CTCejalquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (CiC6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou urn sal farmaceuticamente aceitável desse. __
Ademais, é fornecido um composto de Fórmula lll(a), ou lll(b), ou lll(c), ou lll(d) ou lll(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R11 é fenila, 3-piridila, ou 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila, onde cada uma dentre a dita fenila, 3-piridila, e 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila é opcionalmente substituída com 1 a 5 15 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (Cr C6)alquila, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C^Cgjalcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, C/OXC^Cg alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -SGCj-CeJalquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (Cr C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Ademais, é fornecido um composto de Fórmula lll(a), ou lll(b), ou lll(c), ou lll(d) ou lll(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R11 é fenila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (CvCejalquila, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (Ci-C6)alcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -CÍOXCvCe alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -SpCí-Cejalquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (Cr C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Ademais, é fornecido um composto de Fórmula lll(a), ou lll(b), ou lll(c), ou lll(d) ou lll(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio; __
R11 é fenila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de -CH3, -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR16R17, OCH3, e -NO2;
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (C,C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Ademais, é fornecido um composto de Fórmula lll(a), ou lll(b), ou lll(c), ou lll(d) ou lll(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OÇH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R11 é 3-piridila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (C,-C6)alquila, -CN, halo, -CF3, -OCF3,'NR16R17, (C,-C6)alcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C,-C6 alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S((C,-C6)alquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (C,C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Ademais, é fornecido um composto de Fórmula lll(a), ou lll(b), ou lll(c), ou lll(d) ou lll(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R11 é 3-piridila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de -CH3, -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, NR16R17, -OCH3, e -NO2;
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (CiC6)alquila; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Ademais, é fornecido um composto de Fórmula lll(a), ou lll(b), ou lll(c), ou lll(d) ou lll(e), onde: _ cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R11 é 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (Cí-CôJalquila, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (CrCeJalcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(P)(C,-Ce alquila), C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S^C^CeJalquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (CiC6)alquila;
n é 0, 1,2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Ademais, é fornecido um composto de Fórmula lll(a), ou lll(b), ou lll(c), ou lll(d) ou lll(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R11 é 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de -CH3, -CN, -F, -Cl, Br, -CF3, -OCF3, -NR16R17, -OCH3, e -NO2;
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (Cr C6)alquila; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
É também fornecido aqui um composto de Fórmula IV(a), ou IV(b), ou IV(c), ou IV(d), ou IV(e),
Figure BRPI0813412B1_D0035
R3B x
Figure BRPI0813412B1_D0036
Figure BRPI0813412B1_D0037
Figure BRPI0813412B1_D0038
onde:
cada R1 é independentemente halo, (Ci-C6)alquila, (CrCeJalcóxi, -CF3, -CN, ou NR16R17;
R2é hidrogênio ou (C^CeJalquila;
R3B é hidrogênio, (C^Cejalquila, -(CH2)t(C6-C12)arila, ou -(CH2)t(C3-C12)carbociclila;
R4 é hidrogênio ou (CrCeJalquila;
cada R12 é independentemente selecionado a partir de -(CH2)t(C6-C12)arila, (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), (CT-C^alquila, - CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (Ci-C6)alcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -0(0)(0^06 alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila 10 de 4 a 12 membros), e -SfiCrCeJalquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (Cr C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; e z é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade, é fornecido um composto de Fórmula IV(a), ou IV(b), ou
IV(c), ou IV(d), ou IV(e), onde:
cada R1 é independentemente halo, ^Ci-C6)alquila, (C^Cejalcóxi, -CF3, -CN, ou NR16R17;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
cada R12 é independentemente selecionado a partir de - CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, OCF3, -NR16R17, -OCH3 e -NO2;
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (C-r C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e z é 0, 1, 2, 3, 4, ou ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Ademais, é fornecido um composto de Fórmula IV(a), ou IV(b), ou IV(c), ou IV(d), ou IV(e), onde:
cada R1 é independentemente halo, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
cada R12 é - CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -OCH3 ou -NO2;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e z é 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Ademais, é fornecido um composto de Fórmula IV(a), ou IV(b), ou IV(c), ou IV(d), ou IV(e), onde:
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R12 é - CN, -F, -Cl, -Br, ou -CF3;
n é 0; e z é 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Ademais, é fornecido um composto de Fórmula IV(a), ou IV(b), ou IV(c), ou IV(d), ou IV(e), onde:
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R12é-CN;
n é 0; e _ z é 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Ademais, é fornecido aqui um composto de Fórmula V(a), ou V(b), ou V(c), ou V(d), ou V(e),
Figure BRPI0813412B1_D0039
Rm x
Figure BRPI0813412B1_D0040
Figure BRPI0813412B1_D0041
onde:
cada R1 é independentemente halo, (C^Cejalquila, (C^Cejalcoxi, -CF3, -CN, ou NR16R17;
R2é hidrogênio ou (C^Cejalquila;
R3B é hidrogênio, (CrCejalquila, -(CH2)t(C6-Ci2)arila, ou -(CH2)t(C3-C12)carbociclila;
R4 é hidrogênio ou (CrCejalquila;
cada R13 é independentemente selecionado a partir de -(CH2)t(C6-C12)arila, (CH2),(heterociclila de 4 a 14 membros), (C^Cejalquila, - CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (Ci-C6)alcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -CíOXCrCe alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -SGCi-Cejalquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (C,C6)alquila; ~ n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; e y é 0, 1, 2, 3, ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula Vl(a), ou Vl(b), ou Vl(c), ou Vl(d), ou Vl(e),
Figure BRPI0813412B1_D0042
R3B
Figure BRPI0813412B1_D0043
R3S
Figure BRPI0813412B1_D0044
R3B
Figure BRPI0813412B1_D0045
onde:
cada R1 é independentemente halo, (C^Cejalquila, (Ci-C6)alcóxi, -CF3, -CN, ou NR16R17;
R2é hidrogênio ou (CvCejalquila;
R3B é hidrogênio, (C^Cejalquila, -(CH2)t(C6-C12)arila, ou -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, CíOjOíCrCe alquila) ou -C(O)O(C6-C12)arila;
R4 é hidrogênio ou (Cj-Cejalquila;
R14 é -(CH2)t(C6-C12)arila ou (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), onde cada dita -(CH2)t(C6-C12)arila e (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros) é opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (CH2)t(C6-C12)arila, (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), (C^CeJalquila, - CN, halo, -CF3, OCF3, -NR16R17, (CrC6)alcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(CrC6 alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S^C^Cejalquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (CiC6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou ~ um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula Vl(a), ou Vl(b), ou Vl(c), ou Vl(d), ou Vl(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -Br, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -NR16R17;
R2é hidrogênio;
R3B é hidrogênio, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, ou -CH2(fenila);
R4 é hidrogênio;
R10 é fenila, piridila, ou 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila, onde cada uma dentre a dita fenila, piridila, e 2,3-diidro-1,4-benzbdioxinila é opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (C^CeJalquila, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (CrC^alcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C,-Ce alquila), C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S^C^Cgjalquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (CiC6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula Vl(a), ou Vl(b), ou Vl(c), ou Vl(d), ou Vl(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R14 é fenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, ou 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila, onde cada uma dentre a dita fenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, ou 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-650 ila é opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (CrCejalquila, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (CrCejalcóxi,
-NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C^-C6 alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S^CTCejalquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (CiC6)alquilaj_ n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula VI(a), ou Vl(b), ou Vl(c), ou Vl(d), ou Vl(e), onde: ~ cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R14 é fenila, 3-piridila, ou 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila, onde cada uma dentre a dita fenila, 3-piridila, ou 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila é opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (C,C6)alquila, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (CrCeJalcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, C(O)(Ci-C6 alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S^CTCejalquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (Cr C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula Vl(a), ou Vl(b), ou Vl(c), ou VI(d), ou Vl(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R14 é fenila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (CrCeJalquila, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (Ci-C6)alcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -CíOXCrCe alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S^CrCejalquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (C,C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula Vl(a), ou Vl(b), ou Vl(c), ou Vl(d), ou Vl(e), onde:
___ cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R14 é fenila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de -CH3, ^CN, -F~CI, -Br, -CF3, -OCF3, -NR16R17, OCH3, e -NO2;
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (C,C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula Vl(a), ou Vl(b), ou Vl(c), ou Vl(d), ou Vl(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R14 é 3-piridila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (CTCejalquila, -CN, halo, -CF3, -OCF3, NR16R17, (CrCtOalcóxi, -NO2, -(CH2),(C6-C12)arila, -C(O)(C,-C6 alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S((Ci-C6)alquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (C,C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula Vl(a), ou Vl(b), ou Vl(c), ou Vl(d), ou Vl(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R14 é 3-piridila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de -CH3, -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, NR16R17, -OCH3i e -NO2;
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (C!C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula Vl(a), ou Vl(b), ou Vl(c), ou Vl(d), ou Vl(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R14 é 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (C^Cejalquila, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C^-C6 alquila), C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -SfiCTCeJalquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (Cr C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou ' cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula Vl(a), ou Vl(b), ou Vl(c), ou Vl(d), ou Vl(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R14 é 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de -CH3, -CN, -F, -Cl, Br, -CF3, -OCF3, -NR16R17, -OCH3, e -NO2;
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (C!C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade, é fornecido um composto de Fórmula Vll(a), ou Vll(b), ou Vll(c), ou Vll(d), ou Vll(e),
Figure BRPI0813412B1_D0046
Figure BRPI0813412B1_D0047
Figure BRPI0813412B1_D0048
Figure BRPI0813412B1_D0049
onde:
cada R1 é independentemente halo, (Ci-C6)alquila, (C^-CfJalcóxi, -CF3, -CN, ou NR16R17;
R2é hidrogênio ou (C^CeJalquila;
R3B é hidrogênio, (C^CeJalquila, -(CH2)t(C6-C12)arila, ou -(CH2)t(C3-C12)carbociclila, 0(0)0(0^06 alquila) ou -C(O)O(C6-C12)arila;
R4 é hidrogênio ou (CrCejalquila;
R14 é -(CH2)t(C6-C12)arila ou (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), onde cada dita -(CH2)t(C6-C12)arila e (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros) é opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de — (CH2)t(C6-C12)arila, (CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), (C^Cejalquila, - CN, halo, -CF3, OCF3, -NR16R17, (CrCejalcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -0(0)(0^ alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -SfiCrCeJalquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (0Γ C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula Vll(a), ou Vll(b), ou Vll(c), ou Vll(d), ou Vll(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -Br, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -NR16R17;
R2é hidrogênio;
R3B é hidrogênio, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, ou -CH2(fenila);
R4 é hidrogênio;
R15 é fenila, piridila, ou 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila, onde cada uma dentre a dita fenila, piridila, e 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila é opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (C^Cejalquila, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR1SR17, (CrCeJalcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -0(0)(0,-06 alquila), C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S((C,-C6)alquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (0,C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula Vll(a), ou Vll(b), ou Vll(c), ou Vll(d), ou Vll(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R15 é fenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, ou 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila, onde cada uma dentre a dita fenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, ou 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6ila é opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (C,-C6)alquila, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C,-C6)alcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-Ci2)arila, -C(O)(C,-C6 alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S((C,-C6)alquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (C,C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula Vll(a), ou Vll(b), ou Vll(c), ou Vll(d), ou Vll(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio; R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R15 é fenila, 3-piridila, ou 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila, onde cada uma dentre a dita fenila, 3-piridila, ou 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila é opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (Cr C6)alquila, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (CrCejalcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, C(O)(Ci-C6 alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S^CrCe^lquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (Cr C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula Vll(a), ou Vll(b), ou
Vll(c), ou Vll(d), ou Vll(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R15 é fenila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (C^CeJalquila, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (Cj-CeJalcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-Ci2)arila, -C(O)(Ci-C6 alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S^CrCejalquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (Cr C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula Vll(a), ou Vll(b), ou Vll(c), ou Vll(d), ou Vll(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R15 é fenila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de -CH3, -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR16R17, OCH3, e -NO2;
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (Ct C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula Vll(a), ou Vll(b), ou Vll(c), ou Vll(d), ou Vll(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R15 é 3-piridila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (Ci-CeJalquila, -CN, halo, -CF3, -OCF3, NR16R17, (CrC6)alcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -CfOXCrCe alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e ^((CrCejalquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (Cr C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula Vll(a), ou Vll(b), ou Vll(c), ou Vlí(â), ou Vll(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R15 é 3-piridila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um_dos quais é independentemente selecionado a partir de -CH3, -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, NR16R17, -OCH3i e -NO2;
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (CiC6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula Vll(a), ou Vll(b), ou Vll(c), ou Vll(d), ou Vll(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
- R4 é hidrogênio;
R15 é 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (Ci-C6)alquila, -CN, halo, -CF3, -OCF3i -NR16R17, (Ci-C6)alcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -CÍOXC^Ce alquila), C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S((Ci-C6)alquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (Cr C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em outra modalidade é fornecido um composto de Fórmula Vll(a), ou Vll(b), ou
Vll(c), ou Vll(d), ou Vll(e), onde:
cada R1 é independentemente -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R2é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio;
R15 é 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de -CH3, -CN, -F, -Cl, Br, -CF3, -OCF3, -NR16R17, -OCH3, e -NO2;
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (C!C6)al'quila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Observa-se especificamente aqui que cada uma das Fórmulas I, ll(a), ll(b), ll(c), ll(d), ll(e), lll(a), lll(b), lll(c), lll(d), lll(e), IV(a), IV(b), IV(c), IV(d), IV(e), V(a), V(b), V(c), V(d), V(e), Vl(a), Vl(b), Vl(c), Vl(d), Vl(e), Vll(a), Vll(b), Vll(c), Vll(d), e VII (e) são. destinadas a representarem modalidades separadas.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I, onde o dito composto é selecionado a partir do grupo que consiste de:
5-cloro-N-[(2R,4R)-2-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-diidro-
1,4-benzodioxina-6-carboxamida;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-ciclopropilpiperidin-4-il]-2,3-diidro-1,4benzodioxina-6-carboxamida;
-[(2R,4R)-1 -ciclobutil-2-(5-metil-1 H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-
3-il)uréia;
-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-
3-il)uréia;
-(6-meti Ipi rid i n-3-i I )-3-{(2R,4 R)-1 -metil-2-[5-(trifluorometil)-1 H-benzimidazol-2il]piperidin-4-il}uréia;
-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpi perid i n-4-i l]-3-(6metóxipiridin-3-il)uréia;
-[(2R,4R)-1 -ciclobuti 1-2-(5,6-d i metil-1 H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6metilpiridin-3-il)uréia;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-ciclobutilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3il)uréia;
-(6-metóxipiridin-3-il)-3-{(2R,4R)-1 -metil-2-[5-(trifluorometil)-1 H-benzimidazol-2il]piperidin-4-il}uréia;
1-[(2R,4R)-1 -metil-2-(5-metil-1 H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3il)uréia;
-[(2R,4R)-2-(6-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -meti I pi pe rid in-4-il]-3-(6-meti I pirid i n-3il)uréia;
N-[(2R,4R)-2-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-5-fluoro-2,3-diidro-
1,4-benzodioxina-6-carboxamida;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-diidro-1,4benzodioxina-6-carbotioamida;
-[(2R,4R)-2-(5-metóxi-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il]-3-(6-metóxipiridin- 3-il)uréia;
1-(6-metóxipiridin-3-il)-3-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-
4-il]uréia;
N-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il]-5-cloro-2,3-diidro-1,4benzodioxina-6-carboxamida;
-[(2R,4R)-2-(6-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il]-3-(6-metóxipiridin3-il)uréia;
-[(2R,4R)-2-(5-ciano-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il]-3-(6-metóxipiridin3-il)uréia;
-[(2R,4R)-2-(5-metóxi-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpi peridin-4-i l]-3-(6-metil pi rid i n-3il)uréia ;
-[(2R,4R)-2-(5-ciano-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -meti I piperidin-4-il]-3-(6-metilpi ridin-3il)uréia;
5-cloro-N-[(2R,4R)-2-(5-metóxi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-diidro-
1,4-benzodioxina-6-carboxamida;
1-[(2R,4R)-1-ciclobutil-2-(5-metóxi-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6metilpiridin-3-il)uréia;
-[(2R,4R)-2-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3il)uréia;
5-fluoro-N-[(2R,4R)-2-(5-metóxi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3diidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida;
-[(2R,4R)-2-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il]-3-(6-metóxipiridin3-il)uréia;
N-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il]-7-cloro-2,3-diidro-1,4benzodioxina-6-carboxamida;
N-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il]-5-f luoro-2,3-di idro-1,4benzodioxina-6-carboxamida;
7-cloro-N-[(2R,4R)-2-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-diidro59
1,4-benzodioxina-6-carboxamida;
7-cloro-N-[(2R,4R)-2-(5-metóxi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-diidro-
1,4-benzodioxina-6-carboxamida;
-(4-cianofenil)-3-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4il]uréia;
-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -ciclobutilpiperidin-4-il]-3-(4-cianofenil)uréia;
1-(4-cianofenil)-3-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4il]uréia;
-(4-cianofenil)-3-[(2R,4R)-2-(5-metóxi-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4iljuréia;
-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpi perid in-4-i l]-3-[6(trifluorometil)piridin-3-il]uréia;
-[(2R,4R)-2-(6-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpi peridin-4-il]-3-[6(trifluorometil)piridin-3-il]uréia;
-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il]-3-(4-cianofenil)uréia;
-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il]-3-[4(trifluorometil)fenil]uréia;
-(4-cianofenil)-3-[(2R,4R)-2-(5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4il]uréia;
-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -propilpiperidin-4-il]-3-(4-cianofenil)uréia;
5-cloro-N-[(2R,4R)-2-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-diidro-
1,4-benzodioxina-6-carboxamida;
-[(2R,4R)-1 -metil-2-(5-metil-1 H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-[6(trifluorometil)piridin-3-il]uréia;
-{(2R,4R)-1 -metil-2-[5-(trifluorometil)-1 H-benzimidazol-2-il]piperidin-4-il}-3-[6(trifluorometil)piridin-3-il]uréia;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-ciclopropilpiperidin-4-il]-2,3-diidro-1,4benzodioxina-6-carboxamida;
-[(2R,4R)-2-(5-metóxi-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metil pi perid in-4-i l]-3-[6(trifluorometil)piridin-3-il]uréia;
-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il]-3-(4-clorofenil)uréia;
-[(2R,4R)-1 -ciclobutil-2-(5-metil-1 H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin3-il)uréia;
1-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin3-il)uréia;
-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il]-3-[4-cloro-3(trifluorometil)feniljuréia;
-[(2R,4R)-2-(5-ciano-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -meti I pi perid i n-4-i l]-3-(4cianofenil)uréia;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(3,5-diclorofenil)uréia;
-(6-meti I pi rid i n-3-i l)-3-{(2R ,4R)-1 -metil-2-[5-(trifluorometil)-1 H-benzimidazol-2il]piperidin-4-il}uréia;
-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -etilpiperidin-4-il]-3-(4-cianofenil)uréia;
-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metil pi perid i n-4-i l]-3-[6-(trif luorometi I) pi ridi n-3iljuréia;
-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -meti I pi perid in-4-il]-3-(6-f luo ropirid i n-3-i I) uréia;
-(4-cianofenil)-3-{(2R,4R)-1 -metil-2-[5-(trifluorometil)-1 H-benzimidazol-2il]piperidin-4-il}uréia;
N-[(2R,4R)-1-metil-2-(6-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-2,3-diidro-1,4benzodioxina-6-carboxamida;
-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il]-3-(4-isopropilfenil)uréia;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)uréia;
-[(2R,4R)-2-(5-ciano-1 H-benzimidazol-2-i|)-1 -metilpiperidin-4-il]-3-[6(trifluorometil)piridin-3-il]uréia;
-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il]-3-(6metóxipiridin-3-il)uréia;
-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -meti I pi perid i n-4-i l]-3-[4(trifluorometóxi)fenil]uréia;
-[(2R,4R)-2-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -meti I pi peridi n-4-il]-3-[6(trifluorometil)piridin-3-il]uréia;
-[(2R,4R)-1 -ciclobutil-2-(5,6-di meti I-1 H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6metilpiridin-3-il)uréia;
-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -ciclobutilpiperid in-4-i l]-3-(6-metilpiridin-3il)uréia;
-(6-metóxipiridin-3-il)-3-{(2R,4R)-1 -metil-2-[5-(trifluorometil)-1 H-benzimidazol-2il]piperidin-4-il}uréia;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-fluoro-4H-1,3benzodioxin-8-il)uréia;
-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il]-3-(4-metóxifenil)uréia;
1-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3il)uréia ;
N-[(2R,4R)-2-(6-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il]-2,3-diid ro-1,4benzodioxina-6-carboxamida;
N-[(2R,4R)-2-(6-ciano-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperid i n-4-i l]-2,3-diidro-1,461 benzodioxina-6-carboxamida;
N-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1 H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-diidro-1,4benzodioxina-6-carboxamida;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(2,3-diidro-1,4benzodioxin-6-il)uréia;
-[(2R,4R)-2-(6-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilgiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3il)uréia;
N-[(2R,4R)-2-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-5-fluoro-2,3-diidro-
1,4-benzodioxina-6-carboxamida;
N-{(2R,4R)-1-metil-2-[6-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]piperidin-4-il}-2,3dihidro-1,4-benzodioxine-6-carboxamide;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-diidro-1,4benzodioxina-6-carbotioamida;
-[(2R,4R)-2-(5-metóxi-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il]-3-(6-metóxipiridin-
3- il)uréia;
-(6-metóxipiridin-3-il)-3-[(2R,4Rl-;1 -metil-2-(5-metil-1 H-benzimidazol-2-il)piperidin-
4- il]uréia;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]cromano-6-carboxamida;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-isobutilpiperidin-4-il]-3-(4-cianofenil)uréia;
N-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metil pi perid in-4-i l]-5-cloro-2,3-di id ro-1,4benzodioxina-6-carboxamida;
1-[(2R,4R)-2-(6-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metóxipiridin3-il)uréia;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(3-cianofenil)uréia;
1-[(2R,4R)-2-(5-ciano-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metóxipiridin3-il)uréia;
-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -meti Ipiperid i n-4-i l]-3-(6-metóxipi rid i n-3-il)uréia;
1-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(3S,5S)-5-(6-metóxi-1H-benzimidazol-2-il)-1metilpirrolidin-3-il]uréia;
N-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -etil piperid in-4-il]-2,3-diidro-1,4-benzodioxina6-carboxamida;
-[(2R,4R)-2-(5-metóxi-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -meti I pi perid i n-4-il]-3-(6-metil pi rid in-3il)uréia;
N-[(2R,4R)-2-(6-metóxi-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metil piperidin-4-il]-2,3-d iidro-1,4benzodioxina-6-carboxamida;
-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -meti I piperidin-4-il]-3-[4(dimetilamino)fenil]uréia;
-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -meti I pi pe rid i n-4Ti l]-3-fen iluré ia;
-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il]-3-(5,6-dimetilpiridin-3il)uréia;
-[(2R,4R)-2-(5-ciano-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3il)uréia;
5-cloro-N-[(2R,4R)-2-(5-metóxi-1H-benzimjdazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-diidro-
1,4-benzodioxina-6-carboxamida;
N-[(2R,4R)-2-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-diidro-1,4benzodioxina-6-carboxamida;
-[(2R,4R)-1 -ciclobutil-2-(5-metóxi-1 H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6metilpiridin-3-il)uréia ;
-[(2R,4R)-2-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3il)uréia;
1-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(3S,5S)-1-metil-5-(6-metil-1H-benzimidazol-2il)pirrolidin-3-il]uréia; e
5-fluoro-N-[(2R,4R)-2-(5-metóxi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3diidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I, onde o dito composto é N-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1-ciclopropilpiperidin-4-il]-2,3-diidro-1,4benzodioxina-6-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I, onde o dito composto é 1-[(2R,4R)-1-ciclobutil-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6metilpiridin-3-il)uréia, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I, onde o dito composto é N-[(2R,4R)-2-(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-5-fluoro-2,3diidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I, onde o dito composto é 1-[(2R,4R)-2-(5-ciano-1 H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6metilpiridin-3-il)uréia, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I, onde o dito composto é 1-(4-cianofenil)-3-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1 H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin4-il]uréia, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I, onde o dito composto é 1-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-cianofenil)uréia, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I, onde o dito composto é 1-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-meti|-1 H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-[6(trifluorometil)piridin-3-il]uréia, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I, onde o dito composto é N-[(2R,4R)-1-metil-2-(6-metil-1 H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-2,3-diidro-1,4benzodioxina-6-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em uma modalidade, a invençãorefere-se a um composto de Fórmula I, onde o dito composto é 5-fluoro-N-[(2R,4R)-2-(5-metoxi-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il]-2,3diidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I, onde o dito composto é 7-cloro-N-[(2R,4R)-2-(5-metoxi-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il]-2,3diidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I, onde o dito composto é 1-(4-cianofenil)-3-[(2R,4R)-2-(5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4il]uréia, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula I, onde o dito composto é 1 -[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metil pi perid i n-4-i l]-3-(6metilpiridin-3-il)uréia, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
A presente invenção também se refere a um método para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse que é eficaz no tratamento de crescimento celular anormal.
Como usados aqui, os termos “formas cristalinas e não cristalinas”, “formas”, ou qualquer referência a um composto de Fórmula I propriamente dito (a menos que de outra forma especificado) visam incluir qualquer base livre cristalina e não cristalina aceitável, solvato, hidrato, isomorfo, polimorfo, sal ou pró-fármaco desse.
Em uma modalidade, o crescimento celular anormal é câncer.
Em uma modalidade, o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste de câncer de células basais, câncer de meduloblastoma, câncer de fígado, rabdomiossarcoma, câncer de pulmão, câncer dos ossos, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou de pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer ovariano, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de mama, carcinoma dos tubos falopianos, carcinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tiroide, câncer da glândula paratiróide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer de próstata, leucemia crônica ou aguda, linfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de células renais, carcinoma da pélvis renal, neoplasmos do sistema nervoso central (SNC), linfoma.do SNC primário, tumores do eixo espinhal, glioma de hastes do cérebro, adenoma pituitário, ou uma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores.
Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método para o tratamento de tumor sólido de câncer em um mamífero compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse que é eficaz no tratamento do dito tumor sólido de câncer.
Em uma modalidade, o câncer é um tumor sólido selecionado a partir do grupo que consiste de câncer de células basais, câncer de meduloblastoma, câncer de fígado, rabdomiossarcoma, câncer de pulmão, câncer dos ossos, e câncer pancreático.
A presente invenção também se refere a um método para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse que é eficaz no tratamento de crescimento celular anormal em combinação com um agente antitumor selecionado a partir do grupo que consiste de inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos intercalantes, inibidores do fator de crescimento, radiação, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormônios, e antiandrogênios.
A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, e um veículo farmaceuticamenté aceitável.
A presente invenção fornece um método para produzir um composto de Fórmula I compreendendo reagir um composto de fórmula D:
BOC r3B
Figure BRPI0813412B1_D0050
d com um benzeno-1,2-diamina substituída na presença de um reagente de acoplamento resultando na formação de uma mono amida de benzeno-1,2-diamina que é então aquecida a aproximadamente 100° C na presença de um ácido tal como um ácido acético para formar um composto de fórmula F:
Figure BRPI0813412B1_D0051
F
A presente invenção fornece método para preparar compostos de Fórmula I, compreendendo:
(a) tratar um composto de Fórmula D,
Figure BRPI0813412B1_D0052
D (b) com um 1,2-diamina para obter um composto de fórmula F, e
Figure BRPI0813412B1_D0053
F (c) desproteger o composto de fórmula F.
A presente invenção também inclui compostos isotopicamente marcados, que são idênticos aos citados na Fórmula I, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tal como, mas não limitados a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18Oi 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36CI, respectivamente. Os compostos da presente invenção, pró-fármacos desses, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos ditos compostos ou dos ditos pró-fármacos que contêm os isótopos mencionados acima e/ou outros isótopos de outos átomos estão dentro desta invenção. Certos compostos isotopicamente marcados da presente invenção, por exemplo, aqueles nos quais os isótopos radioativos, tal como 3H e 14C, são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de tecido com fármaco e/ou substrato. Os isótopos tritiados, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferenciais para sua facilidade de preparação e detectabilidade. Ademais, a substituição com isótopos mais pesados tal como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultando de maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumentada em meia-vida in vivo ou exigências de dosagem reduzida e, portanto, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Os compostos isotopicamente marcados desta invenção e os prófármacos desses podem geralmente ser preparados executando-se os procedimentos descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos e Preparações abaixo, substituindo um reagente isotopicamente marcado, prontamente disponível por um reagente não isotopicamente marcado.
A presente invenção também se refere aos sais com adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção. Os ácidos que são usados para preparar os sais com adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos base mencionados acima desta invenção são aqueles que formam sais com adição de ácido tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis, tal como, mas não limitados aos sais cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato de ácido, acetato, lactato, citrato, citrato de ácido, tartarato, bitartarato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato, e pamoato [isto é, 1,1’-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)]. ~
A invenção também se refere a sais com adição de base dos compostos da invenção. As bases químicas que podem ser usadas como reagentes para preparar sais básicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção que são ácidos por natureza são aqueles que formam sais básicos não tóxicos com tais compostos. Tais sais básicos não tóxicos incluem, mas não estão limitados aos derivados de tais cátions farmacologicamente aceitáveis, tal como cátions de metal alcalino (por exemplo, potássio e sódio) e cátions de metal alcalino terroso (por exemplo, cálcio e magnésio), sais de amônio ou sais com adição de amina solúveis em água tal como N-metilglucamina-(meglumina), e alcanolamônio inferior e outros sais básicos de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis.
Como usados aqui, ós termos “composto da invenção” e “compostos da invenção” visam abranger os sais farmaceuticamente aceitáveis dos ditos compostos.
Como usadas aqui, as frases “composto de Fórmula I” e “composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse” incluem solvatos ou hidratos desses.
A frase “sal(ais) farmaceuticamente aceitável”, como usada aqui, a menos que de outra forma indicado, inclui sais de grupos ácidos ou básicos que podem estar presentes nos compostos da presente invenção. Os compostos da presente invenção que são básicos por natureza são capazes de formar uma ampla variedade de sais- com vários ácidos orgânicos e inorgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar sais com adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles que formam sais com adição de ácido não tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis, tal como o cloridrato, bromidrato, iodrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato de ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citráto de ácido, tartarato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato e pamoato [isto é, 1,1’-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)]. Os compostos da presente invenção que incluem uma porção básica, tal como um grupo amino, podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, em adição aos ácidos mencionados acima.
Esta invenção também abrange composições farmacêuticas contendo pró-fármacos de compostos da invenção. Os compostos da invenção tendo grupos amino livre, amido, hidróxi ou carboxílico podem ser convertidos em pró-fármacos. Os pró-fármacos incluem os compostos onde um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido que são covalentemente unidos através de ligações peptídeo a grupos amino livre, hidróxi, ou carboxílico de compostos da invenção. Os resíduos de aminoácido incluem 20 aminoácidos naturalmente ocorrendo comumente designados por símbolos de três letras e também incluem'4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metil-histidina, norvalina,~~beta-alanina, ácido gamaaminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina e metionina sulfona. Os prófármacos também incluem compostos tais como, carbonatos, carbamatos, amidas e alquil ésteres, que são covalentemente ligados aos substituintes dos compostos da invenção através da cadeia lateral de pró-fármaco carbonila-carbono.
Esta invenção também abrange os compostos da invenção contendo grupos protetores. Um versado na técnica também apreciará que os compostos da invenção podem também ser preparados com certos grupos protetores que são úteis para a purificação ou armazenamento e podem ser removidos antes da administração a um paciente. A proteção e desproteção de grupos funcionais são descritas em “Protective Groups in Organic Chemistry, editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) e Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley- Interscience (1999).
Os compostos desta invenção incluem todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros cis e trans) e todos os isômeros ópticos de compostos da invenção (por exemplo, enantiômeros R e S), bem como, misturas racêmicas, diastereoméricas e outras misturas de tais isômeros. Enquanto todos os estereoisômeros são abrangidos dentro do escopo das reivindicações, um versado na técnica reconhecerá que estereoisômeros particulares podem ser preferenciais. Por exemplo, no caso onde A é um anel piperidina e R3A e R3B são H, os compostos preferenciais contêm a configuração R na posição 4 onde a porção N(R4)C(=X)R5 é ligada como mostrado abaixo na estrutura (i) (nota-se que no anel A, o átomo N é marcado como a posição 1, e o resto das posições é numerado de uma maneira anti-horária em relação à posição 1). Os compostos mais preferenciais quando A é um anel piperidina têm a configuração R no ponto de ligação à porção -N(R4)C(=X)R5 e a configuração R n ponto de ligação à porção benzimidazol como mostrado abaixo na estrutura (ii).
Figure BRPI0813412B1_D0054
Estereoquímica preferencial Estereoquímica mais preferencial
Os compostos, sais e pró-fármacos da presente invenção podem existir em várias formas tautoméricas, incluindo a forma enol e imina, e a forma ceto e enamina e os isômeros geométricos e misturas desses. Todas asjormas tautoméricas são incluídas dentro do escopo da presente invenção. Os tautômeros existem como misturas de um conjunto tautomérico em solução. Na forma sólida, usualmente um tautômero predomina. Mesmo que um tautômero pode ser descrito, a presente invenção inclui todos os tautômeros dos presentes compostos.
A presente invenção também inclui atropisômeros da presente invenção. Os atropisômeros referem-se a compostos da invenção que podem ser separados em isômeros rotacionalmente restritos.
O termo “2-amino-N-[(3R,5S)-5-[5-(fenilmetil)-1 H-benzimidazol-2-il]-3-pirrolidinil]acetamida” significa um composto de fórmula:
Figure BRPI0813412B1_D0055
O termo “(Ci-CeJalquila”, como usado aqui, significa radicais hidrocarboneto monovalente saturado contendo de um a seis átomos de carbono, tendo porções lineares ou ramificadas.
Os termos “carbociclo”, “carbociclila”, “carbocíclico”, ou (C3-Ci2)carbociclila”, como usados aqui, significam aqui um sistema de anel alifático tendo três a doze membros. Os termos “carbociclo”, “carbociclila”, “carbocíclico”, ou (C3-C12)carbociclila” se saturados ou parcialmente insaturados, também se referem a anéis que são opcionalmente substituídos. Os termos também incluem anéis alifáticos que são fundidos a um ou mais anéis aromáticos ou não aromáticos, tal como em um decaidronaftila ou tetraidronaftila, onde o radical ou ponto de ligação está no anel alifático.
Como usado aqui, o termo “cicloalquila” refere-se a anéis carbocíclicos mono, bicíclicos ou tricíclicos fundidos ou de ponte (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclopentenila, ciclohexenila, biciclo[2,2,1 jheptanila, biciclo[3,2,1]octanila e biciclo[5,2,0]nonanila, norbornila, adamantanila, etc.); os ditos anéis po dem opcionalmente conter 1 ou 2 ligações duplas. O termo “cicloalquila” também inclui grupos cicloalquila espiro, incluindo, sem limitação sistemas multianéis unidos por um único átomo.
O termo “alcóxi”, como usado aqui, significa grupos O-alquila onde a alquila é como definida acima.
Os termos “hidróxialquila”, “alcóxialquila”, e “alcóxicarbonila”, usados sozinhos ou como parte de uma porção maior, incluem ambas as cadeias lineares e ramificadas contendo um a seis átomos de carbono.
O termo “alquenila”, usado sozinho ou como parte de uma porção maior, deve incluir ambas as cadeias lineares e ramificadas contendo dois a dez átomos de carbono tendo ao menos uma ligação dupla carbono-carbono/Õs termos “alquinila”, usados sozinhos ou como parte de uma porção maior, devem incluir ambas as cadeias lineares e ramificadas contendo dois a dez átomos de carbono tendo ao menos uma ligação tripla carbono-carbono.
Os termos “haloalquila”, “haloalquenila” e “haloalcóxi” significam alquila, alquenila ou alcóxi, como o caso pode ser, substituído com um ou mais átomos halogênios. O termo “halo” é usado aqui de forma intercambiável com o termo “halogênio” que significa F, Cl, Br, ou I. Os grupos halo preferenciais são F, Cl e Br.
O termo “heteroátomo” significa nitrogênio, oxigênio ou enxofre e inclui qualquer forma oxidada de nitrogênio e enxofre, e a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico. Também o termo “nitrogênio” inclui um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico. Como um exemplo, em um anel saturado ou parcialmente insaturado tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio pode ser N (como em 3,4-diidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou NOR (como em pirrolidinila Nsubstituída).
“Arila” e “(C6-C12)arila” significam radicais aromáticos tais como fenila, naftila, tetridronaftila, indanila e seus similares. O termo também inclui sistemas de anel aromático policíclico fundido nos quais um anel aromático é fundido a um ou mais anéis. Exemplos incluem 1-naftila, 2-naftila, 1-antracila e 2-antracila. Também incluído no escopo do termo “arila” como é usado aqui, é um grupo no qual um anel aromático é fundido a um ou mais anéis não aromáticos, tal como em um anel indanila, fenantridinila ou tetraidronaftila, onde o radical ou ponto de ligação é no anel aromático. O termo “arila” também se refere a anéis que são opcionalmente substituídos. O termo “arila” pode ser usado de forma intercambiável com o termo “anel arila”.
O termo “heterociclo”, “heterociclila” ou “heterocíclico”, como usado aqui, inclui sistemas de anel aromático e não aromático tendo quatro a quatorze membros, preferencialmente cinco a dez, nos quais um ou mais carbonos do anel, preferencialmente um a quatro, são cada um substituído por um heteroátomo tal como N, O ou S. Os grupos heterocíclicos não aromáticos incluem grupos tendo somente 4 átomos em seu sistema de anel, mas os grupos heterocíclicos aromáticos devem ter ao menos 5 átomos e seu sistema de anel. Os grupos heterocíclicos incluem sistema de anel benzo-fundido. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem 3-1H-benzimidazol-2-ona, (1-substituído)-2-oxo-benzimidazol-3-ila, 2tetraidrofuranila, 3-tetraidrofuranila, 2-tetraidropiranila, 3-tetraidropiranila, 4-tetraidropiranila, [1,3]-dioxalanila, [1,3]-ditiolanila, [1,3]-dioxanila, 2-tetraidrotiofenila, 3-tetraidrotiofenila, 2morfolinila, 3-morfolinila, 4-morfolinila, 2-tiomorfolinila, 3-tiomorfolinila, 4-tiomorfolinila, 1pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 1-piperazinila, 2-piperazinila, 1-piperidinila, 2piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 4-tiazolidinila, diazolonila, diazolonila N-substituída, 1 -ftalimidinila, benzoxanila, benzo[1,3]diuxina, benzo[1,4]dioxina, benzopirrolidinila, benzopiperidinila, benzoxolanila, benzotiolãhila, 4,5,6,7-tetraidropirazo[1,5-alfa]piridina e benzotianila.
Também incluído no escopo do termo “heterociclila” ou “heterocíclico”, como é usado aqui, é um grupo no qual um anel contendo heteroátomo não aromático é fundido a um ou mais anéis aromáticos ou não aromáticos, tal como em um anel indolinila, cromanila, fenentridinila ou tetraidroquinolinila, onde o radical ou ponto de ligação está no anel contendo heteroátomo não aromático.
O termo “heterociclo”, “heterociclila” ou “heterocíclico” se saturado ou parcialmente insaturado, também se refere a anéis que são opcionalmente substituídos.
Um exemplo de um grupo heterocíclico de 4 membros é azetidinila (derivado de azetidina). Um exemplo de um grupo heterocíclico de 5 membros é tiazolula e um exemplo de um grupo heterocíclico de 10 membros é quinolinila.
Exemplos de grupos heterocíclicos não aromáticos são pirrolidinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, diidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, 2pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, diidropiranila, diidrotienila, diidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanila, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanila, 3H-indolila e quinolizinila.
Exemplos de grupos heterocíclicos aromáticos são piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, e furopiridinila. Os grupos anteriores, à medida que derivados dos grupos listados acima, pode ser ligados a C ou ligados a N, onde tal é possí vel. Por exemplo, um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol-1 -ila (ligado a N) ou pirrol-3-ila (ligado a C). Ademais, um grupo derivado de imidazol pode ser imidazol-1-ila (ligado a N) ou imidazol-2-ila (ligado a C).
Um exemplo de um grupo heterociclico onde 1 ou 2 átomos de carbono de anel são substituídos com porções oxo (=O) é 1,1-dioxo-tiomorfolinila, tienopiridinona, ou pirimidina2,4-diona. Um exemplo de um grupo heterociclico onde 1 átomos de enxofre de anel é substituído com 2 porções oxo (=O) é dióxido de tetraidrotiofeno.
Também incluído no escopo do termo “heteroarila”, como é usado aqui, está um grupo no qual um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis aromáticos ou não aromáticos, onde o radical ou ponto de ligação está no anel heteroaromático. Exemplos incluem tetraidroquinolinila.Tètraidroisoquinolinila, e pirido[3,4-d]pirimidinila.
O termo “heteroarila”, usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em “heteroalquila” ou “heteroarilalcóxi”, refere-se a grupo de anel heteroaromático tendo cinco a quatorze membros. Exemplos de anéis heteroarila incluem 2-furanila, 3-furanila, 3furazanila, N-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila, 3-isoxazolila, 4isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-oxadiazolila, 5-oxadiazolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 1 -pirazolila, 2,5-pirazolila, 3-pirazolila, 2-piridila, 3-piridila, 4piridila, 2-pirimidila, 4-pirimidila, 5-pirimidila, 3-piridazinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 5tetrazolila, 2-triazolila, 5-triazolila, 2-tienila, 3-tienila, carbazolila, benzimidazolila, benzotienila, benzofuranila, indolila, quinolinila, benzotriazolila, benzotiazolila, benzo-oxazolila, benzimidazolila, isoquinolinila, indazolila, isoindolila, acridinila ou benzoisoxazolila.
O termo “heteroarila” também se refere a anéis que são opcionalmente substituídos. O termo “heteroarila” pode ser usado de forma intercambiável com o termo “anel heteroarila” ou o termo “heteroaromático”. Um grupo arila (incluindo aralquila, aralcóxi, arilóxialquila e seus similares) ou heteroarila (incluindo heteroaralquila e heteroarilalcóxi e seus similares) pode conter um ou mais substituintes R5.
Quando preparando compostos da invenção de acordo com a invenção, ela está aberta a um versado na técnica para selecionar usualmente a forma do composto intermediário que fornece a melhor combinação de características para esse propósito. Tais características incluem o ponto de fusão, solubilidade, processabilidade e rendimento da forma intermediária e a facilidade resultante com a qual o produto pode ser purificado em isolamento.
A invenção também se refere a métodos para produzir compostos intermediários que são úteis para produzir os compostos da invenção.
Como notado acima, a invenção também se refere aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção incluem os sais com adição de ácido e base desses. Os sais com adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos não limitantes de sais com adição de ácido adequados incluem os sais acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, cansilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogênio fosfato/dihidrogênio fosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartarato, tosilato, trifluoroacetato e xinofoato.
Os sais básicos adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos. Os exemplos não limitantes de sais básicos adequados incluem sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
Os hemissais de ácidos e bases podem também ser formados, por exemplo, os sais hemissulfato e hemicálcio.
Para uma revisão dos sais adequados, ver Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Os métodos para produzir sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da invenção são conhecidos por um versado na técnica.
Os compostos da invenção podem também existir nas formas não solvadas e solvadas. Consequentemente, a invenção também se refere a hidratos e solvatos dos compostos da invenção.
O termo “solvato” é usado aqui para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol.
O termo “hidrato” é empregado quando o dito solvente é água. Uma modalidade de um hidrato é uma que define hidratos de sítio isolado, canal, ou coordenados por íon de metal - ver Polymorphism in Pharmaceutical Solids por K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Os hidratos de sítio isolado são os nos quais as moléculas de água são isoladas de contato direto com as outras por moléculas orgânicas intervenientes. Nos hidratos de canal, as moléculas de água estão em canais lattice onde elas estão próximas às outras moléculas de água. Em hidratos coordenados por íon de metal, as moléculas de água são ligadas ao íon de metal.
Quando o solvente ou água está fortemente ligado, o complexo terá uma estequiometria bem definida independente de umidade. Quando, entretanto, o solvente ou água está fracamente ligado, como em solvatos de canal e compostos higroscópicos, o teor de água/solvente será dependente de condições de umidade e secagem. Em tais casos, a não estequiometria será a regra.
A invenção também se refere a pró-fármacos dos compostos da invenção. Assim, certos derivados de compostos da invenção que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica podem, quando administrados dentro ou sobre o corpo, ser convertidos em compostos da invenção tendo a atividade desejada, por exemplo, por divagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como “pró-fármacos”. Informação adicional do uso de prófármacos pode ser encontrada em Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi e W. Stella) e Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Os- pró-fármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos substituindo-se as funcionalidades apropriadas presentes nos compostos da invenção com certas porções conhecidas pelos versados na técnica como ‘pró-porções’ como descrito, por exemplo, em Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Alguns exemplos não limitantes de pró-fármacos de acordo com a invenção incluem:
() quando o composto da invenção contém uma funcionalidade de ácido carboxílico (-COOH), um éster desse, por exemplo, um composto onde o hidrogênio da funcionalidade de ácido carboxílico do composto de Fórmula I é substituído por (CTCeJalquila;
(ii) quando o composto da invenção contém uma funcionalidade de álcool (-OH), um éter desse, por exemplo, um composto onde o hidrogênio da funcionalidade de álcool do composto da invenção é substituído por (Cí-Cejalcanoiloximetila; e (iii) quando o composto da invenção contém uma funcionalidade de amino primário ou secundário (-NH2 ou -NHR onde R # H), uma amida desse, por exemplo, um composto onde, como o caso pode ser, um ou ambos os hidrogênios da funcionalidade amino do composto da invenção é/são substituído(s) por (C^Cejalcanoíla.
Exemplos adicionais de grupos de substituição de acordo com os exemplos anteriores e exemplos de outros tipos de pró-fármacos podem ser encontrados nas referências rfiencionadas anteriormente.
Além disso, certos compostos da invenção podem agir como pró-fármacos de outros compostos da invenção.
Também incluídos dentro do escopo da invenção estão metabolites de compostos da invenção, ou seja, compostos formados in vivo mediante administração do fármaco. Alguns exemplos de metabolites de acordo com a invenção incluem:
(i) quando o composto da invenção contém um grupo metila, um derivado de hidróximetila desse (por exemplo, -CH3 -> -CH2OH);
(ii) quando o composto da invenção contém um grupo alcóxi, um derivado hidróxi desse (por exemplo, -OH);
(iii) quando o composto da invenção contém um grupo amino terciário, um derivado amino secundário desse;
(iv) quando o composto da invenção contém um grupo amino secundário, um derivado primário desse (por exemplo, -NH2);
(v) quando o composto da invenção contém uma porção fenila, um derivado fenol desse (por exemplo, -Ph -> -PhOH); e (vi) quando o composto da invenção contém um grupo amida, um derivado de ácido carboxílico desse (por exemplo, -CONH2 -> COOH).
Os compostos da invenção contendo um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir como dois ou mais estereoisômeros. Quando um composto da invenção contém um grupo alquenila ou alquenileno, os isômeros geométricos cis/trans (ou Z/E) são possíveis. Quando os isômeros estruturais são interconvertible via uma barreira de baixa energia, o isomerismo tautomérico ('tautomerismo’) pode ocorrer. Isso pode tomar a forma de tautomerismo de próton em compostos da invenção contendo, por exemplo, um grupo imino, ceto, ou oxima, ou o assim chamado tautomerismo de Valencia em composto que contêm uma porção aromática. Segue que um único composto pode exibir mais de um tipo de isomerismo.
Incluídos dentro do escopo da presente invenção estão todos os estereoisômeros, isômeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos da invenção, incluindo os compostos que exibem mais de um tipo de isomerismo, e misturas de um ou mais desses. Também estão incluídos sais com adição de ácido ou base onde o contraíon está opticamente ativo, por exemplo, d-lactato ou l-lisina, ou racêmicos, por exemplo, ditartarato ou diarginina.
O termo “estereoisômeros” refere-se a compostos que têm constituição química idêntica, mas diferem com relação à disposição de seus átomos ou grupos no espaço. Em particular, o termo “enantiômeros” refere-se a dois estereoisômeros de um composto que são imagens espelhadas não sobrepostas um do outro. Os termos “racêmica” ou “mistura racêmica”, como usados aqui, referem-se a uma mistura 1:1 de enantiômeros de um composto particular. O termo “diastereômeros”, por outro lado, refere-se à relação entre um par de estereoisômeros que compreendem dois ou mais centros assimétricos e não são imagens espelhadas um do outro.
Os compostos da presente invenção podem ter átomos de carbono assimétricos. As ligações carbono-carbono dos compostos da presente invenção podem ser representadas aqui usando uma linha sólida (---), uma borda sólida (*e-^·), ou uma borda tracejada ('.......,fH) O uso de uma linha sólida para representar ligações de átomos de carbono assimétricos visa indicar que todos os estereoisômeros possíveis nesse átomo de carbono são incluídos. O uso ou de uma borda sólida ou tracejada para representar ligações de átomos de carbono assimétricos visa indicar que somente o estereoisômero mostrado visa ser incluído. É possível que os compostos da invenção possam conter mais de um átomo de carbono assimétrico. Nesses compostos, o uso de uma linha sólida para representar ligações de átomos de carbono assimétricos visa indicar que todos os estereoisômeros visam estar incluídos. O uso de uma linha sólida para representar ligações de um ou mais átomos 5 de carbono assimétricos em um composto da invenção e o uso de uma borda sólida ou tracejada para representar ligações de outros átomos de carbono assimétricos np mesmo composto visam indicar que uma mistura de diastereômeros está presente.
Os isômeros cis/trans podem ser separados por técnicas convencionais bem conhecidas pelos versados na técnica, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionária.
As técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem a síntese quiral de um precursor opticamente puro adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia a líquido de alta pressão quiral (HPLC).
Alternativamente, o racemato (ou precursor racêmico) pode ser reagido com um 15 composto opticamente ativo adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso em que o composto da invenção contém uma porção ácida ou básica, uma base ou ácido tal como 1feniletilamina ou ácido tartárico. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fracionária e um ou ambos os diastereômeros convertidos nos enantiômero(s) puros correspondentes por meios bem conhecidos por um versado na 20 técnica.
Os compostos quirais da invenção (e precursores quirais desses) podem ser obtidos na forma enantiomericamente enriquecida usando cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina assimétrica com uma fase móvel consistindo de um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de 0 a 50% em volume de um solvente alcoólico tal como iso25 propanol, tipicamente de 2% a 20%, e de 0 a 50% em volume de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina. A concentração do eluato fornece a mistura enriquecida.
Quando qualquer racemato cristaliza, os cristais de dois tipos diferentes são possíveis. O primeiro tipo do composto racêmico (racemato verdadeiro) referido acima onde uma forma homogênea de cristal é produzida contendo ambos os enantiômeros em quantidades 30 equimolares. O segundo tipo é a mistura racêmica ou conglomerado onde duas formas de cristal são produzidas em quantidades equimolares, cada uma compreendendo um único enantiômero.
Enquanto ambas as formas de cristal presentes em uma mistura racêmica têm propriedades físicas idênticas, elas podem ter diferentes propriedades físicas comparadas ao 35 racemato verdadeiro. As misturas racêmicas podem ser separadas por técnicas convencionais conhecidas pelos versados na técnica, ver, por exemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel e S. H. Wilen (Wiley, 1994).
A invenção também se refere a métodos para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um método para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade de um composto da invenção que é eficaz no tratamento de crescimento celular anormal.
Em outra modalidade, o crescimento celular anormal é câncer. _
Em outra modalidade, o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste de câncer de pulmão, câncer nos ossos, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer ovariano, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estomago, câncer de cólon, câncer de mama, carcinoma dos tubos falopianos, carcinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tiroide, câncer da glândula paratiroide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer de próstata, leucemia crônica ou aguda, linfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de células renais, carcinoma da pélvis renal, neoplasmos do sistema nervoso central (SNC), linfoma do SNC primário, tumores do eixo espinhal, glioma de hastes do cérebro, adenoma pituitário, ou uma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores.
A invenção também se refere a métodos para o tratamento de tumores sólidos de câncer em um mamífero. Em uma modalidade, a invenção refere-se ao tratamento de tumor sólido de câncer em um mamífero compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade de um composto da invenção que é eficaz no tratamento do dito tumor sólido de câncer.
Em outra modalidade, o tumor sólido de câncer é de mama, de pulmão, de cólon, cérebro, próstata, estômago, pancreático, ovariano, pele (melanoma), endócrino, uterino, testicular, ou de bexiga.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um método para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade de um composto da invenção que é eficaz em tratar crescimento celular anormal em combinação com um agente antitumor selecionado a partir do grupo que consiste de inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos intercalantes, inibidores do fator de crescimento, radiação, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, antihormônios, e antiandrogênios.
Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar cânceres ectodermicamente derivados, mesodermicamente derivados ou endodermicamente derivados.
Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero compreendendo uma quantidade de um composto da invenção que é eficaz no tratamento de crescimento celular anormal, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Descrição Detalhada da Invenção
Os compostos da invenção podem ser preparados pelos seguintes métodos gerais e por métodos descritos em detalhes na Seção Experimental.
Figure BRPI0813412B1_D0056
Etapa 1
Figure BRPI0813412B1_D0057
Etapa 2
C(=X)R5
BOC r3B r3B r3A r3A r3B
NR*C(»X)Rs ho2c
Figure BRPI0813412B1_D0058
R3A
Etapa 3
BOC r3B R3\ /~^R3B3A
MeOjC-V flf^-R3*
R3* NR4C(«X)Rs
Etapa 4
Figure BRPI0813412B1_D0059
Etapa 5
BOC r3B
R3* NR*C(=X)R5
Figure BRPI0813412B1_D0060
I Etapa 6
R2 R«
Etapa 7
Figure BRPI0813412B1_D0061
Esquema 1
Os compostos reivindicados aqui podem ser preparados como descrito no Esque ma 1. Na etapa 1, o Composto A, substituído com um éster de ácido carboxílico e uma amina protegida, é reagido com cloreto de mesila para formar o mesilato correspondente do álcool que é então deslocado com azida de sódio e subsequentemente reduzido sob hidrogenação ou condições redutoras similares bem conhecidas por um versado na técnica. Um versado na técnica reconhecerá que essa transformação podería alternativamente ser executada em várias vias diferentes tal como oxidação do_álcool na cetona e subsequente aminação redutora com uma amina protegida que é então desprotegida. Na etapa 2, o grupo amino ligado ao Composto B pode ser reagido com, por exemplo, um ácido carboxílico ativado, isocianato ou cloreto de carbamoíla para produzir os compostos do Composto C. O ácido carboxílico pode ser ativado como u cloreto de ácido carboxílico, como um anidrido misto, formado a partir de, por exemplo, cloreto de pivaloíla ou isopropilcloroformato, ou como um intermediário ativo tal como é formado por tratamento de um ácido carboxílico com reagentes de acoplamento tal como cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’etilcarbodiimida, anidrido de ácido propilfosfônico, ou outros reagentes de formação de amida bem conhecidos pelos versados na técnica. A etapa 2 é melhor executada em um solvente aprótico tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano ou dimetilformamida e em uma faixa de temperaturas, mas geralmente de temperatura ambiente a aproximadamente 80° C. Na etapa 3, o éster carboxílico pode ser desprotegido por meios conhecidos pelos versados na técnica. Por exemplo, um etil éster podería ser saponificado com hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de potássio, por exemplo, em um solvente alcoólico tal como etanol ou em uma mistura de um solvente orgânico, tal como etanol, metahol ou tetraidrofurano, com água. A saponificação podería ser executada em uma faixa de temperaturas, mas geralmente em temperatura ambiente a aproximadamente 80° C. Na etapa 4, o ácido carboxílico do Composto D é reagido com um benzeno-1,2-diamina substituída na presença de um reagente de acoplamento tal como cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida, anidrido de ácido propilfosfônico, ou outros reagentes de formação de amida bem conhecidos pelos versados na técnica. Os materiais de partida são comercialmente disponíveis, a menos que de outra forma notado nos Exemplos. A reação é mais bem executada em um solvente aprótico tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida ou acetonitrilo. A reação pode ser executada em uma faixa de temperaturas, mas geralmente de temperatura ambiente a aproximadamente 80° C. Na etapa 5, a mono amida benzeno-1,2-diamina resultante pode então ser ciclizada para formar o anel benzimidazol por aquecimento a aproximadamente 100° C na presença de um ácido tal como ácido acético, ou por tratamento com partes adicionais de um agente de acoplamento como descrito acima. Subsequentemente, na etapa 6, o grupo protetor t-butóxicarbonila é removido com cloreto de hidrogênio em um solvente apropriado tal como 1,4-dioxano, acetato de etila ou cloreto de metileno ou com ácido trifluoroacético, puro ou em um solvente apropriado tal como cloreto de metileno. A etapa 6 pode ser executada em uma faixa de temperaturas, mas geralmente de aproximadamente 0o C à temperatura ambiente. Um versado na técnica reconhecerá que embora um grupo protetor t-butóxicarbonila seja mostrado no Esquema 1, a amina podería ser protegida de formas alternativas, tal como com um grupo benzilóxicarbonila, que seria removido por métodos conhecidos pelos versados na técnica. Na etapa 7, a amina do Composto G pode ser substituída reagindo-se com um aldeído ejeduzindo-se a imina resultante com um agente de redução tal como cianoboroidreto de sódio em um solvente tal como metanol em temperaturas na faixa de aproximadamente 0o C a aproximadamente 80° C. Os agentes de redução alternativos tais como triacetoxiboroidreto de sódio podem ser usados bem como outros conhecidos pelos versados na técnica. A etapa 7 podería também ser executada reagindo-se o Composto G com um agente alquilante tal como iodeto de metila com a proteção apropriada de funcionalidade reativa no Composto G como seria conhecido por um versado na técnica.
Como um exemplo, a síntese da base livre do Exemplo 31 é mostrada no Esquema 2 e é descrita em mais detalhes abaixo. O Composto de éster J protegido, que é comercialmente disponível, é permitido a reagir com uma mistura de cloreto de metanosulfonila e 4Ν,Ν-dimetilaminopiridina (DMAP) em piridina para fornecer o composto K. O composto K é então permitido a reagir com azida de sódio em Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) para fornecer o composto de azido L, que é então reduzido usando hidrogênio e paládio em carbono para obter o composto de amino Μ. A reação do composto M com 4-isocianatobenzonitrilo é tetraidrofurano (THF) e na presença de trietilamina fornece o composto N derivado de ureia. O éster no composto B foi então saponificado usando hidróxido de lítio em uma mistura de THF, metanol, e água para fornecer o composto O de ácido carboxílico correspondente. O acoplamento do Composto O com 1,2-fenilenodiamina usando hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio (BOP) como um agente de acoplamento e diisopropiletilamina (DIEA) foi executado em DMF para fornecer o composto P de amida. A reação do composto P primeiro com ácido acético forneceu um intermediário indol protegido com BOC que foi então permitido a reagir com ácido trifluoroacético para remover o grupo BOC. Esse composto intermediário adicional foi então permitido a reagir com formaldeído na presença de cianoboroidreto de sódio para fornecer o composto final Q. O composto Q pode ser obtido na forma de base livre ou na forma de sal de acordo com os métodos conhecidos pelos versados na técnica. Os compostos precursores, tal como J, e os estereoisômeros correspondentes, são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos pelos versados na técnica.
abaixo:
(SHh)
Figure BRPI0813412B1_D0062
Figure BRPI0813412B1_D0063
Figure BRPI0813412B1_D0064
Figure BRPI0813412B1_D0065
Esquema 2
Como notado acima, os compostos da invenção são úteis como inibidores de SMO. Os métodos para determinar a atividade in vitro desses compostos são descritos
Ensaio de Ativação Transcricional Transiente Smoothened (SMO)ZSonic Hedgehog
No dia 1, 2 x 106 células C3H10T1/2 (ATCC # CCL-226) foram divididas e semea81 das em 12 ml de meio de crescimento Meio Basal de Eagle (BME, Invitrogen #21010-046) suplementado com L-glutamina a 2 mM (Invitrogen #25030-081), 0,1 unidades/ml de penicilina e 0,1 pg/ml de estreptomicina (Invitrogen #15140-122), e Soro Bovino Fetal a 10% (FBS, Invitrogen #16140-071) em um frasco T-75 (Costar #3376). Elas foram permitidas a se ligarem por 4 horas em 37° C a CO2 a 5%. As células foram então transfectadas usando Fugene 6 (Roch #11 814 443 001) na seguinte reação: 48 pl de Fugene 6 e 745 pl de Opti-MEM (Invitrogen #31985-070) foram misturados e permitidos a assentar em temperatura ambiente por 5 minutos. 8 pg de pGL4.14mGli(CS) DNA (10x elementos de resposta Gli de murinos e promotor CS mínimo) e 0,5 pg de pEGFP DNA (Clontech) foram adicionados, delicadamente misturados e incubados em temperatura ambiente por 20 minutos. Essa mistura de transfecção inteira foi então adicionada ao frasco T-75 contendo as células. As células foram incubadas em 37° C, CO2 a 5% por 18 a 24 horas.
No dia 2, as células transfectadas foram tripsinizadas e semeadas em placas brancas com 96 cavidades (Costar #3917) em 100 pl/cavidade de meio de crescimento em uma concentração de 20.000 células/cavidade. As células foram permitidas a recuperar por 4 horas antes de adicionar meio com escassez de soro, o Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM, Invitrogen #21063-029) suplementado com L-glutamina a 2 mM, 0,1 unidades/ml de penicilina e 0,1 pg/ml de estreptomicina, e Soro de Bezerro a 0,5% (CS, Invitrogen #26170-043). O meio de crescimento foi removido por aspiração, e as células foram enxaguadas com 100 pl de meio com escassez. 95 pl de meio com escassez foram então adicionados a cada cavidade. As células foram incubadas por 20 horas em 37° C, CO2 a 5%.
No dia 3, as células foram dosadas com compostos teste em uma concentração final na faixa de 2 pM a 2 nM. Imediatamente após dosar as células com compostos, o sonic hedgehog humano recombinante (SHh, R&D Systems # 1845-SH) foi adicionado em uma concentração final de 250 ng/ml. Um frasco de 25 pg de SHh foi reconstituído com 250 pl de PBS/BSA a 0,1% para obter um estoque de trabalho de 100 ng/pl. Esse estoque de trabalho foi então diluído 1:20 em meio com escassez. As células transfectadas foram incubadas com compostos e SHh por 20 horas em 37° C, CO2 a 5%.
Ensaios de luciferase foram conduzidos no Dia 4 usando o sistema de ensaio de Luciferase Dual-GIo (Promega #E2940) de acordo com o protocolo de Promega. Brevemente, o reagente de luciferase Dual-GIo foi produzido e 100 pl foram adicionados a cada cavidade da placa com 96 cavidades contendo o meio. As placas foram agitadas em temperatura ambiente por 10 minutos, e então lidas em TopCount (Perkin-Elmer). A luminescência foi registrada.
Esta invenção também se refere a um método para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero, incluindo um humano, compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade de um composto da invenção, como definido acima, ou um sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco desse farmaceuticamente aceitável, que é eficaz no tratamento de crescimento celular anormal. Em uma modalidade desse método, o crescimento celular anormal é câncer, incluindo, mas não limitado a, câncer de pulmão, câncer nos ossos, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer ovariano, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estomago, câncer de cólon, câncer de mama, carcinoma dos tubos falopianos, carcinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tiroide, câncer da glândula paratiroide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer de próstata; leucemia crônica ou aguda, linfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de células renais, carcinoma da pélvis renal, neoplasmos do sistema nervoso central (SNC), linfoma do SNC primário, tumores do eixo espinhal, glioma de hastes do cérebro, adenoma pituitário, meduloblastoma ou uma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores. Em uma modalidade, o método compreende administrar a um mamífero uma quantidade de um composto da invenção que é eficaz no tratamento do dito tumor sólido de câncer. Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar tumores sólidos e líquidos em mamíferos, compreendendo administrar ao dito mamífero um composto da invenção que é eficaz no tratamento de tais tumores. Em uma modalidae, o tumor sólido é câncer de mama, pulmão, cólon, cérebro, próstata, estomago, pancreático, ovariano, pele (melanoma), endócrino, uterino, testicular, e de bexiga.
Em outra modalidade do dito método, o dito crescimento celular anormal é uma doença proliferativa benigna, insecluindo, mas não limitada a psoríase, hipertrofia prostática benigna ou restenose.
Em outra modalidade, é fornecido um método para tratar mieloma múltiplo em um mamífero, compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade de um composto da invenção que é eficaz no tratamento de mieloma múltiplo.
Esta invenção também se refere a um método para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade de um composto da invenção, ou um sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse, que é eficaz no tratamento de crescimento celular anormal em combinação com um agente antitumor selecionado a partir do grupo que consiste de inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos intercalantes, inibidores do fator de crescimento, radiação, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormônios, e antiandrogênios.
Esta invenção também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero, incluindo um humano, compreendendo uma quantidade de um composto da invenção, como definido acima, ou um sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco desse farmaceuticamente aceitável, que é eficaz no tratamento de crescimento celular anormal, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalida5 de da dita composição, o dito crescimento celular anormal é câncer, incluindo, mas não limitado a, carcinoma de células basais, câncer de pulmão, câncer nos ossos, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer ovariano, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estomago, câncer de cólon, câncer de mama, carcinoma dos tubos falopianos, carcinoma do endométrio, car10 cinoma da cérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrinõ/câncer da glândula tiroide, câncer da glândula paratiroide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer de próstata, leucemia crônica ou aguda, linfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de células renais, carci15 noma da pélvis renal, neoplasmos do sistema nervoso central (SNC), linfoma do SNC primário, tumores do eixo espinhal, glioma de hastes do cérebro, adenoma pituitário, ou uma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores. Em outra modalidade da dita composição farmacêutica, o dito crescimento celular anormal é uma doença proliferativa benigna, incluindo, mas não limitada a psoríase, hipertrofia prostática benigna ou restenose.
Esta invenção também se refere a um método para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade de um composto da invenção, ou um sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco desse farmaceuticamente aceitável, que é eficaz no tratamento de crescimento celular anormal em combinação com outro agente antitumor selecionado a partir do grupo que consiste de a25 gentes antimetásticos, inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos intercalantes, inibidores do fator de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, antihormônios, e antiandrogênios. A invenção também observa'uma composição farmacêutica para tratar crescimento celular anormal onde a composição inclui um composto da invenção, 30 como definido acima, ou um sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco desse farmaceuticamente aceitável, que é eficaz em tratar crescimento celular anormal e outro agente antitumor selecionado a partir do grupo que consiste de inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos intercalantes, inibidores do fator de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anticor35 pos, citotóxicos, anti-hormônios, e antiandrogênios. Em uma modalidade é fornecido um método para tratar crescimento celular anormal em um mamífero, compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade de um composto da invenção em combinação com terapias direcionadas.
A invenção também se refere a um método para inibir a produção de células tronco ou renovação de células tronco em um mamífero, compreendendo administrar um composto da invenção ao dito mamífero em uma quantidade que é eficaz para inibir a produção de células tronco ou renovação de células tronco.
A invenção também se refere a um método para tratar distúrbios eritroide e mieloide do sangue em um mamífero, compreendendo administrar um composto da invenção ao dito mamífero em uma quantidade que é eficaz para tratar tais distúrbios do sangue.
Esta invenção também se refere a um método para o tratamento de um distúrbio associado com angiogênese em um mamífero, incluindo um humano, compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade de um composto da invenção, como definido acima, ou um sal, solvato, hidrato, ou pró-fármaco desse farmaceuticamente aceitável, que é eficaz em tratar o dito distúrbio em combinação com um ou mais agentes antitumor listados acima. Tais distúrbios incluem tumores cancerosos tal como melanoma; distúrbios ocu15 lares tais como degeneração macular relacionada à idade, síndrome de histoplasmose ocular presumida, e neovascularização retinal a partir de retinopatia diabética proliferativa; artrite reumatoide; distúrbios de perda óssea tal como osteoporose, doença de Paget, hipercalcemia humoral de malignidade, hipercalcemia de tumores metásticos aos ossos, e osteoporose induzida por tratamento glicocorticoide; restenose coronariana; e certas infecções mi20 crobianas incluindo aquelas associadas com patógenos microbianos selecionados a partir de adenovirus, hantavirus, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis, e Streptococo grupo A.
Esta invenção também se refere a um método (e a uma composição farmacêutica) para tratar o crescimento celular anormal em um mamífero que compreende uma quantida25 de de um composto da invenção, o um sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco desse farmaceuticamente aceitável em combinação com uma quantidade de uma ou mais substâncias selecionadas a partir de agentes antiangiogênese, inibidores de transdução de sinal, e agentes antiproliferativos, quantidades que são eficazes juntas no tratamento do dito crescimento celular anormal.
Os agentes antiangiogênese, tal como inibidores de MMP-2 (matrizmetaloproteinase 2), inibidores de MMP-9 (matriz-metaloproteinase 9), e inibidores de COXII (ciclo-oxigenase II), podem ser usados em conjunto com um composto da invenção nos métodos e composições farmacêuticas descritos aqui. Os exemplos de inibidores de COX-II úteis incluem CELEBREX™ (celecoxib), Bextra (valdecoxib), paracoxib, Vioxx (rofecoxib), e
Arcoxia (etoricoxib). Exemplos de inibidores de matriz metaloproteinase úteis são descritos em WO 96/33172 (publicado em 24 de Outubro de 1996), WO 96/27583 (publicado em 7 de Março de 1996), Pedido de Patente Européia No. 97304971.1 (depositado em 8 de Julho de
1997), Pedido de Patente Européia No. 99308617.2 (depositado em 29 de Outubro de
1999), WO 98/07697 (publicado em 26 de Fevereiro de 1998), WO 98/03516 (publicado em de Janeiro de 1998), WO 98/34918 (publicado em 13 de Agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado em 13 de Agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado em 6 de Agosto de 1998),
WO 98/30566 (publicado em 16 de Julho de 1998), Publicação de Patente Européia 606.046 (publicado em 13 de Julho de 1994), Publicação de Patente Européia 931.788 (publicado em 28 de Julho de 1999), WO 90/05719 (publicado em 31 de Maio de 1990), WO 99/52910 (publicado em 21 de Outubro de 1999), WO 99/52889 (publicado em 21 de Outubro de 1999), WO 99/29667 (publicado em 17 de Junho de 1999), Pedido Internacional PCT 10 No. PCT/IB98/01113 (depositado em 21 de Julho de'1998), Pedido de Patente Européia No.
99302232.1 (depositado em 25 de Março de 1999), Pedido de Patente da Grã-Bretanha No.
9912961.1 (depositado em 3 de Junho de 1999), Pedido Provisório U.S. No. 60/148.464 (depositado em 12 de Agosto de 1999), Patente U.S. No. 5.863.949 (emitida em 26 de Janeiro de 1999), Patente U.S. No. 5.861.510 (emitida em 19 de Janeiro de 1999), e Publica- ção de Patente Européia 780.386 (publicada em 25 de Junho de 1997), todos os quais são aqui incorporados a título de referência em toda sua totalidade. Os inibidores de MMP-2 e MMP-9 preferenciais são aqueles que têm pouca ou nenhuma atividade inibidora de MMP-1.
Mais preferenciais, são aqueles que seletivamente inibem MMP-2 e/ou MMP-9 em relação a outras matriz-metaloproteinases (isto é, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, 20 MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, e MMP-13).
Alguns exemplos específicos de inibidores de MMP úteis em combinação com os composto da presente invenção são AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, e os compostos citados na seguinte lista:
Ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenóxi)-benzenosulfonil]-(1-hidróxicarbamoil-ciclopentil)-amino]25 propiônico;
Hidróxiamida de ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-benzenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano- -carboxílico;
Hidróxiamida de ácido (2R,3R) T-[4-(2-cloro-4-fluoro-benziloxi)-benzenosulfonil]-3hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico;
Hidróxiamida de ácido 4-[4-(4-fluoro-fenóxi)-benzenosulfonilamino]-tetraidro-piran-4carboxílico;
Ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenóxi)-benzenosulfonil]-(1-hidróxicarbamoil-ciclobutil)-amino]propiônico;
Hidróxiamida de ácido 4-[4-(4-cloro-fenóxi)-benzenosulfonilamino]-tetraidro-piran-435 carboxílico;
Hidróxiamida de ácido 3-[4-(4-cloro-fenóxi)-benzenosulfonilamino]-tetraidro-piran-3carboxílico;
Hidróxiamida de ácido (2R,3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benzilóxi)-benzenosulfonil]-3hidróxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico;
Ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenóxi)-benzenosulfonil]-(1-hhidróxicarbamoil-1-metil-etil)amino]-propiônico;
Ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenóxi)-benzenosulfonil]-(4-hidróxicarbamoil-tetraidro-piran-4il)-amino]-propiônico;
Hidróxiamida de ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenóxi)-benzenosulfonilamino]-8-oxa- biciclo[3.2.1 ]octano-3-carboxílico;
Hidróxiamida de ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenóxi)-benzenosulfonilamino]-8-oxa10 biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; e
Hidróxiamida de ácido 3-[4-(T-fluoro-fenóxi)-benzenosulfonilamino]-tetraidro-furan3-carboxílico;
e sais, solvatos, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos ditos compostos.
Os inibidores VEGF, por exemplo, SU-11248, SU-5416 e SU-6668 (Pfizer Inc. de
South San Francisco, Califórnia, USA), podem também ser combinados com um composto da invenção. Os inibidores VEGF são descritos, por exemplo, em WO 99/24440 (publicado em 20 de Maio de 1999), Pedido Internacional PCT PCT/IB99/00797 (depositado em 3 de Maio de 1999), em WO 95/21613 (publicado em 17 de Agosto de 1995), WO 99/61422 (publicado em 2 de Dezembro de 1999), Patente U.S. No. 5.834.504 (emitida em 10 de No20 vembro de 1998), WO 98/50356 (publicado em 12 de Novembro de 1998), Patente U.S. No.
5.883.113 (emitida em 16 de Março de 1999), Patente U.S. No. 5.886.020 (emitida em 23 de Março de 1999), Patente U.S. No. 5.792.783 (emitida em 11 de Agosto de 1998), Patente U.S. No. US 6.653.308 (emitida em 25 de Novembro de 2003), WO 99/10349 (publicado em 4 de Março de 1999), WO 97/32856 (publicado em 12 de setembro de 1997), WO 97/22596 25 (publicado em 26 de Junho de 1997), WO 98/54093 publicado em 3 de Dezembro de 1998),
WO 98/02438 (publicado em 22 de Janeiro de 1998), WO 99/16755 (publicado em 8 de Abril de 1999), e WO 98/02437 (publicado em 22 de Janeiro de 1998), todos os quais são aqui incorporados a título de referência em sua totalidade. Outros exemplos de alguns inibidores VEGF específicos são IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Washington, USA); Avastin, um anti30 corpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. de South San Francisco, Califórnia; e angiozima, uma ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) e Chiron (Emeryville, Califórnia).
Os inibidores de receptor de ErbB2, tal como GW-282974 (Glaxo Wellcome pic), e os anticorpos monoclonais AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de The Woodlands, Texas, 35 USA) e 2B-1 (Chiron), podem ser administrados em combinação com um composto da invenção. Tais inibidores de erbB2 incluem Herceptina, 2C4, e pertuzumabe. Tais inibidores de erbB2 incluem aqueles descritos em WO 98/02434 (publicado em 22 de Janeiro de
1998), WO 99/35146 (publicado em 15 de Julho de 1999), WO 99/35132 (publicado em 15 de Julho de 1999), WO 98/02437 (publicado em 22 de Janeiro de 1998), WO 97/13760 (publicado em 17 de Abril de 1997), WO 95/19970 (publicado em 27 de Julho de 1995), Patente U.S. No. 5.587.458 (emitida em 24 de Dezembro de 1996), e Patente U.S. No. 5.877.305 (emitida em 2 de Março de 1999), cada um dos quais é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade. Os inibidores de receptor de ErbB2 úteis na presente invenção são também descritos no Pedido Provisório U.S. No. 60/117.341 , depositado em 27 de Janeiro de 1999, e no Pedido Provisório U.S. No. 60/117.346, depositado em 27 de Janeiro de 1999, ambos os quais são aqui incorporados a título de referência em sua totalidade. Outros inibidores de receptor de erbb2 incluem TAK-165 (Takeda) e GW- 572016 (Glaxo-Wellcome).
Vários outros compostos, tal como derivados de estireno, mostraram possuir propriedades inibidoras de tirosina quinase, e alguns dos inibidores de tirosina quinase foram identificados como inibidores de receptor erbB2. Mais recentemente, cinco publicações de patente europeia, ou seja, EP 0 566 226 A1 (publicado em 20 de Outubro de 1993), EP 0 602 851 A1 (publicado em 22 de Junho de 1994), EP 0 635 507 A1 (publicado em 25 de Janeiro de 1995), EP 0 635 498 A1 (publicado em 25 de Janeiro de 1995), e EP 0 520 722 A1 (publicado em 30 de Dezembro de 1992), referem-se a certos derivados bicíclicos, em particular, derivados de quinazolina, à medida que possuem propriedades anticâncer que resultam de suas propriedades inibidoras de tirosina quinase. Também, o Pedido de Patente Mundial WO 92/20642 (publicado em 26 de Novembro de 1992), refere-se a certos compostos arila e heteroarila bicíclicos e bis-mono como inibidores de tirosina quinase que são úteis em inibir a proliferação celular anormal. Os pedidos de Patente Mundial WO 96/16960 (publicado em 6 de Junho de 1996), WO 96/09294 (publicado em 6 de Março de 1996), WO 97/30034 (publicado em 21 de Agosto de 1997), WO 98/02434 (publicado em 22 de Janeiro de 1998), WO 98/02437 (publicado em 22 de Janeiro de 1998), e WO 98/02438 (publicado em 22 de Janeiro de 1998), também se referem a derivados hereroaromáticos bicíclicos substituídos como inibidores de tirosina quinase que são úteis para o mesmo propósito. Outros pedidos de patente que se referem a compostos anticâncer são Pedidos de Patente Mundial WO 00/44728 (publicado em 3 de Agosto de 2000), EP 1029853A1 (publicado em 23 de Agosto de 2000), e WO 01/98277 (publicado em 12 de Dezembro de 2001), todos os quais são incorporados aqui a título de referência em sua totalidade.
Outros agentes antiproliferatives que podem ser usados com os compostos da presente invenção incluem inibidores da enzima famesil proteína transferase e inibidores do receptor tirosina quinase PDGFr, incluindo os compostos descritos e reivindicados nos seguintes pedidos de patente U.S.: 09/221946 (depositado em 28 de Dezembro de 1998); 09/454058 (depositado em 2 de Dezembro de 1999); 09/501163 (depositado em 9 de Fevereiro de 2000); 09/539930 (depositado em 31 de Março de 2000); 09/202796 (depositado em de Maio de 1997); 09/384339 (depositado em 26 de Agosto de 1999); e 09/383755 (depositado em 26 de Agosto de 1999); e os compostos descritos e reivindicados nos seguintes pedidos de patente provisória U.S.: 60/168207 (depositado em 30 de Novembro de 1999); 60/170119 (depositado em 10 de Dezembro de 1999); 60/177718 (depositado em 21 de Janeiro de 2000); 60/168217 (depositado em 30 de Novembro de 1999), e 60/200834 (depositado em 1 de Maio de 2000). Cada um dos seguintes pedidos de patente e pedidos de patente provisória é aqui incorporado a titulo de referência em sua totalidade.
Um composto da invenção pode também ser usado com outros agentes úteis em tratar crescimento celular anormal ou câncer, incluindo, mas não limitado a agentes capazes de intensificar as respostas imunes antitumor, tal como anticorpos CTLA4 (antígeno 4 de linfócito citotóxico), e~outros agentes capazes de bloquear CTLA4; e agentes antiproliferativos tal como outros inibidores de farnesil proteína transferase, por exemplo, os inibidores de famesil proteína transferase descrito nas referências citadas na seção “Fundamentos da Invenção”, citado anteriormente. Os anticorpos CTLA4 específicos que podem ser usados na presente invenção incluem os descritos no Pedido Provisório U.S. 60/113.647 (depositado em 23 de Dezembro de 1998), que é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.
Um composto da invenção pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver uma ou mais substâncias antitumor, por exemplo, as selecionadas a partir, por exemplo, inibidores mitóticos, por exemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por exemplo, cisplatina, oxalipatina, carboplatina e ciclofosfamida; antimetabólitos, por exemplo, 5-fluorouracil, capecitabina, citosina arabinosida e hidróxiuréia, ou, por exemplo, um dos antimetabólitos preferenciais descritos no Pedido de Patente Européia No. 239362 tal como ácido N-(5-[N(3,4-diidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)- L-glutâmico; inibidores do fator de crescimento; inibidores do ciclo celular; antibióticos intercalantes, por exemplo, adriamicina e bleomicina; enzimas, por exemplo, interferon; e anti-hormônios, por exemplo, antiestrogênios tal como Nolvadex (tamoxifeno) ou, por exemplo, antiandrogênios tal como Casodex (4’-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidróxi-2-metil-3’-(trifluorometil)propionanilida).
Os compostos da presente invenção podem ser usados sozinhos ou em combinação com um ou mais de uma variedade de agentes anticâncer ou agentes de cuidado auxiliar. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser usados com agentes citotóxicos, por exemplo, um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste de camptotecina, HCI de irinotecan (Camptosar), edotecarin, SU-11248 (Ellence), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, rituximabe (Rituxan), bevacizumabe (Avastin), mesilato de imatinibe (Gleevac), Erbitux, gefitinibe (Iressa), e combinações desses. A invenção também observa o uso dos compostos da presente invenção junto com terapia hormonal, por exemplo, exemestano (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), citrato de tamoxifeno (Nolvadex), Trelstar, e combinações desses. Ademais, a invenção fornece um composto da presente invenção sozinho ou em combinação com um ou mais produtos de cuidado auxiliar, por exemplo, um produto selecionado a partir do grupo que consiste de Filgrastim (Neupogen), ondansetron (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, Emend, ou combinações desses. Tal tratamento conjugado pode ser alcançado por meio da dosagem simultânea, sequencial, ou separada dos componentes individuais do tratamento.
Os compostos da invenção podem ser usados com agentes antitumor, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos, agentes antitumor derivados de planta, derivados de camptotecina, inibidores de tirosina quinase, anticorpos, interferons, e/ou modificadores da resposta biológica. Nesse caso, o seguinte é uma lista não limitante de exemplos de agentes secundários que podem ser usados com os compostos da invenção.
Os agentes alquilantes incluem, mas não estão limitados a, N-óxido de mostarda de nitrogênio, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, busulfano, mitobronitol, carboquona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida, AMD-473, altretamina, AP-5280, apaziquona, brostalicina, bendamustina, carmustina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, mafosfamida e mitolactol; os compostos alquilantes coordenados com platina incluem, mas não estão limitados a cisplatina, carboplatina, eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, oxaliplatina ou satraplatina.
Os antimetabólitos incliem, mas não estão limitados a, metotrexato, 6mercaptopurina, ribosida, mercaptopurina, 5-fluorouracil (5-FU) sozinhos ou em combinação com leucovorin, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-1, gencitabina, fludarabina, 5-azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, decitabina, eflornitina, etinilcitidina, citosina arabinosida, hidróxiureia, TS-1, melfalan, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, premetrexed dissódio, pentostatina, pelitrexol, raltitrexed, triapina, trimetrexato, vidarabina, vincristina, vinorelbina; ou, por exemplo, um dos antimetabólitos preferenciais descritos no Pedido de Patente Européia No. 239362 tal como ácido N(5-[N-(3,4-diidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutâmico.
- Os antibióticos incluem, mas não estão limitados a: aclarrubicina, actinomicina D, anrrubicina, anamicina, bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, elsamitrucina, epirrubicina, galarrubicina, idarrubicina, mitomicina C, nemorrubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, estimalamero, estreptozocina, valrrubicina ou zinostatina.
Os agentes de terapia hormonal, por exemplo, exemestano (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), doxercalciferol, fadrozol, formestano, antiestrogênios tais como citrato de tamoxifeno (Nolvadex) e fulvestrante, Trelstar, toremifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, letrozol (Femara), ou antiandrogênios tal como bicalutamida, flutamida, mifepristona, nilutamida, Casodex® (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidróxi-2-metil-3l-(trifluorometil)propionanilida) e combinações desses.
As substâncias antitumor derivadas de plantas incluem, por exemplo, aquelas selecionadas a partir de inibidores mitóticos, por exemplo, vinblastina, docetaxel (Taxotere) e paclitaxel.
Os agentes de inibição de topoisomerase citotóxicos incluem um ou mais agentes selecionados a partir do grupo que consiste de aclarrubicina, amonafida, belotecana, camptotecina, 10-hidróxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, diflomotecan, HCI de irinotecana (Camptosar), edotecarina, epirrubicina (Ellence), etoposida, exatecana, gimatecana, lurtotecana, mitoxantrona, pirarrubicina, pixantrona, rubitecana, sobuzoxano, SN-38, tafluposida e topotecana e combinações desses.
’ Os agentes imunológicos incluem interferons e numerosos outros agentes intensificãcíores imunes. Os interferons incluem interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gama-1a ou interferon gama-n1. Outros agentes incluem PF3512676, filgrastim, lentinan, sizofilan, TheraCys, ubenimex, WF-10, aldesleucina, alentuzumabe, BAM-002, dacarbazina, daclizumabe, denileucina, gentuzumabe, ozogamicina, ibritumomabe, imiquimod, lenograstim, lentinan, vacina de melanoma (Corixa), molgramostim, OncoVAX-CL, sargramostim, tasonermin, tecleucina, timalasina, tositumqmabe, virulizin, Z-100, epratuzumabe, mitumomabe, oregovomabe, pentumomabe, Provenge.
Os modificadores de resposta biológica são agentes que modificam os mecanismos de defesa de organismos vivos ou respostas biológicas, tal como sobrevivência, crescimen20 to, ou diferenciação de células de tecido para direcioná-las a ter atividade antitumor. Tais agentes incluem crestina, lentinan, sizofiran, picibanil ou ubenimex.
Outros agentes anticâncer incluem alitretinoina, ampligen, atrasentan bexaroteno, bortezomibe, bosentan, calcitriol, exisulind, finasterida, fotemustina, ácido ibandônico, miltefosina, mitoxantrona, l-asparaginase, procarbazina, dacarbazina, hidróxicarbamida, pegas25 pargase, pentostatina, tazarotne, TLK-286, Velcade, Tarceva, ou tretinoína.
Outros compostos antiangiogênicos incluem acitretina, fenretinida, talidomida, ácido zoledrônico, angiostatina, aplidina, cilengtida, combretastina A-4, endostatina, halofuginona, - rebimastat, removabe, Revlimid, esqualamina, ukrain e Vitaxin.
Os composto coordenados com platina incluem, mas não estão limitados a, cispla30 tina, carboplatina, nedaplatina ou oxaliplatina.
Os derivados de camptotecina incluem, mas não estão limitados a camptotecina, 10-hidróxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, irinotecan, SN-38, edotecarin, e topotecana.
Os inibidores de tirosina quinase são Iressa ou SU5416.
Os anticorpos incluem Herceptina, Erbitux, Avastin ou Rituximabe.
Os interferons incluem interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gama-1a ou interferon gama-n1.
Os modificadores da resposta biológica são agentes que modificam os mecanismos de defesa de organismos vivos ou respostas biológicas, tal como sobrevivência, crescimento, ou diferenciação de células de tecido para direcioná-las a ter atividade antitumor. Tais agentes incluem crestina, lentinan, sizofiran, picibanil, ou ubenimex.
E outros agentes antitumor incluem mitoxantrona, l-asparaginase, procarbazina, dacarbazina, hidróxicarbamida, pentostaina ou tretioína.
O “crescimento celular anormal”, como usado aqui, a menos que de outra forma indicado, refere-se ao crescimento celular que é independente de mecanismos reguladores normais (por exemplo, perda de inibição de contato). Esse inclui o crescimento anormal de: (1) células tumorais (tumores) que se proliferam expressando uma tirosina quinase mutada ou superexpressão de um receptor de tirosina quinase; (2) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas nas quais a ativação de tirosina quinase aberrante ocorre; (3) quaisquer tumores que se proliferam por receptor de tirosina quinase; (4) quaisquer tumores que se proliferam por ativação de serina/treonina quinase aberrante; e (5) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas nas quais a ativação de serina/treonina quinase aberrante ocorre.
Os compostos da presente invenção são potentes inibidores de SMO, e assim são todos adaptados para uso terapêutico como agentes antiproliferativos (por exemplo, anticâncer), antitumor (por exemplo, eficazes contra tumores sólidos), antiangiogênese (por exemplo, param ou impedem a proliferação de vasos sanguíneos) em mamíferos, particularmente em humanos. Em particular, os compostos da presente invenção são úteis na prevenção e tratamento de uma variedade de distúrbios hiperproliferativos humanos tal como tumores malignos e benignos do fígado, rim, bexiga, mama, gástrico, ovariano, colorretal, próstata, pancreático, pulmão, vulva, tiroide, carcinomas hepáticos, sarcomas, glioblastomas, de cabeça e pescoço, e outras condições hiperplásicas tal como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase) e hiperplasia benigna da próstata (por exemplo, BPH). Em adição, espera-se que um composto da presente invenção possa possuir atividade contra uma faixa de leucemias e malignidades linfoides.
Em uma modalidade da presente invenção, o câncer é selecionado a partir de câncer de pulmão, câncer nos ossos, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer ovariano, ginecológico, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estomago, câncer de cólon, câncer de mama, carcinoma dos tubos falopianos, carcinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tiroide, câncer da glândula paratiróide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, células escamosas, câncer de próstata, leucemia crônica ou aguda, linfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de células renais, carcinoma da pélvis renal, neoplasmos do sistema nervoso central (SNC), linfoma do SNC primário, tumores do eixo espinhal, câncer de cérebro, adenoma pituitário, ou uma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores.
Em outra modalidade, o câncer é selecionado a partir de um tumor sólido, tal como, mas não limitado a câncer de mama, de pulmão, cólon, cérebro (por exemplo, glioblastoma), próstata, estômago, pancreático, ovariano, pele (melanoma), endócrino, uterino, testicular, e de bexiga.
Os métodos da presente invenção incluem o uso de moléculas pequenas que inibem Smo, na regulação de reparo e/ou desempenho funcional de uma ampla faixa de células, tecidos e órgãos, incluindo células normais, tecidos e órgãos, bem como aqueles tendo o fenótipo de perda de função ptc, ganho de função hedgehog, ou ganho de função smoothened. Por exemplo, o método em questão tem aplicações terapêuticas e cosméticas na faixa de regulação de tecidos neurais, formação e reparo de ossos e cartilagens, regulação de espermatogênese, regulação de músculo liso, regulação do pulmão, fígado e outros órgãos começando do primitive gut, regulação da função hematopoiética, regulação da pele e crescimento de pelos, etc. Além disso, os métodos em questão podem ser executados em células que são fornecidas em cultura (in vitro), ou em células em um animal integral (in vivo). Ver, por exemplo, publicações PCT WO 95/18856 e WO 96/17924.
O termo “tratar”, como usado aqui, a menos que outra forma indicado, significa reverter, aliviar, inibir o progresso, ou impedir o distúrbio ou condição a qual o termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo “tratamento”, como usado ' aqui, a menos que indicado de outra forma, refere-se ao ato de tratar, à medida que “tratar” é definido imediatamente acima.
A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável desse, como definido anteriormente em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
A invenção adicionalmente se refere a uma composição farmacêutica da invenção que compreende misturar um composto de Fórmula I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável desse, como definido anteriormente com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Em outra modalidade é fornecido um método para usar um composto de quaisquer das Fórmulas I, ll(a), ll(b), ll(c), ll(d), ll(e), lll(a), lll(b), lll(c), lll(d), lll(e), IV(a), IV(b), IV(c), IV(d), IV(e), V(a), V(b), V(c), V(d), V(e), Vl(a), Vl(b), Vl(c), Vl(d), Vl(e), Vll(a), Vll(b), Vll(c), Vll(d), e VII (e), ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
Para os usos terapêuticos mencionados acima, a dosagem administrada, é claro, variará com o composto empregado, o modo de administração, o tratamento, desejado e o distúrbio indicado. A dosagem diária do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável pode estar na faixa de 1 mg a 1 grama, preferencialmente 1 mg a 250 mg, mais preferencialmente 10 mg a 100 mg.
A presente invenção também abrange composições de liberação sustentada.
A administração dos compostos da presente invenção (ajseguir “o(s) composto(s) ativo(s)”) pode ser efetuada por qualquer método que capacita a liberação dos compostos no sítio de ação. Esses métodos incluem vias orais, intraduodenais, parenterais (incluindo intravenosa, subçutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), administração tópica e retal.
O composto ativo pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver uma ou mais outras substâncias antitumor, por exemplo, aquelas selecionadas a partir, por exemplo, de inibidores mitóticos, por exemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por exemplo, cisplatina, carboplatina e ciclofosfamida; antimetabólitos, por exemplo, 5-fluorouracil, citosina arabinosida e hidróxiuréia, ou, por exemplo, um dos antimetabólitos preferenciais descritos no Pedido de Patente Européia No. 239362 tal como ácido N-(5-[N-(3,4-diidro-2- metil-4oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutâmico; inibidores de fator de crescimento; inibidores de ciclo celular; antibióticos intercalantes, por exemplo, adriamicina e bleomicina; enzimas, por exemplo, interferon; e anti-hormônios, por exemplo, antiestrogênios tal como Nolvadex® (tamoxifeno) ou, por exemplo, antiandrogênios tais como Casodex® (4‘ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidróxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida). Tal trátamento conjugado pode ser alcançado por meio da dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento.
A composição farmacêutica pode, por exemplo, estar em uma forma adequada para administração oral como um tablete, cápsula, pílula, pó, formulações de liberação sustentada, solução, suspensão, para injeção parenteral como uma solução estéril, suspensão ou emulsão, para administração tópica como uma pomada ou creme ou para administração retal como um supositório. A composição farmacêutica pode estar em formas de dosagem unitária adequadas para administração única de dosagens precisas. A composição farmacêutica incluirá um veículo farmacêutico convencional ou excipiente e um composto de acordo com a invenção como um ingrediente ativo. Em adição, pode incluir outros agentes medicinais ou farmacêuticos, veículos, adjuvantes, etc.
As formas de administração parenteral exemplificadas incluem soluções ou suspensões de compostos ativos em soluções aquosas estéreis, por exemplo, soluções de propileno glicol aquosas ou dextrose. Tais formas de dosagem podem ser adequadamente tamponadas, se desejado.
Os veículos farmacêuticos adequados incluem diluentes ou cargas inertes, água e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter ingredientes adicionais tal como flavorizantes, ligantes, excipientes e seus similares. Assim, para administração oral, tabletes contendo vários excipientes, tal como ácido cítrico, podem ser empregados junto com vários desintegrantes tal como amido, ácido alginico e certos silicatos complexos e com agentes de ligação tal como sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, os agentes lubrificantes tal como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco são frequentemente úteis para propósitos de tabletagem. As composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas em cápsulas de gelatina preenchida mole e dura. Os materiais preferenciais, para tais, incluem lactose ou açúcar do leite e polietileno glicóis de alto peso molecular. Quando as suspensões aquosas ou elixires são desejados para administração oral, o composto ativo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou flavorizantes, matérias colorizantes ou corantes e, se desejado, agentes de emulsão ou agentes de suspensão, junto com diluentes tal como água, etanol, propileno glicol, glicerina ou combinações desses.
Os métodos para preparar várias composições farmacêuticas com uma quantidade específica de composto ativo são conhecidos, ou serão aparentes, aos versados na técnica. Para exemplos, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15a Edição (1975).
Os exemplos e preparações fornecidos abaixo ilustram adicionalmente e exemplificam os compostos da presente invenção e métodos para preparar tais compostos. Entendese que o escopo da presente invenção não está limitado de forma alguma pelo escopo dos seguintes exemplos e preparações. Nos seguintes exemplos, as moléculas com um único centro quiral, a menos que de outra forma notado, existem como uma mistura racêmica. Aquelas moléculas com dois ou mais centros quirais, a menos que de outra forma notado, existem como uma mistura racêmica de diastereômeros. Os enantiômeros/diastereômeros únicos podem ser obtidos pelos métodos conhecidos pelos versados na técnica.
Exemplos
Quando a cromatografia HPLC é referida nas preparações e exemplos abaixo, as condições gerais usadas, a menos que de outra forma indicado, são como segue. A coluna usada é uma coluna Polaris 5 C18-A, 20 x 2,0 mm, com uma eluição gradiente de 3,76 minutos começando em 95% A/ 5% B (A: 98% de água, 2% de acetonitrilo, 0,01% de ácido fórmico; B: 100% de acetonitrilo, 0,005% de ácido fórmico) terminando em 100% B com uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min. Os compostos foram detectados por absorção UV e ionização em massa por eletroaspersão.
Os exemplos e preparações fornecidos abaixo adicionalmente ilustram e exemplificam os compostos da presente invenção e métodos para preparar tais compostos. Entendese que o escopo da presente invenção não está limitado de forma alguma pelo escopo dos seguintes exemplos e preparações. Nos seguintes exemplos, as moléculas com um único centro quiral, a menos que de outra forma notado, existem como uma mistura racêmica.
Aquelas moléculas com dois ou mais centros quirais, a menos que de outra forma notado, existem como uma mistura racêmica de diastereômeros. Os enantiômeros/diastereômeros únicos podem ser obtidos pelos métodos conhecidos pelos versados na técnica.
Exemplo 1 __
N-((2R,4R)-1-metil-2-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-4-il)-2,3diidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida (2R,4S)-1-ter-butil 2-metil 4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1,2-dicarboxilato: (como descrito em F. Machetti, F. M. Cordero, F. De Sarlo, A. M. Papini, M. C. Alcaro, A. Brandi, Eur. J. Org. Chem. 2004, 2928 a 2935).MsCI (6,61 mL, 85 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0o C a uma solução de (2R,4S)-1-ter-butil 2-metil 4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1,2-dicarboxilato (21 g, 81 mmol) e DMAP (100 mg, 0,81 mmol) em piridina (50 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas e então foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte do solvente. Salmoura (200 ml) foi adicionada e extraída com acetato de etila (2 x 200 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto título 26,7 g (98%) como um óleo incolor. LC-MS: 338,1(t = 1,9 min).
(2R,4R)-1-ter-butil 2-metil 4-azidopiperidina-1,2-dicarboxilato: NaN3 (15,8 g, 243 mmol) foi adicionado a uma solução de (2R,4S)-1-ter-butil 2-metil 4(metilsulfoniloxi)piperidina-1,2-dicarboxilato (26,7 g, 81 mmol) em DMF seco (100 ml). A mistura foi aquecida a 60° C por 18 horas. Água (300 ml) foi adicionada à mistura reacional e extraída com acetato de etila/heptano (2:1) (2 x 200 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter um óleo incolor 22,5 g (98%). LC-MS: 285,0 (t = 2,5 min).
(2R,4R)-1-ter-butil 2-metil 4-azidopiperidina-1,2-dicarboxilato:
(2R,4R)-1-ter-butil 2-metil 4-azidopiperidina-1,2-dicarboxilato (22,5 g, 79 mmol) foi dissolvido em metanol (400 ml), Pd/C (10%, 6 g) foi adicionado, e o aparelho foi purgado três vezes com N2 e H2. A mistura reacional foi hidrogenada em uma pressão de 50 psi em temperatura ambiente por 20 horas, filtrada através de Celite e enxaguada com metanol e então concentrada sob pressão reduzida para obter a amina como um óleo incolor 20 g (96%). GC-MS: 258 (t = 2,8 min).
(2R,4R)-1-ter-butil 2-metil 4-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina-6carboxamido)piperidina-1,2-dicarboxilato:
BOP (6,59 g, 14,9 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2,3diidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxilico (2,68 g, 14,9 mmol) e DIEA (5,3 ml, 30 mmol) em DMF (50jnl). Então, (2R,4R)-1-ter-butil 2-metil 4-aminopiperidina-1,2-dicarboxilato (3,5 g, 13,5 mmol) foi adicionado à mistura e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Água (100 ml) foi adicionada para arrefecer a reação, e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml), as camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Companion (ReadySep, 120 g, embalado em gel de silica) com acetato de etila/heptano de 20 a '50% para obter a amida como um sólido branco-sujo, 5,4 g (95%). LC-MC: 421,2 (t = 2,4 min).
Ácido (2R,4R)-1 -(ter-butóxicarbonil)-4-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina-6carboxamido)piperidina-2-carboxílico:
LiOH (1,23 g, 51,4 mmol) foi adicionado a uma solução de (2R,4R)-1-ter-butil 2- metil 4-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)piperidina-1,2-dicarboxilato (5,4 g, 12,8 mmol) em THF/MeOH/água (3:2:1) (60 mL) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A solução de HCI a 1M foi adicionada à solução reacional para ajustar o pH para aproximadamente 3, extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4 e concentradas para obter o ácido como um sólido branco, 5,0 g (96%). LC-MS: 407,3; 405,3 (t = 2,2 min).
(2R,4R)-ter-butil 2-((2-amino-4-metilfenil)carbamoil)-4-(2,3diidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)piperidina-1-carboxilato:
4-Metilbenzeno-1,2-diamina (1,65 g, 13,5 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido (2R,4R)-1-(ter-butoxicarbonil)-4-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina-6carboxamido)piperidina-2-carboxílico (5,0 g, 12 mmol), BOP (5,71 g, 12,9 mmol) e DIEA (4,3 ml, 24,6 mmol) em DMF (30 ml), e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 8 horas. Água (100 ml) foi adicionada à mistura reacional c então extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4, e concentradas para obter um sólido vermelho. A purificação foi feita por Companion (ReadySep, 120 g, embalado em gel de silica) com metanol/cloreto de metileno de 1 a 5% para obter o composto título como um sólido marrom, 4,85 g (80%). LC-MS: 511,2 (t = 2,4 min).
N-((2R,4R)-1-metil-2-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-4-il)-2,3diidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida:
O (2R,4R)-ter-butil 2-((2-amino-4-metilfenil)carbamoil)-4-(2,3diidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)piperidina-1-carboxilato (4,8 g, 9,4 mmol) foi dissolvido em ácido acético (10 ml) e agitado a 65° C por 2 horas. A mistura reacional foi con centrada sob pressão reduzida para remover o ácido acético. Então, TFA (10 ml) foi adicionado ao resíduo. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi concentrada para remover TFA e fez a seguir reação com purificação adicional. A solução de formaldeído a 37% (3,5 ml, 47 mmol) em água foi adicionada a uma solução do resíduo em metanol (50 ml) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, então cianoboroidreto de sódio a 1M em THF (29 ml) foi adicionado cuidadosamente a 0o C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e então o solvente foi evaporado em vácuo. A solução de bicarbonato de sódio saturado (100 ml) e acetato de etila (200 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada aproximadamente 30 minutos. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, e concentrada. O produto foi purificado por Companion (ReãdySepA20 g, embalado em gel de silica) com CH3OH/CH2CI2 de 2% - 6 a 8% para obter o composto título como um sólido brancosujo, 3,0 g (78%). LC-MS: 407,3, 405,3 (t = 1,2 min).
Exemplo 2
N-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-ciclopropilpiperidin-4-il)-2,3diidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida:
Figure BRPI0813412B1_D0066
Ácido acético (0,075 ml, 1,3 mmol) foi adicionado a uma solução de N-((2R,4R)-2-(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-4-il)-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida (50 mg, 0,13 mmol) em metanol (2 ml) e então (l-etóxiciclopropóxi)trimetilsilano (138 mg, 1,79 mmol) foi adicionado à solução reacional e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 10 min, então o cianoboroidreto de sódio (37 mg, 0,59 mmol) foi adicionado cuidadosamente. A mistura reacional foi agitada a 50° C por 24 horas. A solução de bicarbonato de sódio saturado (10 ml) e acetato de etila (30 ml) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, e concentrada. O produto foi purificado por Companion (ReadySep, 12 g, embalado por gel de silica) com CH3OH/CH2CI2 de 1% a 5% para obter o composto título como um sólido branco, 46 mg (85%). LC-MS: 419,2, 417,3 (t = 1,7 min).
Exemplo 3
-((2R,4R)-2-(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 -metilpi perid in-4-i I )-3-(6(trifluorometil)piridin-3-il)uréia
Figure BRPI0813412B1_D0067
(2R,4R)-1-ter-butil dicarboxilato:
2-metil 4-(3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ureido)piperidina-1,2-
Figure BRPI0813412B1_D0068
Uma solução de CDI (345 mg, 2,13 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada a uma solução de (2R,4R)-1-ter-butil 2-metil 4-aminopiperidina-1,2-dicarboxilato (500 mg, 1,94 mmol) em THF (15 mL) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em 70° C por 3 horas. Então, 6-(trifluorometil)piridin-3-amina (345 mg, 2,13 mmol) foi adicionado à mistura e a solução resultante foi agitada a 60° C por 24 horas. Água (50 ml) e acetato de etila (50 ml) foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi separada e seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. A purificação foi feita por Companion (ReadySep, 40 g, embalada em gel de silica) com acetato de etila/heptano de 40 a 60% para obter 10 como um sólido branco, 550 mg (64%). LC-MS: 447,2, 445,3 (t = 2,5 min).
Ácido (2R,4R)-1-(ter-butoxicarbonil)-4-(3-(6-(trifluorometil)piridin-3il)ureido)piperidina-2-carboxílico:
LiOH (118 mg, 4,93 mmol) foi adicionado a uma solução de (2R,4R)-1-ter-butil 2metil 4-(3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ureido)piperidina-1,2-dicarboxilato (550 mg, 1,23 mmol) em THF/MeOH/água (3:2:1) (24 mL) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A solução de HCI a 1M foi adicionada à solução reacional para ajustar o pH para aproximadamente 3, extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4 e concentradas para obter o ácido como um sólido branco, 500 mg (94%). LC-MS: 433,2, 431,3 (t = 2,1 min).
(2R,4R)-ter-butil 2-((2-aminofenil)carbamoil)-4-(3-(6-(trifluorometil)piridin-3il)ureido)piperidina-1-carboxilato: Benzeno-1 ,2-diamina (131 mg, 1,21 mmol) foi adicionada a uma mistura de ácido (2R,4R)-1-(ter-butoxicarbonil)-4-(3-(6-(trifluorometil)piridin-3il)ureido)piperidina-2-carboxílico (500 mg, 1,16 mmol), BOP (563 mg, 1,27 mmol) e DIEA (0,403 ml, 2,31 mmol) em DMF (5 ml), e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 8 horas. Água (20 ml) foi adicionada à mistura reacional e então extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4 e concentradas para obter um sólido vermelho. A purificação foi feita por Companion (ReadySep, 40 g, embalado em gel de sílica) com metanol/cloreto de metileno de 1 a 5% para obter o composto título como um sólido branco, 550 mg (91%). LC-MS: 523,3, 521,3; (t = 2,3 min).
-((2R,4R)-2-(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 -metil pipe rid in-4-il)-3-(6(trifluorometil)piridin-3-il)uréia:
(2R,4R)-ter-butil 2-((2-aminofenil)carbamoil)-4-(3-(6-(trifluorometil)piridin-3il)ureido)piperidina-1-carboxilato (550 mg, 1,05 mmol) foi dissolvido em ácido acético (5 ml) e agitado a 65° C por 2 hora?: A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover o ácido acético. Então, o TFA (3 ml) foi adicionado ao resíduo. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi concentrada para remover TFA e fez a reação a seguir sem purificação adicional. A solução de formaldeído a 37% (0,25 ml, 3,2 mmol) em água foi adicionada a uma solução do resíduo em metanol (5 ml) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, então o cianoboroidreto de sódio a 1M em THF (3,2 ml, 3,2 mmol) foi adicionado cuidadosamente a 0o C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e então o solvente foi evaporado em vácuo. A solução de bicarbonato de sódio saturado (20 ml) e acetato de etila (40 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada aproximadamente 30 minutos. A camada orgânica foi separada e seca sobre MgSO4, e concentrada. O produto foi purificado por Companion (ReadySep 40 g, embalado em gel de sílica) com CH3OH/CH2CI2 de 2%-6 a 8% para obter o composto título como um sólido branco-sujo, 270 mg (52%). LC-MS: 419,2, 417,3 (t = 1,7 min).
Exemplo 4
-(4-cianofenil)-3-((2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 -metilpiperidin4-il)ureia
Figure BRPI0813412B1_D0069
(2R,4R)-1-ter-butil 2-metil 4-(3-(4-cianofenil)ureido)piperidina-1,2-dicarboxilato:
100
Figure BRPI0813412B1_D0070
4-isocianatobenzonitrilo (1,17 g, 8,13 mmol) foi adicionado a uma solução de (2R,4R)-1-ter-butil 2-metil 4-aminopiperidina-1,2-dicarboxilato (2,0 g, 7,7 mmol) e NEt3 (1,3 ml, 9,3 mmol) em THF (30 mL), e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. Amônia a. 1M ern.metanol (5 ml) foi adicionada à mistura reacional para arrefecer o excesso de isocianina. Água (100 ml) e acetato de etila (200 ml) foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi separada e seca sobre MgSO4 e concentrada para obter um sólido. A purificação foi feita por Companion (ReadySep, 80 g, embalado em gel de silica) com acetato de etila/heptano de 40 a 70% para obter a ureia como um sólido branco, 2,9 g (90%). LC-MS: 403,2, 401,3 (t = 2,6 min).
Ácido (2R,4R)-1-(ter-butoxicarbonil)-4-(3-(4-cianofenil)ureido)piperidina-2- carboxílico:
LiOH (143 mg, 5,96 mmo) foi adicionado a uma solução de (2R,4R)-1-ter-butil 2metil 4-(3-(4-cianofenil)ureido)piperidina-1,2-dicarboxilato (1200 mg, 2,98 mmol) em THF/MeOH/água (3:2:1) (24 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Solução de HCI a 1M foi adicionada à solução reacional para ajustar o pH em aproximadamente 3, extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4, e concentradas para obter o ácido como um sólido branco, 1150 mg (99%). LC-MS: 389,2, 387,3 (t = 2,1 min).
(2R,4R)-ter-butil 2-((2-amino-4,5-dimetilfenil)carbamoil)-4-(3-(4cianofenil)ureido)piperidina-1-carboxilato:
4,5-dimetilbenzeno-1,2-diamina (39 mg, 0,286 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido (2R,4R)-1-(ter-butoxicarbonil)-4-(3-(4-cianofenil)ureido)piperidina-2-carboxílico (100 mg, 0,258 mmol), BOP (120 mg, 0,27 mmol) e DIEA (0,09 ml, 0,52 mmol) em DMF (1 ml), ea solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 8 horas. Água (10 ml) foi adicionada à mistura reacional e então extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4 e concentradas para obter um sólido vermelho. A purificação foi feita por Companion (ReadySep, 12 g, embalado em gel de silica) com acetato de etila/heptano de 50 a 80% para obter o composto título como um sólido branco, 104 mg (80%). LC-MS: 507,3, 505,4 (t = 2,4 min).
-(4-cianofenil)-3-((2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 -metilpiperidin4-il)uréia:
101 (2R,4R)-ter-butil 2-((2-amino-4,õ-dimetilfenÍI)carbamoil)-4-(3-(4- cianofenil)ureido)piperidina-1-carboxilato (104 mg, 0,205 mmol) foi dissolvido em ácido acético (1 ml) e agitado a 65° C por 2 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover ácido acético. Então, TFA (1 ml) foi adicionado ao resíduo. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi concentrada para remover TFA e fez a próxima reação sem purificação adicional. Solução de formaldeído a 37% (0,046 ml, 0,616 mmol) em água foi adicionada a uma solução do resíduo em metanol (2 ml) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, então cianoboroidreto de sódio a 1M em THF (0,62 ml, 0,62 mmol) foi adicionado cuidadosamente a 0o C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e então o solvente foi evaporado em vácuo? Solução de bicarbonato de sódio saturado (5 ml) e acetato de etila (20 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada aproximadamente 30 minutos. A camada orgânica foi separada e seca sobre MgSO4, e concentrada. O produto foi purificado por Companion (ReadySep, 12 g, embalado em gel de silica) com CH3OH/CH2CI2 de 1 a 5% para obter o composto título como um sólido branco-sujo, 71 mg (73%). LC-MS: 403,3, 401,4 (t = 1,8 min).
Exemplo 5
Figure BRPI0813412B1_D0071
(2R,4R)-ter-butil 4-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-(1-(2-(tetraidro2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato:
A uma solução de (2R,4R)-ter-butil 2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-(2,3diidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)piperidina-1-carboxilato (200 mg, 0,418 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado 2-(2-bromoetoxi)-tetraidro-2H-pirano (114 mg, 0,543 mmol) e K2CO3 (116 mg, 0,836 mmol), e a mistura reacional foi agitada a 80° C de um dia para o outro. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura, a camada orgânica foi separada e seca sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC com HCOOH a 0,1% em água/HCOOH a 0,1% em ACN de 45 a 70% para obter o composto título como um sólido branco, 90 mg (35%). LC-MS: 607,2 (t = 2,9 min).
(2R,4R)-ter-butil 4-(2,3-diidrobenzo[b][1 ,4]dioxina-6-carboxamido)-2-(1 -(2hidroxietil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato: (2R,4R)-ter-butil 4-(2,3diidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-(1 -(2-(tetraidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1 Hbenzo[d]imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (90 mg, 0,15 mmol) foi adicionado a uma solu102 ção de ácido acético (2 ml), THF (1 ml) e água (0,5 ml) (4:2:1), a solução resultante foi agitada em 45° C de um dia para o outro. A mistura reacional foi concentrada para obter um óleo amarelo como o composto título (LC-MS: 523,2, t = 2,3 min) para a próxima reação sem purificação adicional.
(2R,4R)-ter-butil
4-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-(1-(2 (metilsulfoniloxi)etil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato:
Cloreto de metanosulfonila (51,3 mg, 0,448 mmol) foi adicionado a uma solução de (2R,4R)-ter-butil 4-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-(1 -(2-h idroxietil)-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (78 mg, 0,15 mmol) e DMAP (3,5 mg) em piridina (1 ml) a 0°-C e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Água e acêràto de etila foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada e seca sobre MgSO4 e concentrada para obter um sólido amarelo, que foi purificado por Companion (ReadSep, 12 g, embalado em gel de silica) com acetato de etila/heptano de 30 a 70% para obter o composto título como um sólido branco, 65 mg (73%). LC-MS: 601,1 (t = 2,6 min).
(2R,4R)-ter-butil 4-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-(1 -(2-(tetraidro2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato:
(2R,4R)-ter-butil 4-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-(1-(2(metilsulfoniloxi)etil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (65 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em TFA (1 ml) e agitado em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi concentrada para remover TFA, o resíduo foi dissolvido em DMF (1 ml) e K2CO3 (30 mg, 0,22 mmol) foi adicionado a ela, a mistura reacional foi agitada a 60° C de um dia para o outro. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional, a camada orgânica foi separada e seca sobre MgSO4 e concentrada. A purificação foi feita por Companion (ReadSep, 12 g, embalado em gel de silica) com CH3OH/CH2CI2 de 1 a 5% para obter um sólido branco, 30 mg (60%) como o composto título. LC-MS: 405,2 (t = 1,4 min).
Base Livre do Exemplo 31
CN (2R,4R)-1-ter-butil 2-metil 4-(3-(4-cianofenil)ureido)piperidina-1,2-dicarboxilato
4-isocianatobenzonitrilo (1,17 g, 8,13 mmol) foi adicionado a uma solução de
103 (2R,4R)-1-ter-butil 2-metil 4-aminopiperidina-1,2-dicarboxilato (2,0 g, 7,7mmol) e NEt3 (1,3 mL, 9,3 mmol) em THF (30 mL), e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. Amônia a 1M em metanol (5 ml) foi então adicionada à mistura reacional para arrefecer excesso de isocianina. Água (100 ml) e acetato de etila (200 ml) foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi separada e seca sobre MgSO4 e concentrada para obter um sólido. A purificação por Companion (ReadySep, 80 g, embalado em gel de silica) usando acetato de etila/heptano de 40 a 70% como eluente forneceu o composto título como um sólido branco, 2,9 g (90%). LC-MS: 403,2, 401,3 (t = 2,6 min).
Ácido (2R,4R)-1-(ter-butoxicarbonil)-4-(3-(4-cianofenil)ureido)piperidina-2- carboxílico
OH
LiOH (143 mg, 5,96 mmol) foi adicionado a uma solução de (2R,4R)-1-ter-butil 2metil 4-(3-(4-cianofenil)ureido)piperidina-1,2-dicarboxilato (1200 mg, 2,98 mmol) em THF/MeOH/água (3:2:1) (24 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Solução de HCI a 1M foi adicionada à solução reacional para ajustar o pH em aproximadamente 3, a mistura foi então extraída co acetato de etila (2 x 150 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas para obter o ácido como um sólido branco, 1150 mg (99%). LC-MS: 389,2, 387,3 (t = 2,1 min).
(2R,4R)-ter-butil 2-((2-amino-fenil)carbamoil)-4-(3-(4-cianofenil)ureido)piperidina-1carboxilato
Benzene-1,2-diamina (365 mg, 3,38 mmol) foi adicionada a uma mistura de ácido (2R,4R)-1-(ter-butoxicarbonil)-4-(3-(4-cianofenil)ureido)piperidina-2-carboxílico (1400 mg, 3,60 mmol), BOP (1600 mg, 3,6 mmol) e DIEA (1,2 mL, 6,9 mmol) em DMF (20 mL), e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 8 horas. Água (100 ml) foi adicionada à mistura reacional e foi então extraída com acetato de etila (2 x 200 ml). As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4 e concentradas para obter um sólido vermelho. Purificação adicional por Companion (ReadySep, 80 g, embalado em gel de silica) usando acetato de etila/heptano de 50 a 80% como eluente forneceu o composto título como um sólido branco, 1600 mg (93%). LC-MS: 479,1, 477,2 (t = 2,3 min).
104
Figure BRPI0813412B1_D0072
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1 -metilpiperidin-4-il]-3-(4-cianofenil)uréia (2R,4R)-ter-butil 2-((2-amino-fenil)carbamoil)-4-(3-(4-cianofenil)ureido)piperidina-1carboxilato (1600 mg, 3,34 mmol) foi dissolvido em ácido acético (10 ml) e agitado a 65° C por 2 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover o ácido 5 acético. Ácido trifluoroacético (10 ml) foi adicionado ao resíduo. A solução resultante foi agi- tada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi concentrada para remover TFA e o produto resultante foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Solução de formaldeído a 37% (1,24 ml, 16,7 mmol) em água foi adicionada a uma solução do resíduo em metanol (20 ml) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 1 10 hora, então cianoboroidreto de sódio a 1M em THF (10,5 ml, 10,5 mmol) foi adicionado a 0o C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e o solvente foi evaporado sob vácuo. Solução de bicarbonato de sódio saturado (50 ml), água (100 ml) e acetato de etila (200 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada aproximadamente 30 minutos. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 e concentrada. O produto resul15 tante foi purificado por Companion (ReadySep, 40 g, embalado em gel de silica) usando CH3OH/CH2CI2 de 1 a 5% como eluente para fornecer o composto título como um sólido branco-sujo, 915 mg (73%). LC-MS: 375,3, 373,3 (t = 1,5min). 1H NMR(acetona-D6): δ 1,81 (m, 2H), 1,9 - 2,05 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,52 (m, 1 H), 2,94 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 6,4 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 8,46 (s, 20 1H).
Os exemplos listados na seguinte tabela foram preparados usando procedimentos análogos aos descritos acima. Na seguinte tabela, as estruturas são mostradas; se um sal está associado, ele é identificado na coluna “Nome do Composto”.
Ex.# Nome do Composto Estrutura Inibição % de célula Smo @ 2 μΜ Dados Analíticos Ex# Prep.
6 Cloridrato de [1metil-2-(6-metil1Hbenzoimidazol-2il)-piperidin-4-il]amida de ácido 2,3-diidro- xxy-Q N 105,26 (acetona-D6) δ 1,97 (m, 2H), 2,16 (m, 5H), 2,40 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,92 (rn, 1H), 3,90 (m, 1
105
benzo[1,4]dioxina- 6-carboxílico 1H), 4,24 (m, 4H), 4,41 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,40 (m, 3H),-7;52 (d, 1H); HPLC Rt = 1,2 MS: [M + H] = 407,3
7 Cloridrato de 1-(4cianofenil)3-{(2R,4R)-1-1 metil-2-[5(trifluorometil)1 H-benzimidazol2-il]piperidin-4iljuréia F F 109,08 HPLC Rt = 2,0 MS: [M + H] = 443,2 4
8 ter-butil (2S.4S)- 2-(1Hbenzimidazol-2-il)4-[({[4-cloro-3(trifluorometil)fenil]amino}carb 0nil)amino]pirrolidin a-1-carboxilato c V, — 57,10 (CDSOD) δ 1,42 (s, 9H), 2,54 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,21 -7,30 (m, 4H), 7,35 - 7,45 (m, 3H), 7,60 (d, 2H), 7,70 (d, 1H) HPLC Rt = 2,62 MS: [M + H] = 524,4 4
9 N-[(3S,5S)-5-(1Hbenzimidazol-2il)pirrolidin-3-il]2,3-diidro-1,4benzodioxina-6- 65,00 HPLC Rt = 1,4 MS: [M + H] = 365 1
106
carboxamida
10 benzil (2S,4S)-2(1H-benzimidazol2-il)-4-[(2,3diidro-1 ,4benzodioxin-6ilcarbonil)amino] pirrolidina-1 carboxilato ° Nv-o O 106,29 HPLC Rt = 2,34 MS: [Μ + Η] = 499,3 1
11 N-[(3S,5S)-5-(1Hbenzimidazol-2il)pirrolidin-3-il]2,3-diidro-1,4benzodioxina-6carboxamida I 110,10 HPLC Rt = 1,67 MS: [Μ + Η] = 365,2 1
12 Cloridrato de N[(2R,13bR)1,3,4,6,7,13bhexaidro-2Hpirido[2‘,1':3,4]pir azino[1,2a]benzimidazol-2il]-2,3-diidro-1,4benzodioxina-6carboxamida Ο 64,10 (CD3OD) δ 1,97 (m, 1 Η), 2,11 (m, 2Η), 2,8 (m,1H), 2,85 (d, 1Η), 2,92 (rn, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,70 (d; 3H), 4,06 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,2 (m, 4H), 4,38 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,20 7,40 (rn, 5H), 7,68 (m, 1H) HPLC Rt =1,4 MS: [M + H] = 405,2 5
13 1-[4-cloro-3(trifluorometil) fenil]-3-[(3S,5S)-5(6-fluoro-1 H- r / Ν— 84,20 HPLC Rt = 2,3 MS: [M + H] = 442,2 4
107
benzimidazol-2il)pirrolidin-3-il] uréia
14 1 -[4-cloro-3(trifluorometil) fenil]-3-[(3R,5S)5-(6-fluoro-1 Hbenzimidazol-2il)-1metilpirrolidin3-il]uréia Qv slP 81,80 HPLC Rt = 2,2 MS: [M + H] = 456 4
15 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1 Hbenzimidazol-2il)-1metilpiperidin4-il]-3-[4(trifluorometóxi)fenil]uréia φ O^N 111,40 HPLC Rt = 2 MS: [M + H] = 434,1 4
16 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2il)1-metilpiperidin4-il]-3-piridin-4iljuréia •cP ΓυΎΤ>^ν 110,60 HPLC Rt = 1,5 MS: [M + H] = 351,2 3
17 1-[4-cloro-3(trifluorometil) fenil]-3-[(3R,5S)-1 -metil-5-(6metil-1Hbenzimidazol-2il)pirrolidin-3iljuréia f / 1 63,20 HPLC Rt = 2,3 MS: [M + H] = 452 4
108
18 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2-il)1 -metilpiperidin4-i|]-3-[4(trifluorometil)fenil]uréia Çj) 109,90 HPLC Rt = 1,8 MS: [M + H] = 418,1 4
19 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(5ciano-1Hbenzimidazol-2-il)1 -metilpiperidin4-il]-3-(4cianofenil)uréia pfY VY* 109,48 HPLC Rt = 1,6 MS: [M + H] = 400,2 4
20 1-[4-cloro-3(trifluorometil)fenil]-3[(3S,5S)-5-(6metóxi-1 Hbenzimidazol-2il)pirrolidin-3il]uréia F f fY zS-X 1Á z α'Ο~λΆ 63,00 HPLC Rt = 2,13 MS: [M + H] = 454 4
21 N-[(3S,5S)-5-(1Hbenzimidazol-2-il)1 -metilpirrolidin-3il]-2,3-diidro-1,4benzodioxina-6carboxamida 0 \ 61,80 (CD3OD) δ 2.10 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.10 (d, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.10 (m, 4H), 4.78 (rn, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,55 (b, 1H), 1
109
8,3 (d, 1H) HPLC Rt = 1,64 MS: [M + H] = 379,2
22 1 -[4-cloro-3(trifluorometil)fenil]-3[(3S,5S)-1-metil-5- (6-metil-1 Hbenzimidazol-2il)pirrolidin-3iljuréia A A-CO- 101,87 HPLC Rt = 2, 3 MS: [M + H] = 452 4
23 1-[4-cloro-3(trifluorometil)fenil]-3[(3R,5S)-1isopropil-5-(6metil-1 Hbenzimidazol-2il)pirrolidin-3il]uréia 100,50 HPLC Rt = 2,4 MS: [M + H] = 480 4
24 Ter-butil (2S.4R)2-(1Hbenzimidazol-2-il)4-[({[4-cloro-3(trifluorometil)fenil]amino}carb 0nil)amino]pirrolidin a-1-carboxilato 63,10 HPLC Rt = 2,4 MS: [M + H] = 524 4
25 1-[4-cloro-3(trifluorometil)fenil]-3[(3S,5S)-5-(6metóxi-1 Hbenzimidazol-2-il)1 -metilpirroiidin-3il]uréia F / I H— 105,02 HPLC Rt = 2,3 MS: [M + H] = 468 4
110
26 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2-il)1-metilpiperidin4-il]-3-[4-cloro-3(trifluorometil)fenil]uréia ϊν Çj F ΟγΝ 108,61 HPLC Rt = 2,0 MS: [M + H] = 452 4
27 Cloridrato de N{(2R,4R)-2-[5(dimetilamino)1 H-benzimidazol2-il]-1metilpiperidin-4il}-2,3-diidro-1,4benzodioxina-6carboxamida 108,32 HPLC Rt = 1,3 MS: [M + H] = 436,1 1 ~
28 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2-il)1 -metilpiperidin4-il]-3-(3,5diclorofenil)uréia q) 108,16 HPLC Rt = 2,0 MS: [M + H] = 418 4
29 Cloridrato de 1 (4-cianofenil)- 3- [(2R,4R)-2-(5metoxi-1 Hbenzimidazol-2-il)1 -metilpiperidin- 4- il]uréia 108,08 HPLC Rt = 1,6 MS: [M + H] = 405,3 4
111
30 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1 Hbenzimidazol-2-il)1-metilpiperidin— 4-i|]-3-(4clorofenil)uréia OyN A=n I 107,88 HPLC Rt = 1,8 MS: [M + H] = 384,1 4
31 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2-il)1 -metilpiperidin4-il]-3-(4cianofenil)uréia O^N 107,27 (acetonaMDO) δ 1,81 (rn, 2H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,52 (rn, 1H), 2,94 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 6,4 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 8,46 (s, 1H) HPLC Rt = 1,3 MS: [M + H] = 375,4 4
32 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2il)- 1 -metilpiperidin4-il]-3-(6fluoropiridin-3il)uréia rP 107,12 HPLC Rt = 1,8 MS: [M + H] = 369,2 3
112
33 Cloridrato de N[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2-il)1-metilpiperidin4-i|]cromano-6carboxamida 114,00 HPLC Rt = 1,8 MS: [M + H] = 391,3 1
34 Cloridrato de N[(2R,4R)-2-(6cloro-1 Hbenzimidazol-2-il)1 -metilpiperidin4-il]-2,3-diidro1,4-benzodioxina6-carboxamida JCD--O '''CO 107,04 HPLC Rt = 1,7 MS: [M + H] = 427,2 1
35 Cloridrato de 1 {(2R,4R)-1metil-2-[5(trifluorometil)1 H-benzimidazol- 2- il]piperidin-4-il}- 3- [6(trifluorometi|)pir idin-3-il]uréia Vi fVYYUtP r f 106,98 HPLC Rt = 2,2 MS: [M + H] = 487,2 3
36 Cloridrato de 1-(4cianofenil)3-[(2R,4R)-1metil-2-(5-metil1H-benzimidazol2-i|)piperidin-4i|]uréia 106,56 HPLC Rt = 1,6 MS: [M + H] = 389,3 4
37 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1 Hbenzimidazo|-2-il)1 -metilpiperidin4-il]-3-(4metoxifenil)uréia 7^n 106,48 HPLC Rt = 1,8 MS: [M + H] = 380,1 4
113
38 Cloridrato de N[(2R,4R)-2-(6metoxi-1 Hbenzimidazol-2il)-1metilpiperidin4-il]-2,3-diidro1,4-benzodioxina6-carboxamida -Vo 106,03 (CD3OD) δ 1,97 (m, 2H), 2.11 (rn, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4.24 (m, 4H), 4,38 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,0 (b, 1H), 7.12 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,4 (b, 1H) HPLC Rt = 1,3 MS: [M + H] = 423,3 1
39 1-[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2il)-1isobutilpiperidin4-il]-3-(4cianofenil)uréia JCLXXj 105,90 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0,73 (d, 3H), 0,82 (d, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,92 (rn, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 7,21 (dd, 2H), 7,50 - 7,60 (m, 4H), 7,62 (d, 2H); HPLC Rt = 4
114
2,6 MS: [M + H] = 417
40 Cloridrato de 1- [(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2- metilpiperidin4-il]-3-(6fluoro-5metilpiridin-3il)uréia 105,85 HPLC Rt = 1,3 MS: [M + H] = 383,3 3
41 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-211)-1metilpiperidin4-il]-3-(6-fluoro4H-1.3Benzodioxin-8il)uréia (ζΊ) 105,81 HPLC Rt = 1,5 MS: [M + H] = 426,3 4
42 Cloridrato de N[(2S,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2il)- 1 -metilpiperidin4-il]-2,3-diidro1,4-benzodioxina6-carboxamida 105,67 HPLC Rt = 1,5 MS: [M + H] = 393 1
43 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2il)-1metilpiperidin4-il]-3-(5cianopiridin-2il)uréia 105,51 HPLC Rt = 2,0 MS: [M + H] = 376,2 3
115
44 Cloridrato de N[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2il)-1 -etilpiperidin4-il]-2,3-diidro-1,4benzodioxina-6carboxamida ( a·’.....Q Λχ 105,48 HPLC Rt = 1,5 MS: [M + H] = 407,2 1
45 Cloridrato de N[(2R,4R)-2-(6fluoro-1 Hbenzimidazo|-2-il)1 -metilpiperidin4-il]-2,3-diidro1,4-benzodioxina6-carboxamida \ - Xx 105,47 (CD3OD) δ 1,97 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2.2 (s,3H), 2,46 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4.24 (m, 4H), 4,38 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (b, 1H) HPLC Rt = 1,41 MS: [M + H] = 411,3 1
46 1-[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2il)-1-etilpiperidin4-il]-3-(4cianofenil)uréia 105,42 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1,04 (t, 3H), 1,86 (rn, 1H), 2,04 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,49 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 7,21 (dd, 2H), 7,49 - 7,62 (m, 6H); 4
116
HPLC Rt = 2,5 MS: [M + H] = 389
47 Cloridrato de N[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2-il)1 -metilpiperidin4-il]-2,3-diidro-1 benzofuran-5carboxamida A ' N— 105,41 HPLC Rt = 1,31 MS: [M + H] = 377,3 1
48 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2il)-1metilpiperidin4-il]-3-(2,6dimetilpiridin-3il)urêia o TJV 105,32 HPLC Rt = 1,5 MS: [M + H] = 379,3 3
49 Cloridrato de N[(2R,4R)-2-(5,6dimetil-1 Hbenzimidazo|-2-il)1-metilpiperidin4-il]-2,3-diidro1,4-benzodioxina6-carboxamida AX 105,29 HPLC Rt = 1,5 MS: [M + H] = 421,3 1
50 Cloridrato de 4acetil-N-[(2R,4R)2-(1 Hbenzimidazo|-2il)-1metilpiperidin-4il]-3,5-dimetil- 1 H-pirrol-2carboxamida Ό 105,07 HPLC Rt = 1,3 MS: [M + H] = 394,3 1
117
51 Cloridrato de 1-(4cianofenil)3-[(2R,4RI)-2-(5fluoro-1Hbenzimidazol-2-il)1 -rnetilpiperidin-4iljuréia 105,02 HPLC Rt = 1,6 MS: [M + H] = 393,2 4
52 Cloridrato de 1-(4cianofenil)- 3- [(2R,4R)-2-(5,6dimetil-1Hbenzimidazol-2- “ i|)-1- ' metilpiperidin- 4- il]uréia 104,97 HPLC Rt = 1,8 MS: [M + H] = 403,3 4
53 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2il)-1metilpiperidin4-il]-3-(4isopropilfenil) 104,80 HPLC Rt = 2,1 MS: [M + H] = 392,4 4
54 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2-il)1 -metilpiperidin4-il]-3-(6- cianopiridin-3il)uréia 104,76 HPLC Rt = 1,3 MS: [M + H] = 376,2 4
55 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(5ciano-1Hbenzimidazol-2il)1-metilpiperidin4-il]-3-[6(trifluorometil)pir FF 104,54 HPLC Rt = 1,8 MS: [M + H] = 444,2 3
118
idin-3-il]uréia
56 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2il)-1metilpiperidin4-il]-3-[4(dimetilamino)fenil]uréia 104,46 HPLC Rt = 1,14 MS: [M + H] = 393,4 4
57 Cloridrato de N[(2R,4R)-2-(5,6difluoro-1 Hbenzimidazol-2il)- 1 -metilpiperidin4-HJ-2, 3-diidro- 1,4-benzodioxina6-carboxamida :w.....q 104,42 HPLC Rt = 1,8 MS: [M + H] = 429,4 1
58 1 -[4-cloro-3(trifluorometil)fenil]-3[(3S,5S)-5(6-fluoro-1 Hbenzimidazol-2-il)- 1 -metilpirrolidin3-il]uréia 104,39 HPLC Rt = 2,3 MS: [M + H] = 456 4
59 1-[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2il)-1propilpiperidin4-il]-3-(4cianofenil)uréia 104,25 'H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0,78 (t, 3H), 1,5 (m, 3H), 1,82 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 4
119
3,95 (m, 1H), 7,21 (dd, 2H), 7,49 - 7,62 (m, 6H); HPLC Rt = 2,5 MS: [M + H] = 403
59 Cloridrato de 1- [(2R,4R)-2-(6fluoro-1 H~benzimidazol-2-il)- 1 -metilpiperidin- 4-il]-3-[6(trifluorometil)piridin-3-il]uréia 104,06 HPLC Rt = 1,9 MS: [M + H] = 437,2 3
60 1-[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2il)-1-(3metilbutil)piperidin-4-il]-3(4-cianofenil)uréia -H (Ύ 104,03 Ή NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0,66 (d, 3H), 0,74 (d, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,42 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 7,20 (dd, 2H), 7,50 7,60 (m, 6H); HPLC Rf: 2,6 minutos (método polar/Elmo); ESI-MS: 431 (M + H), 429 (M - H) HPLC Rt = 4
120
2,6 MS: [M + H] = 431
61 1-[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-211)-1benzilpiperidin4-il]-3-(4cianofenil)uréia & 99,53 ηΗ NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1,79 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.22 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,59 (s, 1H), “7,18 - 7,29 (m, ÓH), 7,32 (dd, 3H), 7,50 - 7,60 (m, 5H); HPLC Rf: 2,6 minutos (método, polar/Elmo); ESI-MS: 451 (M + H), 449 (M-H) HPLC Rt = 2,6 MS: [M + H] = 451 4
62 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(5metoxi-1 Hbenzimidazol-2- il)-1metilpiperidin- 4-il]-3-[6(trifluorometil)pir Λ 103,70 HPLC Rt = 1,8 MS: [M + H] = 449,2 3
121
idin-3-il]uréia
63 Cloridrato de N[(2R,4R)-2-(6ciano-1 Hbenzimidazol-2-i)1-metilpiperidin4-il]-2,3-diidro1,4-benzodioxina6-carboxamida uxk; N Uco 103,60 HPLC Rt = 1,5 MS: [M + H] = 418,4 1
64 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(5cloro-1 Hbenzimidazol-2-il)1 -metilpiperidin4-il]-3-(4cianofenil)uréia α 102,82 HPLC Rt = 1,9 MS: [M + H] = 409,2 4
65 Cloridrato de 1[(2R,4R)-1metil-2-(5metil-1Hbenzimidazol-2il)piperidin-4-il]-3[6(trifluorometil)pir idin-3-il]uréia F F 102,77 (CD3COCD3) δ 1,82 (m, 2H), 1,9 - 2,1 (m, 3H), 2,12 (s,3H), 2,38 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,65 (s,1H) HPLC Rt = 1,8 MS: [M + H] = 433,2 3
122
66 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1 Hbenzimidazol-2il)-1metilpiperidin4-il]-3-[6(trifluorometil)pir idin-3-il]uréia 102,60 HPLC Rt = 1,7 MS: [Μ + Η] = 419,2 3
67 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1 Hbenzimidazol-2il)-1metilpiperidin4-il]-3-(2,3diidro-1,4benzodioxin-6il)uréia 102,53 HPLC Rt = 1,5 MS: [M + H] = 408,2 4
68 N-[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2il)-1metilpiperidin4-il]-4- (trifluoroacetil)ben zamida ω-α N-# f \ F 102,13 HPLC Rt = 1,6 MS: [M + H] = 429,3 1
69 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2-il)1 -metilpiperidin4-i|]-3-(5metilpiridin-3il)uréia φ-γγ-χ 101,73 HPLC Rt = 1,7 MS: [M + H] = 365,3 3
70 1-[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2il)-1ciclobutilpiperidin4-il]-3-(4cianofenil)uréia 101,35 ηΗ NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1,38 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,23 (m, 1H), 4
123
2,49 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 7,20 (dd, 2H), 7,50 7,60 (m, 6H); HPLC Rf: 2,7 minutos (método, polar/Elmo); ESI-MS: 415 (M + H), 413 (M-H) HPLC Rt = 2,7 MS: [M + H] = 415
71 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2-il)1-metilpiperidin4-il]-3-(5,6dimetilpiridin-3il)uréia jÇrTCC 101,22 HPLC Rt = 1,5 MS: [M + H] = 379,3 3
72 4-azido-N[(2R,4R)-2-(1 Hbenzimidazol-2il)-1metilpiperidin4-il]benzamida 101,16 HPLC Rt = 1,4 MS: [M + H] = 376,2 1
73 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(6Cloro-1 Hbenzimidazol-2-il)1 -metilpiperidin4-il]-3-[6(trifluorometil)piridin-3-il]uréia ιγΟ~“ f f 101,10 HPLC Rt = 2,0 MS: [M + H] = 453,1 3
124
74 Cloridrato de N[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2il)-1metilpiperidin4-il]-3-piridin-4-il1 H-pirazol-5carboxamida 100,93 HPLC Rt = 0,8 MS: [M + H] = 400,3 1
75 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2il)-1metilpiperidin4-il]-3-feniluréia cgcq5 100,46 HPLC Rt = 1,6 MS: [M + H] = 350,3 4
76 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2-il)1-metilpiperidin4-il]-3-benziluréia FOk 100,18 HPLC Rt = 2,0 MS: [M + H] = 364,3 4
77 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(5,6dimetil-1Hbenzimidazol-2i|)-1metilpiperidin4-il]-3-[6(trifluorometil)piridin-3il]uréia f F 99,95 HPLC Rt = 1,9 MS: [M + H] = 447,2 3
78 Cloridrato de N[(2R,4R)-2-(1 Hbenzimidazol-2il)-1metilpiperidin4-il]-2-(5-cloro-2tienil)acetamida cl γ X) 99,29 HPLC Rt = 1,63 MS: [M + H] = 389,2 1
125
79 Cloridrato de N{(2R,4R)-1metil-2-[6(trifluorometil)1H-benzimidazol2-il]piperidin-4-il}2,3-diidro-1,4benzodioxina-6carboxamida AX) 99 17 (CD3OD) δ 1,97 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4.24 (m, 4H), 4,38 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.3 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), · 7.4 (b, 1H) HPLC Rt = 2,0 MS: [M + H] 461,1 d 1
80 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2il)- 1 -metil piperidin4-il]-3-piridin-3il]uréia Q 98,03 HPLC Rt = 1,3 MS: [M + H] = 351,3 4
81 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2-il)1-metilpiperidin4-il]-3-(6metilpiridin-3il)uréia 97,75 HPLC Rt = 1,5 MS: [M + H] = 365,3 3
82 Cloridrato de N- [(2R,4R)-2-(1 Hbenzimidazo|'2-il)1- CXVqIP 96,77 HPLC Rt = 1,5 MS: [M + H] = 433,1 1
126
ciclobutilpiperidin- 4-il]-2,3-diidro- 1,4-benzodioxina6-carboxamida
83 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2-il)1-metilpiperidin4-il]-3-(6metoxipiridin-3il)uréia 96,06 HPLC Rt = 2,0 MS: [M + H] = 381,2 3
84 1-[(3R,5S)-5-(1Hbenzimidazol-2-il)1isopropilpirrolidin3-il]-3-[4-cloro-3(trifluorometil)fenil]uréra 95,36 HPLC Rt = 2,3 MS: [M + H] = 466 '4
85 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2il)-1metilpiperidin4-il]-3ciclopentiluréia N 93,08 HPLC Rt = 0,7 MS: [M + H] = 342,2 4
86 Cloridrato de N[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2il)-1metilpiperidin4-il]-2,3-diidro1,4-benzodioxina6-carboxamida ex >.....o 93,07 HPLC Rt = 1,4 MS: [M + H] = 393 1
127
87 Cloridrato de N[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2-il)1 -metilpiperidin4-il]-2-oxo-1,2,3,4tetraidroquinolina -6-carboxamida 0 Nl cr'N ΑόΠ 92,32 HPLC Rt = 1,1 MS: [M + H] = 404,3 1
88 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2-il)1-metilpiperidin4-il]-3-(3cianofenil)uréia 92,14 HPLC Rt = 1,4 msum + ΗΓ = 375,2 4
89 Cloridrato de N[(2R,4R)-2-(1H'benzimidazo|-2-il)- 1- . (ciclopropilmetil)piperidin-4-il]2,3-diidro-1,4benzodioxina-6carboxamida 88,20 HPLC Rt = 1,4 MS: [M + H] = 433 1
90 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2-il)1-rnetilpiperidin4-il]-3-(5-fenil-2tienil)uréia o 87,90 HPLC Rt = 2,7 MS: [M + H] = 432,1 4
91 Cloridrato de N[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2-il)1 -metilpiperidin4-il]-2-metil-6(trifluorome- X) o 87,90 HPLC Rt = 1,4 MS: [M + H] = 418,1 1
128
til)nicotinamida
92 Cloridrato de N[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2-il)1 -metilpiperidin- 4- il]-4-(1,3-oxazol- 5- il)benzamida 86,40 HPLC Rt = 1,3 MS: [M + H] = 402,3 1
93 1-[(3S,5S)-5-(1 Hbenzimidazol-2-il)1isopropilpirrolidin3-il]-3-[4-cloro-3(trilluorometil)fenil]uréia F ,F Y N-~ 85,20 __ HPLC Rt = 2,ϊ MS: [M + H] = 466 4
94 Cloridrato de N[(2R,4S)-2-(1Hbenzimidazo|-2-il)1 -metilpiperidin4-il]-2,3-diidro- 1,4-benzodioxina6-carboxamida a>b N Αχ 79,70 HPLC Rt = 1,6 MS: [M + H] = 393,1 1
95 Cloridrato de N[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2-il)1-metilpiperidin4-il]morfolino-4carboxamida YY* 0 Yx 78,70 HPLC Rt = 1,6 MS: [M + H] = 344,3 3
96 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2il)-1rnetilpiperidin4-il]-3-(5metoxipiridin-3il)uréia •rP ÇrTQ1· 76,30 HPLC Rt = 2,4 MS: [M + H] = 381,2 3
129
97 Cloridrato de N[(2R,4R)-2-(1HBenzimidazol-2il)- 1 -metilpiperidin4-il]-2,3- -diidro[1,4]dioxino [2,3-b]piridina-7carboxamida ο I 7b,40 HPLC Rt = 1,1 MS: [M + H] = 394,3 1
98 1-[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-211)-1-(2feniletil)piperidin4-il]-3-(4cianofenil)uréia 74,50 ΊΗ NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1,83 - 1,87 (m, 1H), 1,99 - 2,13 (m, 3H), 2,42 2,46 (m, 1H), 2,58 - 2,70 (m, 3H), 2,78 - 2,82 (m, 1H), 3,14 3,18 (m, 2H), 3,91 - 3,94 (m, 1H), 4,08 - 4,10 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,15 7,10 (m, 3H), 7,21 (dd, 2H), 7,49 - 7,59 (m, 6H); HPLC Rt = 2,8 MS: [M + H] = 465 4
130
99 Trifl lioroacetato de N-[(2R,4R)-2(1Hbenzimidazol-2il)piperidin-4-il]2,3-diidro-1,4benzodioxina-6carboxamida αν-Q •foo 72,00 HPLC Rt = 1,3 MS: [M + H] = 379 1
100 Cloridrato de N[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2il)1-metilpiperidin4-i|]-3-oxo-3,4diidro-2H-1,4benzoxazina-6carboxamida ° kA 63,70 HPLC Rt = 1,3 MS: [M + H] = 406 1
101 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2il)-1metilpiperidin4-il]-3-[5(trifluorometil)piridin-2-il]uréia 62,50 HPLC Rt = 1,8 MS: [M + H] = 419,2 3
102 Trifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(1H-benzimidazol2-il)-1metilpiperidin4-il]-4-fluoro-3metoxibenzamida N‘Z M— (Q) 102,0 HPLC Rt = 1,09 MS: [M + H] = 383,23 1
103 T rifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(1H-benzimidazol2-il)-1metilpiperidin4-il]-6metilquinolina-4carboxamida fL· r~\ N-Z N— 100,0 HPLC Rt = 0,92 MS: [M + H] = 400,27 1
131
104 T rifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(1H-benzimidazol- 2-il)-1metilpiperidin- 4-il]-2-(1benzofuran-2- 4 il)acetamida N-Z 99,5 HPLC Rt = 1,16 MS: [M + H] = 389,24 1
105 Trifluoroacetato de (2S)-N- [(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2-il)1-metilpiperidin-4il]-2,3-diidro-1,4benzodioxina-2carboxamida - 97,8 HPLC Rt = 1,13 MS: [M + H] = 393,23 1
106 Trifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(1H-benzimidazol2-11)-1metilpiperidin4-il]-2-(2H-1,2,3benzotriazol-2il)acetamida O NZ N- 94,5 HPLC Rt = 1,05 MS: [M + H] = 390,25 1
107 Trifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(1H-benzimidazol2-il)-1metilpiperidin4-il]-2(metiltio)benzamida s N-Z \ί- 88,3 HPLC Rt = 1,06 MS: [M + H] = 381,21 1
132
108 Trifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(1H-benzimiazol2-il)- 1 -metilpiperidin4-il]-2-(2Hindazol-2il)acetamida N\ 86,4 HPLC Rt = 1,08 MS: [M + H] = 389,26 1
109 Trifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(1H-benzimidazol2-il)-1metilpiperidin4-il]-2-(1Hindazol-1il)acetamida vz-w· - N ·/ N- 85,2 HPLC Rt = 1,07 MS: [M + H] = 389,25 1
110 Trifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(1H-benzimidazol2-il)-1metilpiperidin-4-il]2-fenilacetamida N 83,2 HPLC Rt = 1,07 MS: [M + H] = 349,23 1
111 Trifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(1H-benzimidazol2-11)-1metilpiperidin-4il]-4metoxibenzamida uyf ζ-λ Z \=/ Ν/ M— /= n nvJl 83,2 HPLC Rt = 1,02 MS: [M + H] = 365,24 1
112 Trifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(1H-benzimidazol2-0)-1metilpiperidin4-il]-3metoxibenzamida -o N·· / N- 81,7 HPLC Rt = 1,04 MS: [M + H] = 365,23 1
133
113 Trifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(1H-benzimidazol241)-1metilpiperidin4-il]-1-metil-1 Hindol-2carboxamida ! 76,1 HPLC Rt = 1,27 MS: [M + H] = 388,26 1
114 Trifluoroacetato de N-{(2R,4R)-2(1H-benzimidazol241)-1metilpiperidin44l]-2-(1,3benzoxazol-2il)acetamida Q N··'^ 75,5 HPLC Rt = 0,94 MS: [M + H] = 408,27 1
115 Trifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(1H-benzimidazol241)- 1 -metilpiperidin4-il]pirazolo[1,5a]piridina-3carboxamida * /—\ 7—\ N\ /*” 69,6 HPLC Rt = 0,91 MS: [M + H] = 375,25 1
116 Trifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(1H-benzimidazol241)-1metilpiperidin4-il]-2-(2,3diidro-1 benzofuran-5il)acetamida \ o N-Z N— 68,2 HPLC Rt = 1,06 MS: [M + H] = 391,27 1
117 Trifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(1H-benzimidazol241)-1rnetilpiperidin44l]-3-fluoro-4metoxibenzamida F O-ZV<O 65,4 HPLC Rt = 1,12 MS: [M + H] = 383,22 1
134
118 T rifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(1H-benzimidazol2-il)-1metilpiperidin4-il]-7metilpirazolo[1,5 -a]piridina-2carboxamida N··^ 65,1 HPLC Rt = 1,1 MS: [M + H] = 389,25 1
119 Trifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(1H49enzimiaazol2-i|)-1metilpiperidin4-il]-2,1,3benzoxadiazol-5carboxamida N^/ K N-Z H- 64,5 HPLC Rt = 1,11 MS: [M + H] = 377,21 1
120 Trifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(1H-benzimidazol2-il)-1metilpiperidin-4-il]- 2-(2fluorofenil)acetamida F X i--\ NZ Ό 63,7 HPLC Rt = 1,07 MS: [M + H] = 367,22 1
121 Trifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(1H-benzimidazol2-il)-1metilpiperidin- 4-il]-4cianobenzamida /y° % 62,3 HPLC Rt = 0,99 MS: [M + H] = 360,23 1
122 Trifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(1H-benzimidazol2-il)-1metilpiperidin4-il]-2,2-difluoro2-fenilacetamida ZO 57,5 HPLC Rt = 1,22 MS: [M + H] = 385,24 1
135
123 Trifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(1H-benzimidazol2-11)-1metilpiperidin4-il]-2-(3fluorofenil)acetamida F \ 7 N_ 7=N Ν.Ϊ 52,2 HPLC Rt = 1,08 MS: [M + H] = 367,22 1
124 Trifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(1H-benzimidazol2-ΊΤ7- 1-metilpiperidin- 4-il]-1 -ter-butil-3metil-1Hpirazol-5carboxamida N Ί 50,6 HPLC Rt = 1,08 MS: [M + H] = 395,3 1
125 Cloridrato de N[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazol-2-il)1ciclopropilpiperidin-4-il]-2,3-diidro1,4-benzodioxina6-carboxamida 0 102,06 (acetona-D6) 0,3 - 0,5 (m,4H), 1,8 (m,2H), 2,16 (m,2H), 2,48 (m, 1H), 2,88 (m,1H), 3,14 (m, 1H), 4,28 (m, 4H), 4,4 (m,1H), 4,5 (m, 1 H), 6,8 (d, 1 H), 7,1 (m,2H), 7,4 (m,2H), 7,42 (m,1 H), 7,53 (m, 1H) HPLC Rt = 1,7 MS: [M + H] = 419,2 2
126 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(6cloro-1 Hbenzimidazol-2-il)- 110,0 HPLC Rt = 1,8 MS: [M + H] = 399,2 3
136
Imetilpiperidin4-il]-3-(6Metilpiridin-3il)uréia
127 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(5ciano-1Hbenzimidazol-2-il)1 -metilpiperidin4-il]-3-(6metilpiridin-3il)uréia 103,0 HPLC Rt = 1,5 MS: [M + H] = 390,2 3
128 Cloridrato de 1-(6metilpiridin3-il)-3-{(2R,4R)-1metil-2-[5(trifluorometil)1H-benzimidazol2-il]piperidin-4il}uréia f f p-f 102,34 (acetona-D6) 1.8 (m, 1H), 2,04 (m,1H), 2.18 (m,2H), 2,22 (s,3H), 2,40· (s,3H), 2,62 (mx1H), 3,0 (m, 1H), 3,94 (m,1H), 4.18 (m, 1H), 6,4 (d, 1H), 7,05 (d,1H), 7,45 (d,1H), 7,7 (d,1H), 7.9 (m, 2H), 8,08 (s,1H), 8,42 (s, 1 H) HPLC Rt = 1,1 MS: [M + H] = 433,2 3
129 Cloridrato de 1 [(2R,4R)-2-(5rnetoxi-1 Hbenzimidazol-2il)-1metilpiperidin4-il]-3-(6metilpiridin-3- 103,83 HPLC Rt = 0,08 MS: [M + H] = 395,2 3
137
il)uréia
130 Cloridrato de 1[(2R,4R)-1metil-2-(5metil-1Hbenzimidazol-2il)piperidin-4-il]-3(6-metilpiridin-3il)uréia 106,1 HPLC Rt = 0,9 MS: [M + H] = 379,2 3
131 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(5,6dimetil-1 Hbenzimidazol-2-il)1 -metilpiperidin4-il]-3-(6metilpiridin-3il)uréia 104,86 HPLC Rt = 1,00 MS: [M + H] = 393,3
132 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(6fluoro-1Hbenzirnidazol-2il)-1metilpiperidin4-il]-3-(6metilpiridin-3il)uréia 107,75- HPLC Rt = 0,4 MS: [M + H] = 383,2 3
133 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(6cloro-1Hbenzimidazol-2-il)1 -metilpiperidin4-il]-3-(6metoxipiridin-3il)uréia 107,55 HPLC Rt = 1,6 MS: [M + H] = 415 3
134 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(5ciano-1Hbenzimidazol-2-il)1-metilpiperidin4-il]-3-(6metoxipiridin-3- 104,78 HPLC Rt = 1,2 MS: [M + H] = 406,2 3
138
il)uréia
135 Cloridrato de 1-(6metoxipiridin-3-il)3-{(2R,4R)-1metil-2-[5(trifluorometi 1)-1 Hbenzimidazol-2il]piperidin-4iljuréia F F nYrY ° Yx 103,51 HPLC Rt = 1,7 MS: [M + H] = 449,2 3
136 Cloridrato de 1-[(2R,4R)2-(5metoxi-1 Hbenzimidazol-2-il)1-metilpiperidin4-il]-3-(6metoxipiridin-3il)uréia 105,82 HPLC Rt = 1,4 MS: [M + H] = 411,1 3
137 Cloridrato de 1-(6metoxipiridin-3il)-3-[(2R,4R)-1metil-2-(5-metil1H-benzirnidazol2-il)piperidin-4iljuréia 102,48 acetona-D6)’ 1.8 (m,1 H), 1.9 (m, 1 H), 2,08 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,42 (m, 1 H), 2,84 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,18 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,1 (s, 1H) HPLC Rt = 1,4 MS; [M + H] = 395,1 3
139
138 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(5,6dimetil-1Hbenzimidazol-2-il)- 1 -metilpiperidin4-i|]-3-(6metoxipiridin-3il)uréia 107,67 HPLC Rt = 1,5 MS: [M + H] = 409,2 3
139 Cloridrato de 1[(2R,4R)-2-(6fluoro-1 Hbenzimidazol-2-il)1 -metilpiperidin4-il]-3-(6metoxipiridin-3il)uréia 106,32 (acetona-D6) 1,8 (m, 1H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,18 (m, 1H), 6,17 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (b, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,2 (s, 1H) HPLC Rt = 1,2 MS: [M + H] = 399,2 3
140 Cloridrato de N[(2R,4R)-2-(1Hbenzimidazo|-2il)-1metilpiperidin4-il]-2,3-diidro1,4-benzodioxina6-carbotioamida 106,94 HPLC Rt = 1,7 MS: [M + H] = 409,1 1
140
141 Trifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(1H-1benzimidazol-2-il)1-metilpiperidin4-il]-5-fluoro-2,3diidro-1,4benzodioxina-6carboxamida 85,3 HPLC Rt = 1,3 MS: [M + H] = 411,3 1
142 Trifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(5-cloro-1Hbenzimidazol-2-il)1 -metilpiperidin4-il]-5-fluoro-2,3diidro-1,4benzodioxina-6carboxamida 100,91 HPLC Rt = 1,7 MS: [M + H] = 445,1 1
143 T rifluoroacetato de 5-fluoro-N[(2R,4R)-2-(5metoxi-1 Hbenzimidazol-2-il)1-metilpiperidin4-il]-2,3-diidro1,4-benzodioxina6-carboxamida \ 0 F ° 83,5 HPLC Rt = 1,3 MS: [M + H] = 441,1 1
144 Trifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(1 H-benzimidazol2-11)-1metilpiperidin-4il]-5-cloro-2,3diidro-1,4benzodioxina-6carboxamida Cl ° 107,73 HPLC Rt = 1,2 MS: [M + H] = 427,1 1
145 Trifluoroacetato de 5-cloro-N[(2R,4R)-2-(5cloro-1 Hbenzimidazol-2-il)- 106,34 HPLC Rt = 1,5 MS: [M + H] = 461 1
141
1 -metilpiperidin- 4-il]-2,3-diidro- 1,4-benzodioxina- 6-carboxamida
146 T rifluoroacetato de 5-cloro-N[(2R,4R)-2-(5metoxi-1 Hbenzimidazol-2i|)-1metilpiperidin4-il]-2,3-diidro1,4-benzodioxina6-carboxamida \ o 106,53 HPLC Rt = 1,1 MS: [M + H] = 457,1 1
147 Trifluoroacetato de N-[(2R,4R)-2(1H-benzimidazol2-il)- 1-metilpiperidin4-il]-7-cloro-2,3diidro-1,4benzodioxina-6carboxamida 69,5 HPLC Rt = 1,3 MS: [M + H] = 427,1
148 Trifluoroacetato de 7-cloro-N[(2R,4R)-2-(5cloro-1 Hbenzimidazol-2- 11)-1metilpiperidin4-il]-2,3-diidro1,4-benzodioxina6-carboxamida 94,97 HPLC Rt = 1,6 MS: [M + H] = 461 1
149 Trifluoroacetato de 7-cloro-N[(2R,4R)-2-(5metoxi-1 Hbenzimidazol-2-il)1-metilpiperidin4-il]-2,3-diidro1,4-benzodioxina- __\) r°wa 35,3 HPLC Rt = 1,4 MS: [M + H] = 457,1 1
142
6-carboxamida
150 T rifluoroacetato de 1-[(2R,4R)-2(1H-benzimidazol241)-1ciclobutilpiperidin4-i|]-3-(6metilpiridin-3il)uréia 106,11 HPLC Rt = 0,9 MS: [M + H] = 405,2 3
151 Trifluoroacetato de 1-[(2R,4R)-1ciclobutil-2-(5metil-1 Hbenzimidazol-2il)piperidin-4-il]-3(6-rnetilpiridin-3il)uréia 106,65 HPLC Rt = 1.1 MS: [M + H] = 419,2 3
152 Trifluoroacetato de 1-[(2R,4R)-1ciclobutil-2-(5,6dimetil-1Hbenzimidazol-2il)piperidin-4-il]-3(6-metilpiridin-3il)uréia 106,17 HPLC Rt = 2,0 MS: [M + H] = 433,2 3
153 Trifluoroacetato de 1-[(2R,4R)-1ciclobutil-2-(5metoxi-1 Hbenzimidazol-2il)piperidin-4-il]-3(6-metilpiridin-3il)uréia \ 0 MAX’? X/rOj 106,60 HPLC Rt = 1,1 MS: [M + H] = 435,2 3
REIVINDICAÇÕES

Claims (17)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula Il(a),
Figure BRPI0813412B1_C0001
H |f(a) em que:
cada R1 é independentemente halo, (Ci-Cejalquila, (Ci-Ce)alc0xi, -CF3, -CN, ou NR16R17;
R2 é hidrogênio ou (Ci-Ce)alquila;
R3B é hidrogênio, (Ci-Cejalquila, -(CH2)t(C6-Ci2)arila, ou -(CH2)t(C3-Ci2)carbociclila;
R4 é hidrogênio ou (Ci-Ce)alquila;
R10 é -(CH2)t(C6-Ci2)arila ou -(CH2)t(heterociclila de 4 a 14 membros), onde cada uma dentre a dita (C6-Ci2)arila e (heterociclila de 4 a 14 membros) é opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (Ci-C6)alquila, - CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (Ci-C6)alcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6Ci2)arila, -C(O)(Ci-C6 alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S((CiCejalquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (CiCe)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada t é independentemente 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, em que o grupo heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, O e S.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: cada R1 é independentemente F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -NR16R17; R2é hidrogênio;
R3B é hidrogênio, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, ou -CH2(fenila);
R4 é hidrogênio; e
R10 é fenila, piridila, ou 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila, onde cada uma dentre a dita fenila, piridila, e 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila é opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (Cr C6)alquila, - CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (Ci-C6)alcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-Ci2)arila, C(O)(Ci-Ce alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S((Ci-C6)alquila);
Petição 870190097403, de 30/09/2019, pág. 6/13 ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: cada R1 é independentemente F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ou -N(CH3)2;
R3B é -CH3; e
R10 é fenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, ou 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila, onde cada uma dentre a dita fenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, e 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila é opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (Ci-Cejalquila, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (Ci-Ce)alc0xi, -NO2, -(CH2)t(C6-Ci2)arila, -C(O)(Ci-C6 alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S((Ci-C6)alquila); ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R10 é fenila, 3-piridila, ou 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila, onde cada uma dentre a dita fenila, 3piridila, e 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila é opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (C1C6)alquila, - CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (Ci-C6)alcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-Ci2)arila, C(O)(Ci-Ce alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S((Ci-C6)alquila); ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R10 é fenila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de (Ci-Cejalquila, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (Ci-Ce)alc0xi, -NO2, -(CH2)t(C6-Ci2)arila, -C(O)(Ci-C6 alquila), -C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S((Ci-C6)alquila); ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R10 é fenila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de CH3, - CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR16R17, OCH3 e -NO2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula IV(a),
R3\
Figure BRPI0813412B1_C0002
em que:
cada R1 é independentemente halo, (Ci-Cejalquila, (Ci-Ce)alc0xi, -CF3, -CN, ou
Petição 870190097403, de 30/09/2019, pág. 7/13
NR16R17;
R2 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila;
R3B é hidrogênio, (C1-C6)alquila, -(CH2)t(C6-C12)arila, ou -(CH2)t(C3-C12)carbociclila;
R4 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila;
cada R12 é independentemente selecionado a partir de (C1-C6)alquila, -CN, halo, CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alcóxi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(Ci-C6 alquila), C(O)CF3, azido, (heterociclila de 4 a 12 membros), e -S((C1-C6)alquila);
cada R16 e R17 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e (C1C6)alquila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4;
cada t é independentemente 0, 1, ou 2; e z é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que:
R2 é hidrogênio;
R3B é -CH3;
R4 é hidrogênio; e cada R12 é independentemente selecionado a partir de - CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, OCF3, -NR16R17, -OCH3 e -NO2; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que:
cada R1 é independentemente halo, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ou - N(CH3)2;
R12 é - CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -OCH3 ou -NO2; e z é 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que:
R12 é - CN, -F, -Cl, -Br, ou -CF3; e n é 0; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R12 é -CN, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de:
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-cianofenil)uréia;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-clorofenil)uréia;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-fluoropiridin-3-il)uréia;
1-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]piperidin-4-il}-3-[6Petição 870190097403, de 30/09/2019, pág. 8/13 (trifluorometil)piridin-3-il]ureia;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-metóxifenil)uréia;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-isobutilpiperidin-4-il]-3-(4-cianofenil)uréia; e
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-fluoro-5-metilpiridin-3il)uréia; ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 1- [(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-cianofenil)uréia; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que é um sal farmaceuticamente aceitável de 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin4-il]-3-(4-cianofenil)uréia.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável desses, e um veículo, diluente ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
16. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável desses, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer.
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