KR20120088759A - 카세인 키나제 억제제로서의 이미다졸 유도체 - Google Patents

카세인 키나제 억제제로서의 이미다졸 유도체 Download PDF

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KR20120088759A
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Abstract

화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염이 개시되어 있으며, 화합물은 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 구조를 갖는다. 상응하는 제약 조성물, 치료 방법, 합성 방법 및 중간체가 또한 개시되어 있다.
<화학식 I>

Description

카세인 키나제 억제제로서의 이미다졸 유도체 {IMIDAZOLE DERIVATIVES AS CASEIN KINASE INHIBITORS}
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 중추 신경계와 관련된 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 제약 작용제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 일련의 치환된 이미다졸 화합물의 투여를 통한 카세인 키나제 I 델타 (CK1δ) 또는 CK1 엡실론 (CK1ε) 활성의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 앓는 환자의 치료를 위한 화합물을 포함한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 인간 CKIδ 또는 CK1ε 인산화의 억제제인 4-아릴-5-헤테로아릴-1-헤테로시클로알킬-이미다졸 및 관련 유사체에 관한 것이다.
발명의 배경
일주기 시계는 수면 및 활동의 일일 주기를 외부 환경과 관련시킨다. 시계의 탈조절은 우울증, 계절성 정동 장애 및 대사 장애를 포함한 수많은 인간 장애에 관련되어 있다. 일주기 리듬은 시상하부의 시교차상 핵에 위치한 마스터 시계에 의해 포유동물에서 제어된다 (문헌 [Antle and Silver, Trends Neurosci 28: 145-151]). 세포 수준에서, 시계 순환 뒤의 분자 이벤트는 피드백 루프를 규정하는 mRNA 및 단백질에서의 규칙적인 증가 및 감소에 의해 기재되며, 대략 24시간 주기를 생성한다. 시교차상 핵은 주로 망막시상하부로를 통해 광에 의해 직접적으로 조절되거나 또는 변경된다. 완전히 확인되지 않은 시교차상 핵의 순환 출력은 다중 하류 리듬, 예컨대 수면 및 각성 중의 것, 체온 및 호르몬 분비를 조절한다 (문헌 [Ko and Takahashi, Hum Mol Gen 15: R271-R277.]). 또한, 우울증, 계절성 정동 장애 및 대사 장애와 같은 질환은 일주기 기원을 가질 수 있다 (문헌 [Barnard and Nolan, PLoS Genet. 2008 May; 4(5): e1000040.]).
일주기 시계 단백질의 인산화는 시계의 주기적 리듬을 제어하는데 있어서 필수 요소이다. CK1ε 및 CK1δ는 각각 일주기 기간을 극적으로 변경하는 포유동물 돌연변이에 의해 입증된 바와 같이 주요 시계 조절제로서 작용하는 Ser-Thr 단백질 키나제와 밀접하게 관련되어 있다. (문헌 [Lowrey et al., Science 288: 483-492]). 따라서, CK1δ/ε의 억제제는 일주기 장애를 치료하는데 있어서 유용성을 갖는다. 따라서, CK1δ 또는 CK1ε의 억제제인 일련의 4-아릴-5-헤테로아릴-1-헤테로시클로알킬-이미다졸 및 관련 유사체를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 본 발명의 상기 목적 및 다른 목적은 본 발명의 하기의 상세한 논의로부터 명백할 것이다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함) 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, A는 질소-함유 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이거나, 또는 다르게는 A는 이것이 R1을 통해 부착되어 있는 고리에 직접적으로 융합될 수 있고;
L은 C1 - 3알킬이고;
R1은 수소, C1 - 3알킬 또는 C3 - 4시클로알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 C1 - 3알킬, 플루오린, 히드록실, C1 - 3알콕시 또는 시아노이고;
R3은 수소, C1 - 3알킬 또는 C3 - 4시클로알킬이고;
R4는 1 내지 3개의 R7 치환기로 임의로 치환된, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R5는 수소 또는 -N(R8)2이고;
R6은 수소, 할로겐 또는 C1 - 3알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 할로겐, -(CH2)t-Fq, C1 - 3알킬, -CF3, -(CH2)t-C3 - 4시클로알킬, -(CH2)t-O-C1 - 3알킬, -(CH2)t-시아노 또는 -(CH2)t-히드록시이고;
Z는 N 또는 CR9이고;
각각의 R8은 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
R9는 수소, C1 - 3알킬 또는 할로겐이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
q는 1, 2 또는 3이고;
t는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 한 실시양태에서, A는 질소-함유 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고,
Figure pct00002
는 고리 N에 부착되어 있고;
L은 C1알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 C1 - 3알킬 또는 플루오린이고;
각각의 R7은 독립적으로 할로겐, -(CH2)t-Fq, -CF3, C1 - 3알킬, -(CH2)t-C3 - 4시클로알킬 또는 -(CH2)t-O-C1 - 3알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 Ia의 구조를 갖는다:
<화학식 Ia>
Figure pct00003
상기 식에서, L은 C1 - 3알킬이고;
R1은 C1 - 3알킬 또는 C3 - 4시클로알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 C1 - 3알킬, 플루오린, 히드록실, C1 - 3알콕시 또는 시아노이고;
R3은 수소, C1 - 3알킬 또는 C3 - 4시클로알킬이고;
R4는 1 내지 3개의 R7 치환기로 임의로 치환된, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R5는 수소 또는 N(R8)2이고;
R6은 수소, 할로겐 또는 C1 - 3알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 할로겐, -(CH2)t-Fq, C1 - 3알킬, -CF3, -(CH2)t-C3 - 4시클로알킬, -(CH2)t-O-C1 - 3알킬, -(CH2)t-시아노 또는 -(CH2)t-히드록시이고;
Z는 N 또는 CR9이고;
각각의 R8은 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
R9는 수소, C1 - 3알킬 또는 할로겐이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
q는 1, 2 또는 3이고;
t는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 A는 질소-함유 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이고, m은 0이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 A는 질소-함유 5-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 아제티딘이고,
Figure pct00004
는 아제티딘의 고리 N에 부착되어 있고, m은 0이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 A는 질소-함유 5-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 피롤리딘이고,
Figure pct00005
는 피롤리딘의 고리 N에 부착되어 있고, m은 0이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 A는 질소-함유 6-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 및
Figure pct00006
는 피페리딘의 고리 N에 부착되어 있고, m은 0이다.
상기 기재된 임의의 실시양태에서, n은 1이고, R7은 할로겐 또는 C1 - 3알킬이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, n은 1이고, R7은 C1 - 3알킬이다. 기재된 임의의 실시양태에서, n은 1이고, R7은 할로겐이다. 이러한 실시양태의 예에서, R7은 플루오린이다.
상기 기재된 임의의 실시양태에서, Z는 -CR9이고; 여기서 R9는 수소이고, R5는 수소 또는 -N(R8)2이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, Z는 -CR9이고; 여기서 R9는 수소이고, R5는 수소이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, Z는 -CR9이고; 여기서 R9는 수소이고, R5는 -N(R8)2이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, Z는 CR9이고; 여기서 R9는 수소이고, R5는 -N(R8)2이고; 여기서 각각의 R8은 수소이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, Z는 -CR9이고; 여기서 R9는 수소이고, R5는 -N(R8)2이고; 여기서 각각의 R8은 C1 - 3알킬이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, Z는 -CR9이고; 여기서 R9는 수소이고, R5는 -N(R8)2이고; 여기서 하나의 R8은 C1 - 3알킬이고, 다른 하나의 R8은 수소이다.
상기 기재된 임의의 실시양태에서, Z는 -CR9이고; 여기서 R9는 C1 - 3알킬이고, R5는 수소 또는 -N(R8)2이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, Z는 -CR9이고; 여기서 R9는 C1 - 3알킬이고, R5는 수소이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, Z는 -CR9이고; 여기서 R9는 C1 - 3알킬이고, R5는 -N(R8)2이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, Z는 -CR9이고; 여기서 R9는 C1 - 3알킬이고, R5는 -N(R8)2이고; 여기서 각각의 R8은 수소이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, Z는 -CR9이고, 여기서 R9는 C1 -3알킬이고, R5는 -N(R8)2이고, 여기서 각각의 R8은 C1 - 3알킬이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, Z는 -CR9이고, 여기서 R9는 C1 - 3알킬이고, R5는 -N(R8)2이고, 여기서 하나의 R8은 C1-3알킬이고, 다른 하나의 R8은 수소이다.
상기 기재된 임의의 실시양태에서, Z는 -CR9이고, 여기서 R9는 할로겐이고, R5는 수소 또는 -N(R8)2이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, Z는 -CR9이고, R9는 할로겐이고, R5는 수소이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, Z는 -CR9이고, 여기서 R9는 할로겐이고, R5는 -N(R8)2이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, Z는 -CR9이고, 여기서 R9는 할로겐이고, R5는 -N(R8)2이고, 여기서 각각의 R8은 수소이다. 또 다른 실시양태에서 Z는 -CR9이고, 여기서 R9는 할로겐이고, R5는 -N(R8)2이고, 여기서 각각의 R8은 C1 - 3알킬이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, Z는 -CR9이고, 여기서 R9는 할로겐이고, R5는 -N(R8)2이고, 여기서 하나의 R8은 C1 - 3알킬이고, 다른 하나의 R8은 수소이다.
상기 기재된 임의의 실시양태에서, Z는 N이고, R5는 수소 또는 -N(R8)2이다. 또 다른 실시양태에서 Z는 N이고, R5는 수소이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, Z는 N이고, R5는 -N(R8)2이고, 여기서 각각의 R8은 수소이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, Z는 N이고, R5는 -N(R8)2이고, 여기서 각각의 R8은 C1 - 3알킬이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, Z는 N이고, R5는 -N(R8)2이고, 여기서 하나의 R8은 C1 - 3알킬이고, 다른 하나의 R8은 수소이다.
상기 기재된 임의의 실시양태에서, R1은 수소 또는 C1 - 3알킬이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, R1은 수소이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, R1은 C1 - 3알킬이다.
상기 기재된 임의의 실시양태에서, R4는 1개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 1 내지 3개의 R7 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, C1 - 3알킬, -(CH2)t-Fq, -CF3, -(CH2)t-C3 - 4시클로알킬 또는 -(CH2)t-O-C1 - 3알킬이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, R4는 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 1 내지 3개의 R7 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, C1 - 3알킬, -(CH2)t-Fq, -CF3, -(CH2)t-C3 - 4시클로알킬 또는 -(CH2)t-O-C1 - 3알킬이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, R4는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 1 내지 3개의 R7 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, C1 - 3알킬, -(CH2)t-Fq, -CF3, -(CH2)t-C3 - 4시클로알킬 또는 -(CH2)t-O-C1 - 3알킬이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, R4는 1 내지 2개의 R7 치환기로 임의로 치환된 이속사졸이고, 여기서 t는 0이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, R4는 1 내지 2개의 R7 치환기로 임의로 치환된 티아졸이고, 여기서 t는 0이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, R4는 1 내지 3개의 R7 치환기로 임의로 치환된 피리미딘이고, 여기서 t는 0이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, R4는 1 내지 2개의 R7 치환기로 임의로 치환된 이소티아졸이고, 여기서 t는 0이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, R4는 1 내지 3개의 R7 치환기로 임의로 치환된 피리딘이고, 여기서 t는 0이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, R4는 1 내지 3개의 R7 치환기로 임의로 치환된 피라졸이고, 여기서 t는 0이다.
상기 기재된 임의의 실시양태에서, R3은 수소 또는 C1 - 3알킬이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, R3은 수소이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, R3은 C1-3알킬이다. 상기 기재된 임의의 실시양태에서, R3은 메틸이다.
각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 경우와 같이, 제1 치환기 및 제2 치환기의 각각 및 모든 조합이 본원에 제공되도록, 임의의 하나의 치환기, 예컨대 R1의 기재가 임의의 다른 치환기, 예컨대 R2의 기재와 조합될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 하나의 변수에서, R1은 R2와 함께, R1이 메틸이고, R2가 플루오린인 실시양태를 제공한다.
화학식 I 및 Ia의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염이 또한 하기 논의된 바와 같이 화학식 I 및 Ia의 상기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 수화물, 용매화물 및 다형체를 포함한다는 것을 이해할 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 본원의 실시예 섹션에서 실시예 1 내지 44로 기재된 각각의 개별 화합물 (그의 유리 염기 또는 제약상 허용되는 염 포함)에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
4-{1-[1-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)피페리딘-4-일]-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(1,3-티아졸-2-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(4-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
4-[1-{1-[(5-에틸이속사졸-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
4-[1-{1-[(2-시클로프로필피리미딘-4-일)메틸]피롤리딘-3-일}-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이소퀴놀린-5-일메틸)피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(1,3-티아졸-5-일메틸)피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(퀴녹살린-5-일메틸)피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(퀴녹살린-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-(1-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(1,3-티아졸-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민
4-[1-{1-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피롤리딘-3-일}-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘
6-({3-[4-(4-플루오로페닐)-5-피리미딘-4-일-1H-이미다졸-1-일]피롤리딘-1-일}메틸)퀴녹살린
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘
4-[1-{1-[(6-에톡시피리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘
4-[1-{1-[(5-에틸이속사졸-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(1H-피라졸-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(1-프로필-1H-피라졸-4-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘
2-시클로프로필-4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-5-피리미딘-4-일-1H-이미다졸-1-일]피롤리딘-1-일}메틸)피리미딘
4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-5-피리미딘-4-일-1H-이미다졸-1-일]피롤리딘-1-일}메틸)피리딘-2-카르보니트릴
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘
4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-5-피리미딘-4-일-1H-이미다졸-1-일]피롤리딘-1-일}메틸)-2-메틸피리미딘
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘
5-({3-[4-(4-플루오로페닐)-5-피리미딘-4-일-1H-이미다졸-1-일]피롤리딘-1-일}메틸)퀴녹살린
4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-5-피리미딘-4-일-1H-이미다졸-1-일]피롤리딘-1-일}메틸)피리미딘
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(1,3-티아졸-5-일메틸)피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘
2-({3-[4-(4-플루오로페닐)-5-피리미딘-4-일-1H-이미다졸-1-일]피롤리딘-1-일}메틸)퀴녹살린
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘
5-({3-[4-(4-플루오로페닐)-5-피리미딘-4-일-1H-이미다졸-1-일]피롤리딘-1-일}메틸)-2-메틸피리미딘
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(2-메톡시피리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(5-메톡시-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘
4-[1-{1-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피롤리딘-3-일}-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘
4-[1-{1-[(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피롤리딘-3-일}-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘
4-[1-{1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피롤리딘-3-일}-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘
5-({3-[4-(4-플루오로페닐)-5-피리미딘-4-일-1H-이미다졸-1-일]피롤리딘-1-일}메틸)-2-프로필피리미딘
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(퀴녹살린-6-일메틸)아제티딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(2-메톡시피리딘-3-일)메틸]아제티딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]아제티딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]아제티딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]아제티딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(퀴녹살린-5-일메틸)아제티딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(5-메틸-2-푸릴)메틸]아제티딘-3-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
4-({4-[4-(4-플루오로페닐)-5-피리미딘-4-일-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-일}메틸)피리미딘
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(1,3-옥사졸-4-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(피리미딘-5-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘
2-시클로프로필-4-({4-[4-(4-플루오로페닐)-5-피리미딘-4-일-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-일}메틸)피리미딘
4-({4-[4-(4-플루오로페닐)-5-피리미딘-4-일-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-일}메틸)-2-메틸피리미딘
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)-2-메틸피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)-3-메틸피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)-4-메틸피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)-2-메틸피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)-3-메틸피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)-4-메틸피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)-2-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)-2-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일}피리딘-2-아민 및 각각의 상기의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 카세인 키나제 1 CK1 델타 또는 CK1 엡실론의 억제제의 투여를 포함하는, 환자에서 카세인 키나제 1 CK1 델타 또는 CK1 엡실론 활성을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 일주기 리듬 주기를 연장시키는 카세인 키나제 CK1 델타 또는 CK1 엡실론 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 카세인 키나제 1 CK1 델타 또는 CK1 엡실론의 억제제의 투여를 포함하는, 기분 장애 또는 수면 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 수면 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 수면 장애는 일주기 리듬 수면 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 일주기 리듬 수면 장애는 교대 근무 수면 장애, 시차 증후군, 전진성 수면 위상 증후군 및 지연성 수면 위상 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 우울 장애 및 양극성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 기분 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 우울 장애는 주요 우울 장애이다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 기분 장애는 양극성 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 양극성 장애는 제I형 양극성 장애 및 제II형 양극성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 포유동물에게 신경계 및 정신 장애를 치료하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 및 정신 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 신경계 및 정신 장애는 포유동물에서의 급성 신경계 및 정신 장애, 예컨대 심장 우회로 수술 및 이식에 속발성인 뇌 결함, 졸중, 뇌 허혈, 척수 외상, 두부 외상, 주산기 저산소증, 심장 정지, 저혈당성 뉴런 손상, 치매, AIDS-유도된 치매, 혈관성 치매, 혼합성 치매, 연령-관련 기억 장애, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 안구 손상, 망막병증, 인지 장애, 예컨대 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 인지 장애, 특발성 및 약물-유도된 파킨슨병, 근육 경직과 관련된 근육 연축 및 장애, 예컨대 진전, 간질, 경련, 편두통, 편두통성 두통, 요실금, 물질 내성, 물질 금단, 오피에이트, 니코틴, 담배 제품, 알콜, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제 및 수면제로부터의 금단, 정신병, 경도 인지 장애, 기억상실성 인지 장애, 다중-도메인 인지 장애, 비만, 정신분열증, 불안, 범불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 장애, 기분 장애, 우울증, 조증, 양극성 장애, 삼차 신경통, 청력 상실, 이명, 눈의 황반 변성, 구토, 뇌 부종, 통증, 급성 및 만성 통증 상태, 중증 통증, 난치성 통증, 신경병증성 통증, 외상후 통증, 지연성 운동이상증, 수면 장애, 기면증, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 자폐증, 아스퍼거병 및 행동 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 예컨대 인간에서 상기 상태로부터 선택된 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 포유동물은 바람직하게는 상기 치료를 필요로 하는 포유동물이다.
예를 들어, 본 발명은 주의력 결핍/과잉행동 장애, 정신분열증 및 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 신경계 및 정신 장애를 치료하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 상기 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경계 및 정신 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 임의로 또 다른 활성제와 조합되어 사용된다. 이러한 활성제는 예를 들어 비정형 항정신병제, 콜린에스테라제 억제제, 디메본 또는 NMDA 수용체 길항제일 수 있다. 이러한 비정형 항정신병제는 지프라시돈, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 아리피프라졸, 팔리페리돈을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며; 이러한 NMDA 수용체 길항제는 메만틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며; 이러한 콜린에스테라제 억제제는 도네페질 및 갈란타민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 예를 들어, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 급성 신경계 및 정신 장애, 예컨대 심장 우회로 수술 및 이식에 속발성인 뇌 결함, 졸중, 뇌 허혈, 척수 외상, 두부 외상, 주산기 저산소증, 심장 정지, 저혈당성 뉴런 손상, 치매, AIDS-유도된 치매, 혈관성 치매, 혼합성 치매, 연령-관련 기억 장애, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 안구 손상, 망막병증, 인지 장애, 예컨대 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 인지 장애, 특발성 및 약물-유도된 파킨슨병, 근육 경직과 관련된 근육 연축 및 장애, 예컨대 진전, 간질, 경련, 편두통, 편두통성 두통, 요실금, 물질 내성, 물질 금단, 오피에이트, 니코틴, 담배 제품, 알콜, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제 및 수면제로부터의 금단, 정신병, 경도 인지 장애, 기억상실성 인지 장애, 다중-도메인 인지 장애, 비만, 정신분열증, 불안, 범불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 장애, 기분 장애, 우울증, 조증, 양극성 장애, 삼차 신경통, 청력 상실, 이명, 눈의 황반 변성, 구토, 뇌 부종, 통증, 급성 및 만성 통증 상태, 중증 통증, 난치성 통증, 신경병증성 통증, 외상후 통증, 지연성 운동이상증, 수면 장애, 기면증, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 자폐증, 아스퍼거병 및 행동 장애를 비제한적으로 포함하는 신경계 및 정신 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 치료하기 위한 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 임의로 비정형 항정신병제, 콜린에스테라제 억제제, 디메본 또는 NMDA 수용체 길항제를 추가로 포함한다. 이러한 비정형 항정신병제는 지프라시돈, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 아리피프라졸, 팔리페리돈을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며; 이러한 NMDA 수용체 길항제는 메만틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며; 이러한 콜린에스테라제 억제제는 도네페질 및 갈란타민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 포유동물, 특히 인간에서의 항증식제 (예를 들어, 암), 항종양제 (예를 들어, 고형 종양에 대한 효과)로서의 치료 용도에 적합하다. 특히, 본 발명의 화합물은 악성 및 양성 둘 다의 비정상적 세포 성장을 포함한 다양한 인간 과다증식성 장애의 예방 및 치료에 유용하다.
본원에 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 암의 치료에 유용하다:
순환계, 예를 들어, 심장 (육종 [혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종], 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종), 종격 및 흉막, 및 다른 흉곽내 기관, 혈관 종양 및 종양 관련 혈관 조직;
기도, 예를 들어, 비강 및 중이, 부비강, 후두, 기관, 기관지 및 폐, 예컨대 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종;
위장, 예를 들어, 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 위, 췌장 (관선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종);
비뇨생식관, 예를 들어, 신장 (선암종, 윌름 종양 [신모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및/또는 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종);
간, 예를 들어, 간세포암 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종, 췌장 내분비 종양 (예컨대 크로뮴친화세포종, 인슐린종, 혈관활성 장 펩티드 종양, 도세포 종양 및 글루카곤종);
골, 예를 들어, 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양;
신경계, 예를 들어, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 두개골 암 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌암 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종);
생식기계, 예를 들어, 부인과, 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종 [장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종], 과립막-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 난관 (암종) 및 여성 생식기관과 관련된 다른 부위; 태반, 음경, 전립선, 고환 및 남성 생식기관과 관련된 다른 부위;
혈액학, 예를 들어, 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종];
구강, 예를 들어, 입술, 혀, 잇몸, 구강저, 구개, 및 구강의 다른 부위, 이하선, 및 타액선의 다른 부위, 편도, 구인두, 비인두, 이상동, 하인두, 및 입술의 다른 부위, 구강 및 인두;
피부, 예를 들어, 악성 흑색종, 피부 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종 및 켈로이드;
부신: 신경모세포종; 및
결합 및 연부 조직을 비롯한 다른 조직과 관련된 암, 후복막 및 복막, 눈, 안내 흑색종, 및 부속기, 유방, 두부 또는/및 경부, 항문부, 갑상선, 부갑상선, 부신 및 다른 내분비선 및 관련 구조, 림프절의 속발성 및 상세불명의 악성 신생물, 호흡 및 소화기계통의 속발성 악성 신생물 및 다른 부위의 속발성 악성 신생물.
보다 구체적으로, 본 발명과 관련하여 본원에 사용되는 경우 "암"의 예는 폐암 (NSCLC 및 SCLC), 두경부암, 난소암, 결장암, 직장암, 항문부암, 위암, 유방암, 신장 또는 요관의 암, 신세포 암종, 신우의 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 비-호지킨 림프종, 척수 축 종양 또는 상기 암 중 하나 이상의 조합으로부터 선택된 암을 포함한다.
보다 더욱 구체적으로, 본 발명과 관련하여 본원에 사용되는 경우 "암"의 예는 폐암 (NSCLC 및 SCLC), 유방암, 난소암, 결장암, 직장암, 전립선암, 항문부암, 또는 상기 암 중 하나 이상의 조합으로부터 선택된 암을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서 비-암성 상태는 이러한 과형성 상태, 예컨대 피부의 양성 증식증 (예를 들어, 건선) 및 전립선의 양성 증식증 (예를 들어, BPH)을 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하기 기재된 하나 이상의 추가의 항암제와 조합하여 사용될 수 있다. 조합 요법이 사용되는 경우, 하나 이상의 추가의 항암제는 본 발명의 화합물과 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 추가의 항암제는 본 발명의 화합물의 투여 전에 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 항암제는 본 발명의 화합물의 투여 후에 포유동물에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 항암제는 본 발명의 화합물과 동시에 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여된다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같이, 소정량의 화학식 I의 화합물 (상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 수화물, 용매화물 및 다형체 포함)을, 항혈관신생제 및 신호 전달 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 (바람직하게는 1 내지 3종)의 항암제 및 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 전체로서 사용되는 경우, 활성제 및 조합 항암제의 양은 상기 비정상적 세포 성장을 치료하는데 있어서 치료상 유효하다.
정의
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 한 실시양태에서 1 내지 12개의 탄소 원자, 또 다른 실시양태에서 1 내지 10개의 탄소 원자, 또 다른 실시양태에서 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 또 다른 실시양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지쇄 포화 히드로카르빌 치환기 (즉, 탄화수소로부터 수소의 제거에 의해 수득된 치환기)를 지칭한다. 이러한 치환기의 예는 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필 포함), 부틸 (n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 포함), 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등을 포함한다. 일부 경우에, 히드로카르빌 치환기 (즉, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 등)에서 탄소 원자의 개수는 접두어 "Cx -y"로 표시되며, 여기서 x는 치환기에 있는 탄소 원자의 최소 개수이고, y는 최대 개수이다. 따라서, 예를 들어 "C1 - 6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환기를 지칭한다.
"알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기를 포함한, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다. 바람직하게는, 이는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알케닐이다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C2-6알케닐"은, 2 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 불포화 라디칼을 의미하고, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않고; 상기 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 적합한 치환기, 예컨대 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 화합물이 C2 -6알케닐 기를 포함하는 경우, 화합물은 순수한 E (엔트게겐) 형태, 순수한 Z (주잠멘) 형태 또는 임의의 그의 혼합물로서 존재할 수 있다.
"알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기를 포함한, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다. 바람직하게는, 이는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알키닐이다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C2 - 6알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 삼중 결합을 갖는 상기 정의된 바와 같은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 알키닐 라디칼을 의미하는 것으로 본원에 사용된다.
용어 "시클로알킬"은 포화 카르보시클릭 분자로부터 수소를 제거함으로써 수득되는, 3 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 치환기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 시클로알킬 치환기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 또한 C6-C10 방향족 고리에 또는 5-10-원 헤테로방향족 고리에 융합된 치환기를 포함하며, 여기서 치환기로서 이러한 융합된 시클로알킬 기를 갖는 기는 시클로알킬 기의 탄소 원자에 결합된다. 이러한 융합된 시클로알킬 기가 1개 이상의 치환기로 치환되는 경우, 상기 1개 이상의 치환기는 달리 명시되지 않는 한, 각각 시클로알킬 기의 탄소 원자에 결합된다. 융합된 C6-C10 방향족 고리 또는 5-10-원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 또는 =O로 임의로 치환될 수 있다.
시클로알킬은 전형적으로 3 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 단일 고리일 수 있다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 대안적으로, 2 또는 3개의 고리가 함께 융합될 수 있으며, 예컨대 비시클로데카닐 및 데칼리닐이 있다.
용어 "아릴"은 1개의 고리 또는 2 또는 3개의 융합된 고리를 함유하는 방향족 치환기를 지칭한다. 아릴 치환기는 6 내지 18개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예를 들어, 아릴 치환기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 및 안트라세닐과 같은 치환기를 지칭할 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 C4 -10 카르보시클릭 고리, 예컨대 C5 또는 C6 카르보시클릭 고리, 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리에 융합된 페닐, 나프틸 및 안트라세닐과 같은 치환기를 포함하며, 여기서 치환기로서 이러한 융합된 아릴 기를 갖는 기는 아릴 기의 방향족 탄소에 결합된다. 이러한 융합된 아릴 기가 1개 이상의 치환기로 치환되는 경우, 상기 1개 이상의 치환기는 달리 명시되지 않는 한, 각각 융합된 아릴 기의 방향족 탄소에 결합된다. 융합된 C4 -10 카르보시클릭 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬 또는 =O로 임의로 치환될 수 있다. 따라서, 아릴 기의 예는 페닐, 나프탈레닐, 테트라히드로나프탈레닐 ("테트랄리닐"로도 공지됨), 인데닐, 이소인데닐, 인다닐, 안트라세닐, 페난트레닐, 벤조나프테닐 ("페날레닐"로도 공지됨) 및 플루오레닐을 포함한다.
일부 경우에, 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 치환기 (즉, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬)에서 원자의 개수는 접두어 "X-Y-원"으로 표시되며, 여기서 x는 치환기의 시클릭 모이어티를 형성하는 원자의 최소 개수이고, y는 최대 개수이다. 따라서, 예를 들어 5- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 헤테로시클로알킬의 시클릭 모이어티에 1개 이상의 헤테로원자를 포함한 5 내지 8개의 원자를 함유하는 헤테로시클로알킬을 지칭한다.
용어 "수소"는 수소 치환기를 지칭하며, -H로 표시될 수 있다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH를 지칭한다. 또 다른 용어(들)과 함께 사용될 때, 접두어 "히드록시"는 상기 접두어가 부착된 치환기가 1개 이상의 히드록시 치환기로 치환되는 것을 나타낸다. 1개 이상의 히드록시 치환기에 부착되어 있는 탄소를 함유하는 화합물은 예를 들어 알콜, 에놀 및 페놀을 포함한다.
용어 "시아노" ("니트릴"로도 지칭됨)는 -CN을 의미하며, 이는 또한
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로 표시될 수 있다.
용어 "할로겐"은 플루오린 (-F로 표시될 수 있음), 염소 (-Cl로 표시될 수 있음), 브로민 (-Br로 표시될 수 있음) 또는 아이오딘 (-I로 표시될 수 있음)을 지칭한다. 한 실시양태에서, 할로겐은 염소이다. 또 다른 실시양태에서, 할로겐은 플루오린이다. 또 다른 실시양태에서, 할로겐은 브로민이다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 총 4 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화 고리 구조로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득되는 치환기를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자이다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"은 치환기가 4 내지 10개의 총 구성원을 갖는 단일 고리임을 의미한다. 헤테로시클로알킬은 대안적으로 함께 융합된 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있으며, 여기서 1개 이상의 이러한 고리는 고리 원자로서 헤테로원자 (즉, 질소, 산소, 또는 황)를 함유한다. 헤테로시클로알킬 치환기를 갖는 기에서, 상기 기에 결합된 헤테로시클로알킬 치환기의 고리 원자는 1개 이상의 헤테로원자일 수 있거나, 또는 이는 고리 탄소 원자일 수 있으며, 여기서 고리 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자와 동일한 고리에 있을 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자와 상이한 고리에 있을 수 있다. 유사하게, 헤테로시클로알킬 치환기가 기 또는 치환기로 치환되는 경우, 상기 기 또는 치환기는 1개 이상의 헤테로원자에 결합될 수 있거나, 또는 이는 고리 탄소 원자일 수 있으며, 여기서 고리 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자와 동일한 고리에 있을 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자와 상이한 고리에 있을 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 또한 C6 -10 방향족 고리에 또는 5- 내지 10-원 헤테로방향족 고리에 융합된 치환기를 포함하며, 여기서 치환기로서 이러한 융합된 헤테로시클로알킬 기를 갖는 기는 헤테로시클로알킬 기의 헤테로원자 또는 헤테로시클로알킬 기의 탄소 원자에 결합된다. 이러한 융합된 헤테로시클로알킬 기가 1개 이상의 치환기로 치환되는 경우, 상기 1개 이상의 치환기는 달리 명시되지 않는 한, 각각 헤테로시클로알킬 기의 헤테로원자 또는 헤테로시클로알킬 기의 탄소 원자에 결합된다. 융합된 C6-C10 방향족 고리 또는 5- 내지 10-원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬 또는 =O로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 원자 중 1개 이상이 헤테로원자 (즉, 산소, 질소, 또는 황)이고 나머지 고리 원자가 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 방향족 고리 구조를 지칭한다. 헤테로아릴은 단일 고리이거나, 또는 2 또는 3개의 융합된 고리일 수 있다. 헤테로아릴 치환기의 예는 6-원 고리 치환기, 예컨대 피리딜, 피라질, 피리미디닐 및 피리다지닐; 5-원 고리 치환기, 예컨대 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 및 이소티아졸릴; 6/5-원 융합된 고리 치환기, 예컨대 벤조티오푸라닐, 이소벤조티오푸라닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 퓨리닐 및 안트라닐릴; 및 6/6-원 융합된 고리, 예컨대 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐 및 1,4-벤족사지닐을 포함한다. 헤테로아릴 치환기를 갖는 기에서, 상기 기에 결합된 헤테로아릴 치환기의 고리 원자는 1개 이상의 헤테로원자일 수 있거나, 또는 이는 고리 탄소 원자일 수 있으며, 여기서 고리 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자와 동일한 고리에 있을 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자와 상이한 고리에 있을 수 있다. 유사하게, 헤테로아릴 치환기가 기 또는 치환기로 치환되는 경우, 상기 기 또는 치환기는 1개 이상의 헤테로원자에 결합될 있거나, 또는 이는 고리 탄소 원자에 결합될 수 있으며, 여기서 고리 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자와 동일한 고리에 있을 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자와 상이한 고리에 있을 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 피리딜 N-옥시드, 및 피리딘 N-옥시드 고리를 함유하는 기를 포함한다.
단일-고리 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬의 예는 푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오페닐 ("티오푸라닐"로도 공지됨), 디히드로티오페닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤릴, 이소피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이소이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디티올릴, 옥사티올릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아디아졸릴, 옥사티아졸릴, 옥사디아졸릴 (옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 ("아족시밀"로도 공지됨), 1,2,5-옥사디아졸릴 ("푸라자닐"로도 공지됨) 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 포함), 피라닐 (1,2-피라닐 또는 1,4-피라닐 포함), 디히드로피라닐, 피리디닐 ("아지닐"로도 공지됨), 피페리디닐, 디아지닐 (피리다지닐 ("1,2-디아지닐"로도 공지됨), 피리미디닐 ("1,3-디아지닐" 또는 "피리미딜"로도 공지됨) 또는 피라지닐 ("1,4-디아지닐"로도 공지됨) 포함), 피페라지닐, 트리아지닐 (s-트리아지닐 ("1,3,5-트리아지닐"로도 공지됨), as-트리아지닐 (1,2,4-트리아지닐로도 공지됨), 및 v-트리아지닐 ("1,2,3-트리아지닐"로도 공지됨) 포함), 모르폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐 및 디아제피닐을 포함한다.
2-융합된-고리 헤테로아릴의 예는 인돌리지닐, 피라노피롤릴, 4H-퀴놀리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 피리도피리디닐 (피리도[3,4-b]-피리디닐, 피리도[3,2-b]-피리디닐 또는 피리도[4,3-b]-피리디닐 포함) 및 프테리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소인다졸릴, 벤즈아지닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조디아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤족사졸릴, 인독사지닐, 안트라닐릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤족사디아졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사지닐, 벤즈이속사지닐 및 테트라히드로이소퀴놀리닐을 포함한다.
3-융합된-고리 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬의 예는 5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린, 4,5-디히드로이미다조[4,5,1-hi]인돌, 4,5,6,7-테트라히드로이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀 및 디벤조푸라닐을 포함한다.
융합된-고리 헤테로아릴의 다른 예는 벤조-융합된 헤테로아릴, 예컨대 인돌릴, 이소인돌릴 ("이소벤즈아졸릴" 또는 "슈도이소인돌릴"로도 공지됨), 인돌레니닐 ("슈도인돌릴"로도 공지됨), 이소인다졸릴 ("벤즈피라졸릴"로도 공지됨), 벤즈아지닐 (퀴놀리닐 ("1-벤즈아지닐"로도 공지됨) 또는 이소퀴놀리닐 ("2-벤즈아지닐"로도 공지됨) 포함), 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조디아지닐 (신놀리닐 ("1,2-벤조디아지닐"로도 공지됨) 또는 퀴나졸리닐 ("1,3-벤조디아지닐"로도 공지됨) 포함), 벤조피라닐 ("크로마닐" 또는 "이소크로마닐" 포함), 벤조티오피라닐 ("티오크로마닐"로도 공지됨), 벤족사졸릴, 인독사지닐 ("벤즈이속사졸릴"로도 공지됨), 안트라닐릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤족사디아졸릴, 벤조푸라닐 ("쿠마로닐"로도 공지됨), 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐 ("벤조티오페닐", "티오나프테닐" 또는 "벤조티오푸라닐"로도 공지됨), 이소벤조티에닐 ("이소벤조티오페닐", "이소티오나프테닐" 또는 "이소벤조티오푸라닐"로도 공지됨), 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사지닐 (1,3,2-벤족사지닐, 1,4,2-벤족사지닐, 2,3,1-벤족사지닐 또는 3,1,4-벤족사지닐 포함), 벤즈이속사지닐 (1,2-벤즈이속사지닐 또는 1,4-벤즈이속사지닐 포함), 테트라히드로이소퀴놀리닐, 카르바졸릴, 크산테닐 및 아크리디닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 C4 -10 카르보시클릭 고리, 예컨대 C5 또는 C6 카르보시클릭 고리, 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리에 융합된 피리딜 및 퀴놀리닐과 같은 치환기를 포함하며, 여기서 치환기로서 이러한 융합된 헤테로아릴 기를 갖는 기는 헤테로아릴 기의 방향족 탄소 또는 헤테로아릴 기의 헤테로원자에 결합된다. 이러한 융합된 헤테로아릴 기가 1개 이상의 치환기로 치환되는 경우, 상기 1개 이상의 치환기는 달리 명시되지 않는 한, 각각 헤테로아릴 기의 방향족 탄소 또는 헤테로아릴 기의 헤테로원자에 결합된다. 융합된 C4 -10 카르보시클릭 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1 -6 알킬, C3 -10 시클로알킬 또는 =O로 임의로 치환될 수 있다.
헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬의 추가의 예는 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, (1-치환된)-2-옥소-벤즈이미다졸-3-일, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로피라닐, 3-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐, [1,3]-디옥살라닐, [1,3]-디티올라닐, [1,3]-디옥사닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 4-모르폴리닐, 2-티오모르폴리닐, 3-티오모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 4-티아졸리디닐, 디아졸로닐, N-치환된 디아졸로닐, 1-프탈이미디닐, 벤족사닐, 벤조[1,3]디옥신, 벤조[1,4]디옥신, 벤조피롤리디닐, 벤조피페리디닐, 벤족솔라닐, 벤조티올라닐, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸[1,5-a]피리딘, 벤조티아닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴, 퀴놀리지닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 열거된 기로부터 유래된 상기 기는 가능한 경우 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유래된 기는 피롤-1-일 (N-부착) 또는 피롤-3-일 (C-부착)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유래된 기는 이미다졸-1-일 (N-부착) 또는 이미다졸-2-일 (C-부착)일 수 있다.
1개 이상의 수소 원자에 결합된 1개 이상의 탄소 또는 질소 원자를 포함하는 경우에 치환기는 "치환가능한" 것이다. 따라서, 예를 들어, 수소, 할로겐 및 시아노는 이 정의에 포함되지 않는다.
치환기가 "치환된"으로 기재된 경우, 상기 치환기의 탄소 또는 질소 상에 수소 치환기 대신에 비-수소 치환기가 있다. 따라서, 예를 들어, 치환된 알킬 치환기는 알킬 치환기 상에 수소 치환기 대신에 1개 이상의 비-수소 치환기가 있는 알킬 치환기이다. 예시를 위해, 모노플루오로알킬은 1개의 플루오로 치환기로 치환된 알킬이고, 디플루오로알킬은 2개의 플루오로 치환기로 치환된 알킬이다. 치환기 상에 1개 초과의 치환이 있는 경우, (달리 언급되지 않는 한) 각각의 비-수소 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있음을 인지해야 한다.
치환기가 "임의로 치환된"으로 기재된 경우, 상기 치환기는 (1) 치환되지 않거나, 또는 (2) 치환될 수 있다. 치환기의 탄소가 치환기의 목록 중 1개 이상으로 임의로 치환된 것으로 기재된 경우, 탄소 상의 수소 중 1개 이상 (가능한 범위까지)은 독립적으로 선택된 임의적인 치환기로 개별적으로 및/또는 함께 대체될 수 있다. 치환기의 질소가 치환기의 목록 중 1개 이상으로 임의로 치환된 것으로 기재된 경우, 질소 상의 수소 중 1개 이상 (가능한 범위까지)은 각각 독립적으로 선택된 임의적인 치환기로 대체될 수 있다. 한 예시적인 치환기는 -NR'R"로서 표시될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로시클로알킬 모이어티는 임의로 치환될 수 있다. R' 및 R"로부터 형성된 헤테로시클릭 고리는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 부분 또는 완전 포화될 수 있거나, 또는 방향족일 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리는 4 내지 10개의 원자로 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리는 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서는 용어 "치환기", "라디칼" 및 "기"를 교환 가능하게 사용한다.
치환기의 기가 치환기의 목록 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 바와 같이 집합적으로 기재되는 경우, 상기 기는 하기를 포함할 수 있다: (1) 치환불가능한 치환기, (2) 임의적인 치환기에 의해 치환되지 않은 치환가능한 치환기 및/또는 (3) 임의적인 치환기 중 하나 이상에 의해 치환된 치환가능한 치환기.
치환기가 특정 개수 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환된 것으로 기재된 경우, 상기 치환기는 (1) 치환되지 않거나, 또는 (2) 비-수소 치환기의 상기 특정 개수 이하로 또는 치환기 상의 치환가능한 위치의 최대 개수 이하로 (어느 것이 더 적든 간에) 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 치환기가 3개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 기재된 경우, 3개 미만의 치환가능한 위치를 갖는 임의의 헤테로아릴은 단지 상기 헤테로아릴이 갖는 치환가능한 위치 이하만큼 많은 비-수소 치환기로 임의로 치환될 것이다. 예를 들어, 테트라졸릴 (이는 단지 1개의 치환가능한 위치를 가짐)은 1개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환될 것이다. 추가로 예시를 위해, 아미노 질소가 2개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환된 것으로 기재된 경우, 상기 아미노 질소가 1급 질소이면 2개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환될 것이고, 반면에 상기 아미노 질소가 2급 질소이면 단지 1개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환될 것이다.
다중-모이어티 치환기에 부착된 접두어는 첫번째 모이어티에만 적용된다. 예를 들어, 용어 "알킬시클로알킬"은 2개 모이어티: 알킬 및 시클로알킬을 함유한다. 따라서, C1 - 6알킬시클로알킬 상의 C1 -6- 접두어는, 알킬시클로알킬의 알킬 모이어티가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유함을 의미하며, C1 -6- 접두어가 시클로알킬 모이어티를 기재하지는 않는다. 추가로 예를 들어, 할로알콕시알킬의 접두어 "할로"는 알콕시알킬 치환기의 알콕시 모이어티만이 1개 이상의 할로겐 치환기로 치환됨을 나타낸다. 할로겐 치환이 알킬 모이어티에서만 일어나는 경우, 상기 치환기는 "알콕시할로알킬"로 기재될 것이다. 할로겐 치환이 알킬 모이어티 및 알콕시 모이어티 둘 다에서 일어나는 경우, 상기 치환기는 "할로알콕시할로알킬"로 기재될 것이다.
치환기가 군으로부터 "독립적으로 선택된"으로 기재된 경우, 각각의 치환기는 다른 것(들)과 독립적으로 선택된다. 따라서, 각각의 치환기는 다른 치환기(들)과 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "화학식 I"은 하기에 "본 발명의 화합물(들)"로서 지칭될 수 있다. 이러한 용어는 또한 그의 수화물, 용매화물, 이성질체, 결정질 및 비-결정질 형태, 동형체, 다형체 및 대사물을 포함한, 화학식 I의 화합물의 모든 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 완전히 결합된 경우, 복합체는 습도와 관계없이 잘 정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 용매 또는 물이 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 약하게 결합된 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 좌우될 것이다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 기준이 될 것이다.
화학식 I의 화합물은 클라트레이트 또는 다른 복합체로 존재할 수 있다. 클라트레이트, 약물-숙주 포접 복합체와 같은 복합체가 본 발명의 범주 내에 포함되며, 여기서, 상기 언급된 용매화물과 달리, 약물 및 숙주는 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재한다. 화학량론적 또는 비-화학량론적 양일 수 있는 2종 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 화학식 I의 복합체가 또한 포함된다. 생성된 복합체는 이온화되고, 부분적으로 이온화되거나, 또는 비-이온화될 수 있다. 이러한 복합체의 검토를 위해 문헌 [J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선
Figure pct00008
, 실선 웨지
Figure pct00009
또는 점선 웨지
Figure pct00010
를 이용하여 본원에 표시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에의 결합을 표시하기 위한 실선의 사용은 그 탄소 원자에서의 모든 가능한 입체이성질체 (예를 들어 특정한 거울상이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함된다는 것을 나타내기 위한 것으로 의도된다. 비대칭 탄소 원자에의 결합을 표시하기 위한 또한 실선 또는 점선 웨지의 사용은 단지 보여진 입체이성질체가 포함되는 것으로 의도되는 것을 나타내기 위한 것으로 의도된다. 화학식 I의 화합물이 1개 초과의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다는 것이 가능하다. 상기 화합물에서, 비대칭 탄소 원자에의 결합을 표시하기 위한 실선의 사용은 모든 가능한 입체이성질체가 포함되는 것으로 의도되는 것을 나타내기 위한 것으로 의도된다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 I의 화합물이 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 또는 라세미체 및 그의 혼합물로서 존재할 수 있다는 것이 의도된다. 화학식 I의 화합물에서 1개 이상의 비대칭 탄소 원자에의 결합을 표시하기 위한 실선의 사용 및 동일한 화합물에서 다른 비대칭 탄소 원자에의 결합을 표시하기 위한 실선 또는 점선 웨지의 사용은 부분입체이성질체의 혼합물이 존재하는 것을 나타내기 위한 것으로 의도된다.
화학식 I의 입체이성질체는 이성질현상의 하나 초과의 유형을 나타내는 화합물 및 그의 혼합물 (예컨대 라세미체와 부분입체이성질체 쌍)을 포함하여, 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대 R 및 S 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 형태 이성질체, 및 화학식 I의 화합물의 호변이성질체를 포함한다. 또한, 반대이온이 광학 활성, 예를 들어, D-락테이트 또는 L-리신 또는 라세미, 예를 들어, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌인 산 부가염 또는 염기 부가염이 포함된다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우, 2가지 다양한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 결정의 하나의 균질한 형태가 양쪽 거울상이성질체를 등몰량으로 함유하면서 생성된, 상기 언급된 라세미 화합물 (순수한 라세미체)이다. 제2 유형은 결정의 2가지 형태가 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 등몰량으로 생성된, 라세미 혼합물 또는 집성체이다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질현상 및 구조 이성질현상의 현상을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 에놀 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태 및 기하 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한 여러 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성질체 형태는 화학식 I의 화합물의 범주 내에 포함된다. 호변이성질체는 용액에서 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 통상적으로 하나의 호변이성질체가 우세하다. 하나의 호변이성질체가 기재될 수 있지만, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 I로 나타낸 것과 동일하지만, 1개 이상의 원자가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 화학식 I의 동위원소-표지된 특정 화합물, 예를 들어 방사능 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 제조의 용이성 및 검출가능성에 있어서 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉, 2H에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조에 기재된 절차를 수행하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유래된 염의 형태로 사용될 수 있다. 특정 화합물에 따라, 화합물의 염은 상기 염의 물리적 특성, 예컨대 상이한 온도 및 습도에서의 개선된 제약 안정성, 또는 물 또는 오일 중에서의 바람직한 용해도 중 하나 이상으로 인해 유리할 수 있다. 일부 경우에, 화합물의 염은 또한 화합물의 단리, 정제 및/또는 분할을 보조하는데 사용될 수 있다.
염이 (예를 들어 시험관내 상황에서 사용되는 것과는 대조적으로) 환자에게 투여하도록 의도된 경우, 상기 염은 바람직하게는 제약상 허용되는 것이다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물을 산 (그의 음이온이 일반적으로 인간 소모에 적합한 것으로 고려됨) 또는 염기 (그의 양이온이 일반적으로 인간 소모에 적합한 것으로 고려됨)와 합함으로써 제조된 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 모 화합물보다 큰 그의 수용해도 때문에 본 발명의 방법의 생성물로서 특히 유용하다. 의약에서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물의 염은 비독성 "제약상 허용되는 염"이다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포함되는 염은 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조된 본 발명의 화합물의 비독성 염을 지칭한다.
가능한 경우 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 플루오린화수소산, 붕산, 플루오로붕산, 인산, 메타인산, 질산, 탄산, 술폰산 및 황산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 숙신산, 톨루엔술폰산, 타르타르산, 및 트리플루오로아세트산으로부터 유래된 염을 포함한다. 적합한 유기 산은 일반적으로 유기 산의 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카르복실산 및 술폰산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 유기산의 구체적인 예는, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르타르산, 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐산, 스테아레이트, 살리실레이트, p-히드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트 (파모에이트), 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 판토테네이트, 톨루엔술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 술파닐레이트, 시클로헥실아미노술포네이트, 알겐산, β-히드록시부티르산, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알기네이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트 및 운데카노에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 갖는 경우, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 즉, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드에 의해 형성된 염, 예를 들어 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성되며, 예컨대 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 메글루민, 올라민, 트로메타민 및 아연 염이 있다.
유기 염은 2급, 3급 또는 4급 아민 염, 예컨대 트로메타민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조될 수 있다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 (C1-C6) 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (즉, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (즉, 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아릴알킬 할라이드 (즉, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제에 의해 4급화될 수 있다.
한 실시양태에서, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 상태를 치료하는데 효과적인 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로 임의의 적합한 경로로, 의도된 치료에 효과적인 양으로 투여된다. 의학적 상태의 진행을 치료하기 위해 필요한 화합물의 치료 유효 용량은 의약 업계에서 친숙한 임상전 및 임상 접근법을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 확인된다. 본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 치료되는 질환의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시킬, 투여되는 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태 중 하나 이상의 증상을 반전시키거나, 완화하거나, 그의 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 달리 나타내지 않는 한, "치료하는"이 바로 상기에 정의된 바와 같이 치료하는 행위를 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한 대상체의 아주반트 및 신-아주반트 치료를 포함한다.
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 포함할 수 있거나, 또는 화합물이 입으로부터 혈류에 직접 들어가는 협측 또는 설하 투여를 이용할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈류로, 근육으로, 또는 내부 기관으로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘 (미세바늘 포함) 인젝터, 무침 인젝터 및 주입 기술을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막으로 국소적으로, 즉 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 귀로 직접 투여될 수 있다.
화합물 및/또는 상기 화합물을 함유하는 조성물의 투여 요법은 다양한 인자, 예컨대 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 상태의 중증도; 투여 경로; 및 사용되는 특정 화합물의 활성을 기준으로 한다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있다. 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/kg (체중)/일 정도의 투여량 수준이 상기 나타낸 상태의 치료에 유용하다. 한 실시양태에서, (단일 또는 분할 용량으로 투여되는) 본 발명의 화합물의 총 일일 용량은 전형적으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 일일 용량은 약 0.1 내지 약 50 mg/kg이고, 또 다른 실시양태에서 약 0.5 내지 약 30 mg/kg (즉, 본 발명의 화합물 mg/체중 kg)이다. 한 실시양태에서, 용량은 0.01 내지 10 mg/kg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 용량은 0.1 내지 1.0 mg/kg/일이다. 투여 단위 조성물은 일일 용량을 구성하기 위해 이러한 양 또는 그의 하위 다중량을 함유할 수 있다. 많은 예에서, 화합물의 투여는 하루에 수회 (전형적으로 4회 이하) 반복될 것이다. 1일 당 다중 용량은 전형적으로 원하는 경우 총 일일 용량을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
경구 투여의 경우, 조성물은 환자에게로의 투여량의 증상적 조정을 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 의약은 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 또는 또 다른 실시양태에서 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥내의 경우, 용량은 일정한 속도의 주입 동안에 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 대상체는 포유동물 대상체를 포함한다. 본 발명에 따른 포유동물은 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류, 토끼류, 영장류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 자궁내 포유동물을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간이 적합한 대상체이다. 인간 대상체는 각각의 성별을 가질 수 있고, 임의의 진행 단계에 있을 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 인용된 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 대한 본 발명의 하나 이상의 화합물의 용도를 포함한다.
상기 언급된 상태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 그 자체로 화합물로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 제약상 허용되는 염이 모 화합물에 비해 수용해도가 더 크기 때문에 의학적 응용에 적합하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약 조성물을 포함한다. 이러한 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체가 제공된 본 발명의 화합물을 포함한다. 담체는 고체, 액체 또는 이들 둘 다일 수 있고, 단위-용량 조성물로서, 예를 들어 0.05 중량％ 내지 95 중량％의 활성 화합물을 함유할 수 있는 정제로서 화합물과 함께 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 표적화가능한 약물 담체로서 적합한 중합체와 커플링될 수 있다. 다른 약리 활성 물질 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합한 제약 조성물의 형태로, 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 및 조성물은 예를 들어 경구로, 직장으로, 비경구로, 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
고체 투여 형태의 경구 투여는 예를 들어 분리된 단위, 예컨대 경질 또는 연질 캡슐, 환제, 카쉐, 로젠지 또는 정제 (각각 예정된 양의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유함)로 존재할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 다른 실시양태에서, 경구 투여 형태는 설하, 예컨대 예를 들어, 로젠지이다. 이러한 고체 투여 형태에서, 화학식 I의 화합물은 통상적으로 하나 이상의 아주반트와 조합된다. 이러한 캡슐 또는 정제는 방출 제어 제제를 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있거나, 또는 장용 코팅으로 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는, 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (즉, 물)를 함유하는, 예를 들어 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁화제, 향미제 (예를 들어, 감미제) 및/또는 방향제를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는 예를 들어 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 주사가능한 제제 (즉, 주사가능한 수성 또는 유성 멸균 현탁액)는 적합한 분산화제, 습윤제 및/또는 현탁화제를 이용하여 공지된 당업계에 따라 제제화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 국소 투여 형태를 포함한다. "국소 투여"는 예를 들어 경피 투여, 예컨대 경피 패치 또는 이온영동법 장치, 안내 투여 또는 비내 또는 흡입 투여를 포함한다. 국소 투여용 조성물은 또한 예를 들어 국소 겔, 스프레이, 연고 및 크림을 포함한다. 국소 제제는 피부 또는 다른 발병 영역을 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 개선시키는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우, 투여는 저장소 및 다공성 막 유형의 또는 고체 매트릭스 유형의 패치를 이용하여 달성될 것이다. 이 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 더스팅 분말, 드레싱, 발포체, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 이용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 (1999)]을 참조한다.
눈으로의 국소 투여에 적합한 제제는 예를 들어 본 발명의 화합물이 적합한 담체에 용해 또는 현탁되어 있는 점안제를 포함한다. 안구 또는 귀 투여에 적합한 전형적인 제제는 등장성의 pH-조정된 멸균 염수 중의 마이크로화 현탁액 또는 용액의 액적 형태일 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성 (즉, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (즉, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교 결합 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동법에 의해 전달될 수 있다.
비내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물을 편리하게는 환자에 의해 가압 또는 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제의 사용에 의해 가압 용기 또는 네불라이져로부터의 에어로졸 스프레이 제제로서 전달된다. 비내 투여에 적합한 제제는 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로, 예를 들어 건조 블렌드 중 락토스와의 혼합물로서, 또는 혼합된 성분 입자, 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 입자로서), 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 또는 사용하지 않고 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 (바람직하게는 미세 분무를 제공하기 위해 전기 유체 역학을 이용하는 분무기) 또는 네불라이져로부터의 에어로졸 스프레이로서 투여된다. 비내 사용을 위해, 분말은 생접착성 작용제, 예를 들어 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 직장 투여 형태를 포함한다. 이러한 직장 투여 형태는 예를 들어 좌제 형태일 수 있다. 코코아 버터는 통상적인 좌제 기제이지만, 적절한 경우 다양한 대안적인 기제가 사용될 수 있다.
제약 업계에 공지된 기타 담체 물질 및 투여 방식 또한 이용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 제약의 널리 공지된 임의의 기술, 예컨대 효과적인 제제 및 투여 절차에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 제제 및 투여 절차와 관련한 상기 고찰은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 표준 참고서에 기재되어 있다. 약물의 제제는 예를 들어 문헌 [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 논의되어 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 상태 또는 질환 상태의 치료에서 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물(들) 및 다른 치료제(들)은 동시에 (동일한 투여 형태로 또는 별도의 투여 형태로) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 예시적인 치료제는 예를 들어 대사성 글루타메이트 수용체 효능제일 수 있다.
2종 이상의 화합물을 "조합물"로 투여하는 것은, 한 화합물의 존재가 다른 것의 생물학적 효과를 변경시키는 밀접하고 충분한 시간 내에 2종의 화합물이 투여되는 것을 의미한다. 2종 이상의 화합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 추가로, 동시 투여는 투여하기 전에 화합물을 혼합함으로써, 또는 동일한 시점에 그러나 상이한 해부 부위에 또는 상이한 투여 경로를 이용하여 화합물을 투여함으로써 달성될 수 있다.
어구 "공동 투여", "공-투여", "동시 투여" 및 "동시에 투여되는"은 화합물이 조합물로 투여되는 것을 의미한다.
본 발명은 상기 기재된 치료 방법의 수행에 사용하기에 적합한 키트를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 키트는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제1 투여 형태 및 투여를 위한 용기를 본 발명의 방법을 수행하는데 충분한 양으로 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 키트는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 신규 중간체에 관한 것이다.
일반적 합성 반응식
화학식 I의 화합물은 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법 또는 당업자에게 친숙한 변형 및 유도체화와 함께 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 사용된 출발 물질은 시판되는 것이거나, 또는 당업계에 공지된 통상적인 방법 (예컨대, 표준 참고 도서, 예컨대 문헌 [COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-XII (published by Wiley-Interscience)]에 개시된 방법)에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
임의의 하기 합성 순서 동안에, 임의의 해당 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 통상의 보호기, 예컨대 본원에 참조로 포함된 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; and T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것들에 의해 달성될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에서 하기 논의되는 반응식에 따라 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 반응식에서 치환기는 상기 정의한 바와 같다. 생성물의 단리 및 정제는 당업계의 화학자에게 공지된 표준 절차에 의해 달성된다.
반응식, 방법 및 실시예에 사용된 다양한 부호, 위첨자 및 아래첨자는 표현의 편의를 위해 및/또는 반응식에 도입된 순서를 반영하기 위해 사용되며, 첨부된 특허청구범위에서의 부호, 위첨자 또는 아래첨자에 반드시 상응하는 것으로 의도되지 않음을 당업자는 이해할 것이다. 반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 대표적인 방법이다. 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
실험 절차 및 작업 실시예
반응식 I
Figure pct00011
R1이 H인 화학식 Ib의 화합물은 반응식 I에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 V의 이민은 0℃ 내지 50℃에서, 바람직하게는 주위 온도에서, 적합하게는 불활성 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 바람직하게는 tert-부틸 메틸 에테르 중에서 알데히드 III과 아미노-치환된 BOC-보호된 [BOC = tert-부톡시카르보닐] 시클릭 아민 IV의 반응에 의해 제조된다. 톨루엔술포닐메틸 이소시아니드 [토스믹] 시약 VII은 문헌 (문헌 [Organic Syntheses; Wiley & Sons: New York, 2004; Collect. Vol. 10, p. 692])에 기재된 2-단계 일반적 절차에 따라, 알데히드 VI, 4-메틸벤젠술핀산, 포름아미드 및 트리메틸실릴 클로라이드로부터 제조된다. 이어서, 이미다졸 II는 0℃ 내지 50℃에서, 바람직하게는 주위 온도에서, 적합하게는 극성 불활성 용매, 예컨대 디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리디논 또는 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 [DMF] 중에서 이민 V 및 토스믹 시약 VII과 카르보네이트 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 바람직하게는 탄산칼륨과 반응함으로써 형성된다. 화학식 Ib의 화합물은 바람직하게는 단지 트리플루오로아세트산 [TFA]만을 이용하거나 또는 디클로로메탄 중의 용액으로서 이용하거나, 또는 알콜성 용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중에서 HCl과 함께 이용하여, 산성 조건 하에 BOC 보호 기를 먼저 제거함으로써 화합물 II로부터 제조된다. 화학식 R3R4L=O의 알데히드 또는 케톤을 갖는 생성된 2급 아민의 환원성 아미노화는 화학식 Ib의 화합물을 생성하였다. R3R4L=O가 알데히드인, 이러한 변형은 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 50℃의 주위 온도에서, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 바람직하게는 테트라히드로푸란 [THF] 중에서 화합물 II 및 상기 알데히드를 혼합한 다음, 공용매로서 아세트산을 함유하거나 또는 함유하지 않고, 적합한 히드라이드 환원제, 예컨대 나트륨 시아노보로히드라이드 또는 바람직하게는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가함으로써 수행된다. 이러한 변형은 또한 비-반응성 용매, 예컨대 THF 또는 디클로로메탄; 메탄올 또는 에탄올 중의 황산마그네슘; 또는 물의 공비적 제거를 갖는 환류 톨루엔 중의 파라-톨루엔술폰산 중에서 탈수 시약, 예컨대: 티타늄(IV) 클로라이드 또는 티타늄(IV) 이소프로폭시드의 존재 하에 알데히드 R3R4L=O 및 화합물 II의 조합을 통해 별개의 이미노 중간체의 형성에 의해 달성될 수 있다. 히드라이드 시약, 예컨대 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드와 함께, 또는 적합한 금속 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 또는 수산화팔라듐의 존재 하에 수소화에 의해 생성된 이미노 종의 뒤이은 환원은 화학식 Ib의 화합물을 수득한다.
반응식 II
Figure pct00012
화학식 Ic의 피리미딘 화합물을 제조하기 위한 대안적 방법은 반응식 II에 제시된다. 화학식 VIII의 이민은 먼저 2-옥소프로판알과 아미노-치환된 BOC 보호된 시클릭 아민 IV의 반응에 의해 제조한 다음, 반응식 I의 이미다졸 II의 형성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 토스믹 시약 VII과 반응하여 아세틸-치환된 이미다졸 IX를 수득한다. 비닐 위치 아미드 X는 주위 내지 120℃의 온도 (여기서, 75 내지 100℃가 바람직함)에서, 순수하게 또는 적합하게는 디클로로메탄과 같은 비-반응성 용매 중에서 tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄, 또는 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 함께 IX를 가열함으로써 제조된다. 수소가 2-위치에 있는 화학식 IIa의 피리미딘은 50℃ 내지 120℃의 온도에서 환류 포름아미드 또는 포름아미드 아세테이트 용융물을 이용한 처리에 의해 X로부터 제조될 수 있다. 마찬가지로, 0℃ 내지 환류 (여기서, 주위 내지 50℃가 바람직함)에서, 에탄올 또는 메탄올과 같은 알콜 용매 중에서 나트륨 에톡시드 또는 나트륨 메톡시드와 같은 알콕시드 염기의 존재 하에 구아니딘 염 또는 치환된 구아니딘 염을 이용한 처리는 2-아미노-치환된 피리미딘 IIa를 수득한다. 화학식 Ic의 화합물의 제조는 화합물 II의 화합물 Ib로의 변형에 대해 반응식 I에 기재된 동일한 일반적 방법을 이용하여 화합물 IIa로부터 수행된다.
R1이 C1 - 3알킬 또는 C3 - 4시클로알킬 (화학식 I)일 수 있는 화합물은 반응식 III에 나타난 절차에 따라 제조될 수 있다. 문헌 [Organic Syntheses; Wiley & Sons: New York, 2004; Collect. Vol. 10, p. 692]에 기재된 절차의 변형에 따라, 알데히드 VI은 바람직하게는 승온에서 아세토니트릴 및 톨루엔의 혼합물 중에서 아미드 및 트리메틸실릴 클로라이드로 처리된다. 4-메틸벤젠술핀산을 첨가하여 아릴술포닐아미드 XI을 제공한다. 문헌 [J. A. Murry et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9696-9697]에 의해 기재된 절차에 따라, XI을 전형적으로 알데히드 III, 티아졸륨 촉매 및 트리에틸아민으로 처리하여 아미도케톤 XII을 수득한다. 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 용매 중에서 아세트산의 존재 하에 아미노-치환된 헤테로시클로알킬 화합물 IVa를 이용한 축합은 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 III
Figure pct00013
화학식 XIX의 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진은 반응식 IV에서 요약된 합성 순서에 의해 제조할 수 있다. 케톤 XV는 메틸헤테로알킬 화합물 XIV의 음이온을 이용하여 아릴 에스테르 XIII을 축합시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 음이온은 비-반응성 용매, 예컨대 THF 또는 디알킬 에테르 중에서 적합한 아미드 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 [LDA] 또는 리튬 헥사메틸디실라지드 [LHMDS]를 이용하여 생성할 수 있다. 디케톤 XVI를 수득하기 위한 XV의 산화는 DMSO 중의 HBr로 수행될 수 있다. 이미다졸 아세탈 XVII은 에테르성 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 tert-부틸 메틸 에테르 중에서 아세트산암모늄의 존재 하에 디메톡시아세트알데히드를 이용한 XVI의 축합을 통해 형성된다. 수성 산, 예를 들어 THF/물 중 HCl을 이용한 XVII의 처리는 비-차폐된 알데히드 XVIII를 수득하고, 이는 THF와 같은 불활성 용매와 함께 혼합되고, 산 스캐빈저, 예컨대 트리에틸아민; 히드라이드 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드; 및 BOC 무수물의 존재 하에 2-브로모에틸아민과의 단일 반응에서 단계적으로 처리되어 위치이성질체 화합물 XIXa/b를 수득한다. XIXa는 상기 반응식에 나타난 바와 같이 추가로 유도체화되어 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 IV
Figure pct00014
다음은 본 발명의 다양한 화합물의 합성을 설명한다. 본 발명의 범주 내에 있는 추가의 화합물은 이들 실시예에 기재된 방법을 단독으로 또는 당업계에 일반적으로 공지되어 있는 기술과 함께 이용하여 제조될 수 있다.
특히 산소- 또는 수분-감수성 시약 또는 중간체가 사용되는 경우에 실험은 일반적으로 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에 수행된다. 일반적으로 상업적 용매 및 시약, 예컨대 적절한 경우 무수 용매 (일반적으로 위스컨신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)로부터의 슈어-실(Sure-Seal)TM 제품)은 추가의 정제 없이 이용된다. 질량 분광측정법 데이터는 액체크로마토그래피-질량 분광측정법 (LCMS), 대기압 화학적 이온화 (APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (GCMS)으로부터 기록된다. 핵 자기 공명 (NMR) 데이터에 대한 화학적 이동은 사용된 중수소화 용매로부터 잔류 피크를 참고하여 백만분율 (ppm, δ)로 표현된다.
다른 실시예 또는 방법의 합성 참고 절차의 경우에는 반응 조건 (반응 시간 및 온도)이 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응 후에 박층 크로마토그래피 또는 질량 분광측정법을 수행하고, 적절한 경우 후처리에 적용한다. 정제는 실험에 따라 달라질 수 있고, 일반적으로 용리액/구배에 사용된 용매 및 용매 비율은 적절한 Rf 또는 체류 시간을 제공하도록 선택된다.
실시예
실시예 1: 4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(피리미딘-2-일메틸)아제티딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민 (1)
Figure pct00015
tert-부틸 3-{[(1E)-2-옥소프로필리덴]아미노}아제티딘-1-카르복실레이트 (C1)
tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (16.8 g, 97.5 mmol) 및 2-옥소프로판알 (10 g, 140 mmol)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 생성된 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 1:1 석유 에테르: 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. 수율: 12.5 g, 55.2 mmol, 57%.
tert-부틸 3-[5-아세틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (C3)
탄산칼륨 (15.0 g, 108 mmol)을 DMF (150 mL) 중 1-플루오로-4-{이소시아노[(4-메틸페닐)술포닐]메틸}벤젠 (C2, 문헌 [Organic Syntheses; Wiley & Sons: New York, 2004; Collect. Vol. 10, p. 692] 참조) (12.5 g, 43.2 mmol) 및 tert-부틸 3-{[(1E)-2-옥소프로필리덴]아미노}아제티딘-1-카르복실레이트 (C1) (10 g, 44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (500 mL)와 물 (500 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (3 x 500 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 1:1 석유 에테르: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 11 g, 31 mmol, 72%.
tert-부틸 3-[5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (C4)
n-프로판올 (50 mL) 중 tert-부틸 3-[5-아세틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (C3) (5.6 g, 15.6 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (12 g, 100 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 때, 구아니딘 히드로클로라이드 (7.2 g, 75 mmol) 및 탄산칼륨 (10 g, 72 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 92℃에서 추가로 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 수성 수산화나트륨 용액 (5 N, 10 mL, 50 mmol)으로 처리하고, 교반을 92℃에서 16시간 동안 계속하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 1:1 내지 1:2 석유 에테르: 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 2.1 g, 5.1 mmol, 33%. NMR 데이터를 유사한 조건 하에 실행한 반응의 생성물로부터 수득하였다.
Figure pct00016
4-[1-아제티딘-3-일-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (C5)
메탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 3-[5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (C4) (2.1 g, 5.1 mmol)의 용액에 수성 염산 (5 N, 30 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 수성 암모니아를 사용하여 pH=9로 조정한 후, 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 1.1 g, 3.5 mmol, 69%.
Figure pct00017
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(피리미딘-2-일메틸)아제티딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민 (1)
1,2-디클로로에탄 (1.0 mL) 중 4-[1-아제티딘-3-일-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (C5) (11.2 mg, 0.0361 mmol), 피리미딘-2-카르브알데히드 (5.9 mg, 0.055 mmol), 트리에틸아민 (0.010 mL, 0.072 mmol) 및 아세트산 (0.010 mL, 0.17 mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (22.9 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 교반을 추가로 18시간 동안 계속하였으며, 이 때 반응물을 묽은 수성 수산화나트륨 용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 1,2-디클로로에탄으로 추출하고, 이어서 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물의 정제를 역상 HPLC (구배: 물 중 5% 내지 60% 아세토니트릴)에 의해 수행하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 1 mg, 0.0025 mmol, 7%.
Figure pct00018
실시예 2: 4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(1-이속사졸-3-일에틸)피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일}-N-메틸피리미딘-2-아민 (2)
Figure pct00019
1-이속사졸-3-일에탄올 (C6)
THF (10 mL) 중 이속사졸-3-카르브알데히드 (1.00 g, 10.3 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (3.0 M, 3.50 mL, 10.5 mmol) 중 메틸마그네슘 아이오다이드의 용액으로 적가 처리하였다. 생성된 고체 층을 스패튤라로 부수고, 반응물을 0℃로 1시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 실온에서 추가로 1시간 교반한 후, 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 중 50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 황색 오일 (536 mg, 양성자 NMR 분광분석법에 의해 판단된 75-80% 순도)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00020
1-이속사졸-3-일에틸 메탄술포네이트 (C7)
메탄술폰산 무수물 (825 mg, 4.74 mmol)을 THF (10 mL) 중 1-이속사졸-3-일에탄올 (이전 단계로부터의 C6, 536 mg) 및 트리에틸아민 (0.90 mL, 6.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 혼합물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 양성자 NMR 분광분석법에 의해 반응이 완결되지 않은 것으로 판단되어, 이 물질을 2 당량의 메탄술폰산 무수물을 사용하여 상기 반응 조건으로 다시 처리하고, 동일한 방식으로 후처리하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 중 25% 에틸 아세테이트에 이어서 헵탄 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 276 mg, 1.44 mmol, 2 단계 동안 14%.
Figure pct00021
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(1-이속사졸-3-일에틸)피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일}-N-메틸피리미딘-2-아민 (2)
아세토니트릴 (2 mL) 중 4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-5-일]-N-메틸피리미딘-2-아민 (C8, 이는 J. 시스코(Sisko)의 2001년 5월 29일, 미국 특허 6,239,279 B1의 방법에 의해 제조될 수 있음) (75 mg, 0.21 mmol), 1-이속사졸-3-일에틸 메탄술포네이트 (C7) (60 mg, 0.31 mmol) 및 탄산세슘 (139 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트 중 0%, 이어서 5%, 이어서 15% 메탄올)에 의해 정제하였다. 생성된 무색 오일을 에틸 아세테이트/헵탄 중에 용해시킨 다음, 진공 하에 농축시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 57 mg, 0.13 mmol, 62%.
Figure pct00022
실시예 3: 4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(피리미딘-2-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민 (3)
Figure pct00023
2-메틸테트라히드로푸란 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민, 히드로클로라이드 염 (C9, 이는 J. 시스코의 2001년 5월 29일, 미국 특허 6,239,279 B1의 방법에 의해 제조될 수 있음) (200 mg, 0.534 mmol), 2-(클로로메틸)피리미딘 (110 mg, 0.667 mmol) 및 탄산세슘 (365 mg, 1.12 mmol)의 슬러리를 70℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 용액을 냉각시키고, 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄을 첨가하여 고체를 생성하고, 헵탄 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 여과하여 표제 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 205 mg, 0.476 mmol, 89%.
Figure pct00024
실시예 4: 4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민 (4)
Figure pct00025
이속사졸-3-카르브알데히드 (3.5 g, 36 mmol)를 THF (20 mL) 및 디클로로메탄 (6 mL) 중 4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민, 히드로클로라이드 염 (C9) (10.0 g, 26.7 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (95%, 17.9 g, 80.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 이것을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (250 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (400 mL)으로 희석하였다. 수성 층을 추가의 디클로로메탄 (250 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이 때, 유기 상을 동일한 규모로 실행한 동일한 반응의 것과 합하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 오일 및 고체의 혼합물을 수득하였으며, 이를 피펫을 통해 분리하고; 고체를 디에틸 에테르 (300 mL)로 슬러리로 만들고, 여과하고, 새로운 디에틸 에테르 (150 mL)로 세척하여 백색 고체 (16.7 g)를 수득하였다. 오일을 디에틸 에테르 (100 mL)와 혼합하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 추가의 백색 고체 (3.0 g)를 수득하였다. 합한 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트 중 25% 메탄올)로 처리하고, 정제된 물질을 메탄올 용액으로부터 침전시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 12.7 g, 30.3 mmol, 57%.
Figure pct00026
실시예 5: 4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일}-N-메틸피리미딘-2-아민 (5)
Figure pct00027
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (135 mg, 0.637 mmol)를 THF (10 mL) 중 4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-5-일]-N-메틸피리미딘-2-아민 (C8) (150 mg, 0.426 mmol) 및 이속사졸-3-카르브알데히드 (49.6 mg, 0.511 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 90분 후, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 농후한 오일을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올)를 통해 정제하여 점성 오일을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로부터 재농축시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 77 mg, 0.18 mmol, 42%.
Figure pct00028
실시예 6: 4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘, 히드로클로라이드 염 (6)
Figure pct00029
(3E)-4-(디메틸아미노)-1,1-디메톡시부트-3-엔-2-온 (C10)
2-부탄올 (1 L) 중 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (147 g, 1.23 mol) 및 1,1-디메톡시아세톤 (146 g, 1.24 mol)의 용액을 환류 하에 20시간 동안 가열하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 진공 하에 증류시켜 생성물을 오일로서 수득하였다. 수율: 145 g, 0.837 mol, 68%. 비점: 132 내지 140℃ / 0.15 토르. NMR 및 MS 데이터를 유사한 조건 하에 실행한 반응의 생성물을 사용하여 수득하였다.
Figure pct00030
4-(디메톡시메틸)피리미딘 (C11)
(3E)-4-(디메틸아미노)-1,1-디메톡시부트-3-엔-2-온 (C10) (147 g, 0.85 mol) 및 포름아미딘 아세테이트 (131 g, 1.26 mol)의 혼합물을 110 내지 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물 (250 mL)에 붓고, 클로로포름 (5 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 증류시켜 생성물을 오일로서 수득하였다. 수율: 84 g, 0.54 mol, 64%. 비점: 45 내지 50℃ / 0.2 토르. NMR 데이터를 유사한 조건 하에 실행한 반응의 생성물을 사용하여 수득하였다.
Figure pct00031
피리미딘-4-카르브알데히드 (C12)
물 (300 mL) 중 4-(디메톡시메틸)피리미딘 (C11) (90 g, 0.58 mol) 및 진한 염산 (10 mL)의 용액을 60 내지 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 증발시켜 유리-유사 물질을 수득하였으며, 이를 수성 탄산칼륨 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 증류에 의해 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다. 수율: 16.3 g, 0.15 mol, 26%.
Figure pct00032
tert-부틸 4-{[(1E)-피리미딘-4-일메틸렌]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (C13)
피리미딘-4-카르브알데히드 (C12) (23.00 g, 212.8 mmol)을 tert-부틸 메틸 에테르 (1.52 L) 중 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (42.61 g, 212.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 2.5시간 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 호박색 오일을 수득하였으며, 이를 일반적으로 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 56.30 g, 193.9 mmol, 91%.
Figure pct00033
tert-부틸 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-피리미딘-4-일-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (C14)
DMF (575 mL) 중 tert-부틸 4-{[(1E)-피리미딘-4-일메틸렌]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (C13) (57.66 g, 198.6 mmol), 1-플루오로-4-{이소시아노[(4-메틸페닐)술포닐]메틸}벤젠 (C2) (38.30 g, 132.4 mmol) 및 탄산칼륨 (36.59 g, 264.8 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 버렸다. 합한 여과물을 에틸 아세테이트 (1 L)로 희석하고, 물 (2 x 1 L)로 세척하고, 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 환류 하에 tert-부틸 메틸 에테르 (400 mL)와 함께 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 1시간 동안 과립화하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 추가의 tert-부틸 메틸 에테르로 세척하고; 이 여과물을 감압 하에 농축시키고, 동일한 방식으로 tert-부틸 메틸 에테르 75 mL를 사용하여 처리하여 제2 수확물을 수득하였다. 합한 고체는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 41.70 g, 98.47 mmol, 74%.
Figure pct00034
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-5-일]피리미딘 (C15)
TFA (242 mL)를 디클로로메탄 (242 mL) 중 tert-부틸 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-피리미딘-4-일-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (C14) (30.70 g, 72.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 혼합물의 pH가 12.0에 도달할 때까지 수성 수산화나트륨 용액 (2 N)으로 처리하였다. {주의: 잠재적 발열!} 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 500 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 생성물을 황색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 23.90 g, 73.91 mmol, 정량적.
Figure pct00035
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘, 히드로클로라이드 염 (6)
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (29.99 g, 141.5 mmol)를 THF (544 mL) 중 4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-5-일]피리미딘 (C15) (30.50 g, 94.32 mmol) 및 이속사졸-3-카르브알데히드 (10.99 g, 113.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 디클로로메탄 (330 mL)으로 희석하고, 수성 중탄산나트륨 용액 (875 mL)으로 처리하여 pH가 9 내지 10이 되게 하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (330 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄 중 5% 메탄올)에 의해 정제하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 중에 현탁시키고, 가열하였다. 환류 하에 가열한 경우에 에틸 아세테이트 (50 mL)를 추가로 첨가하여 용액을 수득하였고, 이를 디에틸 에테르 (2 M, 89 mL, 178 mmol) 중 HCl의 용액으로 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 30분 동안 과립화하였으며, 이 때 고체를 여과를 통해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 이 물질을 에탄올 (700 mL) 중에 가열하고, 메탄올 (150 mL)을 첨가하여 용액을 수득하였다. 혼합물을 끓여서 400 mL의 부피로 줄이고, 추가의 에탄올 (300 mL)로 처리하였다. 실온으로 냉각시키고, 1시간 동안 과립화한 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 에탄올로 세척한 다음, 에탄올 (247 mL) 중 환류 하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 1시간 동안 과립화하고, 여과하고, 에탄올로 세척하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 실리카 겔 칼럼을 메탄올로 플러싱하고, 용리액을 진공 하에 농축시켜 추가의 고체를 수득하였으며, 혼합물을 환류 하에 가열함으로써 에틸 아세테이트 (250 mL) 중에 용해시켰다. 디에틸 에테르 (2 N, 30 mL, 60 mmol) 중 HCl의 용액을 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것을 30분 동안 과립화하였다. 히드로클로라이드 염을 여과를 통해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 에탄올 (114 mL) 중에 환류 하에 가열하고, 냉각시키고, 1시간 동안 과립화하고, 여과하고, 에탄올로 세척하여 추가의 생성물을 고체로서 수득하였다. 2개 부분의 합한 수율: 35.4 g, 80.3 mmol, 85%. LCMS 데이터를 유사한 조건 하에 실행한 반응의 생성물로부터 수득하였다.
Figure pct00036
실시예 7: 4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민 (7)
Figure pct00037
tert-부틸 3-[5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (C17)
tert-부틸 3-[5-아세틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 [C16, tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하였다는 점을 제외하고, 실시예 1의 tert-부틸 3-[5-아세틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (C3)의 합성에 대한 일반적 절차에 따라 제조됨;
Figure pct00038
]를 실시예 1의 tert-부틸 3-[5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (C4)의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 반응 조건으로 처리하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 6.1 g, 14.4 mmol, 67%.
Figure pct00039
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피롤리딘-3-일-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (C18)
tert-부틸 3-[5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (C17)를 실시예 1에서 tert-부틸 3-[5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (C4)의 4-[1-아제티딘-3-일-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (C5)으로의 변형을 위해 이용된 동일한 조건을 이용하여 생성물로 전환시켰다. 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 3.3 g, 10 mmol, 69%.
Figure pct00040
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민 (7)
톨루엔 (5 mL) 중 4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피롤리딘-3-일-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (C18) (300 mg, 0.925 mmol) 및 이속사졸-3-카르브알데히드 (90 mg, 0.93 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (500 mg, 2.36 mmol)로 처리하고, 80℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 60 mg, 0.15 mmol, 16%.
Figure pct00041
실시예 8: 4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘 (8)
Figure pct00042
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피롤리딘-3-일-1H-이미다졸-5-일]피리미딘 (C20)
tert부틸 3-[4-(4-플루오로페닐)-5-피리미딘-4-일-1H-이미다졸-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (C19, 구아니딘 히드로클로라이드 대신 포름아미딘 아세테이트를 사용하였다는 점을 제외하고, 실시예 7의 tert-부틸 3-[5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (C17)의 합성에 대한 일반적 절차에 따라 제조됨)를 실시예 7에서 tert-부틸 3-[5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (C17)의 4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피롤리딘-3-일-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (C18)으로의 변형을 위해 이용된 것과 유사한 조건을 이용하여 생성물로 전환시켰다. 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 1.58 g, 5.11 mmol, 70%.
Figure pct00043
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘 (8)
조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 50% 내지 100% 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트 중 1% 트리에틸아민으로 용리)에 의해 정제하였다는 점을 제외하고, 실시예 1의 4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(피리미딘-2-일메틸)아제티딘-3-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민 (1)의 합성에 대한 일반적 절차에 따라 4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피롤리딘-3-일-1H-이미다졸-5-일]피리미딘 (C20)을 생성물로 전환시켰다. 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 205 mg, 0.525 mmol, 41%.
Figure pct00044
실시예 9: 4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(1R)-1-이속사졸-3-일에틸]피페리딘-4-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘 (9)
실시예 10: 4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(1S)-1-이속사졸-3-일에틸]피페리딘-4-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘 (10)
Figure pct00045
DMF (40 mL) 중 1-이속사졸-3-일에틸 메탄술포네이트 (C7) (1.2 g, 6.3 mmol)의 용액에 탄산세슘 (1.5 g, 4.6 mmol) 및 4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-5-일]피리미딘 (C15) (600 mg, 1.86 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물 (3 x 40 mL)로 세척하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나, 250 x 50 mm; 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 구배: 11% 내지 36% B)에 의해 정제하여 2종의 거울상이성질체 생성물의 혼합물을 수득하였으며, 이를 키랄 HPLC (칼럼: 키랄셀 OD, 250 x 20 mm, 10 μm; 이동상 A: 초임계 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 디에틸아민을 함유하는 2-프로판올; 70 mL/분에서 용리액: 60:40 A:B)에 의해 분리하여 4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(1R)-1-이속사졸-3-일에틸]피페리딘-4-일}-1H-이미다졸-5-일]피리미딘 (9; 절대 배위는 시험적으로 지정됨)을 황색 오일 (수율: 30 mg, 0.072 mmol, 4%)로서 수득하였고
Figure pct00046
; 체류 시간 2.81분, 키랄팩 OD-H 칼럼 (250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상 A: 초임계 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 디에틸아민을 함유하는 2-프로판올 ; 구배: 5% 내지 40%B) 이용], 4-[4-(4-플루오로페닐)-1-{1-[(1S)-1-이속사졸-3-일에틸]피페리딘-4-일}-1H-이미다졸-5-yl]피리미딘 (10; 절대 배위는 시험적으로 지정됨)을 황색 오일 (수율: 30 mg, 0.072 mmol, 4%)로서 수득하였다
Figure pct00047
; 체류 시간: 2.65분, 1R 거울상이성질체에 대해 상기 설명된 분석용 HPLC와 동일한 시스템 이용].
실시예 11: 2-{[4-(4-페닐-5-피리미딘-4-일-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-일]메틸}피리미딘 (11)
Figure pct00048
tert-부틸 4-(4-페닐-5-피리미딘-4-일-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (C22)
DMF (3 mL) 중 탄산칼륨 (107 mg, 0.774 mmol), 1-{[이소시아노(페닐)메틸]술포닐}-4-메틸벤젠 (C21, 문헌 [Organic Syntheses; Wiley & Sons: New York, 2004; Collect. Vol. 10, p. 692] 참조) (0.209 g, 0.770 mmol) 및 tert-부틸 4-{[(1E)-피리미딘-4-일메틸렌]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (C13) (582 mg, 2.00 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 수성 수산화나트륨 용액 (1 N, 50 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 수성 염화리튬 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 중 50%, 이어서 75% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 크림색 고체로서 수득하였다. 수율: 267 mg, 0.658 mmol, 85%.
Figure pct00049
4-(4-페닐-1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-5-일)피리미딘 (C23)
TFA (2 mL)를 디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 4-(4-페닐-5-피리미딘-4-일-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (C22) (267 mg, 0.658 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 처리하였다. 혼합물을 따뜻한 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 담황색 오일을 수일 동안 고체화시켜 생성물 105 mg을 수득하였고, 이를 대략 20%의 관련 불순물로 오염시켰다. 깨끗한 백색 침상물이 수성 층으로부터 침전되었고, 이를 여과에 의해 수집하여 추가의 생성물을 크림색 고체로서 수득하였다. 수성 층으로부터의 수율: 54 mg, 0.18 mmol, 27%.
Figure pct00050
2-{[4-(4-페닐-5-피리미딘-4-일-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-일]메틸}피리미딘 (11)
표제 생성물을 실시예 3의 4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(피리미딘-2-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민 (3)의 합성에 대한 일반적 절차에 따라 4-(4-페닐-1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-5-일)피리미딘 (C23)과 2-(클로로메틸)피리미딘을 반응시켜 제조하였다. 이 경우에, 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트 중 25% 메탄올)를 통해 수행하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 63 mg, 0.16 mmol, 62%.
Figure pct00051
실시예 12: N-메틸-4-{4-페닐-1-[1-(피리미딘-2-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민 (12)
Figure pct00052
tert-부틸 4-{5-[2-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-4-페닐-1H-이미다졸-1-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (C25)
tert-부틸 4-(5-아세틸-4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 [C24, tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하고, 1-플루오로-4-{이소시아노[(4-메틸페닐)술포닐]메틸}벤젠 (C2) 대신 1-{[이소시아노(페닐)메틸]술포닐}-4-메틸벤젠 (C21)을 사용하였다는 점을 제외하고, 실시예 1의 tert-부틸 3-[5-아세틸-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (C3)의 합성에 대한 일반적 절차에 따라 제조됨] (414 mg, 1.12 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (4 mL)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 무수 메탄올 (2 ml) 중에 용해시키고, 메탄올 [나트륨 금속 (70 mg, 3 mmol)을 무수 메탄올 (2 mL)과 반응시킨 다음, N-메틸구아니딘 히드로클로라이드 (413 mg, 3.77 mmol)를 생성된 나트륨 메톡시드 용액에 첨가하여 제조됨] 중 N-메틸구아니딘의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 21시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물 (1 mL)로 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 물로 헹구고, 건조시켜 생성물을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 230 mg, 0.53 mmol, 47%.
Figure pct00053
N-메틸-4-(4-페닐-1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 (C26)
표제 화합물을 실시예 11의 4-(4-페닐-1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-5-일)피리미딘 (C23)의 합성에 대한 일반적 절차에 따라 tert-부틸 4-{5-[2-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-4-페닐-1H-이미다졸-1-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (C25)로부터 제조하였다. 이 경우에, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고 감압 하에 농축시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 174 mg, 0.520 mmol, 100%.
Figure pct00054
N-메틸-4-{4-페닐-1-[1-(피리미딘-2-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민 (12)
표제 생성물을 실시예 3의 4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(피리미딘-2-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민 (3)의 합성에 대한 일반적 절차에 따라 N-메틸-4-(4-페닐-1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 (C26)과 2-(클로로메틸)-피리미딘을 반응시켜 제조하였다. 이 경우에, 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 디클로로메탄 (20 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 담황색 고체를 수득하였으며, 이를 작은 부피의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 헵탄을 첨가하여 고체가 침전되도록 하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 세척하고, 디에틸 에테르로 세척하여 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 106 mg, 0.248 mmol, 34%.
Figure pct00055
실시예 13: 4-{1-[1-(이속사졸-3-일메틸)피페리딘-4-일]-4-페닐-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민, 히드로클로라이드 염 (13)
Figure pct00056
4-(4-페닐-1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 [C27, 실시예 12에 기재된 N-메틸-4-(4-페닐-1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 (C26)의 합성과 동일한 방식으로, 그러나 N-메틸구아니딘 히드로클로라이드 대신 구아니딘 히드로클로라이드를 이용하여 tert-부틸 4-(5-아세틸-4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (C24)로부터 제조됨]을 실시예 5의 4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일}-N-메틸피리미딘-2-아민 (5)의 합성에 대한 일반적 절차에 따라 이속사졸-3-카르브알데히드와 반응시켰다. 4-{1-[1-(이속사졸-3-일메틸)피페리딘-4-일]-4-페닐-1H-이미다졸-5-일}피리미딘-2-아민 (13의 유리 염기)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 101 mg, 0.252 mmol, 29%.
Figure pct00057
상기 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (2 N, 1 당량) 중 염화 수소의 용액으로 처리하고, 18시간 동안 교반되도록 하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 70 mg, 0.16 mmol, 19%.
실시예 14: 4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-이미다졸-5-일}피리미딘 (14)
Figure pct00058
N-{(4-플루오로페닐)[(4-메틸페닐)술포닐]메틸}아세트아미드 (C28)
아세토니트릴 (12 mL) 및 톨루엔 (12 mL) 중 4-플루오로벤즈알데히드 (3.18 g, 25.6 mmol), 아세트아미드 (3.78 g, 64.0 mmol) 및 트리메틸실릴 클로라이드 (3.58 mL, 28.2 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가의 아세트아미드 (1.28 g, 21.7 mmol) 및 트리메틸실릴 클로라이드 (1.2 mL, 9.5 mmol)를 첨가하고, 가열을 90분 동안 계속하였으며, 그 시점에 4-메틸벤젠술핀산 (6.00 g, 38.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 진행되도록 한 다음, 실온으로 냉각시키고, tert-부틸 메틸 에테르 (20 mL)로 희석하였다. 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 추가로 물 (100 mL)로 희석하고, 0℃로 1시간 동안 냉각시키고, 여과하고; 수집된 고체를 tert-부틸 메틸 에테르로 헹구었다. 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 4.276 g, 13.3 mmol, 52%.
Figure pct00059
tert-부틸 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-피리미딘-4-일-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (C30)
문헌 [J. A. Murry et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9696-9697]의 방법에 따라, N-{(4-플루오로페닐)[(4-메틸페닐)술포닐]메틸}아세트아미드 (C28) (250 mg, 0.778 mmol) 및 5-(2-히드록시에틸)-3,4-디메틸-1,3-티아졸-3-이움 아이오다이드 (44.5 mg, 0.156 mmol)를 합하고, 반응 플라스크를 배기시키고 질소 기체로 2회 재충전하였다. 디클로로메탄 (4 mL)을 첨가하고, 이어서 피리미딘-4-카르브알데히드 (92.5 mg, 0.856 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 35 내지 40℃로 가열한 다음, 트리에틸아민 (1.63 mL, 11.7 mmol)으로 처리하고, 반응물을 35℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 분취액: [N-[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-피리미딘-4-일에틸]아세트아미드 (C29)에 대한 LCMS m/z 274.5 (M+1)]. 실온에서 2시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에탄올 (4 mL) 중에 용해시키고, 아세트산 (0.22 mL, 3.8 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (358 mg, 1.79 mmol)로 처리하였다. 반응물을 환류 하에 3시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨 용액으로 혼합물이 염기성이 될 때까지 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수율: 60 mg, 0.14 mmol, 18%.
Figure pct00060
4-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-5-일]피리미딘 (C31)
이 경우에 추출을 디클로로메탄으로 수행하였다는 점을 제외하고, 실시예 12의 N-메틸-4-(4-페닐-1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 (C26)의 합성에 대한 일반적 절차에 따라 tert-부틸 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-피리미딘-4-일-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (C30)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 35.7 mg, 0.106 mmol, 50%.
Figure pct00061
4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-이미다졸-5-일}피리미딘 (14)
추출을 디클로로메탄으로 수행하고, 크로마토그래피를 위해 이용한 용리액이 디클로로메탄 중 5% 메탄올이라는 점을 제외하고, 실시예 5의 4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(이속사졸-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일}-N-메틸피리미딘-2-아민 (5)의 합성에 대한 일반적 절차에 따라 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-5-일]피리미딘 (C31)로부터 화합물 14를 제조하였다. 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 10 mg, 0.024 mmol, 23%.
Figure pct00062
추가의 실시예의 구조를 표 1 및 2에 나타내었다. 표 1 및 2는 이들 추가의 실시예에 대한 물리적 데이터 및 제조 정보를 제공하고, 표 3은 모든 실시예에 대한 관련 생물학적 데이터를 함유한다.
방법
방법 A: 4-{4-(4-플루오로페닐)-1-[(1-치환된)피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일}피리미딘 (실시예 29)의 합성에 의해 예시된 환원성 아미노화
Figure pct00063
디클로로에탄 (1 mL) 중 4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-5-일]피리미딘 (C15) (0.068 mmol)의 용액을 적절한 알데히드 (0.075 mmol)를 함유하는 바이알에 첨가하고, 혼합물을 트리에틸아민 (0.15 mmol) 및 아세트산 (0.38 mmol)으로 처리하였다. 바이알을 30분 동안 진탕시켰으며, 이 때 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.22 mmol)를 첨가하고, 진탕을 추가로 66시간 동안 계속하였다. 반응물을 수성 수산화나트륨 용액 (1 N, 2 mL)으로 켄칭하고, 디클로로에탄 (2 mL)에 첨가하고 진탕시켰다. 유기 층을 분리하고, 비어있는 고체-상 추출 카트리지를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (1 mL) 중에 용해시키고, 역상 HPLC (칼럼: 워터스 엑스브릿지(Waters XBridge) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.03% NH4OH (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03% NH4OH (v/v); 구배: 15% 내지 95%B)에 의해 정제하였다. 특성화 데이터는 표 2를 참조; 생물학적 활성은 표 3에 제공되어 있다.
방법 B: 4-[4-(4-플루오로페닐)-1-[(1-치환된)피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민, 트리플루오로아세테이트 염 (실시예 17-28)의 합성에 의해 예시된 환원성 아미노화
Figure pct00064
DMF 및 디클로로메탄 (0.50 mL)의 1:1 혼합물 중 4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민, 히드로클로라이드 염 (C9) (0.075 mmol)의 슬러리를 적절한 알데히드 (0.075 mmol)를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (대략 50 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 진탕시켰다. 수성 수산화나트륨 용액 (1 N, 1.5 mL)을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 (2.0 mL)을 첨가하고, 바이알을 15분 동안 소용돌이치게 하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 1.0 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 디메틸 술폭시드 (0.5 mL)를 첨가하고, 샘플을 여과하고, 추가의 디메틸 술폭시드 (0.5 mL)로 희석하고, 역상 HPLC (칼럼: 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA (v/v); 구배: 5% 내지 95%B)에 의해 정제하였다. 특성화 데이터는 표 2를 참조; 생물학적 활성은 표 3에 제공되어 있다.
키나제 검정. CK1δ 키나제 검정을 10 μM에서 ATP, 2 nM에서 CK1δ 효소, 및 42 μM에서 펩티드 기질 PLSRTLpSVASLPGL을 함유하는 표준 완충제 중에서 수행하였다. 반응물을 25℃에서 85분 동안 인큐베이션하였다. 효소 억제를 CK1δ 억제제 1 μL 또는 4% DMSO의 존재 하에 수행하였다. 퍼킨엘머 엔비전(PerkinElmer EnVision) 플레이트 판독기 (퍼킨엘머, 매사추세츠주 월섬 소재) 상에서의 발광 출력의 검출을 키나제-글로우 검정 (프로메가(Promega))에 대해 기재된 바와 같이 수행하였다.
CK1ε 키나제 검정을 10 μM에서 ATP, 2.5 nM에서 CK1ε 야생형 효소, 및 42 μM 농도의 펩티드 기질 PLSRTLpSVASLPGL을 함유하는 표준 완충제 중에서 수행하였다 (문헌 [Flotow et al., 1990]). 반응물을 25℃에서 70분 동안 인큐베이션하였다. 효소 억제를 CK1ε 억제제의 1 μL 또는 4% DMSO의 존재 하에 측정하였다. 검출을 키나제-글로우 검정 (프로메가)에 대해 기재된 바와 같이 수행하였다. 퍼킨엘머 엔비전 플레이트 판독기 (퍼킨엘머, 매사추세츠주 월섬 소재) 상에서 발광 출력을 측정하였다.
표 1
Figure pct00065
Figure pct00066
히드로클로라이드 염의 형성 전에 유리 염기 상에 수득된 1 NMR 및 MS 데이터
표 2
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071

Figure pct00072
Figure pct00073
1분석용 HPLC 방법 - 칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 4.6x50mm, 3.5 μm; 이동상 A: 물 (v/v) 중 0.1% NH4OH; 이동상 B: 아세토니트릴 (v/v) 중 0.1% NH4OH; 유량 2 mL/분.
Figure pct00074
2분석용 HPLC 방법 - 칼럼: 어드밴스드 머티리얼스 테크놀로지 할로(Advanced Materials Technology Halo) C18, 3.0x30mm, 2.7 μm; 이동상 A: 물 (v/v) 중 0.01% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴 (v/v) 중 0.01% TFA; 유량 1.5 mL/분.
Figure pct00075
3분석용 HPLC 방법 - 칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 4.6x50mm, 3.5 μm; 이동상 A: 물 (v/v) 중 0.1% NH4OH; 이동상 B: 아세토니트릴 (v/v) 중 0.1% NH4OH; 유량 2 mL/분.
Figure pct00076
이 경우에 4정제용 HPLC 정제는 방법 A에 기재된 바와 같이 수행하였다.
5분석용 HPLC 방법 - 칼럼: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) dC18, 4.6x50mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (v/v) 중 0.1%TFA; 이동상 B: 아세토니트릴 (v/v) 중 0.1% TFA; 유량 2 mL/분.
Figure pct00077
표 3 - 실시예 1 - 42에 대한 생물학적 데이터
Figure pct00078
Figure pct00079

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>

    상기 식에서,
    A는 질소-함유 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이거나, 또는 다르게는 A는 이것이 R1을 통해 부착되어 있는 고리에 직접적으로 융합될 수 있고;
    L은 C1 - 3알킬이고;
    R1은 수소, C1 - 3알킬 또는 C3 - 4시클로알킬이고;
    각각의 R2는 독립적으로 C1 - 3알킬, 플루오린, 히드록실, C1 - 3알콕시 또는 시아노이고;
    R3은 수소, C1 - 3알킬 또는 C3 - 4시클로알킬이고;
    R4는 1 내지 3개의 R7 치환기로 임의로 치환된, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
    R5는 수소 또는 -N(R8)2이고;
    R6은 수소, 할로겐 또는 C1 - 3알킬이고;
    각각의 R7은 독립적으로 할로겐, -(CH2)t-Fq, C1 - 3알킬, -CF3, -(CH2)t-C3 - 4시클로알킬, -(CH2)t-O-C1 - 3알킬, -(CH2)t-시아노 또는 -(CH2)t-히드록시이고;
    Z는 N 또는 -CR9이고;
    각각의 R8은 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
    R9는 수소, C1 - 3알킬 또는 할로겐이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    q는 1, 2 또는 3이고;
    t는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 질소-함유 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고,
    Figure pct00081
    가 고리 N에 부착되어 있고;
    L이 C1알킬이고;
    각각의 R2가 독립적으로 C1 - 3알킬 또는 플루오린이고;
    각각의 R7이 독립적으로 할로겐, -(CH2)t-Fq, C1 - 3알킬, -CF3, -(CH2)t-C3 - 4시클로알킬 또는 -(CH2)t-O-C1 - 3알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, A가 질소-함유 5-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬이 피롤리딘이고,
    Figure pct00082
    가 피롤리딘의 고리 N에 부착되어 있고, m이 0인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, A가 질소-함유 6-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬이 피페리딘이고,
    Figure pct00083
    가 피페리딘의 고리 N에 부착되어 있고, m이 0인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1이고, R7이 플루오린인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 N이고, R5가 -N(R8)2이고, 각각의 R8이 수소인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 또는 C1 - 3알킬인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴이 1 또는 2개의 R7 치환기로 임의로 치환된 이속사졸이고, t가 0인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소 또는 C1 - 3알킬인 화합물.
  10. 치료 유효량의 CK1 델타 또는 CK1 엡실론의 억제제의 투여를 포함하는, 환자에서 CK1 델타 또는 CK1 엡실론 활성을 억제하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 CK1 델타 또는 CK1 엡실론 활성의 억제가 일주기 리듬 주기를 연장시키는 것인 방법.
  12. 포유동물에게 신경계 및 정신 질환 또는 장애를 치료하는데 유효한 양의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 및 정신 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 질환 또는 장애가 기분 장애 또는 수면 장애인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 기분 장애가 우울 장애 및 양극성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  15. 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2094836B1 (en) 2006-11-15 2016-06-08 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Generation of inner ear cells
DK3181133T3 (da) * 2010-12-20 2019-08-26 Pfizer Nye kondenserede pyridinforbindelser som casein-kinasehæmmere
EP2935271B1 (en) 2012-12-21 2017-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Novel substituted imidazoles as casein kinase 1 / inhibitors
US9732065B2 (en) 2013-05-30 2017-08-15 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Cyclic aminomethyl pyrimidine derivative
SG11201606427SA (en) 2014-02-07 2016-09-29 Agency Science Tech & Res 2,4,5-tri-substituted azole-based casein kinase 1 inhibitors as inducers for cardiomyogenesis
WO2016022776A2 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Increasing atoh1 life to drive sensorineural hair cell differentiantion
EP3273955A4 (en) 2015-03-23 2019-05-01 The University of Melbourne TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES
US11185536B2 (en) * 2015-12-04 2021-11-30 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treatment of hearing loss by inhibition of casein kinase 1
WO2017132530A1 (en) 2016-01-29 2017-08-03 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Expansion and differentiation of inner ear supporting cells and methods of use thereof
CN110753688A (zh) * 2017-05-03 2020-02-04 墨尔本大学 用于治疗呼吸系统疾病的化合物
US10973820B2 (en) 2017-12-13 2021-04-13 Facio Intellectual Property B.V. Compounds for treatment of diseases related to DUX4 expression
MX2021002652A (es) * 2018-09-09 2021-09-23 Qanatpharma Ag Uso de inhibidores de caseina-cinasa 1 para el tratamiento de enfermedades vasculares.
US20220002269A1 (en) * 2018-11-07 2022-01-06 The University Of Melbourne Novel compounds for the treatment of respiratory diseases
TW202112368A (zh) 2019-06-13 2021-04-01 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合
EP4126878A1 (en) * 2020-03-27 2023-02-08 Gritscience Biopharmaceuticals Co., Ltd. Compounds as casein kinase inhibitors
WO2021190616A1 (en) * 2020-03-27 2021-09-30 Gritscience Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for inhibiting casein kinases

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06502178A (ja) * 1990-12-31 1994-03-10 藤沢薬品工業株式会社 イミダゾトリアジン誘導体
IL110296A (en) * 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1997035856A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for cns injuries
US6239279B1 (en) 1998-12-16 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
GB0108770D0 (en) * 2001-04-06 2001-05-30 Eisai London Res Lab Ltd Inhibitors
AU2002316279B2 (en) * 2001-06-18 2007-08-23 The Rockefeller University Regulation of neuronal function through metabotropic glutamate receptor signaling pathways
AU2004303826A1 (en) * 2003-12-11 2005-07-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 1H-pyrrolo[3,2-b, 3,2-c, and 2,3-c]pyridine-2-carboxamides and related analogs as inhibitors of casein kinase I Epsilon
ATE445396T1 (de) * 2004-08-19 2009-10-15 Aventis Pharma Inc 3-arylthioindol-2-carbonsäureamidderivate und ihre analoge als hemmer von caseinkinase i
JO2629B1 (en) * 2004-08-19 2012-06-24 افينتيس فارما سوتيكالز انك Branched carboxylic acid amides containing thienobirol, carboxylic acid amides containing pyrolithiazole, and the like as kinase inhibitors casein epsilon
US8101625B2 (en) * 2005-10-21 2012-01-24 Exelixis, Inc. Pyrimidinones as Casein Kinase II (CK2) modulators
EP2308866A1 (de) * 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
DK3181133T3 (da) * 2010-12-20 2019-08-26 Pfizer Nye kondenserede pyridinforbindelser som casein-kinasehæmmere

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