CN102686580A - 用作酪蛋白激酶抑制剂的咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有如说明书中定义的式I结构的化合物及所述化合物的可医药用的盐：

Description

用作酪蛋白激酶抑制剂的咪唑衍生物
技术领域
本发明概括涉及有用于治疗和/或预防与中枢神经系统相关的疾病或病症的医药剂。更特别地，本发明包含用于治疗受疾病或病症所苦的患者的化合物，所述疾病或病症可通过施用一系列经取代的咪唑化合物来抑制酪蛋白激酶1δ(CK1δ)或CK1ε(CK1ε)活性而改善。更特别地，本发明涉及4-芳基-5-杂芳基-1-杂环烷基-咪唑及相关类似物，其为人类CK1δ或CK1ε磷酸化抑制剂。
背景技术
昼夜生理时钟连结我们的睡眠与活动的每日周期与外在环境。时钟的去调节牵涉许多人类病症，包括忧郁症、季节性情绪失调症及代谢失调症。在哺乳类动物中的昼夜节律受到位于下丘脑的视交叉上核中的主时钟的控制(Antle and Silver,Trends Neurosci 28:145-151)。在细胞水平下，支持时钟周期的分子事件通过规律增加及减少限定反馈环路的mRNA及蛋白质来说明，导致约24小时周期。视交叉上核主要以通过视网膜下丘脑径路的光线直接调节或引导。视交叉上核的周期输出(未经完全鉴证)调节多重下游节律，诸如那些在睡眠与醒着、体温及荷尔蒙分泌中的节律(Ko and Takahashi,Hum Mol Gen 15:R271-R277)。此外，诸如忧郁症、季节性情绪失调症及代谢失调症的疾病可能具有昼夜原由(Barnard and Nolan,PLoS Genet.2008May;4(5):e1000040)。
昼夜时钟蛋白质的磷酸化作用为控制时钟的周期节律的基本要素。CK1ε及CK1δ与充当为重要的时钟调节器的Ser-Thr蛋白质激酶有紧密的关系，如以哺乳类动物突变所论证，其中戏剧性地改变昼夜期(Lowrey等人的Science 288:483-492)。因此，CK1δ/ε抑制剂具有治疗昼夜失调症的效用。因此，本发明的目的是提供一系列4-芳基-5-杂芳基-1-杂环烷基-咪唑及相关类似物，其为CK1δ或CK1ε抑制剂。本发明的此目的及其他目的从随后本发明的详细讨论变得显而易见。
发明内容
本发明涉及具有式I结构的化合物，包括其可医药用的盐：
Figure BDA00001821239100021
其中A为含氮的4-至7-元杂环烷基，或另外地A能与其连接的环经由R1直接稠合；
L为C1-3烷基，
R1为氢、C1-3烷基或C3-4环烷基；
每个R2独立为C1-3烷基、氟、羟基、C1-3烷氧基或氰基；
R3为氢、C1-3烷基或C3-4环烷基；
R4为具有1至3个杂原子的5-至10-元杂芳基，任选地被1至3个R7取代基取代；
R5为氢或-N(R8)2；
R6为氢、卤素或C1-3烷基；
每个R7独立为卤素、-(CH2)t-Fq、C1-3烷基、-CF3、-(CH2)t-C3-4环烷基、-(CH2)t-O-C1-3烷基、-(CH2)t-氰基或-(CH2)t-羟基；
Z为N或-CR9；
每个R8独立为氢或C1-3烷基；
R9为氢、C1-3烷基或卤素；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
q为1、2或3；
t为0、1或2，或其可医药用的盐。
在本发明的一个实施方式中，A为含氮的4-至7-元杂环烷基且
Figure BDA00001821239100031
连接至环N；
L为C1烷基；
每个R2独立为C1-3烷基或氟；
每个R7独立为卤素、-(CH2)t-Fq、-CF3、C1-3烷基、-(CH2)t-C3-4环烷基或-(CH2)t-O-C1-3烷基；
在本发明的另一实施方式中，化合物具有式Ia的结构：
Figure BDA00001821239100032
其中L为C1-3烷基，
R1为C1-3烷基或C3-4环烷基；
每个R2独立为C1-3烷基、氟、羟基、C1-3烷氧基或氰基；
R3为氢、C1-3烷基或C3-4环烷基；
R4为具有1至3个杂原子的5-至10-元杂芳基，任选地被1至3个R7取代基取代；
R5为氢或-N(R8)2；
R6为氢、卤素或C1-3烷基；
每个R7独立为卤素、-(CH2)t-Fq、C1-3烷基、-CF3、-(CH2)t-C3-4环烷基、-(CH2)t-O-C1-3烷基、-(CH2)t-氰基或-(CH2)t-羟基；
Z为N或-CR9；
每个R8独立为氢或C1-3烷基；
R9为氢、C1-3烷基或卤素；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
q为1、2或3；
t为0、1或2，或其可医药用的盐。
在本发明的另一实施方式中，A为含氮的4-至6-元杂环烷基，且m为0。
在本发明的另一实施方式中，A为含氮的5-元杂环烷基，其中该杂环烷基为氮杂环丁烷(azetidine)且
Figure BDA00001821239100041
连接至氮杂环丁烷的环N，且m为0。
在本发明的另一实施方式中，A为含氮的5-元杂环烷基，其中该杂环烷基为吡咯烷且
Figure BDA00001821239100042
连接至吡咯烷的环N，且m为0。
在本发明的另一实施方式中，A为含氮的6-元杂环烷基，其中该杂环烷基为哌啶且
Figure BDA00001821239100043
连接至哌啶的环N，且m为0。
在上述任一实施方式中，n为1及R7为卤素或C1-3烷基。在上述任一实施方式中，n为1及R7为C1-3烷基。在上述任一实施方式中，n为1及R7为卤素。在此实施方式的实施例中，R7为氟。
在上述任一实施方式中，Z为-CR9(其中R9为氢)及R5为氢或-N(R8)2。在上述任一实施方式中，Z为-CR9(其中R9为氢)及R5为氢。在上述任一实施方式中，Z为-CR9(其中R9为氢)及R5为-N(R8)2。在上述任一实施方式中，Z为-CR9(其中R9为氢)及R5为-N(R8)2(其中每个R8为氢)。在上述任一实施方式中，Z为-CR9(其中R9为氢)及R5为-N(R8)2(其中每个R8为C1-3烷基)。在上述任一实施方式中，Z为-CR9(其中R9为氢)及R5为-N(R8)2(其中一个R8为C1-3烷基及其他R8为氢)。
在上述任一实施方式中，Z为-CR9(其中R9为C1-3烷基)及R5为氢或-N(R8)2。在上述任一实施方式中，Z为-CR9(其中R9为C1-3烷基)及R5为氢。在上述任一实施方式中，Z为-CR9(其中R9为C1-3烷基)及R5为-N(R8)2。在上述任一实施方式中，Z为-CR9(其中R9为C1-3烷基)及R5为-N(R8)2(其中每个R8为氢)。在上述任一实施方式中，Z为-CR9(其中R9为C1-3烷基)及R5为-N(R8)2(其中每个R8为C1-3烷基)。在上述任一实施方式中，Z为-CR9(其中R9为C1-3烷基)及R5为-N(R8)2(其中一个R8为C1-3烷基及其他R8为氢)。
在上述任一实施方式中，Z为-CR9(其中R9为卤素)及R5为氢或-N(R8)2。在上述任一实施方式中，Z为-CR9(其中R9为卤素)及R5为氢。在上述任一实施方式中，Z为-CR9(其中R9为卤素)及R5为-N(R8)2。在上述任一实施方式中，Z为-CR9(其中R9为卤素)及R5为-N(R8)2(其中每个R8为氢)。在另一实施方式中，Z为-CR9(其中R9为卤素)及R5为-N(R8)2(其中每个R8为C1-3烷基)。在上述任一实施方式中，Z为-CR9(其中R9为卤素)及R5为-N(R8)2(其中一个R8为C1-3烷基及其他R8为氢)。
在上述任一实施方式中，Z为N及R5为氢或-N(R8)2。在另一实施方式中，Z为N及R5为氢。在上述任一实施方式中，Z为N及R5为-N(R8)2(其中每个R8为氢)。在上述任一实施方式中，Z为N及R5为-N(R8)2(其中每个R8为C1-3烷基)。在上述任一实施方式中，Z为N及R5为-N(R8)2(其中一个R8为C1-3烷基及其他R8为氢)。
在上述任一实施方式中，R1为氢或C1-3烷基。在上述任一实施方式中，R1为氢。在上述任一实施方式中，R1为C1-3烷基。
在上述任一实施方式中，R4为具有1个杂原子的5-至10-元杂芳基且任选地被1至3个R7取代基取代，其中每个R7独立为卤素、C1-3烷基、-(CH2)t-Fq、-CF3、-(CH2)t-C3-4环烷基或-(CH2)t-O-C1-3烷基。在上述任一实施方式中，R4为具有2个杂原子的5-至10-元杂芳基且任选地被1至3个R7取代基取代，其中每个R7独立为卤素、C1-3烷基、-(CH2)t-Fq、-CF3、-(CH2)t-C3-4环烷基或-(CH2)t-O-C1-3烷基。在上述任一实施方式中，R4为具有3个杂原子的5-至10-元杂芳基且任选地被1至3个R7取代基取代，其中每个R7独立为卤素、C1-3烷基、-(CH2)t-Fq、-CF3、-(CH2)t-C3-4环烷基或-(CH2)t-O-C1-3烷基。在上述任一实施方式中，R4为任选地被1至2个R7取代基取代的异噁唑，其中t为0。在上述任一实施方式中，R4为任选地被1至2个R7取代基取代的噻唑，其中t为0。在上述任一实施方式中，R4为任选地被1至3个R7取代基取代的嘧啶，其中t为0。在上述任一实施方式中，R4为任选地被1至2个R7取代基取代的异噻唑，其中t为0。在上述任一实施方式中，R4为任选地被1至3个R7取代基取代的吡啶，其中t为0。在上述任一实施方式中，R4为任选地被1至3个R7取代基取代的吡唑，其中t为0。
在上述任一实施方式中，R3为氢或C1-3烷基。在上述任一实施方式中，R3为氢。在上述任一实施方式中，R3为C1-3烷基。在上述任一实施方式中，R3为甲基。
应了解任何一个取代基(诸如R1)的说明可与任何其他取代基(诸如R2)的说明组合，使得第一取代基及第二取代基的各自组合及每个组合如同各自组合被特别且单独列出一样提供于本文中。例如，在一种变型中，以R1与R2一起提供其中R1为甲基及R2为氟的实施方式。
应了解式I及Ia化合物及其可医药用的盐也包括该式I及Ia化合物及其可医药用的盐的水合物、溶剂合物及多晶形物，如下文所讨论。
在一个实施方式中，本发明还涉及如本申请的实施例部分实施例1-44所描述的各个独立化合物(包括其游离碱或可医药用的盐)。
在另一实施方式中，本发明涉及选自以下的化合物：
4-{1-[1-(1,3-苯并噻唑-2-基甲基)哌啶-4-基]-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(4-异丙基-1,3-噻唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺
4-[1-{1-[(5-乙基异噁唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺
4-[1-{1-[(2-环丙基嘧啶-4-基)甲基]吡咯烷-3-基}-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异喹啉-5-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(1,3-噻唑-5-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(喹喔啉-5-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(喹喔啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺
4-[4-(4-氟苯基)-1-(1-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}吡咯烷-3-基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺
4-[1-{1-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡咯烷-3-基}-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶
6-({3-[4-(4-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基]吡咯烷-1-基}甲基)喹喔啉
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶
4-[1-{1-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶
4-[1-{1-[(5-乙基异噁唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(1H-吡唑-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(1-丙基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶
2-环丙基-4-({3-[4-(4-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基]吡咯烷-1-基}甲基)嘧啶
4-({3-[4-(4-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基]吡咯烷-1-基}甲基)吡啶-2-甲腈
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶
4-({3-[4-(4-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基]吡咯烷-1-基}甲基)-2-甲基嘧啶
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶
5-({3-[4-(4-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基]吡咯烷-1-基}甲基)喹喔啉
4-({3-[4-(4-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基]吡咯烷-1-基}甲基)嘧啶
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(1,3-噻唑-5-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶
2-({3-[4-(4-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基]吡咯烷-1-基}甲基)喹喔啉
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶
5-({3-[4-(4-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基]吡咯烷-1-基}甲基)-2-甲基嘧啶
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(5-甲氧基-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶
4-[1-{1-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡咯烷-3-基}-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶
4-[1-{1-[(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡咯烷-3-基}-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶
4-[1-{1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡咯烷-3-基}-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶
5-({3-[4-(4-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基]吡咯烷-1-基}甲基)-2-丙基嘧啶
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(喹喔啉-6-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(5-甲基吡啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(喹喔啉-5-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺
4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺
4-({4-[4-(4-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-基}甲基)嘧啶
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(1,3-噁唑-4-基甲基)哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(嘧啶-5-基甲基)哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶
2-环丙基-4-({4-[4-(4-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-基}甲基)嘧啶
4-({4-[4-(4-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-基}甲基)-2-甲基嘧啶
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁唑-3-基甲基)-2-甲基哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁唑-3-基甲基)-3-甲基哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁唑-3-基甲基)-4-甲基哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁唑-3-基甲基)-2-甲基哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁唑-3-基甲基)-3-甲基哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁唑-3-基甲基)-4-甲基哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁唑-3-基甲基)-2-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁唑-3-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁唑-3-基甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁唑-3-基甲基)-2-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁唑-3-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁唑-3-基甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁唑-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺及每个前述者的可医药用的盐。
在另一实施方式中，本发明涉及抑制患者中的酪蛋白激酶1CK1δ或CK1ε活性的方法，其包含施用治疗有效量的酪蛋白激酶1CK1δ或CK1ε抑制剂。
在另一实施方式中，本发明涉及抑制酪蛋白激酶CK1δ或CK1ε活性的方法，其导致昼夜节律期延长。
在另一实施方式中，本发明涉及一种治疗情绪失调症或睡眠障碍症的方法，其包含施用治疗有效量的酪蛋白激酶1CK1δ或CK1ε抑制剂。在一个实施方式中，本发明涉及一种治疗睡眠障碍症的方法。在进一步的实施方式中，睡眠障碍症为昼夜节律性睡眠障碍症。在又另一实施方式中，昼夜节律性睡眠障碍症选自轮班制睡眠障碍症、时差综合征、提前睡眠期综合征及延后睡眠期综合征。
在进一步的实施方式中，本发明涉及一种治疗选自忧郁症及躁郁症的情绪失调症的方法。在本发明的另一实施方式中，忧郁症为重郁症。在本发明的进一步实施方式中，情绪失调症为躁郁症。在另一实施方式中，躁郁症选自第I型躁郁症及第II型躁郁症。
在另一实施方式中，本发明提供治疗神经及精神性病症的方法，其包含：以有效治疗此等病症的式I化合物或其可医药用的盐的量施用于哺乳类动物。神经及精神性病症包括(但不限于此)：在哺乳类动物中的急性神经及精神性病症，诸如心脏绕道手术和移植后的脑缺陷、中风、脑缺血、脊髓创伤、头部创伤、周产期缺氧、心跳停止、低血糖神经元损伤、失智症、AIDS-诱发的失智症、血管型失智症、混合型失智症、与年龄相关的记忆障碍、阿尔兹海默症、亨丁顿氏舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症、眼睛损伤、视网膜病变、认知障碍(包括与精神分裂症和躁郁症相关的认知障碍)、特发性及药物诱发的巴金森氏症、与肌肉痉挛(包括颤抖)相关的肌肉痉挛和病症、癫痫、惊厥、偏头痛(migraine，migraine headache)、尿失禁、物质耐受性、物质戒断、鸦片戒断、尼古丁戒断、烟草产品戒断、酒精戒断、苯并二氮杂环庚烯(benzodiazepine)戒断、古柯碱戒断、镇静剂戒断和安眠药戒断、精神病、轻度认知障碍、遗忘型认知障碍、多功能域认知障碍、肥胖症、精神分裂症、焦虑症、广泛性焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、创伤后压力综合征、强迫症、情绪失调症、忧郁症、狂躁症、躁郁症、三叉神经痛、听力丧失、耳呜、眼睛黄斑点退化、呕吐、脑水肿、疼痛、急性和慢性疼痛症状、严重疼痛、重笃疼痛、神经病性疼痛、创伤后疼痛、迟发性不自主运动、睡眠障碍症、嗜睡病、注意力缺失/过动症、自闭症、亚斯博格症(Asperger’s disease)及规范障碍症。据此，在一个实施方式中，本发明提供一种用于治疗哺乳类动物(诸如人类)的症状的方法，其包含将式I化合物施用于哺乳类动物，该症状选自上述症状。哺乳类动物优选为需要此治疗的哺乳类动物。
本发明提供一种治疗注意力缺失/过动症、精神分裂症及阿尔兹海默症的方法，做为本发明方法的实施例。
在另一实施方式中，本发明提供用于治疗神经及精神性病症的方法，其包含：以有效治疗此等病症的式I化合物的量施用需要其的患者。式I化合物任选地与另一活性剂组合使用。此一活性剂可为例如非典型抗精神病药物、胆碱酯酶抑制剂、Dimebon或NMDA受体拮抗剂。此等非典型抗精神病药物包括(但不限于此)齐拉西酮(ziprasidone)、氯氮平(clozapine)、欧兰杂平(olanzapine)、瑞培里酮(risperidone)、奎尔替平(quetiapine)、阿利吡拉唑(aripiprazole)、巴里伯利酮(paliperidone)；此等NMDA受体拮抗剂包括(但不限于此)美曼汀(memantine)；及此等胆碱酯酶抑制剂包括(但不限于此)多尼佩吉(donepezil)及雪花莲胺(galantamine)。
本发明还涉及一种包含式I化合物及医药上可接受的载剂的药物组合物。组合物可为例如用于治疗选自神经及精神性病症的症状的组合物，该病症包括(但不限于此)：在哺乳类动物中的急性神经及精神性病症，诸如心脏绕道手术和移植后的脑缺陷、中风、脑缺血、脊髓创伤、头部创伤、周产期缺氧、心跳停止、低血糖神经元损伤、失智症、AIDS-诱发的失智症、血管型失智症、混合型失智症、与年龄相关的记忆障碍、阿尔兹海默症、亨丁顿氏舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症、眼睛损伤、视网膜病变、认知障碍(包括与精神分裂症和躁郁症相关的认知障碍)、特发性及药物诱发的巴金森氏症、与肌肉痉挛(包括颤抖)相关的肌肉痉挛和病症、癫痫、惊厥、偏头痛(migraine，migraine headache)、尿失禁、物质耐受性、物质戒断、鸦片戒断、尼古丁戒断、烟草产品戒断、酒精戒断、苯并二氮杂环庚烯戒断、古柯碱戒断、镇静剂戒断和安眠药戒断、精神病、轻度认知障碍、遗忘型认知障碍、多功能域认知障碍、肥胖症、精神分裂症、焦虑症、广泛性焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、创伤后压力综合征、强迫症、情绪失调症、忧郁症、狂躁症、躁郁症、三叉神经痛、听力丧失、耳呜、眼睛黄斑点退化、呕吐、脑水肿、疼痛、急性和慢性疼痛症状、严重疼痛、重笃疼痛、神经病性疼痛、创伤后疼痛、迟发性不自主运动、睡眠障碍症、嗜睡病、注意力缺失/过动症、自闭症、亚斯博格症及规范障碍症，该治疗包含施用有效量的式I化合物或其可医药用的盐及医药上可接受的载剂。组合物任选地进一步包含非典型抗精神病药物、胆碱酯酶抑制剂、Dimebon或NMDA受体拮抗剂。此等非典型抗精神病药物包括(但不限于此)齐拉西酮、氯氮平、欧兰杂平、瑞培里酮、奎尔替平、阿利吡拉唑、巴里伯利酮；此等NMDA受体拮抗剂包括(但不限于此)美曼汀；及此等胆碱酯酶抑制剂包括(但不限于此)多尼佩吉及雪花莲胺。
本发明化合物亦适合于哺乳类动物中(特别于人类中)做为抗增殖剂(例如，癌症)、抗肿瘤(例如，对抗固体肿瘤的效应)的治疗用途。特别地，本发明化合物有用于预防及治疗各种人类过度增殖性病症，包括恶性及良性异常细胞生长二者。
本文所提供的化合物、组合物及方法有用于治疗癌症，包括(但不限于此)：
循环系统，例如心脏(肉瘤[血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤]、黏液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂瘤及畸胎瘤)、纵隔膜和肋膜及其他胸腔内器官、血管肿瘤及肿瘤相关的血管组织；
呼吸道，例如鼻腔和中耳、副鼻窦、喉、气管、支气管和肺，诸如小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、支气管上皮癌(鳞状上皮细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨缺陷瘤、中皮瘤；
胃肠，例如食道(鳞状上皮细胞瘤、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃部(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胃、胰脏(乳管腺癌、胰岛素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、癌样瘤、VIP瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、癌样瘤、卡波西氏(Karposi’s)肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、缺陷瘤、平滑肌瘤)；
泌尿道，例如肾脏(腺癌、威尔姆氏(Wilm’s)肿瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状上皮细胞瘤、移行细胞瘤、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精细胞瘤、畸胎瘤、胚癌、畸胎上皮癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质上皮细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂瘤)；
肝脏，例如肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝芽细胞肿、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胰脏内分泌肿瘤(诸如嗜铬细胞瘤、胰岛素瘤、血管活性的肠肽肿瘤、胰岛细胞瘤和升糖素瘤)；
骨，例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、伊汶氏(Ewing’s)肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨大细胞肿瘤脊索瘤、骨软骨瘤(osteochronfroma)(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨黏液样纤维瘤、骨样骨瘤及巨细胞肿瘤；
神经系统，例如中枢神经系统(CNS)的赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、神经管胚细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚细胞瘤[松果腺瘤]、多形性神经胶母细胞瘤、寡树突细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜胚细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓(神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；
生殖系统，例如妇科，子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(子宫颈癌，癌前子宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分类癌]、颗粒-卵泡膜细胞瘤、史脱利-雷迪格(Sertoli-Leydig)细胞肿瘤、恶性胚胎瘤(dysgerminoma)、恶性畸胎瘤)、阴门(鳞状上皮细胞瘤、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状上皮细胞瘤、葡萄形肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤))、输卵管(癌)及与雌性生殖器官相关的其他位置；胎盘、阴茎、前列腺、睪丸及与雄性生殖器官相关的其他位置；
血液学：例如血液(骨髓白血病[急性和慢性]、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴球性白血病、脊髓增生病、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征)、霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)、非霍奇金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；
口腔，例如唇、舌、齿龈、口底、上颚和嘴的其他部分、腮腺、唾液腺的其他部分、扁桃腺、口咽、鼻咽、梨状窝、咽下部、唇中的其他位置、口腔及咽头；
皮肤，例如恶性黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状上皮细胞瘤、卡波西氏肉瘤、发育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤及瘢痕瘤；
肾上腺：神经胚细胞瘤；及
涉及其他组织的癌症，包括结缔组织及软组织、腹膜后腔和腹膜、眼睛、眼内黑色素瘤、附属器、乳房、头部或/和颈部、肛门区、甲状腺、副甲状腺、肾上腺和其他内分泌腺及相关结构、淋巴结的继发性和未指定的恶性赘瘤、呼吸和消化系统的继发性恶性赘瘤及其他位置的继发性恶性赘瘤。
更特别地，当本文使用与本发明有关的癌症时，〝癌症〞的实例包括选自肺癌(NSCLC及SCLC)、头部或颈部癌症、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、乳癌、肾和输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、脊椎肿瘤或一或多种前述癌症的组合的癌症。
又更特别地，在本文使用与本发明有关的癌症时，〝癌症〞的实例包括选自肺癌(NSCLC及SCLC)、乳癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌或一或多种前述癌症的组合的癌症。
在本发明的一个实施方式中，非癌性症状包括此等增生症状，诸如皮肤的良性增生(例如，牛皮癣)及前列腺的良性增生(例如，BPH)。
如上所注明，本发明化合物可与说明于下的一或多种额外的抗癌剂组合使用。当使用组合疗法时，一或多种额外的抗癌剂可与本发明化合物依序或同时施用。在一个实施方式中，额外的抗癌剂在施用本发明化合物之前施用于哺乳类动物(例如，人类)。在另一实施方式中，额外的抗癌剂在施用本发明化合物的后施用于哺乳类动物。在另一实施方式中，额外的抗癌剂在施用本发明化合物的同时施用于哺乳类动物(例如，人类)。
本发明也关于用于治疗哺乳类动物(包括人类)的异常细胞生长的药物组合物，其包含如上述定义的式I化合物量(包括该化合物或其可医药用的盐的水合物、溶剂合物及多晶形物)与一或多种(优选为1至3种)选自抗血管生成剂及信号传导抑制剂的抗癌剂及医药上可接受的载剂的组合，其中以整体来算时，活性剂与组合的抗癌剂的量在治疗上有效于治疗该异常细胞生长。
定义
术语〝烷基〞系指含有从1至20个碳原子，在一个实施方式中从1至12个碳原子，在另一实施方式中从1至10个碳原子，在另一实施方式中从1至6个碳原子及在另一实施方式中从1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基取代基(亦即从移除氢的烃所获得的取代基)。此等取代基的实例包含甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基、异戊基、己基及类似物。在一些实例中，在烃基取代基(亦即烷基、烯基、环烷基、芳基等)中的碳原子数以前缀〝Cx-y〞表示，其中x为取代基中最少的碳原子数及y为最多的碳原子数。因此，例如〝C1-6烷基〞系指含有从1至6个碳原子的烷基取代基。
〝烯基〞系指具有至少一个碳-碳双键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳双键的直链、支链或环状基团。优选为具有2至6个碳原子的中等尺寸的烯基。例如，如本文所使用的术语〝C2-6烯基〞意谓2至6个碳原子的直链或支链不饱和基，包括(但不限于此)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及类似物；任选地被1至5个如上述定义的适合的取代基取代，诸如氟基、氯基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基氧、三氟甲氧基、二氟甲氧基或C1-C6烷基。当本发明化合物含有C2-6烯基时，则化合物可以纯E(相反(entgegen))型、纯Z(共同(zusammen))型或其任何混合物存在。
〝炔基〞系指具有至少一个碳-碳三键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状基团。优选为具有2至6个碳原子的低碳炔基。例如，如本文所使用的术语〝C2-6炔基〞意谓2至6个碳原子及一个三键的如上述定义的直链或支链烃炔基。
术语〝环烷基〞系指从饱和碳环分子移除氢所获得且具有3至14个碳原子的碳环取代基。在一个实施方式中，环烷基取代基具有3至10个碳原子。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
术语〝环烷基〞亦包括与C6-C10芳族环或5-至10-元杂芳族环稠合的取代基，其中做为取代基的具有此一稠合环烷基的基团与环烷基的碳原子结合。当此一稠合环烷基被一或多个取代基取代时，除非另有其他指定，该一或多个取代基各自与环烷基的碳原子结合。稠合C6-C10芳族环或5-10-元杂芳族环可任选地被卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基或=O取代。
环烷基可为单环，其典型地含有从3至6个环原子。实例包含环丙基、环丁基、环戊基及环己基。另外地，可将2或3个环稠合在一起，诸如二环癸基及十氢萘基。
术语〝芳基〞系指含有1个环或2或3个稠合环的芳族取代基。芳基取代基可具有6至18个碳原子。做为实例的芳基取代基可具有6至14个碳原子。术语〝芳基〞可指诸如苯基、萘基及蒽基的取代基。术语〝芳基〞亦包括与C4-C10碳环状环(诸如C5或C6碳环状环)或与4-至10-元杂环状环稠合的取代基，诸如苯基、萘基及蒽基，其中做为取代基的具有此一稠合芳基的基团与芳基的芳族碳结合。当此一稠合芳基被一或多个取代基取代时，除非另有其他指定，该一或多个取代基各自与稠合芳基的芳族碳结合。稠合C4-10碳环或4-至10-元杂环状环可任选地被卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基或=O取代。芳基的实例据此包括苯基、萘基、四氢萘基(亦称为〝四氢萘基(tetralinyl)〞)、茚基、异茚基、二氢茚基、蒽基、菲基、苯并萘次甲基(亦称为〝萉基〞)及茀基。
在一些实例中，在含有一或多个杂原子的环状取代基(亦即杂芳基或杂环烷基)中的原子数以前缀〝X-Y-元〞表示，其中x为形成取代基的环状部分的最少原子数及y为最多原子数。因此，例如5-至8-元杂环烷基系指在杂环烷基的环状部分中含有从5至8个原子(包括一或多个杂原子)的杂环烷基。
术语〝氢〞系指氢取代基，且可以-H描述。
术语〝羟基(hydroxy)或(hydroxyl)〞系指-OH。当与另一术语组合使用时，前缀〝羟基〞表示与前缀连接的取代基被一或多个羟基取代基取代。携有与一或多个羟基取代基连接的碳的化合物包括例如醇、烯醇及酚。
术语〝氰基〞(亦称为〝腈〞)意谓-CN，其亦可以描述。
术语〝卤素〞系指氟(其可以-F描述)、氯(其可以-Cl描述)、溴(其可以-Br描述)或碘(其可以-I描述)。在一个实施方式中，卤素为氯。在另一实施方式，卤素为氟。在另一实施方式中，卤素为溴。
术语〝杂环烷基〞系指从含有总共4至14个环原子的饱和或部份饱和环结构移除氢所获得的取代基，其中环原子中的至少一者为选自氧、氮或硫的杂原子。例如，如本文所使用的术语〝4-至10-元杂环烷基〞意谓取代基为具有4至10个总成员的单环。杂环烷基另外可包含2或3个稠合在一起的环，其中至少一个此环含有杂原子做为环原子(亦即氮、氧或硫)。在具有杂环烷基取代基的基团中，与基团结合的杂环烷基取代基的环原子可为至少一个杂原子，或其可为环碳原子，其中环碳原子可与至少一个杂原子在相同的环中，或其中环碳原子可与至少一个杂原子在不同的环中。同样地，若杂环烷基取代基依次被基团或取代基取代时，此基团或取代基可与至少一个杂原子结合，或其可与环碳原子结合，其中环碳原子可与至少一个杂原子在相同的环中，或其中环碳原子可与至少一个杂原子在不同的环中。
术语〝杂环烷基〞亦包括与C6-C10芳族环或5-至10-元杂芳族环稠合的取代基，其中做为取代基的具有此一稠合杂环烷基的基团与杂环烷基的杂原子或与杂环烷基的碳原子结合。当此一稠合杂环烷基被一或多个取代基取代时，除非另有其他指定，该一或多个取代基各自与杂环烷基的杂原子或与杂环烷基的碳原子结合。稠合C6-C10芳族环或5-至10-元杂芳族环可任选地被卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基或=O取代。
术语〝杂芳基〞系指含有从5至14个环原子的芳族环结构，其中环原子中的至少一者为杂原子(亦即氧、氮或硫)，其余环原子系独立选自碳、氧、氮及硫。杂芳基可为单环或2或3个稠合环。杂芳基取代基的实例包括(但不限于此)6-元环取代基，诸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及哒嗪基；5-元环取代基，诸如三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基及异噻唑基；6/5-元稠合环取代基，诸如苯并硫代呋喃基、异苯并硫代呋喃基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基及邻胺苯甲酰基(anthranilyl)；及6/6-元稠合环取代基，诸如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基及1,4-苯并噁嗪基。在具有杂芳基取代基的基团中，与基团结合的杂芳基取代基的环原子可为至少一个杂原子，或其可为环碳原子，其中环碳原子可与至少一个杂原子在相同的环中，或其中环碳原子可与至少一个杂原子在不同的环中。同样地，若杂芳基取代基依次被基团或取代基取代时，此基团或取代基可与至少一个杂原子结合，或其可与环碳原子结合，其中环碳原子可与至少一个杂原子在相同的环中，或其中环碳原子可与至少一个杂原子在不同的环中。术语〝杂芳基〞亦包括吡啶基N-氧化物及含有吡啶N-氧化物环的基团。
单环杂芳基及杂环烷基的实例包括(但不限于此)呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基(亦称为〝硫代呋喃基〞)、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、异吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、异咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、三唑基、四唑基、二硫杂环戊烯基(dithiolyl)、氧硫杂环戊烯基(oxathiolyl)、噁唑基、异噁唑基、异噁唑啉基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑啶基、异噻唑啶基、噻二唑基、恶噻唑基、噁二唑基(包括噁二唑基、1,2,4-噁二唑基(亦称为〝唑肟基(azoximyl)〞)、1,2,5-噁二唑基(亦称为〝呋咕基〞)或1,3,4-噁二唑基)、吡喃基(包括1,2-吡喃基或1,4-吡喃基)、二氢吡喃基、吡啶基(亦称为〝嗪基(azinyl)〞)、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪基(亦称为〝1,2-二嗪基〞)、嘧啶基(亦称为〝1,3-二嗪基〞或〝嘧啶基(pyrimidyl)〞)或吡嗪基(亦称为〝1,4-二嗪基〞))、哌嗪基、三嗪基(包括s-三嗪基(亦称为〝1,3,5-三嗪基〞)、as-三嗪基(亦称为〝1,2,4-三嗪基〞)及v-三嗪基(亦称为〝1,2,3-三嗪基〞))、吗啉基、氮杂环庚烯基、氧杂环庚烯基(oxepinyl)、硫杂环庚烯基(thiepinyl)及二氮杂环庚烯基。
2-稠合环杂芳基的实例包括(但不限于此)吲哚嗪基、吡喃并吡咯基、4H-喹啉嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基(包含吡啶并[3,4-b]-吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基或吡啶并[4,3-b]吡啶基)及喋啶基、吲哚基、异吲哚基、异吲唑基、苯并嗪基(benzazinyl)、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、苯并噁唑基、吲哚噁嗪基(indoxazinyl)、邻胺苯甲酰基、苯并二噁茂基(benzodioxolyl)、苯并二噁烷基(benzodioxanyl)、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁嗪基、苯并异噁嗪基及四氢异喹啉基。
3-稠合环杂芳基或杂环烷基的实例包括(但不限于此)5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉、4,5-二氢咪唑并[4,5,1-hi]吲哚、4,5,6,7-四氢咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂环庚烯及二苯并呋喃基。
稠合环杂芳基的其他实例包括(但不限于此)苯并稠合杂芳基，诸如吲哚基、异吲哚基(亦称为〝异苯并唑基〞或〝假异吲哚基〞)、甲吲哚基(indoleninyl)(亦称为〝假吲哚基(pseudoindolyl)〞)、异吲唑基(亦称为〝苯并吡唑基〞)、苯并嗪基(包括喹啉基(亦称为〝1-苯并嗪基〞)或异喹啉基(亦称为〝2-苯并嗪基〞))、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包含噌啉基(亦称为〝1,2-苯并二嗪基〞)或喹唑啉基(亦称为〝1,3-苯并二嗪基〞))、苯并吡喃基(包括〝色满基〞或〝异色满基〞)、苯并硫代吡喃基(亦称为〝硫代色满基〞)、苯并噁唑基、吲唑噁嗪基(亦称为〝苯并异噁唑基〞)、邻胺苯甲酰基、苯并二噁茂基、苯并二噁烷基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基(亦称为〝香豆酮基〞)、异苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothienyl)(亦称为〝苯并噻吩基(benzothiophenyl)〞、〝硫代萘次甲基(thionaphthenyl)〞或〝苯并硫代呋喃基〞)、异苯并噻吩基(亦称为〝异苯并噻吩基〞、〝异硫代萘次甲基〞或〝异苯并硫代呋喃基〞)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁嗪基(包括1,3,2-苯并噁嗪基、1,4,2-苯并噁嗪基、2,3,1-苯并噁嗪基或3,1,4-苯并噁嗪基)、苯并异噁嗪基(包含1,2-苯并异噁嗪基或1,4-苯并异噁嗪基)、四氢异喹啉基、咔唑基，呫吨基(xanthenyl)及吖啶基。
术语〝杂芳基〞亦包括与C4-10碳环状环(诸如C5或C6碳环状环)或4-10元杂环状环稠合的取代基，诸如吡啶基及喹啉基，其中做为取代基的具有此一稠合杂芳基的基团与杂芳基的芳族碳或杂芳基的杂原子结合。当此一稠合杂芳基被一或多个取代基取代时，除非另有其他指定，该一或多个取代基各自与杂芳基的芳族碳或杂芳基的杂原子结合。稠合C4-10碳环或4-10-元杂环状环可任选地被卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基或=O取代。
杂芳基及杂环烷基的额外实例包括(但不限于此)：3-1H-苯并咪唑-2-酮、(经1-取代的)-2-酮基-苯并咪唑-3-基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、[1，3]-二氧戊环基(dioxalanyl)、[1,3]-二硫戊环基(dithiolanyl)、[1,3]-二噁烷基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、4-硫代吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、4-噻唑啶基、二唑酰基(diazolonyl)，经N-取代的二唑酰基、1-酞咪啶基(phthalimidinyl)，苯并噁烷基、苯并[1,3]二噁嗪、苯并[1,4]二噁嗪、苯并吡咯烷基、苯并哌啶基、苯并噁烷基、苯并二噻吩烷基(benzothiolanyl)、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶、苯并四氢噻喃基(benzothianyl)、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁基(oxetanyl)、硫杂环丁基(thietanyl)、高哌啶基、氧杂环庚基(oxepanyl)、硫杂环庚基(thiepanyl)、氧氮杂环庚烯基(oxazepinyl)、二氮杂环庚烯基、硫氮杂环庚烯基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二硫杂环己基(dithianyl)、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基、喹嗪基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咕基、苯并呋咕基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基及呋喃并吡啶基。如衍生自上列基团的前述基团在此连接是有可能时则可经C-连接或N-连接，其中。例如，衍生自吡咯的基团可为吡咯-1-基(经N-连接)或吡咯-3-基(经C-连接)。再者，衍生自咪唑的基团可为咪唑-1-基(经N-连接)或咪唑-2-基(经C-连接)。
若取代基包含至少一个与一或多个氢原子键结的碳或氮时，则取代基是〝可取代的〞。因此，例如氢、卤素及氰基不落在此定义内。
若取代基经说明为〝被取代〞时，则非氢取代基代替在取代基的碳或氮上的氢取代基。因此，例如经取代的烷基取代基为其中至少一个非氢取代基代替在烷基取代基上的氢取代基的烷基取代基。以实例说明，单氟烷基为以氟取代基取代的烷基及二氟烷基为以两个氟取代基取代的烷基。应承认若在取代基上有超过一个以上的取代基时，则每个非氢取代基可相同或不同(除非另有其他陈述)。
若取代基经说明为〝可任选地被取代〞时，则取代基可为(1)未被取代或(2)被取代。若取代基的碳经说明为被一或多个列示的取代基任选地取代时，则碳上的一或多个氢(至任何程度)可个别和/或一起被独立选择的随意的取代基置换。若取代基的氮经说明为被一或多个列示的取代基任选地取代时，则氮上的一或多个氢(至任何程度)可各自被独立选择的随意的取代基置换。可将一个例示的取代基描述为-NR’R”，其中，R’及R”与彼等连接在一起的氮原子可形成包含1或2个独立选自氧、氮或硫的杂原子的杂环状环，其中该杂环烷基部分可任选地被取代。从R’及R”与彼等连接在一起的氮原子所形成的杂环状环可为部份或完全饱和或芳族。在一个实施方式中，杂环状环系由4至10个原子所组成。在另一实施方式中，杂环状环选自哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基及噻唑基。
本说明书可交换使用术语〝取代基〞、〝基〞及〝基团〞。
若取代基群组经统合说明为被一或多个列示的取代基任选地取代时，则群组可包括：(1)不可取代的取代基、(2)未被随意的取代基取代的可取代的取代基，以和/或(3)被一或多个随意的取代基取代的可取代的取代基。
若取代基经说明为被至多特定数量的非氢取代基任选地取代时，则此取代基可为(1)未经取代；或(2)以至多此特定数量的非氢取代基或以取代基上至多最大数量的可取代位置取代(以何者为较少的取代)。因此，例如若取代基经说明为被至多3个非氢取代基任选地取代的杂芳基，则具有少于3个可取代位置的任何杂芳基可被至多仅与杂芳基具有的可取代位置一样多的非氢取代基任选地取代。以实例说明，四唑基(其仅具有一个可取代位置)可被至多一个非氢取代基任选地取代。以实例进一步说明，若胺基氮经说明为被至多2个非氢取代基任选地取代时，假设此胺基氮为一级氮，则氮被至多2个非氢取代基任选地取代，反的，假设此胺基氮为仲氮，则氮被至多仅1个非氢取代基任选地取代。
与多部份的取代基连接的前缀仅应用于第一部份。以实例说明，术语〝烷基环烷基〞含有二部份：烷基及环烷基。因此，C1-6烷基环烷基上的C1-6前缀意谓烷基环烷基的烷基部份含有从1至6个碳原子；C1-6前缀不说明环烷基部份。以实例进一步说明，在卤烷氧基烷基上的前缀〝卤基〞标示烷氧基烷基取代基的仅烷氧基部份被一或多个卤素取代基取代。若卤素取代仅发生于烷基部份上，则取代基会以〝烷氧基卤烷基〞说明。若卤素取代系发生于烷基部份及烷氧基部份，则取代基会以〝卤烷氧基卤烷基〞说明。
若取代基经说明为〝独立选自〞一组时，则各取代基与其他取代基系独立选择。因此，各取代基可与其他取代基相同或不同。
如本文所使用的术语〝式I〞可于下文称为〝本发明化合物〞。该等术语亦经定义以包括所有形式的式I化合物，包括其水合物、溶剂合物、异构体、结晶及非结晶形式、同形物、多晶形物及代谢物。例如，式I化合物或其可医药用的盐可以非溶剂化及溶剂化形式存在。当与溶剂或水紧密结合时，则复合物具有与湿度无关的完全限定的化学计量。然而，当与溶剂或水微弱结合时(如在通道溶剂合物及吸湿性化合物中)，则水/溶剂含量系取决于湿度及干燥条件而定。在此等例子中，以非化学计量为基准。
式I化合物可以晶笼化合物或其他复合物存在。在本发明范畴内包括诸如晶笼化合物(药物-宿主包合错合物)的复合物，与前述溶剂合物相比，其中药物及宿主系以化学计量或非化学计量的量存在。亦包括含有二或多个可具有化学计量或非化学计量的量的有机和/或无机组份的式I复合物。可将所得复合物离子化、部分离子化或未离子化。此等复合物的检视参见Haleblian的J.Pharm.Sci.,64(8),1269-1288(1975年8月)。
式I化合物可具有不对称碳原子。式I化合物的碳-碳键在本文可以实线(——)、实楔形
Figure BDA00001821239100251
或虚楔形
Figure BDA00001821239100252
描述。用以描述至不对称碳原子的键的实线意谓着表明包括在该碳上的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、消旋混合物等)。用以描述至不对称碳原子的键的实楔形或虚楔形意谓着表明仅有意包括所示的立体异构体。有可能式I化合物可含有超过一个不对称碳原子。在该等化合物中，用以描述至不对称碳原子的键的实线意谓着表明有意包括所有可能的立体异构体。例如，除非另有其他陈述，意欲使式I化合物可以对映异构体及非对映异构体，或其消旋物及混合物存在。用以描述至式I化合物中的一或多个不对称碳原子的键的实线及用以描述至相同化合物中的其他不对称碳原子的键的实或虚楔形意谓着表明有非对映异构体的混合物存在。
式I的立体异构体包括式I化合物(包括展现出超过一种的异构现象类型的化合物)的顺式及反式异构体、光学异构体(诸如R和S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体及互变异构体，及其混合物(诸如消旋物及非对映异构体对)。亦包括酸加成或碱加成盐，其中相对离子具有光学活性(例如，D-乳酸盐或L-离胺酸)、或消旋性(例如，DL-酒石酸盐或DL-精胺酸)。
当任何消旋物结晶时，有可能具有两种不同类型的晶体。第一类型为上述的消旋性化合物(真正的消旋物)，其中产生一种含有等摩尔量的两种对映异构体的均质形式的晶体。第二类型为消旋性混合物或晶团(conglomerate)，其中产生具有等摩尔量的两种晶体形式，各包含单一对映异构体。
式I化合物可以互变异构现象及结构异构现象存在。例如，式I化合物可以数种互变异构体形式(包括烯醇与亚胺形式及酮基与烯胺形式)、几何异构体及其混合物存在。将所有的此等互变异构体形式包括在本发明的范畴内。互变异构体系以互变异构体组于溶液中的混合物存在。在固体形式中，经常以一种互变异构体占优势。虽然可以一种互变异构体说明，但是本发明包括式I化合物的所有互变异构体。
本发明亦包含以同位素标记的化合物，其与那些以上述式I所引述者相同，但事实上一或多个原子被具有与通常在自然中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换。可并入式I化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯的同位素，诸如(但不限于此)2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、32P、35S、18F及36Cl。特定以同位素标记的式I化合物(例如，那些并入放射性同位素者，3H及14C)可用于药物和/或基质组织分布检定法中。氚化(亦即3H)及碳-14(亦即14C)同位素系以其容易制备及可检测性而特别佳。再者，以较重的同位素(诸如氘，亦即2H)取代可供给由较高的代谢稳定性所导致的特定治疗优势，例如增加活体内半衰期或减少剂量需求，且因此在某些情况中可能较佳。以同位素标记的式I化合物通常可通过以同位素标记的试剂取代未以同位素标记的试剂来进行下述流程和/或实例及制备法中所揭示的程序而制备。
本发明化合物可以从无机或有机酸所衍生的盐型式使用。取决于特别的化合物而定，化合物的盐可由于一或多个盐的物理性质而有利，诸如增进在不同温度及湿度中的医药稳定性，或在水或油中的所欲溶解性。在一些实例中，化合物的盐亦可用做为化合物隔离、纯化和/或解析的辅助剂。
意欲以盐施用患者时(与例如用于试管内背景相反)，此盐优选为医药上可接受。术语〝可医药用的盐〞系指通过将式I化合物与其阴离子通常被认为适合于人类消耗的酸或其阳离子通常被认为适合于人类消耗的碱组合而制备的盐。可医药用的盐特别用做为本发明方法的产物，因为其相对于亲体化合物更大的溶解性。在药中使用的本发明化合物的盐为无毒性的〝可医药用的盐〞。包含于术语〝可医药用的盐〞内的盐系指本发明化合物的无毒性盐，其通常通过将游离碱与适合的有机或无机酸反应而制备。
当可能时，本发明化合物的适合的医药上可接受的酸加成盐包括那些从无机酸，诸如氢氯酸、氢溴酸、氢氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸及硫酸，以及从有机酸，诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡萄糖酸、甘醇酸、羟基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸及三氟乙酸所衍生的盐。适合的有机酸通常包含(但不限于此)脂族、环脂族、芳香族、芳脂族、杂环状、羧羧及磺酸类别的有机酸。
适合的有机酸的特殊实例包括(但不限于此)乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、甘醇酸盐、葡萄糖酸盐、二葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天门冬胺酸盐、麸胺酸盐、苯甲酸盐、邻胺酸苯甲酸、硬脂酸盐、水杨酸盐、对-羟基苯甲酸盐、苯基乙酸盐、杏仁酸盐、恩波酸盐(embonate)(双羟萘酸盐)、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、甲苯磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、磺胺酸盐、环己胺基磺酸盐、海藻酸、β-羟基丁酸、半乳糖二酸盐、半乳糖醛酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟碱酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、硫代氰酸盐及十一烷酸盐。
此外，在本发明化合物携带酸性部份时，其适合的可医药用的盐可包括碱金属盐，亦即钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；及与适合的有机配位体所形成的盐，例如季铵盐。在另一实施方式，碱盐系从形成无毒性盐的碱所形成，包括铝、精胺酸、苄星(benzathine)、胆碱、二乙胺、二醇胺、甘胺酸、离胺酸、甲基葡胺(meglumine)、乙醇胺(olamine)、胺丁三醇及锌盐。
有机盐可从仲、叔或季胺盐制得，诸如胺丁三醇、二乙胺、N,N’-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡胺(N-甲基葡糖胺)及普鲁卡因。碱性含氮基团可以如下的剂四级化，诸如低碳烷基(C1-C6)卤化物(例如，甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(亦即硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯)、长链卤化物(亦即癸基、月桂基、肉荳蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(亦即苯甲基及苯乙基溴化物)及其他等。
在一个实施方式中，亦可形成酸及碱的半盐，例如半硫酸盐及半钙盐。
本发明化合物典型地以有效治疗如本文所述的症状的量施用。本发明化合物可通过任何适合的途径以适合于此一途径的药物组合物且对意欲治疗有效的剂量施用。用于治疗医学症状发展所必需的化合物的治疗有效剂量可由本领域技术人员使用医学技艺熟悉的临床前及临床方法轻易地确定。如本文所使用的术语〝治疗有效量〞系指使欲治疗的病症的一或多种征候缓解至某种程度的欲施用的化合物量。
除非另有其他表明，如本文所使用的术语〝治疗(treating)〞意谓逆转、减轻、抑制此等术语适用的病症或症状或此等病症或症状的一或多种征候的发展，或预防该等病症或症状。除非另有其他表明，如本文所使用的术语〝治疗(treatment)〞系指治疗的行为，此〝治疗(treating)〞系刚如上述所定义。术语〝治疗(treating)〞亦包括对象的佐剂及新佐剂治疗。
本发明化合物可经口服施用。口服施用可包含吞食，使得化合物进入胃肠道内，或可使用口颊或舌下施用，藉此使化合物从嘴直接进入血流内。
在另一实施方式中，本发明化合物亦可直接施用血流内、肌肉内或内部器官内。适合于非经肠施用的手段包括静脉内、动脉内、腹腔内、鞘内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内及皮下。适合非经肠施用的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器及灌注技术。
在另一实施方式中，本发明化合物亦可经局部施用皮肤或黏膜，亦即经皮肤或穿透皮肤。在另一实施方式中，本发明化合物亦可以经鼻内或吸入施用。在另一实施方式中，本发明化合物可经直肠或阴道施用。在另一实施方式中，本发明化合物亦可直接施用眼睛或耳朵。
化合物和/或含有化合物的组合物的剂量制度系以各种因素为基准，包括患者的类型、年龄、重量、性别和医学症状；症状的严重性；施用途径；及所使用的特别化合物的活性。因此，剂量制度可广泛地改变。以每天每公斤体重计从约0.01毫克至约100毫克等级的剂量水平有用于治疗上述表明的症状。在一个实施方式中，本发明化合物的总日剂量(以单一或分次剂量施用)典型地从约0.01至约100毫克/公斤。在另一实施方式中，本发明化合物的总日剂量从约0.1至约50毫克/公斤，且在另一实施方式中，从约0.5至约30毫克/公斤(亦即每公斤体重计的本发明化合物毫克量)。在一个实施方式中，服用量从0.01至10毫克/公斤/天。在另一实施方式中，服用量从0.1至1.0毫克/公斤/天。单位剂量组合物可含有构成日剂量的此等量或其次倍量。在许多实例，化合物的施用可于一天内重复许多次(典型为不超过4次)。若有要求时，典型地可以每天使用多次剂量来增加总日剂量。
用于口服施用的组合物可以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250及500毫克活性成分的锭剂形式提供以征候调整的剂量予患者。药剂典型地含有从约0.01毫克至约500毫克活性成分，或在另一实施方式中，从约1毫克至约100毫克活性成分。在以固定速度灌注期间经静脉内施用的剂量以从约0.1至约10毫克/公斤/分钟为范围。
根据本发明适合的对象包括哺乳类动物对象。根据本发明的哺乳类动物包括(但不限于此)犬、猫、牛、公山羊、马、绵羊、猪、啮齿动物、兔、灵长类及类似物，且包含在子宫内的哺乳类动物。在一个实施方式中，人类为适合对象。人类对象可为任一性别及任何的发展阶段。
在一个实施方式中，本发明包含一或多种本发明化合物用于制备供治疗本文引述的症状的药剂的用途。
用于治疗上述症状的本发明化合物可以化合物本身施用。另外地，可医药用的盐适合于医学应用，因为其相对于亲体化合物更大的水溶解性。
在另一实施方式中，本发明包含药物组合物。此等药物组合物包含与医药上可接受的载剂呈现的本发明化合物。载剂可为固体、液体或二者，且可与化合物调配成单位剂量组合物(例如，锭剂)，其可含有从0.05重量％至95重量％的活性化合物。本发明化合物可与做为标靶药物载剂的适合的聚合物偶合。其他的药理活性物质亦可存在。
本发明化合物可以任何适合途径施用，优选为适合于此一途径的药物组合物形式，且对意欲治疗有效的剂量施用。活性化合物及组合物例如可经口服、直肠、非经肠或局部施用。
固体剂型的口服施用可以分立单位呈现，诸如硬或软胶囊、药丸、药包、菱形锭或锭剂，各剂型含有预定量的至少一种本发明化合物。在另一实施方式中，口服施用可呈粉末或颗粒形式。在另一实施方式中，口服剂型为舌下用剂型，诸如菱形锭。在此等固体剂型中，式I化合物通常与一或多种佐剂组合。此等胶囊或锭剂可含有控制型释放调配物。在胶囊、锭剂及药丸的例子中，剂型亦可包含缓冲剂，或可以肠溶性包膜制备。
在另一实施方式中，口服施用可呈液体剂型。用于口服施用的液体剂型包括例如含有常用于本技艺的惰性稀释剂(亦即水)的医药上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。此等组合物亦可包含佐剂，诸如湿润、乳化、悬浮、调味(例如，甜化)和/或调香剂。
在另一实施方式中，本发明包含非经肠剂型。〝非经肠施用〞包括例如皮下注射、静脉内注射、腹膜内注射、肌肉内注射、胸骨内注射及灌注。可注射制剂(亦即无菌可注射水性或油性悬浮液)可根据已知的技艺使用适合的分散、湿润和/或悬浮剂调配。
在另一实施方式中，本发明包含局部用剂型。〝局部施用〞包括例如穿透皮肤施用(诸如经由穿透皮肤贴片或导入装置)、眼内施用或鼻内或吸入施用。用于局部施用的组合物亦包括例如局部用凝胶、喷雾、软膏及乳霜。局部用调配物可包括增进活性成分经由皮肤或其他受影响区域吸收或渗透的化合物。当本发明化合物通过穿透皮肤装置施用时，该施用系使用储库及多孔膜型式或固体基质变型的贴片实现。以此为目的的典型的调配物包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳霜、软膏、散布剂、敷料、发泡剂、膜、皮肤贴片、粉片、植入剂、海棉、纤维、绷带及微乳液。亦可使用脂质体。典型的载剂包括醇、水、矿物油、液态石蜡、白石蜡、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可并入渗透增进剂-参见例如Finnin and Morgan,J.Pharm Sci.,88(10),955-958(1999)。
适合于局部施用眼睛的调配物包括例如眼睛滴剂，其中将本发明化合物溶解或悬浮在适合的载剂中。适合于眼或耳施用的典型的调配物可呈在经pH调整的等张性无菌食盐水中的微米化悬浮液或溶液的滴剂形式。适合于眼及耳施用的其他调配物包括软膏、可生物降解(亦即可吸收的凝胶海棉，胶原蛋白)与不可生物降解(亦即硅氧烷)的植入剂、粉片、镜片及微粒或囊泡系统，诸如非离子微粒或脂质体。聚合物(诸如交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纤维素聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多醣聚合物(例如，葛兰胶))可与保存剂(诸如羟基氯化胺)一起并入。此等调配物亦可以离子导入术输送。
以鼻内施用或吸入施用的本发明活性化合物方便由患者按压或泵取而从泵喷洒容器以溶液或悬浮液形式输送，或使用适合的推进剂从加压容器或喷洒器呈气溶胶喷雾形式输送。适合于鼻内施用的调配物典型地呈干粉末形式(单独；呈混合物，例如在与乳糖的干掺合物中；或呈混合型组份颗粒，例如与磷脂(诸如磷脂酰胆碱)混合)从干粉末吸入器施用，或使用或不使用适合的推进剂(诸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)从加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选为使用电流体动力学的雾化器，以产生细微雾气)或喷洒器呈气溶胶喷雾形式施用。鼻内使用的粉末可包含生物黏着剂，例如聚葡萄胺糖或环糊精。
在另一实施方式中，本发明包含直肠用剂型。此直肠用剂型可呈例如栓剂形式。可可脂为传统的栓剂基底，但是若适当时可使用各种替代物。
亦可使用在医药技艺中已知的其他载剂材料及施用模式。本发明的药物组合物可以任何熟知的医药技术制备，诸如有效的调配及施用程序。关于有效的调配及施用程序的上述考虑为本技艺中所熟知，且说明于标准教科书中。药物的调配讨论于例如Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,1975；Liberman等人编辑的Pharmaceutical DosageForms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Kibbe等人编辑的Handbook of Pharmaceutical Excipients(3rd Ed.),AmericanPharmaceutical Association,Washington,1999中。
本发明化合物可单独或与其他的治疗剂组合用于治疗各种症状或疾病状态。本发明化合物及其他的治疗剂可同时(以相同剂型或个别剂型)或依序施用。例示的治疗剂可为例如代谢型麸胺酸受体激动剂。
二或多种化合物〝组合〞施用意谓两种化合物以足以使一种化合物的存在改变另一种化合物的生物效应的接近时间施用。二或多种化合物可同时、同步或依序施用。另外，同时施用可通过将化合物在施用前混合或通过将化合物在相同的时间点但是不同的解剖位置上或使用不同的施用途径施用来进行。
词组〝同步施用〞、〝共同施用〞、〝同时施用〞及〝同时地施用〞意谓化合物系组合施用。
本发明进一步包含适合用于执行上述治疗方法的试剂盒。在一个实施方式中，试剂盒含有包含一或多种本发明化合物的第一剂型及用于剂量的容器，其量足以进行本发明方法。
在另一实施方式中，本发明试剂盒包含一或多种本发明化合物。
在另一实施方式中，本发明涉及有用于制备本发明化合物的新颖中间产物。
通用的合成流程
式I化合物可通过下述方法与有机化学领域中已知的合成方法，或与那些本领域技术人员熟悉的修改及衍化法一起制备。本文所使用的起始材料为市场上可取得或可以本领域中已知的惯例方法制备(诸如那些在标准参考书籍所公开的方法，诸如COMPENDIUM OFORGANIC SYNTHETIC METHODS,Vol.I-XII(由Wiley-Interscience所出版))。优选的方法包括(但不限于此)那些下述者。
在任何下列的合成顺序期间，可能需要和/或希望保护所涉及的任何分子上的敏感性或反应性基团。此保护可利用惯例的保护基团达成，诸如那些在T.W.Greene,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley ＆ Sons,1981；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Chemistry,John Wiley ＆ Sons,1991；及T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,JohnWiley ＆ Sons,1999中所述者，将该等并入本文以供参考。
式I化合物或其可医药用的盐可根据本文下述所讨论的反应流程制备。除非另有其他表明，流程中的取代基系如上述所定义。产物的分离及纯化通过一般熟谙的化学家已知的标准程序实现。
本领域技术人员应了解在流程、方法及实施例中所使用的各种符号、上标及下标系为了方便呈现和/或反映该等在流程中引入的顺序而使用，并不意欲有必要对应于所附申请专利范围中的符号、上标或下标。流程代表有用于合成本发明化合物的方法。这些流程不以任何方式限制本发明的范畴。
实验程序及操作实施例
流程I
Figure BDA00001821239100331
其中R1为H的式Ib化合物可如流程1中所示而制备。式V的亚胺通过醛III与经胺基取代的经BOC保护[BOC=叔丁氧基羰基]的环胺IV在适合的惰性溶剂中(诸如二乙醚，或优选为叔丁基甲醚)在从0℃至50℃下(优选为环境温度(ambient temperature))反应而制备。甲苯磺酰基甲基异氰化物[tosmic]试剂VII依照文献所述的两步骤通用程序从醛VI、4-甲苯亚磺酸、甲酰胺及三甲硅基氯而制备(Organic Syntheses;Wiley & Sons:New York,2004;Collect.Vol.10,p.692)。接着咪唑II通过将亚胺V及tosmic试剂VII与碳酸盐碱(诸如碳酸钠或优选为碳酸钾)在适合的极性惰性溶剂中(诸如二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮或优选为N,N-二甲基甲酰胺[DMF])在从0℃至50℃下(优选为环境温度)反应而形成。式Ib化合物从化合物II通过先在酸性条件下使用优选为纯或在二氯甲烷中成为溶液的三氟乙酸[TFA]或以醇系溶剂中(优选为甲醇或乙醇)的HCl移除BOC保护基而制备。所得仲胺与式R3R4L=O的醛或酮的还原胺基化作用得到式Ib化合物。在此R3R4L=O为醛时，此转变较佳地通过将化合物II与该醛在二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或优选为四氢呋喃[THF]中反应及接着在从0℃至100℃的温度下(优选为环境温度至50℃)在做为共溶剂的乙酸存在或不存在下添加适合的氢化物还原剂(诸如氰基硼氢化钠或优选为三乙酰氧基硼氢化钠)来执行。此转变亦可通过形成个别的亚胺中间产物来实现，该中间产物的形成经由醛R3R4L=O与化合物II在脱水剂，诸如无反应性溶剂中(诸如THF或二氯甲烷)的氯化钛(IV)或异丙醇钛(IV)；在甲醇或乙醇中的硫酸镁；在回流甲苯与共沸移除的水中的对-甲苯磺酸的存在下的组合。接着将所得亚胺基物种以氢化物试剂(诸如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)还原，或在适合的金属催化剂(诸如钯/碳或氢氧化钯)存在下氢化，得到式Ib化合物。
流程II
Figure BDA00001821239100341
用于制备式Ic的嘧啶化合物的替代方法显示于流程II中。先制备式VIII的亚胺，该制备通过将2-酮基丙醛与经胺基取代的经BOC保护的环胺IV反应，接着与tosmic试剂VII以类似于流程I中所述形成咪唑II的方式反应，得到经乙酰基取代的咪唑IX。乙烯类酰胺X通过将IX与叔丁氧基双(二甲胺基)甲烷或优选为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(纯或在适合的无反应性溶剂中，诸如二氯甲烷)在从环境温度至120℃的温度下(在此优选75-100℃)加热而制备。其中氢占据2-位置的式IIa的嘧啶可从X通过在从50℃至120℃的温度下以回流甲酰胺或甲酰胺乙酸盐熔融物处理而制备。同样地，在醇溶剂中(诸如乙醇或甲醇)的烷醇化物碱(诸如乙醇钠或甲醇钠)存在下在0℃至回流下(在此以优选环境温度至50℃)以胍盐或经取代的胍盐处理，得到经2-胺基取代的嘧啶IIa。使用与流程I中所述用于转变化合物II成为化合物Ib的相同的通用方法，从化合物IIa进行式Ic化合物的制备。
其中R1可为C1-3烷基或C3-4环烷基的化合物(式I)可根据流程III中所示的程序制备。依照Organic Syntheses;Wiley & Sons:New York,2004;Collect.Vol.10,p.692中所述的程序的修改，将醛VI在优选为升温下以在乙腈与甲苯的混合物中的酰胺及三甲硅基氯处理。添加4-甲苯亚磺酸，提供芳磺基酰胺XI。依照J.A.Murry等人于J.Am.Chem.Soc.2001,123,9696-9697所述的程序，典型地将XI以醛III、噻唑鎓盐催化剂及三乙胺处理，得到酰胺酮XII。在醇溶剂中(诸如甲醇或乙醇)的乙酸存在与经胺基取代的杂环烷基化合物IVa缩合，提供式I化合物。
流程III
式XIX的5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪可依照流程IV中所概述的合成顺序制备。酮XV可通过将芳基酯XIII与甲基杂芳基化合物XIV的阴离子缩合而制备。此阴离子可使用适合的酰胺碱(诸如在无反应性溶剂中(诸如THF或二烷醚)的二异丙基酰胺锂[LDA]或六甲基二硅胺化钠(Sodium hexamethyldisilazide)[LHMDS])产生。生成二酮XVI的XV的氧化作用可以DMSO中的HBr实现。咪唑缩醛XVII经由XVI与二甲氧基乙醛在醚溶剂中(诸如二乙醚或叔丁基甲醚)的乙酸铵存在下缩合而形成。以水性酸(例如，在THF/水中的HCl)处理XVII来生成未掩蔽的醛XVIII，将其与惰性溶剂(诸如THF)混合且以逐步方式在单一反应中以下列者处理：在酸清除剂(诸如三乙胺)的存在下以2-溴乙胺；氢化物还原剂，诸如三乙酰氧基硼氰化钠；及BOC酐，得到化合物XIXa/b的区域异构体。可将XIXa进一步衍化，如先前流程中所示，生成式I化合物。
流程IV
以下例证本发明的各种化合物的合成法。在本发明的范畴内的额外化合物可使用在该等实例中所例证的方法单独或与本技艺中通常已知的技术组合制备。
实验通常在惰性气体(氮气或氩气)下进行，特别在其中使用氧-或水份-敏感试剂或中间产物的例子中。通常使用市售溶剂及试剂而未进一步纯化，包括在适当时的无水溶剂(通常为来自Aldrich ChemicalCompany,Milwaukee,Wisconsin的Sure-SealTM产品)。质谱法数据从液相层析术-质谱法(LCMS)、大气压力化学离子化法(APCI)或气相层析术-质谱法(GCMS)仪器配置所记述。核磁共振(NMR)数据的化学位移参考所使用的氘化溶剂的残余波峰而以每百万计的份数(ppm,δ)表示。
可改变反应条件(反应长度及温度)用于参考其他实例或方法中的程序的合成法。反应通常以薄层层析术或质谱法追踪，且在适当时接受检查。纯化法可于实验之间改变：通常用于溶析液/梯度的溶剂及溶剂比值系经选择以提供适当的Rf或保留时间。
实施例
实施例1：4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(嘧啶-2-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺(1)
Figure BDA00001821239100381
3-{[(1E)-2-酮基亚丙基]胺基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(C1)
将3-胺基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(16.8克，97.5毫摩尔)与2-酮基丙醛(10克，140毫摩尔)的混合物在室温下搅拌5分钟。将所得材料经由硅胶层析术(溶析液：1：1的石油醚：乙酸乙酯)纯化，得到油状的产物，将其直接用于下一步骤中。产量：12.5克，55.2毫摩尔，57％。
3-[5-乙酰基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(C3)
将碳酸钾(15.0克，108毫摩尔)添加至DMF(150毫升)中的1-氟-4-{异氰基[(4-甲苯基)磺酰基]甲基}苯(C2，参见Organic Syntheses;Wiley & Sons:New York,2004;Collect.Vol.10,p.692)(12.5克，43.2毫摩尔)及3-{[(1E)-2-酮基亚丙基]胺基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(C1)(10克，44毫摩尔)的溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时，接着分溶在乙酸乙酯(500毫升)与水(500毫升)之间。将有机层以水(3×500毫升)清洗，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物以硅胶层析术(溶析液：1：1的石油醚：乙酸乙酯)纯化，得到为固体的产物。产量：11克，31毫摩尔，72％。
3-[5-(2-胺基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(C4)
将N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(12克，100毫摩尔)添加至正丙醇(50毫升)中的3-[5-乙酰基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(C3)(5.6克，15.6毫摩尔)的溶液中，且将反应混合物在90℃下搅拌3小时。在此时，将胍盐酸盐(7.2克，75毫摩尔)及碳酸钾(10克，72毫摩尔)添加至反应混合物中。在92℃下再搅拌16小时的后，将反应以氢氧化钠水溶液(5N，10毫升，50毫摩尔)处理且在92℃下持续搅拌16小时。在真空中浓缩的后，将残余物分溶在乙酸乙酯(100毫升)与水(100毫升)之间，且将水相以乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料经由硅胶层析术(溶析液：1：1至1：2的石油醚：乙酸乙酯)纯化，得到为固体的产物。产量：2.1克，5.1毫摩尔，33％。NMR数据从在类似条件下所进行的反应的产物获得。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.46(s，9H)，4.22(dd，J＝9,5Hz，2H)，4.41(dd，J＝9,9Hz，2H)，5.47(m，1H)，6.39(d，J＝5.1Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，7.42-7.47(m，2H)，8.09(d，J＝5.3Hz，1H)，8.25(s，1H)。
4-[1-氮杂环丁烷-3-基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(C5)
将水性氢氯酸(5N，30毫升)添加至甲醇(10毫升)中的3-[5-(2-胺基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(C4)(2.1克，5.1毫摩尔)的溶液中且将反应在室温下搅拌2小时。将溶液浓缩且将残余物以水(100毫升)及乙酸乙酯(100毫升)稀释。在混合物以水性氨调整至pH=9的后，将水层以乙酸乙酯(100毫升)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩，得到成为固体的产物。产量：1.1克，3.5毫摩尔，69％。LCMS m/z 311.4(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.95(br d，J＝7.5Hz，4H)，5.51(m，1H)，6.38(br d，J＝5.2Hz，1H)，7.10(br dd，J=8.5，8.5Hz，2H)，7.44(br dd，J＝8,5Hz，2H)，8.10(br d，J＝5.0Hz，1H)，8.21(br s，1H)。
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(嘧啶-2-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺(1)
将1,2-二氯乙烷(1.0毫升)中的4-[1-氮杂环丁烷-3-基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(C5)(11.2毫克，0.0361毫摩尔)、嘧啶-2-甲醛(5.9毫克，0.055毫摩尔)、三乙胺(0.010毫升，0.072毫摩尔)与乙酸(0.010毫升，0.17毫摩尔)的混合物搅拌30分钟。添加三乙酰氧基硼氰化钠(22.9毫克，0.11毫摩尔)且持续再搅拌18小时，在此时，将反应以稀释的氢氧化钠水溶液骤冷。将水层以1,2-二氯乙烷萃取，接着与有机层合并且在真空中浓缩。以反相HPLC(梯度：5％至60％于水中的乙腈)完成残余物纯化，得到为黄色油的产物。产量：1毫克，0.0025毫摩尔，7％。LCMS m/z 403.6(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.66-3.70(m，2H)，3.96-4.00(m，2H)，4.02(s，2H)，5.34(m，1H)，6.38(d，J＝5.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.38(t，J＝4.9Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.9，5.4Hz，2H)，8.09(d，J＝5.2Hz，1H)，8.24(br s，1H)，8.77(d，J＝5.0Hz，2H)。
实施例2：4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(1-异噁唑-3-基乙基)哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}-N-甲基嘧啶-2-胺(2)
Figure BDA00001821239100401
1-异噁唑-3-基乙醇(C6)
将THF(10毫升)中的异噁唑-3-甲醛(1.00克，10.3毫摩尔)的溶液冷却至-78℃且以二乙醚中的碘化甲基镁溶液(3.0M，3.50毫升，10.5毫摩尔)逐滴处理。将所得固体层以刮勺破坏且允许反应经1小时温热至0℃。在室温下再搅拌1小时的后，将反应以氯化铵饱和水溶液骤冷且以乙酸乙酯萃取。将合并的有机层以水及氯化钠饱和水溶液清洗，经硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。经由硅胶层析术(溶析液：50％于庚烷中的乙酸乙酯)纯化，得到为黄色油的产物(536毫克，以质子NMR光谱法判断75-80％纯度)，将其直接用于下一步骤中。1HNMR(400MHz，CDCl3)，仅产物波峰：δ1.58(d，J＝6.5Hz，3H)，2.34(br d，J＝4.4Hz，1H)，5.10(qd，J＝6.6，4.7Hz，1H)，6.40(d，J＝1.7Hz，1H)，8.36(d，J＝1.7Hz，1H)。
甲烷磺酸1-异噁唑-3-基乙酯(C7)
将甲烷磺酸酐(825毫克，4.74毫摩尔)添加至THF(10毫升)中的1-异噁唑-3-基乙醇(来自先前步骤的C6，536毫克)及三乙胺(0.90毫升，6.5毫摩尔)的溶液中且将反应混合物搅拌18小时。在添加乙酸乙酯的后，将混合物以水清洗，经硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。以质子NMR光谱法判断反应不完全，所以使此材料再接受使用2当量甲烷磺酸酐及以相同方式整理的反应条件。将粗材料以硅胶层析术(溶析液：25％于庚烷中的乙酸乙酯，接着50％于庚烷中的乙酸乙酯)纯化，得到为无色油的产物。产量：276毫克，1.44毫摩尔，经两步骤得到14％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.81(d，J＝6.6Hz，3H)，3.01(s，3H)，5.93(q，J＝6.6Hz，1H)，6.50(d，J＝1.8Hz，1H)，8.45(d，J＝1.7Hz，1H)。
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(1-异噁唑-3-基乙基)哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}-N-甲基嘧啶-2-胺(2)
将乙腈(2毫升)中的4-[4-(4-氟苯基)-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基]-N-甲基嘧啶-2-胺(C8，其可以J.Sisko于2001年5月29日的美国专利第6,239,279B1的方法制备)(75毫克，0.21毫摩尔)、甲烷磺酸1-异噁唑-3-基乙酯(C7)(60毫克，0.31毫摩尔)与碳酸铯(139毫克，0.43毫摩尔)的混合物在70℃下加热24小时。在减压下移除溶剂，提供残余物，将其以硅胶层析术(溶析液：0％，接着5％，接着15％于乙酸乙酯中的甲醇)纯化。将所得无色油溶解在乙酸乙酯/庚烷中，接着在真空中浓缩，得到为白色固体的产物。产量：57毫克，0.13毫摩尔，62％。APCI m/z 448.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(d，J＝6.9Hz，3H)，1.93-2.07(m，2H)，2.12-2.24(m，4H)，2.98-3.08(m，2H)，3.02(d，J＝5.0Hz，3H)，3.94(q，J＝6.9Hz，1H)，4.59(br m，1H)，5.14(br d，J＝5Hz，1H)，6.35(d，J＝1.7Hz，1H)，6.40(d，J＝5.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.46(dd，J＝9.0，5.5Hz，2H)，7.77(s，1H)，8.15(br d，J=5Hz，1H)，8.38(dd，J=1.7，0.6Hz，1H)。
实施例3：4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺(3)
Figure BDA00001821239100421
将2-甲基四氢呋喃(3毫升)及水(1毫升)中的4-[4-(4-氟苯基)-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐(C9，其可以J.Sisko于2001年5月29日的美国专利第6,239,279B1的方法制备)(200毫克，0.534毫摩尔)、2-(氯甲基)嘧啶(110毫克，0.667毫摩尔)及碳酸铯(365毫克，1.12毫摩尔)的浆液在70℃下加热隔夜。将所得溶液冷却且将有机层在真空中浓缩。添加二氯甲烷产生固体；添加庚烷(10毫升)且将所得混合物搅拌10分钟。以过滤得到为固体的标题产物。产量：205毫克，0.476毫摩尔，89％。APCI m/z 431.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.08-2.14(m，4H)，2.30-2.36(m，2H)，3.09(br d，J＝12Hz，2H)，3.84(s，2H)，4.62(m，1H)，6.40(d，J＝5.2Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.39-7.43(m，3H)，8.04(s，1H)，8.13(d，J＝5.2Hz，1H)，8.80(d，J＝5.0Hz，2H)。
实施例4：4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁唑-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺(4)
Figure BDA00001821239100431
将异噁唑-3-甲醛(3.5克，36毫摩尔)添加至THF(20毫升)及二氯甲烷(6毫升)中的4-[4-(4-氟苯基)-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐(C9)(10.0克，26.7毫摩尔)的浆液中。在30分钟的后，添加三乙酰氧基硼氰化钠(95％，17.9克，80.2毫摩尔)且允许反应搅拌18小时。接着以碳酸氢钠饱和水溶液(250毫升)骤冷且以二氯甲烷(400毫升)稀释。将水层以额外的二氯甲烷(250毫升)萃取，将合并的有机层经硫酸镁干燥且过滤。在此时，将有机相与以相同规模所进行的相同反应的有机相合并。在真空中移除溶剂，提供油与固体的混合物，将其经由吸管分离；将固体在二乙醚(300毫升)制成浆液，过滤且以新鲜二乙醚(150毫升)清洗，提供白色固体(16.7克)。将油与二乙醚(100毫升)混合且以过滤收集所得沉淀物，提供额外的白色固体(3.0克)。使合并的粗产物接受在硅胶上的层析术(溶析液：25％于乙酸乙酯中的甲醇)，且将纯化产物从甲醇溶液沉淀，得到为白色固体的标题产物。产量：12.7克，30.3毫摩尔，57％。APCI m/z 420.1(M+1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.90-2.00(m，4H)，2.06-2.12(m，2H)，2.89(br d，J＝11.7Hz，2H)，3.61(s，2H)，4.25(m，1H)，6.41(d，J＝5.0Hz，1H)，6.53(d，J＝1.8Hz，1H)，6.80(br s，2H)，7.13(dd，J＝9.0，9.0Hz，2H)，7.44(dd，J＝9.0，5.6Hz，2H)，8.04(s，1H)，8.21(d，J＝5.0Hz，1H)，8.86(d，J＝1.7Hz，1H)。
实施例5：4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁唑-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}-N-甲基嘧啶-2-胺(5)
Figure BDA00001821239100441
将三乙酰氧基硼氰化钠(135毫克，0.637毫摩尔)添加至THF(10毫升)中的4-[4-(4-氟苯基)-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基]-N-甲基嘧啶-2-胺(C8)(150毫克，0.426毫摩尔)及异噁唑-3-甲醛(49.6毫克，0.511毫摩尔)的溶液中。在室温下90分钟的后，将反应在真空中浓缩且分溶在碳酸氢钠饱和水溶液与乙酸乙酯之间。将水层以乙酸乙酯萃取且将合并的有机层以氯化钠饱和水溶液清洗，经硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩，得到浓稠油。经由硅胶层析术(溶析液：乙酸乙酯，接着10％于乙酸乙酯中的甲醇)纯化，得到黏性油，将其从二乙醚中再浓缩，得到为白色固体的产物。产量：77毫克，0.18毫摩尔，42％。LCMS m/z 434.6(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.99-2.09(m，2H)，2.16-2.22(m，4H)，3.03(m，2H)，3.05(d，J＝5.1Hz，3H)，3.69(s，2H)，4.67(br m，1H)，5.17(m，1H)，6.41(d，J＝5.1Hz，1H)，6.41(d，J=1.7Hz，1H)，7.00(dd，J=8.7，8.7Hz，2H)，7.46(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.77(s，1H)，8.16(br d，J＝4.5Hz，1H)，8.40(d，J=1.6Hz，1H)。
实施例6：4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁唑-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶盐酸盐(6)
Figure BDA00001821239100451
(3E)-4-(二甲胺基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(C10)
将2-丁酮(1升)中的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(147克，1.23摩尔)及1,1-二甲氧基丙酮(146克，1.24摩尔)的溶液在回流下加热20小时。在真空中移除溶剂的后，将残余物在真空下蒸馏，得到油状的产物。产量：145克，0.837摩尔，68％。沸点：132-140℃/0.15托。NMR及MS数据使用在类似条件下所进行的反应的产物获得。LCMSm/z 174.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.77(br s，3H)，3.02(brs，3H)，3.30(s，6H)，4.47(s，1H)，5.23(br d，J＝12.6Hz，1H)，7.63(d，J＝12.6Hz，1H)。
4-(二甲氧基甲基)嘧啶(C11)
将(3E)-4-(二甲胺基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(C10)(147克，0.85摩尔)与甲脒乙酸盐(131克，1.26摩尔)的混合物在110-120℃下加热4小时。在冷却至室温的后，将反应倒入水(250毫升)中且以氯仿(5×100毫升)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物在真空下蒸馏，得到油状的产物。产量：84克，0.54摩尔，64％。沸点：45-50℃/0.2托。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.30(s，6H)，5.21(s，1H)，7.46(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，8.68(d，J＝5.1Hz，1H)，9.12(d，J=1.4Hz，1H)。
嘧啶-4-甲醛(C12)
将水(300毫升)中的4-(二甲氧基甲基)嘧啶(C11)(90克，0.58摩尔)及浓缩氢氯盐(10毫升)的溶液在60-70℃下加热24小时。将混合物冷却且在减压下蒸发，得到玻璃状团块，将其以碳酸钾水溶液碱化且以乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在真空中浓缩且将残余物以蒸馏纯化，得到油状的产物。产量：16.3克，0.15摩尔，26％。GCMS m/z108.0(M+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，9.14(d，J＝5.0Hz，1H)，9.49(d，J 1.5Hz，1H)，9.96(s，1H)。
4-{[(1E)-嘧啶-4-基亚甲基]胺基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(C13)
将嘧啶-4-甲醛(C12)(23.00克，212.8毫摩尔)添加至叔丁基甲醚(1.52升)中的4-胺基哌啶-1-羧酸叔丁酯(42.61克，212.8毫摩尔)的混合物中。在2.5小时的后，将反应过滤且将滤液在真空中浓缩，得到琥珀色油，通常直接取其用于以下步骤。产量：56.30克，193.9毫摩尔，91％。1H NMR(400MHz，CDCl3)部分光谱，特性峰线：δ1.49(s，9H)，7.95(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.81(d，J＝5.2Hz，1H)，9.28(d，J＝1.5Hz，1H)。
4-[4-(4-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(C14)
将DMF(575毫升)中的4-{[(1E)-嘧啶-4-基亚甲基]胺基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(C13)(57.66克，198.6毫摩尔)、1-氟-4-{异氰基[(4-甲苯基)磺酰基]甲基}苯(C2)(38.30克，132.4毫摩尔)与碳酸钾(36.59克，264.8毫摩尔)的混合物搅拌18小时。将反应过滤且将固体以乙酸乙酯清洗及弃置。将合并的滤液以乙酸乙酯(1升)稀释及以水(2×1升)清洗，且将合并的水层以乙酸乙酯(500毫升)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，得到固体，将其与叔丁基甲醚(400毫升)在回流下加热，接着冷却至室温且经1小时粒化。以过滤收集固体且以额外的叔丁基甲醚清洗，将此滤液在减压下浓缩且使用75毫升叔丁基甲醚的相同方式处理，获得第二收成物。以合并的固体得到为白色固体的产物。产量：41.70克，98.47毫摩尔，74％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(s，9H)，1.81-1.92(m，2H)，2.16(br d，J＝12Hz，2H)，2.77-2.85(m，2H)，4.30(br s，2H)，4.90(tt，J＝12.0，3.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，7.17(dd，J＝5.3，1.4Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.9，5.4Hz，2H)，7.79(s，1H)，8.57(d，J＝5.4Hz，1H)，9.29(d，J＝1.5Hz，1H)。
4-[4-(4-氟苯基)-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基]嘧啶(C15)
将TFA(242毫升)添加至二氯甲烷(242毫升)中的4-[4-(4-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(C14)(30.70克，72.49毫摩尔)的溶液中。在18小时的后，将反应以氢氧化钠水溶液(2N)处理，直到混合物的pH达到12.0为止。{注意：潜在的放热}。将水层以二氯甲烷(2×500毫升)萃取且将合并的有机层在真空中浓缩，得到为黄色固体的产物。产量：23.90克，73.91毫摩尔，定量。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.82-1.92(m，2H)，2.14(br d，J＝12Hz，2H)，2.71(ddd，J=12.3，12.3，2.2Hz，2H)，3.22(br d，J=12Hz，2H)，4.82(tt，J＝12.0，3.9Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.16(dd，J＝5.3，1.4Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.9，5.4Hz，2H)，7.83(s，1H)，8.57(d，J＝5.3Hz，1H)，9.30(d，J＝1.4Hz，1H)。
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁唑-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶盐酸盐(6)
将三乙酰氧基硼氰化钠(29.99克，141.5毫摩尔)添加至THF(544毫升)中的4-[4-(4-氟苯基)-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基]嘧啶(C15)(30.50克，94.32毫摩尔)及异噁唑-3-甲醛(10.99克，113.2毫摩尔)的溶液中，且允许反应混合物搅拌18小时。将反应以二氯甲烷(330毫升)稀释且以碳酸氢钠水溶液(875毫升)处理，使pH达到9-10。将水层以二氯甲烷(330毫升)萃取且将合并的有机经硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。将所得固体以硅胶层析术(溶析液：5％于二氯甲烷中的甲醇)纯化，且将产物悬浮在乙酸乙酯(300毫升)中且加热。在回流下加热时，进一步添加乙酸乙酯(50毫升)提供溶液；将其以二乙醚中的HCl溶液(2M，89毫升，178毫摩尔)处理。在冷却至室温的后，将混合物经30分钟粒化，在此时经由过滤收集固体且将其以乙酸乙酯清洗。接着将此材料在乙醇(700毫升)中加热；添加甲醇(150毫升)产生溶液。将混合物沸腾成400毫升体积且以额外的乙醇(300毫升)处理。在冷却至室温且经1小时粒化的后，将混合物过滤且将固体以乙醇清洗，接着在乙醇(247毫升)中加热至回流。在冷却的后，将混合物经1小时粒化，过滤且以乙醇清洗，得到为固体的产物。将硅胶管柱以甲醇冲洗且将溶析液在真空中浓缩，提供额外的固体，通过将混合物加热至回流而将其溶解在乙酸乙酯(250毫升)中。添加二乙醚中的HCl溶液(2N，30毫升，60毫摩尔)，接着将混合物冷却至室温且将其经30分钟粒化。经由过滤收集盐酸盐且将其以乙酸乙酯清洗；接着在乙醇(114毫升)中加热至回流，冷却，经1小时粒化，过滤且以乙醇清洗，得到为固体的额外产物。两批的组合产量：35.4克，80.3毫摩尔，85％。LCMS数据系从在类似条件下所进行的反应的产物获得。LCMS m/z 405.5(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.53-2.69(m，4H)，3.36-3.45(m，2H)，3.81(br d，J＝12Hz，2H)，4.60(br s，2H)，5.17-5.25(m，1H)，6.86(d，J＝1.8Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，7.37(dd，J=5.3，1.4Hz，1H)，7.50(dd，J=8.9，5.2Hz，2H)，8.80(d，J＝5.3Hz，1H)，8.87(d，J＝1.8Hz，1H)，9.42(d，J＝1.5Hz，1H)，9.58(br s，1H)。
实施例7：4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁唑-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺(7)
Figure BDA00001821239100491
3-[5-(2-胺基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(C17)
3-[5-乙酰基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯[C16，其根据用于合成实施例1中的3-[5-乙酰基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(C3)的通用程序而制备，除了使用3-胺基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替3-胺基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯以外；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(s，9H)，2.13(s，3H)，2.22(m，1H)，2.45(m，1H)，3.47-3.88(m，4H)，5.55(m，1H)，7.15(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，7.46(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.69(br s，1H)]，接受类似于那些用于制备实施例1中的3-[5-(2-胺基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(C4)的反应条件，得到为固体的产物。产量：6.1克，14.4摩尔，67％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.48(s，9H)，2.32-2.50(m，2H)，3.48-3.65(m，3H)，3.81(m，1H)，5.42(m，1H)，6.42(d，J＝4.9Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，7.43(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)，7.92(s，1H)，8.13(d，J＝4.5Hz，1H)。
4-[4-(4-氟苯基)-1-吡咯烷-3-基-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(C18)
将3-[5-(2-胺基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(C17)使用在实施例1中转变3-[5-(2-胺基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(C4)成为4-[1-氮杂环丁烷-3-基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(C5)所使用的相同条件转化成产物。获得为固体的产物。产量：3.3克，10毫摩尔，69％。LCMS m/z 325.6(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.09-2.18(m，1H)，2.32-2.41(m，1H)，2.98-3.11(m，2H)，3.16-3.23(m，1H)，3.3(假定为m，1H；被溶剂信号所遮掩)，5.26(m，1H)，6.42(d，J＝5.1Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.42(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，8.05(s，1H)，8.14(d，J=5.3Hz，1H)。
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁唑-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺(7)
将三乙胺(0.5毫升，3.6毫摩尔)添加至甲苯(5毫升)中的4-[4-(4-氟苯基)-1-吡咯烷-3-基-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(C18)(300毫克，0.925毫摩尔)及异噁唑-3-甲醛(90毫克，0.93毫摩尔)的溶液中且将混合物在80℃下加热16小时。在冷却至室温的后，将反应以三乙酰氧基硼氰化钠(500毫克，2.36毫摩尔)处理且在80℃下再搅拌3小时。在真空中移除溶剂且将残余物分溶在乙酸乙酯(20毫升)与水(20毫升)之间。将水层以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。以硅胶上的制备性薄层层析术(溶析液：乙酸乙酯)纯化，得到为固体的产物。产量：60毫克，0.15毫摩尔，16％。LCMS m/z 406.6(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.10(m，1H)，2.50-2.59(m，2H)，2.84(dd，J＝10.5，6.7Hz，1H)，3.09(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，3.16(m，1H)，3.85(AB四重峰线，JAB=14.0Hz，ΔAB=23.1Hz，2H)，5.29(m，1H)，6.40(d，J＝4.9Hz，1H)，6.55(br s，1H)，7.07(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，8.12(d，J=5.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.63(brs，1H)。
实施例8：4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁唑-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶(8)
Figure BDA00001821239100511
4-[4-(4-氟苯基)-1-吡咯烷-3-基-1H-咪唑-5-基]嘧啶(C20)
将3-[4-(4-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(C19，其根据用于合成实施例7中的3-[5-(2-胺基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(C17)的通用程序而制备，除了使用甲脒乙酸盐代替胍盐酸盐以外)使用类似于那些在实施例7中转变3-[5-(2-胺基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(C17)成为4-[4-(4-氟苯基)-1-吡咯烷-3-基-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(C18)所使用的条件转化成产物。获得为固体的产物。产量：1.58克，5.11毫摩尔，70％。LCMS m/z 310.4(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.16(m，1H)，2.37(m，1H)，3.02(m，1H)，3.09(dd，J＝12.2，4.6Hz，1H)，3.21(m，1H)，3.3(假定为m，1H；被溶剂信号所遮掩)，5.32(m，1H)，7.09(dd，J＝8.6，8.6Hz，2H)，7.26(d，J＝5.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.3，5.5Hz，2H)，8.15(s，1H)，8.63(d，J＝5.5Hz，1H)，9.28(s，1H)。
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁唑-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶(8)
将4-[4-(4-氟苯基)-1-吡咯烷-3-基-1H-咪唑-5-基]嘧啶(C20)根据用于合成实施例1中的4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(嘧啶-2-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺(1)的通用程序转化成产物，除了粗产物以硅胶层析术(梯度：50％至100％于庚烷中的乙酸乙酯，接着以1％于乙酸乙酯中的三乙胺溶析)纯化以外。获得为白色固体的产物。产量：205毫克，0.525毫摩尔，41％。LCMS m/z 391.0(M+1)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.07-2.16(m，1H)，2.48-2.58(m，2H)，2.82(dd，J＝10.5，6.7Hz，1H)，3.12(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)，3.15-3.20(m，1H)，3.85(AB四重峰线，JAB=13.9Hz，ΔAB=22.0Hz，2H)，5.30-5.35(m，1H)，6.54(d，J＝1.7Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.9，8.9Hz，2H)，7.24(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.9，5.4Hz，2H)，8.29(s，1H)，8.61(d，J＝5.4Hz，1H)，8.63(d，J＝1.7Hz，1H)，9.26(d，J＝1.2Hz，1H)。
实施例9：4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(1R)-异噁唑-3-基乙基]哌啶-4-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶(9)
实施例10：4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(1S)-异噁唑-3-基乙基]哌啶-4-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶(10)
Figure BDA00001821239100521
将碳酸铯(1.5克，4.6毫摩尔)及4-[4-(4-氟苯基)-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基]嘧啶(C15)(600毫克，1.86毫摩尔)添加至DMF(40毫升)中的甲烷磺酸1-异噁唑-3-基乙酯(C7)(1.2克，6.3毫摩尔)的溶液中且将反应在60℃下搅拌18小时。添加乙酸乙酯(200毫升)且将混合物以水(3×40毫升)清洗，以氯化钠饱和水溶液清洗，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物以制备性HPLC(管柱：Phenomenex Luna,250×50毫米；移动相A：0.1％于水中的TFA；移动相B：0.1％于乙腈中的TFA；梯度：11％至36％B)纯化，提供两种对映异构产物的混合物，将其以手性HPLC(管柱：Chiralcel OD,250×20毫米；10微米；移动相A：超临界二氧化碳；移动相B：含有0.05％二乙胺的2-丙醇)分离，得到为黄色油的4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(1R)-异噁唑-3-基乙基]哌啶-4-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶(9；绝对构象经暂时指定)(产量：30毫克，0.072毫摩尔，4％)[LCMS m/z 419.2(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(d，J＝6.9Hz，3H)，1.93-2.06(m，2H)，2.12-2.28(m，4H)，2.98-3.05(m，2H)，3.96(q，J＝6.9Hz，1H)，4.60-4.68(m，1H)，6.34(d，J＝1.4Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，7.15(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)，7.83(s，1H)，8.38(br s，1H)，8.55(d，J＝5.3Hz，1H)，9.27(brs，1H)；使用Chiralpak OD-H管柱(250×4.6毫米，5微米；移动相A：超临界二氧化碳；移动相B：含有0.05％二乙胺的2-丙醇；梯度：5％至40％B)的2.81分钟保留时间]及成为黄色油的4-[4-(4-氟苯基)-1-{1-[(1S)-异噁唑-3-基乙基]哌啶-4-基}-1H-咪唑-5-基]嘧啶(10；绝对构象经暂时指定)(产量：30毫克，0.072毫摩尔，4％)[LCMS m/z419.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(d，J＝6.9Hz，3H)，1.93-2.06(m，2H)，2.11-2.27(m，4H)，2.98-3.06(m，2H)，3.96(q，J＝6.9Hz，1H)，4.60-4.68(m，1H)，6.34(d，J＝1.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，7.14(br d，J＝5.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.83(s，1H)，8.39(br s，1H)，8.55(d，J＝5.3Hz，1H)，9.27(br s，1H)；保留时间：2.65分钟，使用与上述1R对映异构体详述的分析用HPLC的相同系统]。
实施例11：2-{[4-(4-苯基-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}嘧啶(11)
Figure BDA00001821239100531
4-(4-苯基-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(C22)
将DMF(3毫升)中的碳酸钾(107毫克，0.774毫摩尔)、1-{[异氰基(苯基)甲基]磺酰基}-4-甲苯(C21，参见Organic Syntheses;Wiley &Sons:New York,2004;Collect.Vol.10,p.692)(0.209克，0.770毫摩尔)与4-{[(1E)-嘧啶-4-基亚甲基]胺基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(C13)(582毫克，2.00毫摩尔)的混合物在室温下搅拌18小时，接着以氢氧化钠水溶液(1N，50毫升)稀释。将混合物以乙酸乙酯萃取且将合并的有机层以氯化锂水溶液清洗，经硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。经由硅胶层析术(溶析液：50％，接着75％于庚烷中的乙酸乙酯)纯化，得到奶油色固体的产物。产量：267毫克，0.658毫摩尔，85％。APCI m/z406.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(s，9H)，1.82-1.92(m，2H)，2.17(br d，J＝12Hz，2H)，2.77-2.86(m，2H)，4.26-4.34(m，2H)，4.93(tt，J＝12，4Hz，1H)，7.20(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.32-7.36(m，3H)，7.42-7.45(m，2H)，7.80(s，1H)，8.54(d，J＝5.3Hz，1H)，9.28(d，J＝1.3Hz，1H)。
4-(4-苯基-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基)嘧啶(C23)
将TFA(2毫升)添加至二氯甲烷(5毫升)中的4-(4-苯基-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(C22)(267毫克，0.658毫摩尔)的溶液中。在2小时的后，将反应在真空中浓缩且接着以碳酸氢钠饱和水溶液处理。将混合物以温乙酸乙酯萃取且将合并的有机层以氯化钠饱和水溶液清洗，经硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。将所得浅黄色油经数天的过程固化，提供105毫克产物，其受到约20％的相对湿度的污染。白色细针从水层沉淀；以过滤收集，得到奶油色固体的额外产物。来自水层的产量：54毫克，0.18毫摩尔，27％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.83-1.93(m，2H)，2.12-2.18(m，2H)，2.72(ddd，J=12.3，12.3，2.3Hz，2H)，3.20-3.25(m，2H)，4.85(tt，J＝12.0，4.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.30-7.36(m，3H)，7.42-7.45(m，2H)，7.85(s，1H)，8.54(d，J＝5.4Hz，1H)，9.30(d，J＝1.4Hz，1H)。
2-{[4-(4-苯基-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}嘧啶(11)
此标题产物通过将4-(4-苯基-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基)嘧啶(C23)与2-(氯甲基)嘧啶根据用于合成实施例3中的4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺(3)的通用程序反应而制备。在此例子中，在反应混合物浓缩的后，将残余物分溶在乙酸乙酯与水之间。将有机层以氯化钠饱和水溶液清洗，经硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。经由硅胶层析术(溶析液：25％于乙酸乙酯中的甲醇)完成纯化，得到白色固体的产物。产量：63毫克，0.16毫摩尔，62％。APCI m/z 398.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.11-2.20(m，4H)，2.23-2.32(m，2H)，3.13(br d，J＝12Hz，2H)，3.87(s，2H)，4.78(tt，J＝11，4.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.22(t，J＝4.9Hz，1H)，7.29-7.34(m，3H)，7.41-7.44(m，2H)，7.85(s，1H)，8.53(br d，J＝5.4Hz，1H)，8.76(d，J＝4.9Hz，2H)，9.29(br d，J＝1.5Hz，1H)。
实施例12：N-甲基-4-{4-苯基-1-[1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺(12)
Figure BDA00001821239100551
4-{5-[2-(甲胺基)嘧啶-4-基]-4-苯基-1H-咪唑-1-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(C25)
将4-(5-乙酰基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯[C24，其根据用于合成实施例1中的3-[5-乙酰基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(C3)的通用程序制备，除了使用4-胺基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-胺基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯及使用1-{[异氰基(苯基)甲基]磺酰基}-4-甲苯(C21)而非1-氟-4-{异氰基[(4-甲苯基)磺酰基]甲基}苯(C2)](414毫克，1.12毫摩尔)与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4毫升)的混合物加热至100℃经18小时，接着冷却且在真空中浓缩。将残余物溶解在无水甲醇(2毫升)中且添加至甲醇中的N-甲胍溶液[其通过将钠金属(70毫克，3毫摩尔)与无水甲醇(2毫升)反应，接着添加N-甲胍盐酸盐(413毫克，3.77毫摩尔)至所得甲醇钠溶液中而制备]中。将反应混合物在50℃下加热21小时，接着冷却至室温且以水(1毫升)处理。以过滤收集固体，以碳酸氢钠饱和水溶液及水冲洗且干燥，得到为浅黄褐色固体的产物。产量：230毫克，0.53毫摩尔，47％。APCI m/z 435.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(s，9H)，1.82-1.93(m，2H)，2.19(br d，J＝12Hz，2H)，2.73-2.82(m，2H)，3.06(d，J＝5.1Hz，3H)，4.26-4.35(m，2H)，4.81-4.90(m，1H)，5.16-5.21(m，1H)，6.45(d，J＝5.1Hz，1H)，7.28-7.34(m，3H)，7.48-7.51(m，2H)，7.75(s，1H)，8.15(br d，J＝4.9Hz，1H)。
N-甲基-4-(4-苯基-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(C26)
标题化合物从4-{5-[2-(甲胺基)嘧啶-4-基]-4-苯基-1H-咪唑-1-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(C25)制备，该制备根据用于合成在实施例11中的4-(4-苯基-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基)嘧啶(C23)的通用程序。在此例子中，在有机层经硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩的后，获得成为白色固体的产物。产量：174毫克，0.520毫摩尔，100％。APCI m/z335.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.09-2.20(m，2H)，2.37(brd，J=12Hz，2H)，2.97(s，3H)，3.0-3.04(m，2H)，3.41-3.46(m，2H)，4.93(假定为tt，J=12，4Hz，1H；被水信号部分遮掩)，6.33(d，J=5.1Hz，1H)，7.27-7.35(m，3H)，7.37-7.41(m，2H)，8.05(s，1H)，8.09(d，J=5.1Hz，1H)。
N-甲基-4-{4-苯基-1-[1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺(12)
标题产物通过N-甲基-4-(4-苯基-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(C26)与2-(氯甲基)嘧啶的反应而制备，该制备根据用于合成实施例3中的4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺(3)的通用程序。在此例子中，在反应冷却至室温的后，将其以二氯甲烷(20毫升)及水(2毫升)稀释。将有机层经硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩，提供浅黄色固体，将其溶解在少量二氯甲烷中。添加庚烷造成固体沉淀；将此混合物搅拌30分钟且接着以过滤收集固体，以庚烷清洗及以二乙醚清洗，得到为浅黄色固体的产物。产量：106毫克，0.248毫摩尔，34％。APCI m/z 427.1(M+1)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.12-2.17(m，4H)，2.29-2.36(m，2H)，2.97(s，3H)，3.11(br d，J＝12Hz，2H)，3.85(s，2H)，4.74(br s，1H)，6.34(d，J＝5.1Hz，1H)，7.29-7.35(m，3H)，7.38-7.43(m，3H)，8.06(s，1H)，8.09(br d，J＝5Hz，1H)，8.80(d，J＝4.9Hz，2H)。
实施例13：4-{1-[1-(异噁烷-3-基甲基)哌啶-4-基]-4-苯基-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺盐酸盐(13)
Figure BDA00001821239100571
将4-(4-苯基-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺[C27，其以类似于合成实施例12中所述的N-甲基-4-(4-苯基-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(C26)的方式从4-(5-乙酰基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(C24)制备，但是使用胍盐酸盐代替N-甲胍盐酸盐]与异噁唑-3-甲醛根据用于合成实施例5中的4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁唑-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}-N-甲基嘧啶-2-胺(5)的通用程序反应。获得成为黄色固体的4-{1-[1-(异噁烷-3-基甲基)哌啶-4-基]-4-苯基-1H-咪唑-5-基}嘧啶-2-胺(13的游离碱)。产量：101毫克，0.252毫摩尔，29％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.97-2.08(m，2H)，2.12-2.24(m，4H)，3.03(br d，J＝12Hz，2H)，3.69(s，2H)，4.59(tt，J＝11.8，4.0Hz，1H)，5.07(br s，2H)，6.41(d，J＝1.7Hz，1H)，6.54(d，J＝5.2Hz，1H)，7.27-7.34(m，3H)，7.46-7.50(m，2H)，7.78(s，1H)，8.17(d，J＝5.2Hz，1H)，8.40(br d，J＝1.5Hz，1H)。将此固体溶解在乙酸乙酯中，以二乙醚中的氯化氢溶液(2N，1当量)处理且允许搅拌18小时。以过滤收集所得固体，得到为浅黄色固体的标题产物。产量：70毫克，0.16毫摩尔，19％。
实施例14：4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁烷-3-基甲基)哌啶-4-基]-2-甲基-1H-咪唑-5-基}嘧啶(14)
Figure BDA00001821239100581
N-{(4-氟苯基)[(4-甲苯基)磺酰基]甲基}乙酰胺(C28)
将乙腈(12毫升)及甲苯(12毫升)中的4-氟苯甲醛(3.18克，25.6毫摩尔)、乙酰胺(3.78克，64.0毫摩尔)与三甲硅基氯(3.58毫升，28.2毫摩尔)的混合物在50℃下加热1小时。添加额外的乙酰胺(1.28克，21.7毫摩尔)及三甲硅基氯(1.2毫升，9.5毫摩尔)且持续加热90分钟，在此时添加4-甲苯亚磺酸(6.00克，38.4毫摩尔)。允许反应在50℃下继续进行18小时，接着冷却至室温且以叔丁基甲醚(20毫升)稀释。在搅拌5分钟的后，将混合物进一步以水(100毫升)稀释，冷却至0℃经1小时且过滤；将收集的固体以叔丁基甲醚冲洗。获得成为白色固体的产物。产量：4.276克，13.3毫摩尔，52％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.77(s，3H)，2.41(s，3H)，6.34(d，J＝10.5Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.9，8.9Hz，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)，7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，9.39(d，J=10.5Hz，1H)。
4-[4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(C30)
根据J.A.Murry等人的J.Am.Chem.Soc.2001,123,9696-9697的方法，将N-{(4-氟苯基)[(4-甲苯基)磺酰基]甲基}乙酰胺(C28)(250毫克，0.778毫摩尔)与碘化5-(2-羟乙基)-3,4-二甲基-1,3-噻唑-3-鎓盐(44.5毫克，0.156毫摩尔)组合，将反应烧瓶排气且以氮气再填充两次。添加二氯甲烷(4毫升)，接着添加嘧啶-4-甲醛(92.5毫克，0.856毫摩尔)且将反应混合物加热至35-40℃，接着以三乙胺(1.63毫升，11.7毫摩尔)处理；将反应在35℃下搅拌1小时，接着冷却至室温。部分试验：LCMS m/z 274.5[(M+1)为N-[1-(4-氟苯基)-2-酮基-2-嘧啶-4-基乙基]乙酰胺(C29)]。在室温下2小时的后，将混合物在真空中浓缩，溶解在乙醇(4毫升)中且以乙酸(0.22毫升，3.8毫摩尔)及4-胺基哌啶-1-羧酸叔丁酯(358毫克，1.79毫摩尔)处理。将反应加热至回流经3小时，接着在减压下浓缩且以乙酸乙酯及碳酸氢钠水溶液稀释，直到混合物为碱性为止。将混合物以乙酸乙酯萃取且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤及且真空中浓缩。将残余物以硅胶层析术(溶析剂：5％于乙酸乙酯中的甲醇)纯化，提供产物。产量：60毫克，0.14毫摩尔，18％。LCMS m/z 438.6(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.95-2.00(m，2H)，2.12-2.23(m，2H)，2.61(s，3H)，2.68-2.77(m，2H)，4.21-4.33(m，2H)，4.65(tt，J＝12.4，3.9Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，7.12(dd，J＝5.2，1.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)，8.54(d，J＝5.3Hz，1H)，9.27(d，J＝1.3Hz，1H)。
4-[4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基]嘧啶(C31)
标题化合物从4-[4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(C30)制备，该制备根据用于合成实施例12中的N-甲基-4-(4-苯基-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(C26)的通用程序，除了在此例子中以二氯甲烷进行萃取以外。产量：35.7毫克，0.106毫摩尔，50％。LCMS m/z 338.5(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.96-2.01(m，2H)，2.14-2.24(m，3H)，2.61-2.68(m，2H)，2.65(s，3H)，3.19-3.24(m，2H)，4.57(tt，J＝12.3，3.9Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.12(dd，J＝5.3，1.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.9，5.5Hz，2H)，8.55(d，J＝5.3Hz，1H)，9.30(d，J＝1.3Hz，1H)。
4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁烷-3-基甲基)哌啶-4-基]-2-甲基-1H-咪唑-5-基}嘧啶(14)
化合物14从4-[4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基]嘧啶(C31)制备，该制备根据用于合成实施例5中的4-{4-(4-氟苯基)-1-[1-(异噁唑-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}-N-甲基嘧啶-2-胺(5)的通用程序，除了以二氯甲烷进行萃取及用于层析术的溶析剂为5％于二氯甲烷中的甲醇以外。获得成为固体的产物。产量：10毫克，0.024毫摩尔，23％。LCMS m/z 419.6(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.95-2.00(m，2H)，2.15(ddd，J=11.8，11.8，2.0Hz，2H)，2.27-2.37(m，2H)，2.65(s，3H)，3.01(br d，J＝11.6Hz，2H)，3.67(s，2H)，4.48(tt，J＝12.4，4.0Hz，1H)，6.39(d，J＝1.7Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.12(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.8，5.4Hz，2H)，8.38(d，J＝1.7Hz，1H)，8.55(d，J＝5.3Hz，1H)，9.30(d，J＝1.4Hz，1H)。
额外的实施例结构显示于表1及2中。表1及2给出这些额外实施例的物理数据及制备信息，且表3含有所有实施例的相关生物数据。
方法
方法A：以4-{4-(4-氟苯基)-1-[(经1-取代的)哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基}嘧啶(实施例29)的合成法例示的还原胺基化作用
Figure BDA00001821239100611
将二氯甲烷(1毫升)中的4-[4-(4-氟苯基)-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基]嘧啶(C15)(0.068毫摩尔)的溶液添加至含有适当的醛(0.075毫摩尔)的小瓶中且将混合物以三乙胺(0.15毫摩尔)及乙酸(0.38毫摩尔)处理。将小瓶摇动30分钟，在此时添加三乙酰氧基硼氰化钠(0.22毫摩尔)且持续再摇动66小时。将反应以氢氧化钠水溶液(1N，2毫升)骤冷，添加至二氯甲烷(2毫升)中且摇动。将有机层分开且经由空的固相萃取匣过滤，并将滤液在真空中浓缩。将残余物溶解在二甲亚砜(1毫升)中且以反相HPLC(管柱：Waters XBridge C18，5微米；移动相A：0.03％于水中的NH4OH(v/v)；移动相B：0.03％于乙腈中的NH4OH(v/v)；梯度：15％至95％B)纯化。参见表2的特征数据；生物活性提供于表3中。
方法B：以4-[4-(4-氟苯基)-1-[(经1-取代的)哌啶-4-基]-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺，三氟乙酸盐(实施例17-28)的合成法例示的还原胺基化作用
Figure BDA00001821239100612
将1：1的DMF与二氯甲烷的混合物(0.50毫升)中的4-[4-(4-氟苯基)-1-哌啶-4-基-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐(C9)(0.075毫摩尔)的浆液添加至含有适当的醛(0.075毫摩尔)的小瓶中。添加三乙酰氧基硼氰化钠(约50毫克，0.24毫摩尔)且将混合物摇动18小时。添加氢氧化钠水溶液(1N，1.5毫升)，接着添加二氯甲烷(2.0毫升)中且将小瓶涡漩15分钟。将水层以二氯甲烷(2×1.0毫升)萃取且将合并的有机层在真空中浓缩。添加二甲亚砜(0.5毫升)中且将样品过滤，以额外的二甲亚砜(0.5毫升)稀释且以反相HPLC(管柱：Waters Sunfire C18，5微米；移动相A：0.05％于水中的TFA(v/v)；移动相B：0.05％于乙腈中的TFA(v/v)；梯度：5％至95％B)纯化。参见表2的特征数据；生物活性提供于表3中。
激酶检定法：CK1δ激酶检定法是在含有10μM ATP、2nM CK1δ酶及42μM肽基质PLSRTLpSVASLPGL的标准缓冲液中执行。将反应在25℃下保温85分钟。酶抑制作用系在1微升CK1δ抑制剂或4％DMSO存在下执行。在PerkinElmer EnVision平盘读取机(PerkinElmer,Waltham,WA)上的荧光输出检测系如激酶-Glo检定法(Promega)所述来执行。
CK1ε激酶检定法系在含有10μM ATP、2.5nM
CK1ε野生型酶及42μM浓度的肽基质
PLSRTLpSVASLPGL的标准缓冲液中执行(Flotow等人，1990)。将反应在25℃下保温70分钟。酶抑制作用系在1微升CK1ε抑制剂或4％DMSO存在下执行。检测系如激酶-Glo检定法(Promega)所述来进行。荧光输出系在PerkinElmer EnVision平盘读取机(PerkinElmer,Waltham,WA)上测量。
表1
Figure BDA00001821239100621
Figure BDA00001821239100631
1NMR及MS数据在形成盐酸盐之前以游离碱所获得。
表2
Figure BDA00001821239100632
Figure BDA00001821239100633
Figure BDA00001821239100641
Figure BDA00001821239100651
Figure BDA00001821239100661
1分析用HPLC方法-管柱：Waters XBridge C18，4.6×50毫米，3.5微米；移动相A：0.1％于水中的NH4OH(v/v)；移动相B：0.1％于乙腈中的NH4OH(v/v)；流速：2毫升/分钟。
  梯度：
  0分钟   5%B
  4分钟   95%B
  5分钟   95%B
2分析用HPLC方法-管柱：Advanced Materials Technology HaloC18，3.0×30毫米，2.7微米；移动相A：0.01％于水中的TFA(v/v)；移动相B：0.01％于乙腈中的TFA(v/v)；流速：1.5毫升/分钟。
  梯度：
  0分钟   5%B
  2.3分钟   95%B
  2.5分钟   95%B
3分析用HPLC方法-管柱：Waters XBridge C18，4.6×50毫米，3.5微米；移动相A：0.1％于水中的NH4OH(v/v)；移动相B：0.1％于乙腈中的NH4OH(v/v)；流速：2毫升/分钟。
  梯度：
  0分钟   10%B
  4分钟   95%B
  5分钟   95%B
4在此例子中的制备性HPLC纯化法如方法A中所述方式进行。
5分析用HPLC方法-管柱：Waters Atlantis dC18，4.6×50毫米，5微米；移动相A：0.1％于水中的TFA(v/v)；移动相B：0.1％于乙腈中的TFA(v/v)；流速：2毫升/分钟。
  梯度：
  0分钟   5%B
  4分钟   95%B
  5分钟   95%B
表3-实施例1-42的生物数据
Figure BDA00001821239100681
Figure BDA00001821239100691
_____*5-16次测定的几何平均值

Claims (15)

1.一种式I化合物：
Figure FDA00001821239000011
或其可医药用的盐，其中：
A为含氮的4-至7-元杂环烷基，或另外地A能与其连接的环经由R1直接稠合；
L为C1-3烷基，
R1为氢、C1-3烷基或C3-4环烷基；
每个R2独立为C1-3烷基、氟、羟基、C1-3烷氧基或氰基；
R3为氢、C1-3烷基或C3-4环烷基；
R4为具有1至3个杂原子的5-至10-元杂芳基，任选地被1至3个R7取代基取代；
R5为氢或-N(R8)2；
R6为氢、卤素或C1-3烷基；
每个R7独立为卤素、-(CH2)t-Fq、C1-3烷基、-CF3、-(CH2)t-C3-4环烷基、-(CH2)t-O-C1-3烷基、-(CH2)t-氰基或-(CH2)t-羟基；
Z为N或-CR9；
每个R8独立为氢或C1-3烷基；
R9为氢、C1-3烷基或卤素；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
q为1、2或3；
t为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A为含氮的4-至7-元杂环烷基且
Figure FDA00001821239000021
连接至环N；
L为C1烷基；
每个R2独立为C1-3烷基或氟；
每个R7独立为卤素、-(CH2)t-Fq、C1-3烷基、-CF3、-(CH2)t-C3-4环烷基或-(CH2)t-O-C1-3烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中A为含氮的5-元杂环烷基，其中所述杂环烷基为吡咯烷且
Figure FDA00001821239000022
连接至吡咯烷的环N，以及m为0。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中A为含氮的6-元杂环烷基，其中所述杂环烷基为哌啶且连接至哌啶的环N，以及m为0。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n为1及R7为氟。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z为N及R5为-N(R8)2，其中每个R8为氢。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为氢或C1- 3烷基。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4为5-元杂芳基，其中所述杂芳基为任选地被1或2个R7取代基取代的异噁唑，以及t为0。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为氢或C1- 3烷基。
10.一种抑制患者中的CK1δ或CK1ε活性的方法，其包含施用治疗有效量的CK1δ或CK1ε抑制剂。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述CK1δ或CK1ε活性抑制作用导致昼夜节律期延长。
12.一种治疗神经及精神性疾病或病症的方法，其包含：以有效治疗此等病症的量的权利要求1所述的化合物或其可医药用的盐施用于哺乳类动物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述疾病或病症为情绪失调症或睡眠障碍症。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述情绪失调症选自忧郁症及躁郁症。
15.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物，以及可医药用的载剂。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107847480A (zh) * 2015-03-23 2018-03-27 墨尔本大学 呼吸性疾病的治疗
CN110753688A (zh) * 2017-05-03 2020-02-04 墨尔本大学 用于治疗呼吸系统疾病的化合物
US10865384B2 (en) 2014-02-07 2020-12-15 Agency For Science, Technology And Research 2,4,5-tri-substituted azole-based casein kinase 1 inhibitors as inducers for cardiomyogenesis

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2094836B1 (en) 2006-11-15 2016-06-08 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Generation of inner ear cells
DK3181133T3 (da) * 2010-12-20 2019-08-26 Pfizer Nye kondenserede pyridinforbindelser som casein-kinasehæmmere
EP2935271B1 (en) 2012-12-21 2017-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Novel substituted imidazoles as casein kinase 1 / inhibitors
US9732065B2 (en) 2013-05-30 2017-08-15 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Cyclic aminomethyl pyrimidine derivative
WO2016022776A2 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Increasing atoh1 life to drive sensorineural hair cell differentiantion
US11185536B2 (en) * 2015-12-04 2021-11-30 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treatment of hearing loss by inhibition of casein kinase 1
WO2017132530A1 (en) 2016-01-29 2017-08-03 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Expansion and differentiation of inner ear supporting cells and methods of use thereof
US10973820B2 (en) 2017-12-13 2021-04-13 Facio Intellectual Property B.V. Compounds for treatment of diseases related to DUX4 expression
MX2021002652A (es) * 2018-09-09 2021-09-23 Qanatpharma Ag Uso de inhibidores de caseina-cinasa 1 para el tratamiento de enfermedades vasculares.
US20220002269A1 (en) * 2018-11-07 2022-01-06 The University Of Melbourne Novel compounds for the treatment of respiratory diseases
TW202112368A (zh) 2019-06-13 2021-04-01 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合
EP4126878A1 (en) * 2020-03-27 2023-02-08 Gritscience Biopharmaceuticals Co., Ltd. Compounds as casein kinase inhibitors
WO2021190616A1 (en) * 2020-03-27 2021-09-30 Gritscience Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for inhibiting casein kinases

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995002591A1 (en) * 1993-07-16 1995-01-26 Smithkline Beecham Corporation Tri-substituted imidazoles having multiple therapeutic properties
US6096739A (en) * 1996-03-25 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06502178A (ja) * 1990-12-31 1994-03-10 藤沢薬品工業株式会社 イミダゾトリアジン誘導体
US6239279B1 (en) 1998-12-16 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
GB0108770D0 (en) * 2001-04-06 2001-05-30 Eisai London Res Lab Ltd Inhibitors
AU2002316279B2 (en) * 2001-06-18 2007-08-23 The Rockefeller University Regulation of neuronal function through metabotropic glutamate receptor signaling pathways
AU2004303826A1 (en) * 2003-12-11 2005-07-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 1H-pyrrolo[3,2-b, 3,2-c, and 2,3-c]pyridine-2-carboxamides and related analogs as inhibitors of casein kinase I Epsilon
ATE445396T1 (de) * 2004-08-19 2009-10-15 Aventis Pharma Inc 3-arylthioindol-2-carbonsäureamidderivate und ihre analoge als hemmer von caseinkinase i
JO2629B1 (en) * 2004-08-19 2012-06-24 افينتيس فارما سوتيكالز انك Branched carboxylic acid amides containing thienobirol, carboxylic acid amides containing pyrolithiazole, and the like as kinase inhibitors casein epsilon
US8101625B2 (en) * 2005-10-21 2012-01-24 Exelixis, Inc. Pyrimidinones as Casein Kinase II (CK2) modulators
EP2308866A1 (de) * 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
DK3181133T3 (da) * 2010-12-20 2019-08-26 Pfizer Nye kondenserede pyridinforbindelser som casein-kinasehæmmere

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995002591A1 (en) * 1993-07-16 1995-01-26 Smithkline Beecham Corporation Tri-substituted imidazoles having multiple therapeutic properties
US6096739A (en) * 1996-03-25 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JERRY L. ADAMS ET AL.: "Pyrimidinylimidazole Inhibitors of p38: Cyclic N-1 Imidazole Substituents Enhance p38 Kinase Inhibition and Oral Activity", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10865384B2 (en) 2014-02-07 2020-12-15 Agency For Science, Technology And Research 2,4,5-tri-substituted azole-based casein kinase 1 inhibitors as inducers for cardiomyogenesis
CN107847480A (zh) * 2015-03-23 2018-03-27 墨尔本大学 呼吸性疾病的治疗
CN107847480B (zh) * 2015-03-23 2021-06-25 墨尔本大学 呼吸性疾病的治疗
CN110753688A (zh) * 2017-05-03 2020-02-04 墨尔本大学 用于治疗呼吸系统疾病的化合物

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