PT2493876E

PT2493876E - Derivados de imidazol como inibidores de caseína cinase

Info

Publication number: PT2493876E
Application number: PT107742827T
Authority: PT
Inventors: Chakrapani Subramanyam; Travis T Wager
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2009-10-28
Filing date: 2010-10-20
Publication date: 2014-03-20
Also published as: ZA201202776B; CA2777632C; ES2460065T3; IL219190A0; EP2493876A1; TW201125864A; AU2010311035A1; MX2012004997A; CN102686580B; JP5784620B2; RS53246B; IN2012DN03182A; PL2493876T3; SI2493876T1; US8518944B2; AU2010311035B2; AR078797A1; DK2493876T3; HRP20140252T1; EP2493876B1

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE IMIDAZOL COMO INIBIDORES DE CASEÍNA CINASE" Campo da invenção

De um modo geral, a presente invenção diz respeito a agentes farmacêuticos úteis para o tratamento e/ou para a prevenção de doenças e de distúrbios associados ao sistema nervoso central. Mais particularmente, a presente invenção compreende compostos para o tratamento de um paciente que sofre de uma doença ou distúrbio que é melhorado pela inibição da actividade de caseína cinase I delta (CKlõ) ou de CK1 épsilon (CKls) por meio da administração de um conjunto de compostos de imidazol substituído. Mais especificamente, a invenção diz respeito a 4-aril-5-heteroaril-l-heterocicloalqul-imidazóis e análogos associados, os quais são inibidores de fosforilação da CKlõ ou CKls humana.

Antecedentes da invenção 0 relógio circadiano liga os nossos ciclos diários de sono e actividade ao ambiente exterior. A desregulação do relógio está implicada em vários distúrbios humanos, incluindo depressão, distúrbio afectivo sazonal e distúrbios metabólicos. Os ritmos circadianos são controlados, nos mamíferos, pelo relógio principal localizado no núcleo supraquiasmático do hipotálamo (Antle and Silver, Trends Neurosci 28: 145-151). Ao nível celular, os eventos moleculares por detrás do ciclo do relógio são descritos pelo aumento e diminuição regulares em ARNm e proteínas que definem a retroalimentação (feedback) , 2 resultando em ciclos de aproximadamente 24 horas. 0 núcleo supraquiasmático é principalmente regulado, ou sujeito a adaptação ao meio ambiente, directamente pela luz através do tracto retino-hipotalâmico. As saídas do ciclo do núcleo supraquiasmático, não totalmente identificadas, regulam múltiplos ritmos a jusante, tais como aqueles no sono e no acordar, a temperatura corporal e a secreção de hormonas (Ko and Takahashi, Hum Mol Gen 15: R271-R277) . Além do mais, as doenças, tais como depressão, distúrbio afectivo sazonal e distúrbios metabólicos, podem apresentar uma origem circadiana (Barnard and Nolan, PLoS Genet. Maio de 2008; 4(5) : el000040) . A fosforilação das proteínas do relógio circadiano é um elemento essencial para o controlo do ritmo cíclico do relógio. A CKls e a CKlõ são proteínas cinases Ser-Thr extremamente próximas que servem como reguladoras principais do relógio, tal como demonstrado por mutações em mamíferos em cada uma delas que alteram dramaticamente o período circadiano. (Lowrey et al., Science 288: 483-492). Assim sendo, os inibidores de CKlõ/ε são úteis para o tratamento de distúrbios circadianos. Assim, constitui um objecto da presente invenção proporcionar um conjunto de 4-aril-5-heteroaril-l-heterocicloalquil-imidazóis e análogos associados que sejam inibidores de CKlõ ou de CKls. Este objecto e outros objectos da presente invenção irão tornar-se aparentes a partir da seguinte descrição minuciosa da invenção.

Nos documentos US 6 096 739 e WO 95/02591 encontram-se descritos imidazóis 1,4,5-substituídos capazes de inibir citoquinas pró-inflamatórias, tais como IL-1, IL-6, IL-8 e TNF, e, sendo assim, utilizáveis em terapêutica, em 3 particular, para o tratamento de doenças mediadas por citoquinas, tais como artrite reumatoide, choque séptico, asma, COPD, doença de Crohn, etc..

No artigo de JL Adams et al. em Bioorg. & Med. Chem. Letters, vol. 11, n° . 21, 2001-11-05, páginas 2867-2870, encontram-se descritos determinados derivados de pirimidin-4-ilimidazol enquanto inibidores de p38, os quais podem assim apresentar alguns efeitos benéficos no tratamento, v.g.f de artrite reumatoide e choque séptico.

No entanto, em nenhum desses documentos se encontram descritos compostos que possuam uma actividade inibitória de CKlõ ou de CKls, sendo assim úteis para o tratamento de distúrbios de humor ou distúrbios de sono.

Descrição da invenção A invenção é dirigida a compostos, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que satisfazem a fórmula estrutural I:

em que o símbolo A representa um heterocicloalquilo com 4 a 7 membros que contém azoto ou, em alternativa, o símbolo A pode estar directamente fundido ao anel ao qual está ligado através do símbolo R1; o símbolo L representa alquilo(Ci-C3) ; 4 o símbolo R1 representa hidrogénio, alquilo (C1-C3) ou cicloalquilo (C3-C4) ; cada um dos símbolos R2 representa, de um modo independente, alquilo (C1-C3) , flúor, hidroxilo, alcoxi(Ci— C3) ou ciano; o símbolo R3 representa hidrogénio, alquilo(C1-C3) ou cicloalquilo (C3-C4) ; o símbolo R4 representa um heteroarilo com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos, facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes R7; o símbolo R5 representa hidrogénio ou -N(R8)2; o símbolo R6 representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo (Ci-C3) ; cada um dos símbolos R7 representa, de um modo independente, halogéneo, -(CH2)t-F, alquilo (Ci~C3) , -CF3, -(CH2)t- cicloalquilo (C3-C4) , - (CH2) t-0-alquilo (Ci-C3) , - (CH2) t-ciano ou - (CH2) t_hidroxi; o simbolo Z representa N ou CR9; cada um dos símbolos R8 representa, de um modo independente, hidrogénio ou alquilo (Ci-C3) ; o símbolo R9 representa hidrogénio, alquilo(C1-C3) ou halogéneo; o símbolo m representa 0, 1 ou 2; o símbolo n representa 0, 1 ou 2; o símbolo t representa 0, 1 ou 2; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com uma variante da invenção, o símbolo A representa um heterocicloalquilo com 4 a 7 membros que contém azoto e 5

está ligado ao anel N; o símbolo L representa alquilo Ci; cada um dos símbolos R2 representa, de um modo independente, alquilo (C1-C3) ou flúor; cada um dos símbolos R7 representa, de um modo independente, halogéneo, -(CH2)t-F, -CF3, alquilo (C1-C3) , - (CH2) r-ciclo- alquilo (C3-C4) ou - (CH2) t-0-alquilo (C1-C3) .

De acordo com outra variante da invenção, os compostos satisfazem a fórmula estrutural Ia:

em que o símbolo L representa alquilo(C1-C3) ; o símbolo R1 representa alquilo(C1-C3) ou cicloalquilo(C3-C4) ; cada um dos símbolos R2 representa, de um modo independente, alquilo (C1-C3) , flúor, hidroxilo, alcoxi (C1-C3) ou ciano; o símbolo R3 representa hidrogénio, alquilo (C1-C3) ou cicloalquilo (C3-C4) ; o símbolo R4 representa um heteroarilo com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos, facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes R7; 6 o símbolo R5 representa hidrogénio ou N(R8)2; o símbolo R6 representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo (C1-C3) ; cada um dos símbolos R7 representa, de um modo independente, halogéneo, -(CH2)t-F, alquilo (C1-C3) , -CF3, - (CH2) t-ciclo- alquilo (C3-C4) , - (CH2) t-O-alquilo (C1-C3) , - (CH2) t-ciano ou (CH2) t-hidroxi; o símbolo Z representa N ou CR9; cada um dos símbolos R8 representa, de um modo independente, hidrogénio ou alquilo (C1-C3) ; o simbolo R9 representa hidrogénio, alquilo(C1-C3) ou halogéneo; o símbolo m representa 0, 1 ou 2; o símbolo n representa 0, 1 ou 2; o símbolo t representa 0, 1 ou 2; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com outra variante da invenção, o símbolo A representa um heterocicloalquilo com 4 a 6 membros que contém azoto e o símbolo m = 0.

De acordo com outra variante da invenção, o símbolo A representa um heterocicloalquilo com 5 membros que contém azoto, em que o referido heterocicloalquilo é azetidina e

está ligado ao anel N de azetidina e o símbolo m representa 0.

De acordo com outra variante da invenção, o símbolo A representa um heterocicloalquilo com 5 membros que contém azoto, em que o referido heterocicloalquilo é pirrolidina e 7 ft3

está ligado ao anel N de pirrolidina e o símbolo m representa 0.

De acordo com outra variante da invenção, o símbolo A representa um heterocicloalquilo com 6 membros que contém azoto, em que o referido heterocicloalquilo e

está ligado ao anel N de piperidina e o símbolo m representa 0.

Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo n representa um e o símbolo R7 representa halogéneo ou alquilo (Ci-C3) . Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo n representa um e o símbolo R7 representa alquilo(C1-C3)· Em qualquer uma das variantes descritas, o símbolo n representa um e o símbolo R7 representa halogéneo. Num exemplo desta variante, o símbolo R7 representa flúor.

Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo Z representa -CR9; em que o símbolo R9 representa hidrogénio e o símbolo R5 representa hidrogénio ou -N(R8)2. Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo Z representa -CR9; em que o símbolo R9 representa hidrogénio e o símbolo R5 representa hidrogénio. Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo Z representa -CR9; em que o símbolo R9 representa hidrogénio e o símbolo R5 representa -N(R8)2. Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo Z representa CR9; em que o símbolo R9 representa hidrogénio e o símbolo R5 representa -N(R8)2; em que cada um dos símbolos R8 representa hidrogénio. Em

qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo Z representa -CR9; em que o símbolo R9 representa hidrogénio e o símbolo R5 representa -N(R8)2; em que cada um dos símbolos R8 representa alquilo (C1-C3) . Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo Z representa -CR9; em que o símbolo R9 representa hidrogénio e o símbolo R5 representa -N(R8)2; em que um dos símbolos R8 representa alquilo(C1-C3) e o outro símbolo R8 representa hidrogénio.

Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo Z representa -CR9; em que o símbolo R9 representa alquilo (C1-C3) e o símbolo R5 representa hidrogénio ou -N(R8) 2. Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo Z representa -CR9; em que o símbolo R9 representa alquilo (C1-C3) e o símbolo R5 representa hidrogénio. Em

qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo Z representa -CR9; em que o símbolo R9 representa alquilo(Ci-C3) e o símbolo R5 representa -N(R8)2. Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo Z representa -CR9; em que o símbolo R9 representa alquilo (C1-C3) e o símbolo R5 representa -N(R8)2; em que cada um dos símbolos R8 representa hidrogénio. Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo Z representa -CR9; em que o símbolo R9 representa alquilo (C1-C3) e o símbolo R5 representa -N(R8)2, em que cada um dos símbolos R8 representa alquilo(C1-C3). Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo Z representa -CR9; em que o símbolo R9 representa alquilo (C1-C3) e o símbolo R5 representa -N(R8)2, em que um dos símbolos R8 representa alquilo (C1-C3) e o outro símbolo R8 representa hidrogénio. 9

Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo Z representa -CR9; em que o símbolo R9 representa halogéneo e o símbolo R5 representa hidrogénio ou -N(R8)2. Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo Z representa -CR9; em que o símbolo R9 representa halogéneo e o símbolo R5 representa hidrogénio. Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo Z representa -CR9; em que o símbolo R9 representa halogéneo e o símbolo R5 representa -N(R8)2. Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo Z representa -CR9; em que o símbolo R9 representa halogéneo e o símbolo R5 representa -N(R8)2, em que cada um dos símbolos R8 representa hidrogénio. De acordo com outra variante, o símbolo Z representa -CR9; em que o símbolo R9 representa halogéneo e o símbolo R5 representa -N(R8)2, em que cada um dos símbolos R8 representa alquilo(C1-C3). Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo Z representa -CR9; em que o símbolo R9 representa halogéneo e o símbolo R5 representa -N(R8)2, em que um dos símbolos R8 representa alquilo (C1-C3) e o outro símbolo R8 representa hidrogénio.

Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo Z representa N e o símbolo R5 representa hidrogénio ou -N(R8)2. De acordo com outra variante, o símbolo Z representa N e o símbolo R5 representa hidrogénio. Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo Z representa N e o símbolo R5 representa -N(R8)2, em que cada um dos símbolos R8 representa hidrogénio. Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo Z representa N e o símbolo R5 representa -N(R8)2, em que cada um dos símbolos R8 representa alquilo(C1-C3). Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo Z representa N e o símbolo R5 10 representa -N(R8)2, em que um dos símbolos R8 representa alquilo (C1-C3) o outro símbolo R8 representa hidrogénio.

Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo R1 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C3) . Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo R1 representa hidrogénio. Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo R1 representa alquilo (C1-C3) .

Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo R4 representa um heteroarilo com 5 a 10 membros com 1 heteroátomo e é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes R7; em que cada um dos símbolos R7 representa, de um modo independente, halogéneo, alquilo(Cq-C3), - (CH2) t-F, -CF3, - (CH2)t-cicloalquilo (C3-C4) ou -(CH2)t- 0-alquilo(C1-C3). Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo R4 representa um heteroarilo com 5 a 10 membros com 2 heteroátomos e é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes R7, em que cada símbolo R7 representa, de um modo independente, halogéneo, alquilo (Cq-C3) , - (CH2) t_F, -CF3, - (CH2) t-cicloalquilo (C3-C4) ou -(CH2)t- O-alquilo (Cq-C3) . Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo R4 representa um heteroarilo com 5 a 10 membros com 3 heteroátomos e é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes R7, em que cada símbolo R7 representa, de um modo independente, halogéneo, alquilo(Cq-C3) , -(CH2)t-F, -CF3, - (CH2) t-cicloalquilo (C3-C4) ou -(CH2)t- O-alquilo (C1-C3) . Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo R4 representa isoxazole facultativamente substituído com 1 a 2 substituintes R7, em que o símbolo t representa zero. Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo R4 representa um tiazole facultativamente substituído com 1 a 2 substituintes R7, em que o símbolo t 11 representa zero. Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo R4 representa uma pirimidina facultativamente substituída com 1 a 3 substituintes R7, em que o símbolo t representa zero. Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo R4 representa um isotiazole facultativamente substituído com 1 a 2 substituintes R7, em que o símbolo t representa zero. Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo R4 representa uma piridina facultativamente substituída com 1 a 3 substituintes R7, em que o símbolo t representa zero. Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo R4 representa um pirazole facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes R7, em que o símbolo t representa zero.

Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo R3 representa hidrogénio ou alquilo (Ci-C3) . Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo R3 representa hidrogénio. Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo R3 representa alquilo (Ci-C3) . Em qualquer uma das variantes descritas antes, o símbolo R3 representa metilo.

Faz-se observar que as descrições de qualquer um dos substituintes, tal como o substituinte R1, podem ser combinadas com as descrições de um qualquer outro substituinte, tais como o substituinte R2, de um modo tal que cada e qualquer combinação do primeiro e do segundo substituinte é aqui proporcionada tal como se cada combinação fosse aqui listada específica e individualmente. Por exemplo, de acordo com uma variação, o símbolo R1 é considerado em conjunto com o símbolo R2 para proporcionar uma variante em que o símbolo R1 representa metilo e o símbolo R2 representa flúor. 12

Faz-se observar que os compostos de fórmulas estruturais I e Ia, e os seus sais f armaceuticamente aceitáveis, também compreendem hidratos, solvatos e polimorfos dos referidos compostos de fórmulas estruturais I e Ia, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como a seguir descrito.

De acordo com uma variante, a invenção também diz respeito a cada um dos compostos individuais descritos como exemplos 1 a 44 na secção dos exemplos do presente pedido de patente de invenção, (incluindo as bases livres ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis) .

De acordo com outra variante, a invenção diz respeito a um composto seleccionado entre o conjunto constituído por: 4-{1-[1-(1,3-benzotiazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-4-(4-fluorofenil)-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina 4-[4 - (4-fluorofenil)—1—{1—[(5-metilisoxazol-3-il) -metil]-piperidin-4-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina 4-{4 - (4-fluorofenil)-1-[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina 4-[4 - (4-fluorofenil)—1—{1—[(4-isopropil-l,3-tiazol-2-il)-metil]-piperidin-4-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina 4—[1—{1—[(5-etilisoxazol-3-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-4-(4-fluorofenil)-lH-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina 4-{4 - (4-fluorofenil)-1-[1-(piridin-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina 4-{4-(4-fluorofenil)-1-[1-(piridin-2-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina 13 4-[4-(4-fluorofenil)—1—{1—[(2-meti1-1,3-tiazol-4-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina 4—[1—{1—[(2-ciclopropilpirimidin-4-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-4-(4-fluorofenil)-lH-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina 4—{4—(4-fluorofenil)-1-[1-(isoquinolin-5-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina 4-{4-(4-fluorofenil)-1-[1-(1,3-tiazol-5-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina 4-[4 - (4-fluorofenil)—1—{1—[(5-metilpiridin-2-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina 4-{4 - (4-fluorofenil)-1-[1-(quinoxalin-5-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina 4-{4 - (4-fluorofenil)-1-[1-(quinoxalin-2-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina 4-[4-(4-fluorofenil)—1—{1—[(6-metilpiridin-3-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina 4-[4- (4-fluorofenil)-1-(l-{ [6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-metil}-pirrolidin-3-il)-lH-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina 4 —{4 — (4-fluorofenil)-1-[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina 4—[1—{1—[(1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-4-(4-fluorofenil)-lH-imidazol-5-il]-pirimidina 4-[4-(4-fluorofenil)—1—{1—[(6-metilpiridin-2-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina 14 4-[4-(4-fluorofenil)—1—{1—[(l-metil-lH-pirazol-4-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina 6-({3-[4-(4-fluorofenil)-5-pirimidin-4-il-lH-imidazol 1-il]-pirrolidina-l-il}-metil)-quinoxalina 4-[4-(4-fluorofenil)—1—{1—[(5-metilpirazin-2-il) -metil]-pirrolidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina 4-{4-(4-fluorofenil)-1-[1-(piridin-4-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina 4-[4-(4-fluorofenil)—1—{1—[(5-metilisoxazol-3-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina 4-{4 - (4-fluorofenil)-1-[1-(piridin-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina 4-[1-(1-[(6-ethoxypiridin-3-il)-metil]-pirrolidin-3-i1}— 4 —(4-fluorofenil)-lH-imidazol-5-il]-pirimidina 4— [1—{1—[ (5-etilisoxazol-3-il)-metil]-pirrolidin-3-i1}— 4 —(4-fluorofenil)-lH-imidazol-5-il]-pirimidina 4 —{4 —(4-fluorofenil)-1-[1-(lH-pirazol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina 4 —{4 —(4-fluorofenil)-1-[1-(piridin-2-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina 4-[4 - (4-fluorofenil)—1—{1—[ (l-propil-lH-pirazol-4-il) metil]-pirrolidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina 2-ciclopropil-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-5-pirimidin-4-il-lH-imidazol-l-il]-pirrolidina-l-il}-metil)-pirimidina 4 - ({3-[4-(4-fluorofenil)-5-pirimidin-4-il-lH-imidazol 1-il]-pirrolidina-l-il}-metil)-piridina-2-carbonitrilo 4-[4-(4-fluorofenil)—1—{1—[(1-metil-lH-pirazol-3-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina 4-[4-(4-fluorofenil)—1—{1—[(6-metoxipiridin-3-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina 15 4-({3-[4-(4 — fluorofenil)-5-pirimidin-4-il-lH-imidazol 1 — i1]-pirrolidina-l-il}-metil)-2-metilpirimidina 4- [4-(4-fluorofenil)—1—{1—[(5-metilpiridin-2-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina 5- ({3-[4-(4-fluorofenil)-5-pirimidin-4-il-lH-imidazol 1-il]-pirrolidina-l-il}-metil)-quinoxalina 4 - ({3-[4-(4-fluorofenil)-5-pirimidin-4-il-lH-imidazol 1-il]-pirrolidina-l-il}-metil)-pirimidina 4-{4-(4-fluorofenil)-1-[1-(1,3-tiazol-5-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina 4-[4-(4-fluorofenil)—1—{1—[(2-metoxipiridin-4-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina 2 - ({3-[4 - (4-fluorofenil)-5-pirimidin-4-il-lH-imidazol 1-il]-pirrolidina-l-il}-metil)-quinoxalina 4- [4-(4-fluorofenil)-1-{1-[(1-metil-lH-pirazol-5-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina 5- ({3 - [4 - (4-fluorofenil)-5-pirimidin-4-il-lH-imidazol 1-il]-pirrolidina-l-il}-metil)-2-metilpirimidina 4-[4 - (4-fluorofenil)—1—{1—[(2-metoxipiridin-3-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina 4-[4-(4-fluorofenil)—1—{1—[(5-metoxi-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina 4-[4-(4-fluorofenil)—1—{1—[(l-isopropil-lH-pirazol-4-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina 4-[4-(4-fluorofenil)—1—{1—[(2-metilpiridin-4-il) -metil]-pirrolidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina 4-[4-(4-fluorofenil)—1—{1—[(2-meti1-1,3-tiazol-5-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina 16 4—[1—{1—[(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-4-(4-fluorofenil)-lH-imidazol-5-il] -pirimidina 4-[4-(4-fluorofenil)—1—{1—[(6-metilpiridin-3-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina 4-[1-{1-[(1-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-4-(4-fluorofenil)-lH-imidazol-5-il]-pirimidina 4- [1—{1—[ (l-etil-lH-pirazol-4-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-4- (4-fluorofenil)-lH-imidazol-5-il]-pirimidina 5- ({3 - [4 - (4-fluorofenil)-5-pirimidin-4-il-lH-imidazol-1 — i1]-pirrolidina-l-il}-metil)-2-propilpirimidina 4-{4-(4-fluorofenil)-1-[1-(quinoxalina-6-ilmetil)-azetidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina 4-[4-(4-fluorofenil)—1—{1—[(2-metoxipiridin-3-il)-metil]-azetidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina 4-[4-(4-fluorofenil)—1—{1—[(5-metilpiridin-2-il)-metil]-azetidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina 4-[4-(4-fluorofenil)—1—{1—[(2-metoxipiridin-4-il)-metil]-azetidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina 4-[4-(4-fluorofenil)—1—{1—((6-metoxipiridin-3-il)-metil]-azetidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina 4 —{4 —(4-fluorofenil)-1-[1-(quinoxalin-5-ilmetil)-azetidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina 4-[4-(4-fluorofenil)—1—{1—[(5-metil-2-furil)-metil]-azetidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina 4 - ({4-[4-(4-fluorofenil)-5-pirimidin-4-il-lH-imidazol-1-il]-piperidina-l-il}-metil)-pirimidina 4-{4-(4-fluorofenil)-1-[1-(1,3-oxazol-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina 17 4 —{4 —(4-fluorofenil)-1-[1-(pirimidin-5-ilmetil) -piperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina 2-ciclopropil-4-({4-[4-(4-fluorofenil)-5-pirimidin-4-il-lH-imidazol-l-il]-piperidina-l-il}-metil)-pirimidina 4 - ({4 - [4 - (4-fluorofenil)-5-pirimidin-4-il-lH-imidazol-1-il]-piperidina-l-il}-metil)-2-metilpirimidina 4 —{4 — (4-fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-2-metilpiperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina 4 —{4 —(4-fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-3-metilpiperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina 4 —{4 —(4-fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-4-metilpiperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina 4 —{4 —(4-fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-2-metilpiperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina 4 —{4 — (4-fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-3-metilpiperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina 4 —{4 —(4-fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-4-metilpiperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina 4 —{4 —(4-fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-2-metilpirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina 4 —{4 —(4-fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina 4 —{4 —(4-fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-3-metilpirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina 4 —{4 — (4-fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-2-metilpirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina 4 —{4 —(4-fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina 4 —{4 —(4-fluorofenil)-1-[-(isoxazol-3-ilmetil)-3-metilpirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina 18 4-{4 - (4-fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}piridina-2-amina e os sais farmaceuticamente aceitáveis de cada um dos citados.

De acordo com outra variante, a invenção diz respeito à utilização de um inibidor de caseina cinase delta ou de CK1 épsilon para inibir a actividade de caseina cinase 1 CK1 delta ou CK1 épsilon num paciente.

De acordo com outra variante, a invenção diz respeito à inibição da actividade de caseina cinase CK1 delta ou de CK1 épsilon que provoca um alargamento do período do ritmo circadiano.

De acordo com outra variante, a invenção diz respeito à utilização de um inibidor de caseína cinase 1 CK1 delta ou de CK1 épsilon para o tratamento de um distúrbio de humor ou de um distúrbio de sono. De acordo com uma variante, a invenção diz respeito à referida utilização para o tratamento de um distúrbio de sono. De acordo com uma outra variante, o distúrbio de sono é um distúrbio de sono do ritmo circadiano. Ainda de acordo com outra variante, o distúrbio de sono do ritmo circadiano é seleccionado entre o conjunto constituído por distúrbio de sono de alteração de trabalho, síndrome de jet lag, síndrome de fase de sono avançada e síndrome de fase de sono retardada.

De acordo com uma outra variante, a invenção diz respeito à referida utilização para o tratamento de um distúrbio de humor seleccionado entre o conjunto constituído por um distúrbio depressivo e um distúrbio bipolar. De acordo com outra variante da invenção, o distúrbio depressivo é um distúrbio depressivo principal. De acordo com uma outra variante da invenção, o distúrbio 19 de humor é um distúrbio bipolar. De acordo com outra variante, o distúrbio bipolar é seleccionado entre o conjunto constituído por distúrbio bipolar I e distúrbio bipolar II.

De acordo com outra variante, a presente invenção proporciona um composto de fórmula estrutural I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos. Os distúrbios neurológicos e psiquiátricos compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação: distúrbios neurológicos e psiquiátricos agudos, tais como défices cerebrais subsequentes a cirurgia de derivação cardíaca e enxertia, apoplexia, isquemia cerebral, trauma da espinal medula, trauma cerebral, hipoxia perinatal, paragem cardíaca, danos neuronais hipoglicémicos, demência, demência induzida por SIDA, demência vascular, demências mistas, deficiência de memória associada à idade, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão ocular, retinopatia, distúrbios cognitivos, incluindo distúrbios cognitivos associados a esquizofrenia e distúrbios bipolares, doença de Parkinson idiopática e induzida por fármacos, espasmos musculares e distúrbios associados a espasticidade muscular, incluindo tremores, epilepsia, convulsões, enxaquecas, dor de cabeça, incontinência urinária, tolerância a substâncias, desintoxicação de substâncias, desintoxicação de opiatos, nicotina, produtos de tabaco, álcool, benzodiazepinas, cocaína, sedativos e hipnóticos, psicose, deficiência cognitiva ligeira, deficiência cognitiva amnésica, deficiência cognitiva multi-domínios, obesidade, esquizofrenia, ansiedade, distúrbios de ansiedade 20 generalizados, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de pânico, distúrbio de stress pós-traumático, distúrbios obsessivo-compulsivos, distúrbios de humor, depressão, manias, distúrbios bipolares, neuralgia trigeminal, perda de audição, zumbidos, degeneração macular do olho, emese, edema cerebral, dor, estados de dor aguda e crónica, dor severa, dor intractável, dor neuropática, dor pós-traumática, discinesia tardia, distúrbios de sono, narcolepsia, défice de atenção/distúrbio de hiperactividade, autismo, doença de Asperger e distúrbio de comportamento num mamífero. Assim sendo, de acordo com uma variante, a invenção proporciona um composto de fórmula estrutural I para o tratamento de uma patologia em mamíferos, tais como um ser humano, seleccionada entre as patologias anteriores. De preferência, o mamífero é um mamífero que necessite de um tal tratamento.

Como exemplos, a invenção proporciona um composto de fórmula estrutural I para o tratamento de défice de atenção/distúrbio de hiperactividade, esquizofrenia e doença de Alzheimer.

De acordo com outra variante, a presente invenção proporciona um composto de fórmula estrutural I para o tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos. O composto de fórmula estrutural I é facultativamente utilizado em combinação com outro agente activo. Um tal agente activo pode ser, por exemplo, um antipsicótico atípico, um inibidor de colinesterase, Dimebon ou um antagonista do receptor de NMDA. Tais antipsicóticos atípicos compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, ziprasidona, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazole, paliperidona, tais antagonistas 21 do receptor de NMDA compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, memantina; e tais inibidores de colinesterase compreende, mas sem que isso constitua qualquer limitação, donepezilo e galantamina. A invenção também é dirigida a uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula estrutural I e um veiculo farmaceuticamente aceitável. A composição pode ser, por exemplo, uma composição para o tratamento de uma patologia seleccionada entre o conjunto constituído por distúrbios neurológicos e psiquiátricos, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação: distúrbios neurológicos e psiquiátricos agudos, tais como défices cerebrais subsequentes a cirurgia de derivação cardíaca e enxertia, apoplexia, isquemia cerebral, trauma da espinal medula, trauma cerebral, hipoxia perinatal, paragem cardíaca, danos neuronais hipoglicémicos, demência, demência induzida por SIDA, demência vascular, demências mistas, deficiência de memória associada à idade, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão ocular, retinopatia, distúrbios cognitivos, incluindo distúrbios cognitivos associados a esquizofrenia e distúrbios bipolares, doença de Parkinson idiopática e induzida por fármacos, espasmos musculares e distúrbios associados a espasticidade muscular, incluindo tremores, epilepsia, convulsões, enxaquecas, dor de cabeça, incontinência urinária, tolerância a substâncias, desintoxicação de substâncias, desintoxicação de opiatos, nicotina, produtos de tabaco, álcool, benzodiazepinas, cocaína, sedativos e hipnóticos, psicose, deficiência cognitiva ligeira, deficiência cognitiva amnésica, deficiência cognitiva multi-domínios, obesidade, 22 esquizofrenia, ansiedade, distúrbios de ansiedade generalizados, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de pânico, distúrbio de stress pós-traumático, distúrbios obsessivo-compulsivos, distúrbios de humor, depressão, manias, distúrbios bipolares, neuralgia trigeminal, perda de audição, zumbidos, degeneração macular do olho, emese, edema cerebral, dor, estados de dor aguda e crónica, dor severa, dor intractável, dor neuropática, dor pós-traumática, discinesia tardia, distúrbios de sono, narcolepsia, défice de atenção/distúrbio de hiperactividade, autismo, doença de Asperger e distúrbio de comportamento num mamífero, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula estrutural I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição compreende ainda, facultativamente, um antipsicótico atípico, um inibidor de colinesterase, Dimebon ou antagonistas do receptor de NMDA. Tais antipsicóticos atípicos compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, ziprasidona, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazole, paliperidona; tais antagonistas do receptor de NMDA compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, memantina; e tais inibidores de colinesterase compreende, mas sem que isso constitua qualquer limitação, donepezilo e galantamina.

Os compostos da presente invenção também são adaptados a utilização terapêutica como agentes anti-proliferativos (v.g., cancro), anti-tumor (v.g., efeito contra tumores sólidos) em mamíferos e, em particular, em seres humanos. Em particular, os compostos da presente invenção são úteis para a prevenção e para o tratamento de diversos distúrbios 23 hiperproliferativos humanos, incluindo o crescimento de células anormal maligno e benigno.

Os compostos e composições aqui proporcionados são úteis para o tratamento de cancro, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação: sistema circulatório, por exemplo, coração (sarcoma [angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, e outros orgãos e tecido vascular lipossarcoma], mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma), mediastino e pleura intratoráxicos, tumores vasculares associado a tumores; tracto respiratório, por exemplo, cavidade nasal e ouvido médio, sinos acessórios, laringe, traqueia, brônquios e pulmão, tal como cancro do pulmão de células pequenos (SCLC), cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequenas não diferenciadas, células grandes não diferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; gastrointestinal, por exemplo, esófago (carcinoma das células escamosas, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma) , gástrico, pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular adenoma, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma); tracto genito-urinário, por exemplo, rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), bexiga e/ou uretra (carcinoma das células escamosas, carcinoma de células transicionais, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma das células intersticiais, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatóides, lipoma); fígado, por exemplo, hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, tumores endócrinos pancreáticos (tais como feocromocitoma, insulinoma, tumor peptídico intestinal vasoactivo, tumor de células de ilhéus e glucagonoma); osso, por exemplo, sarcoma osteogénico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células do retículo), mieloma múltiplo, cordoma de tumor de células gigantes maligno, osteocronfroma (exosteses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de células gigantes; sistema nervoso, por exemplo, neoplasmos do sistema nervoso central (SNC), linfoma do SNC primário, cancro do crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante), meninges (meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), cancro do cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, 25 retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma da espinal medula, meningioma, glioma, sarcoma); sistema reprodutor, por exemplo, ginecológico, útero (carcinoma do endométrio), bacia (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumor), ovários (carcinoma do ovário [cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado], tumores de células granulosa-tecal, tumores de células Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma das células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma das células límpidas, carcinoma das células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiossarcoma embrionário), trompas de Falópio (carcinoma) e outros locais associados aos órgãos genitais femininos; placenta, pénis, próstata, testículos e outros locais associados aos órgãos genitais masculinos; hematológicos, por exemplo, sanguíneos (leucemia mieloide [aguda e crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica crónica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica), doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin [linfoma maligno]; cavidade oral, por exemplo, lábio, língua, gengiva, parte inferior da boca, palato e outras partes da boca, glândula parótida, e outras partes das glândulas salivares, amígdalas, orofaringe, nasofaringe, sino piriforme, hipofaringe e outros locais do lábio, cavidade oral e faringe; pele, por exemplo, melanoma maligno, melanoma cutâneo, carcinoma das células basais, carcinoma das células escamosas, sarcoma de Karposi, nevos displásicos moles, lipoma, angioma, dermatofibroma e quelóides; 26 glândulas adrenais: neuroblastoma e cancros que envolvem outros tecidos, incluindo tecidos concetivos e moles, retroperitoneu e peritoneu, olho, melanoma intraocular, e anexos, mama, cabeça e/ou pescoço, região anal, tiróide, paratiroide, glândula adrenal e outras glândulas endócrinas e estruturas associadas, neoplasma maligno secundário e não especificado dos nódulos linfáticos, neoplasma maligno secundário dos sistemas respiratório e digestivo e neoplasma maligno secundário de outros locais.

Mais especificamente, como exemplos de "cancro", quando aqui utilizados no sentido da presente invenção, refere-se cancros seleccionados entre cancro do pulmão (NSCLC e SCLC), cancro da cabeça e do pescoço, cancro do ovário, cancro do cólon, cancro rectal, cancro da região anal, cancro do estômago, cancro da mama, cancro do rim ou da uretra, carcinoma das células renais, carcinoma da bacia renal, neoplasmos do sistema nervoso central (SNC), linfoma do SNC primário, linfoma não Hodgkins, tumores do eixo espinal ou uma combinação de um o mais dos cancros referidos.

Ainda mais especificamente, como exemplos de "cancro", quando aqui utilizados no sentido da presente invenção, refere-se cancros seleccionados entre cancro do pulmão (NSCLC e SCLC), cancro da mama, cancro do ovário, cancro do cólon, cancro rectal, cancro da região anal ou uma combinação de um o mais dos cancros referidos.

De acordo com uma variante da presente invenção, as patologias não cancerosas compreendem condições hiperplásicas, tais como hiperplasia benigna da pele (v.g., psoriase) e hiperplasia benigna da próstata (v.g., BPH). 27

Como salientado antes, os compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com um ou mais agentes anti-cancro adicionais, os quais se encontram a seguir descritos. Quando é utilizada uma terapia de combinação, o um ou vários agentes anti-cancro adicionais podem ser administrados sequencialmente ou em simultâneo com o composto da invenção. De acordo com uma variante, o agente anti-cancro adicional é administrado a um mamífero (v.g., um ser humano) antes da administração do composto da invenção. De acordo com outra variante, o agente anti-cancro adicional é administrado ao mamífero após a administração do composto da invenção. De acordo com outra variante, o agente anti-cancro adicional é administrado ao mamífero (v.g., um ser humano) em simultâneo com a administração do composto da invenção. A invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica para o tratamento do crescimento anormal de células num mamífero, incluindo um ser humano, a qual compreende uma quantidade de um composto de fórmula estrutural I, tal como definido antes (incluindo hidratos, solvatos e polimorfos do referido composto ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis), em combinação com um ou mais (de preferência, um a três) agentes anti-cancro seleccionados entre o conjunto constituído por agentes anti-angiogénese e inibidores da transdução de sinal e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que as quantidades do agente activo e da combinação de agentes anti-cancro, quando considerada na sua totalidade, é terapeuticamente eficaz para tratar o referido crescimento anormal de células. 28

Definições 0 termo "alquilo" designa um substituinte hidrocarbilo de cadeia linear ou ramificada (isto é, um substituinte obtido a partir de um hidrocarboneto por remoção de um hidrogénio) que contém entre um e vinte átomos de carbono; de acordo com uma variante, entre um e doze átomos de carbono; de acordo com outra variante, entre um e dez átomos de carbono; de acordo com outra variante, entre um e seis átomos de carbono; e de acordo com outra variante, entre um e quatro átomos de carbono. Como exemplos de tais substituintes refere-se metilo, etilo, propilo (incluindo n-propilo e isopropilo), butilo (incluindo n-butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo), pentilo, isoamilo, hexilo e semelhantes. Em alguns casos, o número de átomos de carbono num substituinte hidrocarbilo (isto é, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, etc.) é indicado pelo prefixo "(Cx-Cy)", em que o símbolo x representa o número mínimo e o símbolo y representa o número máximo de átomos de carbono no substituinte. Assim, por exemplo, "alquilo (Ch-Cô) " designa um substituinte alquilo que contem entre 1 e 6 átomos de carbono. 0 termo "alcenilo" designa um hidrocarboneto alifático que possui pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, incluindo grupos de cadeia linear, cadeia ramificada ou cíclicos que possuem pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. De preferência, é um alcenilo de tamanho médio que possui 2 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, tal como aqui utilizado, o termo "alcenilo(C2-C6)" designa radicais de cadeia linear ou ramificada com 2 a 6 átomos de carbono, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, 2- 29 metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo e semelhantes; facultativamente substituído com 1 a 5 substituintes adequados, conforme definidos antes, tais como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (Ci-C6) , ariloxi (C6-C10) , trifluorometoxi, difluorometoxi ou alquilo(Ci-Ce). Quando os compostos da invenção contêm um grupo alcenilo (C2-C6) , então o composto pode existir sob a forma E pura (entgegen) , a forma Z pura (zusammen) ou uma sua qualquer mistura. 0 termo "alcinilo" designa um hidrocarboneto alifático que possui pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, incluindo grupos de cadeia linear, cadeia ramificada ou cíclicos que possuem pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. De preferência, é um alcinilo inferior que possui 2 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, tal como aqui utilizado, o termo "alcinilo (C2-C6) " é aqui utilizado para designar um radical alcinilo de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, conforme definido antes, que possui 2 a 6 átomos de carbono e uma ligação tripla. 0 termo "cicloalquilo" designa um substituinte carbocíclico obtido por remoção de um hidrogénio a partir de uma molécula carbocíclica e que possui três a catorze átomos de carbono. De acordo com uma variante, um substituinte cicloalquilo possui três a dez átomos de carbono. Como exemplos de cicloalquilo refere-se ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. 0 termo "cicloalquilo" também compreende substituintes que são fundidos a um anel aromático (C6-Cio) ou a um anel heteroaromático com 5 a 10 membros, em que um grupo que possua um tal grupo cicloalquilo fundido como substituinte está ligado ao átomo de carbono do grupo cicloalquilo. 30

Quando um tal grupo cicloalquilo fundido é substituído com um ou mais substituintes, então cada um desses um ou mais substituintes, salvo quando indicado de outro modo, estão ligados a um átomo de carbono do grupo cicloalquilo. O anel aromático (C6-C10) fundido ou o anel heteroaromático com 5 a 10 membros pode ser facultativamente substituído com halogéneo, alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C10) ou =0.

Um cicloalquilo pode ser um anel individual, que contém tipicamente entre 3 e 6 átomos no anel. Como exemplos refere-se ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. Em alternativa, 2 ou 3 anéis podem ser fundidos em conjunto, tais como biciclodecanilo e decalinilo. 0 termo "arilo" designa um substituinte aromático que contém um anel ou dois ou três anéis fundidos. O substituinte arilo pode conter seis a dezoito átomos de carbono. Como exemplo, o substituinte arilo pode conter seis a catorze átomos de carbono. O termo "arilo" pode designar substituintes tais como fenilo, naftilo e antracenilo. O termo "arilo" também inclui substituintes tais como fenilo, naftilo e antracenilo que são fundidos a um anel carbocíclico(C4-C10) , tal como um anel carbocíclico C5 ou C6, ou a um anel heterocíclico com 4 a 10 membros, em que um grupo que possui um tal grupo arilo fundido enquanto substituinte está ligado a um carbono aromático do grupo arilo. Quando um tal grupo arilo fundido é substituído com um ou mais substituintes, cada um desses um ou mais substituintes, salvo quando indicado de outro modo, está ligado a um carbono aromático do grupo arilo fundido. O carbocíclico (C4-C10) fundido ou anel heterocíclico com 4 a 10 membros fundido pode ser facultativamente substituído 31 com halogéneo, alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C10) ou =0. Assim, como exemplos de grupos arilo refere-se fenilo, naftalenilo, tetra-hidronaftalenilo (também conhecido como "tetralinilo") , indenilo, isoindenilo, indanilo, antracenilo, fenantrenilo, benzonaftenilo (também conhecido como "fenalenilo") e fluorenilo.

Em alguns casos, o número de átomos num substituinte cíclico que contém um ou mais heteroátomos (isto é, heteroarilo ou heterocicloalquilo) é indicado pelo prefixo "com X a Y membros", em que o símbolo x designa o número mínimo e o símbolo Y designa o número máximo de átomos que formam o resíduo cíclico do substituinte. Assim, por exemplo, um heterocicloalquilo com 5 a 8 membros designa um heterocicloalquilo que contém entre 5 e 8 átomos, incluindo um ou mais heteroátomos, no resíduo cíclico do heterocicloalquilo. 0 termo "hidrogénio" designa um substituinte hidrogénio e pode ser representado como -H. 0 termo "hidroxi" ou "hidroxilo" designa um -OH. Quando utilizado em combinação com outro(s) termo(s), o prefixo "hidroxi" indica que o substituinte ao qual o prefixo está ligado é substituído com um ou mais substituintes hidroxi. Os compostos que suportam um carbono ao qual estão ligados um ou mais substituintes hidroxi compreendem, por exemplo, álcoois, enóis e fenol. 0 termo "ciano" (também referido como "nitrilo") designa -CN, que também pode ser representado por: 32 0 termo "halogéneo" designa flúor (que pode ser representado por -F), cloro (que pode ser representado por -Cl) , bromo (que pode ser representado por -Br) ou iodo (que pode ser representado por -I) . De acordo com uma variante, o halogéneo é cloro. De acordo com outra variante, o halogéneo é flúor. De acordo com outra variante, o halogéneo é bromo. 0 termo "heterocicloalquilo" designa um substituinte obtido por remoção de um hidrogénio a partir de uma estrutura de anel saturada ou parcialmente saturada que contém um total de 4 a 14 átomos no anel, em que pelo menos um dos átomos do anel é um heteroátomo seleccionado entre oxigénio, azoto ou enxofre. Por exemplo, tal como aqui utilizado, o termo "heterocicloalquilo com 4 a 10 membros" designa que o substituinte é um anel individual com um total de 4 a 10 membros. Em alternativa, um heterocicloalquilo pode compreender 2 ou 3 anéis fundidos em conjunto, em que pelo menos um de tais anéis contém um heteroátomo enquanto átomo do anel (isto é, azoto, oxigénio ou enxofre). Num grupo que possui um substituinte heterocicloalquilo, o átomo do anel do substituinte heterocicloalquilo que está ligado ao grupo pode ser o pelo menos um heteroátomo ou pode ser um átomo de carbono do anel, em que o átomo de carbono do anel pode estar no mesmo anel que o pelo menos um heteroátomo ou em que o átomo derivado carbono do anel pode estar num anel diferente do pelo menos um heteroátomo. De igual modo, caso o substituinte heterocicloalquilo seja, por sua vez, substituído com um grupo ou substituinte, então o grupo ou substituinte pode estar ligado ao pelo menos um heteroátomo ou pode estar ligado a um átomo de carbono do anel, em que 33 o átomo de carbono do anel pode estar no mesmo anel que o pelo menos um heteroátomo ou em que o átomo derivado carbono do anel pode estar num anel diferente do pelo menos um heteroátomo. 0 termo "heterocicloalquilo" também compreende substituintes que sejam fundidos com um anel aromático (C6-Cio) ou com um anel heteroaromático com 5 a 10 membros, em que um grupo que possui um tal grupo heterocicloalquilo fundido enquanto substituinte está ligado a um heteroátomo do grupo heterocicloalquilo ou a um átomo de carbono do grupo heterocicloalquilo. Quando um tal grupo heterocicloalquilo fundido é substituído com um ou mais substituintes, então cada um desses um ou mais substituintes, salvo quando indicado de outro modo, está ligado a um heteroátomo do grupo heterocicloalquilo ou a um átomo de carbono do grupo heterocicloalquilo. O anel aromático (C6~Ci0) ou anel heteroaromático com 5 a 10 membros pode ser facultativamente substituído com halogéneo, alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-Ci0) , alcoxi (Cq-C6) ou =0. 0 termo "heteroarilo" designa uma estrutura de anel aromático que contém entre 5 e 14 átomos no anel, em que pelo menos um dos átomos no anel é um heteroátomo (isto é, oxigénio, azoto ou enxofre), sendo os restantes átomos do anel seleccionados independentemente entre o conjunto constituído por carbono, oxigénio, azoto e enxofre. Um heteroarilo pode ser um anel individual ou 2 ou 3 anéis fundidos. Como exemplos de substituintes heteroarilo refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação: substituintes anel com 6 membros, tais como piridilo, pirazilo, pirimidinilo e piridazinilo; substituintes anel 34 com 5 membros, tais como triazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- ou 1,3,4-oxadiazolilo e isotiazolilo; substituintes anel fundido com 6/5 membros, tais como benzotiofuranilo, isobenzotiofuranilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo e antranililo; e substituintes anel fundido com 6/6 membros, tais como quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo e 1,4-benzoxazinilo. Num grupo que possui um substituinte heteroarilo, o átomo do anel do substituinte heteroarilo que está ligado ao grupo pode ser o pelo menos um heteroátomo ou pode ser um átomo de carbono do anel, em que o átomo de carbono do anel pode estar no mesmo anel que o pelo menos um heteroátomo ou em que o átomo derivado carbono do anel pode estar num anel diferente do pelo menos um heteroátomo. De igual modo, caso o substituinte heteroarilo seja, por sua vez, substituído com um grupo ou substituinte, então o grupo ou substituinte pode estar ligado ao pelo menos um heteroátomo ou pode estar ligado a um átomo de carbono do anel, em que o átomo de carbono do anel pode estar no mesmo anel que o pelo menos um heteroátomo ou em que o átomo derivado carbono do anel pode estar num anel diferente do pelo menos um heteroátomo. 0 termo "heteroarilo" também inclui N-óxidos de piridilo e grupos que contêm um anel N-óxido de piridina.

Como exemplos de heteroarilos e heterocicloalquilos com um anel individual refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, furanilo, di-hidrofuranilo, tetra-hidrofuranilo, tiofenil (também conhecido como "tiofuranilo"), di-hidrotiofenilo, tetra-hidrotiofenilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 35 imidazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiadiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo (incluindo oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolil (também conhecido como "azoximilo"), 1,2,5-oxadiazolilo (também conhecido como "furazanilo") ou 1,3,4-oxadiazolilo), piranilo (incluindo 1,2-piranilo ou 1,4-piranilo), di-hidropiranilo, piridinilo (também conhecido como "azinilo") , piperidinilo, diazinilo (incluindo piridazinilo (também conhecido como "1,2-diazinilo"), pirimidinilo (também conhecido como "1,3-diazinilo" ou "pirimidilo") ou pirazinilo (também conhecido como "1,4-diazinilo")), piperazinilo, triazinilo (incluindo s-triazinilo (também conhecido como "1,3,5-triazinilo"), as-triazinilo (também conhecido como 1,2,4-triazinilo) e v-triazinilo (também conhecido como "1,2,3-triazinilo")), morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo e diazepinilo.

Como exemplos de heteroarilos de 2 anéis fundidos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, indolizinilo, piranopirrolilo, 4H-quinolizinilo, purinilo, naftiridinilo, piridopiridinil (incluindo pirido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-piridinilo ou pirido[4,3-b]-piridinilo) e pteridinilo, indolilo, isoindolilo, isoindazolilo, benzazinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzoxazolilo, indoxazinilo, antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, 36 isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo, benzisoxazinilo e tetra-hidroisoquinolinilo.

Como exemplos de heteroarilos de 3 anéis fundidos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, 5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1 — i j]quinolina, 4,5-di-hidro-imidazo[4,5,1-hi]índole, 4,5,6,7-tetra-hidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepina e dibenzofuranilo.

Como outros exemplos de heteroarilos de anéis fundidos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, heteroarilos fundidos com benzo, tais como indolilo, isoindolilo (também conhecido como "isobenzazolilo" ou "pseudoisoindolilo") , indoleninilo (também conhecido como "pseudoindolilo"), isoindazolilo (também conhecido como "benzopirazolilo"), benzazinilo (incluindo quinolinilo (também conhecido como "1-benzazinilo") ou isoquinolinilo (também conhecido como "2-benzazinilo")), ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo (incluindo cinolinilo (também conhecido como "1,2-benzodiazinilo") ou quinazolinilo (também conhecido como "1,3-benzodiazinilo")), benzopiranilo (incluindo "cromanilo" ou "isocromanilo"), benzotiopiranilo (também conhecido como "tiocromanilo"), benzoxazolilo, indoxazinilo (também conhecido como "benzisoxazolilo"), antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo (também conhecido como "coumaronilo"), isobenzofuranilo, benzotienilo (também conhecido como "benzotiofenilo", ''t ionaftenilo" ou "benzotiofuranilo"), isobenzotienilo (também conhecido como "isobenzotiofenilo", "isotionaftenilo" ou "isobenzotiofuranilo") , benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, 37 benzoxazinilo (incluindo 1,3,2-benzoxazinilo, 1,4,2-benzoxazinilo, 2,3,1-benzoxazinilo ou 3,1,4-benzoxazinilo), benzisoxazinilo (incluindo 1,2-benzisoxazinilo ou 1,4-benzisoxazinilo), tetra-hidroisoquinolinilo, carbazolilo, xantenilo e acridinilo. 0 termo "heteroarilo" também compreende substituintes tais como piridilo e quinolinilo que são fundidos a um anel carbociclico (C4-C10) , tal como um anel carbociclico C5 ou C6, ou a um anel heterocíclico com 4 a 10 membros, em que um grupo que possui um tal grupo heteroarilo fundido enquanto substituinte está ligado a um carbono aromático do grupo heteroarilo ou a um heteroátomo do grupo heteroarilo. Quando um tal grupo heteroarilo fundido é substituído com um ou mais substituintes, então cada um desses um ou mais substituintes, salvo quando indicado de outro modo, está ligado a um carbono aromático do grupo heteroarilo ou a um heteroátomo do grupo heteroarilo. 0 carbociclico(C4-C10) fundido ou o anel heterocíclico com 4 a 10 membros fundido pode ser facultativamente substituído com halogéneo, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C10) ou =0.

Como exemplos suplementares de heteroarilos e heterocicloalquilos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação: 3-lfí-benzimidazol-2-ona, (1-substituído)-2-oxo-benzimidazol-3-ilo, 2-tetra-hidrofuranilo, 3-tetra-hidrofuranilo, 2-tetra-hidropiranilo, 3-tetra-hidropiranilo, 4-tetra-hidro-piranilo, [1,3]-dioxalanilo, [1,3]-ditiolanilo, [1,3]— dioxanilo, 2-tetra-hidrotiofenilo, 3-tetra-hidrotiofenilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1- 38 piperazinilo, 2-piperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, diazolonilo N-substituído, 1-ftalimidinilo, benzoxanilo, benzo[1,3]dioxina, benzo[1,4]dioxina, benzopirrolidinilo, benzopiperidinilo, benzoxolanilo, benzotiolanilo, 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[1,5-a]piridina, benzotianilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, di-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, tetra-hidropiranilo, di-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, di-hidropiranilo, di-hidrotienilo, di-hidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-aza-biciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo, quinolizinilo, piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo e furopiridinilo. Os grupos referidos, conforme obtidos a partir dos grupos listados antes, podem ser ligados a C ou ligados a N, onde tal seja 39 possível. Por exemplo, um grupo proveniente de pirrole pode ser pirrol-l-ilo (ligado a N) ou pirrol-3-ilo (ligado a C). Além disso, um grupo proveniente de imidazol pode ser imidazol-l-ilo (ligado a N) ou imidazol-2-ilo (ligado a C) .

Um substituinte é "substituível" caso compreenda pelo menos um átomo de carbono ou de azoto que está ligado a um ou mais átomos de hidrogénio. Assim, por exemplo, hidrogénio, halogéneo e ciano não estão abrangidos por esta definição.

Caso um substituinte seja descrito como sendo "substituído", então um substituinte diferente de hidrogénio está presente em vez de um substituinte hidrogénio num carbono ou azoto do substituinte. Assim, por exemplo, um substituinte alquilo substituído é um substituinte alquilo em que pelo menos um substituinte diferente de hidrogénio está presente em vez de um substituinte hidrogénio no substituinte alquilo. A título ilustrativo, monofluoroalquilo é um alquilo substituído com um substituinte flúor e difluoroalquilo é um alquilo substituído com dois substituintes flúor. Faz-se observar que caso exista mais do que uma substituição num substituinte, então cada um dos substituintes diferentes de hidrogénio pode ser igual ou diferente (salvo quando indicado de outro modo).

Caso um substituinte seja descrito como sendo "facultativamente substituído", então o substituinte pode ser (1) não substituído ou (2) substituído. Caso um carbono de um substituinte seja descrito como sendo facultativamente substituído com um ou mais substituintes de uma lista de substituintes, então um ou mais dos hidrogénios no carbono (até uma extensão em que ainda 40 existam) podem ser substituídos em separado e/ou em conjunto com um substituinte facultativo seleccionado de um modo independente. Caso um azoto de um substituinte seja descrito como sendo facultativamente substituído com um ou mais substituintes de uma lista de substituintes, então um ou mais dos hidrogénios no azoto (até uma extensão em que ainda existam) podem ser substituídos, cada um deles, com um substituinte facultativo seleccionado de um modo independente. Um substituinte exemplificativo pode ser representado como -NR'R", em que os símbolos R' e R", em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, podem formar um anel heterocíclico que compreende 1 ou 2 heteroátomos seleccionados independentemente entre oxigénio, azoto ou enxofre, em que o referido resíduo heterocicloalquilo pode ser facultativamente substituído. O anel heterocíclico formado a partir dos símbolos R' e R", em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, pode ser parcial ou totalmente saturado ou aromático. De acordo com uma variante, o anel heterocíclico é constituído por 4 a 10 átomos. De acordo com outra variante, o anel heterocíclico é seleccionado entre o conjunto constituído por piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo e tiazolilo.

Na presente memória descritiva os termos "substituinte", "radical" e "grupo" são utilizados de um modo interpermutável.

Caso um grupo de substituintes seja colectivamente descrito como sendo facultativamente substituído com um ou mais substituintes de uma lista de substituintes, então o grupo pode compreender: 41 (1) substituintes não substituíveis, (2) substituintes substituíveis que não são substituídos pelos substituintes facultativos e/ou (3) substituintes substituíveis que são substituídos com um ou mais dos substituintes facultativos.

Caso um substituinte seja descrito como sendo facultativamente substituído com até um número particular de substituintes diferentes de hidrogénio, então o substituinte pode ser (1) não substituído ou (2) substituído com até esse número particular de substituintes diferentes de hidrogénio ou até o número máximo de posições substituíveis no substituinte, consoante a que for menor. Assim, por exemplo, caso um substituinte seja descrito como um heteroarilo facultativamente substituído com até 3 substituintes diferentes de hidrogénio, então qualquer heteroarilo com menos do que 3 posições substituíveis seria facultativamente substituído com até apenas o número máximo de substituintes diferentes de hidrogénio que o heteroarilo possui como posições substituíveis. Para ilustrar, o tetrazolilo (que possui apenas uma posição substituível) seria facultativamente substituído com até um substituinte diferente de hidrogénio. Para ilustrar ainda mais, caso um azoto de amino seja descrito como sendo facultativamente substituído com até 2 substituintes diferentes de hidrogénio, então o azoto será facultativamente substituído com até 2 substituintes diferentes de hidrogénio caso o azoto do amino seja um azoto primário, ao passo que o azoto do amino será facultativamente substituído com até apenas 1 substituinte diferente de hidrogénio caso o azoto do amino seja um azoto secundário.

Um prefixo ligado a um substituinte multi-resíduo apenas de aplica ao primeiro resíduo. Para ilustrar, o 42 termo "alquilcicloalquilo" contém dois resíduos: alquilo e cicloalquilo. Assim, um prefixo (Ci-C6) em alquil (Ci-C6)-cicloalquilo designa que o resíduo alquilo do alquilocicloalquilo contém entre 1 e 6 átomos de carbono; o prefixo (Ci-C6) não descreve o resíduo cicloalquilo. Para ilustrar ainda mais, o prefixo "halo" em haloalcoxialquilo indica que apenas o resíduo alcoxi do substituinte alcoxialquilo é substituído com um ou mais substituintes halogéneo. Caso a substituição com halogéneo apenas ocorra no resíduo alquilo, o substituinte seria descrito como alcoxi-haloalquilo". Caso a substituição com halogéneo ocorra em ambos os resíduos alquilo e alcoxi, então o substituinte seria descrito como "haloalcoxi-haloalquilo".

Caso os substituintes sejam descritos como sendo "seleccionados independentemente" a partir de um conjunto, então cada substituinte é seleccionado de um modo independente em relação ao (s) outro(s) . Assim sendo, cada substituinte pode ser igual ou diferente dos outro(s) substituinte(s).

Tal como aqui utilizado, o termo "fórmula estrutural I" pode ser, doravante, designado como "composto(s) da invenção". Tais termos também são definidos de modo a incluir todas as formas do composto de fórmula estrutural I, incluindo os seus hidratos, solvatos, isómeros, formas cristalinas e não cristalinas, isomorfos, polimorfos e metabolitos. Por exemplo, os compostos de fórmula estrutural I, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem existir em formas não solvatadas e solvatadas. Quando o solvente ou água está fortemente ligado, então o complexo irá apresentar uma estequiometria bem definida que é independente da humidade. No entanto, quando o solvente ou 43 a água estão fracamente ligados, tal como em solvatos de canal e compostos higroscópicos, o teor em água/solvente irá ser dependente da humidade e das condições de secagem. Em tais casos, uma não estequiometria será a norma.

Os compostos de fórmula estrutural I podem existir como clatratos ou outros complexos, tais como complexos de inclusão fármaco-hospedeiro em que, ao contrário dos solvatos supramencionados, o fármaco e o hospedeiro estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Também podem existir como complexos que contêm dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos, os quais podem estar presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados ou não ionizados. Para uma revisão de tais complexos, ver J. Pharm. Sei., 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (Agosto de 1975) .

Os compostos de fórmula estrutural I podem possuir átomos de carbono assimétricos. As ligações carbono-carbono dos compostos de fórmula estrutural I podem ser aqui ilustradas utilizando uma linha sólida (-) , uma cunha sólida ou uma cunha a tracejado A utilização de uma linha a sólido para ilustrar ligações aos átomos de carbono assimétricos pretende indicar que todos os possíveis estereoisómeros (v.g., enantiómeros específicos, misturas racémicas, etc.) nesse átomo de carbono estão incluídos. A utilização de uma cunha a sólido ou a tracejado para ilustrar ligações aos átomos 44 de carbono assimétricos pretende indicar que apenas o estereoisómero apresente pretende estar incluído. É possível que os compostos de fórmula estrutural I possam conter mais do que um átomo de carbono assimétrico. Em tais compostos, a utilização de uma linha a sólido para ilustrar ligações aos átomos de carbono assimétricos pretende indicar que todos os estereoisómeros possíveis estão incluídos. Por exemplo, salvo quando indicado de outro modo, é pretendido que os compostos de fórmula estrutural possam existir como enantiómeros e diastereómeros ou como racematos e suas misturas. A utilização de uma linha a sólido para ilustrar ligações a um ou mais átomos de carbono assimétricos num composto de fórmula estrutural I e a utilização de uma cunha a sólido ou a tracejado para ilustrar ligações a outros átomos de carbono assimétricos no mesmo composto pretende indicar que está presente uma mistura de diastereómeros.

Os estereoisómeros de fórmula estrutural I incluem isómeros cis e trans, isómeros ópticos, tais como enantiómeros R e S, diastereómeros, isómeros geométricos, isómeros rotacionais, isómeros conformacionais e tautómeros dos compostos de fórmula estrutural I, incluindo compostos que exibem mais do que um tipo de isomerismo; e suas misturas (tais como racematos e pares diastereoméricos). Também estão incluídos sais de adição de ácido ou de adição de base, em que o contra-ião é opticamente activo, por exemplo, D-lactato ou L-lisina, ou racémico, por exemplo, DL-tartrato ou DL-arginina.

Quando qualquer racemato cristaliza, são possíveis cristais de dois tipos diferentes. 0 primeiro tipo é o composto racémico (racemato verdadeiro) referido antes, em 45 que uma forma homogénea de cristal é produzida quer contém ambos os enantiómeros em quantidades equimolares. 0 segundo tipo é a mistura racémica ou conglomerado, em que as duas formas de cristal são produzidas em quantidades equimolares, cada uma delas compreendendo um enantiómeros individual.

Os compostos de fórmula estrutural I podem exibir o fenómeno de tautomerismo e isomerismo estrutural. Por exemplo, os compostos de fórmula estrutural I podem existir em diversas formas tautoméricas, incluindo as formas enol e imina, e as formas ceto e enamina, e isómeros geométricos e suas misturas. Todas tais formas tautoméricas estão incluídas no âmbito dos compostos de fórmula estrutural. Os tautómeros existem como misturas de um conjunto tautomérico em solução. Na forma sólida, predomina normalmente um tautómero. Embora possa ser descrito um tautómero, a presente invenção inclui todos os tautómeros dos compostos de fórmula estrutural I. A presente invenção também compreende compostos isotopicamente marcados, os quais são idênticos aos ilustrados na fórmula estrutural I anterior, excepto pelo facto de um ou mais átomos serem substituídos por um átomo que possui uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou do número de massa normalmente encontrado na natureza. Como exemplos de isótopos que é possível incorporar nos compostos de fórmula estrutural I refere-se isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, flúor e cloro, tais como, mas sem que isso constitua qualquer limitação, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F e 36C1. Há determinados compostos isotopicamente marcados de fórmula estrutural I, por exemplo, aqueles em que são incorporados isótopos radioactivos, tais como 3H e 14C, que são úteis em ensaios de distribuição de fármaco e/ou substrato em tecidos. Os isótopos tritiados, isto é, 3H, e de carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos devido à sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas provenientes de uma estabilidade metabólica superior, por exemplo, aumento no período de semi-vida in vivo ou requisitos reduzidos em termos de dosagem e, assim, podem ser preferidos em alguns casos. De um modo geral, os compostos isotopicamente marcados de fórmula estrutural I podem ser preparados efectuando os procedimentos descritos nos esquemas e/ou nos exemplos e preparações seguintes, substituindo um reagente não isotopicamente marcado por um reagente isotopicamente marcado.

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados sob a forma de sais provenientes de ácidos inorgânicos e orgânicos. Dependendo do composto particular, um sal do composto pode ser vantajoso devido a uma ou mais das propriedades físicas do sal, tais como estabilidade farmacêutica aumentada a temperaturas e humidades diferentes e ou uma solubilidade desejada em água ou óleo. Em alguns casos, um sal de um composto também pode ser utilizado como auxiliar para o isolamento, purificação e/ou resolução do composto.

Quando se pretende administrar um sal a um paciente (em oposição, por exemplo, a ser utilizado num contexto in vitro), o sal é, de preferência, farmaceuticamente aceitável. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" 47 designa um sal preparado por meio da combinação de um composto de fórmula estrutural I com um ácido cujo anião, ou com uma base cujo catião, seja normalmente considerado adequado para o consumo humano. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são particularmente úteis como produtos dos métodos da presente invenção, devido à sua solubilidade aquosa superior em relação ao composto original. Para utilização em medicina, os sais dos compostos da presente invenção são "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos. Os sais abrangidos pelo termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" dizem respeito a sais não tóxicos dos compostos da presente invenção, os quais são normalmente preparados por meio da reacção da base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado.

Como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da presente invenção, quando possíveis, refere-se aqueles preparados a partir de ácidos inorgânicos, tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, fluorídrico, bórico, fluorobórico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, carbónico, sulfónico e sulfúrico, e de ácidos orgânicos, tais como os ácidos acético, benzeno-sulfónico, benzoico, cítrico, etano-sulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metano-sulfónico, trifluorometano-sulfónico, sucínico, tolueno-sulfónico, tartárico e trifluoroacético. De um modo geral, como ácidos orgânicos adequados refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, as classes alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterociclica, carboxílica e sulfónica de ácidos orgânicos. 48

Como exemplos específicos de ácidos orgânicos adequados refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, acetato, trifluoroacetato, formato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílico, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metano-sulfonato, etano-sulfonato, benzeno-sulfonato, pantotenato, tolueno-sulfonato, 2-hidroxietano-sulfonato, sufanilato, ciclo-hexilamino-sulfonato, ácido algénico, ácido β-hidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, canforato, canfor-sulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glico-heptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftaleno-sulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato e undecanoato.

Além do mais, no caso dos compostos da invenção suportarem um resíduo acídico, então os seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de metais alcalinos, isto é, sais de sódio ou de potássio; sais de metais alcalino-terrosos, v.g.r sais de cálcio ou de magnésio; e sais formados com ligandos orgânicos adequados, v.g., sais de amónio quaternário. De acordo com outra variante, os sais de base são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos, incluindo sais de alumínio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trometamina e zinco. 49

Os sais orgânicos podem ser preparados a partir de sais de amina secundária, terciária ou quaternária, tais como trometamina, dietilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaina. Os grupos que contêm azoto básico podem ser quaternizados com agentes, tais como halogenetos de alquilo inferior (Ci-C6) (v.g., cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo), sulfatos de dialquilo (isto é, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo), halogenetos de cadeia longa (isto é, cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo), halogenetos arilalquilo (isto é, brometos de benzilo e fenetilo) e outros.

De acordo com uma variante, também podem ser formados semi-sais de ácidos e bases, por exemplo, sais hemi-sulfato e hemi-cálcio.

Tipicamente, um composto da invenção é administrado numa quantidade eficaz para tratar uma patologia, conforme aqui descrita. Os compostos da invenção são administrados por meio de uma qualquer via adequada sob a forma de uma composição farmacêutica adaptada para tal via e numa dose eficaz para o tratamento pretendido. As doses terapeuticamente eficazes necessárias dos compostos para tratar a progressão da condição médica são facilmente determinadas por um especialista na matéria, utilizando abordagens pré-clinicas e clinicas familiares às artes médicas. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz", tal como aqui utilizado, designa a quantidade de composto administrada que irá aliviar até algum grau um ou mais dos sintomas do distúrbio sob tratamento. 50 O termo "tratar", tal como aqui utilizado, salvo quando indicado de outro modo, designa reverter, aliviar, inibir a progressão do distúrbio ou patologia ou prevenir o distúrbio ou patologia ao qual o termo se aplica ou a um ou mais sintomas de tal distúrbio ou patologia. O termo "tratamento", tal como aqui utilizado, salvo quando indicado de outro modo, designa o acto de tratar, tal como "tratar" é definido antes. O termo "tratar" também compreende o tratamento adjuvante e neo-adjuvante de um sujeito.

Os compostos da invenção podem ser administrados por via oral. A administração por via oral pode envolver a deglutição, de modo que o composto entre no tracto gastrointestinal ou é possível utilizar a administração por via bucal ou sublingual através da qual o composto entra directamente na corrente sanguínea a partir da boca.

De acordo com outra variante, os compostos da invenção também pode ser administrados directamente à corrente sanguínea, no músculo ou num órgão interno. Como meios adequados para administração por via parentérica refere-se intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrastemal, intracraniana, intramuscular e subcutânea. Como dispositivos adequados para a administração por via parentérica refere-se injectores com agulha (incluindo micro-agulha), injectores sem agulha e técnicas de infusão.

De acordo com outra variante, os compostos da invenção também podem ser administrados por via tópica à pele ou à mucosa, isto é, por via dérmica ou transdérmica. De acordo com outra variante, os compostos da invenção também podem ser administrados por via intranasal ou por inalação. De 51 acordo com outra variante, os compostos da invenção podem ser administrados por via rectal ou vaginal. De acordo com outra variante, os compostos da invenção também podem ser administrados directamente ao olho ou ao ouvido. 0 regime de dosagem para os compostos e/ou composições que contêm o composto é baseado em diversos factores, incluindo o tipo, a idade, o peso, o sexo e o estado de saúde do paciente; da gravidade da patologia; da via de administração; e da actividade do composto particular utilizado. Assim, o regime de dosagem pode variar amplamente. Níveis de dosagem de ordem de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia são úteis para o tratamento das patologias supramencionadas. De acordo com uma variante, a dose diária total de um composto da invenção (administrado numa única dose ou em doses divididas) está tipicamente compreendida entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg. De acordo com outra variante, a dose diária total do composto da invenção está compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 50 mg/kg e, de acordo com outra variante, entre cerca de 0,5 e cerca de 30 mg/kg (isto é, mg de composto da invenção por kg de peso corporal). De acordo com uma variante, a dose está compreendida entre 0,01 e 10 mg/kg/dia. De acordo com outra variante, a dose está compreendida entre 0,1 e 1,0 mg/kg/dia. As composições de dosagem unitária podem conter tais quantidades ou seus submúltiplos para perfazer a dose diária. Em muitos casos, a administração do composto irá ser repetida diversas vezes num dia (tipicamente não superior a 4 vezes). Tipicamente, podem ser utilizadas doses múltiplas por dia para aumentar a dose diária total, se desejado. 52

Para a administração por via oral, as composições podem ser proporcionadas sob a forma de comprimidos que contêm 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, O O \—1 15,0, 25, 0, 50,0, 75, 0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 e 500 miligramas de ingrediente activo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente. Tipicamente, um medicamento contém entre cerca de 0,01 mg e cerca de 500 mg do ingrediente activo ou, de acordo com outra variante, entre cerca de 1 mg e cerca de 100 mg de ingrediente activo. Por via intravenosa, as doses podem variar entre cerca de 0,1 e cerca de 10 mg/kg/minuto, durante uma infusão a velocidade constante.

Como sujeitos adequados de acordo com a presente invenção refere-se sujeitos mamíferos. Os mamíferos de acordo com a invenção compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, sujeitos caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, suínos, roedores, lagomorfos, primatas e semelhantes, e compreendem mamíferos no útero. De acordo com uma variante, os seres humanos são sujeitos adequados. Os sujeitos humanos podem ser de qualquer um dos géneros e em qualquer etapa de desenvolvimento.

De acordo com outra variante, a invenção compreende a utilização de um ou mais compostos da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento das patologias aqui referidas.

Para o tratamento das patologias referidas antes, os compostos da invenção podem ser administrados como composto per se. Em alternativa, os sais farmaceuticamente aceitáveis são adequados para aplicações médicas devido à 53 sua solubilidade aquosa superior em relação ao composto original.

De acordo com outra variante, a presente invenção compreende as composições farmacêuticas. Tais composições farmacêuticas compreendem um composto da invenção apresentado com um veiculo farmaceuticamente aceitável. 0 veiculo pode ser um sólido, um liquido ou ambos, e pode ser formulado com o composto sob a forma de uma composição de dose unitária, por exemplo, um comprimido, o qual pode conter entre 0,05% e 95% em peso dos compostos activos. Um composto da invenção também pode ser acoplado com polímeros adequados, enquanto veículos de fármaco alvejáveis. Também podem estar presentes outras substâncias farmacologicamente activas.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados por meio de qualquer via adequada, de preferência sob a forma de uma composição farmacêutica adaptada a tal via e numa dose eficaz para o tratamento pretendido. Os compostos activos e composições, por exemplo, podem ser administrados por via oral, rectal, parentérica ou tópica. A administração por via oral de uma forma de dose sólida pode ser, por exemplo, apresentada em unidades discretas, tais como cápsulas duras ou moles, pílulas, hóstias, pastilhas ou comprimidos, cada um dos quais contendo uma quantidade predeterminada de pelo menos um composto da presente invenção. De acordo com outra variante, a administração por via oral pode ser sob a forma de um pó ou grânulo. De acordo com outra variante, a forma de dose oral é sub-lingual, tal como, por exemplo, uma pastilha. Em tais formas sólidas de dosagem, os compostos 54 de fórmula estrutural são normalmente combinados com um ou mais adjuvantes. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de libertação controlada. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes de tamponamento ou podem ser preparados com revestimentos entéricos.

De acordo com outra variante, a administração por via oral pode ser numa forma líquida de dosagem. Como formas líquidas de dosagem para administração por via oral refere-se, por exemplo, emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis que contêm diluentes inertes habitualmente utilizados na especialidade (isto é, água). Tais composições também podem compreender adjuvantes, tais como agentes de humectação, emulsificação, suspensão, aromatizantes (v.g., edulcorantes) e/ou perfumantes.

De acordo com outra variante, a presente invenção compreende uma forma parentérica de dosagem. A "administração por via parentérica" compreende, por exemplo, injecções subcutâneas, injecções intravenosas, injecções intraperitoneais, injecções intramusculares, injecções intrasternais e infusão. As preparações injectáveis (isto é, suspensões aquosas ou oleosas injectáveis estéreis) podem ser formuladas de acordo com a especialidade conhecida, utilizando agentes dispersantes, de humectação e/ou de suspensão adequados.

De acordo com outra variante, a presente invenção compreende uma forma tópica de dosagem. A "administração por via tópica" compreende, por exemplo, administração por via transdérmica, tal como através de adesivos transdérmicos ou dispositivos de iontoforese, administração 55 por via intraocular ou administração por via intranasal ou por inalação. As composições para a administração por via tópica também compreendem, por exemplo, geles, pulverizações, unguentos e cremes tópicos. Uma formulação tópica pode incluir um composto que aumente a absorção ou a penetração do ingrediente activo através da pele ou de outras áreas afectadas. Quando os compostos da presente invenção são administrados através de um dispositivo transdérmico, a administração irá ser alcançada utilizando um adesivo do tipo reservatório ou do tipo membrana porosa ou de uma variedade de matriz sólida. Como formulações típicas para este propósito refere-se geles, hidrogeles, loções, soluções, cremes, unguentos, pós para polvilhamento, revestimentos, espumas, películas, adesivos para a pele, bolachas, implantes, esponjas, fibras, pensos e microemulsões. Também é possível utilizar lipossomas. Como veículos típicos refere-se álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietileno-glicol e propileno-glicol. É possível incorporar potenciadores de penetração - ver, por exemplo, Finnin and Morgan, J. Pharm. Sei., 88 (10), 955-958 (1999).

As formulações adequadas para administração por via tópica ao olho compreendem, por exemplo, gotas para os olhos, em que o composto da presente invenção é dissolvido ou colocado em suspensão num veículo adequado. Uma formulação típica adequada para administração por via ocular ou auricular pode estar sob a forma de gotas de uma suspensão ou solução micronizada em soluto salino estéril, com ajuste de pH e isotónico. Há outras formulações adequadas para a administração por via ocular ou auricular que incluem unguentos, implantes biodegradáveis (isto é, 56 esponjas de gel absorvível, colagénio) e não biodegradáveis (isto é, silicone), bolachas, lentes e sistemas de particulados ou vesiculares, tais como niossomas ou lipossomas. É possível incorporar um polímero, tal como ácido poliacrílico reticulado, álcool polivinílico, ácido hialurónico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetil-celulose, hidroxietil-celulose ou metilcelulose, ou um polímero heteropolissacárido, por exemplo, goma de gelano, em conjunto com um conservante, tal como cloreto de benzalcónio. Tais formulações também podem ser administradas por iontoforese.

Para a administração por via intranasal ou administração por inalação, os compostos activos da invenção são convenientemente administrados sob a forma de uma solução ou suspensão a partir de um recipiente com bomba de pulverização que é apertado ou bombeado pelo paciente ou sob a forma de uma apresentação de pulverização por aerossol a partir de um recipiente pressurizado ou nebulizador, com a utilização de um propulsor adequado. As formulações adequadas para administração por via intranasal são tipicamente administradas sob a forma de um pó anidro (por si só; como uma mistura, por exemplo, numa mistura anidra com lactose; ou como uma partícula com componentes mistos, por exemplo, misturado com fosfolípidos, tais como fosfatidilcolina) a partir de um inalador de pó anidro ou como uma pulverização em aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador (de preferência, um atomizador que utilize electro-hidrodinâmica para produzir uma atomização fina) ou nebulizador, na presença ou na ausência de utilização de um propulsor adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 57 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para utilização por via intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosano ou ciclodextrina.

De acordo com outra variante, a presente invenção compreende uma forma rectal de dose. Uma tal forma rectal de dose pode estar sob a forma, por exemplo, de um supositório. A manteiga de cacau constitui a base de supositório tradicional, embora possam ser utilizadas diversas alternativas, consoante adequado.

Também é possível utilizar outros veículos e modos de administração conhecidos na especialidade farmacêutica. As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por qualquer uma das técnicas bem conhecidas de farmácia, tais como procedimentos de formulação e de administração eficazes. As considerações anteriores no que diz respeito aos procedimentos de formulações e de administração eficazes são bem conhecidos na especialidade e encontram-se descritos na literatura convencional. A formulação de fármacos encontra-se descrita, por exemplo, por Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Mareei Decker, New York, N.Y., 1980; e Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3a Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados, por si sós ou em combinação com outros agentes terapêuticos, no tratamento de diversas patologias e doenças. 0(s) composto(s) da presente invenção e outro(s) agente(s) terapêutico(s) podem ser administrados em simultâneo (na mesma forma de dosagem ou em formas de 58 dosagem em separado) ou sequencialmente. Como agente terapêutico exemplificativo é possível referir, por exemplo, um agonista do receptor de glutamato metabotrópico. A administração de dois ou mais compostos "em combinação" designa que os dois compostos são administrados num intervalo de tempo suficientemente reduzido de modo que a presença de um altere os efeitos biológicos do outro. Os dois ou mais compostos podem ser administrados em simultâneo, concorrentemente ou sequencialmente. Além disso, a administração em simultâneo pode ser efectuada por meio da mistura dos compostos antes da administração ou por meio da administração dos compostos ao mesmo tempo mas em locais anatómicos diferentes ou utilizando vias de administração diferentes.

As expressões "administração concorrente", "co-administração", "administração em simultâneo" e "administrados simultaneamente" designam que os compostos são administrados em combinação. A presente invenção compreende ainda estojos que são adequados para utilização na realização dos métodos de tratamento descritos antes. De acordo com uma variante, o estojo contém uma primeira forma de dosagem que compreende um ou mais dos compostos da presente invenção e um recipiente para a dosagem, em quantidades suficientes para a realização dos métodos da presente invenção.

De acordo com outra variante, o estojo da presente invenção compreende um ou mais compostos da invenção.

De acordo com outra variante, a invenção diz respeito a novos intermediários úteis para a preparação dos compostos da invenção. 59

Esquemas gerais de síntese

Os compostos de fórmula estrutural I podem ser preparados pelos métodos a seguir descritos, em conjunto com métodos sintéticos conhecidos na especialidade de química orgânica ou modificações e transformações que são familiares aos especialistas na matéria. Os materiais de partida aqui utilizados encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos rotineiros conhecidos na especialidade (tais como aqueles métodos descritos em literatura de referência convencional, tal como COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-XII (publicado por Wiley-Interscience)). Como métodos preferidos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os métodos a seguir descritos.

Durante qualquer uma das sequências de síntese seguintes poderá ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reactivos em qualquer uma das moléculas respeitantes. Tal poderá ser alcançado por meio de grupos de protecção convencionais, tais como aqueles descritos por T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; e T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, os quais são aqui incorporados por referência.

Os compostos de fórmula estrutural I, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser preparados de acordo com os esquemas de reacção aqui descritos a seguir. Salvo quando indicado de outro modo, os substituintes nos esquemas possuem os significados definidos antes. 0 isolamento e a purificação dos produtos são alcançados por 60 procedimentos convencionais, os quais são do conhecimento de um especialista na matéria de química.

Faz-se observar aos especialistas na matéria que os diversos símbolos, índice superiores e índices inferiores utilizados nos esquemas, métodos e exemplos são utilizados para conveniência de representação e/ou para reflectir a ordem pelo qual são introduzidos nos esquemas e não pretendem corresponder necessariamente aos símbolos, índices superiores e índices inferiores nas reivindicações anexas. Os esquemas são representativos dos métodos úteis na sintese dos compostos da presente invenção. 61

Procedimentos experimentais e exemplos de trabalho

Esquema 1

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Os compostos de fórmula estrutural Ib, em que o símbolo R1 representa H, podem ser preparados conforme apresentado no esquema I. a imina de fórmula estrutural V é preparada por reacção do aldeído III e uma amina cíclica IV protegida com BOC [BOC = terc-butoxicarbonilo] e substituída com amino num solvente inerte adequado, tal como éter dietílico ou, de preferência, éter terc-butil-metílico, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 50°C e, de preferência, à temperatura ambiente. 0 reagente isocianeto de tolueno-sulfonilmetilo [tósmico] VII é preparado a partir do aldeído VI, ácido 4-metilbenzeno- 62 sulfínico, formamida e cloreto de trimetilsililo, seguindo o procedimento geral de dois passos descrito na literatura (Organic Syntheses; Wiley & Sons: New York, 2004; Collect. Vol. 10, pág. 692) . O imidazol II é então formado por reacção da imina V e o reagente tósmico VII com uma base carbonato, tal como carbonato de sódio ou, de preferência, carbonato de potássio, num solvente inerte polar adequado, tal como dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidinona ou, de preferência, N,N-dimetilformamida [DMF], a uma temperatura compreendida entre 0°C e 50°C e, de preferência, à temperatura ambiente. 0 composto de fórmula estrutural Ib é preparado a partir do composto II, em primeiro lugar, por remoção do grupo protector BOC sob condições acidicas, utilizando, de preferência, ácido trifluoroacético [TFA] puro ou como uma solução em diclorometano ou com HC1 em solventes alcoólicos, de preferência, metanol ou etanol. A aminação redutiva da amina secundária resultante com aldeídos ou cetonas de fórmula geral R3R4L=0 proporciona o composto de fórmula estrutural Ib. Quando a fórmula geral R3R4L=0 representa um aldeído, esta transformação é, de preferência, efectuada por mistura do composto II e do referido aldeído em diclorometano, 1,2-dicloroetano ou, de preferência, tetra-hidrofurano [THF], e subsequente adição de um agente redutor hidreto adequado, tal como cianoboro-hidreto de sódio ou, de preferência, triacetoxiboro-hidreto de sódio, na presença ou na ausência de ácido acético como co-solvente, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 100 °C e, de preferência, entre a temperatura ambiente e 50°C. esta transformação também pode ser efectuada por meio da formação de um intermediário imino discreto através da combinação do aldeído R3R4L=0 e de um composto II na 63 presença de um agente desidratante, tal como: cloreto de titânio(IV) ou isopropóxido de titânio(IV), num solvente não reactivo, tal como THF ou diclorometano; sulfato de magnésio em metanol ou etanol; ou ácido para-tolueno-sulfónico em tolueno ao refluxo com remoção azeotrópica de água. A subsequente redução da espécie imino resultante com um reagente hidreto, tal como boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio, ou por halogenação na presença de um catalisador de metal adequado, tal como paládio sobre carvão ou hidróxido de paládio, proporciona o composto de fórmula estrutural Ib. 64

Esquema II 64«a»

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Um método alternativo para a preparação de compostos de pirimidina de fórmula estrutural Ic é apresentado no esquema II. A imina de fórmula estrutural VIII é, em primeiro lugar, preparada por reacção de 2-oxopropanal e amina cíclica IV protegida com BOC e substituída com amino, e depois é submetida a reacção com reagente tósmico VII de um modo idêntico ao descrito para a formação de imidazol II no esquema I, para se obter o imidazol IX substituído com acetilo. A amida X análoga a vinilo é preparada por aquecimento do composto IX com terc-butoxi-bis-(dimetilamino)-metano ou, de preferência, dimetil-acetal de N,N-dimetilformamida, puro ou num solvente não reactivo adequado, tal como diclorometano, a uma temperatura 65 compreendida entre a temperatura ambiente e 120°C, sendo preferida uma temperatura entre 75°C e 100°C. As pirimidinas de fórmula estrutural lia, em que um hidrogénio ocupa a posição 2, podem ser preparadas a partir do composto X por tratamento com formamida ao refluxo ou um material fundido de acetato de formamida a uma temperatura compreendida entre 50°C e 120°C. De igual modo, o tratamento com um sal guanidina ou um sal guanidina substituído na presença de uma base alcóxido, tal como etóxido de sódio ou metóxido de sódio, num solvente álcool, tal como etanol ou metanol, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo, sendo preferida uma temperatura entre a temperatura ambiente e 50°C, proporciona a pirimidina lia substituída com 2-amino. A preparação dos compostos de fórmula estrutural Ic é efectuada a partir do composto lia, utilizando os mesmos métodos gerais descritos no esquema I para a transformação do composto II no composto Ib.

Os compostos, em que o símbolo R1 pode representar alquilo (Ci-C3) ou cicloalquilo (C3-C4) (fórmula estrutural I) , podem ser preparados de acordo com os procedimentos apresentados no esquema III. Seguindo uma modificação do procedimento descrito em Organic Syntheses; Wiley & Sons: New York, 2004; Collect. Vol. 10, p. 692, o aldeído VI é tratado com uma amida e com cloreto de trimetilsililo numa mistura de acetonitrilo e tolueno, de preferência a temperaturas elevadas. O ácido 4-metilbenzeno-sulfínico é adicionado para proporcionar a arilsulfonilamida XI. Seguindo o procedimento descrito por J. A. Murry et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9696-9697, o composto XI é tipicamente tratado com aldeído III, um catalisador de 66 tiazólio e trietilamina, para se obter a amidocetona XII. A condensação com o composto heterocicloalquilo substituído com amino IVa na presença de ácido acético num solvente álcool, tal como metanol ou etanol, proporciona o composto de fórmula estrutural I.

Esquema III

o

As 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]-pirazinas de fórmula estrutural XIX podem ser preparadas seguindo a sequência de síntese ilustrada no esquema IV. A cetona XV pode ser preparada por condensação do éster arílico XIII com o anião do composto metil-heteroarilo XIV. Este anião pode ser gerado utilizando bases de amida adequadas, tais como diisopropilamida de lítio [LDA] ou hexametildissilazida de lítio [LHMDS], em solventes não reactivos, tais como THF ou éteres dialquílicos. A oxidação do composto XV para se obter a dicetona XVI pode ser efectuada com HBr em DMSO. 0 67 acetal de imidazol XVII é formado por meio da condensação do composto XVI com dimetoxiacetaldeído na presença de acetato de amónio, num solvente etéreo, tal como éter dietilico ou éter terc-butil-metílico. 0 tratamento do composto XVII com ácido aquoso, por exemplo, HC1 em THF/ /água, proporciona o aldeido não mascarado XVIII, o qual é misturado com um solvente inerte, tal como THF, e tratado, em passos, numa reacção individual com: 2-bromoetilamina na presença de um depurador de ácido, tal como trietilamina; um agente redutor hidreto, tal como triacetoxiboro-hidreto de sódio; e anidrido de BOC, para se obter os compostos XIXa/b regioisoméricos. 0 composto XIXa pode ainda ser transformado conforme ilustrado nos esquemas anteriores para proporcionar os compostos de fórmula estrutural I. 68

Esquema IV 68 R5

XiXa XtXb A seguir, é ilustrada a sintese de diversos compostos da presente invenção. Compostos suplementares abrangidos pelo âmbito da presente invenção podem ser preparados utilizando os métodos ilustrados nestes exemplos, por si sós ou em combinação com técnicas normalmente conhecidas na especialidade.

De um modo geral, as experiências foram efectuadas sob uma atmosfera inerte (azoto ou árgon), em particular nos casos em que se utilizaram reagentes ou intermediários sensíveis a oxigénio ou humidade. De um modo geral, foram utilizados solventes e reagentes comerciais sem mais purificação, incluindo solventes anidros quando adequado (normalmente produtos Sure-Seal™ da Aldrich Chemical 69

Company, Milwaukee, Wisconsin). Os dados de espectrometria de massa são registados a partir de instrumentos de espectrometria de massa por cromatografia liquida (LCMS), ionização química à pressão atmosférica (APCI) ou espectrometria de massa por cromatografia gasosa (GCMS). Os desvios químicos para os dados de ressonância magnética nuclear (NMR) são expressos em parte por milhão (p.p.m., δ) , com referência a picos residuais dos solventes deuterados utilizados.

Para procedimentos de referência de síntese em outros exemplos ou métodos, as condições de reacção (duração da reacção e temperatura) podem variar. De um modo geral, as reacções foram seguidas por cromatografia em camada fina ou espectrometria de massa e submetidas a processamento posterior quando adequado. As purificações podem variar entre experiências: de um modo geral, os solventes e as proporções de solventes utilizados para os eluentes/gradientes foram seleccionados de modo a proporcionar Fr e tempos de retenção adequados. 70

Exemplos

Exemplo 1: 4-{4-(4-fluorofenil)-1-[1-(pirimidin-2-ilmetil)-azetidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina (1)

3~{[(1E)-2-Qxopropilideno]-amino}-azetidina-l-carboxilato de terc-butilo (Cl)

Agitou-se uma mistura de 3-aminoazetidina-l-carboxilato de terc-butilo (16,8 g, 97,5 mmol) e 2-oxopropanal (10 g, 140 mmol) durante 5 minutos à temperatura ambiente. Purificou-se o material resultante por cromatografia através de gel de silica (eluente: éter de petróleo:acetato de etilo a 1:1) para se obter o produto com o aspecto de um óleo, o qual foi utilizado directamente no passo seguinte. Rendimento: 12,5 g, 55,2 mmol, 57%. 3-[5-Acetil-4-(4-fluorofenil)-lH-imidazol-l-il]-azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (C3) 71

Adicionou-se carbonato de potássio (15,0 g, 108 mmol) a uma solução de 1-flúor-4-{isociano-[(4-metilfenil)-sulfonil]-metil}-benzeno (C2, ver Organic Syntheses; Wiley & Sons: New York, 2004; Collect. Vol. 10, p. 692) (12,5 g, 43,2 mmol) e 3-{[(1E)-2-oxopropilideno]-amino}-azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (Cl) (10 g, 44 mmol) em DMF (150 mL) . Agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente e depois repartiu-se entre acetato de etilo (500 mL) e água (500 mL). Lavou-se a camada orgânica com água (3 x 500 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (eluente: éter de petróleo:acetato de etilo a 1:1) para se obter o produto com o aspecto de um sólido. Rendimento: 11 g, 31 mmol, 72%. 3-[5-(2-Aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-lH-imidazol-1-il]-azetidina-l-carboxilato de terc-butilo (C4) A uma solução de 3-[5-acetil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-l-il]-azetidina-l-carboxilato de terc-butilo (C3) (5, 6 g, 15, 6 mmol) em n-propanol (50 mL) adicionou-se dimetil-acetal de N,N-dimetilformamida (12 g, 100 mmol) e agitou-se a mistura de reacção a 90°C durante 3 horas. Neste momento, adicionou-se cloridrato de guanidina (7,2 g, 75 mmol) e carbonato de potássio (10 g, 72 mmol) à mistura de reacção. Depois de se agitar a 92°C durante mais 16 horas, tratou-se a mistura de reacção com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5 N, 10 mL, 50 mmol) e manteve-se sob agitação durante 16 horas a 92°C. Depois de se concentrar sob uma pressão hipobárica, repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL) e 72

extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (2 x 100 mL). Secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o material impuro por cromatografia através de gel de silica (eluente: éter de petróleo: acetato de etilo de 1:1 a 1:2) para se obter o produto com o aspecto de um sólido. Rendimento: 2,1 g, 5,1 mmol, 33%. Os dados de NMR foram obtidos a partir do produto de uma reacção sob condições semelhantes. ΤΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,46 (s, 9H) , 4,22 (dd, J= 9, 5 Hz , 2H), 4,41 (dd , J=9, 9 Hz, 2H), 5,47 (m, 1 H) , 6,39 (d, J=5,1 Hz, 1 H) , 7,10 (dd, J=8,7, 8,7 Hz, 2H) , 7,42-7,47 (m, 2H) , 8,09 (d, J=5,3 Hz, 1H) , 8,25 (s, 1H). 4-[1-Azetidin-3-il-4-(4-fluorofenil)-lH-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina (C5) A uma solução de 3-[5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-lH-imidazol-l-il]-azetidina-l-carboxilato de terc-butilo (C4) (2,1 g, 5,1 mmol) em metanol (10 mL) adicionou-se ácido clorídrico aquoso (5 N, 30 mL) e agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a solução e diluiu-se o resíduo com água (100 mL) e com acetato de etilo (100 mL). Depois de se ajustar o valor de pH da mistura para pH = 9 com amónia aquosa, extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (100 mL) . Secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto com o aspecto de um sólido. Rendimento: 1,1 g, 3,5 mmol, 69%. LCMS m/z 311,4 (M+l). XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3,95 (d lr, J=7,5 Hz, 4H), 5,51 (m, 1 H) , 6,38 (d lr, J= 5,2 Hz, 1 H) , 7,10 (dd lr, 73 J= 8,5, 8,5 Hz, 2H) , 7,44 (dd lr, J= 8, 5 Hz, 2H) , 8,10 (d lr, J=5,0 Hz, 1 H), 8,21 (s lr, 1 H). 4-{4-(4-Fluorofenil)-1-[1-(pirimidin-2-ilmetil)-azetidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina (1)

Preparou-se uma mistura de 4-[1-azetidin-3-il-4-(4-fluorofenil)-lH-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina (C5) (11,2 mg, 0,0361 mmol), pirimidina-2-carbaldeído (5,9 mg, 0,055 mmol), trietilamina (0,010 mL, 0,072 mmol) e ácido acético (0,010 mL, 0,17 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,0 mL) e agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (22,9 mg, 0,11 mmol) e manteve-se sob agitação durante mais 18 horas, período ao fim do qual se extinguiu a mistura de reacção com uma solução aquosa diluída de hidróxido de sódio. Extraiu-se a camada aquosa com 1,2-dicloroetano, depois combinou-se as camadas orgânicas e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por HPLC de fase inversa (gradiente: 5% a 60% de acetonitrilo em água) para se obter o produto com o aspecto de um óleo amarelo. Rendimento: 1 mg, 0,0025 mmol, 7%. LCMS m/z 403, 6 (M+l). ΤΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3, 66-3,70 (m, 2H) , 3, 96-4, 00 (m, 2H) , 4,02 (s, 2H) , 5,34 (m, 1 H) , 6,38 (d, J=5,2 Hz, 1H) , 7,10 (dd, J=8,8, 8,8 Hz, 2H), 7,38 (t, J=4,9 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J=8,9, 5,4 Hz, 2H) , 8,09 (d, J= 5,2 Hz, 1H) , 8,24 (s lr, 1 H) , 8,77 (d, J= 5,0

Hz, 2H).

Exemplo 2: 4-{4-(4-Fluorofenil)-1-[1-(l-isoxazol-3-iletil)-piperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-N-metilpirimidina-2-amina 121 74

l-Isoxazol-3-iletanol (C 6)

Preparou-se uma solução de isoxazole-3-carbaldeído (1,00 g, 10,3 mmol) em THF (10 mL), arrefeceu-se até -78°C e tratou-se, gota a gota, com uma solução de iodeto de met il-magnésio em éter dietílico (3,0 M, 3,50 mL, 10,5 mmol) . Partiu-se a camada de sólido resultante com uma espátula e deixou-se aquecer a mistura de reacção até 0°C ao longo de 1 hora. Após mais 1 hora sob agitação à temperatura ambiente, extinguiu-se a mistura de reacção com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se as camadas orgânicas combinadas com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (eluente: acetato de etilo a 50% em heptano) para se obter o produto com o aspecto de um óleo amarelo (536 mg, de pureza a 75%-80%, conforme determinado por espectroscopia de NMR do protão), o qual foi utilizado directamente no passo seguinte. ΤΗ NMR (400 MHz, r CDC13) , apenas picos de produto: δ 1,58 (d, J= 6,5 Hz , 3H) , 2,34 (d lr, J=4,4 Hz, 1 75 Η), 5,10 (qd, J=6, 6, 4,7 Hz, 1 H) , 6,40 (d, J=l,7 Hz, 1 H) , 8,36 (d, J=l, 7 Hz, 1 H) .

Metano-sulfonato de l-isoxazol-3-iletilo (C7)

Adicionou-se anidrido metano-sulfónico (825 mg, 4,74 mmol) a uma solução de l-isoxazol-3-iletanol (C6, do passo anterior, 536 mg) e trietilamina (0,90 mL, 6,5 mmol) em THF (10 mL) e agitou-se a mistura de reacção durante 18 horas. Depois de se adicionar acetato de etilo, lavou-se a mistura com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Julgou-se a reacção como incompleta por espectroscopia de NMR do protão, pelo que se submeteu novamente este material às condições de reacção, utilizando dois equivalentes de anidrido metano-sulfónico e processando-se de um modo idêntico. Purificou-se o material impuro por cromatografia através de gel de sílica (eluentes: acetato de etilo a 25% em heptano e depois acetato de etilo a 50% em heptano) para se obter o produto com o aspecto de um óleo incolor. Rendimento: 276 mg, 1,44 mmol, 14% nos 2 passos. ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,81 (d, J= 6,6 Hz, 3H) , 3,01 (s, 3H) , 5,93 (q, J=6, 6 Hz, 1 H) , 6,50 (d, J=l,8 Hz, 1 H) , 8,45 (d, J=1,7 Hz, 1 H). 4-{4 - (4-Fluorofenil)-1-[1-(l-isoxazol-3-iletil)-piperidin-4 — i1]-lH-imidazol-5-il}-N-metilpirimidina-2-amina (2)

Durante 24 horas, aqueceu-se a 70°C uma mistura de 4-[4- (4-fluorofenil)-l-piperidin-4-il-lH-imidazol-5-il]-N-metilpirimidina-2-amina (C8, que pode ser preparada pelo método de J. Sisko, patente de invenção norte-americana n° 6 239 279 Bl, 29 de Maio de 2001) (75 mg, 0,21 mmol), 76 metano-sulfonato de l-isoxazol-3-iletilo (C7) (60 mg, 0,31 mmol) e carbonato de césio (139 mg, 0,43 mmol) em acetonitrilo (2 mL). Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um resíduo, que foi purificado por cromatografia através de gel de sílica (eluentes: metanol a 0%, depois a 5% e depois a 15% em acetato de etilo) . Dissolveu-se o óleo incolor resultante em acetato de etilo/heptano e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto com o aspecto de um sólido branco. Rendimento: 57 mg, 0,13 mmol, 62%. APCI m/z 448,3 (M+l) . 1h NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,46 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 1,93 -2, 07 (m, 2H) , 2,12-2 ,24 (m, 4H), 2, 98- -3,08 (m, 2H), 3,02 (d , J=5,0 Hz, 3H), 3, 94 (q, J= 6,9 Hz, 1 H), 4,59 (m lr, 1 H) , 5,14 (d lr, J=5 Hz, . 1 H) , 6,35 (d, J= 1,7 Hz, 1 H) , 6,40 (d, J=5,0 Hz, 1 - H) , 7, 00 (dd, J= 8,8, 8 ,8 Hz, 2H), 7,46 (dd, J= = 9,0, 5,5 Hz , 2H) , 7,77 (s , 1 H) , 8,: L5 (d lr, J= 5 Hz, 1 H) , 8,38 (dd, J= 1,7, 0,6 Hz, 1 H) . Exemplo 3 . 4—{4-(4-fluorofenil) -1- [1- (pirimidin- -2- -ilmetil) - piperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina (3)

De um dia para o outro, aqueceu-se a 70°C uma pasta de sal cloridrato de 4-[4-(4-fluorofenil)-l-piperidin-4-il-lH-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina (C9, que pode ser preparado pelo método de J. Sisko, patente de invenção norte-americana n° 6 239 279 Bl, 29 de Maio de 2001) (200 77 mg, 0,534 mmol), 2-(clorometil)-pirimidina (110 mg, 0,667 mmol) e carbonato de césio (365 mg, 1,12 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (3 mL) e água (1 mL). Arrefeceu-se a solução resultante e concentrou-se a camada orgânica sob uma pressão hipobárica. A adição de diclorometano produziu um sólido; adicionou-se heptano (10 mL) e agitou-se a mistura resultante durante 10 minutos. Filtrou-se para se obter o produto em epígrafe com o aspecto de um sólido. Rendimento: 205 mg, 0,476 mmol, 89%. APCI m/z 431,1 (M+l). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,08-2,14 (m, 4H), 2,30-2,36 (m, 2H) , 3,09 (d lr, J=12 Hz, 2H) , 3,84 (s, 2H) , 4,62 (m, 1 H) , 6,40 (d, J= 5,2 Hz, 1 H) , 7,07 (dd, J= 8,8, 8,8 Hz, 2H) , 7,39-7,43 (m, 3H) , 8,04 (s, 1 H) , 8,13 (d, J= 5,2 Hz, 1 H) , 8, 80 (d, J=5,0 Hz, 2H) .

Exemplo 4: 4-{4-fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)- piperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina (4)

Adicionou-se isoxazole-3-carbaldeído (3,5 g, 36 mmol) a uma pasta de sal cloridrato de 4-[ 4-(4-fluorofenil)-1-piperidin-4-il-lfí-imidazol-5-il ] -pirimidina-2-amina (C9) (10,0 g, 26,7 mmol) em THF (20 mL) e diclorometano (6 mL). Decorridos 30 minutos, ado triacetoxiboro-hidreto de sódio (a 95%, 17,9 g, 80,2 mmol) e deixou-se agitar a mistura de reacção durante 18 horas. Extinguiu-se então com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (250 mL) e diluiu-se com diclorometano (400 mL) . Extraiu-se a camada 78 aquosa com diclorometano adicional (250 mL) , secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio e filtrou-se. Neste momento, combinou-se a fase orgânica com uma outra de um ciclo de reacção idêntico à mesma escala removeu-se os solventes sob uma pressão hipobárica para se obter uma mistura de óleo e sólido, a qual se separou com o auxilio de uma pipeta; misturou-se o sólido em éter dietilico (300 mL) , filtrou-se e lavou-se com éter dietilico fresco (150 mL) , para se obter um sólido branco (16,7 g). Misturou-se o óleo com éter dietilico (100 mL) e recolheu-se por filtração o precipitado resultante para se obter sólido branco adicional (3,0 g) . Submeteu-se o produto impuro combinado a cromatografia através de gel de sílica (eluente: metanol a 25% em acetato de etilo) e deixou-se precipitar o material purificado a partir de uma solução de metanol para se obter o produto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. Rendimento: 12,7 g, 30,3 mmol, 57%. APCI m/z 420,1 (M+l) . XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 1,90-2,00 (m, 4H), 2,06-2,12 (m, 2H), 2,89 (d lr, J=ll,7

Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 4, 25 (m, 1 H) , 6, 41 (d, J=5,0 Hz, 1 H) , 6,53 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,80 (s lr, 2H) , 7,13 (dd, J= 9, 0, 9,0 Hz, 2H), 7,44 (dd, J= 9, 0, 5,6 Hz , 2H) , 8,04 (s, 1H), 8,21 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,86 (d, J=l,7 Hz, 1 H).

Exemplo 5: 4-{4-(4-fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-N-metilpirimidina-2-amina

SÈL 79

Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (135 mg, 0,637 mmol) a uma solução de 4-[4-(4-fluorofenil)-1-piperidin-4-il-lH-imidazol-5-il]-iV-metilpirimidina-2-amina (C8) (150 mg, 0,426 mmol) e isoxazole-3-carbaldeído (49,6 mg, 0,511 mmol) em THF (10 mL) . Decorridos 90 minutos à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e repartiu-se entre uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etilo. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo, lavou-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um óleo espesso. Purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (eluentes: acetato de etilo e depois metanol a 10% em acetato de etilo) para se obter um óleo viscoso, que se concentrou novamente a partir de éter dietílico para se obter o produto com o aspecto de um sólido branco. Rendimento: 77 mg, 0,18 mmol), 42% . LCMS m/z 434, 6 (M+l NMR (400 MHz, CDCI3 ) δ 1, 99- 2,09 (m, 2H) , 2,16- -2,22 (m, 4H) , 3, 03 (m, 2H) , 3, 05 (d, J= 5, 1 Hz, 3H) , 3, 69 (s, 2H) , 4, 67 (m lr, . 1 H), 5 ,17 (m , 1 H) , 6,41 (d, J=5, 1 Hz, 1H) , 6, 41 (d, J-- = 1,7 Hz, 1H) , 7 , 00 (dd, J= 8, 7, 8, 7 Hz, 2H) , 7,46 (dd, <7=8,7, 5, 4 Hz, 2H) , 7 ,77 (s, 1 H) , 8,16 > (d 1] r, J= =4,5 H z, 1 H) , 8, 40 (d, J= 1,6 Hz , 1 80

Exemplo 6: 4-{4-(4-fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina, sal cloridrato (6)

(3E)-4-(Dimetilamino)-1,l-dimetoxibut-3-eno-2-ona (CIO)

Preparou-se uma solução de dimetil-acetal de N,N-dimetilformamida (147 g, 1,23 mol) e 1,1-dimetoxiacetona (146 g, 1,24 mol) em 2-butanol (1 L) e aqueceu-se ao refluxo durante 20 horas. Depois de se remover o solvente sob uma pressão hipobárica, destilou-se o resíduo sob uma pressão hipobárica para se obter o produto com o aspecto de um óleo. Rendimento: 145 g, 0,837 mol, 68%. Ponto de ebulição: 132°C-140°C/0,15 torr. Os dados de NMR e de MS foram obtidos utilizando o produto de um ciclo de reacção sob condições semelhantes. LCMS m/z 174,0 (M+l) . ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,77 (s lr, 3H) , 3,02 (s lr, 3H) , 3,30 81 (s, 6H) , 4,47 (s, 1 H) , 5,23 (d lr, <7=12, 6 Hz, 1 H) , 7,63 (d, <7=12,6 Hz, 1H). 4-(Dimetoximetil)-pirimidina (Cll)

Preparou-se uma mistura de (3E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-eno-2-ona (CIO) (147 g, 0,85 mol) e acetato de formamidina (131 g, 1,26 mol) e aqueceu-se a 110°C-120°C durante 4 horas. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, verteu-se a mistura de reacção em água (250 mL) e extraiu-se com clorofórmio (5 x 100 mL). Secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Destilou-se o resíduo sob uma pressão hipobárica para se obter o produto com o aspecto de um óleo. Rendimento: 84 g, 0,54 mol, 64%. Ponto de ebulição: 45°C-50°C/0,2 torr. Os dados de NMR foram obtidos utilizando o produto de um ciclo de reacção sob condições semelhantes. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,30 (s, 6H) , 5,21 (s, 1H) , 7,46 (dd, <7=5,1, 1,4

Hz, 1H) , 8,68 (d, <7=5,1 Hz, 1 H) , 9,12 (d, <7=1,4 Hz, 1H) .

Pirimidina-4-carbaldeído (C12)

Preparou-se uma solução de 4-(dimetoximetil)-pirimidina (Cll) (90 g, 0,58 mol) e ácido clorídrico concentrado (10 mL) em água (300 mL) e agueceu-se a 60°C a 70°C durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter uma massa de tipo vidro, que se basificou com uma solução aquosa de carbonato de potássio e se extraiu com acetato de etilo. Concentrou-se as camadas orgânicas combinadas sob uma pressão hipobárica e purificou-se o resíduo por destilação para se obter o produto com o aspecto de um óleo. Rendimento: 16,3 g, 0,15 82 mol, 26%. GCMS m/z 108,0 (M+) . ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO-d5) δ 7,90 (dd, J=5, 0, 1,5 Hz, 1 H) , 9,14 (d, J=5,0 Hz, 1 H) , 9,49 (d, J=1,5 Hz, 1H) , 9,96 (s, 1H) . 4-{[(1E)-Pirimidin-4-ilmetileno]-amino}-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo(C13)

Adicionou-se pirimidina-4-carbaldeído (C12) (23,00 g, 212,8 mmol) a uma mistura de 4-aminopiperidina-l-carboxilato de terc-butilo (42,61 g, 212,8 mmol) em éter terc-butil-metilico (1,52 L). Decorridas 2,5 horas, filtrou-se a mistura de reacção e concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo âmbar, gue, de um modo geral, se utilizou directamente no passo seguinte. Rendimento: 56, 30 g, 193,9 mmol, 91%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) espectro parcial, picos caracteristicos: δ 1,49 (s, 9H) , 7,95 (dd, J= 5,2, 1,5 Hz, 1 H) , 8,36 (s, 1 H) , 8,81 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 9,28 (d, J=l,5 Hz, 1 H) . 4-[4-(4-Fluorofenil)-5-pirimidin-4-il-lH-imidazol-l-il]-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (C14)

Preparou-se uma mistura de 4-{[(1E)-pirimidin-4-ilmetileno]-amino}-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (C13) (57,66 g, 198,6 mmol), 1-flúor-4-{isociano-[(4- metilfenil)-sulfonil]-metil}-benzeno (C2) (38,30 g, 132,4 mmol) e carbonato de potássio (36,59 g, 264,8 mmol) em DMF (575 mL) e agitou-se durante 18 horas. Filtrou-se a mistura de reacção, lavou-se os sólidos com acetato de etilo e deitou-se fora. Diluiu-se os filtrados combinados com acetato de etilo (1 L) , lavou-se com água (2 x 1 L) e extraiu-se as camadas aquosas combinadas com acetato de etilo (500 mL) . Concentrou-se as camadas orgânicas 83 combinadas sob uma pressão hipobárica para se obter um sólido, o qual se aqueceu ao refluxo com éter terc-butil-metilico (400 mL) , depois se arrefeceu até à temperatura ambiente e se granulou durante 1 hora. Recolheu-se o sólido por filtração e lavou-se com mais éter terc-butil-metilico; concentrou-se este filtrado sob pressão reduzida e tratou-se do mesmo modo, utilizando 75 mL de éter terc-butil-metilico, para se obter uma segunda colheita. Os sólidos combinados proporcionaram o produto com o aspecto de um sólido branco. Rendimento: 41,70 g, 98,47 mmol), 74%. NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,49 (s, 9H) , 1,81-1,92 (m, 2H) , 2,16 (d lr, J=12 Hz, 2H) , 2,77-2, 85 (m, 2H) , 4,30 (s lr, 2H) , 4,90 (tt, J=12, 0, 3,8 Hz, 1H) , 7,04 (dd, J=8,7, 8,7

Hz, 2H) , 7,17 (dd, J= 5,3, 1,4 Hz, 1 H) , 7,41 (dd, J= 8,9, 5,4 Hz, 2H) , 7,79 (s, 1 H) , 8,57 (d, J= 5,4 Hz, 1 H) , 9,29 (d, J=1,5 Hz, 1H). 4-[4-(4-Fluorofenil)-l-piperidin-4-il-lH-imidazol-5-il]-pirimidina (C15)

Adicionou-se TFA (242 mL) a uma solução de 4— [4— (4 — fluorofenil)-5-pirimidin-4-il-lH-imidazol-l-il]-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (C14) (30,70 g, 72,49 mmol) em diclorometano (242 mL). Decorridas 18 horas, tratou-se a mistura de reacção com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2 N) , até o valor de pH da mistura atingir 12,0. {Cuidado: exotermia potencial!}. Extraiu-se a camada aquosa com diclorometano (2 x 500 mL) e concentrou-se as camadas orgânicas combinadas sob uma pressão hipobárica para se obter o produto com o aspecto de um sólido amarelado. Rendimento: 23,90 g, 73,91 mmol, quantitativo. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,82-1, 92 (m, 2H) , 2,14 (d lr, J=12 Hz, 2H), 84 2,71 (ddd, J=12,3, 12,3, 2,2 Hz, 2H) , 3,22 (d lr, J=12 Hz, 2H) , 4,82 (tt, J= 12,0, 3,9 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J= 8, 8, co > co Hz, 2H) , 7,16 (dd, J=5,3, 1,4 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J= 8, 9, 5,4 Hz, 2H) , 7,83 (S, 1H), 8,57 (d, J= 5,3 Hz, 1H) , 9,30 (d, J= i, 4 Hz, 1H) . 4-{4-(4-Fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-lff-imidazol-5-il}-pirimidina, sal cloridrato (6)

Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (29,99 g, 141,5 mmol) a uma solução de 4-[4-(4 — fluorofenil)-1-piperidin-4-il-lH-imidazol-5-il]-pirimidina (C15) (30,50 g, 94,32 mmol) e isoxazole-3-carbaldeído (10,99 g, 113,2 mmol) em THF (544 mL) e deixou-se agitar a mistura de reacção durante 18 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com diclorometano (330 mL) e tratou-se com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (875 mL), que levou o pH até 9-10. Extraiu-se a camada aquosa com diclorometano (330 mL), secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o sólido resultante por cromatografia através de gel de sílica (eluente: metanol a 5% em diclorometano) , colocou-se em suspensão o produto em acetato de etilo (300 mL) e aqueceu-se. Adicionou-se mais acetato de etilo (50 mL) para se obter uma solução quando se aqueceu ao refluxo; tratou-se esta solução com uma solução de HC1 em éter dietílico (2 M, 89 mL, 178 mmol) . Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, granulou-se a mistura durante 30 minutos, momento esse em que os sólidos foram recolhidos por filtração e foram lavados com acetato de etilo. Aqueceu-se então este material em etanol (700 mL); adicionou-se metanol (150 mL) 85 para se gerar uma solução. Levou-se à ebulição a mistura até um volume de 400 mL e tratou-se com mais etanol (300 mL). Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente e se granular durante 1 hora, filtrou-se a mistura, lavou-se os sólidos com etanol e depois aqueceu-se até ao refluxo em etanol (247 mL) . Depois de se arrefecer, granulou-se a mistura durante 1 hora, filtrou-se e lavou-se com etanol para se obter o produto com o aspecto de um sólido. Fez-se passar metanol através da coluna de gel de sílica e concentrou-se o eluente sob uma pressão hipobárica para se obter mais sólido, que se dissolveu em acetato de etilo (250 mL) por aquecimento da mistura ao refluxo. Adicionou-se uma solução de HC1 em éter dietílico (2 N, 30 mL, 60 mmol), depois arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e granulou-se durante 30 minutos. Recolheu-se o sal cloridrato por filtração e lavou-se com acetato de etilo; depois aqueceu-se ao refluxo em etanol (114 mL), arrefeceu-se, granulou-se durante 1 hora, filtrou-se e lavou-se com etanol para se obter mais produto com o aspecto de um sólido. Rendimento combinado para os dois lotes: 35,4 g, 80,3 mmol, 85%. Os dados de LCMS foram obtidos a partir do produto de um ciclo de reacção sob condições semelhantes. LCMS m/z 405,5 (M+l) . ΤΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,53-2,69 (m, 4H), 3,36-3,45 (m, 2H), 3,81 (d lr, J=12 Hz, 2H), 4,60 (s lr, 2H), 5,17-5,25 (m, 1 H), 6,86 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J=8,7, 8,7 Hz, 2H) , 7,37 (dd, J= 5,3, 1,4 Hz, 1 H) , 7,50 (dd, J= 8,9, 5,2 Hz, 2H) , 8,80 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,87 (d, J=l,8 Hz, 1 H), 9,42 (d, J=l,5 Hz, 1 H) , 9,58 (s lr, 1H) . 86

Exemplo 7: 4-{4-(4-fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)- pirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina (7)

3-[5-(2-Aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-lH-imidazol-1-il]-pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (C17)

Submeteu-se 3- [5-acetil-4-(4-fluorofenil)-lH-imidazol-1-il]-pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo [C16, preparado de acordo com o procedimento geral para a sintese de 3-[5-acetil-4-(4-fluorofenil)-lH-imidazol-l-il]-azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (C3) no exemplo 1, com a excepção de se utilizar 3-aminopirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo em vez de 3-aminoazetidina-l-carboxilato de terc-butilo; XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,49 (s, 9H) , 2,13 (s, 3H) , 2,22 (m, 1 H) , 2,45 (m, 1 H) , 3, 47-3, 88 (m, 4H) , 5,55 (m, 1 H) , 7,15 (dd, J=8,7, 8,7 Hz, 2H) , 7,46 (dd, J=8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,69 (s lr, 1H)] a condições de reacção semelhantes às utilizadas para a preparação de 3—[5—(2— aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-lH-imidazol-l-il]-azetidina-l-carboxilato de terc-butilo (C4) no exemplo 1, para se obter o produto com o aspecto de um sólido.

Rendimento: 6,1 g, 14,4 mmol, 67%. ΤΗ NMR (400 MHz, CD3OD) 87 δ 1,48 (s, 9Η) , 2,32-2,50 (m, 2Η) , 3, 48-3, 65 (m, 3Η) , 3,81 (m, 1 Η), 5,42 (m, 1 Η), 6,42 (d, J=4,9 Hz, 1 Η) , 7,09 (dd, J= 8,7, 8,7 Hz, 2H) , 7,43 (dd, J= 8,5, 5,3 Hz, 2H) , 7,92 (s, 1 Η) , 8,13 (d, J=4,5 Hz, 1 H) . 4-[4-(4-Fluorofenil)-l-pirrolidin-3-il-lH-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina (C18)

Converteu-se 3-[5-(2-aminopirimidin-4-il)-4- (4-fluoro-fenil)-lH-imidazol-l-il]-pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (C17) no produto, utilizando as mesmas condições utilizadas para a transformação de 3-[5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-lfí-imidazol-l-il ]-azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (C4) em 4-[l-azetidin-3-il-4-(4-fluorofenil)-lfí-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina (C5) no exemplo 1. Obteve-se o produto sob a forma de um sólido. Rendimento: 3,3 g, 10 mmol, 69%. LCMS m/z 325, 6 (M+l). XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,09-2,18 (m, 1 Η), 2,32-2,41 (m, 1 Η) , 2,98-3,11 (m, 2H) , 3,16-3,23 (m, 1 Η) , 3,3 (m, 1H, assumido; obscurecido pelo sinal do solvente), 5,26 (m, 1 Η) , 6,42 (d, J=5, 1 Hz, 1H) , 7,07 (dd, J=8,8, 8,8 Hz, 2H) , 7,42 (dd, J= 8,7, 5,4 Hz, 2H) , 8,05 (s, 1H) , 8,14 (d, J= 5,3

Hz, 1 H) . 4 —{4 —(4-Fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-pirrolidin-3 — i1]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina (7) A uma solução de 4-[4-(4-fluorofenil)-l-pirrolidin-3-il-lH-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina (C18) (300 mg, 0,925 mmol) e isoxazole-3-carbaldeído (90 mg, 0,93 mmol) em tolueno (5 mL) adicionou-se trietilamina (0,5 mL, 3,6 mmol) e aqueceu-se a mistura a 80°C durante 16 horas. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, tratou-se a mistura de reacção com triacetoxiboro-hidreto de sódio (500 mg, 2,36 mmol) e agitou-se durante mais 3 horas a 80°C. Removeu-se os solventes sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o residuo entre acetato de etilo (20 mL) e água (20 mL). Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (2 x 20 mL) , secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se por cromatografia em camada fina preparativa através de gel de sílica (eluente: acetato de etilo) para se obter o produto com o aspecto de um sólido. Rendimento: 60 mg, 0,15 mmol, 16%. LCMS m/z 406,6 (M+l). NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,10 (m, 1H), 2,50- 2,59 (m, 2H) , 2,84 (dd, J=10,5, 6,7 Hz, 1 H) , 3,09 (dd, J=10,4, 2,4 Hz, 1 H) , 3,16 (m, 1 H) , 3,85 (AB quarteto,

JflB=l 4, 0 Hz, Δαβ=23,1 Hz, 2H) , 5,29 (m, 1 H) , 6,40 (d, J=4,9

Hz, 1 H) , 6,55 (s lr, 1 H) , 7,07 (dd, J=8,7, 8,7 Hz, 2H) , 7,41 (dd, J=8,5, 5,5 Hz, 2H) , 8,12 (d, J= 5,2 Hz, 1 H) , 8,21 (s, 1H) , 8,63 (s lr, 1H) .

Exemplo 8: 4-{4-(4-fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)- pirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina (8)

F

4- [4- (4-Fluorofenil)-l-pirrolidin-3-il-lH-imidazol-5-il]-pirimidina (C20)

Converteu-se 3-[4-(4-fluorofenil)-5-pirimidin-4-il-lH-imidazol-l-il]-pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo 89 (C19, preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de 3-[5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-lfí-imidazol-l-il]-pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (C17) no exemplo 7, com a excepção de se ter utilizado acetato de formamidina em vez de cloridrato de guanidina) no produto, utilizando condições semelhantes às utilizadas para a transformação de 3-[5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-lH-imidazol-l-il]-pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (C17) em 4-[4-(4-fluorofenil)-l-pirrolidin-3-il-lH-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina (C18) no exemplo 7. Obteve-se o produto sob a forma de um sólido. Rendimento: 1,58 g, 5,11 mmol, 70%. LCMS m/z 310,4 (M+l). ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,16 (m, 1H) , 2,37 (m, 1 H) , 3,02 (m, 1 H) , 3,09 (dd, J= 12,2, 4,6 Hz, 1H) , 3,21 (m, 1 H) , 3,3 (m, 1H, assumido; obscurecido pelo sinal de solvente), 5,32 (m, 1 H) , 7,09 (dd, J= 8,6, 8,6 Hz, 2H) , 7,26 (d, J= 5,2 Hz, 1 H) , 7,38 (dd, J= 8,3, 5,5 Hz, 2H) , 8,15 (s, 1H) , 8,63 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 9,28 (s, 1H). 4-{4-(4-Fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina (8)

Converteu-se 4-[4-(4-fluorofenil)-l-pirrolidin-3-il-lH-imidazol-5-il]-pirimidina (C20) no produto de acordo com o procedimento geral para a síntese de 4—{4— (4 — fluorofenil)-1-[1-(pirimidin-2-ilmetil)-azetidin-3-il]-1H-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina (1) no exemplo 1, com a excepção de se ter purificado o produto impuro por cromatografia através de gel de sílica (gradiente: acetato de etilo a 50% até 100% em heptano, seguindo-se eluição com trietilamina a 1% em acetato de etilo). Obteve-se o produto com o aspecto de um sólido branco. Rendimento: 205 mg, 90 0,525 mmol, 41%. LCMS m/z 391,0 (M+l). ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,07-2,16 (m, 1H) , 2,48-2,58 (m, 2H) , 2,82 (dd, J= 10,5, 6,7 Hz, 1H) , 3,12 (dd, J=10,5, 2,4 Hz, 1H) , 3,15-3,20 (m, 1H) , 3,85 (AB quarteto, JAb=13, 9 Hz, Δαβ=22,0 Hz, 2H), 5,30-5,35 (m, 1 H), 6,54 (d, J=l,7 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J=8, 9, 8,9 Hz, 2H) , 7,24 (dd, J=5,4, 1,5 Hz, 1 H) , 7,38 (dd, J=8, 9, 5,4 Hz, 2H) , 8,29 (s, 1 H) , 8,61 (d, J=5,4 Hz, 1 H) , 8,63 (d, J=1,7 Hz, 1 H) , 9,26 (d, J=l,2 Hz, 1 H) .

Exemplo 9: 4-[4-(4-fluorofenil)-l-{l-[(IR)-l-isoxazol-3- iletil]-piperidin-4-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina (9)

Exemplo 10: 4-[4-(4-fluorofenil)-1-{1-[(IS)-l-isoxazol-3- iletil]-piperidin-4-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina (10)

A uma solução de metano-sulfonato de l-isoxazol-3-iletilo (C7) (1,2 g, 6,3 mmol) em DMF (40 mL) adicionou-se carbonato de césio (1,5 g, 4,6 mmol) e 4—[4—(4— fluorofenil)-l-piperidin-4-il-lH-imidazol-5-il]-pirimidina (C15) (600 mg, 1,86 mmol) e agitou-se a mistura de reacção a 60°C durante 18 horas. Adicionou-se acetato de etilo (200 mL) , lavou-se a mistura com água (3 x 40 mL) , lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Luna, 250 x 50 mm; fase móvel A: 0,1% de TFA em água; fase móvel B: 0,1% de TFA em 91 acetonitrilo; gradiente: 11% a 36% de B) para se obter uma mistura dos dois produtos enantioméricos, os quais foram separados por HPLC quiral (coluna: Chiralcel OD, 250 x 20 mm, 10 pm; fase móvel A: dióxido de carbono supercritico; fase móvel B: 2-propanol que contém 0,05% de dietilamina; eluente: A:B a 60:40, a 70 mL/minuto) para se obter 4 — [4 — (4 — fluorofenil)—1—{1—[(1R)-l-isoxazol-3-iletil]-piperidin-4-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina (9; configuração absoluta foi atribuída por tentativas) com o aspecto de um óleo amarelo (rendimento: 30 mg, 0,072 mmol, 4%) [LCMS m/z 419,2 (M+l); 2Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,47 (d, J=6,9 Hz, 3H) , 1,93-2,06 (m, 2H) , 2,12-2,28 (m, 4H) , 2, 98-3, 05 (m, 2H) , 3,96 (q, J=6,9 Hz, 1 H) , 4, 60-4, 68 (m, 1 H) , 6,34 (d, J=1,4 Hz, 1H) , 7,02 (dd, J= 8,7, 8,7 Hz, 2H) , 7,15 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1 H) , 7,40 (dd, J= 8,8, 5,5 Hz, 2H) , 7,83 (s, 1 H) , 8,38 (s lr, 1 H) , 8,55 (d, J= 5,3 Hz, 1 H) , 9,27 (s lr, 1 H) ; tempo de retenção 2,81 minutos utilizando uma coluna Chiralpak OD-H (250 x 4,6 mm, 5 pm; fase móvel A: dióxido de carbono supercritico; fase móvel B: 2-propanol que contém 0,05% de dietilamina; gradiente: 5% a 40% de B)] e 4-[4-(4-fluorofenil)—1—{1—[(15)-l-isoxazol-3-iletil]- piperidin-4-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina (10; configuração absoluta atribuída por tentativas) com o aspecto de um óleo amarelo (rendimento: 30 mg, 0, 072 mmol, 4%) [LCMS m/z 419,1 (M+l); 1E NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,47 (d t J= 6, 9 Hz, 3H) , 1,93-2,06 (m, 2H) , 2,1 1-2,27 (m, 4H) , 2, 98 -3, 0 6 (m, 2H), 3,96 (q, J~- = 6, 9 Hz, 1 H) , 4,60-4 , 68 (m, 1 H) t 6, 34 (d, J=1,5 Hz, 1 H) , 7, 02 (dd, J= 8, -7, 8,7 Hz, 2H) , 7, 14 (d lr, J= 5, 4 Hz, 1 H), ' 7,39 (dd, J=8, 7, 5,5 Hz, 2H) , 7, 83 (s, 1 H) , 8, 39 (s lr, 1 H) , 8,55 (d, J=5,3 Hz, 1 H) , 9, 27 (s lr, 1 H); tempo de retenção: 2, 65 minutos, 92 utilizando um sistema idêntico à HPLC analítica descrita antes para o enantiómeros IR].

Exemplo 11: 2-{[4-(4-fenil-5-pirimidin-4-il-lH-imidazol-l- il)-piperidina-l-il]-metil}-pirimidina (11)

4- (4-Fenil-5-pirimidin-4-il-lH-imidazol-l-il)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (C22)

Preparou-se uma mistura de carbonato de potássio (107 mg, 0,774 mmol), 1-{ [isociano-(fenil)-metil]-sulfonil}-4- metilbenzeno (C21, ver Organic Syntheses; Wiley & Sons: New York, 2004; Colec. Vol. 10, p. 692) (0,209 g, 0,770 mmol) e

4-{[(1E)-pirimidin-4-ilmetileno]-amino}-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (C13) (582 mg, 2,00 mmol) em DMF (3 mL), agitou-se durante 18 horas à temperatura ambiente e depois diluiu-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 N, 50 mL) . Extraiu-se a mistura com acetato de etilo, lavou-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa de cloreto de lítio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão 93 hipobárica. Purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (eluentes: acetato de etilo a 50% e depois a 75% em heptano) para se obter o produto com o aspecto de um sólido com uma coloração creme. Rendimento: 267 mg, 0,658 mmol, 85%. APCI m/z 406,0 (M+l). 1R NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,49 (s, 9H) , 1, 82-1, 92 (m, 2H) , 2,17 (d lr, J=12 Hz, 2H) , 2,77-2, 86 (m, 2H) , 4, 26-4,34 (m, 2H) , 4,93 (tt, J=12, 4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=5,3, 1,5 Hz, 1H), 7,32-7,36 (m, 3H), 7,42-7,45 (m, 2H) , 7,80 (s, 1 H) , 8,54 (d, J= 5,3 Hz, 1 H) , 9,28 (d, J=1,3 Hz, 1 H) . 4-(4-Fenil-l-piperidin-4-il-lH-imidazol-5-il)-pirimidina (C23)

Adicionou-se TFA (2 mL) a uma solução de 4-(4-fenil-5-pirimidin-4-il-lH-imidazol-l-il)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (C22) (267 mg, 0,658 mmol) em diclorometano (5 mL) . Decorridas 2 horas, concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e depois tratou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo quente, lavou-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O óleo amarelo claro resultante solidificou no decorrer de diversos dias para se obter 105 mg de produto que estava contaminado aproximadamente com 20% de uma impureza associada. Agulhas brancas finas precipitaram a partir da camada aquosa; estas foram recolhidas por filtração para se obter produto adicional com o aspecto de um sólido com uma coloração creme. Rendimento a partir da camada aquosa: 54 mg, 0,18 mmol, 27%. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,83-1, 93 (m, 94 2H) , 2, 12 -2, 18 (m, 2H) , 2,72 (ddd, 7= = 12,3, 12,3, 2 ,3 Hz, 2H) , 3, 20- -3, 25 (m, 2H) , 4 , 85 (tt, <7=12, 0, 4,0 Hz, 1H) , 7,19 (dd, 7= = 5, 3, 1,5 Hz , 1H) , 7, 30-7, 36 (m, r 3H) , 7,42 -7, 45 (m, 2H) , 7, 85 (s , 1 H) , 8,54 (d, 7=5, 4 Hz, 1 H) , 9,30 (d, 7=1,4 Hz, 1H) e 2-{ [4- (4-Fenil-5-pirimidin-4-il-lH-imidazol-l-il) -piperidina-l-il]-metil}-pirimidina (11)

Preparou-se o produto em epígrafe por reacção de 4-(4-fenil-l-piperidin-4-il-lH-imidazol-5-il)-pirimidina (C23) com 2-(clorometil)-pirimidina de acordo com o procedimento geral para a síntese de 4-{4-(4-fluorofenil)-1-[1-(pirimidin-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina (3) no exemplo 3. Neste caso, depois de se concentrar a mistura de reacção, repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (eluente: metanol a 25% em acetato de etilo) para se obter o produto com o aspecto de um sólido branco. Rendimento: 63 mg, 0,16 mmol, 62%. APCI m/z 398, 1 (M+l). 2H nmr (40 0 MHz, CDCI3) δ 2,11-2, 20 (m, 4H) , 2,23 -2,32 (m, 2H) , 3, , 13 (d lr, 7=12 Hz, 2H), 3, 87 (s, 2H) , 4, 78 (tt, 7=1 1, 4, 5 Hz, 1 H) , 7, 18 (dd , 7=5,3 , 1,5 1 Hz, 1 H) , 7,22 (t, 7=4,9 H z, 1 H) , 7,29-7 ,34 (m, 3H) , 7,41 -7,44 (m, 2H) , 7,85 (s, 1 H) , 8 , 53 (d lr, 7= 5,4 Hz, 1 H) , 8,76 (d, 7=4, 9 Hz, 2H) , 9, 29 (d lr, 7=1,5 Hz, 1H) .

Exemplo 12: N-Metil-4-{4-fenil-l-[1-(pirimidin-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina (12) 95

4-{5-[2-(Metilamino)-pirimidin-4-il]-4-fenil-lH-imidazol-l-il}-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (C25)

Durante 18 horas, aqueceu-se a 100°C uma mistura de 4-(5-acetil-4-fenil-lH-imidazol-l-il)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo [C24, preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de 3-[5-acetil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-l-il]-azetidina-l-carboxilato de terc-butilo (C3) no exemplo 1, com a excepção de se ter utilizado 4-aminopiperidina-l-carboxilato de terc-butilo em vez de 3-aminoazetidina-l-carboxilato de terc-butilo, e se ter utilizado 1—{[isociano-(fenil)-metil]-sulfonil}-4-metil-benzeno (C21) em vez de l-flúor-4-{isociano-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-metil}-benzeno (C2)] (414 mg, 1,12 mmol) e dimetil-acetal de N,N-dimetilformamida (4 mL) , depois arrefeceu-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o residuo em metanol anidro (2 mL) e adicionou-se a uma solução de N-metilguanidina em metanol [preparada por reacção de sódio metálico (70 mg, 3 mmol) com metanol anidro (2 mL) e subsequente adição de 96 cloridrato de N-metilguanidina (413 mg, 3,77 mmol) à solução de metóxido de sódio resultante]. Aqueceu-se a mistura a 50°C durante 21 horas, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e tratou-se com água (1 mL) . Recolheu-se os sólidos por filtração, enxaguou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com água e secou-se para se obter um produto com o aspecto de um sólido brônzeo claro. Rendimento: 230 mg, 0,53 mmol, 47%. APCI m/z 435, 0 (M+l) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,49 (s, 9H) , 1,82- 1,93 (m, 2H) , 2,19 (d lr, *7=12 Hz, 2H) , 2,73-2, 82 (m, 2H) , 3, 06 (d, *7=5,1 Hz, 3H) , 4,26- -4,35 (m, 2H) , 4, 81- -4, 90 (m H) , 5,16- -5,21 (m, 1 H) , 6,45 (d, J- =5,1 . Hz, 1 H) , 7,28-7 (m, 3H) , 7,48-7,51 (m, 2H) , 7,75 (s, 1 H) , 8, r 15 (d J=4, 9 Hz, 1H) . N-Metil-4-(4-fenil-l-piperidin-4-il-lH-imidazol-5-il)-pirimidina-2-amina (C26)

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 4 — {5 — [2-(metilamino)-pirimidin-4-il]-4-fenil-lH-imidazol-l-il}-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (C25) de acordo com o procedimento geral para a síntese de 4-(4-fenil-1-piperidin-4-il-lH-imidazol-5-il)-pirimidina (C23) no exemplo 11. Neste caso, depois de se secar as camadas orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida, obteve-se o produto com o aspecto de um sólido branco. Rendimento: 174 mg, 0,520 mmol, 100%. APCI m/z 335, 0 (M+l). ΤΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,09-2,20 (m, 2H), 2,37 (d lr, J=12 Hz, 2H) , 2,97 (s, 3H) , 3,0-3,04 (m, 2H) , 3,41-3,46 (m, 2H) , 4,93 (tt, *7=12, 4 Hz, 1 H, assumido; parcialmente obscurecido pelo sinal de água), 97 6,33 (d, J=5,1 Hz, 1 H) , 7,27-7,35 (m, 3H) , 7,37-7,41 (m, 2H) , 8,05 (s, 1 H) , 8,09 (d, J=5,l Hz, 1H) . N-Metil-4-{4-fenil-l-[1-(pirimidin-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina (12)

Preparou-se o produto em epígrafe por reacção de N-metil-4-(4-fenil-l-piperidin-4-il-lH-imidazol-5-il)-pirimidina-2-amina (C26) com 2-(clorometil)-pirimidina de acordo com o procedimento geral para a síntese de 4 — {4— (4 — fluorofenil)-1-[1-(pirimidin-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-1H-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina (3) no exemplo 3. Neste caso, depois de se arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente, diluiu-se com diclorometano (20 mL) e água (2 mL) . Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um sólido amarelo claro, que se dissolveu num pequeno volume de diclorometano. A adição de heptano provocou a precipitação de um sólido; agitou-se esta mistura durante 30 minutos e depois recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com heptano e lavou-se com éter dietílico para se obter o produto com o aspecto de um sólido amarelo claro. Rendimento: 106 mg, 0,248 mmol, 34%. APCI m/z 427, 1 (M+l). XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,12-2,17 (m, 4H) , 2,29-2,36 (m, 2H) , 2,97 (s, 3H) , 3,11 (d lr, J=12 Hz, 2H) , 3,85 (s, 2H) , 4,74 (s lr, 1 H) , 6,34 (d, J=5,l Hz, 1 H), 7,29-7,35 (m, 3H) , 7,38-7,43 (m, 3H), 8,06 (s, 1H) , 8,09 (d lr, J= 5 Hz, 1 H) , 8,80 (d, J=4,9 Hz, 2H) .

Exemplo 13: 4-{l-[l-(isoxazol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-4-fenil-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina, sal cloridrato (13) 98

ο

Fez-se reagir 4-(4-fenil-l-piperidin-4-il-lH-imidazol-5-il)-pirimidina-2-amina [C27, preparada a partir de 4 — (5— acetil-4-fenil-lH-imidazol-l-il)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (C24) de um modo semelhante à síntese de N-metil-4-(4-fenil-l-piperidin-4-il-lH-imidazol-5-il)-pirimidina-2-amina (C26) descrita no exemplo 12, mas utilizando cloridrato de guanidina em vez de cloridrato de N-metilguanidina] com isoxazole-3-carbaldeído de acordo com o procedimento geral para a síntese de 4-{4-(4-fluoro-fenil)-1-[1- (isoxazol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-1H-imidazol-5-il}-N-metilpirimidina-2-amina (5) no exemplo 5. Obteve-se 4-{1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-4-fenil-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina (base livre do composto 13) com o aspecto de um sólido amarelo.

Rendimento: 101 mg, 0,252 mmol, 29 %. XH NMR (400 MHz CDC13) δ 1,97-2, 08 (m, 2H) , 2,12-2,24 (m, 4H) , 3, 03 (d lr J=12 Hz, 2H), 3, 69 (s, 2H) , 4,59 (tt, J=ll,8, 4,0 Hz, 1 H) 5,07 (s lr, 2H) , 6,41 (d, J=1,7 Hz, 1 H) , 6,54 (d, J= 5,

Hz, 1 H), 7,27-7,34 (m, 3H), 7,46-7,50 (m, 2H), 7,78 (s, 1 H) , 8,17 (d, J= 5,2 Hz, 1 H) , 8,40 (d lr, J=l,5 Hz, 1H) . Dissolveu-se este sólido em acetato de etilo, tratou-se com uma solução de cloreto de hidrogénio em éter dietílico (2 N, 1 eguivalente) e deixou-se agitar durante 18 horas. Recolheu-se por filtração o sólido resultante para se obter o produto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo claro. Rendimento: 70 mg, 0,16 mmol, 19%. 99

Exemplo 14: 4-{4-(4-fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-2-metil-lH-imidazol-5-il}-pirimidina (14)

N—{(4-Fluorofenil)-[(4-metilfenil)-sulfonil]-metil}-acetamida (C28)

Preparou-se uma mistura de 4-fluorobenzaldeido (3,18 g, 25,6 mmol) , acetamida (3,78 g, 64,0 mmol) e cloreto de trimetilsililo (3,58 mL, 28,2 mmol) em acetonitrilo (12 mL) e tolueno (12 mL) e aqueceu-se a 50°C durante 1 hora. Adicionou-se mais acetamida (1,28 g, 21,7 mmol) e cloreto de trimetilsililo (1,2 mL, 9,5 mmol), manteve-se sob aquecimento durante 90 minutos e depois adicionou-se ácido 4-metilbenzeno-sulfínico (6,00 g, 38,4 mmol). Deixou-se proceder a reacção a 50 °c durante 18 horas, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e diluiu-se com éter terc-butil-metilico (20 mL). Após 5 minutos sob agitação, diluiu-se ainda a mistura com água (100 mL), arrefeceu-se até 0°C durante 1 hora e filtrou-se; enxaguou-se o sólido recolhido com éter terc-butil-metilico. Obteve- 100 se o produto sob a forma de um sólido branco. Rendimento: 4,276 g, 13,3 mmol, 52%. ΤΗ NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 1,77 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) , 6,34 (d, J=10,5 Hz, 1 H) , 7,27 (dd, J= 8,9, 8,9 Hz, 2H) , 7,43 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,65 (dd, J= 8,8, 5,5 Hz, 2H) , 7,70 (d, J=8,3 Hz, 2H) , 9,39 (d, J=10,5 Hz, 1H). 4-[4-(4-Fluorofenil)-2-metil-5-pirimidin-4-il-lH-imidazol-1-il]-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (C30)

De acordo com o método de J. A. Murry et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9696-9697, combinou-se N-{(4- fluorofenil)-[(4-metilfenil)-sulfonil]-metil}-acetamida (C28) (250 mg, 0,778 mmol) e iodeto de 5-(2-hidroxietil)-3,4-dimetil-1,3-tiazól-3-io (44,5 mg, 0,156 mmol), evacuou-se o frasco de reacção e encheu-se novamente duas vezes com azoto gasoso. Adicionou-se diclorometano (4 mL) e depois pirimidina-4-carbaldeído (92,5 mg, 0,856 mmol), aqueceu-se a mistura de reacção até 35°C-40°C e depois tratou-se com trietilamina (1,63 mL, 11,7 mmol); agitou-se a mistura de reacção a 35°C durante 1 hora e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Aliquota: LCMS m/z 274,5 [(M+l) para N-[1- (4-fluorofenil)-2-oxo-2-pirimidin-4-iletil]-acetamida (C29)]. Após 2 horas à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica, dissolveu-se em etanol (4 mL) e tratou-se com ácido acético (0,22 mL, 3,8 mmol) e com 4-aminopiperidina-l-carboxilato de terc-butilo (358 mg, 1,79 mmol) . Aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante 3 horas, depois concentrou-se sob pressão reduzida e diluiu-se com acetato de etilo e com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio até a mistura se tornar básica. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo, secou-se 101 as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (eluente: metanol a 5% em acetato de etilo) para se obter o produto. Rendimento: 60 mg, 0,14 mmol, 18%. LCMS m/z 438, 6 (M+l) . ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,48 (s, 9H) , 1, 95-2, 00 (m, 2H) , 2,12- -2,23 (m, 2H) , 2, 61 (s, 3H), 2, 68- 2,77 (m, 2H), 4,21-4,33 (m, 2H) , 4, 65 (tt, 7= 12,4, 3,9 Hz, 1 H) , 6,97 (dd, J=8,7, 8,7 Hz, 2H) , 7,12 (dd, <7=5,2, 1,4

Hz, 1 H) , 7,29 (dd, 7= 8,8, 5,5 Hz, 2H) , 8,54 (d, 7= 5,3 Hz, 1 H), 9,27 (d, 7=1,3 Hz, 1H). 4-[4-(4-Fluorofenil)-2-metil-l-piperidin-4-il-lH-imidazol-5~il]-pirimidina (C31)

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 4 — [4 — (4 — fluorofenil)-2-metil-5-pirimidin-4-il-lH-imidazol-l-il]-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (C30) de acordo com 0 procedimento geral para a síntese de N-metil-4-(4-fenil- l-piperidin-4-il-lH-imidazol-5-il)-pirimidina-2-amina (C26) no exemplo 12, com a excepção de, neste caso, se efectuar a extracção com diclorometano. Rendimento: 35,7 mg, 0,106 mmol, 50%. LCMS m/z 338,5 (M+l). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,96-2,01 (m, 2H) , 2,14-2,24 (m, 3H) , 2,61-2,68 (m, 2H) , 2,65 (s, 3H) , 3,19-3,24 (m, 2H) , 4,57 (tt, J=12,3, 3,9 Hz, 1 H) , 6,96 (dd, 7= 8,8, 8,8 Hz, 2H) , 7,12 (dd, 7= 5,3, 1,4 Hz, 1 H) , 7,29 (dd, <J=8, 9, 5,5 Hz, 2H) , 8,55 (d, 7=5,3 Hz, 1 H) , 9,30 (d, 7=1,3 Hz, 1 H) . 4-{4-(4-Fluorofenil-l-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-2-metil-lH-imidazol-5-il}-pirimidina (14) 102

Preparou-se o composto 14 a partir de 4—[4—(4— fluorofenil)-2-metil-l-piperidin-4-il-lH-imidazol-5-il]-pirimidina (C31) de acordo com o procedimento geral para a síntese de 4-{4-(4-fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-N-metilpirimidina-2-amina (5) no exemplo 5, com a excepção das extracções serem efectuadas com diclorometano e o eluente utilizado para cromatografia ser metanol a 5% em diclorometano. Obteve-se o produto com o aspecto de um sólido. Rendimento: 10 mg, 0,024 mmol, 23%. LCMS m/z 419,6 (M+l). NMR (400 MHz, CDC13) δ 1, 95-2,00 (m, 2H) , 2,15 (ddd, J=ll,8, 11,8, 2,0 Hz, 2H) , 2,27-2,37 (m, 2H) , 2,65 (s, 3H) , 3,01 (d lr, J= 11, 6 Hz, 2H) , 3,67 (s, 2H) , 4,48 (tt, J=12,4, 4,0 Hz, 1 H) , 6,39 (d, J=1,7 Hz, 1 H) , 6,96 (dd, J=8,8, 8,8 Hz, 2H) , 7,12 (dd, J=5,3, 1,5 Hz, 1 H) , 7,29 (dd, J= 8,8, 5,4 Hz, 2H) , 8,38 (d, J=1,7 Hz, 1H) , 8,55 (d, J=5,3 Hz, 1 H) , 9,30 (d, J=1,4 Hz, 1 H) .

As estruturas de exemplos adicionais estão apresentadas nos quadros 1 e 2. Os quadros 1 e 2 apresentam dados físicos e informações de preparação para tais exemplos adicionais e o quadro 3 contém dados biológicos relevantes para todos os exemplos. 103 Métodos Método A: aminação redutiva, exemplificada pela síntese de 4-{4-(4-fluorofenil)-1-[(1-substituídas)-piperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidinas (Exemplo 29)

F

CU

Adicionou-se uma solução de 4-[4-(4-fluorofenil)-1-piperidin-4-il-lH-imidazol-5-il]-pirimidina (C15) (0,068 mmol) em dicloroetano (1 mL) a um frasco que continha o aldeído adequado (0,075 mmol) e tratou-se a mistura com trietilamina (0,15 mmol) e ácido acético (0,38 mmol). Agitou-se o frasco durante 30 minutos, momento esse em que se adicionou triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,22 mmol) e se manteve sob agitação durante mais 66 horas. Extinguiu-se a mistura de reacção com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 N, 2 mL) , adicionou-se a dicloroetano (2 mL) e agitou-se. Separou-se a camada orgânica, filtrou-se através de um cartucho de extração de fase sólida vazio e concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em sulfóxido de dimetilo (1 mL) e purificou-se por HPLC de fase inversa (coluna: Waters XBridge Ci8, 5 ym; fase móvel A: 0,03% de NH4OH em água (v/v); fase móvel B: 0,03% de NH4OH em acetonitrilo (v/v); gradiente: 15% a 95% de B) . Ver o quadro 2 para dados de caracterização; a actividade biológica é apresentada no quadro 3. 104 Método B: aminação redutiva, exemplificada pela síntese de 4-[4-(4-fluorofenil)-1-[(1-substituida)-piperidin-4-il]-1H-iniidazol-5-il]-pirimidina-2-aminas, sais trifluoroacetato (exemplos 17 a 28)

Adicionou-se uma pasta de 4-[4-(4-fluorofenil)-1-piperidin-4-il-lH-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina, sal cloridrato (C9) (0,075 mmol) numa mistura a 1:1 de DMF e diclorometano (0,50 mL) a um frasco que continha o aldeído adequado (0,075 mmol). Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (aproximadamente 50 mg, 0,24 mmol) e agitou-se a mistura durante 18 horas. Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 N, 1,5 mL) e depois diclorometano (2,0 mL) e submeteu-se o frasco a um vórtice durante 15 minutos. Extraiu-se a camada aquosa com diclorometano (2 x 1,0 mL) e concentrou-se as camadas orgânicas combinadas sob uma pressão hipobárica. Adicionou-se sulfóxido de dimetilo (0,5 mL) , filtrou-se a amostra, diluiu-se com mais sulfóxido de dimetilo (0,5 mL) e purificou-se por HPLC de fase inversa (coluna: Waters Sunfire Ci8, 5 pm; fase móvel A: 0,05% de TFA em água (v/v); fase móvel B: 0,05% de TFA em acetonitrilo (v/v); gradiente: 5% a 95% de B) . Ver o quadro 2 para dados de caracterização; a actividade biológica é apresentada no quadro 3.

Ensaio de cinase. Efectuou-se o ensaio de cinase CKlõ num tampão padrão que continha ATP a 10 μΜ, enzima CKlõ a 2 nM 105 e o substrato peptídico PLSRTLpSVASLPGL a 42 μΜ. Manteve-se a mistura de reacção a incubar a 25°C durante 85 minutos. Efectuou-se a inibição de enzima na presença de 1 pL de inibidor de CKlõ ou de DMSO a 4%. A detecção de saída de luminescência num leitor de placas PerkinElmer EnVision (PerkinElmer, Waltham, MA) foi efectuada conforme descrito para o ensaio Kinase-Glo (Promega). O ensaio de cinase CKls foi efectuado num tampão padrão que continha ATP a 10 μΜ, enzima CKls de tipo selvagem a 2,5 nM e substrato peptídico PLSRTLpSVASLPGL a uma concentração de 42 μΜ (Flotow et al., 1990). Manteve-se a mistura de reacção a incubar a 25°C durante 70 minutos. Mediu-se a inibição de enzima na presença de 1 pL de inibidor de CKls ou de DMSO a 4%. A detecção foi efectuada conforme descrito para o ensaio Kinase-Glo Assay (Promega). Mediu-se a saída de luminescência num leitor de placas PerkinElmer EnVision (PerkinElmer, Waltham, MA). 106

Quadro 1

107Εχ. η° Método; material de partida

Nome IUPAC 2H NMR (400 MHz, CDC13) , δ (p.p.m. ) ; Espectro de massa: APCI, ião observado m/ z 16

Ex. 5; C23 4-{1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-piperidin-4-il] -4-f enil-lfí-imidazol-5-il}-pirimidina I, 99-2,09 (m, 2H), 2,13-2,18 (m, 2H), 2,23 (ddd, J=ll,9, II, 9, 2,1 Hz, 2H), 3, 03 (d lr, J=11, 9, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,75 (tt, J=11,9, 4,1 Hz, 1H), 6,40 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=5,3, 1,4 Hz , 1H), 7,30-7,35 (m, 3H), 7,41-7,44 (m, 2H) , 7,84 (s, 1H) , 8,39 (d lr, J= 1, 6 Hz, 1H), 8,53 (d, J=5,4 Hz, 1H), 9,28 (d, J=1,4 Hz, 1H); 387,1 (M+l)

Dados de NMR de MS obtidos na base livre, antes da formação do sal cloridrato. 108

Quadro 2 J R6 = H X 1 a1 h r = f η = 1 (para) R* Ex. n° Método; material de part ida Rs Nome IUPAC Tempo de retenção (min.) [HPLC, método nas notas de rodapé] Espectro de massa: ião observado m/z (M+l) ou (M+2)/2 17 B; C9 nh2 4-[4-(4-fluorofenil)-1-{l-[ (3- metilquinoxalin-2-il)-metil]-piperidin-4-il}-líí-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina, sal trifluoroacetato 1, 052 495,16 18 B; C9 CF, nh2 4-[4- (4-fluorofenil)-1-(1-{[6- (trifluoromet il) -piridin-3-il]-metil}- piperidin-4-il) -líí-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina, sal trifluoroacetato 1, 052 498,10 109 Εχ. η° Método; material de part ida Rs Nome IUPAC Tempo de retenção (min.) [HPLC, método nas notas de rodapé] Espectro de massa: ião observado m/z (M+l) ou (M+2)/2 19 B; C9 nh2 4-(4-(4-fluorofenil)-1-[1- (1,3-tiazol-5-ilmetil)-piperidin-4-il]-líí-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina, sal trifluoroacetato °co co o 436,11 20 B; C9 1 V 1 M nh2 4-(4-(4-fluorofenil)-1-{1-[ (1-metil-lH-pirazol-5-il)-met il]- piperidin-4-il} -líí-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina, sal trifluoroacetato 0, 902 433,17 21 B; C9 nh2 4-(4-(4-fluorofenil)-1-(1-((2- metilpiridin-4-il)-metil]-piperidin-4-il}-líí-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina, sal trifluoroacetato O co m 444,18 110 Εχ. η° Método; material de part ida R5 Nome IUPAC Tempo de retenção (min.) [HPLC, método nas notas de rodapé] Espectro de massa: ião observado m/z (M+l) ou (M+2)/2 22 B; C9 nh2 4-(4-(4-fluorofenil)-1- {l-[(6- metoxipiridin-3-il)-metil]-piperidin-4-il}-líí-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina, sal trifluoroacetato 0, 972 460,16 23 B; C9 nh2 4-(4-(4-fluorofenil)-1-[1- (piridazin-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-líí-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina, sal trifluoroacetato O co co 431,15 24 B; C9 nh2 4—[1 — (1—[(4-etil-1,3-tiazol-2-il)-metil]-piperidin-4-il}-4- (4- fluorofenil) — 1 Aí— imidazol-5-il] -pirimidina-2-amina, sal trifluoroacetato 1, 022 464,13 111 Εχ. η° Método; material de part ida Rs Nome IUPAC Tempo de retenção (min.) [HPLC, método nas notas de rodapé] Espectro de massa: ião observado m/z (M+l) ou (M+2)/2 25 B; C9 Yy^ nh2 4-[4- (4-fluorofenil)-1- {l-[ (2- metoxipiridin-4-il)-metil]-piperidin-4-il}-líí-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina, sal trifluoroacetato 0, 972 460,16 26 B; C9 nh2 4-[4- (4-fluorofenil)-1-{l-[ (2- metoxipiridin-3-il)-metil]-piperidin-4-il}-líí-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina, sal trifluoroacetato 0, 962 460,16 27 B; C9 nh2 4-[4- (4-fluorofenil)-1-{1-[ (2- met ilpirimidin-5-il)-metil]-piperidin-4-il}-lfí-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina, sal trifluoroacetato 0, 892 445,17 112 Εχ. η° Método; material de part ida Rs Nome IUPAC Tempo de retenção (min.) [HPLC, método nas notas de rodapé] Espectro de massa: ião observado m/z (M+l) ou (M+2)/2 28 B; C9 T JJ nh2 4—[1 — {1—[(2-ciclopropilpirim idin-4-il) -met il]- piperidin-4-il} -4- (4- fluorofenil)-1H-imidazol-5-il] -pirimidina-2-amina, sal trifluoroacetato 0, 992 471,18 29 A; Cl 5 9"\ \JL j H 4-[4- (4-fluorofenil)-1-{1-[ (5- metilisoxazol-3-il)-metil]-piperidin-4-il}-líí-imidazol-5-il]-pirimidina 2, 143 419,22 30 B4; C18 / r"N' nh2 4-[4- (4-fluorofenil)-1- {l-[ (6- metilpiridin-2-il)-metil]-pirrolidin-3-il} -líf-imidazol-5 — i 1 ] - pirimidina-2- amina 2,221 430,24 113 Εχ. η° Método; material de part ida Rs Nome IUPAC Tempo de retenção (min.) [HPLC, método nas notas de rodapé] Espectro de massa: ião observado m/z (M+l) ou (M+2)/2 31 B4; C18 nh2 4—[1 — {1—[(3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-4- (4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina 2, 321 448,23 32 B4; C18 nh2 4-[4- (4-fluorofenil)-1-{l-[ (2- metilpiridin-3-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-lH-imidazol-5-il]- pirimidina-2- amina 2,181 430,24 33 B4; C18 nh2 4-[4- (4-fluorofenil)-1-{1-[ (5- metilisoxazol-3-il)-metil]-pirrolidin-3-il} -lfí-imidazol-5-il]- pirimidina-2- amina 2,211 420,23 114 Εχ. η° Método; material de part ida Rs Nome IUPAC Tempo de retenção (min.) [HPLC, método nas notas de rodapé] Espectro de massa: ião observado m/z (M+l) ou (M+2)/2 34 B4; C18 r\ β nh2 4-(4-(4-fluorofenil)-1-[1- (piridin-4-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}- pirimidina-2- amina 2,051 416,23 35 B4; C18 nh2 4-(4-(4-fluorofenil)-1-[1-(quinoxalina-6-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}- pirimidina-2- amina 2,211 467,22 36 B4; C18 nh2 4-(4-(4-fluorofenil)-1-[1- (isoquinolin-4-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5 — i 1} - pirimidina-2- amina 2,451 466,25 115 Εχ. η° Método; material de part ida Rs Nome IUPAC Tempo de retenção (min.) [HPLC, método nas notas de rodapé] Espectro de massa: ião observado m/z (M+l) ou (M+2)/2 37 B4; C18 - nh2 4-[1-{1-[(4, 6-dimet ilpiridin-3-il)-metil]-pirrolidin-3-il}-4- (4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina 2, 351 444,24 38 B4; C18 ^ nh2 4-(4-(4-fluorofenil)-1- [1-(1,5- naftiridin-4-ilmetil)-pirrolidin-3-il] -líf-imidazol-5-il}- pirimidina-2- amina 2, 121 467,22 39 A; C20 %í3 H 2-((3-(4-(4-fluoro-fenil)-5-pirimidin-4-il-Ιϋ-imidazol-l-il]-pirrolidina-1-il}-metil)-imidazo[1,2 -a]piridina, sal trifluoroacetato 1, 685 220,84 116 Εχ. η° Método; material de part ida Rs Nome IUPAC Tempo de retenção (min.) [HPLC, método nas notas de rodapé] Espectro de massa: ião observado m/z (M+l) ou (M+2)/2 40 A; C20 H 6—({3 — [4—(4 — fluorofenil)-5-pirimidin-4-il-lH-imidazol-1-il]-pirrolidina-1-il}-metil)-pirazolo[l, 5-a]-pirimidina, sal trifluoroacetato 1, 765 441,19 41 A; C20 o 7 M H 2— ({3—[4—(4 — fluorofenil)-5-pirimidin-4-il-lfí-imidazol-l-il]-pirrolidina-l-il}-metil)-3-metilimidazo[1,2 -a]piridina, sal trifluoroacetato 1, 695 454,18 42 A; C20 V"1N V_^ H 5— ({3—[4—(4 — fluorofenil)-5-pirimidin-4-il-líí-imidazol-l-il]-pirrolidina-l-il}-metil)-2-(2-metoxietil) -pirimidina, sal trifluoroacetato 1, 7 25 460,18 1 Método de HPLC analítico - coluna: Waters XBridge C18, 4,6 x 50 mm, 3,5 pm; fase móvel A: 0,1% de NH4OH em água (v/v); fase móvel B: 0,1% de NH4OH em acetonitrilo (v/v); caudal 2 mL/minutos. 117 Gradiente: 0 minuto 5% de B 4 minutos 95% de B 5 minutos 95% de B 2 Método HPLC analítico - coluna: Advanced Technology Halo Ci8, 3,0 x 30 mm, 2,7 pm; fase 0,01% de TFA em água (v/v); fase móvel B: 0,01% acetonitrilo (v/v); caudal 1,5 mL/minuto. Materials móvel A: de TFA em

Gradiente: 0 minuto 5% de B 2,3 minutos 95% de B 2,5 minutos 95% de B 3 Método HPLC 50 mm, 3,5 pm fase móvel B: mL/minuto. analítico - coluna: Waters XBridge Ci8, 4, 6 x ; fase móvel A: 0,1% de NH4OH em água (v/v); 0,1% de NH4OH em acetonitrilo (v/v); caudal 2

Gradiente: 0 minuto 10% de B 4 minutos 95% de B 5 minutos 95% de B 4 Purificação por HPLC preparativa, neste caso efectuada tal como descrito no método A. 5 Método HPLC analítico - coluna: Waters Atlantis dCis, 4,6 x 50 mm, 5 pm; fase móvel A: 0,1% de TFA em água (v/v); fase móvel B: 0,1% de TFA em acetonitrilo (v/v); caudal 2 mL/minuto.

Gradiente: 118

0 minuto 5% de B 4 minutos 95% de B 5 minutos 95% de B

Quadro 3 - dados biológicos para os exemplos 1 a 42

Ex. ns CI50 CKIÕ (nM) , média geométrica de 2 a 4 determinações CI50 CKIe CI50 (nM) , média geométrica de 2 a 4 determinações 1 163 536 2 16,7 67,4 3 27,8 116 4 <4,17* 18, 9* 5 6,86* 32,3* 6 24,0* 126* 7 67,8 193 8 211* 617* 9 281 1360 10 64,6 277 11 790 >3660 12 191 660 13 8,22 40, 9 14 140 829 15 18, 6 76, 1 16 42,8 327 17 32,1 144 18 80,7 394 19 26, 8 99, 9 20 42,8 244 21 13, 0 59, 8 22 83, 6 482 119 Εχ. ns CI50 CKIÕ (nM) , média geométrica de 2 a 4 determinações CI50 CKIe CI50 (nM) , média geométrica de 2 a 4 determinações 23 8,51 34,8 24 83,7 382 25 84,3 393 26 51, 9 238 27 17, 6 83,2 28 54, 9 351 29 38,8 268 30 91, 6 266 31 47, 6 165 32 61, 1 150 33 55, 1 140 34 76, 6 211 35 67,8 170 36 56,3 140 37 4 6,6 124 38 55, 8 158 39 211 644 40 178 798 41 595 1990 42 679 1530 * Média geométrica de 5 a 16 determinações 120

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição • US 6096739 A [0004] . WO 9502591 A [0004] • US 6239279 Bl, J. Sisko [0127] [0129]

Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • ANTLE; SILVER. Trends Neurosci, vol. 28, 145-151 [0002] • BARNARD; NOLAN. PLoS Genet. , May 2008, vol. 4 (5), Θ1000040 [0002] • LOWREY et al. Science, vol. 288, 483-492 [0003] • JL ADAMS et al. Bioorg. & Med. Chem. Letters, 05 November 2001, vol. 11 (21), 2867-2870 [0005] • HALEBLIAN. J. Pharm. Sei., August 1975, vol. 64 (8), 1269-1288 [0067] • FINNIN; MORGAN. J. Pharm. Sei., 1999, vol. 88 (10), 955- 958 [0095] • HOOVER, JOHN E. Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co, 1975 [0099] • Pharmaceutical Dosage Forms. Mareei Decker, 1980 [0099] 121 • KIBBE et al. Handbook of Pharmaceutical Excipients. American Pharmaceutical Association, 1999 [0099] • COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS. Wiley-Interscience, vol. I-XII [0106] • T. W. GREENE. Protective Groups in Organic Chemistry. John Wiley & Sons, 1981 [0107] • T. W. GREENE; P. G. M. WUTS. Protective Groups in Organic Chemistry. John Wiley & Sons, 1991 [0107] • T. W. GREENE; P. G. M. WUTS. Protective Groups in Organic Chemistry. John Wiley & Sons, 1999 [0107] • Organic Syntheses. Wiley & Sons, 2004, vol. 10, 692 [0111] [0113] [0120] [0152] • J. A. MURRY et al. J. Am. Chem. Soc., 2001, vol. 123, 9696-9697 [0113] [0163]

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula estrutural I:

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: o símbolo A representa um heterocicloalquilo com 4 a 7 membros que contém azoto ou, em alternativa, o símbolo A pode ser condensado directamente com o anel ao qual está ligado através do símbolo R1; o símbolo L representa alquilo(C1-C3) ; o símbolo R1 representa hidrogénio, alquilo(C1-C3) ou cicloalquilo (C3-C4) ; cada um dos símbolos R2 representa, de um modo independente, alquilo (C1-C3) , flúor, hidroxilo, alcoxi (C1-C3) ou ciano; o símbolo R3 representa hidrogénio, alquilo(C1-C3) ou cicloalquilo (C3-C4) ; o símbolo R4 representa um heteroarilo com 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos, facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes R7; o símbolo R5 representa hidrogénio ou -N(R8)2; o símbolo R6 representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo (C1-C3) ; 2 cada um dos símbolos R7 representa, de um modo independente, halogéneo, -(CH2)t-F, alquilo (C1-C3) , -CF3, -(CH2)t- cicloalquilo (C3-C4) , - (CH2) t“0-alquilo (Ci-C3) , - (CH2) t-ciano ou - (CH2) t_hidroxi; o símbolo Z representa N ou -CR9; cada um dos símbolos R8 representa, de um modo independente, hidrogénio ou alquilo(C1-C3) ; o símbolo R9 representa hidrogénio, alquilo(C1-C3) ou halogéneo; o símbolo m representa 0, 1 ou 2; o símbolo n representa 0, 1 ou 2; o símbolo t representa 0, 1 ou 2.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que o símbolo A representa um heterocicloalquilo com 4 a 7 membros que contém azoto e

R* está ligado ao anel N; o símbolo L representa alquilo Ci; cada um dos símbolos R2 representa, de um modo independente, alquilo (Ci-C3) ou flúor; cada um dos símbolos R7 representa, de um modo independente, halogéneo, -(CH2)t-F, alquilo (Ci-C3) , -CF3, -(CH2)t_ cicloalquilo (C3-C4) ou - (CH2) t-0-alquilo (C1-C3) .

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que o símbolo A representa um heterocicloalquilo com 5 membros que contém azoto em que o referido heterocicloalquilo é pirrolidina e está ligado ao anel N de piridina e o simbolo m representa zero.

4. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que o símbolo A representa um heterocicloalquilo com 6 membros que contém azoto em que o referido heterocicloalquilo é piperidina e

está ligado ao anel N de pirrolidina e o símbolo m representa zero.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que o símbolo n representa 1 e o símbolo R1 representa flúor.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que o símbolo Z representa N e o símbolo R5 representa -N (R2) 2, em que cada um dos símbolos R2 representa hidrogénio. 1 Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 anteriores, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que o símbolo R1 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C3) . 4

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que o símbolo R4 representa um heteroarilo com 5 membros, em que o referido heteroarilo é um isoxazol facultativamente substituído com 1 ou 2 substituintes R7 e o símbolo t representa zero.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que o símbolo R3 representa hidrogénio ou alquilo(Ci-C3) .

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é seleccionado entre: 4-{4-(4-fluorofenil)-1-[1-(pirimidin-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina; 4-{4-(4-fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina; 4-{4-(4-fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-N-metilpirimidina-2-amina; 4-{4-(4-fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina; 4-{4-(4-fluorofenil)-1-[1-(isoxazol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina; 2-{ [4- (4-fenil-5-pirimidin-4-il-líf-imidazol-l-il) -piperidin-l-il]-metil}-pirimidina; N-metil-4-{4-fenil-l-[l-(pirimidin-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina; 4—{1—[1— (isoxazol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-4-fenil-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina; 5 4—{1—[1— (isoxazol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-4-fenil-lH-imidazol-5-il}-N-metilpirimidina-2-amina; 4-{4-(4-fluorofenil)-1-[1-(1,3-tiazol-5-ilmetil)-piperidin-4-il]-lH-imidazol-5-il}-pirimidina-2-amina; 4-[4-(4-fluorofenil)—1—{1—[(2-metilpiridin-4-il)-metil]-piperidin-4-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina e 4-{4-(4-fluorofenil)-1-[1-(piridazin-4-ilmetil)-piperidin-4-il ] -lff-imidazol-5-il} -pirimidina-2-amina, 4-[4 - (4-fluorofenil)—1—{1—[ (2-metilpirimidin-5-il)-metil]-piperidin-4-il}-lH-imidazol-5-il]-pirimidina-2-amina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou seus sais f armaceuticamente aceitáveis, para utilização na inibição da actividade de CK1 delta ou de CK1 épsilon num paciente.

12. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 11, ou seus sais farmaceut icamente aceitáveis, em que a referida inibição da actividade de CK1 delta ou de CK1 épsilon proporciona um alargamento do período do ritmo circadiano.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou seus sais farmaceut icamente aceitáveis, para utilização no tratamento de doenças ou distúrbios neurológicos ou psiquiátricos.

14. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 13, ou seus sais farmaceut icamente aceitáveis, em que a 6 referida doença ou distúrbio é um distúrbio de humor ou um distúrbio de sono.

15. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 14, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que o distúrbio de humor é seleccionado entre o conjunto constituído por um distúrbio depressivo e um distúrbio bipolar.

16. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.