JP2013509392A - カゼインキナーゼ阻害剤としてのイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
Lは、C1〜3アルキルであり、
R1は、水素、C1〜3アルキル、またはC3〜4シクロアルキルであり、
各R2は、独立に、C1〜3アルキル、フッ素、ヒドロキシル、C1〜3アルコキシ、またはシアノであり、
R3は、水素、C1〜3アルキル、またはC3〜4シクロアルキルであり、
R4は、1〜3個のR7置換基で置換されていてもよい、1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールであり、
R5は、水素または−N(R8)2であり、
R6は、水素、ハロゲン、またはC1〜3アルキルであり、
各R7は、独立に、ハロゲン、−(CH2)t−Fq、C1〜3アルキル、−CF3、−(CH2)t−C3〜4シクロアルキル、−(CH2)t−O−C1〜3アルキル、−(CH2)t−シアノ、または−(CH2)t−ヒドロキシであり、
Zは、NまたはCR9であり、
各R8は、独立に、水素またはC1〜3アルキルであり、
R9は、水素、C1〜3アルキル、またはハロゲンであり、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1または2であり、
qは、1、2または3であり、
tは、0、1または2である]または薬学的に許容できるその塩に関する。
Lは、C1アルキルであり、
各R2は、独立に、C1〜3アルキルまたはフッ素であり、
各R7は、独立に、ハロゲン、−(CH2)t−Fq、−CF3、C1〜3アルキル、−(CH2)t−C3〜4シクロアルキル、または−(CH2)t−O−C1〜3アルキルである。
R1は、C1〜3アルキルまたはC3〜4シクロアルキルであり、
各R2は、独立に、C1〜3アルキル、フッ素、ヒドロキシル、C1〜3アルコキシ、またはシアノであり、
R3は、水素、C1〜3アルキル、またはC3〜4シクロアルキルであり、
R4は、1〜3個のR7置換基で置換されていてもよい、1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールであり、
R5は、水素またはN(R8)2であり、
R6は、水素、ハロゲン、またはC1〜3アルキルであり、
各R7は、独立に、ハロゲン、−(CH2)t−Fq、C1〜3アルキル、−CF3、−(CH2)t−C3〜4シクロアルキル、−(CH2)t−O−C1〜3アルキル、−(CH2)t−シアノ、または−(CH2)t−ヒドロキシであり、
Zは、NまたはCR9であり、
各R8は、独立に、水素またはC1〜3アルキルであり、
R9は、水素、C1〜3アルキル、またはハロゲンであり、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1または2であり、
qは、1、2または3であり、
tは、0、1または2である]または薬学的に許容できるその塩を有する。
4−{1−[1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン−2−アミン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン−2−アミン
4−[1−{1−[(5−エチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン−2−アミン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン−2−アミン
4−[1−{1−[(2−シクロプロピルピリミジン−4−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン−2−アミン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(イソキノリン−5−イルメチル)ピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(1,3−チアゾール−5−イルメチル)ピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(5−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン−2−アミン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(キノキサリン−5−イルメチル)ピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(キノキサリン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(6−メチルピリジン−3−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン−2−アミン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−(1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}ピロリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン−2−アミン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン
4−[1−{1−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン
6−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−5−ピリミジン−4−イル−1H−イミダゾール−1−イル]ピロリジン−1−イル}メチル)キノキサリン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(ピリジン−3−イルメチル)ピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン
4−[1−{1−[(6−エトキシピリジン−3−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン
4−[1−{1−[(5−エチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)ピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン
2−シクロプロピル−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−5−ピリミジン−4−イル−1H−イミダゾール−1−イル]ピロリジン−1−イル}メチル)ピリミジン
4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−5−ピリミジン−4−イル−1H−イミダゾール−1−イル]ピロリジン−1−イル}メチル)ピリジン−2−カルボニトリル
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン
4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−5−ピリミジン−4−イル−1H−イミダゾール−1−イル]ピロリジン−1−イル}メチル)−2−メチルピリミジン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(5−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン
5−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−5−ピリミジン−4−イル−1H−イミダゾール−1−イル]ピロリジン−1−イル}メチル)キノキサリン
4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−5−ピリミジン−4−イル−1H−イミダゾール−1−イル]ピロリジン−1−イル}メチル)ピリミジン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(1,3−チアゾール−5−イルメチル)ピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(2−メトキシピリジン−4−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン
2−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−5−ピリミジン−4−イル−1H−イミダゾール−1−イル]ピロリジン−1−イル}メチル)キノキサリン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン
5−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−5−ピリミジン−4−イル−1H−イミダゾール−1−イル]ピロリジン−1−イル}メチル)−2−メチルピリミジン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(2−メトキシピリジン−3−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(5−メトキシ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(2−メチルピリジン−4−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン
4−[1−{1−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(6−メチルピリジン−3−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン
4−[1−{1−[(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン
4−[1−{1−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−3−イル}−4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン
5−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−5−ピリミジン−4−イル−1H−イミダゾール−1−イル]ピロリジン−1−イル}メチル)−2−プロピルピリミジン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(キノキサリン−6−イルメチル)アゼチジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(2−メトキシピリジン−3−イル)メチル]アゼチジン−3−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン−2−アミン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(5−メチルピリジン−2−イル)メチル]アゼチジン−3−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン−2−アミン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(2−メトキシピリジン−4−イル)メチル]アゼチジン−3−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン−2−アミン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]アゼチジン−3−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン−2−アミン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(キノキサリン−5−イルメチル)アゼチジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(5−メチル−2−フリル)メチル]アゼチジン−3−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン−2−アミン
4−({4−[4−(4−フルオロフェニル)−5−ピリミジン−4−イル−1H−イミダゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピリミジン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(1,3−オキサゾール−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(ピリミジン−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン
2−シクロプロピル−4−({4−[4−(4−フルオロフェニル)−5−ピリミジン−4−イル−1H−イミダゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピリミジン
4−({4−[4−(4−フルオロフェニル)−5−ピリミジン−4−イル−1H−イミダゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)−2−メチルピリミジン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−2−メチルピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−3−メチルピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−4−メチルピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−2−メチルピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−3−メチルピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−4−メチルピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−2−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−4−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−3−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−2−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−4−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−3−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリジン−2−アミンおよび前述のものそれぞれの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される化合物に関する。
循環器系、たとえば、心臓(肉腫[血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫]、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫)、縦隔および胸膜、および他の胸腔内組織、血管の腫瘍、および腫瘍を伴う血管組織、
呼吸路、たとえば、鼻腔および中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支および肺、たとえば、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、気管支原性癌(扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、気管支の腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫、
胃腸管、たとえば、食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌、リンパ腫、平滑筋肉腫)、胃部、膵臓(腺管癌(ductal adenocarcinoma)、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、腺管腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)、
泌尿生殖路、たとえば、腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱および/または尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫)、
肝臓、たとえば、ヘパトーム(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵内分泌腫瘍(クロム親和性細胞腫、インスリノーマ、血管作用性小腸ペプチド腫瘍、島細胞腫瘍、グルカゴノーマなど)、
骨、たとえば、骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫 脊索腫、オステオクロンフロマ(osteochronfroma)(骨軟骨性外骨症)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、および巨細胞腫瘍、
神経系、たとえば、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、頭骨癌(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳腫瘍(星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫)、
生殖系、たとえば、婦人科系、子宮(子宮内膜癌)、子宮頚(子宮頚癌、前腫瘍子宮頚部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌]、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、卵管(癌腫)、および女性生殖器に関連する他の部位、胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器に関連する他の部位、
血液系、たとえば、血液(骨髄性白血病[急性および慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫]、
口腔、たとえば、口唇、舌、歯肉、口腔底、口蓋、および他の口部分、耳下腺および他の唾液腺部分、扁桃、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに口唇、口腔、および咽頭中の他の部位、
皮膚、たとえば、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、アンジオーマ、皮膚線維腫、およびケロイド、
副腎:神経芽細胞腫、ならびに
結合組織および軟部組織を含めた他の組織、後腹膜および腹膜、眼、眼内黒色腫、および付属器、乳房、頭部または/および頚部、肛門部、甲状腺、副甲状腺、副腎、および他の内分泌腺および関連構造が関与する癌、リンパ節の続発性および不特定悪性新生物、呼吸器系および消化器系の続発性悪性新生物、ならびに他の部位の続発性悪性新生物。
用語「アルキル」とは、1個〜20個の炭素原子、一実施形態では1個〜12個の炭素原子、別の実施形態では1個〜10個の炭素、別の実施形態では、1個〜6個の炭素原子、別の実施形態では、1個〜4個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基(すなわち、炭化水素から水素を除去して得られる置換基)を指す。そのような置換基の例として、メチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびイソプロピルを含める)、ブチル(n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルを含める)、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。一部の例では、ヒドロカルビル置換基(すなわち、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールなど)中の炭素原子の数は、接頭辞「Cx〜y」によって示し、xは、置換基中の炭素原子の最小数、yは最大数である。したがって、たとえば、「C1〜6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。
式Iの化合物は、以下で述べる方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法または当業者によく知られている修飾および誘導体化によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されており、または当分野で知られている型どおりの方法(COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS、第I〜XII巻(Wiley−Interscience刊)などの標準の参考書籍に記載されている方法など)によって調製することができる。好ましい方法として、その限りでないが、以下に記載の方法が挙げられる。
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(ピリミジン−2−イルメチル)アゼチジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン(1)
3−アミノアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(16.8g、97.5mmol)と2−オキソプロパノール(10g、140mmol)の混合物を室温で5分間撹拌した。得られる材料をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:1:1 石油エーテル:酢酸エチル)によって精製して、生成物を油状物として得、この油状物を次のステップでそのまま使用した。収率:12.5g、55.2mmol、57%。
1−フルオロ−4−{イソシアノ[(4−メチルフェニル)スルホニル]メチル}ベンゼン(C2、Organic Syntheses、Wiley&Sons:ニューヨーク、2004、全集第10巻、692頁を参照されたい)(12.5g、43.2mmol)およびtert−ブチル3−{[(1E)−2−オキソプロピリデン]アミノ}アゼチジン−1−カルボキシレート(C1)(10g、44mmol)をDMF(150mL)に溶かした溶液に、炭酸カリウム(15.0g、108mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで酢酸エチル(500mL)と水(500mL)とに分配した。有機層を水(3×500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:1:1 石油エーテル:酢酸エチル)によって精製して、生成物を固体として得た。収率:11g、31mmol、72%。
tert−ブチル3−[5−アセチル−4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート(C3)(5.6g、15.6mmol)のn−プロパノール(50mL)溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(12g、100mmol)を加え、反応混合物を90℃で3時間撹拌した。その時点で、反応混合物にグアニジン塩酸塩(7.2g、75mmol)および炭酸カリウム(10g、72mmol)を加えた。92℃でさらに16時間撹拌した後、反応液を水酸化ナトリウム水溶液(5N、10mL、50mmol)で処理し、92℃で16時間撹拌を続けた。真空中で濃縮した後、残渣を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)とに分配し、水相を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:1:1〜1:2 石油エーテル:酢酸エチル)によって精製して、生成物を固体として得た。収率:2.1g、5.1mmol、33%。NMRデータは、同様の条件下で実施した反応の生成物から取得した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.46 (s, 9H), 4.22 (dd, J=9, 5 Hz, 2H), 4.41 (dd, J=9, 9 Hz, 2H),
5.47 (m, 1H), 6.39 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.42-7.47
(m, 2H), 8.09 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H).
tert−ブチル3−[5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート(C4)(2.1g、5.1mmol)のメタノール(10mL)溶液に、塩酸水溶液(5N、30mL)を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を水(100mL)および酢酸エチル(100mL)で希釈した。アンモニア水溶液で混合物をpH=9に調整した後、水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を固体として得た。収率:1.1g、3.5mmol、69%。LCMS m/z 311.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.95 (br d, J=7.5 Hz, 4H), 5.51 (m, 1H), 6.38 (br d, J=5.2 Hz, 1H),
7.10 (br dd, J=8.5, 8.5 Hz, 2H), 7.44 (br dd, J=8, 5 Hz, 2H), 8.10 (br d, J=5.0
Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H).
4−[1−アゼチジン−3−イル−4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン−2−アミン(C5)(11.2mg、0.0361mmol)、ピリミジン−2−カルバルデヒド(5.9mg、0.055mmol)、トリエチルアミン(0.010mL、0.072mmol)、および酢酸(0.010mL、0.17mmol)を1,2−ジクロロエタン(1.0mL)に混ぜた混合物を、30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(22.9mg、0.11mmol)を加え、さらに18時間撹拌を続け、その時点で、希水酸化ナトリウム水溶液により反応を失活させた。水層を1,2−ジクロロエタンで抽出した後、有機層を合わせ、真空中で濃縮した。逆相HPLC(勾配:5%〜60%のアセトニトリル水溶液)によって残渣を精製して、生成物を黄色の油状物として得た。収率:1mg、0.0025mmol、7%。LCMS m/z 403.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.66-3.70 (m, 2H), 3.96-4.00 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 5.34 (m, 1H),
6.38 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 2H), 7.38 (t, J=4.9 Hz, 1H),
7.44 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 2H), 8.09 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.77 (d,
J=5.0 Hz, 2H).
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(1−イソオキサゾール−3−イルエチル)ピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}−N−メチルピリミジン−2−アミン(2)
イソオキサゾール−3−カルバルデヒド(1.00g、10.3mmol)のTHF(10mL)溶液を−78℃に冷却し、ヨウ化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液(3.0M、3.50mL、10.5mmol)の滴下によって処理した。得られる固体層をヘラで砕き、反応液を1時間かけて0℃に温めた。室温でさらに1時間撹拌した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:50%酢酸エチルヘプタン溶液)によって精製すると、生成物が黄色の油状物(536mg、プロトンNMR分光法によって判定したところ純度75〜80%)として得られ、この油状物を次のステップでそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 1.58 (d, J=6.5 Hz, 3H), 2.34 (br d,
J=4.4 Hz, 1H), 5.10 (qd, J=6.6, 4.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.36 (d,
J=1.7 Hz, 1H).
1−イソオキサゾール−3−イルエタノール(先行ステップのC6、536mg)およびトリエチルアミン(0.90mL、6.5mmol)をTHF(10mL)に溶かした溶液にメタンスルホン酸無水物(825mg、4.74mmol)を加え、反応混合物を18時間撹拌した。酢酸エチルを加えた後、混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。プロトンNMR分光法により反応が不完全であると判断されたので、2当量のメタンスルホン酸無水物を使用して、この材料を再び反応条件下に置き、同じようにして後処理した。未精製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:25%酢酸エチルヘプタン溶液、続いて50%酢酸エチルヘプタン溶液)によって精製して、生成物を無色の油状物として得た。収率:276mg、1.44mmol、2ステップで14%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.81 (d, J=6.6 Hz, 3H), 3.01 (s, 3H), 5.93 (q, J=6.6 Hz, 1H), 6.50
(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J=1.7 Hz, 1H).
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−イミダゾール−5−イル]−N−メチルピリミジン−2−アミン(C8、J.Sisko、米国特許第6,239,279B1号、2001年5月29日の方法によって調製できる)(75mg、0.21mmol)、1−イソオキサゾール−3−イルエチルメタンスルホネート(C7)(60mg、0.31mmol)、および炭酸セシウム(139mg、0.43mmol)をアセトニトリル(2mL)に混ぜた混合物を、70℃で24時間加熱した。減圧下で溶媒を除去すると残渣が得られ、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:0%、次いで5%、次いで15%のメタノール酢酸エチル溶液)によって精製した。得られる無色の油状物を酢酸エチル/ヘプタンに溶解させ、次いで真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収率:57mg、0.13mmol、62%。APCI m/z 448.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.93-2.07 (m, 2H), 2.12-2.24 (m, 4H),
2.98-3.08 (m, 2H), 3.02 (d, J=5.0 Hz, 3H), 3.94 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.59 (br m,
1H), 5.14 (br d, J=5 Hz, 1H), 6.35 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J=5.0 Hz, 1H),
7.00 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 2H), 7.46 (dd, J=9.0, 5.5 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.15
(br d, J=5 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=1.7, 0.6 Hz, 1H).
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(ピリミジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン(3)
3.84 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 6.40 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.8, 8.8 Hz,
2H), 7.39-7.43 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.13 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.80 (d, J=5.0
Hz, 2H).
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン(4)
δ 1.90-2.00 (m, 4H), 2.06-2.12 (m, 2H), 2.89 (br d,
J=11.7 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 6.41 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.53 (d,
J=1.8 Hz, 1H), 6.80 (br s, 2H), 7.13 (dd, J=9.0, 9.0 Hz, 2H), 7.44 (dd, J=9.0,
5.6 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.21 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J=1.7 Hz, 1H).
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}−N−メチルピリミジン−2−アミン(5)
Hz, 3H), 3.69 (s, 2H), 4.67 (br m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.41 (d, J=5.1 Hz, 1H),
6.41 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.46 (dd, J=8.7, 5.4 Hz,
2H), 7.77 (s, 1H), 8.16 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J=1.6 Hz, 1H).
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン塩酸塩(6)
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(147g、1.23mol)および1,1−ジメトキシアセトン(146g、1.24mol)を2−ブタノール(1L)に溶かした溶液を、20時間還流加熱した。真空中で溶媒を除去した後、残渣を真空中で蒸留にかけて、生成物を油状物として得た。収率:145g、0.837mol、68%。沸点:132〜140℃/0.15トル。NMRおよびMSデータは、同様の条件下で実施した反応の生成物を使用して取得した。LCMS m/z 174.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77 (br s, 3H), 3.02 (br s, 3H), 3.30 (s, 6H), 4.47 (s, 1H), 5.23
(br d, J=12.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=12.6 Hz, 1H).
(3E)−4−(ジメチルアミノ)−1,1−ジメトキシブタ−3−エン−2−オン(C10)(147g、0.85mol)と酢酸ホルムアミジン(131g、1.26mol)の混合物を、110〜120℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、反応液を水(250mL)中に注ぎ、クロロホルム(5×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を真空中で蒸留にかけると、生成物が油状物として得られた。収率:84g、0.54mol、64%。沸点:45〜50℃/0.2トル。NMRデータは、同様の条件下で実施した反応の生成物を使用して取得した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.30 (s, 6H), 5.21 (s, 1H), 7.46 (dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1H), 8.68 (d,
J=5.1 Hz, 1H), 9.12 (d, J=1.4 Hz, 1H).
4−(ジメトキシメチル)ピリミジン(C11)(90g、0.58mol)および濃塩酸(10mL)を水(300mL)に溶かした溶液を、60〜70℃で24時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で蒸発にかけて、ガラス様の塊を得、この塊を炭酸カリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣を蒸留によって精製して、生成物を油状物として得た。収率:16.3g、0.15mol、26%。GCMS m/z 108.0 (M+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.90 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 9.14 (d, J=5.0 Hz, 1H),
9.49 (d, J=1.5 Hz, 1H), 9.96 (s, 1H).
4−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(42.61g、212.8mmol)のtert−ブチルメチルエーテル(1.52L)中混合物に、ピリミジン−4−カルバルデヒド(C12)(23.00g、212.8mmol)を加えた。2.5時間経過後、反応液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、琥珀色の油状物を得、一般にこの油状物をそのまま以下のステップに用いた。収率:56.30g、193.9mmol、91%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 部分スペクトル, 特徴的ピーク: δ 1.49 (s,
9H), 7.95 (dd, J=5.2, 1.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.81 (d, J=5.2 Hz, 1H), 9.28
(d, J=1.5 Hz, 1H).
tert−ブチル4−{[(1E)−ピリミジン−4−イルメチレン]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(C13)(57.66g、198.6mmol)、1−フルオロ−4−{イソシアノ[(4−メチルフェニル)スルホニル]メチル}ベンゼン(C2)(38.30g、132.4mmol)、および炭酸カリウム(36.59g、264.8mmol)をDMF(575mL)に混ぜた混合物を、18時間撹拌した。反応液を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、廃棄した。合わせた濾液を酢酸エチル(1L)で希釈し、水(2×1L)で洗浄し、合わせた水層を酢酸エチル(500mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮すると固体が得られ、この固体をtert−ブチルメチルエーテル(400mL)と共に還流加熱し、次いで室温に冷却し、1時間粒状化した。固体を濾過によって収集し、追加のtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、この濾液を減圧下で濃縮し、75mLのtert−ブチルメチルエーテルを使用して同様に処理して、第2の収穫を得た。合わせた固体が、白色固体としての生成物となった。収率:41.70g、98.47mmol、74%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 1.81-1.92 (m, 2H), 2.16 (br d, J=12 Hz, 2H),
2.77-2.85 (m, 2H), 4.30 (br s, 2H), 4.90 (tt, J=12.0, 3.8 Hz, 1H), 7.04 (dd,
J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.17 (dd, J=5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 2H),
7.79 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.4 Hz, 1H), 9.29 (d, J=1.5 Hz, 1H).
tert−ブチル4−[4−(4−フルオロフェニル)−5−ピリミジン−4−イル−1H−イミダゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(C14)(30.70g、72.49mmol)のジクロロメタン(242mL)溶液に、TFA(242mL)を加えた。18時間経過後、混合物のpHが12.0に達するまで、反応液を水酸化ナトリウム水溶液(2N)で処理した{注意:発熱の恐れあり!}。水層をジクロロメタン(2×500mL)で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、生成物を黄色がかった固体として得た。収率:23.90g、73.91mmol、定量的。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.82-1.92 (m, 2H), 2.14 (br d, J=12 Hz, 2H), 2.71 (ddd, J=12.3,
12.3, 2.2 Hz, 2H), 3.22 (br d, J=12 Hz, 2H), 4.82 (tt, J=12.0, 3.9 Hz, 1H),
7.03 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 2H), 7.16 (dd, J=5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.9,
5.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.3 Hz, 1H), 9.30 (d, J=1.4 Hz, 1H).
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン(C15)(30.50g、94.32mmol)およびイソオキサゾール−3−カルバルデヒド(10.99g、113.2mmol)をTHF(544mL)に溶かした溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(29.99g、141.5mmol)を加え、反応混合物を18時間撹拌した。反応液をジクロロメタン(330mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液(875mL)で処理し、これによりpHが9〜10になった。水層をジクロロメタン(330mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られる固体をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:5%メタノールジクロロメタン溶液)によって精製し、生成物を酢酸エチル(300mL)に懸濁させ、加熱した。酢酸エチル(50mL)をさらに加えると、還流加熱したとき、溶液となり、この溶液をHClのジエチルエーテル溶液(2M、89mL、178mmol)で処理した。室温に冷却した後、混合物を30分間粒状化し、その時点で固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄した。次いでこの材料をエタノール(700mL)中で加熱し、メタノール(150mL)を加えて溶液を生成した。混合物を煮詰めて体積を400mLとし、追加のエタノール(300mL)で処理した。室温に冷却し、1時間粒状化した後、混合物を濾過し、固体をエタノールで洗浄し、次いでエタノール(247mL)中で還流加熱した。冷却した後、混合物を1時間粒状化し、濾過し、エタノールで洗浄して、生成物を固体として得た。シリカゲルカラムをメタノールでフラッシュし、溶離液を真空中で濃縮して、追加の固体を得、混合物を加熱還流することにより、この固体を酢酸エチル(250mL)に溶解させた。HClのジエチルエーテル溶液(2N、30mL、60mmol)を加えた後、混合物を室温に冷却し、その混合物を30分間粒状化した。塩酸塩を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、次いでその塩酸塩をエタノール(114mL)中で加熱還流し、冷却し、1時間粒状化し、濾過し、エタノールで洗浄して、追加の生成物を固体として得た。2ロットの総収率:35.4g、80.3mmol、85%。LCMSデータは、同様の条件下で実施した反応の生成物から取得した。LCMS m/z 405.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.53-2.69 (m, 4H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.81 (br d, J=12 Hz, 2H),
4.60 (br s, 2H), 5.17-5.25 (m, 1H), 6.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.7,
8.7 Hz, 2H), 7.37 (dd, J=5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.9, 5.2 Hz, 2H), 8.80
(d, J=5.3 Hz, 1H), 8.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 9.42 (d, J=1.5 Hz, 1H), 9.58 (br s,
1H).
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)ピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン(7)
tert−ブチル3−[5−アセチル−4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]ピロリジン−1−カルボキシレート[C16、3−アミノアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに3−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを使用したことを除き、実施例1のtert−ブチル3−[5−アセチル−4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート(C3)の合成についての一般手順に従って調製したもの、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 3.47-3.88
(m, 4H), 5.55 (m, 1H), 7.15 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.46 (dd, J=8.7, 5.4 Hz,
2H), 7.69 (br s, 1H)]を、実施例1のtert−ブチル3−[5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート(C4)の調製に使用したのと同様の反応条件下に置いて、生成物を固体として得た。収率:6.1g、14.4mmol、67%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.48 (s, 9H), 2.32-2.50 (m, 2H), 3.48-3.65 (m, 3H), 3.81 (m, 1H),
5.42 (m, 1H), 6.42 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.43 (dd,
J=8.5, 5.3 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.13 (d, J=4.5 Hz, 1H).
実施例1でtert−ブチル3−[5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート(C4)の4−[1−アゼチジン−3−イル−4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン−2−アミン(C5)への変換に用いた同じ条件を使用し、tert−ブチル3−[5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]ピロリジン−1−カルボキシレート(C17)を生成物へと変換した。生成物は、固体として得た。収率:3.3g、10mmol、69%。LCMS m/z 325.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.09-2.18 (m, 1H), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.98-3.11 (m, 2H), 3.16-3.23
(m, 1H), 3.3 (m, 1H, 推定; 溶媒シグナルにより不明確), 5.26 (m, 1H), 6.42 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.8, 8.8 Hz,
2H), 7.42 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.14 (d, J=5.3 Hz, 1H).
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピロリジン−3−イル−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン−2−アミン(C18)(300mg、0.925mmol)およびイソオキサゾール−3−カルバルデヒド(90mg、0.93mmol)をトルエン(5mL)に溶かした溶液に、トリエチルアミン(0.5mL、3.6mmol)を加え、混合物を80℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、反応液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(500mg、2.36mmol)で処理し、80℃でさらに3時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(20mL)と水(20mL)とに分配した。水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)によって精製すると、生成物が固体として得られた。収率:60mg、0.15mmol、16%。LCMS m/z 406.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.10 (m, 1H), 2.50-2.59 (m, 2H), 2.84 (dd, J=10.5, 6.7 Hz, 1H),
3.09 (dd, J=10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.85 (AB四重線, JAB=14.0 Hz, Δ AB=23.1 Hz, 2H), 5.29 (m, 1H), 6.40 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.55 (br s,
1H), 7.07 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 8.12 (d, J=5.2
Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.63 (br s, 1H).
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)ピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン(8)
実施例7でtert−ブチル3−[5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]ピロリジン−1−カルボキシレート(C17)の4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピロリジン−3−イル−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン−2−アミン(C18)への変換に用いたのと同様の条件を使用して、tert−ブチル3−[4−(4−フルオロフェニル)−5−ピリミジン−4−イル−1H−イミダゾール−1−イル]ピロリジン−1−カルボキシレート(C19、グアニジン塩酸塩の代わりに酢酸ホルムアミジンを使用したことを除き、実施例7のtert−ブチル3−[5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]ピロリジン−1−カルボキシレート(C17)の合成についての一般手順に従って調製したもの)を、生成物へと変換した。生成物は、固体として得た。収率:1.58g、5.11mmol、70%。LCMS m/z 310.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.16 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.09 (dd, J=12.2, 4.6 Hz,
1H), 3.21 (m, 1H), 3.3 (m, 1H, 推定; 溶媒シグナルにより不明確), 5.32 (m, 1H), 7.09 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J=5.2 Hz,
1H), 7.38 (dd, J=8.3, 5.5 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 9.28
(s, 1H).
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:50%〜100%の酢酸エチルヘプタン溶液、続いて1%トリエチルアミン酢酸エチルでの溶離)によって精製したことを除き、実施例1の4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(ピリミジン−2−イルメチル)アゼチジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン(1)の合成についての一般手順に従って、4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピロリジン−3−イル−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン(C20)を生成物へと変換した。生成物は、白色の固体として得た。収率:205mg、0.525mmol、41%。LCMS m/z 391.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.07-2.16 (m, 1H), 2.48-2.58 (m, 2H), 2.82 (dd, J=10.5, 6.7 Hz,
1H), 3.12 (dd, J=10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.85 (AB四重線, JAB=13.9 Hz, Δ AB=22.0 Hz, 2H), 5.30-5.35 (m, 1H), 6.54 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd,
J=8.9, 8.9 Hz, 2H), 7.24 (dd, J=5.4, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 2H),
8.29 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J=1.7 Hz, 1H), 9.26 (d, J=1.2
Hz, 1H).
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(1R)−1−イソオキサゾール−3−イルエチル]ピペリジン−4−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン(9)
(実施例10)
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(1S)−1−イソオキサゾール−3−イルエチル]ピペリジン−4−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン(10)
2.98-3.05 (m, 2H), 3.96 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 6.34 (d, J=1.4
Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.15 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (dd,
J=8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.55 (d, J=5.3 Hz, 1H), 9.27
(br s, 1H);Chiralpak OD−Hカラム(250×4.6mm、5μm、移動相A:超臨界二酸化炭素、移動相B:0.05%のジエチルアミンを含有する2−プロパノール、勾配:5%〜40%のB)を使用して保持時間2.81分]として、さらに4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−{1−[(1S)−1−イソオキサゾール−3−イルエチル]ピペリジン−4−イル}−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン(10、絶対立体配置は仮に割り当てたものである)を黄色の油状物(収率:30mg、0.072mmol、4%)[LCMS m/z 419.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.93-2.06 (m, 2H), 2.11-2.27 (m, 4H),
2.98-3.06 (m, 2H), 3.96 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 6.34 (d, J=1.5
Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.14 (br d, J=5.4 Hz, 1H), 7.39 (dd,
J=8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.55 (d, J=5.3 Hz, 1H), 9.27
(br s, 1H);1R鏡像異性体について上で詳述した分析HPLCと同一の系を使用して保持時間:2.65分]として得た。
2−{[4−(4−フェニル−5−ピリミジン−4−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}ピリミジン(11)
炭酸カリウム(107mg、0.774mmol)、1−{[イソシアノ(フェニル)メチル]スルホニル}−4−メチルベンゼン(C21、Organic Syntheses、Wiley&Sons:ニューヨーク、2004、全集第10巻、692頁を参照されたい)(0.209g、0.770mmol)、およびtert−ブチル4−{[(1E)−ピリミジン−4−イルメチレン]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(C13)(582mg、2.00mmol)をDMF(3mL)に混ぜた混合物を、室温で18時間撹拌し、次いで水酸化ナトリウム水溶液(1N、50mL)で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩化リチウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:50%、次いで75%の酢酸エチルヘプタン溶液)によって精製すると、生成物がクリーム色の固体として得られた。収率:267mg、0.658mmol、85%。APCI m/z 406.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.17 (br d, J=12 Hz, 2H),
2.77-2.86 (m, 2H), 4.26-4.34 (m, 2H), 4.93 (tt, J=12, 4 Hz, 1H), 7.20 (dd,
J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 3H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.54
(d, J=5.3 Hz, 1H), 9.28 (d, J=1.3 Hz, 1H).
tert−ブチル4−(4−フェニル−5−ピリミジン−4−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(C22)(267mg、0.658mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、TFA(2mL)を加えた。2時間後、反応液を真空中で濃縮し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。混合物を温酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる淡黄色の油状物は、数日経過する間に凝固して、105mgの生成物となったが、約20%の関連不純物が混入していた。水層からは、微細な白色の針状結晶が沈殿し、これら針状結晶を濾過によって収集して、追加の生成物をクリーム色の固体として得た。水層からの収率:54mg、0.18mmol、27%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.83-1.93 (m, 2H), 2.12-2.18 (m, 2H), 2.72 (ddd, J=12.3, 12.3, 2.3
Hz, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 4.85 (tt, J=12.0, 4.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=5.3, 1.5
Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.54 (d, J=5.4 Hz,
1H), 9.30 (d, J=1.4 Hz, 1H).
表題生成物は、実施例3の4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(ピリミジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン(3)の合成についての一般手順に従い、4−(4−フェニル−1−ピペリジン−4−イル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン(C23)を2−(クロロメチル)ピリミジンと反応させることにより調製した。この場合では、反応混合物を濃縮した後、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:25%メタノール酢酸エチル溶液)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収率:63mg、0.16mmol、62%。APCI m/z 398.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.11-2.20 (m, 4H), 2.23-2.32 (m, 2H), 3.13 (br d, J=12 Hz, 2H),
3.87 (s, 2H), 4.78 (tt, J=11, 4.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.22
(t, J=4.9 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.53 (br
d, J=5.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J=4.9 Hz, 2H), 9.29 (br d, J=1.5 Hz, 1H).
N−メチル−4−{4−フェニル−1−[1−(ピリミジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン(12)
tert−ブチル4−(5−アセチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート[C24、3−アミノアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに4−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを使用したこと、および1−フルオロ−4−{イソシアノ[(4−メチルフェニル)スルホニル]メチル}ベンゼン(C2)ではなく1−{[イソシアノ(フェニル)メチル]スルホニル}−4−メチルベンゼン(C21)を用いたことを除き、実施例1のtert−ブチル3−[5−アセチル−4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート(C3)の合成についての一般手順に従って調製したもの](414mg、1.12mmol)とN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(4mL)の混合物を、100℃で18時間加熱し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を無水メタノール(2ml)に溶解させ、N−メチルグアニジンのメタノール溶液[ナトリウム金属(70mg、3mmol)を無水メタノール(2mL)と反応させ、次いで、得られるナトリウムメトキシド溶液にN−メチルグアニジン塩酸塩(413mg、3.77mmol)を加えることにより調製したもの]に加えた。反応混合物を50℃で21時間加熱し、次いで室温に冷却し、水で(1mL)処理した。固体を濾過によって収集し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水ですすぎ、乾燥させて、生成物を淡黄褐色の固体として得た。収率:230mg、0.53mmol、47%。APCI m/z 435.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.19 (br d, J=12 Hz, 2H),
2.73-2.82 (m, 2H), 3.06 (d, J=5.1 Hz, 3H), 4.26-4.35 (m, 2H), 4.81-4.90 (m,
1H), 5.16-5.21 (m, 1H), 6.45 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.48-7.51
(m, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.15 (br d, J=4.9 Hz, 1H).
表題化合物は、tert−ブチル4−{5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(C25)から、実施例11の4−(4−フェニル−1−ピペリジン−4−イル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン(C23)の合成についての一般手順に従って調製した。この場合では、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した後、生成物を白色の固体として得た。収率:174mg、0.520mmol、100%。APCI m/z 335.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.09-2.20 (m, 2H), 2.37 (br d, J=12 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.0-3.04
(m, 2H), 3.41-3.46 (m, 2H), 4.93 (tt, J=12, 4 Hz, 1H, 推定; 水シグナルにより一部不明確), 6.33 (d, J=5.1 Hz, 1H),
7.27-7.35 (m, 3H), 7.37-7.41 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.09 (d, J=5.1 Hz, 1H).
表題生成物は、実施例3の4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(ピリミジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン(3)の合成についての一般手順に従い、N−メチル−4−(4−フェニル−1−ピペリジン−4−イル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(C26)を2−(クロロメチル)−ピリミジンと反応させることにより調製した。この場合では、反応液を室温に冷却した後、その反応液をジクロロメタン(20mL)および水(2mL)で希釈した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して淡黄色の固体を得、この固体を少ない体積のジクロロメタンに溶解させた。ヘプタンを加えると、固体が沈殿し、この混合物を30分間撹拌し、次いで固体を濾過によって収集し、ヘプタンで洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄して、生成物を淡黄色の固体として得た。収率:106mg、0.248mmol、34%。APCI m/z 427.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.12-2.17 (m, 4H), 2.29-2.36 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.11 (br d,
J=12 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.74 (br s, 1H), 6.34 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.29-7.35
(m, 3H), 7.38-7.43 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 8.09 (br d, J=5 Hz, 1H), 8.80 (d,
J=4.9 Hz, 2H).
4−{1−[1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−4−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン−2−アミン塩酸塩(13)
3.69 (s, 2H), 4.59 (tt, J=11.8, 4.0 Hz, 1H), 5.07 (br s, 2H), 6.41 (d, J=1.7
Hz, 1H), 6.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 3H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.78 (s,
1H), 8.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.40 (br d, J=1.5 Hz, 1H).この固体を酢酸エチルに溶解させ、塩化水素のジエチルエーテル溶液(2N、1当量)で処理し、18時間撹拌した。得られる固体を濾過によって収集して、表題生成物を淡黄色の固体として得た。収率:70mg、0.16mmol、19%。
4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン(14)
4−フルオロベンズアルデヒド(3.18g、25.6mmol)、アセトアミド(3.78g、64.0mmol)、および塩化トリメチルシリル(3.58mL、28.2mmol)をアセトニトリル(12mL)およびトルエン(12mL)に混ぜた混合物を、50℃で1時間加熱した。追加のアセトアミド(1.28g、21.7mmol)および塩化トリメチルシリル(1.2mL、9.5mmol)を加え、加熱を90分間続け、その時点で4−メチルベンゼンスルフィン酸(6.00g、38.4mmol)を加えた。反応を50℃で18時間進行させ、次いで室温に冷却し、tert−ブチルメチルエーテル(20mL)で希釈した。5分間撹拌した後、混合物を水(100mL)でさらに希釈し、1時間0℃に冷却し、濾過し、収集された固体をtert−ブチルメチルエーテルですすいだ。生成物を白色の固体として得た。収率:4.276g、13.3mmol、52%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.77 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 6.34 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.27 (dd,
J=8.9, 8.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.65 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.70
(d, J=8.3 Hz, 2H), 9.39 (d, J=10.5 Hz, 1H).
J.A.Murryら、J.Am.Chem.Soc.2001、123、9696〜9697の方法に従い、N−{(4−フルオロフェニル)[(4−メチルフェニル)スルホニル]メチル}アセトアミド(C28)(250mg、0.778mmol)とヨウ化5−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾール−3−イウム(44.5mg、0.156mmol)を合わせ、反応フラスコを排気し、窒素ガスを2回補充した。ジクロロメタン(4mL)を加えた後、ピリミジン−4−カルバルデヒド(92.5mg、0.856mmol)を加え、反応混合物を35〜40℃に加熱し、次いでトリエチルアミン(1.63mL、11.7mmol)で処理し、反応液を35℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却した。アリコート:LCMS m/z 274.5[N−[1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−2−ピリミジン−4−イルエチル]アセトアミド(C29)についての(M+1)]。室温で2時間経過後、混合物を真空中で濃縮し、エタノール(4mL)に溶解させ、酢酸(0.22mL、3.8mmol)および4−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(358mg、1.79mmol)で処理した。反応液を3時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮し、混合物が塩基性になるまで酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:5%メタノール酢酸エチル溶液)によって精製すると、生成物が得られた。収率:60mg、0.14mmol、18%。LCMS m/z 438.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 1.95-2.00 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 2H), 2.61 (s, 3H),
2.68-2.77 (m, 2H), 4.21-4.33 (m, 2H), 4.65 (tt, J=12.4, 3.9 Hz, 1H), 6.97 (dd,
J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.12 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 2H),
8.54 (d, J=5.3 Hz, 1H), 9.27 (d, J=1.3 Hz, 1H).
表題化合物は、この場合では抽出をジクロロメタンで実施したことを除き、実施例12のN−メチル−4−(4−フェニル−1−ピペリジン−4−イル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(C26)の合成についての一般手順に従って、tert−ブチル4−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−ピリミジン−4−イル−1H−イミダゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(C30)から調製した。収率:35.7mg、0.106mmol、50%。LCMS m/z 338.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.96-2.01 (m, 2H), 2.14-2.24 (m, 3H), 2.61-2.68 (m, 2H), 2.65 (s,
3H), 3.19-3.24 (m, 2H), 4.57 (tt, J=12.3, 3.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.8, 8.8 Hz,
2H), 7.12 (dd, J=5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 2H), 8.55 (d, J=5.3
Hz, 1H), 9.30 (d, J=1.3 Hz, 1H).
化合物14は、抽出をジクロロメタンで実施し、クロマトグラフィーに用いた溶離液を5%メタノールジクロロメタン溶液としたことを除き、実施例5の4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}−N−メチルピリミジン−2−アミン(5)の合成についての一般手順に従って、4−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1−ピペリジン−4−イル−1H−イミダゾール−5−イル]ピリミジン(C31)から調製した。生成物を固体として得た。収率:10mg、0.024mmol、23%。LCMS m/z 419.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.95-2.00 (m, 2H), 2.15 (ddd, J=11.8, 11.8, 2.0 Hz, 2H), 2.27-2.37
(m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.01 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.48 (tt,
J=12.4, 4.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 2H), 7.12
(dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 2H), 8.38 (d, J=1.7 Hz, 1H),
8.55 (d, J=5.3 Hz, 1H), 9.30 (d, J=1.4 Hz, 1H).
方法A:4−{4−(4−フルオロフェニル)−1−[(1−置換)ピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピリミジン(実施例29)の合成に例示される還元的アミノ化
5分析HPLC法−カラム:Waters Atlantis dC18、4.6×50mm、5μm、移動相A:0.1%TFA水溶液(v/v)、移動相B:0.1%TFAアセトニトリル溶液(v/v)、流速2mL/分。
Claims (15)
- 式Iの化合物
Aは、窒素を含有する4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、または代替として、Aは、Aが結合している環に、R1を介して直接縮合することができ、
Lは、C1〜3アルキルであり、
R1は、水素、C1〜3アルキル、またはC3〜4シクロアルキルであり、
各R2は、独立に、C1〜3アルキル、フッ素、ヒドロキシル、C1〜3アルコキシ、またはシアノであり、
R3は、水素、C1〜3アルキル、またはC3〜4シクロアルキルであり、
R4は、1〜3個のR7置換基で置換されていてもよい、1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールであり、
R5は、水素または−N(R8)2であり、
R6は、水素、ハロゲン、またはC1〜3アルキルであり、
各R7は、独立に、ハロゲン、−(CH2)t−Fq、C1〜3アルキル、−CF3、−(CH2)t−C3〜4シクロアルキル、−(CH2)t−O−C1〜3アルキル、−(CH2)t−シアノ、または−(CH2)t−ヒドロキシであり、
Zは、NまたはCR9であり、
各R8は、独立に、水素またはC1〜3アルキルであり、
R9は、水素、C1〜3アルキル、またはハロゲンであり、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1または2であり、
qは、1、2または3であり、
tは、0、1または2である]。 - nが1であり、R7がフッ素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- ZがNであり、R5が−N(R8)2であり、各R8が水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R1が、水素またはC1〜3アルキルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R4が、5員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、1または2個のR7置換基で置換されていてもよいイソオキサゾールであり、tが0である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R3が、水素またはC1〜3アルキルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 治療有効量のCK1δまたはCK1εの阻害剤を投与するステップを含む、患者においてCK1δまたはCK1ε活性を阻害する方法。
- 前記CK1δまたはCK1ε活性の阻害の結果、概日リズム期間が延長される、請求項10に記載の方法。
- 神経学的および精神医学的疾患または障害の治療方法であって、そのような障害の治療に有効な量の請求項Iに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む方法。
- 前記疾患または障害が気分障害または睡眠障害である、請求項12に記載の方法。
- 気分障害が、抑うつ障害および双極性障害からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 請求項Iに記載の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物。
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