KR20110086769A - 베타 세크레타제 억제제로서의 락탐 - Google Patents

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KR20110086769A
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마이클 아론 브로드니
이반 빅토로비치 에프레모프
크리스토퍼 존 헤랄
브라이언 토마스 오닐
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 명세서에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염이 개시된다. 상응하는 제약 조성물, 치료 방법, 합성 방법, 및 중간체가 또한 개시된다.
<화학식 I>

Description

베타 세크레타제 억제제로서의 락탐{LACTAMS AS BETA SECRETASE INHIBITORS}
발명의 분야
본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에서 알츠하이머병 및 다른 신경변성 및/또는 신경 장애의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인간을 비롯한 포유동물에서 아밀로이드 단백질의 신경 침착물의 형성에 기여할 수 있는 A-베타 펩티드의 생산을 억제하는 것에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 A-베타 펩티드 생산과 관련된 신경변성 및/또는 신경 장애, 예컨대 알츠하이머병 및 다운 증후군의 치료에 유용한 스피로-피페리딘 화합물에 관한 것이다.
발명의 배경
치매는 다양한 독특한 병리학적 과정으로부터 유래한다. 치매를 일으키는 가장 공통된 병리학적 과정은 알츠하이머병 (AD), 뇌 아밀로이드 혈관병증 (CM) 및 프리온-매개 질환이다 (예를 들어, 문헌 [Haan et al., Clin. Neurol. Neurosurg. 1990, 92(4):305-310]; [Glenner et al., J. Neurol. Sci. 1989, 94:1-28] 참조). AD는 85세가 지난 모든 사람들의 거의 절반에서 발병하고, 미국 인구의 일부에서 가장 급속하게 성장한다. 이에 따라, 미국에서 AD 환자의 수는 다음 세기의 중반까지 약 400만명 내지 약 1400만명 증가할 것으로 예상된다. 현재, 알츠하이머병의 진행을 정지, 예방 또는 역전시키는 효과적인 치료가 없다. 따라서, 알츠하이머병의 진행을 늦출 수 있고/있거나 우선적으로 그를 예방할 수 있는 제약 작용제가 시급하게 요구되고 있다.
치매, AD, CM 및 프리온-매개 질환을 일으키는 병리학적 과정을 개선하기 위한 연구 그룹에 의해 여러 프로그램이 진보되었다. 베타-세크레타제 (BACE) 억제제는 그러한 하나의 전략이고, 수많은 화합물이 제약 그룹에 의해 평가중에 있다. 본 발명은 뇌-관통성 BACE 억제제의 한 군에 관한 것이며, 따라서 AD의 치료를 위한 BACE 억제제 및 조절제인 것으로 예상될 것이다 (문헌 [Ann. Rep. Med. Chem. 2007, Olsen et al., 42: 27-47] 참조).
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R2에 결합된 탄소에서 및 스피로시클릭 탄소에서 화학식 I에 도시된 입체화학은 절대 입체화학이고;
B는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 B는 0 내지 3개의 R3 기로 임의로 치환되고;
A는 독립적으로 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환되고;
Figure pct00002
가 단일 결합인 경우, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴, -(CH2)t-헤테로아릴, -(CH2)t-OR5, -(CH2)tN(R7)2, -NH-(CH2)t-시클로알킬, -NH-(CH2)t-헤테로시클로알킬, -NH-(CH2)t-아릴, -NH-(CH2)t-헤테로아릴, -(CH2)t-COR5, -(CH2)t-SO2R5 또는 -(CH2)t-CO2R5이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴 R1a 또는 R1b 치환기는 1 내지 3개의 히드록실, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, -SO2R7, -NR7COR7, -CON(R7)2, -COOR7, -C(O)R7, -CN 또는 -N(R7)2로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로아릴 치환기는 1 내지 3개의 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 -O-알킬로 임의로 치환되거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 시클로알킬렌 잔기 또는 헤테로시클로알킬렌 잔기를 형성하고, 여기서 상기 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌 잔기는 1 내지 3개의 히드록실, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, -SO2R7, -NR7COR7, -CON(R7)2, -COOR7, -C(O)R7, -CN 또는 -N(R7)2로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로아릴 치환기는 1 내지 3개의 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 -O-알킬로 임의로 치환되고;
Figure pct00003
가 이중 결합인 경우, R1b는 부재하고, R1a는 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴, -(CH2)t-헤테로아릴, -(CH2)t-OR5, -(CH2)tN(R7)2, -NH-(CH2)t-시클로알킬, -NH-(CH2)t-헤테로시클로알킬, -NH-(CH2)t-아릴, -NH-(CH2)t-헤테로아릴, -(CH2)t-COR5, -(CH2)t-SO2R5 또는 -(CH2)t-CO2R5이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴 R1a 치환기는 1 내지 3개의 히드록실, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, -SO2R7, -NR7COR7, -CON(R7)2, -COOR7, -C(O)R7, -CN 또는 -N(R7)2로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로아릴 치환기는 1 내지 3개의 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 -O-알킬로 임의로 치환되고;
R2는 알킬, 시클로알킬 또는 알케닐이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 또는 알케닐은 1 내지 3개의 할로겐, 히드록실 또는 시아노로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 알킬, 시아노, 히드록실, -O-알킬, -O-시클로알킬, -SO2R7, -N(R7)2, -COR7, -CON(R7)2, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴이고, 여기서 상기 R3 알킬, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴은 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬, 할로겐, 시아노, -SO2NHR7, -CON(R7)2, -N(R7)2, -N(R7)COR7, -N(R7)CO2R7, -SO2N(R7)2, -N(R7)SO2R7, -COR7, -SO2R7, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴, -(CH2)t-헤테로아릴, -(CH2)t-N(R7)2 또는 -(CH2)t-OR5이고, 여기서 각각의 R1 알킬, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 3개의 시아노, 알킬, 할로겐, -CF3 또는 -OR5에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴이고, 여기서 상기 -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 알킬, 히드록실, 알콕시, 할로겐, 시아노, -(CH2)tN(R7)2, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 알킬, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R7 치환기가 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 경우, 이들은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬렌 잔기를 형성할 수 있고, 여기서 상기 알킬, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴은 1 내지 3개의 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실 또는 -OR4로 임의로 치환되고;
n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, n = 1이다.
본 발명의 추가 실시양태에서,
Figure pct00004
는 단일 결합이고, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 이러한 실시양태의 한 예에서, R1a 및 R1b는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 시클로알킬렌 잔기 또는 헤테로시클로알킬렌 잔기를 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 예에서, R1a 및 R1b는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 시클로알킬렌 잔기 또는 헤테로시클로알킬렌 잔기를 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 예에서, R1a 및 R1b는 각각 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서,
Figure pct00005
는 이중 결합이고, R1b는 부재한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는 아릴이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는 시클로알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는 헤테로아릴이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는 헤테로시클로알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, A는 1개의 R4 치환기로 임의로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 예에서, R4는 독립적으로 알킬, 할로겐, 시아노, -SO2NHR7, -CON(R7)2, -N(R7)2, -N(R7)COR7, -SO2N(R7)2, -N(R7)SO2R7, -COR7, -SO2R7, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴, -(CH2)t-헤테로아릴, -(CH2)t-N(R7)2 또는 -(CH2)t-OR5이고, 여기서 각각의 R4 알킬, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 3개의 시아노, 알킬, 할로겐, -CF3 또는 -OR5에 의해 임의로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 예에서, A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, R4는 독립적으로 알킬, 할로겐, 시아노, -SO2NHR7, -CON(R7)2, -N(R7)2, -N(R7)COR7, -SO2N(R7)2, -N(R7)SO2R7, -COR7, -SO2R7, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴, -(CH2)t-헤테로아릴, -(CH2)t-N(R7)2 또는 -(CH2)t-OR5이고, 여기서 각각의 R4 알킬, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 3개의 시아노, 알킬, 할로겐, -CF3 또는 -OR5에 의해 임의로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 예에서, R4는 할로겐, 알킬, -OR5, 시아노, 트리플루오로알킬, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R4 -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 3개의 -OR5, 알킬, 시아노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된다. 이러한 실시양태의 예에서, A는 아릴이고, R4는 -OR5이고, 여기서 R5는 독립적으로 -(CH2)t-시클로알킬 또는 -(CH2)t-헤테로아릴이고, 여기서 t는 0이고, 상기 시클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 예에서, A는 아릴이고, R4는 -(CH2)t-아릴이고, 여기서 t는 0이고, 아릴은 1 내지 3개의 시아노, 알킬, 할로겐 또는 -OR5에 의해 임의로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 예에서, A는 아릴이고, R4는 -(CH2)t-헤테로아릴이고, 여기서 t는 0이고, 헤테로아릴은 1 내지 3개의 시아노, 알킬, 할로겐 또는 -OR5에 의해 임의로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 예에서, A는 헤테로아릴이고, R4는 -OR5이고, 여기서 R5는 독립적으로 -(CH2)t-시클로알킬 또는 -(CH2)t-헤테로아릴이고, 여기서 t는 0이고, 상기 시클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 예에서, A는 헤테로아릴이고, R4는 -(CH2)t-아릴이고, 여기서 t는 0이고, 아릴은 1 내지 3개의 시아노, 알킬, 할로겐 또는 -OR5에 의해 임의로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 예에서, A는 헤테로아릴이고, R4는 -(CH2)t-헤테로아릴이고, 여기서 t는 0이고, 헤테로아릴은 1 내지 3개의 시아노, 알킬, 할로겐 또는 -OR5에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 A는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, A는 2개의 R4 치환기로 임의로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 예에서, 각각의 R4는 독립적으로 알킬, 할로겐, 시아노, -SO2NHR7, -CON(R7)2, -N(R7)COR7, -SO2N(R7)2, -N(R7)SO2R7, -COR7, -SO2R7, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴, -(CH2)t-헤테로아릴, -(CH2)t-N(R7)2 또는 -(CH2)t-OR5이고, 여기서 각각의 R4 알킬, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 3개의 시아노, 알킬, 할로겐 또는 -OR5에 의해 임의로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 예에서, 각각의 R4는 독립적으로 1 내지 3개의 시아노, 알킬, 할로겐 또는 -OR5에 의해 임의로 치환된 알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 예에서, A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각의 R4는 독립적으로 알킬, 할로겐, 시아노, -SO2NHR7, -CON(R7)2, -N(R7)COR7, -SO2N(R7)2, -N(R7)SO2R7, -COR7, -SO2R7, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴, -(CH2)t-헤테로아릴, -(CH2)t-N(R7)2 또는 -(CH2)t-OR5이고, 여기서 각각의 R4 알킬, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 3개의 시아노, 알킬, 할로겐 또는 -OR5에 의해 임의로 치환된다. 이러한 실시양태의 예에서, 각각의 R4는 독립적으로 1 내지 3개의 시아노, 알킬, 할로겐 또는 -OR5에 의해 임의로 치환된 알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 예에서, 각각의 R4는 독립적으로 알킬, 할로겐, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R4 -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 3개의 시아노, 알킬, 할로겐 또는 -OR5에 의해 임의로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 예에서, A는 아릴이고, 1개 이상의 R4는 -(CH2)t-아릴이고, 여기서 t는 0이고, 아릴은 1 내지 3개의 시아노, 알킬, 할로겐 또는 -OR5에 의해 임의로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 예에서, A는 아릴이고, 각각의 R4는 -OR5이다. 이러한 실시양태의 또 다른 예에서, A는 헤테로아릴이고, 1개 이상의 R4는 -(CH2)t-아릴이고, 여기서 t는 0이고, 헤테로아릴은 1 내지 3개의 시아노, 알킬, 할로겐 또는 -OR5에 의해 임의로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 예에서, A는 헤테로아릴이고, 각각의 R4는 -OR5이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, A는 3개의 R4 치환기로 임의로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 예에서, 각각의 R4는 독립적으로 알킬, 할로겐, 시아노, -SO2NHR7, -CON(R7)2, -N(R7)COR7, -SO2N(R7)2, -N(R7)SO2R7, -COR7, -SO2R7, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴, -(CH2)t-헤테로아릴, -(CH2)t-N(R7)2 또는 -(CH2)t-OR5이고, 여기서 각각의 R4 알킬, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴은 독립적으로 시아노, 알킬, 할로겐 또는 -OR5에 의해 임의로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 예에서, A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각의 R4는 독립적으로 알킬, 할로겐, 시아노, -SO2NHR7, -CON(R7)2, -N(R7)COR7, -SO2N(R7)2, -N(R7)SO2R7, -COR7, -SO2R7, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴, -(CH2)t-헤테로아릴, -(CH2)t-N(R7)2 또는 -(CH2)t-OR5이고, 여기서 각각의 R4 알킬, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 3개의 시아노, 알킬, 할로겐 또는 -OR5에 의해 임의로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 예에서, 각각의 R4는 독립적으로 1 내지 3개의 시아노, 알킬, 할로겐 또는 -OR5에 의해 임의로 치환된 알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 예에서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -OR5, 시아노, 트리플루오로알킬, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R4 -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 3개의 시아노, 알킬, 할로겐 또는 -OR5에 의해 임의로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 예에서, 1개 이상의 R4는 -(CH2)t-헤테로시클로알킬이고, 여기서 t는 0이고, 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐이고, 독립적으로 시아노, 알킬, 할로겐 또는 -OR5에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, B는 아릴이다. 상기 실시양태의 예에는
(5R,7S)-8-(4-히드록시-3-이소프로폭시-벤질)-7-메틸-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온, 및
(5R,7S)-8-(4-히드록시-3-이소프로폭시-벤질)-7-메틸-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데스-3-엔-2-온이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 예에서, B는 1 내지 3개의 R3 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 예에는
N-{4-[(5R,7S)-8-(4-히드록시-3-이소프로폭시-벤질)-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자-스피로[4.5]데스-1-일]-페닐}-아세트아미드;
(5R,7S)-1-비페닐-2-일-8-(4-히드록시-3-이소프로폭시-벤질)-7-메틸-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온;
(5R,7S)-8-(4-히드록시-3-이소프로폭시-벤질)-7-메틸-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온;
3-[(5R,7S)-8-(4-히드록시-3-이소프로폭시-벤질)-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자-스피로[4.5]데스-1-일]-벤조니트릴;
(5R,7S)-8-(4-히드록시-3-이소프로폭시-벤질)-1-(4-메톡시-페닐)-7-메틸-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 및
2'-[(5R,7S)-8-(4-히드록시-3-이소프로폭시-벤질)-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자-스피로[4.5]데스-1-일]-비페닐-4-술폰산 디메틸아미드가 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 한 예에서, B는 단지 1개의 R3 치환기만으로 치환되고, R3은 할로겐이다. 상기 실시양태의 예에는
(5R,7S)-1-(2-플루오로-페닐)-8-(4-히드록시-3-이소프로폭시-벤질)-7-메틸-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온;
(5R,7S)-1-(4-플루오로-페닐)-8-(4-히드록시-3-이소프로폭시-벤질)-7-메틸-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온;
(5R,7S)-1-(2-클로로-페닐)-8-(4-히드록시-3-이소프로폭시-벤질)-7-메틸-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 및
(5R,7S)-1-(4-클로로-페닐)-8-(4-히드록시-3-이소프로폭시-벤질)-7-메틸-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 한 예에서, B는 시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 예에는 (5R,7S)-1-시클로헥실-8-(4-히드록시-3-이소프로폭시-벤질)-7-메틸-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 예에서, B는 알킬이다. 이러한 실시양태의 예에는 (5R,7S)-8-(4-히드록시-3-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-7-메틸-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, B는 헤테로시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 예에는 (5R,7S)-8-(4-히드록시-3-이소프로폭시-벤질)-7-메틸-1-(테트라히드로-피란-4-일)-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 알킬이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 화합물은 하기 구조를 가지며, 여기서 치환기들은 상기 정의된 바와 같다.
Figure pct00006
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 화합물은 하기 구조를 가지며, 여기서 치환기들은 상기 정의된 바와 같다.
Figure pct00007
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 신경 및 정신 장애의 치료에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 상기 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경 및 정신 장애의 치료 방법을 제공한다. 신경 및 정신 장애에는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 급성 신경 및 정신 장애, 예컨대 심장 우회 수술 및 그래프팅 이후의 뇌 결함, 졸중, 뇌 허혈, 척수 외상, 두부 외상, 분만기 저산소증, 심장 정지, 저혈당성 뉴런 손상, 치매, AIDS-유도된 치매, 혈관성 치매, 혼합성 치매, 연령-관련 기억 장애, 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 안구 손상, 망막병증, 인지 장애, 예컨대 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 인지 장애, 특발성 및 약물-유도된 파킨슨병, 근육 경직과 관련된 근육 경련 및 장애, 예컨대 떨림, 간질, 경련, 편두통, 편두통성 두통, 요실금, 물질 관용증, 물질 금단증, 오피에이트, 니코틴, 담배 제품, 알콜, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제 및 수면제로부터의 금단증, 정신병, 경도 인지 손상, 건망성 인지 손상, 다영역 인지 손상, 비만, 정신분열증, 불안, 범불안 장애, 사회적 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 장애, 기분 장애, 우울증, 조증, 양극성 장애, 삼차 신경통, 청력 상실, 이명, 눈의 황반 변성, 구토, 뇌 부종, 통증, 급성 및 만성 통증 상태, 중증 통증, 난치성 통증, 신경병증성 통증, 외상후 통증, 지연성 운동이상증, 수면 장애, 기면증, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 자폐증, 아스퍼거병, 및 행동 장애가 포함되나, 이로 제한되지 않는다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포유동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 상태로부터 선택된 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 포유동물은 바람직하게는 상기 치료를 필요로 하는 포유동물이다. 예를 들어, 본 발명은 주의력 결핍/과잉행동 장애, 정신분열증 및 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 신경 및 정신 장애의 치료에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 상기 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경 및 정신 장애의 치료 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 임의로 또 다른 활성제와 조합되어 사용된다. 이러한 활성제는 예를 들어 비정형 항정신병제, 콜린에스테라제 억제제 또는 NMDA 수용체 길항제일 수 있다. 이러한 비정형 항정신병제에는 지프라시돈, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 아리피프라졸, 팔리페리돈이 포함되나, 이로 제한되지 않으며, 이러한 NMDA 수용체 길항제에는 메만틴이 포함되나, 이로 제한되지 않으며, 이러한 콜린에스테라제 억제제에는 도네페질 및 갈란타민이 포함되나, 이로 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 상기 조성물은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 신경 및 정신 장애, 예컨대 이로 제한되는 것은 아니지만, 급성 신경 및 정신 장애, 예컨대 심장 우회 수술 및 그래프팅 이후의 뇌 결함, 졸중, 뇌 허혈, 척수 외상, 두부 외상, 분만기 저산소증, 심장 정지, 저혈당성 뉴런 손상, 치매, AIDS-유도된 치매, 혈관성 치매, 혼합성 치매, 연령-관련 기억 장애, 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 안구 손상, 망막병증, 인지 장애, 예컨대 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 인지 장애, 특발성 및 약물-유도된 파킨슨병, 근육 경직과 관련된 근육 경련 및 장애, 예컨대 떨림, 간질, 경련, 편두통, 편두통성 두통, 요실금, 물질 관용증, 물질 금단증, 오피에이트, 니코틴, 담배 제품, 알콜, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제 및 수면제로부터의 금단증, 정신병, 경도 인지 손상, 건망성 인지 손상, 다영역 인지 손상, 비만, 정신분열증, 불안, 범불안 장애, 사회적 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 장애, 기분 장애, 우울증, 조증, 양극성 장애, 삼차 신경통, 청력 상실, 이명, 눈의 황반 변성, 구토, 뇌 부종, 통증, 급성 및 만성 통증 상태, 중증 통증, 난치성 통증, 신경병증성 통증, 외상후 통증, 지연성 운동이상증, 수면 장애, 기면증, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 자폐증, 아스퍼거병, 및 행동 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 치료하기 위한 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 임의로 비정형 항정신병제, 콜린에스테라제 억제제, 디메본 또는 NMDA 수용체 길항제를 추가로 포함한다. 이러한 비정형 항정신병제에는 지프라시돈, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 아리피프라졸, 팔리페리돈이 포함되나, 이로 제한되지 않으며, 이러한 NMDA 수용체 길항제에는 메만틴이 포함되나, 이로 제한되지 않으며, 이러한 콜린에스테라제 억제제에는 도네페질 및 갈란타민이 포함되나, 이로 제한되지 않는다.
약어 및 정의
<표 A>
Figure pct00008
Figure pct00009
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 한 실시양태에서 1 내지 12개의 탄소 원자, 또 다른 실시양태에서 1 내지 10개의 탄소 원자, 또 다른 실시양태에서 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 또 다른 실시양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지쇄 포화 히드로카르빌 치환기 (즉, 탄화수소로부터 수소의 제거에 의해 수득된 치환기)를 지칭한다. 이러한 치환기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필 (예컨대, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예컨대, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸), 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등이 포함된다.
용어 "벤질"은 페닐로 치환된 메틸 라디칼, 즉,
Figure pct00010
의 구조를 갖는 라디칼을 지칭한다.
용어 "시클로알킬"은 포화 카르보시클릭 분자로부터 수소를 제거함으로써 수득되는, 3 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 치환기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 시클로알킬 치환기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
용어 "시클로알킬렌 잔기"는 포화 카르보시클릭 분자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 수득되는, 3 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 치환기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 시클로알킬렌 치환기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 시클로알킬렌의 예에는 다음이 포함된다.
Figure pct00011
용어 "시클로알킬"은 또한 C6-C10 방향족 고리에 또는 5-10-원 헤테로방향족 고리에 융합된 치환기를 포함하며, 여기서 치환기로서 이러한 융합된 시클로알킬기를 갖는 기는 시클로알킬기의 탄소 원자에 결합된다. 이러한 융합된 시클로알킬기가 1개 이상의 치환기로 치환되는 경우, 상기 1개 이상의 치환기는 달리 명시되지 않는 한 각각 시클로알킬기의 탄소 원자에 결합된다. 융합된 C6-C10 방향족 고리 또는 5-10-원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 또는 =O로 임의로 치환될 수 있다.
시클로알킬은 전형적으로 3 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 단일 고리일 수 있다. 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다. 대안적으로, 2 또는 3개의 고리가 함께 융합될 수 있으며, 예컨대 비시클로데카닐 및 데칼리닐이 있다.
용어 "아릴"은 1개의 고리 또는 2 또는 3개의 융합된 고리를 함유하는 방향족 치환기를 지칭한다. 아릴 치환기는 6 내지 18개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예를 들어, 아릴 치환기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 및 안트라세닐과 같은 치환기를 지칭할 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 C4-C10 카르보시클릭 고리, 예컨대 C5 또는 C6 카르보시클릭 고리, 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리에 융합된 페닐, 나프틸 및 안트라세닐과 같은 치환기를 포함하며, 여기서 치환기로서 이러한 융합된 아릴기를 갖는 기는 아릴기의 방향족 탄소에 결합된다. 이러한 융합된 아릴기가 1개 이상의 치환기로 치환되는 경우, 상기 1개 이상의 치환기는 달리 명시되지 않는 한 각각 융합된 아릴기의 방향족 탄소에 결합된다. 융합된 C4-C10 카르보시클릭 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 또는 =O로 임의로 치환될 수 있다. 따라서, 아릴기의 예에는 페닐, 나프탈레닐, 테트라히드로나프탈레닐 ("테트랄리닐"로도 공지됨), 인데닐, 이소인데닐, 인다닐, 안트라세닐, 페난트레닐, 벤조나프테닐 ("페날레닐"로도 공지됨) 및 플루오레닐이 포함된다.
일부 경우에, 히드로카르빌 치환기 (즉, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 등)에서 탄소 원자의 개수는 접두어 "Cx-Cy-"로 표시되며, 여기서 x는 치환기에 있는 탄소 원자의 최소 개수이고, y는 최대 개수이다. 따라서, 예를 들어 "C1-C6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환기를 지칭한다. 추가의 예로, C3-C6-시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 함유하는 포화 시클로알킬을 지칭한다.
일부 경우에, 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 치환기 (즉, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬)에서 원자의 개수는 접두어 "X-Y-원"으로 표시되며, 여기서 X는 치환기의 시클릭 잔기를 형성하는 원자의 최소 개수이고, Y는 최대 개수이다. 따라서, 예를 들어 5-8-원 헤테로시클로알킬은 헤테로시클로알킬의 시클릭 잔기에 1개 이상의 헤테로원자를 비롯하여 5 내지 8개의 원자를 함유하는 헤테로시클로알킬을 지칭한다.
용어 "수소"는 수소 치환기를 지칭하며, -H로 표시될 수 있다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH를 지칭한다. 또 다른 용어(들)과 함께 사용될 때, 접두어 "히드록시"는 상기 접두어가 부착된 치환기가 1개 이상의 히드록시 치환기로 치환되는 것을 나타낸다. 1개 이상의 히드록시 치환기가 부착되는 탄소를 갖는 화합물에는 예를 들어 알콜, 에놀 및 페놀이 포함된다.
용어 "히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록시 치환기로 치환된 알킬을 지칭한다. 히드록시알킬의 예에는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 및 히드록시부틸이 포함된다.
용어 "시아노" ("니트릴"로도 지칭됨)는 -CN을 의미하며, 이는
Figure pct00012
로도 표시될 수 있다.
용어 "카르보닐"은 -C(O)-를 의미하며, 이는
Figure pct00013
로도 표시될 수 있다.
용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
용어 "알킬아미노"는 1개 이상의 알킬 쇄가 수소 원자 대신에 아미노 질소에 결합된 아미노기를 지칭한다. 알킬아미노 치환기의 예에는 모노알킬아미노, 예컨대 메틸아미노 (화학식 -NH(CH3)로 예시되며,
Figure pct00014
로도 표시될 수 있음) 및 디알킬아미노, 예컨대 디메틸아미노 (화학식 -N(CH3)2로 예시되며,
Figure pct00015
로도 표시될 수 있음)가 포함된다.
용어 "할로겐"은 불소 (-F로도 표시될 수 있음), 염소 (-Cl로도 표시될 수 있음), 브롬 (-Br로도 표시될 수 있음) 또는 요오드 (-I로도 표시될 수 있음)를 지칭한다. 한 실시양태에서, 할로겐은 염소이다. 또 다른 실시양태에서, 할로겐은 불소이다.
접두어 "할로"는 상기 접두어가 부착된 치환기가 1개 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 치환기로 치환되는 것을 나타낸다. 예를 들어, 할로알킬은 1개 이상의 할로겐 치환기로 치환된 알킬을 지칭한다. 1개 초과의 수소가 할로겐으로 대체된 경우, 할로겐은 동일하거나 상이할 수 있다. 할로알킬의 예에는 클로로메틸, 디클로로메틸, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 트리클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로프로필 및 헵타플루오로프로필이 포함된다. 추가의 예로, "할로알콕시"는 1개 이상의 할로겐 치환기로 치환된 알콕시를 지칭한다. 할로알콕시 치환기의 예에는 클로로메톡시, 1-브로모에톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 ("퍼플루오로메틸옥시"로도 공지됨) 및 2,2,2-트리플루오로에톡시가 포함된다. 치환기가 1개 초과의 할로겐 치환기로 대체된 경우, (달리 언급되지 않는 한) 이들 할로겐 치환기가 동일하거나 상이할 수 있음이 인식되어야 한다.
용어 "옥소"는 =O를 지칭한다.
용어 "옥시"는 에테르 치환기를 지칭하며, -O-로 표시될 수 있다.
용어 "알콕시"는 산소에 연결된 알킬을 지칭하며, -O-R로도 표시될 수 있고, 여기서 R은 알킬기를 나타낸다. 알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시가 포함된다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 총 3 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화 고리 구조체로부터 수소를 제거함으로써 수득된 치환기를 지칭한다. 고리 원자 중 1개 이상은 헤테로원자 (즉, 산소, 질소, 또는 황)이고, 나머지 고리 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로시클로알킬은 대안적으로 함께 융합된 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있으며, 여기서 1개 이상의 이러한 고리는 고리 원자로서 헤테로원자 (즉, 질소, 산소, 또는 황)를 함유한다. 헤테로시클로알킬 치환기를 갖는 기에서, 상기 기에 결합된 헤테로시클로알킬 치환기의 고리 원자는 1개 이상의 헤테로원자일 수 있거나, 또는 이는 고리 탄소 원자일 수 있으며, 여기서 고리 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자와 동일한 고리에 있을 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자와 상이한 고리에 있을 수 있다. 유사하게, 헤테로시클로알킬 치환기가 기 또는 치환기로 치환되는 경우, 상기 기 또는 치환기는 1개 이상의 헤테로원자에 결합될 수 있거나, 또는 이는 고리 탄소 원자일 수 있으며, 여기서 고리 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자와 동일한 고리에 있을 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자와 상이한 고리에 있을 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 또한 C6-C10 방향족 고리에 또는 5 내지 10-원 헤테로방향족 고리에 융합된 치환기를 포함하며, 여기서 치환기로서 이러한 융합된 헤테로시클로알킬기를 갖는 기는 헤테로시클로알킬기의 헤테로원자 또는 헤테로시클로알킬기의 탄소 원자에 결합된다. 이러한 융합된 헤테로시클로알킬기가 1개 이상의 치환기로 치환되는 경우, 상기 1개 이상의 치환기는 달리 명시되지 않는 한 각각 헤테로시클로알킬기의 헤테로원자 또는 헤테로시클로알킬기의 탄소 원자에 결합된다. 융합된 C6-C10 방향족 고리 또는 5 내지 10-원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시 또는 =O로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬렌 잔기"는 총 3 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화 고리 구조체로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 수득되는 치환기를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 헤테로원자이다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬렌 치환기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로시클로알킬렌의 예에는 다음이 포함된다.
Figure pct00016
용어 "헤테로아릴"은 고리 원자 중 1개 이상이 헤테로원자 (즉, 산소, 질소, 또는 황)이고, 나머지 고리 원자가 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 방향족 고리 구조체를 지칭한다. 헤테로아릴은 단일 고리이거나, 2 또는 3개의 융합된 고리일 수 있다. 헤테로아릴 치환기의 예에는 6-원 고리 치환기, 예컨대 피리딜, 피라질, 피리미디닐 및 피리다지닐; 5-원 고리 치환기, 예컨대 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 및 이소티아졸릴; 6/5-원 융합된 고리 치환기, 예컨대 벤조티오푸라닐, 이소벤조티오푸라닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 퓨리닐 및 안트라닐릴; 및 6/6-원 융합된 고리, 예컨대 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐 및 1,4-벤족사지닐이 포함된다. 헤테로아릴 치환기를 갖는 기에서, 상기 기에 결합된 헤테로아릴 치환기의 고리 원자는 1개 이상의 헤테로원자일 수 있거나, 또는 이는 고리 탄소 원자일 수 있으며, 여기서 고리 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자와 동일한 고리에 있을 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자와 상이한 고리에 있을 수 있다. 유사하게, 헤테로아릴 치환기가 기 또는 치환기로 치환되는 경우, 상기 기 또는 치환기는 1개 이상의 헤테로원자에 결합될 있거나, 또는 이는 고리 탄소 원자에 결합될 수 있으며, 여기서 고리 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자와 동일한 고리에 있을 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자와 상이한 고리에 있을 수 있다. 용어 "헤테로아릴"에는 또한 피리딜 N-옥시드, 및 피리딘 N-옥시드 고리를 함유하는 기가 포함된다.
단일-고리 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬의 예에는 푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오페닐 ("티오푸라닐"로도 공지됨), 디히드로티오페닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤릴, 이소피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이소이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디티올일, 옥사티올릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아디아졸릴, 옥사티아졸릴, 옥사디아졸릴 (예컨대, 옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 ("아족시밀"로도 공지됨), 1,2,5-옥사디아졸릴 ("푸라자닐"로도 공지됨) 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 옥사트리아졸릴 (예컨대, 1,2,3,4-옥사트리아졸릴 또는 1,2,3,5-옥사트리아졸릴), 디옥사졸릴 (예컨대, 1,2,3-디옥사졸릴, 1,2,4-디옥사졸릴, 1,3,2-디옥사졸릴 또는 1,3,4-디옥사졸릴), 옥사티아졸릴, 옥사티올릴, 옥사티올라닐, 피라닐 (예컨대, 1,2-피라닐 또는 1,4-피라닐), 디히드로피라닐, 피리디닐 ("아지닐"로도 공지됨), 피페리디닐, 디아지닐 (예컨대, 피리다지닐 ("1,2-디아지닐"로도 공지됨), 피리미디닐 ("1,3-디아지닐" 또는 "피리미딜"로도 공지됨) 또는 피라지닐 ("1,4-디아지닐"로도 공지됨)), 피페라지닐, 트리아지닐 (예컨대, s-트리아지닐 ("1,3,5-트리아지닐"로도 공지됨), as-트리아지닐 (1,2,4-트리아지닐로도 공지됨), 및 v-트리아지닐 ("1,2,3-트리아지닐"로도 공지됨)), 옥사지닐 (예컨대, 1,2,3-옥사지닐, 1,3,2-옥사지닐, 1,3,6-옥사지닐 ("펜톡사졸릴"로도 공지됨), 1,2,6-옥사지닐 또는 1,4-옥사지닐), 이속사지닐 (예컨대, o-이속사지닐 또는 p-이속사지닐), 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사티아지닐 (예컨대, 1,2,5-옥사티아지닐 또는 1,2,6-옥사티아지닐), 옥사디아지닐 (예컨대, 1,4,2-옥사디아지닐 또는 1,3,5,2-옥사디아지닐), 모르폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 및 디아제피닐이 포함된다.
2-융합된-고리 헤테로아릴의 예에는 인돌리지닐, 피린디닐, 피라노피롤릴, 4H-퀴놀리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 피리도피리디닐 (예컨대, 피리도[3,4-b]-피리디닐, 피리도[3,2-b]-피리디닐 또는 피리도[4,3-b]-피리디닐) 및 프테리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌레니닐, 이소인다졸릴, 벤즈아지닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조디아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤족사졸릴, 인독사지닐, 안트라닐릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤족사디아졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사지닐, 벤즈이속사지닐, 및 테트라히드로이소퀴놀리닐이 포함된다.
3-융합된-고리 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬의 예에는 5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린, 4,5-디히드로이미다조[4,5,1-hi]인돌, 4,5,6,7-테트라히드로이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀 및 디벤조푸라닐이 포함된다.
융합된-고리 헤테로아릴의 다른 예에는 벤조-융합된 헤테로아릴, 예컨대 인돌릴, 이소인돌릴 ("이소벤즈아졸릴" 또는 "슈도이소인돌릴"로도 공지됨), 인돌레니닐 ("슈도인돌릴"로도 공지됨), 이소인다졸릴 ("벤즈피라졸릴"로도 공지됨), 벤즈아지닐 (예컨대, 퀴놀리닐 ("1-벤즈아지닐"로도 공지됨) 또는 이소퀴놀리닐 ("2-벤즈아지닐"로도 공지됨)), 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조디아지닐 (예컨대, 신놀리닐 ("1,2-벤조디아지닐"로도 공지됨) 또는 퀴나졸리닐 ("1,3-벤조디아지닐"로도 공지됨)), 벤조피라닐 (예컨대, "크로마닐" 또는 "이소크로마닐"), 벤조티오피라닐 ("티오크로마닐"로도 공지됨), 벤족사졸릴, 인독사지닐 ("벤즈이속사졸릴"로도 공지됨), 안트라닐릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤족사디아졸릴, 벤조푸라닐 ("쿠마로닐"로도 공지됨), 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐 ("벤조티오페닐", "티오나프테닐" 또는 "벤조티오푸라닐"로도 공지됨), 이소벤조티에닐 ("이소벤조티오페닐", "이소티오나프테닐" 또는 "이소벤조티오푸라닐"로도 공지됨), 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사지닐 (예컨대, 1,3,2-벤족사지닐, 1,4,2-벤족사지닐, 2,3,1-벤족사지닐 또는 3,1,4-벤족사지닐), 벤즈이속사지닐 (예컨대, 1,2-벤즈이속사지닐 또는 1,4-벤즈이속사지닐), 테트라히드로이소퀴놀리닐, 카르바졸릴, 크산테닐 및 아크리디닐이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 C4-C10 카르보시클릭 고리, 예컨대 C5 또는 C6 카르보시클릭 고리, 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리에 융합된 피리딜 및 퀴놀리닐과 같은 치환기를 포함하며, 여기서 치환기로서 이러한 융합된 아릴기를 갖는 기는 헤테로아릴기의 방향족 탄소 또는 헤테로아릴기의 헤테로원자에 결합된다. 이러한 융합된 헤테로아릴기가 1개 이상의 치환기로 치환되는 경우, 상기 1개 이상의 치환기는 달리 명시되지 않는 한 각각 헤테로아릴기의 방향족 탄소 또는 헤테로아릴기의 헤테로원자에 결합된다. 융합된 C4-C10 카르보시클릭 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 또는 =O로 임의로 치환될 수 있다.
헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬의 추가의 예에는 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, (1-치환된)-2-옥소-벤즈이미다졸-3-일, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로피라닐, 3-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐, [1,3]-디옥살라닐, [1,3]-디티올라닐, [1,3]-디옥사닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 4-모르폴리닐, 2-티오모르폴리닐, 3-티오모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 4-티아졸리디닐, 디아졸로닐, N-치환되 디아졸로닐, 1-프탈이미디닐, 벤족사닐, 벤조[1,3]디옥신, 벤조[1,4]디옥신, 벤조피롤리디닐, 벤조피페리디닐, 벤족솔라닐, 벤조티올라닐, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸[1,5-알파]피리딘, 벤조티아닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴, 퀴놀리지닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐이 포함된다. 상기 열거된 기로부터 유래되는 상기 기는 가능한 경우 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유래된 기는 피롤-1-일 (N-부착) 또는 피롤-3-일 (C-부착)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유래된 기는 이미다졸-1-일 (N-부착) 또는 이미다졸-2-일 (C-부착)일 수 있다.
치환기가 1개 이상의 수소 원자에 결합된 1개 이상의 탄소, 황, 산소 또는 질소 원자를 포함하는 경우, 이는 "치환가능한" 것이다. 따라서, 예를 들어, 수소, 할로겐 및 시아노는 이 정의에 포함되지 않는다.
치환기가 "치환된"으로 기재된 경우, 상기 치환기의 탄소, 산소, 황 또는 질소 상에 수소 치환기 대신에 비-수소 치환기가 있다. 따라서, 예를 들어, 치환된 알킬 치환기는 알킬 치환기 상에 수소 치환기 대신에 1개 이상의 비-수소 치환기가 있는 알킬 치환기이다. 예를 들어, 모노플루오로알킬은 1개의 플루오로 치환기로 치환된 알킬이고, 디플루오로알킬은 2개의 플루오로 치환기로 치환된 알킬이다. 치환기 상에 1개 초과의 치환이 있는 경우, (달리 언급되지 않는 한) 각각의 비-수소 치환기는 동일하거나 상이할 수 있음이 인식되어야 한다.
치환기가 "임의로 치환된"으로 기재된 경우, 상기 치환기는 또한 (1) 치환되지 않거나, 또는 (2) 치환될 수 있다. 치환기의 탄소가 치환기의 목록 중 1개 이상으로 임의로 치환된 것으로 기재된 경우, 탄소 상의 수소 중 1개 이상 (가능한 범위까지)은 독립적으로 선택된 임의적인 치환기로 개별적으로 및/또는 함께 대체될 수 있다. 치환기의 질소가 치환기의 목록 중 1개 이상으로 임의로 치환된 것으로 기재된 경우, 질소 상의 수소 중 1개 이상 (가능한 범위까지)은 각각 독립적으로 선택된 임의적인 치환기로 대체될 수 있다. 한 예시적인 치환기는 -NR'R"로 표시될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 R' 및 R"로부터 형성된 헤테로시클릭 고리는 부분 또는 완전 포화될 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리는 3 내지 7개의 원자로 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 피리딜 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서는 용어 "치환기", "라디칼" 및 "기"는 교환 가능하게 사용한다.
치환기의 기가 치환기의 목록 중 1개 이상으로 임의로 치환된 것으로 집합적으로 기재된 경우, 상기 기는 (1) 치환 불가능한 치환기, (2) 임의적인 치환기로 치환되지 않은 치환가능한 치환기, 및/또는 (3) 1개 이상의 임의적인 치환기로 치환된 치환가능한 치환기를 포함할 수 있다.
치환기가 특정 개수 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환된 것으로 기재된 경우, 상기 치환기는 (1) 치환되지 않거나, 또는 (2) 비-수소 치환기의 상기 특정 개수 이하로 또는 치환기 상의 치환가능한 위치의 최대 개수 이하로 (어느 것이 더 적던 간에) 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 치환기가 3개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 기재된 경우, 3개 미만의 치환가능한 위치를 갖는 임의의 헤테로아릴은 단지 상기 헤테로아릴이 가진 치환가능한 위치 이하만큼 많은 비-수소 치환기로 임의로 치환될 것이다. 예를 들어, 테트라졸릴 (이는 단지 1개의 치환가능한 위치를 가짐)은 1개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환될 것이다. 예를 들어, 아미노 질소가 2개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환된 것으로 기재된 경우, 상기 아미노 질소가 1급 질소이면 2개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환될 것이고, 반면에 상기 아미노 질소가 2급 질소이면 단지 1개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환될 것이다.
다중-잔기 치환기에 부착된 접두어는 첫번째 잔기에만 적용된다. 예를 들어, 용어 "알킬시클로알킬"은 2개 잔기인 알킬 및 시클로알킬을 함유한다. 따라서, C1-C6-알킬시클로알킬 상의 C1-C6- 접두어는, 알킬시클로알킬의 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유함을 의미하며, C1-C6- 접두어가 시클로알킬 잔기를 기재하지는 않다. 예를 들어, 할로알콕시알킬의 접두어 "할로"는 알콕시알킬 치환기의 알콕시 잔기만이 1개 이상의 할로겐 치환기로 치환됨을 나타낸다. 할로겐 치환이 알킬 잔기에서만 일어나는 경우, 상기 치환기는 "알콕시할로알킬"로 기재될 것이다. 할로겐 치환이 알킬 잔기 및 알콕시 잔기 둘 다에서 일어나는 경우, 상기 치환기는 "할로알콕시할로알킬"로 기재될 것이다.
치환기가 다중 잔기로 이루어진 경우, 달리 나타내지 않는 한, 마지막 잔기가 분자의 나머지로의 부착 지점의 역할을 하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 치환기 A-B-C에서는, 잔기 C가 분자의 나머지에 부착된다. 치환기 A-B-C-D에서는, 잔기 D가 분자의 나머지에 부착된다. 유사하게, 치환기 아미노카르보닐메틸에서는, 메틸 잔기가 분자의 나머지에 부착되며, 여기서 상기 치환기는
Figure pct00017
로도 표시될 수 있다. 치환기 트리플루오로메틸아미노카르보닐에서는, 카르보닐 잔기가 분자의 나머지에 부착되며, 여기서 상기 치환기는
Figure pct00018
로도 표현될 수 있다.
치환기가 군으로부터 "독립적으로 선택된"으로 기재된 경우, 각각의 치환기는 서로 독립적으로 선택된다. 따라서, 각각의 치환기는 다른 치환기(들)과 동일하거나 상이할 수 있다.
이성질체
비대칭 중심이 화학식 I의 화합물 (이후 본 발명의 화합물로 지칭됨)에 존재하는 경우, 상기 화합물은 광학 이성질체 (거울상이성질체)의 형태로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 거울상이성질체 및 혼합물, 예컨대 화학식 I의 화합물의 라세미 혼합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 1개 초과의 비대칭 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물의 경우, 본 발명은 화합물의 부분입체이성질체 형태 (개별 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물)를 포함한다. 화학식 I의 화합물이 알케닐 기 또는 잔기를 함유하는 경우, 기하이성질체가 생성될 수 있다.
호변이성질체 형태
본 발명은 화학식 I의 화합물의 호변이성질체 형태를 포함한다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호 전환가능한 경우, 호변이성질체 이성질현상 ('호변이성질현상')이 일어날 수 있다. 이는 예를 들어 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 화학식 I의 화합물에서의 양성자 호변이성질현상, 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서의 소위 원자가 호변이성질현상의 형태를 취할 수 있다. 이로 인해, 단일 화합물이 1가지 유형이 넘는 이성질현상을 나타낼 수 있다. 고체 및 액체 형태의 호변이성질체의 다양한 비율은 분자 상의 다양한 치환기 뿐만 아니라, 화합물을 단리하는데 이용되는 특정한 결정화 기술에 따라 좌우된다.
염
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유래된 염의 형태로 사용될 수 있다. 특정 화합물에 따라, 화합물의 염은 상기 염의 물리적 특성, 예컨대 상이한 온도 및 습도에서의 개선된 제약 안정성, 또는 물 또는 오일 중에서의 바람직한 용해도 중 하나 이상으로 인해 유리할 수 있다. 일부 경우에, 화합물의 염은 또한 화합물의 단리, 정제 및/또는 분할을 보조하는데 사용될 수 있다.
염이 (예를 들어 시험관내 상황에서 사용되는 것과는 대조적으로) 환자에게 투여하도록 의도된 경우, 상기 염은 바람직하게는 제약상 허용되는 것이다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물을 산 (그의 음이온이 일반적으로 인간 소모에 적합한 것으로 고려됨) 또는 염기 (그의 양이온이 일반적으로 인간 소모에 적합한 것으로 고려됨)와 합함으로써 제조된 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 모 화합물보다 큰 그의 수 용해도 때문에 본 발명의 방법의 생성물로서 특히 유용하다. 의약에서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물의 염은 비독성 "제약상 허용되는 염"이다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포함되는 염은 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조된 본 발명의 화합물의 비독성 염을 지칭한다.
가능한 경우 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 산 부가염에는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 플루오르화수소산, 붕산, 플루오로붕산, 인산, 메타인산, 질산, 탄산, 술폰산 및 황산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 숙신산, 톨루엔술폰산, 타르타르산, 및 트리플루오로아세트산으로부터 유래된 염이 포함된다. 일반적으로 적합한 유기 산에는 예를 들어 유기 산의 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릴산, 카르복실산 및 술폰산 부류가 포함된다.
적합한 유기산의 구체적인 예에는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르타르산, 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐산, 메실레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, p-히드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트 (파모에이트), 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 판토테네이트, 톨루엔술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 술파닐레이트, 시클로헥실아미노술포네이트, 알겐산, β-히드록시부티르산, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알기네이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다.
게다가, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 갖는 경우, 그의 적합한 제약상 허용되는 염에는 알칼리 금속 염, 즉, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드에 의해 형성된 염, 예를 들어 4급 암모늄 염이 포함될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성되며, 예컨대 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 메글루민, 올라민, 트로메타민 및 아연 염이 있다.
유기 염은 2급, 3급 또는 4급 아민 염, 예컨대 트로메타민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조될 수 있다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 (C1-C6) 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 술페이트 (즉, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (즉, 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아릴알킬 할라이드 (즉, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제에 의해 4급화될 수 있다.
한 실시양태에서, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염 또한 형성될 수 있다.
전구약물
본 발명의 화합물의 소위 "전구약물" 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 그 자체로는 약리 활성이 거의 또는 전혀 없는 본 발명의 화합물의 특정 유도체가 신체 내로 또는 상에 투여시 예를 들어 가수분해성 절단에 의해 원하는 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "전구약물"로 지칭된다. 전구약물에 대한 추가의 정보는 문헌 ["Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)] 및 ["Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 확인할 수 있다. 본 발명에 따른 전구약물은 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 것과 같이 예를 들어 임의의 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를 "전구-잔기"로서 당업자에게 공지된 특정 잔기로 교체함으로써 제조될 수 있다.
동위원소
본 발명은 또한 화학식 I로 나타낸 것과 동일하지만, 1개 이상의 원자가 자연계에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이 포함된다. 상술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 특정한 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 도입된 것들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 제조의 용이성 및 검출가능성에 있어서 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 전구약물은, 동위원소 표지되지 않은 시약 대신 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 반응식 및/또는 이하의 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 일반적으로 제조할 수 있다.
투여 및 투약
전형적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 상태를 치료하는데 효과적인 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로 임의의 적합한 경로로, 의도된 치료에 효과적인 양으로 투여된다. 의학적 상태의 진행을 치료하기 위해 필요한 화합물의 치료 유효 용량은 의약 업계에서 친숙한 임상전 및 임상 접근법을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 확인된다.
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 포함할 수 있거나, 화합물이 입으로부터 혈류에 직접 들어가는 협측 또는 설하 투여를 이용할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈류로, 근육으로, 또는 내부 기관으로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단에는 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하가 포함된다. 비경구 투여에 적합한 장치는 니들 (예컨대, 현미침) 인젝터, 무침 인젝터 및 주입 기술을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막으로 국소적으로, 즉 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 비내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 귀로 직접 투여될 수 있다.
화합물 및/또는 상기 화합물을 함유하는 조성물의 투여 레지멘은 다양한 인자, 예컨대 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 상태의 중증도; 투여 경로; 및 사용되는 특정 화합물의 활성을 기준으로 한다. 따라서, 투여 레지멘은 광범위하게 달라질 수 있다. 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/kg (체중)/일의 투여량 수준이 상기 나타낸 상태의 치료에 유용하다. 한 실시양태에서, (단일 또는 분할 용량으로 투여되는) 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 전형적으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 약 0.1 내지 약 50 mg/kg이고, 또 다른 실시양태에서 약 0.5 내지 약 30 mg/kg (즉, mg (본 발명의 화합물)/kg (체중))이다. 한 실시양태에서, 용량은 0.01 내지 10 mg/kg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 용량은 0.1 내지 1.0 mg/kg/일이다. 투여 단위 조성물은 1일 용량을 구성하기 위해 이러한 양 또는 그의 하위 다중량을 함유할 수 있다. 여러 예에서, 화합물의 투여는 하루에 수회 (전형적으로 4회 이하) 반복될 것이다. 1일당 다중 용량은 전형적으로 원하는 경우 총 1일 용량을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
경구 투여의 경우, 조성물은 환자에게로의 투여량의 증상적 조정을 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 전형적으로, 의약은 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 또는 또 다른 실시양태에서 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥내의 경우, 용량은 일정한 속도의 주입 동안에 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 대상체에는 포유동물 대상체가 포함된다. 본 발명에 따른 포유동물에는 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류, 토끼류, 영장류 등이 포함되지만, 이로 제한되지 않고, 자궁내의 포유동물도 포함된다. 한 실시양태에서, 인간이 적절한 대상체이다. 인간 대상체는 각각의 성별을 가질 수 있고, 임의의 진행 단계에 있을 수 있다.
의약의 제조에서의 용도
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 인용된 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 하나 이상의 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
제약 조성물
상기 언급된 상태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 화합물 자체로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 제약상 허용되는 염이 모 화합물에 비해 수 용해도가 더 크기 때문에 의학적으로 적합하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약 조성물을 포함한다. 이러한 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된 본 발명의 화합물을 포함한다. 담체는 고체, 액체 또는 이들 둘 다일 수 있고, 단위-용량 조성물로서, 예를 들어 0.05 중량％ 내지 95 중량％의 활성 화합물을 함유할 수 있는 정제로서 화합물과 함께 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 표적화가능한 약물 담체로서 적합한 중합체와 커플링될 수 있다. 다른 약리 활성 물질 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합한 제약 조성물의 형태로, 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 및 조성물은 예를 들어 경구로, 직장으로, 비경구로, 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
고체 투여 형태의 경구 투여는 예를 들어 분리된 단위, 예컨대 경질 또는 연질 캡슐, 환제, 카쉐, 로젠지 또는 정제 (각각 예정된 양의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유함)로 제제화될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 다른 실시양태에서, 경구 투여 형태는 설하제, 예를 들어, 로젠지이다. 이러한 고체 투여 형태에서, 화학식 I의 화합물은 통상적으로 하나 이상의 보조제와 조합된다. 이러한 캡슐 또는 정제는 방출 제어 제제를 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있거나, 또는 장용 코팅으로 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태에는, 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제 (즉, 물)를 함유하는, 예를 들어 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르가 포함된다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁화제, 향미제 (예를 들어, 감미제) 및/또는 방향제를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"에는 예를 들어 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내, 근육내 주사, 흉골내 주사 및 주입이 포함된다. 주사가능한 제제 (즉, 주사가능한 수성 또는 유성 멸균 현탁액)는 적절한 분산화제, 습윤제 및/또는 현탁화제를 이용하여 공지된 당업계에 따라 제제화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 국소 투여 형태를 포함한다. "국소 투여"에는 예를 들어 경피 투여, 예컨대 경피 패치 또는 이온영동법 장치, 안내 투여 또는 비내 또는 흡입 투여가 포함된다. 국소 투여용 조성물에는 또한 예를 들어 국소 겔, 스프레이, 연고 및 크림이 포함된다. 국소 제제는 피부 또는 다른 발병 영역을 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 개선시키는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우, 투여는 저장소 및 다공성 막 유형의 또는 고체 매트릭스 유형의 패치를 이용하여 달성될 것이다. 이 목적을 위한 전형적인 제제에는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 더스팅 분말, 드레싱, 발포체, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼이 포함된다. 리포좀 또한 이용될 수 있다. 전형적인 담체에는 알콜, 물, 광유, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이 포함된다. 침투 증진제가 도입될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)]을 참조한다.
눈으로의 국소 투여에 적합한 제제에는 예를 들어 본 발명의 화합물이 적합한 담체에 용해 또는 현탁되어 있는 점안제가 포함된다. 눈 또는 귀 투여에 적합한 전형적인 제제는 등장성의 pH-조정된 멸균 염수 중의 미세화 현탁액 또는 용액의 액적 형태일 수 있다. 눈 및 귀 투여에 적합한 다른 제제에는 연고, 생분해성 (즉, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (즉, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오좀 또는 리포좀이 포함된다. 중합체, 예컨대 가교 결합 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 도입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동법에 의해 전달될 수 있다.
비내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물을 편리하게는 환자에 의해 가압 또는 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제의 사용에 의해 가압된 용기 또는 네불라이져로부터의 에어로졸 스프레이 제제로서 전달된다. 비내 투여에 적합한 제제는 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로, 예를 들어 건조 블렌드 중 락토스와의 혼합물로서, 또는 혼합된 성분 입자, 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 입자로서), 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않고 가압된 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 (바람직하게는 미세 분무를 제공하기 위해 전기 유체 역학을 이용하는 분무기) 또는 네불라이져로부터의 에어로졸 스프레이로서 투여된다. 비내 사용을 위해, 분말은 생접착제, 예를 들어 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 직장 투여 형태를 포함한다. 이러한 직장 투여 형태는 예를 들어 좌제 형태일 수 있다. 코코아 버터는 통상적인 좌제 베이스이며, 적절한 경우 다양한 다른 베이스가 사용될 수 있다.
제약 업계에 공지된 다른 담체 물질 및 투여 방식 또한 이용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 약학의 널리 공지된 임의의 기술, 예컨대 효과적인 제제 및 투여 절차에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 제제 및 투여 절차와 관련한 상기 고찰은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 표준 참고서에 기재되어 있다. 약물의 제제는 예를 들어 문헌 [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975]; [Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 논의되어 있다.
공-투여
본 발명의 화합물은 다양한 상태 또는 질환 상태의 치료에서 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물(들) 및 다른 치료제(들)은 동시에 (동일한 투여 형태로 또는 별도의 투여 형태로) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 예시적인 치료제는 예를 들어 대사성 글루타메이트 수용체 효능제일 수 있다.
2종 이상의 화합물을 "조합물"로 투여하는 것은, 한 화합물의 존재가 다른 것의 생물학적 효과를 변경시키는 밀접하고 충분한 시간 내에 2종의 화합물이 투여되는 것을 의미한다. 2종 이상의 화합물은 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 추가로, 동시 투여는 투여하기 전에 화합물들을 혼합함으로써, 또는 동일한 시점에 그러나 상이한 해부 부위에 또는 상이한 투여 경로를 이용하여 화합물들을 투여함으로써 달성될 수 있다.
어구 "공동 투여", "공-투여", "동시 투여" 및 "동시에 투여되는"은 화합물이 조합물로 투여되는 것을 의미한다.
키트
본 발명은 상기 기재된 치료 방법의 수행에 사용하기에 적합한 키트를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 키트는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제1 투여 형태 및 투여를 위한 용기를 본 발명의 방법을 수행하는데 충분한 양으로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 키트는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함한다.
중간체
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 신규 중간체에 관한 것이다.
일반적인 합성 반응식
화학식 I의 화합물은 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법 또는 당업자에게 친숙한 변형법 및 유도체화와 함께 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에서 사용된 출발 물질은 시판되는 것이거나, 또는 당업계에 공지된 통상적인 방법 (예컨대, 표준 참고 도서, 예컨대 문헌 [COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (published by Wiley-Interscience)]에 개시된 방법)에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법으로는 하기 기재된 것들이 있지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
임의의 하기 합성 순서 동안에, 임의의 해당 분자 상의 감수성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호기, 예컨대 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981]; [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991], 및 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999] (본원에 참고로 포함됨)에 기재된 보호기를 사용함으로써 달성될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에서 하기 논의되는 반응식에 따라 제조될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 반응식에서 치환기들은 상기 정의한 바와 같다. 생성물의 단리 및 정제는 당업계의 화학자에게 공지된 표준 절차에 의해 달성된다.
반응식, 방법 및 실시예에 사용된 다양한 기호, 위첨자 및 아래첨자는 표현의 편의를 위해 및/또는 반응식에 도입된 순서를 반영하기 위해 사용되며, 첨부된 청구항에서의 기호, 위첨자 또는 아래첨자에 반드시 상응하는 것으로 의도되지 않음을 당업자는 이해할 것이다. 반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 대표적인 방법이다. 이들이 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
<반응식 1>
Figure pct00019
반응식 1은 당업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여 화학식 I로 도시된 락탐 유도체의 합성을 예시한다. 반응식 1을 참고하여, 적절히 보호된 키랄 피페리디논과 아세트산 중 시안화아연의 스트레커(Strecker) 반응 이후, 키랄 분리에 의해 키랄 화합물 2가 제공된다. 적절한 아실 클로라이드에 의한 아민 2의 아실화에 의해 화합물 3이 제공된다. 케토-아미드 5의 형성은 4의 염기 촉매된 폐환, 이어서 탈카르복실화/가수분해에 의해 달성된다. 수소화붕소나트륨에 의한 5의 카르보닐기의 환원, 이어서 클로라이드로의 전환 및 제거에 의해 6이 제공된다. 수소화에 의해 에논의 환원 및 보호기의 제거 (Cbz의 경우)가 달성되어, 락탐 7이 제공된다. 알데히드 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드에 의한 7의 환원성 아미노화, 또는 할라이드 (X = Cl, Br, I) 및 염기, 예컨대 수소화나트륨에 의한 7의 알킬화에 의해 화합물 8이 제공된다. 당업자에게 공지된 방법에 의해 R1a/R1b를 부가하여 화합물 9가 제공된다. 대안적으로, 화합물 6의 보호기의 제거에 의해 (Cbz의 경우에는 6N HCl에 의해 달성됨) 에논 10이 제공된다. 알데히드 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드에 의한 10의 환원성 아미노화, 또는 할라이드 (X = Cl, Br, I) 및 염기, 예컨대 수소화나트륨에 의한 10의 알킬화에 의해, 화합물 11이 제공된다. 화합물 8 또는 11로부터 화합물 12의 합성은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 달성된다.
<실시예>
실험 절차 및 실시예
다음은 본 발명의 다양한 화합물의 합성을 설명한다. 본 발명의 범위 내에 있는 추가의 화합물은 이들 실시예에 기재된 방법을 단독으로 또는 당업계에 일반적으로 공지되어 있는 기술과 함께 이용하여 제조될 수 있다.
특히 산소- 또는 수분-감수성 시약 또는 중간체가 사용되는 경우에 실험은 일반적으로 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에서 수행되었다. 일반적으로 상업적 용매 및 시약, 예컨대 적절한 경우 무수 용매 (일반적으로 위스컨신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)로부터의 슈어-실(Sure-Seal™) 제품)는 추가의 정제 없이 이용되었다. 질량 분광측정법 데이터는 액체크로마토그래피-질량 분광측정법 (LCMS) 또는 대기압 화학 이온화 (APCI) 계기로부터 기록하였다. 핵 자기 공명 (NMR) 데이터에 대한 화학적 이동은 사용된 중수소화 용매로부터 잔류 피크를 참고하여 백만분율 (ppm, δ)로 표현되었다.
다른 실시예 또는 방법의 합성 참고 절차의 경우에는 반응 조건 (반응 시간 및 온도)이 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응 후에 박층 크로마토그래피 또는 질량 분광측정법을 수행하였고, 적절한 경우 후처리에 적용하였다. 정제는 실험에 따라 달라질 수 있고, 일반적으로 용리액/구배에 사용된 용매 및 용매 비율은 적절한 Rf 또는 체류 시간을 제공하도록 선택되었다.
제조예 1
라세미 (5R,7S),(5S,7R)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-2-온 (P1)
단계 1. 벤질 2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (C1)의 합성. 벤질 클로로포르메이트 (235 g, 1.38 mol)를 온도를 -50℃ 미만으로 유지하면서 무수 테트라히드로푸란 (6 L) 중 4-메톡시피리딘 (150 g, 1.38 mol) 및 트리에틸아민 (19 mL, 0.137 mol)의 냉각된 용액에 적가하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 첨가 완료 후, 생성된 현탁액을 -60℃에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3.0 M, 650 mL, 1.95 mol)를 -60℃ 내지 -50℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 이 때 박층 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 1N 수성 염산 (500 mL)에 의해 반응을 켄칭시킨 후, 반응 혼합물의 색이 흑갈색이 되었다. 유기 층을 분리하고, 진공하에 농축시키고, 잔류물 및 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 2 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (500 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발에 의해 건조시켜, 조 C1을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다. 수율: 1500 g, 4 배치.
단계 2. 벤질 2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (C2)의 합성. 100℃에서 아세트산 (2.8 L) 중 화합물 C1 (750 g, 3.06 mol)의 교반 용액에 아연 분말 (795 g, 12.2 mol)을 4 시간에 걸쳐 4회 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물이 황색이 되었다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 110℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물 (2 L)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 고체 탄산칼륨에 의해 pH 7~8로 염기성화시킨 다음, 포화 수성 염화나트륨 용액 (1 L)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발에 의해 건조시켜, 조 C2를 흑갈색 오일로서 수득하였고, 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (구배: 석유 에테르 중 0-10％ 에틸 아세테이트), C2를 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00020
단계 3. 라세미 벤질 (2S,4R)(2R,4S)-4-시아노-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (C3)의 합성. 3-플루오로아닐린 (376 g, 3.38 mol)을 실온에서 아세트산 (3 L) 중 화합물 C2 (418 g, 1.69 mol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 시안화아연 (430 g, 3.66 mol)을 일부씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였고, 이 때 박층 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 수산화암모늄 용액 (2 L)을 pH = 7~8이 될 때까지 적가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 2 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (1 L)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 조 C3 (530 g)을 수득하였고, 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (구배: 1:20 -> 1:2 에틸 아세테이트/석유 에테르), C3을 부분입체이성질체의 혼합물로 이루어진 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00021
단계 4. 라세미 벤질 (2S,4R)(2R,4S)-4-시아노-4-[(3-에톡시-3-옥소프로파노일)(3-플루오로페닐)아미노]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (C4)의 합성. 2,6-디메틸피리딘 (242 g, 2.26 mol) 및 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (255 g, 1.69 mol)를 10℃에서 무수 디클로로메탄 (2 L) 중 C3 (415.5 g, 1.13 mol)의 용액에 첨가하였다. 갈색 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (500 mL)을 15℃에서 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 포화 수성 염화나트륨 용액 (1 L)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켜, 조 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리액: 1:15 -> 1:5 -> 1:1 에틸 아세테이트:석유 에테르), 화합물 C4를 갈색 오일로서 수득하였다. 수율: 465 g, 2 배치, 0.965 mol, 43％. NMR 데이터에 의해 이 물질이 단일 부분입체이성질체인 것으로 확인되었다.
Figure pct00022
단계 5. 라세미 8-벤질 3-에틸 (5R,7S)(5S,7R)-4-아미노-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-3,8-디카르복실레이트 (C5)의 합성. 15℃에서 메탄올 (3.4 L) 중 화합물 C4 (450 g, 0.934 mol)의 용액에 메탄올 (600 mL) 중 나트륨 메톡시드 (60.5 g, 1.12 mol)의 용액을 첨가하였다. 황색 침전물이 형성되었다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응물을 진공하에 농축시켜, 조 생성물을 수득하였고, 이를 메탄올 (100 mL) 및 물 (2 L)에 현탁시키고, 이 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 1N 수성 염산에 의해 pH 6으로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 C5를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00023
단계 6. 라세미 (5R,7S)(5S,7R)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 히드로클로라이드 (C6)의 합성. 화합물 C5 (217 g, 0.45 mol)를 실온에서 6N 수성 염산 (2 L)에 일부씩 나누어 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켜, 조 C6을 갈색 고체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다. 수율: 282 g, 2 배치.
단계 7. 라세미 벤질 (5R,7S)(5S,7R)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2,4-디옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C7)의 합성. 5℃에서 물/테트라히드로푸란 (400 mL/800 mL) 중 C6 (140.5 g, 0.45 mol)의 용액에 물 (400 mL) 중 수산화나트륨 (90 g, 2.25 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응물이 적갈색이 되었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 벤질 클로로포르메이트 (115.2 g, 0.67 mol)를 적가하였다. 황색이 된 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이 때 박층 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:2)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 에틸 아세테이트 (500 mL)를 첨가하고, 수성 층을 분리하고, 0℃로 냉각시키고, 4N 수성 염산에 의해 pH 2-3으로 산성화시켰다. 이어서, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 1 L)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (500 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, C7을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00024
단계 8. 라세미 벤질 (5R,7S)(5S,7R)-1-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C8)의 합성. 15℃에서 메탄올/테트라히드로푸란 (2500 mL/500 mL) 중 화합물 C7 (84 g, 0.205 mol)의 현탁액에 수소화붕소나트륨 (23.3 g, 0.614 mol)을 일부씩 나누어 첨가하였다. 첨가 완료 후, 용액은 밝은 황색이었다. 혼합물을 15℃에서 1 시간 동안 교반하였고, 이 때 박층 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 L)로 희석하였다. 혼합물을 물 (500 mL)에 이어 포화 수성 염화나트륨 용액 (500 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, C8을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 84 g, 0.204 mol, 99％.
단계 9. 라세미 벤질 (5R,7S)(5S,7R)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (C9)의 합성. 티오닐 클로라이드 (73.68 g, 0.614 mol)를 0℃에서 피리딘 (1.5 L) 중 화합물 C8 (84 g, 0.204 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 5 시간 동안 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (1 L)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 pH 7까지 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발에 의해 건조시켜, 조 생성물을 수득하였고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, C9를 갈색 시럽으로서 수득하였다.
Figure pct00025
단계 10. 라세미 (5R,7S)(5S,7R)-1-(3- 플루오로페닐 )-7- 메틸 -1,8- 디아자스피로[4.5]데스 -3-엔-2-온 ( P1 )의 합성. 메탄올 (20 mL) 중 C9 (20 g, 51 mmol)의 용액에 실온에서 6N 수성 염산 (200 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 2 시간 동안 환류하에 가열하였고, 그 동안 갈색 용액은 황색이 되었다. 박층 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:2)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 초기 부피의 절반으로 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 이들 유기 추출물을 폐기하였다. 수성 층을 10℃로 냉각시키고, 포화 수성 수산화나트륨에 의해 pH 11로 염기성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 (5 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, P1을 적색 시럽성 고체로서 수득하였다.
Figure pct00026
제조예 2
라세미 (5R,7S)(5S,7R)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (P2)
Figure pct00027
P2의 합성. 메탄올 (200 mL) 중 C9 (20 g, 51 mmol) 및 탄소상 수산화팔라듐 (2 g)의 혼합물을 45 psi의 수소 하에서 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1 및 디클로로메탄/메탄올 =10:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 1N 수성 염산에 의해 pH 2-3으로 산성화시킨 후, 수성 층을 분리하고, 10℃에서 유지하였다. 이어서, 이를 포화 수성 수산화나트륨에 의해 pH 11로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (5 x 200 mL)로 추출하였다. 이들 5개의 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜, P2를 적색 시럽성 고체로서 수득하였다.
Figure pct00028
제조예 3
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-2-온 (P3)
단계 1. 벤질 (2S,4R)-4-시아노-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (C10)의 합성. 아세트산 (250 mL) 중 벤질 (2S)-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (씨. 코번(C. Coburn) 등의 PCT 특허 출원 공보 WO 2007011810 A1 20070125 참조) (31 g, 125 mmol)의 용액을 3-플루오로아닐린 (24.1 mL, 250 mmol)에 이어 시안화아연 (36.8 g, 313 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였고, 이 때 이를 빙조에서 냉각시키고, 수성 수산화암모늄 용액에 의해 천천히 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리액: 헵탄 중 20％ -> 40％ 에틸 아세테이트), C10 및 그의 이성질체 벤질 (2S,4S)-4-시아노-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (C11)의 혼합물을 오일로서 수득하였다. 수율: 36 g, 98 mmol, 78％. 이 물질을 키랄셀(Chiralcel) OJ-H 칼럼, 5 ㎛, 30x250 mm (이동상: 70/30 CO2/메탄올; 유속: 120 g/분)을 이용하여 크로마토그래피에 적용하여, 14.6 g (32％)의 C10을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00029
단계 2. 벤질 (2S,4R)-4-시아노-4-[(3-에톡시-3-옥소프로파노일)(3-플루오로페닐)아미노]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (C12)의 합성. 2,6-디메틸피리딘 (99％, 4.80 mL, 40.8 mmol)을 디클로로메탄 (136 mL) 중 C10 (10 g, 27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (4.48 mL, 35.4 mmol)를 적하 깔때기로부터 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하고, 물 (80 mL), 포화 수성 염화나트륨 용액 (80 mL)으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공하에 용매를 제거한 후, 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리액: 헵탄 중 30％ 에틸 아세테이트), C12 (6.64 g)를 황색 오일로서 수득하였다. 혼합된 분획을 크로마토그래피하여, 추가의 C12를 수득하였다.
Figure pct00030
단계 3. 8-벤질 3-에틸 (5R,7S)-4-아미노-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-3,8-디카르복실레이트 (C13)의 합성. 나트륨 금속 (426 mg, 18.5 mmol, 헵탄으로 사전 세척됨)을 메탄올 (12 mL)에 첨가하고, 완전히 반응시켰다. 이어서, 나트륨 메톡시드의 이 용액을 메탄올 (45 mL) 중 C12 (6.64 g, 14.2 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 45 분 동안 교반하고, 농축시켜, C13을 황색 페이스트로서 수득하였고, 이를 정제없이 다음 변형에 제공하였다.
Figure pct00031
단계 4. (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 히드로클로라이드 (C14)의 합성. 화합물 C13 (8.0 g, 17 mmol)을 염산의 수성 6N 용액 (130 mL)에 일부씩 나누어 첨가하고, 황색 현탁액을 환류하에 28 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 톨루엔과 함께 5회 공비 혼합한 다음, 고 진공하에 18 시간 동안 건조시켜, C14를 회녹색 고체로서 수득하였다. 수율: 6.3 g, 정량적 추정.
Figure pct00032
단계 5. 벤질 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2,4-디옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C15)의 합성. 테트라히드로푸란 (40 mL) 및 물 (20 mL) 중 이전 단계로부터의 C14 (4.73 g, <15.1 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 물 (19 mL) 중 수산화나트륨 (4.11 g, 103 mmol)의 용액으로 처리하였다. 벤질 클로로포르메이트 (95％, 4.61 mL, 30.8 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 또 다른 분량의 벤질 클로로포르메이트 (95％, 1.28 mL, 8.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 추가 2 시간 동안 교반하였다. 진공하에 농축시켜 테트라히드로푸란을 제거한 후, 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 2회 정제하였다 (구배: 헵탄 중 5％ -> 100％ 에틸 아세테이트, 이어서 헵탄 중 30％ -> 100％ 에틸 아세테이트). 생성된 물질 (5.78 g)은 질량 분광분석 및 NMR 분석에 의해 에놀 벤질 카르보네이트로 확인되었다. 대부분의 이 물질 (5.05 g)을 테트라히드로푸란 (약 60 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액 (1 N, 200 mL, 200 mmol)과 함께 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 1N 염산에 의해 pH 2로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, C15를 외인성 방향족 물질로 오염된 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00033
단계 6. 벤질 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C16)의 합성. 0℃에서 메탄올 (25 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 C15 (881 mg, 2.15 mmol)의 용액을 수소화붕소나트륨 (98％, 248 mg, 6.42 mmol)으로 일부씩 나누어 처리하고, 생성된 황색 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 휘발물을 진공하에 제거하고, 나머지 혼합물을 1N 수성 염산에 의해 pH 3으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (용리액: 에틸 아세테이트), C16을 밝은 갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00034
단계 7. 벤질 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (C17)의 합성. 피리딘 (8.83 mL) 중 C16 (510 mg, 1.24 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 티오닐 클로라이드 (0.270 mL, 3.71 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액 (4 x 10 mL)으로의 반복 세척에 의해 중화시켰다. 유기 층을 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (구배: 헵탄 중 20％ - 100％ 에틸 아세테이트), C17을 수득하였다.
Figure pct00035
단계 8. (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-2-온 (P3)의 합성. 화합물 C17 (150 mg, 0.38 mmol)을 메탄올 (0.19 mL) 및 6N 수성 염산 (1.27 mL, 7.6 mmol)에 용해시키고, 반응물을 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 진공하에 그의 원래 부피의 1/2로 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이 추출물을 폐기하였다. 수성 층을 10℃로 냉각시키고, 1N 수산화나트륨 수용액에 의해 pH 11로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축시켜, P3을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00036
제조예 4
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (P4)
Figure pct00037
P4의 합성. 화합물 C17 (150 mg, 0.38 mmol) 및 수산화팔라듐 (탄소상 20 중량％, 26.7 mg, 0.038 mmol)을 메탄올 (4.75 mL) 중에서 합하고, 18 시간 동안 45 psi의 수소 하에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 아크로디스크(Acrodisc®) 시린지 여과기를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켜, P4를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00038
실시예 1 - 86
라세미 8-치환된 (5R,7S)(5S,7R)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-2-온 및 8-치환된 (5R,7S)(5S,7R)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00039
실시예 1 - 86의 합성. 화합물 P1 또는 P2의 용액 (디클로로에탄 중 0.19 M, 400 ㎕, 75 μmol)을 8 mL 바이알에 넣고, 알데히드 성분 (디클로로에탄 중 0.25 M 용액, 300 ㎕, 75 μmol)으로 처리하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (225 μmol)를 각각의 바이알에 첨가한 다음, 마개를 닫고, 30℃에서 16 시간 동안 진탕시켰다. 용매를 스피드백(SpeedVac) 시스템을 이용하여 제거하고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 특성화 데이터에 대해서는 표 1을 참조한다.
표 1은 화합물의 구조식, 및 유리 염기로서의 화합물에 대해 또는 표에 개시된 화합물의 제약상 허용되는 염에 대해 측정된 관련 생물학적 데이터를 도시한다. 각각의 검정은 하기에 더욱 상세하게 개시된다.
<표 1>
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
1 BACE 활성 세포 무함유 검정 IC50: 1 nM 내지 1 μM ****, 1 μM 내지 10 μM ***, 10 μM 내지 100 μM **, 100 μM 내지 300 μM *
2 HPLC 조건: 유속 0.8 ml/분; 50℃; 각각의 값에 대해 각주에 기재된 칼럼 및 구배
3 칼럼: Ymc ODS-AQ, 2.0x50mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물 중 0.0375％ TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875％ TFA (v/v);
Figure pct00049
4 칼럼: Ymc ODS-AQ, 2.0x50mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물 중 0.0375％ TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875％ TFA (v/v);
Figure pct00050
5 칼럼: Ymc ODS-AQ, 2.0x50mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물 중 0.0375％ TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875％ TFA (v/v);
Figure pct00051
6 칼럼: 웰치(Welch) XB-C18, 2.1x50mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물 중 0.05％ NH4OH (v/v); 이동상 B: 100％ 아세토니트릴;
Figure pct00052
7 칼럼: Ymc ODS-AQ, 2.0x50mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물 중 0.0375％ TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875％ TFA (v/v);
Figure pct00053
실시예 87
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(4-히드록시-3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-2-온 히드로클로라이드 (87)
<반응식 3>
Figure pct00054
단계 1. 3-이소프로폭시-4-메톡시벤즈알데히드 (C18)의 합성. 디메틸포름아미드 (100 mL) 중 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (5.00 g, 32.9 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (9.08 g, 65.7 mmol) 및 2-요오도프로판 (6.57 mL, 65.7 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 4 시간 동안 교반한 다음, 추가의 2-요오도프로판 (3.29 mL, 32.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 시간 동안 반응시켰다. 이어서, 이를 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N 수산화나트륨 수용액, 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, C18을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00055
단계 2. 2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-1,3-디옥솔란 (C19)의 합성. 에틸렌 글리콜 (99％, 2.63 mL, 47.4 mmol) 및 파라-톨루엔술폰산 일수화물 (97％, 75 mg, 0.38 mmol)을 톨루엔 (79 mL) 중 C18 (4.6 g, 23.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 플라스크에 딘-스탁(Dean-Stark) 트랩을 장착하고, 내용물을 환류하에 5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 수성 탄산칼륨 용액에 부은 다음, 유기 층을 수성 탄산칼륨 용액으로 추가 2회 세척하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, NMR 및 LCMS에 의해 반응이 완료되지 않은 것으로 나타나서, 생성물을 반응 조건에 다시 적용하고, 환류하에 18 시간 동안 가열하였다. 후처리를 반복하여, C19를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00056
단계 3. 4-히드록시-3-이소프로폭시벤즈알데히드 (C20)의 합성. 리튬 와이어 (작은 절편으로 절단됨, 204 mg, 29.4 mmol)를 테트라히드로푸란 (18.7 mL) 중 클로로디페닐포스핀 (2.17 mL, 11.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 C19 (2.00 g, 8.39 mmol)의 용액을 어두운 적색 혼합물에 적가하고, 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 수산화나트륨 수용액에 여과하고, 디에틸 에테르 (3 x 15 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 수성 층을 합하고, 빙조에서 냉각시켰다. 이 수성 상을 진한 수성 염산으로 세척하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 10 mL)로 추출하고, 이들 3개의 유기 층을 합하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켜, C20을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00057
단계 4. 87의 합성. 디클로로에탄 (0.5 mL) 중 화합물 C20 (20.7 mg, 0.115 mmol)을 디클로로에탄 (0.4 mL) 중 P3 (20 mg, 0.077 mmol)의 용액과 합하였다. 아세트산 (4 ㎕, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 5 시간 동안 교반한 후, 반응물을 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (32.6 mg, 0.154 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 5 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (구배: 헵탄 중 20％ - 70％ 에틸 아세테이트), 87의 유리 염기를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00058
히드로클로라이드 염은 87의 유리 염기를 디에틸 에테르에 용해시키고, 상기 용액을 에테르 중 염산의 1.0 M 용액으로 처리한 후, 진공하에 농축시킴으로써 제조하였다. 화합물 87을 고체로서 수득하였다. 수율: 8.6 mg, 0.18 mmol, 100％.
실시예 88
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-8-[(2'-메틸비페닐-3-일)메틸]-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 히드로클로라이드 (88)
Figure pct00059
P4 및 2'-메틸비페닐-3-카르브알데히드를 P3 및 C20 대신에 사용한 것을 제외하고는, 화합물 88을 실시예 87에서 87의 합성에 대한 일반적인 절차에 따라 제조하여, 88의 유리 염기를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00060
히드로클로라이드 염은 88의 유리 염기를 디에틸 에테르에 용해시키고, 상기 용액을 에테르 중 염산의 1.0 M 용액으로 처리한 후, 진공하에 농축시킴으로써 제조하였다. 화합물 57을 고체로서 수득하였다. 수율: 18 mg, 0.037 mmol, 100％.
실시예 89
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(4-히드록시-3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 히드로클로라이드 (89)
Figure pct00061
89의 합성. P4를 P3 대신에 사용한 것을 제외하고는, 화합물 89를 실시예 87에서 87의 합성에 대한 일반적인 절차에 따라 제조하여, 89의 유리 염기를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00062
히드로클로라이드 염은 89의 유리 염기를 디에틸 에테르에 용해시키고, 상기 용액을 에테르 중 염산의 1.0 M 용액으로 처리한 후, 진공하에 농축시킴으로써 제조하였다. 화합물 89를 고체로서 수득하였다. 수율: 28 mg, 0.060 mmol, 100％.
실시예 90 및 91
라세미 (5R,7S)(5S,7R)-3-플루오로-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온, 포르메이트 염 (90) 및 라세미 (5R,7S)(5S,7R)-3,3-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온, 포르메이트 염 (91)
Figure pct00063
질소 분위기하에 화염-건조 플라스크를 건조 THF (5 mL) 및 디이소프로필아민 (106 mg, 1.05 mmol)으로 충전하고, 드라이 아이스-아세톤 조에서 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi (0.37 mL, 0.93 mmol)를 적가한 다음, 용액을 -55℃로 1 시간 동안 가온시킨 다음, -78℃로 다시 냉각시켰다. 무수 THF (3 mL) 중 실시예 45 (240 mg, 0.58 mmol)의 용액을 적가한 다음, 생성된 혼합물을 -78℃에서 45 분 동안 교반하고, -55℃로 가온시켰다. 무수 THF (2 mL) 중 (PhSO2)2NF (276 mg, 0.87 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -55℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl (10 mL)로 켄칭시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 층들을 분리한 후, 수성 층을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, 조 생성물을 수득하였고, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 실시예 90 (25 mg, 10％)을 백색 고체로서 및 실시예 91 (58 mg, 22％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 90:
Figure pct00064
실시예 91:
Figure pct00065
실시예 92
라세미 (3R/S,5R,7S)(3R/S,5S,7R)-1-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온, 히드로클로라이드 염 (92)
Figure pct00066
화합물 #C38을 제조예 4에 기재된 절차에 따라 수소화시켰다. 이어서, 탈보호된 물질 [LCMS m/z 279.4 (M+1)]을, 크로마토그래피를 위한 구배가 디클로로메탄 중 0％ -> 5％ 메탄올인 것을 제외하고는, 실시예 87에서 87의 제조에 대해 기재된 일반적인 절차를 이용하여 3-이소프로폭시벤즈알데히드와 반응시킴으로써 표제 생성물로 전환시켰다. 유리 염기는 무색 오일로서 단리되었고, 1H NMR에 의해 히드록시기를 갖는 탄소에서 부분입체이성질체의 대략 3:2 혼합물로 이루어진 것으로 추정되었다.
Figure pct00067
실시예 87에서와 같이 히드로클로라이드 염으로의 전환에 의해 3.6 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 @93
(5R,7S)-1-(시클로프로필메틸)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-2-온 (#93)
Figure pct00068
단계 1. 벤질 (2S,4S)-4-히드록시-2-메틸-4-(트리클로로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (#C21)의 합성. 클로로포름 (4.06 mL, 50.7 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (45 mL) 중 벤질 (2S)-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (98.5％, 4.24 g, 16.9 mmol) 및 염화마그네슘 (4.83 g, 50.7 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각시켰다. 반응의 내부 온도를 -72℃ 미만으로 유지하면서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 25.4 mL, 25.4 mmol)를 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -72 내지 -77℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, 플라스크를 습윤 얼음-메탄올 조로 옮겨서 -15℃로 가온시켰다. -15℃에서 1 시간 후, 반응을 물 (25 mL)에 의해 천천히 켄칭시킨 다음, 물 (75 mL)과 에틸 아세테이트 (150 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (75 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르 (30 mL)에 용해시켰고, 이로 인해 백색 침전물이 형성되었고, 이 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 저온의 디에틸 에테르 (10 mL)로 세정하여, #C21을 백색 고체로서 수득하였다. 메틸 및 히드록시 기의 상대적인 배위는 유사한 방식으로 제조된 샘플의 단일-결정 X-선 결정 분석에 의해 결정되었고, 상기 샘플은 아세토니트릴-물로부터 결정화되었다.
Figure pct00069
단계 2. 1-벤질 4-메틸 (2S,4R)-4-아지도-2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (#C22)의 합성. 메탄올 (130 mL) 중 벤질 (2S,4S)-4-히드록시-2-메틸-4-(트리클로로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (#C21) (18.00 g, 49.09 mmol), 18-크라운-6 에테르 (2.00 g, 7.57 mmol) 및 나트륨 아지드 (98％, 9.00 g, 136 mmol)의 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (98％, 24.0 mL, 157 mmol)을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 대부분의 메탄올을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (150 mL)로 세척하고, 포화 수성 염화나트륨 용액 (150 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 감압하에 용매를 제거한 후, #C22를 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00070
단계 3. 1-벤질 4-메틸 (2S,4R)-4-아미노-2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (#C23)의 합성. 아연 분진 (99％, 4.76 g, 72 mmol)을 아세트산 (35 mL) 및 테트라히드로푸란 (35 mL) 중 1-벤질 4-메틸 (2S,4R)-4-아지도-2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (#C22) (4.8 g, 14.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켜, 대부분의 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 몇회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켜, #C23을 밝은 황색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 제공하였다.
Figure pct00071
단계 4. 1-벤질 4-메틸 (2S,4R)-4-[(3-에톡시-3-옥소프로파노일)아미노]-2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (#C24)의 합성. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 98％, 3.58 g, 18.3 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL) 중 1-벤질 4-메틸 (2S,4R)-4-아미노-2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (#C23) (5.10 g, 16.6 mmol), 3-에톡시-3-옥소프로판산 (96％, 2.25 mL, 18.3 mmol) 및 트리에틸아민 (99％, 4.69 mL, 33.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 추가 0.1 당량의 EDCI 및 3-에톡시-3-옥소프로판산을 첨가하고, 1 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5 N 수성 염산으로 2회 세척하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물, 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켜, #C24를 점성의 밝은 황색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00072
단계 5. 8-벤질 3-에틸 (5R,7S)-7-메틸-2,4-디옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-3,8-디카르복실레이트 (#C25)의 합성. 나트륨 에톡시드 분말 (95％, 1.41 g, 19.7 mmol)을 메탄올 중 1-벤질 4-메틸 (2S,4R)-4-[(3-에톡시-3-옥소프로파노일)아미노]-2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (#C24) (6.90 g, 16.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산 (2 mL)에 의해 켄칭시키고, 대부분의 에탄올을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 0.2 N 수성 염산, 물, 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켜, #C25를 백색 발포체로서 수득하였고, 그의 NMR 데이터는 부분입체이성질체의 혼합물인 것으로 나타났고, 이를 정제없이 다음 단계에 제공하였다.
Figure pct00073
단계 6. 벤질 (5R,7S)-7-메틸-2,4-디옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (#C26)의 합성. 8-벤질 3-에틸 (5R,7S)-7-메틸-2,4-디옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-3,8-디카르복실레이트 (#C25) (6.30 g, 16.2 mmol)를 디옥산 (90 mL) 및 물 (10 mL)에 용해시키고, 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, #C26을 밝은 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00074
단계 7. 벤질 (5R,7S)-4-히드록시-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (#C27)의 합성. 수소화붕소나트륨 (98％, 915 mg, 23.7 mmol)을 메탄올 (100 mL) 중 벤질 (5R,7S)-7-메틸-2,4-디옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (#C26) (5.00 g, 15.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 추가의 수소화붕소나트륨 (300 mg, 7.8 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 1 시간 동안 교반한 다음, 아세트산 (5.5 mL, 96 mmol)에 의해 켄칭시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.2 N 염산, 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물, 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, #C27을 점성의 무색 오일로서 수득하였고, 이는 부분입체이성질체의 혼합물이었다.
Figure pct00075
단계 8. 벤질 (5R,7S)-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (#C28)의 합성. 메탄술포닐 클로라이드 (99.5％, 1.16 mL, 14.9 mmol)를 벤질 (5R,7S)-4-히드록시-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (#C27) (4.30 g, 13.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민 (99％, 2.47 mL, 17.5 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 때, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (98％, 2.68 mL, 17.6 mmol)을 첨가하고, 3 시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (1.48 mL, 9.53 mmol)을 첨가하고, 1 시간 동안 계속 반응시켰다. 대부분의 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5 N 수성 염산, 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물, 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리액: 에틸 아세테이트 중 10％ 메탄올), 생성물을 밝은 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00076
단계 9. 벤질 (5R,7S)-1-(시클로프로필메틸)-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (#C29)의 합성. 테트라히드로푸란 (0.3 mL) 중 벤질 (5R,7S)-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (#C28) (45 mg, 0.15 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (0.3 mL) 중 수소화나트륨 (광유 중 60％, 6.6 mg, 0.16 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 가스 방출이 멈춘 후, 반응물을 20 분 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란 (0.3 mL) 중 (브로모메틸)시클로프로판 (33.6 mg, 0.249 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 20 분 동안 60℃로 가열하였고, 이 때 요오드화나트륨 (< 5 mg) 및 15-크라운-5 에테르 (파스퇴르 피펫으로부터의 1 액적, < 5 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 추가 6 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 질소 스트림 하에 제거하고, 잔류물을 물 (1.5 mL)과 에틸 아세테이트 (3 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (구배: 디클로로메탄 중 0％ -> 10％ 메탄올), 생성물을 진한 회색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00077
단계 10. (5R,7S)-1-(시클로프로필메틸)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-2-온 (#93)의 합성. 벤질 (5R,7S)-1-(시클로프로필메틸)-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (#C29) (48 mg, 0.14 mmol)를 트리메틸실릴 요오다이드의 새로 제조된 용액 (아세토니트릴 중 0.17 M, 1.0 mL, 0.17 mmol)에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 혼합-방식 양이온-교환 (MCX) 고체상 추출 칼럼 상에 직접 로딩함으로써 정제를 수행하였다. 칼럼을 디클로로메탄 (5 mL)으로 플러싱한 다음, 생성물을 메탄올 중 암모니아의 2M 용액 (5 mL)으로 용리시켰다. 용리액을 진공하에 농축시켜, 탈보호된 중간체를 수득하였다.
Figure pct00078
이 물질을 아세토니트릴 (1 mL) 및 탄산칼륨 (62.8 mg, 0.45 mmol)과 혼합하였다. 1-(브로모메틸)-3-이소프로폭시벤젠 (문헌 [A. van Oeveren et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 5999-6007]에 보고된 일반적인 절차를 이용하여 3-이소프로폭시벤즈알데히드로부터 제조될 수 있음) (68.7 mg, 0.300 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 팩킹 물질의 상부에 소량의 셀라이트를 함유하는 MCX 카트리지 상에 로딩하여, 고체의 제거를 보조하였다. 카트리지를 디클로로메탄 (5 mL)으로 플러싱하고, 여과된 고체 및 셀라이트를 카트리지로부터 수동으로 제거하였다. 생성물을 메탄올 중 암모니아의 2M 용액 (5 mL)을 이용하여 용리시키고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 실리카 박층 크로마토그래피에 의해 정제하고 (용리액: 에틸 아세테이트 중 5％ 아세토니트릴), 생성물 밴드를 2:1 에틸 아세테이트:메탄올 (15 mL)로 추출하고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 mL)에 용해시키고, 나일론 여과기 (0.2 μm)에 통과시키고, 재농축시켜, 생성물을 회백색 반고체로서 수득하였다.
Figure pct00079
실시예 @94
(5R,7S)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-1-프로필-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-2-온 (#94)
Figure pct00080
단계 1. 벤질 (5R,7S)-7-메틸-2-옥소-1-프로필-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (#C30)의 합성. 1-요오도프로판을 (브로모메틸)시클로프로판 대신에 사용하고, 반응물을 60℃에서 22 시간 동안 가열하고, 요오드화나트륨 및 15-크라운-5 에테르를 사용하지 않은 것을 제외하고는, 표제 생성물을 실시예 @93에서 벤질 (5R,7S)-1-(시클로프로필메틸)-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (#C29)의 합성에 대한 일반적인 절차에 따라 제조하였다. 이 경우, 진한 회색 오일로서 수득된 조 생성물을 다음 단계에 바로 제공하였다.
Figure pct00081
단계 2. (5R,7S)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-1-프로필-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-2-온 (#94)의 합성. 벤질 (5R,7S)-7-메틸-2-옥소-1-프로필-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (#C30)를 벤질 (5R,7S)-1-(시클로프로필메틸)-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (#C29) 대신에 사용한 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 @93에서 #93의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 생성물을 진한 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00082
실시예 @95
(5R,7S)-1-시클로프로필-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-2-온, 트리플루오로아세테이트 염 (#95)
Figure pct00083
단계 1. 벤질 (5R,7S)-1-시클로프로필-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (#C31)의 합성. 벤질 (5R,7S)-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (#C28)를 문헌 [S. Benard et al., J. Org. Chem. 2008, 73, 6441-6444]의 방법에 따라 시클로프로필보론산과의 반응에 의해 표제 생성물로 전환시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리액: 에틸 아세테이트), 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00084
단계 2. (5R,7S)-1-시클로프로필-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-2-온, 트리플루오로아세테이트 염 (#95)의 합성. 벤질 (5R,7S)-1-시클로프로필-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (#C31)를 벤질 (5R,7S)-1-(시클로프로필메틸)-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (#C29) 대신에 사용하고, 보호기의 제거를 8 시간이 아니라 18 시간에 걸쳐 수행하고, MCX 칼럼이 아니라 강한 양이온 교환 (SCX) 고체상 추출 칼럼을 사용한 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 @93에서 #93의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC를 통해 최종적으로 정제하여 (칼럼: C18; 이동상 A: 물 중 0.1％ TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1％ TFA (v/v); 구배: 5％ B -> 100％ B), 표제 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00085
실시예 @96
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-3,7-디메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온, 히드로클로라이드 염 (#96)
Figure pct00086
단계 1. (2S,4R)-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-메틸피페리딘-4-카르보니트릴 (#C32)의 합성. 벤질 (2S,4R)-4-시아노-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (C10) (4.0 g, 11 mmol)를 메탄올 (100 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL) 중 탄소상 수산화팔라듐 (20 중량％, 540 mg, 0.77 mmol)의 현탁액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 40 psi의 수소 하에서 4 시간 동안 진탕시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (구배: 헵탄 중 50％ -> 100％ 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트 중 10％ 메탄올), 생성물을 투명한 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00087
단계 2. (2S,4R)-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-1-(3-이소프로폭시벤질)-2-메틸피페리딘-4-카르보니트릴 (#C33)의 합성. (2S,4R)-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-메틸피페리딘-4-카르보니트릴 (#C32) (4.20 g, 18.0 mmol), 1-(브로모메틸)-3-이소프로폭시벤젠 (4.95 g, 21.6 mmol) 및 탄산세슘 (99％, 14.2 g, 43.1 mmol)을 아세토니트릴 (90 mL)과 합하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (구배: 헵탄 중 0％ -> 20％ 에틸 아세테이트), 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 4.60 g, 12.1 mmol, 67％. 특성화 데이터는 유사한 반응으로부터 유래된 샘플에 대해 수득되었다.
Figure pct00088
단계 3. (2S,4R)-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-1-(3-이소프로폭시벤질)-2-메틸피페리딘-4-카르브알데히드 (#C34)의 합성. 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (98％, 톨루엔 중 1.5 M 용액, 5.8 mL, 8.5 mmol)를 -78℃에서 (2S,4R)-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-1-(3-이소프로폭시벤질)-2-메틸피페리딘-4-카르보니트릴 (#C33) (2.20 g, 5.77 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 1 시간 동안 0℃로 가온시킨 다음, 1 시간 동안 실온으로 가온시켰다. 수성 염화암모늄 용액 및 1N 염산을 반응 혼합물이 산성 (pH 대략 5)이 될 때까지 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (구배: 헵탄 중 0％ -> 100％ 에틸 아세테이트), 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00089
단계 4. 에틸 3-[(2S,4R)-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-1-(3-이소프로폭시벤질)-2-메틸피페리딘-4-일]-2-메틸아크릴레이트 (#C35)의 합성. 에틸 2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트 (0.122 mL, 0.560 mmol)를 0℃에서 1,2-디메톡시에탄 (0.9 mL) 중 수소화나트륨 (오일 중 60％, 20.6 mg, 0.515 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 최소량의 1,2-디메톡시에탄 중 (2S,4R)-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-1-(3-이소프로폭시벤질)-2-메틸피페리딘-4-카르브알데히드 (#C34) (180 mg, 0.47 mmol)를 적가하고, 반응물을 추가 3 시가 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (구배: 헵탄 중 10％ -> 40％ 에틸 아세테이트), 표제 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00090
단계 5. 에틸 3-[(2S,4R)-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-1-(3-이소프로폭시벤질)-2-메틸피페리딘-4-일]-2-메틸프로파노에이트 (#C36)의 합성. 에틸 3-[(2S,4R)-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-1-(3-이소프로폭시벤질)-2-메틸피페리딘-4-일]-2-메틸아크릴레이트 (#C35) (85 mg, 0.18 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (10％, 19.2 mg, 0.018 mmol)을 메탄올 (1.8 mL)과 합하고, 50 psi의 수소 하에서 18 시간 동안 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, 진공하에 농축시켜, 생성물을 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00091
단계 6. (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-3,7-디메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온, 히드로클로라이드 염 (#96)의 합성. 에틸 3-[(2S,4R)-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-1-(3-이소프로폭시벤질)-2-메틸피페리딘-4-일]-2-메틸프로파노에이트 (#C36) (75 mg, 0.16 mmol)를 0℃에서 수소화나트륨 (9.5 mg, 0.24 mmol) 및 테트라히드로푸란 (0.8 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 얼음 냉각 하에 1 시간 동안 교반한 다음, 환류하에 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (구배: 헵탄 중 0％ -> 100％ 에틸 아세테이트), 생성물의 유리 염기를 1H NMR 스펙트럼으로부터 판단시 부분입체이성질체의 대략 2:1 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00092
이 물질을 15 mg의 상응하는 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 고체로서 단리하였다.
실시예 @97
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(4-히드록시-3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-3-페닐-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-2-온, 히드로클로라이드 염 (#97)
Figure pct00093
단계 1. 벤질 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (#C37)의 합성. (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (P4) (532 mg, 2.03 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (5 mL)에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 물 (1 mL) 중 수산화나트륨 (487 mg, 12.2 mmol)을 첨가한 후, 벤질 클로로포르메이트 (0.39 mL, 2.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 냉각시키는 빙조를 18 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 이어서, 반응물을 묽은 수성 중탄산나트륨 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 적용하였다 (구배: 디클로로메탄 중 0％ -> 4％ 메탄올). 생성물은 백색 발포체로서 단리되었다.
Figure pct00094
단계 2. 벤질 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (#C38)의 합성. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 1.5 mL, 1.5 mmol)를 -60℃에서 테트라히드로푸란 (6.3 mL) 중 벤질 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (#C37) (500 mg, 1.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 유지하였다. 테트라히드로푸란 중 3-페닐-2-(페닐술포닐)옥사지리딘 (문헌 [L. C. Vishwakarma et al., Organic Syntheses 1988, 66, 203-10]) (494 mg, 1.89 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (3 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 3 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (구배: 디클로로메탄 중 0％ -> 5％ 메탄올), 생성물을 백색 고체로서 수득하였고, 이는 그의 1H NMR로부터 회전이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물인 것으로 추정되었다.
Figure pct00095
단계 3. 벤질 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2,3-디옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (#C39)의 합성. 산화망간(IV) (85％, 124 mg, 1.21 mmol)을 디클로로메탄 (0.61 mL) 중 벤질 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (#C38) (50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 실리카 겔 상 박층 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름 중 5％ 메탄올)에 의해 출발 물질이 관찰되지 않을 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 <1 μm 여과기를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (구배; 디클로로메탄 중 0％ -> 5％ 메탄올), 생성물을 오일로서 수득하였고, 이는 그의 1H NMR 스펙트럼으로부터 회전이성질체의 혼합물인 것으로 추정되었다.
Figure pct00096
단계 4. 벤질 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-옥소-3-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (#C40)의 합성. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 0.067 mL, 0.067 mmol)를 -78℃에서 테트라히드로푸란 (0.61 mL) 중 벤질 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2,3-디옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (#C39) (25 mg, 0.061 mmol)의 용액에 적가하였다. 30 분 후, 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 N-(5-클로로피리딘-2-일)-1,1,1-트리플루오로-N-[(트리플루오로메틸)술포닐]메탄술폰아미드 (28.7 mg, 0.0731 mmol)를 적가하고, -78℃에서 2 시간 동안 계속 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (100 mg, 0.31 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 이 때 이를 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (구배: 헵탄 중 0％ -> 40％ 에틸 아세테이트), 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00097
단계 5. 벤질 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-옥소-3-페닐-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (#C41)의 합성. 페닐보론산 (8.0 mg, 0.066 mmol), 무수 인산칼륨 (35.0 mg, 0.165 mmol), 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (4.4 mg, 0.0060 mmol)을 테트라히드로푸란 (0.55 mL) 중 벤질 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-옥소-3-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (#C40) (30 mg, 0.055 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 환류하에 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하고, <1 μm 여과기를 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (구배: 헵탄 중 0％ -> 50％ 에틸 아세테이트), 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00098
단계 6. (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-3-페닐-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-2-온 (#C42)의 합성. 벤질 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-옥소-3-페닐-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (#C41)를 라세미 벤질 (5R,7S)(5S,7R)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (C9) 대신에 사용한 것을 제외하고는, 표제 화합물을 제조예 1에서 P1의 합성에 대한 일반적인 절차에 따라 제조하였다. 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00099
단계 7. (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(4-히드록시-3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-3-페닐-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-2-온, 히드로클로라이드 염 (#97)의 합성. 다중 실리카 겔 크로마토그래피: 디클로로메탄 중 0％ -> 5％ 메탄올 구배, 이어서 헵탄 중 1％ -> 100％ 에틸 아세테이트 구배, 및 최종적으로 디에틸 에테르 용리액에 의해 정제를 수행한 것을 제외하고는, 표제 생성물을 실시예 87에서 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(4-히드록시-3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-2-온 히드로클로라이드 (87)의 합성에 대한 일반적인 절차에 따라 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-3-페닐-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-2-온 (#C42)으로부터 제조하여, 중성 형태의 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00100
디에틸 에테르 중 1 M 염화수소를 사용하여 히드로클로라이드 염을 제조함으로써, #97을 고체 (3 mg)로서 수득하였다.
실시예 @98
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(4-히드록시-3-이소프로폭시벤질)-3,7-디메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-2-온, 히드로클로라이드 염 (#98)
Figure pct00101
단계 1. 1-벤질 4-메틸 (2S,4R)-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (#C43)의 합성. 벤질 (2S,4S)-4-히드록시-2-메틸-4-(트리클로로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (#C21) (4.80 g, 13.1 mmol), 3-플루오로아닐린 (98％, 2.91 mL, 26.2 mmol) 및 디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (98％, 5.99 mL, 39.3 mmol)을 메탄올 (131 mL)에 용해시키고, 환류하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리액: 헵탄 중 25％ 에틸 아세테이트), 점성의 무색 오일 (3.8 g)을 수득하였고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
Figure pct00102
단계 2. 벤질 (2S,4R)-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-4-(히드록시메틸)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (#C44)의 합성. 이전 단계로부터의 1-벤질 4-메틸 (2S,4R)-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (#C43)를 테트라히드로푸란 (63.3 mL)에 용해시키고, 테트라히드로푸란 중 리튬 보로히드라이드의 용액 (2 M, 19.0 mL, 38.0 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리액: 헵탄 중 50％ 에틸 아세테이트), 생성물을 점성의 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00103
단계 3. 벤질 (2S,4R)-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-4-포르밀-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (#C45)의 합성. 옥살릴 클로라이드 (99％, 0.39 mL, 4.4 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중 디메틸 술폭시드 (0.63 mL, 8.9 mmol)의 -78℃ 용액에 적가하였다. 20 분 후, 디클로로메탄 (5 mL) 중 벤질 (2S,4R)-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-4-(히드록시메틸)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (#C44) (1.10 g, 2.95 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 추가 20 분 후, 트리에틸아민 (99％, 1.66 mL, 11.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00104
단계 4. 벤질 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-디메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (#C46)의 합성. 에틸 2-[비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)포스포릴]프로파노에이트 (353 mg, 1.02 mmol)를 수소화나트륨 (오일 중 60％, 40.8 mg, 1.02 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (1.46 mL)의 빙랭 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. 최소의 1,2-디메톡시에탄 중 벤질 (2S,4R)-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-4-포르밀-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (#C45) (270 mg, 0.729 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피를 통해 정제하여 (구배: 헵탄 중 10％ -> 40％ 에틸 아세테이트), 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00105
단계 5. (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-디메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-2-온 (#C47)의 합성. 벤질 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-디메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (#C46)를 라세미 벤질 (5R,7S)(5S,7R)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (C9) 대신에 사용한 것을 제외하고는, 표제 화합물을 제조예 1에서 P1의 합성에 대한 일반적인 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00106
단계 6. (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(4-히드록시-3-이소프로폭시벤질)-3,7-디메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-2-온, 히드로클로라이드 염 (#98)의 합성. 표제 생성물을 실시예 87에서 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(4-히드록시-3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-2-온 히드로클로라이드 (87)의 합성에 대한 일반적인 절차에 따라 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-디메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-2-온 (#C47)으로부터 제조하였다. 중성 형태의 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00107
중성 형태의 생성물을 디에틸 에테르 중 1M 염화수소로 처리하여, 히드로클로라이드 염 #98을 고체 (13.2 mg)로서 수득하였다.
실시예 87 - @98에 대한 생물학적 데이터는 표 6에 주어진다.
추가의 실시예의 구조식은 표 2 및 3에 도시되고, 이는 이들 실시예에 대한 물리적 데이터, 제조 정보 및 생물학적 데이터 또한 제공한다.
<표 2>
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
1 BACE 활성 세포 무함유 검정 IC50 1 nM 내지 1 μM ****, 1 μM 내지 10 μM ***, 10 μM 내지 100 μM **, 100 μM 내지 300 μM *
2 히드로클로라이드 염의 형성 이전에 유리 염기에 대해 수득된 NMR 및 MS 데이터
<표 3>
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
1 BACE 활성 세포 무함유 검정 IC50 1 nM 내지 1 μM ****, 1 μM 내지 10 μM ***, 10 μM 내지 100 μM **, 100 μM 내지 300 μM *
2 히드로클로라이드 염의 형성 이전에 유리 염기에 대해 수득된 NMR 및 MS 데이터
실시예 #101 - #126
1-헤테로아릴-치환된 (5R,7S)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-2-온
Figure pct00116
단계 1. 1-헤테로아릴-치환된 벤질 (5R,7S)-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (#C100)의 합성. 디옥산 (0.92 mL) 중 벤질 (5R,7S)-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (#C28) (45 mg, 0.15 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (5 당량)의 용액을 1-드램 바이알 중에서 헤테로아릴 요오다이드 또는 브로마이드 (3 당량), 구리(I) 요오다이드 (4 당량) 및 탄산세슘 또는 인산칼륨 (3 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밀봉하고 80-90℃에서 18-66 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 팩킹 물질 상부에 소량의 셀라이트를 함유하는 MCX 카트리지를 통해 플러싱하였다. 추가의 에틸 아세테이트 (5-10 mL)를 카트리지를 통해 용리시키고, 합한 여과물을 진공하에 농축시켜, 생성물을 수득하였고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2. 1-헤테로아릴-치환된 (5R,7S)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-2-온 (#101-#126)의 합성. 이전 단계로부터의 1-헤테로아릴-치환된 벤질 (5R,7S)-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (#C100)를 트리메틸실릴 요오다이드의 새로 제조된 용액 (아세토니트릴 중 0.3 M, 2 당량)에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MCX 칼럼 상에 직접 로딩함으로써 정제를 수행하였다. 칼럼을 디클로로메탄 (5 mL)으로 플러싱한 다음, 생성물을 메탄올 중 암모니아의 2M 용액 (5 mL)을 이용하여 용리시켰다. 용리액을 진공하에 농축시켜, 탈보호된 중간체를 수득하였다. 이 물질을 아세토니트릴 (1 mL) 및 탄산칼륨 (3 당량)과 혼합하였다. 1-(브로모메틸)-3-이소프로폭시벤젠 (2 당량)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 팩킹 물질 상부에 소량의 셀라이트를 함유하는 MCX 카트리지 상에 로딩하였다. 상기 카트리지를 디클로로메탄 (5 mL)으로 플러싱하고, 여과된 고체 및 셀라이트를 상기 카트리지로부터 수동으로 제거하였다. 생성물을 메탄올 중 암모니아의 2M 용액 (5 mL)을 이용하여 용리시키고, 여과물을 진공하에 농축시켰다.
하기 시스템 중 하나를 이용하여 정제용 HPLC에 의해 정제를 수행하였다: 1) 칼럼: 워터스 엑스브릿지(Waters XBridge) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.03％ NH4OH (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03％ NH4OH (v/v); 구배: 5-30％ B -> 100％ B; 또는 2) 칼럼: 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05％ 트리플루오로아세트산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05％ 트리플루오로아세트산 (v/v); 구배: 10 또는 15％ -> 100％ B. 특성화 데이터 및 생물학적 활성에 대해 표 4를 참조한다.
<표 4>
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
1 BACE 활성 세포 무함유 검정 IC50: 1 nM 내지 1 μM ****, 1 μM 내지 10 μM ***, 10 μM 내지 100 μM **, 100 μM 내지 300 μM *
2 칼럼: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) dC18, 4.6x50mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05％ TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05％ TFA (v/v); 유속: 2.0 ml/분;
Figure pct00120
3 칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 4.6x50mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.03％ NH4OH (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03％ NH4OH (v/v); 유속: 2.0 ml/분;
Figure pct00121
실시예 #130 - #141
1-헤테로아릴-8-치환된-(5R,7S)-7-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-2-온
8-치환기를 환원성 아미노화를 통해 도입시킨 것을 제외하고는 (실시예 1 - 87 참조), 이들 화합물은 실시예 #101-#126의 제조와 유사한 방식으로 벤질 (5R,7S)-7-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (#C28)로부터 제조하였다. 예를 들어 #101 - #126에 기재된 것과 동일한 시스템을 이용하여 정제용 HPLC에 의해 정제를 수행하였다. 특성화 데이터 및 생물학적 활성에 대해 표 5를 참조한다.
<표 5>
Figure pct00122
Figure pct00123
1 BACE 활성 세포 무함유 검정 IC50 1 nM 내지 1 μM ****, 1 μM 내지 10 μM ***, 10 μM 내지 100 μM **, 100 μM 내지 300 μM *
<표 6>
Figure pct00124
1 BACE 활성 세포 무함유 검정 IC50 1 nM 내지 1 μM ****, 1 μM 내지 10 μM ***, 10 μM 내지 100 μM **, 100 μM 내지 300 μM *
생물학적 검정
베타-세크레타제에 의해 절단될 수 있고 N-말단 비오틴을 갖는 합성 APP 기질을 이용하여, 억제 화합물의 존재 또는 부재 하에서 베타-세크레타제 활성을 검정하였다. 상기 기질은 BACE 절단 부위 주변의 야생형 서열 또는 스웨덴 돌연변이를 함유할 수 있다 (문헌 [Vassar, R., B. D. Bennett et al., (1999). "beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE." Science. 286(5440): 735-741]). 기질 및 시험 화합물을 384 웰 폴리프로필렌 플레이트에 첨가하였다. 가용성 BACE 효소를 웰당 12.5 μL의 최종 부피로 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 최종 검정 조건은 0.001 - 300 μM 화합물 억제제, 0.05M 아세트산나트륨 (pH 4.5), 3 μM 기질, 가용성 인간 BACE, 및 2％ DMSO이었다. 인간 재조합 가용성 BACE를 분비하는 세포로부터의 농축된 조건화 배지를 적정하여 BACE 효소의 공급원을 제공하였다. 세포 배지를 조 BACE 제제로서 사용할 수 있거나, 또는 BACE를 임의의 수많은 기술, 예컨대 고정된 BACE 억제제 정제 칼럼을 이용하여 정제할 수 있다. 검정 혼합물을 37℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하고, 반응을 동일한 부피의 0.1M 트리스, pH 8의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 켄칭된 혼합물의 절반을 투명한 스트렙타비딘 코팅된 384 웰 폴리스티렌 플레이트 상에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, BACE에 의한 절단 후 생성된 새로운 C-말단을 특이적으로 인식하는 사내 제조된 항체를 이용하여 ELISA를 수행하였다. 2개의 사내 제조된 항체가 이용가능하며, 각각은 절단 특이적이지만, 하나는 야생형 서열에 대해 상승되는 반면에 (APP 591-596), 다른 하나는 스웨덴 돌연변이에 의해 상승된다 (APP 590-596). (이들 폴리클로날 항체는 토끼에서 당업자에게 공지된 방법에 의해 키홀 림펫 헤마시아닌에 접합된, 야생형 가용성 APP베타 서열의 카르복시 말단에 존재하는 6개의 아미노산 잔기 (NH2-ISEVKM-COOH) 또는 베타 절단 부위에서 스웨덴 돌연변이의 카르복시 말단에 존재하는 7개의 아미노산 잔기 (NH2-EISEVNL-COOH)로 이루어진 항원에 의해 면역화시킴으로써 상승되었다.) 이어서, 2차 항-종 양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP) 접합된 항체를 사용하였다. TMB 기질에 의해 검정을 진행하고 0.09M 황산에 의해 켄칭시킨 후, 450 nm에서의 흡광도를 판독하였다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00125

    상기 식에서,
    R2에 결합된 탄소에서 및 스피로시클릭 탄소에서 화학식 I에 도시된 입체화학은 절대 입체화학이고;
    B는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 B는 0 내지 3개의 R3 기로 임의로 치환되고;
    A는 독립적으로 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환되고;
    Figure pct00126
    가 단일 결합인 경우, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴, -(CH2)t-헤테로아릴, -(CH2)t-OR5, -(CH2)tN(R7)2, -NH-(CH2)t-시클로알킬, -NH-(CH2)t-헤테로시클로알킬, -NH-(CH2)t-아릴, -NH-(CH2)t-헤테로아릴, -(CH2)t-COR5, -(CH2)t-SO2R5 또는 -(CH2)t-CO2R5이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴 R1a 또는 R1b 치환기는 1 내지 3개의 히드록실, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, -SO2R7, -NR7COR7, -CON(R7)2, -COOR7, -C(O)R7, -CN 또는 -N(R7)2로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로아릴 치환기는 1 내지 3개의 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 -O-알킬로 임의로 치환되거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 시클로알킬렌 잔기 또는 헤테로시클로알킬렌 잔기를 형성하고, 여기서 상기 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌 잔기는 1 내지 3개의 히드록실, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, -SO2R7, -NR7COR7, -CON(R7)2, -COOR7, -C(O)R7, -CN 또는 -N(R7)2로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로아릴 치환기는 1 내지 3개의 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 -O-알킬로 임의로 치환되고;
    Figure pct00127
    가 이중 결합인 경우, R1b는 부재하고, R1a는 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴, -(CH2)t-헤테로아릴, -(CH2)t-OR5, -(CH2)tN(R7)2, -NH-(CH2)t-시클로알킬, -NH-(CH2)t-헤테로시클로알킬, -NH-(CH2)t-아릴, -NH-(CH2)t-헤테로아릴, -(CH2)t-COR5, -(CH2)t-SO2R5 또는 -(CH2)t-CO2R5이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴 R1a 치환기는 1 내지 3개의 히드록실, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, -SO2R7, -NR7COR7, -CON(R7)2, -COOR7, -C(O)R7, -CN 또는 -N(R7)2로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로아릴 치환기는 1 내지 3개의 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 -O-알킬로 임의로 치환되고;
    R2는 알킬, 시클로알킬 또는 알케닐이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 또는 알케닐은 1 내지 3개의 할로겐, 히드록실 또는 시아노로 임의로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 알킬, 시아노, 히드록실, -O-알킬, -O-시클로알킬, -SO2R7, -N(R7)2, -COR7, -CON(R7)2, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴이고, 여기서 상기 R3 알킬, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴은 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 알킬, 할로겐, 시아노, -SO2NHR7, -CON(R7)2, -N(R7)2, -N(R7)COR7, -N(R7)CO2R7, -SO2N(R7)2, -N(R7)SO2R7, -COR7, -SO2R7, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴, -(CH2)t-헤테로아릴, -(CH2)t-N(R7)2 또는 -(CH2)t-OR5이고, 여기서 각각의 R1 알킬, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 3개의 시아노, 알킬, 할로겐, -CF3 또는 -OR5에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴이고, 여기서 상기 -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로 알킬, 히드록실, 알콕시, 할로겐, 시아노, -(CH2)tN(R7)2, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴이고;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, 알킬, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R7 치환기가 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 경우, 이들은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬렌 잔기를 형성할 수 있고, 여기서 상기 알킬, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴은 1 내지 3개의 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실 또는 -OR4로 임의로 치환되고;
    n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;
    각각의 t는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, A가 1개의 R4 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, A가 아릴 또는 헤테로아릴이고, R4가 독립적으로 알킬, 할로겐, 시아노, -SO2NHR7, -CON(R7)2, -N(R7)2, -N(R7)COR7, -SO2N(R7)2, -N(R7)SO2R7, -COR7, -SO2R7, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴, -(CH2)t-헤테로아릴, -(CH2)t-N(R7)2 또는 -(CH2)t-OR5이고, 여기서 각각의 R4 알킬, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴이 독립적으로 1 내지 3개의 시아노, 알킬, 할로겐, -CF3 또는 -OR5에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A가 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, A가 2개의 R4 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, A가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각의 R4가 독립적으로 알킬, 할로겐, 시아노, -SO2NHR7, -CON(R7)2, -N(R7)2, -N(R7)COR7, -SO2N(R7)2, -N(R7)SO2R7, -COR7, -SO2R7, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴, -(CH2)t-헤테로아릴, -(CH2)t-N(R7)2 또는 -(CH2)t-OR5이고, 여기서 각각의 R4 알킬, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴이 독립적으로 1 내지 3개의 시아노, 알킬, 할로겐, -CF3 또는 -OR5에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 1개 이상의 R4가 -(CH2)t-아릴이고, 여기서 t가 0이고, 아릴이 1 내지 3개의 시아노, 알킬, 할로겐 또는 -OR5에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 각각의 R4가 -OR5인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, A가 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, A가 3개의 R4 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, A가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각의 R4가 독립적으로 알킬, 할로겐, 시아노, -SO2NHR7, -CON(R7)2, -N(R7)2, -N(R7)COR7, -SO2N(R7)2, -N(R7)SO2R7, -COR7, -SO2R7, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴, -(CH2)t-헤테로아릴, -(CH2)t-N(R7)2 또는 -(CH2)t-OR5이고, 여기서 각각의 R4 알킬, -(CH2)t-시클로알킬, -(CH2)t-헤테로시클로알킬, -(CH2)t-아릴 또는 -(CH2)t-헤테로아릴이 독립적으로 1 내지 3개의 시아노, 알킬, 할로겐, -CF3 또는 -OR5에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, B가 아릴이고, 단지 1 내지 3개의 R3 치환기만으로 치환된 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, B가 아릴이고, 단지 1개의 R3 치환기만으로 치환되며, 여기서 R3이 할로겐인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    Figure pct00128
    가 단일 결합이고, R1a 및 R1b가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R1a 및 R1b가 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 시클로알킬렌 잔기 또는 헤테로시클로알킬렌 잔기를 형성하는 것인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, R1a 및 R1b가 각각 수소인 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    Figure pct00129
    가 이중 결합이고, R1b가 부재하는 것인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00130

    상기 식에서, A, R1a, R1b 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 III을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 III>
    Figure pct00131

    상기 식에서, A, R1a 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  18. 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 신경 및 정신 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료 방법.
  19. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 비정형 항정신병제, 콜린에스테라제 억제제, 디메본 또는 NMDA 수용체 길항제를 추가로 포함하는 조성물.
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