KR101841320B1 - 1-ｈ-피롤리딘-2,4-디온 유도체의 제조 방법 - Google Patents

1-ｈ-피롤리딘-2,4-디온 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1-H-피롤리딘-2,4-디온 유도체의 신규한 제조 방법, 신규한 중간체 생성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

1-Ｈ-피롤리딘-2,4-디온 유도체의 제조 방법 {METHOD FOR PRODUCING 1-H-PYRROLIDINE-2,4-DIONE DERIVATIVES}
본 발명은 1-H-피롤리딘-2,4-디온 유도체의 신규한 제조 방법, 및 신규한 중간체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
살비(acaricidal), 살충, 살진균 및 제초 효과를 갖는 1-H-피롤리딘-2,4-디온 유도체가 공지되어 있다:
EP-A-456 063, EP-A-521 334, EP-A-596 298, EP-A-613 884, EP-A-613 885, WO 95/01971, WO 95/26954, WO 95/20572, EP-A-0 668 267, WO 96/25395, WO 96/35664, WO 97/01535, WO 97/02243, WO 97/36868, WO 97/43275, WO 98/05638, WO 98/06721, WO 98/25928, WO 99/24437, WO 99/43649, WO 99/48869, WO 99/55673, WO 01/17972, WO 01/23354, WO 01/74770, WO 03/013249, WO 03/062244, WO 2004/007448, WO 2004/024688, WO 04/065366, WO 04/080962, WO 04/111042, WO 05/044791, WO 05/044796, WO 05/048710, WO 05/049569, WO 05/066125, WO 05/092897, WO 06/000355, WO 06/029799, WO 06/056281, WO 06/056282, WO 06/089633, WO 07/048545, DEA 102 00505 9892, WO 07/073856, WO 07/096058, WO 07/121868, WO 07/140881, WO 08/067873, WO 08/067910, WO 08/067911, WO 08/138551, WO 09/015801, WO 09/039975, WO 09/049851, WO 09/115262, WO 10/052161, WO 10/102758, WO 10/063378, WO 10/063670, WO 10/102758, WO 2011/098443, WO 2011/098440, WO 11/067135, WO 11/067240, EP 출원 번호 11154805.3. 또한, 케탈-치환된 1-H-아릴피롤리딘-2,4-디온이 WO 99/16748에 공지되어 있다. 약리 효과는 WO 2011/098433, DE-A-102010008642, DE-A-102010008643 및 독일 출원 번호 102010008640에 공지되어 있다.
살진균 효과를 갖는 비페닐-치환된 1H-피롤리딘디온 유도체 또한 공지되어 있다(WO 03/059065).
이들은 하기 화학식 I의 화합물이다:
＜화학식 I＞
Figure 112013076677179-pct00001
상기 식에서,
W는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로알콕시이고,
X는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 시아노이고,
Y 및 Z는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, 임의로 치환된 시클로알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 각각의 경우에 임의로 치환된 아릴 또는 헤타릴(hetaryl)이고,
A는 수소이거나, 각각의 경우에 임의로 할로겐-치환된 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬; 임의로 하나 이상의 고리 원자가 헤테로원자로 대체되는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 시클로알킬; 또는 각각이 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노 또는 니트로로 임의로 치환되는 아릴, 아릴알킬 또는 헤타릴이고,
B는 수소, 알킬 또는 알콕시알킬이거나,
A 및 B는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화의 비치환 또는 치환된 사이클이고,
G는 수소 (a) 또는 하기 기 중 하나이다:
Figure 112013076677179-pct00002
(상기 기 설명에서,
E는 금속 이온 또는 암모늄 이온이고,
L은 산소 또는 황이고,
M은 산소 또는 황이고,
R1은, 각각이 할로겐 또는 시아노로 임의로 치환되는 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬 또는 폴리알콕시알킬이거나, 각각이 할로겐, 알킬 또는 알콕시로 임의로 치환되는 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이거나, 각각의 경우에 임의로 치환된 페닐, 페닐알킬, 헤타릴, 페녹시알킬 또는 헤타릴옥시알킬이고,
R2는, 각각이 할로겐 또는 시아노로 임의로 치환되는 알킬, 알케닐, 알콕시알킬 또는 폴리알콕시알킬이고, 각각의 경우에 임의로 치환된 시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,
R3, R4 및 R5는, 서로 독립적으로 각각의 경우에 할로겐으로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 알케닐티오 또는 시클로알킬티오이거나; 각각의 경우에 임의로 치환된 페닐, 벤질, 페녹시 또는 페닐티오이고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소이고; 각각의 경우에 할로겐 또는 시아노로 임의로 치환된, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬이고; 각각의 경우에 임의로 치환된 페닐 또는 벤질이거나; 이들이 결합되는 N 원자와 함께, 산소 또는 황을 임의로 함유하고 임의로 치환되는 사이클을 형성한다).
특히 치환기의 특성에 따라 다르지만, 상기 화학식 I의 화합물은 필요에 따라 일반적인 방법으로 분리될 수 있는 광학 이성질체 또는 가변 조성의 이성질체 혼합물로 존재할 수 있다. 순수 이성질체 및 이성질체 혼합물 둘 모두, 그 제법 및 또한 용도, 및 상기 이성질체를 포함하는 조성물이 본 발명에 의해 제공된다. 그러나, 순수 화합물, 및 적절한 경우에 상이한 분획의 이성질체 화합물을 갖는 혼합물 둘 모두가 의도된다 하더라도, 간편함을 위해, 이하에서는 화학식 I의 화합물만 항상 참고하도록 한다.
기 G의 다양한 의미 (a), (b), (c), (d), (e), (f) 및 (g)를 고려하면, 하기 주요 구조 (I-a) 내지 (I-g)가 생성된다:
＜화학식 I-a＞
Figure 112013076677179-pct00003
＜화학식 I-b＞
Figure 112013076677179-pct00004
＜화학식 I-c＞
Figure 112013076677179-pct00005
＜화학식 I-d＞
Figure 112013076677179-pct00006
＜화학식 I-e＞
Figure 112013076677179-pct00007
＜화학식 I-f＞
Figure 112013076677179-pct00008
＜화학식 I-g＞
Figure 112013076677179-pct00009
상기 식에서,
A, B, E, L, M, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기에 기재된 의미를 갖는다.
또한, 화학식 I의 화합물을 하기 방법으로 얻는 것은 이미 공지되어 있다:
(A*) 하기 화학식 I-a의 화합물은, 하기 화학식 II의 화합물을 희석제의 존재 하에서 그리고 염기의 존재하에서 분자내적으로 축합시키는 경우에 얻어진다:
＜화학식 I-a＞
Figure 112013076677179-pct00010
＜화학식 II＞
Figure 112013076677179-pct00011
상기 식에서,
A, B, W, X, Y 및 Z는 상기에 기재된 의미를 가지며,
R8은 알킬이다.
또한, (B*) R1, A, B, W, X, Y 및 Z가 상기에 기재된 의미를 갖는 상기 화학식 I-b의 화합물은, A, B, W, X, Y 및 Z가 상기에 기재된 의미를 갖는 상기 화학식 I-a의 화합물을, 임의로 희석제의 존재하에서 그리고 임의로 산 결합제의 존재 하에서, 각각의 경우에
α) 하기 화학식 III의 화합물, 또는
β) 하기 화학식 IV의 카르복실산 무수물과 반응시키는 경우에 얻어지는 것이 공지되어 있다:
＜화학식 III＞
Figure 112013076677179-pct00012
＜화학식 IV＞
Figure 112013076677179-pct00013
상기 식에서,
R1은 상기에 기재된 의미를 가지며,
Hal은 할로겐(특히 염소 또는 브로민)이다;
(C*) R2, A, B, M, W, X, Y 및 Z가 상기에 기재된 의미를 갖고 L이 산소인 상기 화학식 I-c의 화합물은, A, B, W, X, Y 및 Z가 상기에 기재된 의미를 갖는 상기 화학식 I-a의 화합물을, 임의로 희석제의 존재하에서 그리고 임의로 산 결합제의 존재하에서, 각각의 경우에 하기 화학식 V의 클로로포름산 에스테르 또는 클로로포름산 티오에스테르와 반응시키는 경우에 얻어지는 것이 공지되어 있다:
＜화학식 V＞
Figure 112013076677179-pct00014
상기 식에서,
R2 및 M은 상기에 기재된 의미를 갖는다;
(D*) E, A, B, W, X, Y 및 Z가 상기에 기재된 의미를 갖는 상기 화학식 I-f의 화합물은, A, B, W, X, Y 및 Z가 상기에 기재된 의미를 갖는 화학식 I-a의 화합물을, 임의로 희석제의 존재하에서, 각각의 경우에 하기 식 XIII 또는 XIV의 금속 화합물 또는 아민과 반응시키는 경우에 얻어지는 것이 공지되어 있다:
＜화학식 XIII＞
Figure 112013076677179-pct00015
＜화학식 XIV＞
Figure 112013076677179-pct00016
상기 식에서,
Me는 1가 또는 2가 금속(바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘)이고,
t는 수 1 또는 2이고,
R10, R11, R12는 서로 독립적으로 수소, 또는 알킬(바람직하게는 C1-C8-알킬)이다.
화합물은 일반적으로 화학식 I로 정의된다. 이상 및 이하에 언급된 식에 나열된 라디칼의 범위 및/또는 바람직한 치환기가 이하에 설명되어 있다:
W는 바람직하게는 수소, 염소, 브로민, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐; 메틸, 에틸, 메톡시, 플루오린, 염소, 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필로 임의로 일치환된 C3-C6-시클로알킬; C1-C4-알콕시, C1-C2-할로알킬 또는 C1-C2-할로알콕시이고,
X는 바람직하게는 수소, 염소, 브로민, 아이오딘, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐; 메틸, 에틸, 메톡시, 플루오린, 염소, 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필로 임의로 일치환된 C3-C6-시클로알킬; C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시 또는 시아노이고,
Y 및 Z는 바람직하게는 서로 독립적으로, 수소, 시아노, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐; 메틸, 에틸, 메톡시, 플루오린, 염소, 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필로 임의로 일치환된 C3-C6-시클로알킬; C1-C6 -알콕시, C1-C4-할로알킬, C1 -C4-할로알콕시이거나, 하기 (Het)-아릴 라디칼 중 하나이고:
Figure 112013076677179-pct00017
여기서 (Het)-아릴의 경우에, 라디칼 Y 또는 Z의 단 하나만이 (Het)-아릴일 수 있고,
V1은 바람직하게는 수소, 플루오린, 염소, 브로민, C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-할로알킬, C1-C2-할로알콕시, 니트로, 시아노; 또는 플루오린, 염소, 브로민, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-할로알킬, C1-C2-할로알콕시, 니트로 또는 시아노로 임의로 일치환 내지 이치환된 페닐이고,
V2 및 V3은 바람직하게는 서로 독립적으로, 수소, 플루오린, 염소, 브로민, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-할로알킬 또는 C1-C2-할로알콕시이고,
A는, 바람직하게는 수소, 각각이 플루오린 또는 염소로 임의로 일치환 내지 삼치환되는 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C2-알킬; C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시로 임의로 일치환 내지 이치환되고 산소 원자가 임의로 개재되는 C3-C6-시클로알킬; 또는 각각이 플루오린, 염소, 브로민, C1-C4-알킬, C1-C2-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-할로알콕시, 시아노 또는 니트로로 임의로 일치환 내지 이치환되는 페닐, 피리딜 또는 벤질이고,
B는 바람직하게는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬이거나,
A, B 및 이들이 결합되는 탄소 원자는, 바람직하게는 임의로 하나의 고리원이 질소, 산소 또는 황으로 대체되고 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C2-알킬, 트리플루오로메틸, C1-C6-알콕시, C3-C6-알케닐옥시, 트리플루오로에톡시, C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시 또는 C3-C6-시클로알킬메톡시로 임의로 일치환 내지 이치환되는 포화 또는 불포화의 C3-C7-시클로알킬이고, 여기서 상기 언급된 라디칼(할로겐 및 트리플루오로메틸은 제외함)은 또한 N 치환기로서 적합하거나,
A, B 및 이들이 결합되는 탄소 원자는, 바람직하게는 임의로 1개 또는 2개의 비직접적으로 인접한 산소 또는 황 원자를 함유하고 메틸 또는 에틸로 임의로 치환되는 알킬렌디일 기 또는 알킬렌디옥실 기 또는 알킬렌디티올로 치환되며 결합되는 탄소 원자와 함께 추가의 5원 또는 6원 고리를 형성하는 C5-C6-시클로알킬이거나,
A, B 및 이들이 결합되는 탄소 원자는, 바람직하게는 2개의 치환기가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 각각이 C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시로 임의로 치환되는 C2-C4-알칸디일, C2-C4-알켄디일 또는 부타디엔디일인, C3-C6-시클로알킬 또는 C5-C6-시클로알케닐이고,
G는 바람직하게는 수소 (a) 또는 하기 기 중 하나이다:
Figure 112013076677179-pct00018
(상기 기 설명에서,
E는 금속 이온 또는 암모늄 이온이고,
L은 산소 또는 황이고,
M은 산소 또는 황이고,
R1은, 바람직하게는 각각이 플루오린 또는 염소로 임의로 일치환 내지 삼치환되는 C1-C16-알킬, C2-C16-알케닐, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬티오-C1-C4-알킬 또는 폴리-C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬이거나; 임의로 1개 또는 2개의 비직접적으로 인접한 메틸렌 기가 산소 및/또는 황으로 대체되며 플루오린, 염소, C1-C5-알킬 또는 C1-C5-알콕시로 임의로 일치환 내지 이치환되는 C3-C7 -시클로알킬이거나,
플루오린, 염소, 브로민, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, C1-C4-알킬티오 또는 C1-C4-알킬술포닐로 임의로 일치환 내지 삼치환된 페닐이거나,
플루오린, 염소, 브로민, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C3-할로알킬 또는 C1-C3-할로알콕시로 임의로 일치환 내지 이치환된 페닐 C1-C4-알킬이거나,
각각이 플루오린, 염소, 브로민 또는 C1-C4-알킬로 임의로 일치환 내지 이치환되는 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐 또는 티에닐이거나,
플루오린, 염소, 브로민 또는 C1-C4-알킬로 임의로 일치환 내지 이치환되는 페녹시-C1-C5-알킬이거나,
각각이 플루오린, 염소, 브로민, 아미노 또는 C1-C4-알킬로 임의로 일치환 내지 이치환되는 피리딜옥시-C1-C5-알킬, 피리미딜옥시-C1-C5-알킬 또는 티아졸릴옥시-C1-C5-알킬이고,
R2는, 바람직하게는 각각이 플루오린 또는 염소로 임의로 일치환 내지 삼치환되는 C1-C16-알킬, C2-C16-알케닐, C1-C6-알콕시-C2-C6-알킬 또는 폴리-C1-C6-알콕시-C2-C6-알킬이거나,
플루오린, 염소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 임의로 일치환 내지 이치환된 C3-C7-시클로알킬이거나,
각각이 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬 또는 C1-C3-할로알콕시로 임의로 일치환 내지 삼치환되는 페닐 또는 벤질이고,
R3은, 바람직하게는 플루오린 또는 염소로 임의로 일치환 내지 삼치환된 C1-C6-알킬, 또는 각각이 플루오린, 염소, 브로민, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-할로알콕시, C1-C2-할로알킬, 시아노 또는 니트로로 임의로 일치환 내지 이치환되는 페닐 또는 벤질이고,
R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 바람직하게는 각각이 플루오린 또는 염소로 임의로 일치환 내지 삼치환되는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬티오 또는 C3-C4-알케닐티오이거나; 각각이 플루오린, 염소, 브로민, 니트로, 시아노, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C1-C3-알킬티오, C1-C3-할로알킬티오, C1-C3-알킬, 또는 C1-C3-할로알킬로 임의로 일치환 내지 이치환되는 페닐, 페녹시 또는 페닐티오이고,
R6 및 R7은, 서로 독립적으로, 바람직하게는 수소, 각각이 플루오린 또는 염소로 임의로 일치환 내지 삼치환되는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C6-알케닐 또는 C1-C6-알콕시-C2-C6-알킬이고; 각각이 플루오린, 염소, 브로민, C1-C5-할로알킬, C1-C5-알킬 또는 C1-C5-알콕시로 임의로 일치환 내지 삼치환되는 페닐 또는 벤질이거나; 함께 임의로 하나의 메틸렌 기가 산소 또는 황으로 대체되는 C1-C4-알킬로 임의로 치환된 C3-C6-알킬렌 라디칼이다).
바람직한 것으로 특정된 라디칼 정의에서, 할로겐은 플루오린, 염소 및 브로민이고, 특히 플루오린 및 염소이다.
W는 특히 바람직하게는 수소, 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 트리플루오로메틸이고,
X는 특히 바람직하게는 수소, 염소, 브로민, 아이오딘, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
Y 및 Z는 특히 바람직하게는, 서로 독립적으로, 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 하기 페닐 라디칼이고:
Figure 112013076677179-pct00019
여기서 페닐의 경우에, 라디칼 Y 또는 Z 중 단 하나만이 페닐일 수 있고,
V1은 특히 바람직하게는 수소, 플루오린 또는 염소이고,
V2는 특히 바람직하게는 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시 또는 트리플루오로메틸이고,
A는, 특히 바람직하게는 수소, 각각이 플루오린으로 임의로 일치환 내지 삼치환되는 C1-C4-알킬 또는 C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬이고; 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고,
B는 특히 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이거나,
A, B 및 이들이 결합되는 탄소 원자는, 특히 바람직하게는 임의로 하나의 고리원이 질소, 산소 또는 황으로 대체되고 플루오린, 염소, 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, 알릴옥시, 트리플루오로에톡시, 또는 시클로프로필메톡시로 임의로 일치환 내지 이치환되는 포화된 C5-C6-시클로알킬이고, 여기서 상기 언급된 라디칼(플루오린, 염소 및 트리플루오로메틸은 제외함)은 또한 N 치환기로서 적합하고,
A, B 및 이들이 결합되는 탄소 원자는, 특히 바람직하게는 산소 원자가 임의로 개재되는 알킬리덴디일 기 또는 2개의 비직접적으로 인접한 산소 원자를 함유하는 알킬리덴디일 기로 임의로 치환되는 C6-시클로알킬기이고, 여기서 5원 또는 6원 케탈이 형성되고 각각의 경우에 메틸로 일치환 또는 이치환될 수 있거나,
A, B 및 이들이 결합되는 탄소 원자는, 특히 바람직하게는 2개의 치환기가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C2-C4-알칸디일 또는 C2-C4-알켄디일 또는 부타디엔디일인, C5-C6-시클로알킬 또는 C5-C6-시클로알케닐이고,
G는 특히 바람직하게는 수소 (a) 또는 하기 기 중 하나이다:
Figure 112013076677179-pct00020
(상기 기 설명에서,
E는 금속 이온 또는 암모늄 이온이고,
L은 산소 또는 황이고,
M은 산소 또는 황이고,
R1은, 특히 바람직하게는 각각이 플루오린 또는 염소로 임의로 일치환 내지 삼치환되는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C1-C4-알콕시-C1-C2-알킬, C1-C4-알킬티오-C1-C2-알킬이거나; 플루오린, 염소, 메틸, 에틸 또는 메톡시로 임의로 일치환된 C3-C6-시클로알킬이거나,
플루오린, 염소, 브로민, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 일치환 내지 이치환된 페닐이거나,
각각이 염소, 브로민 또는 메틸로 임의로 일치환되는 푸라닐, 티에닐 또는 피리딜이고,
R2는, 특히 바람직하게는 각각이 플루오린 또는 염소로 임의로 일치환 내지 삼치환되는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬이거나,
시클로펜틸 또는 시클로헥실이거나,
각각이 플루오린, 염소, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 일치환 내지 이치환되는 페닐 또는 벤질이고,
R3은, 특히 바람직하게는 플루오린 또는 염소로 임의로 일치환 내지 삼치환되는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이거나; 각각의 경우에 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 니트로로 임의로 일치환된 페닐이고,
R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 특히 바람직하게는 C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이거나; 각각이 플루오린, 염소, 브로민, 니트로, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 일치환되는 페닐, 페녹시 또는 페닐티오이고,
R6 및 R7은, 서로 독립적으로, 특히 바람직하게는 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C3-C4-알케닐 또는 C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬; 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸페닐로 임의로 일치환 내지 이치환된 페닐이거나; 함께 임의로 하나의 메틸렌 기가 산소 또는 황으로 대체되는 C5-C6-알킬렌 라디칼이다).
W는 매우 특히 바람직하게는 수소, 염소, 메틸, 에틸 또는 메톡시이고(특히 수소, 염소 또는 메틸이고),
X는 매우 특히 바람직하게는 수소, 염소, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고(특히 수소, 염소 또는 메틸이고),
Y 및 Z는 매우 특히 바람직하게는, 서로 독립적으로, 수소, 염소, 메틸 또는 하기 라디칼이고:
Figure 112013076677179-pct00021
여기서 이 경우에, 라디칼 Y 또는 Z 중 단 하나만이
Figure 112013076677179-pct00022
일 수 있고(가장 바람직하게는, Z는
Figure 112013076677179-pct00023
이고, Y는 수소이다),
V1은 매우 특히 바람직하게는 수소, 플루오린 또는 염소이고(특히 수소 또는 염소이고),
V2는 매우 특히 바람직하게는 수소, 플루오린 또는 염소이고(특히 수소이고),
A는 매우 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필이고(특히 메틸이고),
B는 매우 특히 바람직하게는 수소 또는 메틸이고(특히 메틸이고),
A, B 및 이들이 결합되는 탄소 원자는, 매우 특히 바람직하게는 임의로 하나의 고리원이 산소로 대체되고 플루오린, 염소, 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 트리플루오로에톡시로 임의로 일치환되는 포화된 C5-C6-시클로알킬(특히 메톡시로 치환되는 C6-시클로알킬)이거나,
A, B 및 이들이 결합되는 탄소 원자는, 매우 특히 바람직하게는 산소가 임의로 개재되는 알킬리덴디일 기 또는 2개의 비직접적으로 인접한 산소 원자를 함유하는 알킬리덴디일 기로 임의로 치환되는 C6-시클로알킬이고, 여기서 5원 또는 6원 케탈이 형성되고 각각이 메틸로 일치환 또는 이치환될 수 있고,
G는 매우 특히 바람직하게는 수소 (a) 또는 하기 기 중 하나이다:
Figure 112013076677179-pct00024
(상기 기 설명에서,
E는 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐, 세슘, 마그네슘, 칼슘 이온 또는 암모늄 이온이고,
R1은 매우 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고,
R2는 매우 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸이거나, 벤질임).
즉, 각각의 범위 및 바람직한 범위를 포함하는 일반 용어 또는 바람직한 범위로 이상에 나열된 라디칼 정의 및 설명은 필요에 따라 서로 조합될 수 있다. 따라서, 이들은 최종 생성물에 대해 그리고 또한 사전생성물(preproduct) 및 중간체에 대해 적용된다.
본 발명에 따르면, 바람직한 것으로(바람직하게는) 이상에 나열된 의미의 조합이 존재하는, 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 특히 바람직한 것으로 이상에 나열된 의미의 조합이 존재하는, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르면, 매우 특히 바람직한 것으로 이상에 나열된 의미의 조합이 존재하는, 화학식 I의 화합물이 매우 특히 바람직하다.
출발 물질로 방법(A*)에 필요한 하기 화학식 II의 화합물은, 예를 들어 하기 화학식 VI의 아미노산 유도체를, 하기 화학식 VII의 치환된 페닐아세트산 유도체로 아실화시키는 경우에(참조[Chem. Reviews 52, 237-416 (1953); Bhattacharya, Indian J. Chem. 6, 341-5, 1968]), 또는
하기 화학식 VIII의 아실아미노산을 에스테르화시키는 경우에(참조[Chem. Ind. (London) 1568 (1968)]) 얻어진다:
＜화학식 II＞
Figure 112013076677179-pct00025
＜화학식 VI＞
Figure 112013076677179-pct00026
＜화학식 VII＞
Figure 112013076677179-pct00027
＜화학식 VIII＞
Figure 112013076677179-pct00028
상기 식에서,
A, B, W, X, Y, Z 및 R8은 상기에 기재된 의미를 가지며,
U는 카르복실산 활성화 시약, 예컨대 카르보닐디이미다졸, 카르보닐디이미드(예컨대, 디시클로헥실카르보디이미드), 포스포릴화 시약(예컨대, POCl3, BOP-Cl), 할로겐화 시약, 예컨대 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 포스겐을 통해, 그리고 또한 벤젠술포닐 클로라이드 또는 클로로포름산 에스테르를 통해 도입된 이탈기이다.
화학식 VIII의 화합물은, 예를 들어, 쇼텐-바우만(참조[Organikum [Organic Chemistry], VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1977, p. 505])에 따라서, 예를 들어, 하기 화학식 IX의 아미노 카르복실산을 하기 화학식 VII의 치환된 페닐아세트산 유도체로 아실화시키는 경우에 얻어진다:
＜화학식 IX＞
Figure 112013076677179-pct00029
＜화학식 VII＞
Figure 112013076677179-pct00030
상기 식에서,
A, B, U, W, X, Y 및 Z는 상기에 기재된 의미를 갖는다.
화학식 VI 및 IX의 화합물은 공지되어 있고, 이것은 공지된 방법으로 합성될 수 있고(예를 들어, 참조[Compagnon, Ann. Chim. (Paris) [14] 5, p. 11-22, 23-27 (1970), L. Munday, J. Chem. Soc. 4372 (1961); J.T. Eward, C. Jitrangeri, Can. J. Chem. 53, 3339 (1975)], WO 02/02532), 및 또한 서두에서 인용된 공개 명세서에 기재되어 있다.
이러한 공지된 방법에 대해서는, 각각의 경우에 하기 화학식 VII의 치환된 페닐아세트산 유도체가 요구된다:
＜화학식 VII＞
Figure 112013076677179-pct00031
상기 식에서, U, W, X, Y 및 Z는 상기에 기재된 의미를 갖는다.
화학식 VII의 화합물은 서두에 인용된 공개 명세서, 예컨대 WO 98/05638, WO 01/74770에 공지되어 있고, 본원에 기재된 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 방법의 몇몇은 기술적으로 매우 복잡하고 많은 단계가 관련되거나 낮은 전체 수율을 초래한다.
따라서, 화학식 VII의 페닐아세트산 유도체의 사용은 회피하면서, 하기 화학식 I의 화합물의 신규한 제조 방법이 또한 요구되고 있다:
＜화학식 I＞
Figure 112013076677179-pct00032
상기 식에서,
A, B, W, X, Y, Z 및 G는 상기에 기재된 의미를 가지며, 여기서 X는 또한 추가로 수소일 수 있다.
예를 들어, 1,3-디케토 화합물이 팔라듐 촉매화를 사용하여 아릴화될 수 있음이 이미 공지되었다(문헌[J.Amer.Chem.Soc. 2000, 122, 1360-70] 참조). 또한, 기재된 방법이 오르쏘 치환기의 경우에는 실패하였다 하더라도, Boc-보호된 테트라민산이 원칙적으로 아릴 클로라이드, 브로마이드 및 트리플레이트로부터 출발하여 아릴화될 수 있음이 공지되었다(문헌[J. Org. Chem. 2009, 74, 5032-5040] 참조). 인용된 문헌 중 어떠한 예에서도, 화학식 I의 테트라민산에서 존재하는 것과 같이, 관능성 NH 기를 갖는 기재가 사용되지 않았기 때문에, 반대로 그러한 기재는 특히 오르쏘 치환된 아릴 라디칼을 사용하지 않는 이러한 반응에 대해서는 사용될 수 없을 수 있는 것으로 추정되었다.
(Aα) 놀랍게도, 화학식 I의 화합물의 제조 방법은, 제 1 단계에서, 하기 화학식 X의 화합물을, 염기, 팔라듐 촉매, 및 희석제 중 하기 화학식 XII'의 포스핀 리간드의 존재하에서, 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시킴을 특징으로 함이 새롭게 발견되었다:
＜화학식 X＞
Figure 112013076677179-pct00033
＜화학식 XI＞
Figure 112013076677179-pct00034
＜화학식 XII'＞
Figure 112013076677179-pct00035
상기 식에서,
A 및 B는 상기에 기재된 의미를 가지며,
G는 상기에 기재된 기 a), b), c) 및 E이고,
V는 수소이거나,
(Aβ) V는 COOR8이고,
여기서 R8은 알킬(바람직하게는 C1-C8-알킬)이고,
상기 화학식 XI에서의 W, X, Y 및 Z는 상기에 기재된 의미를 갖지만, 할로겐이 지금 단지 플루오린 및 염소일 수 있음을 제외하면, X는 또한 수소일 수 있고,
Q는 트리플레이트, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 브로민 또는 아이오딘이고,
라디칼 R', R" 및 R"'는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노, C1-C6-디알킬아미노로 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는, 서로 독립적으로 C1-C12-알킬, C5-C10-시클로알킬, C6-C10-아릴이거나; C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노 또는 C1-C6-디알킬아미노로 임의로 일치환 또는 다치환된 페닐이다.
본 발명에 따른 방법에 사용된 염기는 일반적으로 공지된 유기 및 무기 염기이다. 유기 염기의 예에는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, DABCO, DBU, 피리딘, 피콜린, 루이티딘, 5-에틸-2-메틸피리딘이 있다. 무기 염기의 예로는, 알칼리금속 및 알칼리 토금속 히드록시드, 예컨대 LiOH, NaOH, KOH, Mg(OH)2 및 Ca(OH)2, 알칼리 금속 알콜레이트, 예컨대 NaOMe, NaOEt, NaOtert-부틸, KOtert-부틸, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 카르보네이트, 예컨대 Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 및 CaCO3, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 히드로젠카르보네이트, 예컨대 NaHCO3, KHCO3, 알칼리 금속 및 알칼리토금속 포스페이트, 예컨대 Na3PO4, K3PO4 및 Mg3(PO4)2, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 히드로젠포스페이트, 예컨대 Na2HPO4, K2HPO4 및 BaHPO4, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 디히드로젠포스페이트, 예컨대 NaH2PO4, KH2PO4 및 Ca(H2PO4)2, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 히드라이드, 예컨대 NaH, KH 및 CaH2, 및 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 아미드, 예컨대 NaNH2, KNH2 및 LiNPr2가 있다.
알칼리 금속 및 알칼리토금속 카르보네이트, 및 포스페이트가 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에서, 사용된 염기의 양은 넓은 범위 내에서 가변될 수 있다. 그러나, 대개는 화학식 X의 화합물을 기준으로 적어도 1 몰 당량의 염기가 사용될 것이다. 화학식 X의 화합물을 기준으로 1.1 내지 15, 바람직하게는 1.1 내지 6 몰 당량의 염기의, 과량의 염기를 사용하는 것이 또한 가능하다.
본 발명에 따른 방법에 적합한 팔라듐 촉매는 원칙적으로 모든 팔라듐 화합물이며, 이 팔라듐 화합물로부터 활성 촉매가 반응 조건 아래에서 동일 반응계 내에서 형성될 수 있다. 그 예로는, 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 브로마이드, 팔라듐 아이오다이드, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 트리플루오로아세테이트, 팔라듐 니트레이트, 팔라듐 술페이트, 팔라듐 아세틸아세토네이트, 알릴팔라듐 클로라이드 이합체, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 브로마이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(아세토니트릴)팔라듐 디클로라이드, 비스(벤조니트릴)팔라듐 디클로라이드, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드, 디-μ-클로로비스(트리-tert-부틸포스피노)디팔라듐(I), 디-μ-브로모비스(트리-tert-부틸포스피노)디팔라듐(I), 금속성 팔라듐, 예컨대 팔라듐 블랙 또는 팔라듐 분말, 또는 다양한 지지체 상의 팔라듐, 예컨대 활성탄 상의 팔라듐, 바륨 술페이트 상의 팔라듐, 탄산칼슘 상의 팔라듐, 또는 산화알루미늄 상의 팔라듐이 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 팔라듐 촉매의 양은 넓은 한계치 내에서 가변될 수 있다. 대개, 그럼에도 불구하고 양호한 수율이 얻어지는 최소의 가능한 양이 사용될 것이다. 전형적으로, 팔라듐 촉매의 양은 화학식 X의 화합물을 기준으로 0.001 내지 10 몰%이다. 0.01 내지 5 몰%의 양을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에서 사용될 수 있는 희석제는 원칙적으로, 반응 조건 아래에서 불활성인 모든 유기 용매이다. 그 예로는, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 시클로펜틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산; 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈; 디메틸 술폭시드 또는 술폴란이 있다.
본 발명에 따른 방법에서, 화학식 XII'의 매우 다양한 포스핀 리간드가 사용될 수 있다. 그 예로는, 트리페닐포스핀, 트리-오르쏘-톨릴포스핀, 트리-메타-톨릴포스핀, 트리-파라-톨릴포스핀, 벤질-디-1-아다만틸포스핀(cataCXium ABn), 이나트륨 비스(4,6-디메틸-3-술포네이토페닐)(2,4-디메틸페닐)포스핀, 삼나트륨 트리스(4,6-디메틸-3-술포네이토-페닐)포스핀, 부틸 디-1-아다만틸포스핀(cataCXium A), 트리부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 2-디-tert-부틸포스피노-1,1'-비나프틸, 2-디-tert-부틸포스피노-1,1'-비페닐, 2-디시클로헥실포스피노비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-2'-메틸비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-메틸비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-이소프로필비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-디페닐포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(RuPhos), N-(2-메톡시페닐)-2-(디-tert-부틸포스피노)피롤, N-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)피롤 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐(XANTPHOS), 9,9-디메틸-4,5-비스(디-tert-부틸포스피노)잔텐, 비스(2-디페닐포스피노페닐) 에테르(DPEphos), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비페닐(BIPHEP), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(DPPF)이 있다.
본 발명에 따른 방법에서 사용되는 화학식 XII'의 포스핀 리간드의 양은 팔라듐 촉매의 몰 당 0.25 내지 5 몰이다. 몰 당 0.5 내지 2.5 몰을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에 대한 반응 온도는 넓은 한계치 내에서 가변될 수 있다. 대개, 작동 온도는 20 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 180℃이다.
본 발명에 따른 방법은 대개, 대기 산소 및 수분은 배제시키는 가운데 대기압에서 실시된다. 그러나, 상기 방법은 또한 원칙적으로 감소되거나 증가된 압력 아래에서 실시될 수 있다.
본 발명에 따른 방법을 실시하는 경우에, 화학식 XI의 화합물을 비교적 큰 과량(10 몰 이하, 바람직하게는 2 몰 이하)으로 사용하는 것이 가능하다.
G가 수소 및 치환된 벤조일인 화학식 X의 몇몇의 화합물은 WO 94/01401, 및 또한 거기에 인용된 문헌에 부분적으로 공지되어 있고, 몇몇은 신규하다.
하기 화학식 X의 화합물은 신규하며, 이는 마찬가지로 본 발명의 일부이다:
＜화학식 X＞
Figure 112013076677179-pct00036
상기 식에서,
A, B 및 이들이 결합되는 탄소 원자는, 바람직하게는 하나의 고리원이 산소 또는 황으로 대체되고 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시로 임의로 일치환 또는 이치환되는 포화된 C5-C6-시클로알킬이거나,
A, B 및 이들이 결합되는 탄소 원자는, 바람직하게는 임의로 하나의 고리원이 질소로 대체되고 서로 독립적으로 C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 할로겐, C3-C8-알케닐옥시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C2-알콕시, C3-C10-시클로알킬, C1-C8-할로알킬, C2-C6-할로알콕시 또는 C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시로 일치환 또는 이치환되는 C3-C6-시클로알킬이고, 여기서 상기 언급된 라디칼(할로겐 및 C1-C8-할로알킬은 제외함)은 또한 N 치환기로서 적합하고, C1-C8-알킬은 이치환의 경우에만 단지 허용되거나,
A, B 및 이들이 결합되는 탄소 원자는, 바람직하게는 임의로 1개 또는 2개의 비직접적으로 인접한 산소 및/또는 황 원자를 함유하고 C1-C4-알킬로 임의로 치환되는 알킬렌디일 기 또는 알킬렌디옥실 기 또는 알킬렌디티오일 기로 치환되며 결합되는 탄소 원자와 함께 추가의 5원 내지 8원 고리를 형성하는 C5-C6-시클로알킬이고,
G는 바람직하게는 수소 (a) 또는 하기 기 중 하나이고
Figure 112013076677179-pct00037
(상기 기 설명에서,
E는 금속 이온 또는 암모늄 이온이고,
R1은, 바람직하게는 각각이 플루오린 또는 염소로 임의로 일치환 내지 삼치환되는 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C1-C4-알콕시-C1-C2-알킬, C1-C4-알킬티오-C1-C2-알킬; 또는 플루오린, 염소, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시로 임의로 일치환 내지 이치환되고 임의로 1개 또는 2개의 비직접적으로 인접한 고리원이 산소로 대체되는 C3-C6-시클로알킬이거나,
플루오린, 염소, 브로민, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-할로알킬 또는 C1-C2-할로알콕시로 임의로 일치환 내지 이치환된 페닐이고,
R2는, 바람직하게는 각각이 플루오린으로 임의로 일치환 내지 삼치환되는 C1-C8-알킬, C2 -C8-알케닐 또는 C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬이거나,
C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시로 임의로 일치환된 C3-C6-시클로알킬이거나,
각각이 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 일치환 내지 이치환되는 페닐 또는 벤질임),
V는 바람직하게는 수소 (X-1) 또는 COOR8 (X-2)이고,
여기서 R8은 바람직하게는 C1-C8-알킬이다.
기 G의 다양한 의미 (a), (b), (c) 및 (d)를 고려하였을 때, V가 수소인 경우에 하기 주요 구조 (X-1-a) 내지 (X-1-d)가 생성된다:
＜화학식 X-1-a＞
Figure 112013076677179-pct00038
＜화학식 X-1-b＞
Figure 112013076677179-pct00039
＜화학식 X-1-c＞
Figure 112013076677179-pct00040
＜화학식 X-1-d＞
Figure 112013076677179-pct00041
상기 식에서,
A, B, E, R1 및 R2는 상기에 기재된 의미를 갖는다.
기 G의 다양한 의미 (a), (b), (c) 및 (d)를 고려하였을 때, V가 COOR8인 경우에 하기 주요 구조 (X-2-a) 내지 (X-2-d)가 생성된다:
＜화학식 X-2-a＞
Figure 112013076677179-pct00042
＜화학식 X-2-b＞
Figure 112013076677179-pct00043
＜화학식 X-2-c＞
Figure 112013076677179-pct00044
＜화학식 X-2-d＞
Figure 112013076677179-pct00045
상기 식에서,
A, B, E, R1, R2 및 R8은 상기에 기재된 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 X로 일반적으로 정의된다. 이상 및 이하에 언급된 화학식에 나열된 라디칼의 범위 및/또는 바람직한 치환기가 이하에 설명되어 있다:
A, B 및 이들이 결합되는 탄소 원자는, 특히 바람직하게는 하나의 고리원이 산소 또는 황으로 대체되고 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 임의로 일치환 내지 이치환되는 포화된 C5-C6-시클로알킬이거나,
A, B 및 이들이 결합되는 탄소 원자는, 특히 바람직하게는 임의로 하나의 고리원이 질소로 대체되고 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, 염소, 플루오린, C1-C4-알콕시-C1-C2-알킬, 트리플루오로메틸, C1-C6-알콕시, C3-C6-알케닐옥시, 트리플루오로에톡시, C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시 또는 C3-C6-시클로알킬메톡시로 일치환 내지 이치환되는 포화된 C3-C7-시클로알킬이고, 여기서 상기 언급된 라디칼(플루오린, 염소 및 트리플루오로메틸은 제외함)은 N-치환기로도 또한 적합하고, C1-C6-알킬은 이치환의 경우에만 단지 허용되거나,
A, B 및 이들이 결합되는 탄소 원자는, 특히 바람직하게는 1개 또는 2개의 비직접적으로 인접한 산소 또는 황 원자를 임의로 함유하고 메틸 또는 에틸로 임의로 일치환 또는 이치환되는, 알킬렌디일 기 또는 알킬렌디옥실 기 또는 알킬렌디티올 기로 치환되며 결합되는 탄소 원자와 함께 추가의 5원 또는 6원 고리를 형성하는 포화된 C5-C6-시클로알킬이며,
G는 특히 바람직하게는 수소 (a) 또는 하기 기 중 하나이고
Figure 112013076677179-pct00046
(상기 기 설명에서,
E는 특히 바람직하게는 금속 이온 또는 암모늄 이온이고,
R1은, 각각이 염소로 임의로 일치환되는 특히 바람직하게는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C2-알콕시-C1-알킬, C1-C2-알킬티오-C1-알킬, 또는 각각이 플루오린, 염소, 메틸 또는 메톡시로 임의로 일치환되는 시클로프로필 또는 시클로헥실이고,
플루오린, 염소, 브로민, 시아노, 니트로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 일치환된 페닐이고,
R2는, 특히 바람직하게는 각각이 플루오린으로 임의로 일치환되는 C1-C8-알킬, C2-C6-알케닐 또는 C1-C4-알콕시-C2-C3-알킬, 페닐 또는 벤질임),
V는 특히 바람직하게는 수소 또는 COOR8이고,
여기서 R8은 특히 바람직하게는 C1-C6-알킬이다.
A, B 및 이들이 결합되는 탄소 원자는, 매우 특히 바람직하게는 하나의 고리원이 산소로 대체되고 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로 임의로 일치환되는 포화된 C5-C6-시클로알킬이거나,
A, B 및 이들이 결합되는 탄소 원자는, 매우 특히 바람직하게는 임의로 하나의 고리원이 질소로 대체되고 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 플루오린, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, 알릴옥시, 트리플루오로에톡시 또는 시클로프로필메톡시로 일치환 또는 이치환되는 포화된 C5-C6-시클로알킬이고, 여기서 상기 언급된 라디칼(플루오린 및 트리플루오로메틸은 제외함)은 또한 N 치환기로서 적합하고, 메틸 또는 에틸은 이치환의 경우에만 단지 허용되거나,
A, B 및 이들이 결합되는 탄소 원자는, 매우 특히 바람직하게는 임의로 산소 원자가 개재된 알킬리덴디일 기 또는 2개의 비직접적으로 인접한 산소 원자를 함유하는 알킬렌디옥시 기로 임의로 치환되는 C6-시클로알킬이고, 여기서 5원 또는 6원 고리의 케탈이 형성되고 각각이 메틸로 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있고,
G는 매우 특히 바람직하게는 수소 (a) 또는 하기 기 중 하나이고
Figure 112013076677179-pct00047
(상기 기 설명에서,
E는 매우 특히 바람직하게는 Li+, Na+, K+ 또는 Cs+이고,
R1은 매우 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필 또는 시클로헥실이고,
R2는 매우 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐 또는 벤질임),
V는 매우 특히 바람직하게는 수소 또는 COOR8이고,
여기서 R8은 매우 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸이다.
A, B 및 이들이 결합되는 탄소 원자는, 하나의 고리원이 산소로 대체되는, 가장 두드러지게는 포화된 C6-시클로알킬이거나,
A, B 및 이들이 결합되는 탄소 원자는, 플루오린으로 이치환되거나 메톡시로 일치환되는, 가장 두드러지게는 포화된 C6-시클로알킬이거나,
A, B 및 이들이 결합되는 탄소 원자는, 2개의 비직접적으로 인접한 산소 원자를 함유하는 알킬렌디일 기로 치환되며 결합되는 탄소 원자와 함께 추가의 5원 고리를 형성하는, 가장 두드러지게는 C6-시클로알킬이고,
G는 가장 두드러지게는 수소 (a) 또는
Figure 112013076677179-pct00048
(c)이고:
(상기 식에서, R2는 가장 두드러지게는 에틸임),
V는 가장 두드러지게는 수소 (X-1) 또는 COOR8 (X-2)이고,
여기서 R8은 가장 두드러지게는 메틸이다.
이상에서 일반적으로 나열되거나 바람직한 범위로 나열된 라디칼 정의 및 설명은 필요에 따라 서로, 따라서 또한 각각의 범위와 바람직한 범위 사이에서 조합될 수 있다. 따라서, 이들은 최종 생성물에 대해, 그리고 또한 사전생성물 및 중간체에 대해 적용된다.
본 발명에 따르면, 이상에서 바람직한 것으로(바람직하게는) 나열된 의미의 조합이 존재하는, 화학식 X의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 이상에서 특히 바람직한 것으로 나열된 의미의 조합이 존재하는, 화학식 X의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르면, 이상에서 매우 특히 바람직한 것으로 나열된 의미의 조합이 존재하는, 화학식 X의 화합물이 매우 특히 바람직하다.
G가 수소인 화학식 X의 화합물이 중요하다.
예컨대 알콕시에서와 같이 헤테로원자를 함께 포함하는 포화 또는 불포화의 탄화수소 라디칼, 예컨대 알킬, 알칸디일 또는 알케닐은 가능하게는, 각각의 경우에 선형 또는 분지형일 수 있다.
다른 것을 나타내지 않는다면, 임의로 치환된 라디칼은 일치환 또는 다치환될 수 있고, 여기서 다치환의 경우에 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
구체적으로, 실시예에서 특정된 화합물과는 별개로, G = H인 하기 화학식 X의 화합물이 특정될 수 있다:
<화학식 X>
Figure 112013076677179-pct00049
Figure 112013076677179-pct00050
Figure 112013076677179-pct00051
Figure 112013076677179-pct00052
상기 표 1에 기재된 A 및 B, 및 V = COOCH3인 경우가 표 2로 기재되고, 상기 표 1에 기재된 A 및 B, 및 V = COOC2H5인 경우가 표 3으로 기재될 수 있다.
(B) 하기 화학식 X-2-a의 화합물은,
하기 화학식 XII의 화합물을, 희석제의 존재하에서 그리고 염기의 존재 하에서 분자내적으로 축합시키는 경우에 얻어진다:
＜화학식 X-2-a＞
Figure 112013076677179-pct00053
＜화학식 XII＞
Figure 112013076677179-pct00054
상기 식에서,
A, B 및 R8은 상기에 기재된 의미를 갖는다.
(C) 또한, 하기 화학식 X-1-a의 화합물은,
하기 화학식 X-2-a의 화합물을 가수분해시킨 다음 탈카르복실화시키는 경우에 얻어진다:
＜화학식 X-1-a＞
Figure 112013076677179-pct00055
＜화학식 X-2-a＞
Figure 112013076677179-pct00056
상기 식에서,
A, B 및 R8은 상기에 기재된 의미를 갖는다.
또한, (D) A, B 및 V가 상기에 기재된 의미를 갖는 상기 화학식 X-1-b 또는 X-2-b의 화합물이, A, B 및 V가 상기에 기재된 의미를 갖는 상기 화학식 X-1-a 및 X-2-a의 화합물을, 임의로 희석제의 존재하에서 그리고 임의로 산 결합제의 존재하에서, 각각의 경우에
α) 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나,
β) 하기 화학식 IV의 카르복실산 무수물과 반응시키는 경우에 얻어짐이 확인되었고:
＜화학식 III＞
Figure 112013076677179-pct00057
＜화학식 IV＞
Figure 112013076677179-pct00058
(상기 식에서,
R1은 상기에 기재된 의미를 가지며,
Hal은 할로겐(특히 염소 또는 브로민)이다);
(E) R2, A, B 및 V가 상기에 기재된 의미를 갖는 상기 화학식 X-1-c 또는 X-2-c의 화합물은, A, B 및 V가 상기에 기재된 의미를 갖는 상기 화학식 X-1-a 및 X-2-a의 화합물을, 임의로 희석제의 존재하에서 그리고 임의로 산 결합제의 존재하에서, 하기 화학식 V의 클로로포름산 에스테르와 반응시켜서 얻어짐이 확인되었고:
＜화학식 V＞
Figure 112013076677179-pct00059
(상기 식에서,
R2는 상기에 기재된 의미를 갖는다);
(F) E, A, B 및 V가 상기에 기재된 의미를 갖는 화학식 X-1-d 및 X-2-d의 화합물은, A, B 및 V가 상기에 기재된 의미를 갖는 화학식 X-1-a 및 X-1-b의 화합물을, 임의로 희석제의 존재하에서, 각각의 경우에
하기 화학식 XIII 또는 XIV의 금속 화합물 또는 아민과 반응시키는 경우에 얻어짐이 확인되었다:
＜화학식 XIII＞
Figure 112013076677179-pct00060
＜화학식 XIV＞
Figure 112013076677179-pct00061
(상기 식에서,
Me는 1가 또는 2가 금속(바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 마그네슘 또는 칼륨)이고,
t는 수 1 또는 2이고,
R10, R11, R12는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬(바람직하게는 C1-C8-알킬)이고, Me의 경우에 R10은 또한 기 COO 또는 HCOO일 수 있다).
예를 들어, 방법(Aα)에 따라, 8-메톡시-1-아자스피로[4,5]데칸-2,4-디온 및 2,5-디메틸브로모벤젠이 출발 물질로 사용되는 경우에, 반응 과정은 하기 도식으로 표시될 수 있다:
Figure 112013076677179-pct00062
예를 들어, 방법(Aß)에 따라, 3-메톡시카르보닐-8-메톡시-1-아자스피로-[4,5]-데칸-2,4-디온 및 2,5-디메틸브로모벤젠이 출발 물질로 사용되는 경우에, 본 발명에 따른 방법의 과정은 하기 반응 도식으로 표시될 수 있다:
Figure 112013076677179-pct00063
예를 들어, 방법(B)에 따라, N-에톡시카르보닐아세틸-1-아미노-4-메톡시-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르가 출발 물질로 사용되는 경우에, 본 발명에 따른 방법의 과정은 하기 반응 도식으로 표시될 수 있다:
Figure 112013076677179-pct00064
예를 들어, 방법(C)에 따라, 3-메톡시카르보닐-8-메톡시-1-아자스피로[4,5]데칸-2,4-디온 및 과량의 수성 염기가 출발 물질로 사용되는 경우에, 반응의 과정은 하기 반응 도식으로 표시될 수 있다:
Figure 112013076677179-pct00065
예를 들어, 방법(Dα)에 따라, 8-메톡시-1-아자스피로[4,5]데칸-2,4-디온 및 아세틸 클로라이드가 출발 물질로 사용되는 경우에, 본 발명에 따른 방법의 과정은 하기 반응 도식으로 표시될 수 있다:
Figure 112013076677179-pct00066
예를 들어, 방법(D ß)에 따라, 8-메톡시-1-아자스피로-[4,5]-데칸-2,4-디온 및 아세트산 무수물이 출발 물질로 사용되는 경우에, 본 발명에 따른 방법의 과정은 하기 반응 도식으로 표시될 수 있다:
Figure 112013076677179-pct00067
예를 들어, 방법(E)에 따라, 8-메톡시-1-아자스피로[4,5]데칸-2,4-디온 및 클로로포름산 에틸 에스테르가 출발 물질로 사용되는 경우에, 본 발명에 따른 방법의 과정은 하기 반응 도식으로 표시될 수 있다:
Figure 112013076677179-pct00068
예를 들어, 방법(F)에 따라, 8-메톡시-1-아자스피로[4,5]데칸-2,4-디온 및 예를 들어 수산화나트륨(등몰)이 출발 물질로 사용되는 경우에, 반응의 과정은 하기와 같이 표시될 수 있다:
Figure 112013076677179-pct00069
본 발명에 따른 방법(B)에서 출발 물질로 요구된 하기 화학식 XII의 화합물은 신규하다:
＜화학식 XII＞
Figure 112013076677179-pct00070
상기 식에서,
A, B 및 R8은 상기에 기재된 의미를 갖는다.
화학식 XII의 아실아미노산 에스테르는, 예를 들어 하기 화학식 XV의 아미노산 유도체를 하기 화학식 XVI의 치환된 말론산 반-에스테르 클로라이드로 아실화시키는 경우에 얻어진다(문헌[Chem. Reviews 52, 237-416 (19953); Bhattacharya, Indian J. Chem. 6, 341-5, 1968] 참조):
＜화학식 XV＞
Figure 112013076677179-pct00071
＜화학식 XVI＞
Figure 112013076677179-pct00072
상기 식에서,
A, B 및 R8은 상기에 기재된 의미를 갖는다.
또한, 상기 방법(B)에 사용된 하기 화학식 XII의 출발 물질은, 하기 화학식 XVII의 1-아미노카르보니트릴을, 하기 화학식 XVI의 말론산 반-에스테르 클로라이드와 반응시켜서 하기 화학식 XVIII의 화합물을 얻은 다음, 이것에 산성 알콜분해를 실시하는 경우에 제조될 수 있다:
＜화학식 XII＞
Figure 112013076677179-pct00073
＜화학식 XVII＞
Figure 112013076677179-pct00074
＜화학식 XVI＞
Figure 112013076677179-pct00075
＜화학식 XVIII＞
Figure 112013076677179-pct00076
상기 식에서,
A, B 및 R8은 상기에 기재된 의미를 갖는다.
화학식 XVIII의 화합물도 마찬가지로 신규하며, 이것은 서두에서 인용된 문헌에, 또는 예를 들어 EP-A-595 130에 기재되어 있는 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 화학식 XVII의 화합물의 몇몇은 상업적으로 입수가능하고, 몇몇은 예를 들어 WO 2008/128058에 공지되어 있고, 몇몇은 또한 신규하며, 예를 들어 EP-A-595 130에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
또한, 상기 방법(B)에 사용된 하기 화학식 XII의 출발 물질은,
하기 화학식 XVII의 1-아미노카르보니트릴을, 하기 화학식 XIX의 시아노아세트산과 반응시켜 하기 화학식 XX의 화합물을 얻은 다음, 이것에 산성 알콜 분해를 실시하는 경우에 제조될 수 있다:
＜화학식 XII＞
Figure 112013076677179-pct00077
＜화학식 XVII＞
Figure 112013076677179-pct00078
＜화학식 XIX＞
Figure 112013076677179-pct00079
＜화학식 XX＞
Figure 112013076677179-pct00080
상기 식에서,
A, B 및 R8은 상기에 기재된 의미를 갖는다.
화학식 XX의 화합물은 마찬가지로 신규하고, 이것은 서두에서 인용된 문헌에 기재되어 있는 공지된 방법으로 유사하게 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 (D), (E) 및 (F)를 실시하기 위해 출발 물질로 추가로 필요한, 화학식 III의 산 할라이드, 화학식 IV의 카르복실산 무수물, 화학식 V의 클로로포름산 에스테르, 및 화학식 XIII 및 XIV의 금속 히드록시드, 금속 알콕시드, 금속 카르보네이트, 금속 히드로젠카르보네이트 또는 아민은 유기 또는 무기 화학에 일반적으로 공지된 화합물이다.
또한, 화학식 XV 및 XVII의 화합물은 서두에서 인용된 특허 출원서에 공지되어 있고/있거나, 본원에서 주어진 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 XVI 및 XIX의 화합물은 상업적으로 입수가능하다.
방법(B)는, A, B 및 R8이 상기에 기재된 의미를 갖는 화학식 XII의 화합물에 희석제의 존재하에서 그리고 염기의 존재하에서 분자내적 축합을 실시함을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 방법(B)에서 사용될 수 있는 희석제는, 반응 참여물질에 대해 불활성인 모든 유기 용매이다. 하기 것들이 바람직하게 사용될 수 있다: 탄화수소, 예컨대 톨루엔 및 자일렌, 또한 에테르, 예컨대 디부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 글리콜 디메틸 에테르 및 디글리콜 디메틸 에테르, 또한 극성 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드, 술폴란, 디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리돈, 및 또한 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 및 tert-부탄올.
본 발명에 따른 방법(B)를 실시하는 경우에 모든 통상적인 양성자 수용체(proton acceptor)가 염기(탈양성자화제)로 사용될 수 있다. 하기 것들이 바람직하게 사용될 수 있다: 상 이동 촉매, 예컨대 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 아도겐 464(=메틸트리알킬(C8-C10)암모늄 클로라이드) 또는 TDA 1(=트리스(메톡시에톡시에틸)아민)의 존재하에서 또한 사용될 수 있는, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 옥시드, 히드록시드 및 카르보네이트, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 산화마그네슘, 산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산칼슘. 또한, 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 또는 칼륨이 사용될 수 있다. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 아미드 및 히드라이드, 예컨대 아미드화나트륨, 수소화나트륨 및 수소화칼륨, 및 또한 알칼리 금속 알콜레이트, 예컨대 메틸화나트륨, 에틸화나트륨 및 tert-부틸화칼륨을 사용하는 것이 또한 가능하다.
본 발명에 따른 방법(B)를 실시하는 경우에 반응 온도는 비교적 큰 범위 내에서 가변될 수 있다. 일반적으로 작업 온도는 -75℃ 내지 200℃, 바람직하게는 -50℃ 내지 150℃이다. 본 발명에 따른 방법(A)는 대기압 하에서 일반적으로 실시된다.
본 발명에 따른 방법(B)를 실시하는 경우에, 화학식 XII의 반응 성분 및 탈양성자화 염기는 등몰 양 내지 약 두 배의 등몰 양으로 일반적으로 사용된다. 그러나, 하나 또는 다른 성분을 비교적 과량으로(3몰 이하) 사용하는 것이 또한 가능하다.
방법(C)는, A, B 및 R8이 상기에 기재된 의미를 갖는 화학식 X-2의 화합물을 희석제의 존재하에서 그리고 임의로는 염기 또는 산의 존재 하에서 가수분해시키고 탈카르복실화시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 방법(C)에서 사용될 수 있는 희석제는, 반응 참여물질에 대해 불활성인 모든 유기 용매이다. 하기 것들이 바람직하게 사용될 수 있다: 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 글리콜 디메틸 에테르 및 디글리콜 디메틸 에테르, 또한 극성 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드, 술폴란, 디메틸 포름아미드 및 N-메틸피롤리돈, 및 또한 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 및 tert-부탄올, 또한 물.
본 발명에 따른 방법(C)를 실시하는 경우에, 모든 통상적인 가성 알칼리 용액(lye) 형성 염기가 염기로 사용될 수 있다. 하기 것들이 바람직하게 사용될 수 있다: 알칼리 금속 및 및 알칼리 토금속 옥시드, 히드록시드 및 카르보네이트, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 산화마그네슘, 산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산칼슘.
본 발명에 따른 방법(C)를 실시하는 경우에, 모든 통상적인 무기 및 유기 산이 산으로 사용될 수 있다. 무기 산으로, 하기 것들이 바람직하게 사용될 수 있다: 예를 들어, 염산, 황산, 인산, 질산. 유기 산으로, 하기 것들이 바람직하게 사용될 수 있다: 예를 들어, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 시트르산, 및 그 수용액.
특수한 특성으로, 방법(C)에서 사용된 화학식 X-2의 화합물은 산으로 자가촉매적으로(autocatalytically) 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법(C)를 실시하는 경우에, 반응 온도는 비교적 큰 범위 내에서 가변될 수 있다. 일반적으로, 작업 온도는 -20℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이다. 본 발명에 따른 방법(C)는 일반적으로 대기압 아래에서 실시된다.
본 발명에 따른 방법(C)를 실시하는 경우에, 화학식 X-2의 반응 성분 및 염기 또는 산은 등몰 양 내지 약 두 배의 등몰 양으로 일반적으로 사용된다. 그러나, 상기 염기 또는 산을 비교적 과량으로, 또는 촉매적으로 사용하는 것이 또한 가능하다.
방법(Dα)는, 화학식 X-1 또는 X-2의 화합물을, 임의로 희석제의 존재하에서 그리고 임의로 산 결합제의 존재 하에서 각각의 경우에 화학식 III의 카르복실산 할라이드와 반응시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 방법(Dα)에서 사용될 수 있는 희석제는, 산 할라이드에 대해 불활성인 모든 용매이다. 하기 것들이 바람직하게 사용될 수 있다: 탄화수소, 예컨대 벤진, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 테트랄린, 또한 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 클로로벤젠 및 o-디클로로벤젠, 또한 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸 이소프로필 케톤, 또한 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산, 또한 카르복실산 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 및 또한 강한 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드및 술폴란. 산 할라이드의 가수분해 안정성이 허용된다면, 반응은 또한 물의 존재하에서 실시될 수 있다.
본 발명에 따른 방법(Dα)에 따른 반응에서, 적합한 산 결합제는 모든 통상적인 산 수용체이다. 하기 것들이 바람직하게 사용될 수 있다: 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 디아자비시클로옥탄(DABCO), 디아자비시클로운데센(DBU), 디아자비시클로노넨(DBN), 후니그 염기(Huenig base) 및 N,N-디메틸아닐린, 또한 알칼리 토금속 옥시드, 예컨대 산화마그네슘 및 산화칼슘, 또한 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 카르보네이트, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산칼슘, 및 또한 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨.
본 발명에 따른 방법(Dα) 동안의 반응 온도는 비교적 큰 범위 내에서 가변될 수 있다. 일반적으로, 작업 온도는 -20℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다.
본 발명에 따른 방법(Dα)를 실시하는 경우에, 화학식 X-1 또는 X-2의 출발 물질, 및 화학식 III의 카르복실산 할라이드는 각각의 경우에 대략 등몰 양으로 일반적으로 사용된다. 그러나, 카르복실산 할라이드를 비교적 과량으로(5 몰 이하)사용하는 것이 또한 가능하다. 워크업(work-up)은 통상적인 방법에 따라서 실시된다.
방법(Dβ)는, 화학식 X-1 또는 X-2의 화합물을, 임의로 희석제의 존재하에서 그리고 임의로 산 결합제의 존재 하에서 각각의 경우에 화학식 IV의 카르복실산 무수물과 반응시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 방법(Dß)에서 사용될 수 있는 희석제는 바람직하게는, 산 할라이드를 사용하는 경우에 또한 바람직하게 고찰되는 그러한 희석제이다. 또한, 과량으로 사용된 카르복실산 무수물은 또한 동시에 희석제로 작용할 수 있다.
방법(Dß)에서 임의로 첨가된 적합한 산 결합제는 바람직하게는, 산 할라이드를 사용하는 경우에 또한 바람직하게 고찰되는 그러한 산 결합제이다.
본 발명에 따른 방법(Dß) 동안의 반응 온도는 비교적 큰 범위 내에서 가변될 수 있다. 일반적으로, 작업 온도는 -20℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다.
본 발명에 따른 방법(Dß)를 실시하는 경우에, 화학식 X-1 또는 X-2의 출발 물질, 및 화학식 IV의 카르복실산 무수물은 각각의 경우에 대략 등몰 양으로 일반적으로 사용된다. 그러나, 카르복실산 무수물을 비교적 큰 과량(5 몰 이하)으로 사용하는 것이 또한 가능하다. 워크-업은 통상적인 방법에 따라서 실시된다.
과정에는 일반적으로, 과량으로 존재하는 카르복실산 무수물 및 희석제, 및 또한 생성되는 카르복실산을 증류에 의해, 또는 유기 용매 또는 물을 사용한 세척에 의해 제거하는 것이 포함된다.
방법(E)는, 화학식 X-1 또는 X-2의 화합물을, 임의로 희석제의 존재하에서 그리고 임의로 산 결합제의 존재하에서 각각의 경우에 화학식 V의 클로로포름산 에스테르와 반응시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 방법(E)에서 적합한 산 결합제는 모든 통상적인 산 수용체이다. 하기 것들이 바람직하게 사용될 수 있다: 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, DABCO, DBU, DBN, 후니그 염기 및 N,N-디메틸아닐린, 또한 알칼리 토금속 옥시드, 예컨대 산화마그네슘 및 산화칼슘, 또한 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 카르보네이트, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산칼슘, 및 또한 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨.
본 발명에 따른 방법(E)에서 사용될 수 있는 희석제는, 클로로포름산 에스테르에 대해 불활성인 모든 용매이다. 하기 것들이 바람직하게 사용될 수 있다: 탄화수소, 예컨대 벤진, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 테트랄린, 또한 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 클로로벤젠 및 o-디클로로벤젠, 또한 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸 이소프로필 케톤, 또한 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산, 또한 카르복실산 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또한 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 및 또한 강한 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 술폴란.
본 발명에 따른 방법(E)를 실시하는 경우에, 반응 온도는 비교적 큰 범위 내에서 가변될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃이다.
본 발명에 따른 방법(E)는 대기압 아래에서 일반적으로 실시된다.
본 발명에 따른 방법(E)를 실시하는 경우에, 화학식 X-1 또는 X-2의 출발물질, 및 화학식 V의 상응하는 클로로포름산 에스테르는 각각의 경우에 대략 등몰 양으로 일반적으로 사용된다. 그러나, 하나 또는 다른 성분을 비교적 큰 과량(2 몰 이하)으로 사용하는 것이 또한 가능하다. 워크-업은 통상적인 방법으로 실시된다. 일반적으로, 과정에는 침전된 염의 제거, 및 희석제의 추출에 의한 남아있는 반응 혼합물의 농축이 포함된다.
방법(F)는, 화학식 X-1 또는 X-2의 화합물을 임의로 희석제의 존재 하에서 각각의 경우에 본 발명에 따른 방법(A)의 경우에서 특정되는 화학식 XIII의 금속 아미드, 금속 히드라이드, 금속 히드록시드, 금속 알콕시드, 금속 카르보네이트 또는 금속 히드로카르보네이트, 또는 화학식 XIV의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 방법(F)에서 사용될 수 있는 희석제는 바람직하게는 방법(A)의 경우에서 특정된 용매, 및 또한 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 및 또한 물이다. 본 발명에 따른 방법(F)는 대기압 아래에서 일반적으로 실시된다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃이다.
제조 실시예
주해: Me는 메틸을 나타내고; Et는 에틸을 나타낸다.
실시예 1 : 5,5-디메틸-3-페닐피롤리딘-2,4-디온
Figure 112013076677179-pct00081
아르곤 하, 가열-건조시킨 장치 내에, 23 mg의 Pd(OAc)2, 69 mg의 디-tert-부틸(2'-메틸비페닐-2-일)포스핀, 및 15 ml의 공기 비함유 디옥산 중의 2.44 g K3PO4를 초기 충전물로 도입시켰다. 763 mg의 5,5-디메틸피롤리딘-2,4-디온 및 785 mg의 브로모벤젠을 첨가하고, 혼합물을 환류 하 16시간 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두고, 20 ml의 메탄올로 희석 및 여과시키고, 필터 잔류물을 10 ml의 MeOH로 후세척하였다. 합한 여과액을 회전 증발기 상에서 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 20 ml의 물에 용해시키고 묽은 염산을 사용하여 약산성으로 만들었다. 침전된 고체를 흡입을 사용하여 여과시키고, 10 ml의 물로 세척하였다. 그 후, 필터를 아세톤으로 세척하고, 여과액을 증발에 의해 농축시켰다. 이에 의해, GC/MS에 따라 93.8%의 순도를 갖는 1.01 g의 고체를 얻었다.
GC/MS: m/e = 203 (M+, 20%), 118 (M-NHCMe2CO, 100%).
Figure 112013076677179-pct00082
실시예 2 : 5,5-디메틸-3-(2-메틸페닐)피롤리딘-2,4-디온
Figure 112013076677179-pct00083
브로모벤젠 대신에 855 mg의 2-브로모톨루엔을 사용하는 것을 제외하고 과정은 실시예 1에서와 같았다. 이에 의해, GC/MS에 따른 86.3%의 순도를 갖는 0.84 g의 고체를 얻었다.
GC/MS: m/e = 217 (M+, 30%), 132 (M - NHCMe2CO, 100%).
실시예 3 : 5,5-디메틸-3-(3- 메틸페닐 ) 피롤리딘 -2,4- 디온
Figure 112013076677179-pct00084
브로모벤젠 대신에 855 mg의 3-브로모톨루엔을 사용하는 것을 제외하고 과정은 실시예 1에서와 같았다. 이에 의해, GC/MS에 따른 92%의 순도를 갖는 1.17 g의 고체를 얻었다.
GC/MS: m/e = 217 (M+, 20%), 132 (M - NHCMe2CO, 100%).
실시예 4 : 5,5-디메틸-3-(3-메틸페닐)피롤리딘-2,4-디온
Figure 112013076677179-pct00085
아르곤 하에서, 가열-건조시킨 장치 내에, 1.0 g의 고체 수산화나트륨(소위 "마이크로필(micropill)" 형태) 및 15 ml의 물- 및 공기 비함유 N-메틸피롤리돈(NMP)을 초기 충전물로 도입시켰다. 교반시키면서, 그 후 1.907 g의 5,5-디메틸피롤리딘-2,4-디온을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 그 후, 1.71 g의 3-브로모톨루엔을 첨가하고 반응 혼합물을 125℃로 가열하였다. 그 후, 이 온도에서, 0.328 g의 트리페닐포스핀 및 89 mg의 PdCl2를 첨가하였다. 상기 혼합물을 125℃에서 4시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각되게 두고, 20 ml의 얼음물 내로 교반시키고, 묽은 염산을 사용하여 pH 2로 조정하였다. 20 ml의 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 교반시키고, 상을 분리시키고, 각각의 경우에 10 ml의 메틸렌 클로라이드를 사용하여 2회 이상 흔들어서 수성 상을 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시킨 다음, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이에 의해, 1.82 g의 목표 생성물(이론의 84%의 수율에 상응함)을 얻었다.
실시예 5 : 3-(4-클로로-2-메틸페닐)-5,5-디메틸피롤리딘-2,4-디온
Figure 112013076677179-pct00086
브로모벤젠 대신에 1.03 g의 2-브로모-5-클로로톨루엔을 사용하는 것을 제외하고 과정은 실시예 1에서와 같았다. 이에 의해, GC/MS에 따른 94.3%의 순도를 갖는 1.37 g의 고체를 얻었다.
GC/MS: m/e = 251 (35Cl에 대한 M+, 25%), 166 (M - NHCMe2CO, 100%).
실시예 6 : 3-(비페닐-3-일)-5,5-디메틸피롤리딘-2,4-디온
Figure 112013076677179-pct00087
브로모벤젠 대신에 1.166 g의 3-브로비페닐을 사용하는 것을 제외하고 과정은 실시예 1에서와 같았다. 이에 의해, GC/MS에 따른 95.4%의 순도를 갖는 1.52 g의 고체를 얻었다.
GC/MS: m/e = 279 (M+, 35%), 194 (M - NHCMe2CO, 90%), 165 (100%).
실시예 7 : 3-(2,5-디메틸페닐)-5,5-디메틸피롤리딘-2,4-디온
Figure 112013076677179-pct00088
브로모벤젠 대신에 0.926 g의 2,5-디메틸브로모벤젠을 사용하는 것을 제외하고 과정은 실시예 1에서와 같았다. 이에 의해, GC/MS에 따른 90%의 순도를 갖는 1.21 g의 고체를 얻었다.
GC/MS: m/e = 231 (M+, 20%), 146 (M - NHCMe2CO, 100%).
실시예 8 : 8-메톡시-3-페닐-1-아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온
Figure 112013076677179-pct00089
5,5-디메틸피롤리딘-2,4-디온 대신에 1.18 g의 8-메톡시-1-아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 사용하는 것을 제외하고 과정은 실시예 1에서와 같았다. 이에 의해, 대략 336 mg의 표제 화합물을 얻었다.
GC/MS: m/e = 273 (M+, 15%), 241 (M - MeOH, 5%), 118 (PhCHCO; 100%).
실시예 9 : 2,2-디메틸-5-옥소-4-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일 에틸카르보네이트
Figure 112013076677179-pct00090
5,5-디메틸피롤리딘-2,4-디온 대신에 1.195 g의 2,2-디메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일 에틸카르보네이트를 사용하는 것을 제외하고 과정은 실시예 1에서와 같았다. 이에 의해, 이론의 69% 수율로 표제 화합물을 얻었다.
GC/MS: m/e = 275 (M+, 2%), 203 (M-72, 80%), 188 (100%), 145 (95%), 118 (M - EtOCO, -NHCMe2CO, 70%), 89 (100%).
실시예 10 : 2,2-디메틸-5-옥소-4-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일 아세테이트
Figure 112013076677179-pct00091
5,5-디메틸피롤리딘-2,4-디온 대신에 1.015 g의 2,2-디메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일 아세테이트를 사용하는 것을 제외하고 과정은 실시예 1에서와 같았다. 이에 의해, 이론의 약 35%의 수율로 표제 화합물을 얻었다. 또한, 아세틸 라디칼을 동일 반응계에서 제거하여, 5,5-디메틸-3-페닐피롤리딘-2,4-디온을 이론의 약 38%의 수율로 얻었다.
GC/MS: m/e = 245 (M+, 2%), 203 (M-42, 100%), 188 (60%), 118 (80%), 43 (50%).
실시예 11 : 8-메톡시-3-페닐-1-아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온
Figure 112013076677179-pct00092
5,5-디메틸-피롤리딘-2,4-디온 대신에 실시예(X-2-a-1)에서와 같이 1.532 g의 메틸 8-메톡시-2,4-디옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고 과정은 실시예 1에서와 같았다. 이에 의해, 이론의 약 90%의 수율로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 12 : 3-(4-클로로-2-메틸페닐)-8-메톡시-1-아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온
Figure 112013076677179-pct00093
브로모벤젠 대신에 1.03 g의 2-브로모-5-클로로톨루엔을 사용하는 것을 제외하고 과정은 실시예 11에서와 같았다. 이에 의해, 이론의 약 22%의 수율로 표제 화합물을 얻었다.
GC/MS: m/e = 321 (35Cl에 대한 M+, 20%), 290 (M-31, 20%), 166 (100%).
실시예 13 : 3-(2,5-디메틸페닐)-8-메톡시-1-아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온
Figure 112013076677179-pct00094
브로모벤젠 대신에 0.925 g의 2,5-디메틸브로모벤젠을 사용하는 것을 제외하고 과정은 실시예 11에서와 같았다. 이에 의해, 이론의 약 20%의 수율로 표제 화합물을 얻었다.
GC/MS: m/e = 301 (M+ 20%), 270 (M-31, 20%), 146 (100%).
실시예 14 : 3-[3-(4-클로로페닐)-6-메틸페닐]-5,5-디메틸피롤리딘-2,4-디온
Figure 112013076677179-pct00095
아르곤 하에서, 가열-건조시킨 장치 내에, 7.4 mg의 Pd(OAc)2, 22 mg의 디-tert-부틸(2'-메틸비페닐-2-일)포스핀, 및 4.8 ml의 공기 비함유 디옥산 중의 0.78 g K3PO4를 초기 충전물로 도입시켰다. 203 mg의 5,5-디메틸피롤리딘-2,4-디온 및 659 mg의 3-(4-클로로페닐)-6-메틸브로모벤젠을 첨가하고, 혼합물을 환류 하 16시간 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두고, 약 6 ml의 메탄올로 희석시키고 여과하고, 여과 잔류물을 약 3 ml의 MeOH로 후세척하였다. 합친 여과액을 회전 증발기 상에서 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 약 6 ml의 물에 용해시키고, 1 N 염산을 사용하여 약산성으로 만들었다. 침전된 고체를 흡입을 사용하여 여과시키고, 약 3 ml의 물로 세척하였다. 그 후, 필터를 아세톤으로 세척하고, 여과액을 증발에 의해 농축시켰다. 이에 의해, 0.597 g의 고체를 얻었다. 물/아세토니트릴(구배)을 사용한 역상 분리를 실시하여, HPLC/MS에 따른 98.6%의 순도를 갖는 93 mg(이론의 14%)을 얻었다.
Figure 112013076677179-pct00096
실시예 X-1-a-1
Figure 112013076677179-pct00097
실시예 X-2-a-4에 따른 500 mg(1.9 mmol)의 화합물을 5분의 기간에 걸쳐, 비등하는 50% 농도의 에탄올/물 혼합물 내로 부분적으로 도입시켰다. 상기 혼합물을 이산화탄소의 방출이 완료될 때까지 환류 하에 교반시키고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하였다. 이에 의해, 275 mg의 무색 분말(이론의 69%)을 얻었다.
Figure 112013076677179-pct00098
실시예 X-2-a-1
방법 B
Figure 112013076677179-pct00099
실시예 XII-1에 따른 28.7 g(0.1 mol)의 화합물을 100 ml의 무수 메탄올 내로 도입시켰다. 20℃에서, 19.5 ml의 메틸화나트륨 용액(메탄올 중의 30% 농도)을 적가한 다음, 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 50 ml의 물을 사용하여 용해시키고, 0℃에서 110 ml의 1 N 염산을 적가하였다. 진공 하에서 농축시켰더니 생성물이 침전되어 나왔는데, 그 후 이것을 50 ml의 얼음물 중에 현탁시키고, 흡입을 사용하여 여과하였다.
수율: 25 g (이론의 97%) m.p. 분해.
Figure 112013076677179-pct00100
HPLC 체류 시간 0.97(방법: 컬럼 50 x 4.6 mm 이클립스 플러스(Eclipse Plus) C18; 1.8 μm, 구배 0.1% 인산/아세토니트릴; 유속: 2 ml/min, 55℃)
하기 화학식 X-2-a의 화합물을 실시예(X-2-a-1)와 유사하게 그리고 일반적인 제조 지시에 따라서 얻었다:
＜화학식 X-2-a＞
Figure 112013076677179-pct00101
Figure 112013076677179-pct00102
Figure 112013076677179-pct00103
실시예 XII-1
Figure 112013076677179-pct00104
117.4 g(0.525 mol)의 시스-1-아미노-4-메톡시시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 1000 ml의 무수 테트라히드로푸란(THF) 내로 도입시키고, 153.3 ml(1.1 mol)의 트리에틸아민과 혼합시키고, 20℃에서 30 ml의 무수 THF 중의 68.3 g(0.5 mol)의 말론산 에틸 클로라이드를 적가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반시키고, 1 l의 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기 상을 건조시키고 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물(172 g)을 용리제로 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 2:1을 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 85.6 g (이론의 59.6%), m.p. 74℃
Figure 112013076677179-pct00105
하기 화학식 XII의 화합물을, 실시예 XII-1과 유사하게 그리고 일반적인 제조 지시에 따라서 얻었다:
＜화학식 XII＞
Figure 112013076677179-pct00106
Figure 112013076677179-pct00107
Figure 112013076677179-pct00108
실시예 X-1-b-1 : 2,2-디메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일 아세테이트
＜화학식 X-1-b-1＞
Figure 112013076677179-pct00109
0 내지 5℃에서, 20 ml 메틸렌 클로라이드 중의 4.08 g 아세틸 클로라이드의 용액을, 50 ml 메틸렌 클로라이드 중의 6.36 g 5,5-디메틸피롤리딘-2,4-디온 및 5.57 g 트리에틸아민클로라이드의 용액에 적가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 대략 1시간의 기간에 걸쳐 실온에 도달하도록 둔 다음, 추가 24시간 동안 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 50 ml의 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 각각의 경우에 50 ml의 물로 2회, 각각의 경우에 25 ml의 5% 농도 수산화나트륨 용액으로 2회 그리고 50 ml의 NaCl 포화 수용액으로 1회 흔들어서 추출하였다. 건조, 및 증발에 의해 농축시켜, 1.58 g의 표제 화합물을 HPLC에 따른 97%의 순도로 얻었다.
LC/MS: m/e = 170 (MH+).
Figure 112013076677179-pct00110
실시예 X-1-c-1 : 2,2-디메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일 에틸카르보네이트
＜화학식 X-1-c-1＞
Figure 112013076677179-pct00111
0 내지 5℃에서, 20 ml 메틸렌 클로라이드 중의 5.82 g 클로로포름산 에틸 에스테르의 용액을, 50 ml 메틸렌 클로라이드 중의 6.36 g 5,5-디메틸피롤리딘-2,4-디온 및 5.57 g 트리에틸아민클로라이드의 용액에 적가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 대략 1시간의 기간에 걸쳐 실온에 도달하도록 둔 다음, 추가 24시간 동안 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 50 ml의 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 각각의 경우에 50 ml의 물로 2회, 각각의 경우에 25 ml의 5% 농도 수산화나트륨 용액으로 2회, 그리고 50 ml의 NaCl 포화 수용액으로 1회 흔들어서 추출하였다. 건조, 및 증발에 의해 농축시켜, 3.66 g의 표제 화합물을 HPLC에 따른 98%의 순도로 얻었다.
LC/MS: m/e = 200 (MH+).
Figure 112013076677179-pct00112
실시예 XVIII-1:
Figure 112013076677179-pct00113
5.72 g(30 mmol)의 1-아미노-4-메톡시시클로헥산카르보니트릴 히드로클로라이드(시스/트랜스 약 1:1)를 60 ml의 테트라히드로푸란(THF) 내 초기 충전물로 도입시키고, 8.36 ml(60 mmol)의 트리에틸아민 및 10 mg의 스테글리흐 염기(Steglich base)와 혼합시켰다. 0 내지 10℃에서, 5 ml THF 중의 4.1 g(30 mmol)의 말론산 메틸 에스테르 클로라이드를 적가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 후교반시키고 나서, 흡입을 사용하여 여과시키고, THF로 후세척하고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을, 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1을 사용하는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 의해, 4.96 g(이론의 65%)의 시스/트랜스 이성질체 혼합물을 약 7:3의 비로 얻었다.
Figure 112013076677179-pct00114
실시예 XX-1:
Figure 112013076677179-pct00115
9.53 g(50 mmol)의 1-아미노-4-메톡시-시클로헥산카르보니트릴 x HCl(시스/트랜스 혼합물 약 1:1) 및 4.25 g(50 mmol)의 시아노아세트산을, 25 ml 피리딘 내 초기 충전물로 도입시켰다. 그 후, 냉각 없이, 25 ml 피리딘 중의 5.1 g(50 mmol)의 아세톤 히드라이드를 적가하고, 첨가 후에, 혼합물을 즉시 워크업하였다. 피리딘을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 각각의 경우에 20 ml의 톨루엔과 함께 2회 용해시키고 다시 증발시켰다. 그 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 건조 및 증발을 실시하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 구배 9:1 내지 4:1을 사용하는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 사전정제하였다. 이에 의해, 강한 식초 냄새가 나는 6.86 g의 왁스를 얻었다; 이것을 50 ml의 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 흡입을 사용하여 여과하여, 1.61 g(이론의 14.6%)의 백색 분말을 얻었다.
Figure 112013076677179-pct00116

Claims (9)

  1. 하기 화학식 X의 화합물을 희석제 중에서 염기, 팔라듐 촉매 및 하기 화학식 XII'의 포스핀 리간드의 존재하에서 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    ＜화학식 I＞
    Figure 112017093555436-pct00117

    ＜화학식 X＞
    Figure 112017093555436-pct00145

    ＜화학식 XI＞
    Figure 112017093555436-pct00146

    ＜화학식 XII'＞
    Figure 112017093555436-pct00147

    상기 식에서,
    W는 수소, 염소, 메틸, 에틸 또는 메톡시이고,
    X는 수소, 염소, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고,
    Y 및 Z는 서로 독립적으로, 수소, 염소, 메틸 또는 하기 라디칼이고
    Figure 112017093555436-pct00148

    (여기서, 이 경우에 라디칼 Y 또는 Z 중 단 하나만이
    Figure 112017093555436-pct00149
    일 수 있고,
    V1은 수소, 플루오린 또는 염소이고,
    V2는 수소, 플루오린 또는 염소임),
    A는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필이고,
    B는 수소 또는 메틸이고,
    A, B 및 이들이 결합되는 탄소 원자는, 하나의 고리원(ring member)이 산소로 대체될 수 있고 플루오린, 염소, 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 트리플루오로에톡시로 일치환될 수 있는 포화된 C5-C6-시클로알킬이거나,
    A, B 및 이들이 결합되는 탄소 원자는, 산소가 개재 또는 비개재되는 알킬리덴디일 기 또는 2개의 비직접적으로 인접한 산소 원자를 함유하는 알킬리덴디일 기로 치환될 수 있는 C6-시클로알킬이고, 여기서 5원 또는 6원 케탈이 형성되고 각각이 메틸로 일치환 또는 이치환될 수 있고,
    G는 수소 (a) 또는 하기 기 중 하나이고
    Figure 112017093555436-pct00150

    (상기 기 설명에서,
    E는 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐, 세슘, 마그네슘, 칼슘 이온 또는 암모늄 이온이고,
    R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고,
    R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸이거나, 벤질임),
    V는 수소이거나,
    V는 COOR8이고,
    여기서 R8은 알킬이고,
    상기 화학식 XI에서의 W, X, Y 및 Z는 상기에 기재된 의미를 가지고,
    Q는 트리플레이트, 브로민 또는 아이오딘이고,
    라디칼 R', R" 및 R"'는 서로 독립적으로, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노, C1-C6-디알킬아미노로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C1-C12-알킬, C5-C10-시클로알킬, C6-C10-아릴이거나; C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노 또는 C1-C6-디알킬아미노로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐이다.
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