KR20140063792A - ２-옥소-２Ｈ-사이클로헵타［ｂ］푸란 유사체의 제조 방법 - Google Patents

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마사히로 혼마
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Abstract

의약의 중간체로서 유용한 2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란 유사체를, 고수율, 저가 및 고순도로 용이하게 제조하는 방법에 있어서,
화학식 I:
화학식 I
Figure pct00014

[R은 수소 원자 또는 분기되어도 좋은 저급 알킬기(탄소수 1 내지 5)]로 표시되는 2-클로로트로폰 유사체와 말론산디메틸에스테르를, 알코올 용매 중, 알칼리금속 수산화물의 존재하에서 반응시켜서,
화학식 II:
화학식 II
Figure pct00015

[R은 상기와 동일한 의미]로 표시되는 2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란 유사체를 제조하는 방법.

Description

２-옥소-２Ｈ-사이클로헵타［ｂ］푸란 유사체의 제조 방법{METHOD OF PRODUCING 2-OXO-2H-CYCLOHEPTA[b]FURAN ANALOGUE}
본 발명은, 의약 합성의 중간체로서 유용한 2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란 유사체의 제조 방법에 관한 것이다.
종래부터, 2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란 유사체는 의약 합성의 중간체로서 사용되고 있다. 예를 들면, 화학식 III으로 표시되는 메틸 5-이소프로필-2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실레이트는 항궤양제의 에구알렌나트륨(등록상표명 아주록사)의 제조 중간체로서 유용하다.
화학식 III
Figure pct00001
2-클로로트로폰 유사체로부터 2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란 유사체를 제조하는 방법은 현재까지 몇 개 제안되고 있다. 예를 들면, 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 에탄올 용매 중, 2-클로로-5-이소프로필트로폰(IV)과 말론산디에틸에스테르를, 나트륨에톡사이드의 존재하에서 반응시켜서 에틸 5-이소프로필-2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실레이트(V)를 제조하고 있다(비특허문헌 1). 이 반응에는 수분에 민감한 나트륨에톡사이드를 사용하기 때문에 취급이 어렵다.
반응식 1
Figure pct00002
또한, 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 2-클로로-5-이소프로필트로폰(IV)과 말론산디에스테르에스테르를 t-부틸아민 또는 나트륨알콕사이드의 존재하에서 반응시켜서, 메틸 5-이소프로필-2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실레이트(V)를 합성하고, 아줄렌 유도체(VI)를 제조하고 있다(비특허문헌 2, 특허문헌 1). 이 반응에는 t-부틸아민과 같은 고가의 화합물을 사용하고 있다.
반응식 2
Figure pct00003
따라서, 2-클로로-5-이소프로필트로폰과 말론산디에스테르에스테르를 반응시켜서 저렴하고 효율적으로 2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란 유사체를 얻기 위한, t-부틸아민이나 나트륨알콕사이드를 대신하는 화합물의 발견이 요망된다.
일본 공개특허공보 특개평3-193743호
Chemical Abstracts, 54권, 10509a, 1960년 Tetrahedron, 27권, 3359면, 1971년
본 발명은, 2-클로로트로폰 유사체와 말론산디메틸에스테르를 반응시켜서, 2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란 유사체를 제조함에 있어서, 상기의 t-부틸아민이나 나트륨알콕사이드를 대신하는, 저렴하며 취급하기 쉽고, 또한 고수율 고순도로 제조할 수 있는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 2-클로로트로폰 유사체와 말론산디메틸에스테르의 반응을, 알코올 용매 중, 알칼리금속 수산화물, 특히 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재하에서 실시함으로써, 온화한 조건하에서 원만하게 반응이 진행되어 2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란 유사체(II)를 고수율 및 고순도로 제조할 수 있는 것을 찾아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 화학식 I:
화학식 I
Figure pct00004
(상기 화학식 I에서, R은 수소 원자 또는 분기되어도 좋은 저급 알킬기(탄소수 1 내지 5)이다)
로 표시되는 2-클로로트로폰 유사체와 말론산디메틸에스테르를, 알코올 용매 중, 알칼리금속 수산화물의 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 II:
화학식 II
Figure pct00005
(상기 화학식 II에서, R은 상기와 동일한 의미이다)
로 표시되는 2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란 유사체의 제조 방법이다.
상기의 알칼리금속 수산화물은, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 바람직하다. 또한, 상기의 알코올 용매는 메탄올이 바람직하다. 또한, 상기의 반응에 있어서, 2-클로로트로폰 유사체(I) 1mol에 대하여 말론산디메틸에스테르 및 알칼리금속 수산화물을 각각 0.5 내지 3.0mol 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서는, 2-클로로트로폰 유사체와 말론산디메틸에스테르를 반응시켜서, 2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란 유사체를 제조함에 있어서, 알칼리금속 수산화물을 사용하기 때문에, 고수율 및 고순도로 제조할 수 있다. 또한, 알칼리금속 수산화물은 저렴하고 취급하기 쉽기 때문에, 2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란 유사체를 저렴한 비용으로 용이하게 제조할 수 있다. 즉, 본 발명에 의해, 의약의 중간체로서 유용한 2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란 유사체를, 고수율, 저가 및 고순도로 용이하게 수득할 수 있다.
상기의 화학식 I 및 화학식 II로 표시되는 화합물에 있어서, R은 수소 원자 또는 분기되어도 좋은 저급 알킬기(탄소수 1 내지 5)이다. 여기에서, 분기되어도 좋은 저급 알킬기는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 펜틸기, 사이클로펜틸기 등이다. 출발 원료인 화학식 I로 표시되는 2-클로로트로폰 유사체는, 이미 알려진 방법으로 제조할 수 있다(예를 들면, Journal of American Chemical society, 74권, 5683면, 1952년, Journal of 0rganic Chemistry, 43권, 3621면, 1978년, 특허문헌 1).
본 발명에서의, 화학식 I로 표시되는 2-클로로트로폰 유사체로부터 화학식 II로 표시되는 2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란을 제조하는 방법을 반응식 3에 나타낸다.
반응식 3
Figure pct00006
(상기 반응식 3에서, R은 상기와 동일한 의미이다)
이 반응에서, 2-클로로트로폰 유사체(I) 1mol에 대하여, 말론산디메틸에스테르와 알칼리금속 수산화물을 각각 0.5 내지 3.0mol의 범위로 사용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1.8 내지 2.2mol의 범위이다. 알칼리금속 수산화물로서는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화루비듐, 수산화세슘을 들 수 있지만, 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨이다. 반응 용매는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올 등의 알코올이 사용되며, 바람직하게는 메탄올이다. 반응은 -78℃ 내지 용매 환류 온도에서 실시되고, 바람직한 반응 온도는 -30℃ 내지 10℃의 범위이다.
실시예
본 발명에 대하여 실시예로 설명한다. 실시예는, 2-클로로-5-이소프로필트로폰(IV)과 말론산디에스테르에스테르를 반응시켜서, 메틸 5-이소프로필-2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실레이트(III)를 제조하는 예이다.
또한, 종래 사용되었던 t-부틸아민, 나트륨메톡사이드를 사용한 예를, 비교예 1, 비교예 2로서 제시하였다. 또한, 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(lH-NMR) 데이터의 기재에는 다음의 약호를 사용하였다. 즉, s는 싱글렛, d는 더블렛, t는 트리플렛, q는 콰르텟, m은 멀티플렛, b는 브로드이다. 또한, HPLC 순도의 측정은, 칼럼: Inertsil ODS-2(GL Sciences Inc.), 이동층: 아세토니트릴/물 = 1/1(v/v), 측정 파장: 210nm의 조건에서 실시하였다.
실시예 1
2-클로로-5-이소프로필트로폰(1.494g)과 말론산디메틸(1.9mL)의 메탄올(5.0mL) 용액에, 수산화나트륨(0.656g)의 메탄올(7.OmL) 용액을 -19 내지 -6℃에서 적하한 후, 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 수중에 부어넣고, 실온에서 교반하였다. 고체를 여과한 후, 수세, 건조시켜, 메틸 5-이소프로필-2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실레이트(1.726g)를 황색 고체로서 수득하였다. 상기의 2-클로로-5-이소프로필트로폰과 말론산디메틸과 수산화나트륨의 mol 비는 1:2:2이다. 수율은 85.6%이었다. 또한, HPLC 순도는 99.3%이었다.
Figure pct00007

실시예 2
2-클로로-5-이소프로필트로폰(0.300g)과 말론산디메틸(0.37mL)의 메탄올(1.6mL) 용액에, 수산화칼륨(0.184g)의 메탄올(2.0mL) 용액을 빙냉하에 적하한 후, 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 수중에 부어넣고, 실온에서 교반하였다. 고체를 여과한 후, 수세, 건조시켜, 메틸 5-이소프로필-2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실레이트(0.353g)를 황색 고체로서 수득하였다. 상기의 2-클로로-5-이소프로필트로폰과 말론산디메틸과 수산화칼륨의 mol 비는 1:2:2이다. 수율은 87.4%이었다. 또한, HPLC 순도는 98.5%이었다.
Figure pct00008

비교예 1
2-클로로-5-이소프로필트로폰(3.009g)과 말론산디메틸(3.7mL)의 메탄올(24.0mL) 용액에, t-부틸아민(3.4mL)을 -14 내지 -5℃에서 적하하였다. -16 내지 -9℃에서 1시간 동안 교반한 후, -7 내지 29℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 수중에 부었다. 고체를 여과한 후, 수세, 건조시켜, 메틸 5-이소프로필-2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실레이트(3.234g)를 황색 고체로서 수득하였다. 상기의 2-클로로-5-이소프로필트로폰과 말론산디메틸과 t-부틸아민의 mol 비는 1:2:2이다. 수율은 79.6%이었다. 또한, HPLC 순도는 93.9%이었다.
Figure pct00009

비교예 2
메틸 5-이소프로필-2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실레이트의 제조 방법
2-클로로-5-이소프로필트로폰(0.30Og)과 말론산디메틸(0.37mL)의 메탄올(3.6mL) 용액에, 나트륨메톡사이드의 메탄올 용액(나트륨 0.075g과 메탄올 2.0mL로 조제하였다)을 빙냉하에 적하한 후, 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 수중에 부었다. 고체를 여과한 후, 수세, 건조시켜, 메틸 5-이소프로필-2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실레이트(0.343g)를 황색 고체로서 수득하였다. 상기의 2-클로로-5-이소프로필트로폰과 말론산디메틸과 나트륨메톡사이드의 mol 비는 1:2:2이다. 수율은 84.9%이었다. 또한, HPLC 순도는 98.2%이었다.
Figure pct00010

실시예 및 비교예에서 수득된 목적 화합물의 수율 및 순도를 정리하여 표 1에 기재한다.
Figure pct00011
표 1에 의하면, 본 발명의 실시예 1의 수산화나트륨, 실시예 2의 수산화칼륨을 사용한 것은, 비교예 1의 t-부틸아민, 비교예 2의 나트륨메톡사이드를 사용한 것보다도, 목적 화합물의 순수율(수율×HPLC 순도)이 우수하다는 것을 알 수 있다. 또한, 수산화나트륨, 수산화칼륨은 저렴하고 또한 취급하기 쉽기 때문에 합성 작업이 용이한 이점이 있다.

Claims (4)

  1. 화학식 I:
    화학식 I
    Figure pct00012

    (상기 화학식 I에서, R은 수소 원자 또는 분기되어도 좋은 저급 알킬기(탄소수 1 내지 5)이다)
    로 표시되는 2-클로로트로폰 유사체와 말론산디메틸에스테르를, 알코올 용매 중, 알칼리금속 수산화물의 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 II:
    화학식 II
    Figure pct00013

    (상기 화학식 II에서, R은 상기와 동일한 의미이다)
    로 표시되는 2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란 유사체의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 알칼리금속 수산화물이 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인, 2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란 유사체의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알코올 용매가 메탄올인, 2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란 유사체의 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 2-클로로트로폰 유사체(I) 1mol에 대하여, 말론산디메틸에스테르 및 알칼리금속 수산화물을 각각 0.5 내지 3.0mol 사용하는, 2-옥소-2H-사이클로헵타[b]푸란 유사체의 제조 방법.













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