KR20120058314A - 스타틴 화합물의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물 - Google Patents

스타틴 화합물의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물 Download PDF

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KR20120058314A
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Abstract

본 발명은 스타틴 화합물의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물에 대한 것으로서, 출발 물질과 설포닐 화합물을 반응시켜 제1 중간체 화합물을 제조하는 단계, 상기 제1 중간체 화합물과 포스핀 화합물을 반응시켜 제2 중간체 화합물을 제조하는 단계, 그리고 상기 제2 중간체 화합물을 염기의 존재 하에 카보닐 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다.
상기 스타틴 화합물의 제조방법에 의하면 유해 가스인 HBr 가스 발생 및 발열의 위험이 없어 작업 안정성이 우수하고, 반응 부산물의 제거가 용이하고, 반응 기벽에 화합물이 코팅되는 현상이 없어 작업 용이성이 우수하다. 또한, 사용되는 시약의 위험도가 낮고, 입체 이성질체의 분리가 필요하지 않아 상업적 생산이 용이하다.

Description

스타틴 화합물의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물{METHOD FOR PREPARING STATIN COMPOUND AND INTERMEDIATE COMPOUND USED THEREFOR}
본 발명은 스타틴 화합물의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물에 대한 것으로서, 상기 스타틴 화합물의 제조방법을 통하여 피타바스타틴, 로수바스타틴, 아토르바스타틴 또는 세라바스타틴 등을 제조할 수 있다.
일반적으로 HMG CoA 저해를 통한 콜레스테롤 저하 효과를 나타내는 의약품을 스타틴(statin)이라 하며, 이중 가장 먼저 개발된 제1세대 스타틴으로는 미생물 발효산물인 심바스타틴(simvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin)등이 있고, 제2세대 스타틴으로는 합성스타틴인 아토르바스타틴(Atorvastatin), 플루바스타틴(Fluvastatin), 로수바스타틴(rosurvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin) 등이 있다.
이 중 피타바스타틴은 저밀도지단백콜레스테롤(LDL-C) 수치 저하효과와 함께, 정상보다 낮을 경우 치매나 뇌졸중의 요인이 될 수 있는 고밀도지단백콜레스테롤(HDL-C)을 상승시키는 효과가 있다. 또한, 피타바스타틴은 CYP450에 의해 대사되지 않으므로 약물 상호 작용이 적으며, 고혈압 또는 당뇨병으로 인해 여러 약물을 함께 복용하는 고지혈증 환자에 있어서 약물혈중농도를 안정적으로 유지한다.
이러한 이유로 피타바스타틴 및 이의 중간체들의 상업적인 생산 기술은 많이 연구되어 왔으며, 이들 내용은 유럽특허 제00304063호, 유럽특허 제0520406호, WO 04/070717, WO 02/81451, WO 02/63028, WO 05/063728, WO 03/016317 및 WO 03/064392 등에 개시되어 있다.
특히, 유럽특허 제00304063호에는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화합물 A와 화합물 B를 출발 물질로 하여 총 10단계의 공정을 거쳐 최종 피타바스타틴 소듐염을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 1]
Figure pat00001
그러나 상기 반응식 1에 따른 제조방법은 반응단계가 매우 복잡할 뿐만 아니라, 여러 단계에서 DIBAL(Diisobutylaluminium hydride), n-BuLi과 같이 까다롭고 위험한 조건을 필요로 하는 물질을 사용해야 하며, 입체 선택적인 이차 알코올의 제조과정인 화합물G에서 화합물H를 제조하는 단계에서 입체 이성질체를 분리해야 하는 문제점이 있다.
또한, WO 04/070717에는 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이, 화합물A와 화합물B를 출발 물질로 하여 총 5단계의 공정을 거쳐 피타바스타틴 헤미칼슘염을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 2]
Figure pat00002
그러나, 상기 반응식 2에 따른 제조방법은 매우 고가인 Ru 키랄촉매제를 사용하고 공정상 까다로운 조건을 요하는 LDA(Lithium diisopropylamide)를 사용하므로 산업적으로 이용이 어렵다.
또한, WO 03/064392에는 하기 반응식 3의 피타바스타틴 헤미-칼슘염 제조 방법이 개시되어 있다.
[반응식 3]
Figure pat00003
그러나, 상기 반응식 3에 따른 제조방법은, 제1 단계 반응에서는 고가인 입체선택적 구조인 화합물 B를 출발 물질로 사용하며, 제3 단계 반응에서는 공정상 까다로운 조건을 요하는 BuLi를 사용하고, 제4 단계 반응에서는 고가의 염기인 세슘카보네이트를 사용하는 등의 문제점이 있으며, 제7 단계에서는 입체 선택적인 환원반응 후 이성질체를 분리하는 어려움이 있으므로 산업화하기에는 많은 문제점이 있다.
이상 살펴본 바와 같이, 현재까지 공지된 피타바스타틴 헤미칼슘염 제조방법은 상업적으로 수용 가능한 규모로 생산하기에 비교적 용이하지 않으므로, 보다 간편하고 저렴한 피타바스타틴 헤미칼슘염 제조 공정을 개발할 필요가 있다.
본 발명의 목적은 유해 가스인 HBr 가스 발생 및 발열의 위험이 없어 작업 안정성이 우수하고, 반응 부산물의 제거가 용이하고, 반응기 벽에 화합물이 코팅되는 현상이 없어 작업 용이성이 우수하며, 사용되는 시약의 위험도가 낮고, 입체 이성질체의 분리가 필요하지 않아 상업적 생산이 용이한 스타틴 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 스타틴 화합물의 제조방법에 사용되는 중간체 화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 스타틴 화합물의 제조방법은 출발 물질과 설포닐 화합물을 반응시켜 제1 중간체 화합물을 제조하는 단계, 상기 제1 중간체 화합물과 포스핀 화합물을 반응시켜 제2 중간체 화합물을 제조하는 단계, 그리고 상기 제2 중간체 화합물을 염기의 존재 하에 카보닐 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다.
상기 스타틴 화합물의 제조방법은 하기 화학식 1-1 내지 1-3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 화학식으로 표시되는 출발 물질과 하기 화학식 2로 표시되는 설포닐 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3-1 내지 3-3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 화학식으로 표시되는 제1 중간체 화합물을 제조하는 단계, 상기 제1 중간체 화합물과 하기 화학식 4로 표시되는 포스핀 화합물을 반응시켜 하기 화학식 5-1 내지 5-3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 화학식으로 표시되는 제2 중간체 화합물을 제조하는 단계, 그리고 상기 제2 중간체 화합물을 염기의 존재 하에 카보닐 화합물과 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 1-1]
Figure pat00004
[화학식 1-2]
Figure pat00005
[화학식 1-3]
Figure pat00006
[화학식 2]
R4S(O2)X
[화학식 3-1]
Figure pat00007
[화학식 3-2]
Figure pat00008
[화학식 3-3]
Figure pat00009
[화학식 4]
P+(R5R6R7)
[화학식 5-1]
Figure pat00010
[화학식 5-2]
Figure pat00011
[화학식 5-3]
Figure pat00012
(상기 화학식 1 내지 5에서, 상기 R1은 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기 및 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R2 내지 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 아민기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, 트리메틸실릴옥시기, 디페닐-터트-부틸실릴옥시기, 하이드록시메틸기, -N(CH3)S(O2)CH3 및 -C(H2)OCH3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 X는 할로겐 원자이고, 상기 Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 및 -CH2-CH=CH2-로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다)
상기 카보닐 화합물은 하기 화학식 6으로 표시될 수 있다.
[화학식 6]
Figure pat00013
(상기 화학식 6에 있어서, 상기 R8는 탄소수 1 내지 8의 알킬기이다)
상기 제2 중간체 화합물을 염기의 존재 하에 상기 화학식 6으로 표시되는 카보닐 화합물과 반응시켜 제조된 화합물은 하기 화학식 7-1 내지 7-3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 화학식으로 표시될 수 있다.
[화학식 7-1]
Figure pat00014
[화학식 7-2]
Figure pat00015
[화학식 7-3]
Figure pat00016
(상기 화학식 7-1 내지 7-3에 있어서, 상기 R1은 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기 및 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 아민기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, 트리메틸실릴옥시기, 디페닐-터트-부틸실릴옥시기, 하이드록시메틸기, -N(CH3)S(O2)CH3 및 -C(H2)OCH3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R8는 탄소수 1 내지 8의 알킬기이다)
상기 출발 물질과 상기 설포닐 화합물과 반응시켜 상기 제1 중간체 화합물을 제조하는 단계는 0 내지 40℃에서 0.5 내지 4 시간 동안 이루어질 수 있다.
상기 출발 물질과 상기 설포닐 화합물과 반응시켜 상기 제1 중간체 화합물을 제조하는 단계에서 상기 출발 물질과 상기 알칸 설포닐 할라이드의 중량비는 1:0.5 내지 1:2일 수 있다.
상기 제1 중간체 화합물과 상기 포스핀 화합물을 반응시켜 상기 제2 중간체 화합물을 제조하는 단계는 25 내지 120℃에서 4 내지 20 시간 동안 이루어질 수 있다.
상기 제1 중간체 화합물과 상기 포스핀 화합물을 반응시켜 상기 제2 중간체 화합물을 제조하는 단계에서 상기 제1 중간체 화합물과 상기 포스핀 화합물의 중량비는 1:0.5 내지 1:2 일 수 있다.
상기 제2 중간체 화합물을 염기의 존재 하에 카보닐 화합물과 반응시키는 단계는 0 내지 100℃에서 2 내지 24 시간 동안 이루어질 수 있다.
상기 제2 중간체 화합물을 염기의 존재 하에 카보닐 화합물과 반응시키는 단계에서 상기 제2 중간체 화합물과 상기 카보닐 화합물의 중량비는 1:0.5 내지 1:2일 수 있다.
상기 제2 중간체 화합물을 염기의 존재 하에 카보닐 화합물과 반응시키는 단계에서 상기 염기는 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 리튬 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 수화물, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 메톡사이드 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 제2 중간체 화합물을 염기의 존재 하에 카보닐 화합물과 반응시키는 단계에서 상기 염기는 상기 제2 중간체 화합물 100 중량부에 대하여 5 내지 50 중량부로 첨가될 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 중간체 화합물은 하기 화학식 3-1 내지 3-3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 화학식으로 표시된다.
[화학식 3-1]
Figure pat00017
[화학식 3-2]
Figure pat00018
[화학식 3-3]
Figure pat00019
(상기 화학식 3-1 내지 3-3에 있어서, 상기 R1은 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기 및 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 아민기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, 트리메틸실릴옥시기, 디페닐-터트-부틸실릴옥시기, 하이드록시메틸기, -N(CH3)S(O2)CH3 및 -C(H2)OCH3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 및 -CH2-CH=CH2-로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다)
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 중간체 화합물은 하기 화학식 5-1 내지 5-3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 화학식으로 표시된다.
[화학식 5-1]
Figure pat00020
[화학식 5-2]
Figure pat00021
[화학식 5-3]
Figure pat00022
(상기 화학식 5-1 내지 5-3에 있어서, 상기 R1은 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기 및 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 R2 내지 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 아민기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, 트리메틸실릴옥시기, 디페닐-터트-부틸실릴옥시기, 하이드록시메틸기, -N(CH3)S(O2)CH3 및 -C(H2)OCH3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 및 -CH2-CH=CH2-로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다)
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한 알킬기는 1차 알킬기, 2차 알킬기 및 3차 알킬기를 포함한다.
본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한 모든 화합물 또는 치환기는 치환되거나 비치환된 것일 수 있다. 여기서, 치환된이란 수소가 할로겐 원자, 하이드록시기, 카르복시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 티오기, 메틸티오기, 알콕시기, 나이트릴기, 알데하이드기, 에폭시기, 에테르기, 에스테르기, 카르보닐기, 아세탈기, 케톤기, 알킬기, 퍼플루오로알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 알릴기, 벤질기, 아릴기, 헤테로아릴기, 이들의 유도체 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나로 대체된 것을 의미한다.
상기 스타틴 화합물의 제조방법은 출발 물질과 설포닐 화합물을 반응시켜 제1 중간체 화합물을 제조하는 단계, 상기 제1 중간체 화합물과 포스핀 화합물을 반응시켜 제2 중간체 화합물을 제조하는 단계, 그리고 상기 제2 중간체 화합물을 염기의 존재 하에 카보닐 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다.
상기 제1 중간체 화합물을 제조하는 단계에서 상기 출발 물질은 하기 화학식 1-1 내지 1-3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 화학식으로 표시된다.
[화학식 1-1]
Figure pat00023
[화학식 1-2]
Figure pat00024
[화학식 1-3]
Figure pat00025
상기 화학식 1-1 내지 1-3에서, 상기 R1은 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기 및 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 바람직하게는 시클로알킬기일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 시클로프로필기 또는 이소프로필기일 수 있다.
상기 R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 아민기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, 트리메틸실릴옥시기, 디페닐-터트-부틸실릴옥시기, 하이드록시메틸기, -N(CH3)S(O2)CH3 및 -C(H2)OCH3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다. 상기 R2는 바람직하게 할로겐 원자, 더욱 바람직하게는 플루오르일 수 있으며, 상기 R3은 바람직하게 -N(CH3)S(O2)CH3 또는 -C(H2)OCH3일 수 있다.
상기 Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 및 -CH2-CH=CH2-로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 바람직하게는 -CH2-일 수 있다.
상기 설포닐 화합물은 하기 화학식 2로 표시된다.
[화학식 2]
R4S(O2)X
상기 화학식 2에서 상기 R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 아민기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, 트리메틸실릴옥시기, 디페닐-터트-부틸실릴옥시기, 하이드록시메틸기, -N(CH3)S(O2)CH3 및 -C(H2)OCH3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 바람직하게는 알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸기일 수 있다.
상기 X는 할로겐 원자이고, 바람직하게는 클로라이드일 수 있다.
상기 제조된 제1 중간체 화합물은 하기 화학식 3-1 내지 3-3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 화학식으로 표시된다.
[화학식 3-1]
Figure pat00026
[화학식 3-2]
Figure pat00027
[화학식 3-3]
Figure pat00028
상기 화학식 3-1 내지 3-3에서, 상기 R1은 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기 및 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 바람직하게는 시클로알킬기일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 시클로프로필기 또는 이소프로필기일 수 있다.
상기 R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 아민기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, 트리메틸실릴옥시기, 디페닐-터트-부틸실릴옥시기, 하이드록시메틸기, -N(CH3)S(O2)CH3 및 -C(H2)OCH3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
상기 R2는 바람직하게 할로겐 원자, 더욱 바람직하게는 플루오르일 수 있으며, 상기 R3은 바람직하게 -N(CH3)S(O2)CH3 또는 -C(H2)OCH3일 수 있고, 상기 R4는 바람직하게 알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸기일 수 있다.
상기 Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 및 -CH2-CH=CH2-로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 바람직하게는 -CH2-일 수 있다.
상기 출발 물질과 상기 설포닐 화합물과 반응시켜 상기 제1 중간체 화합물을 제조하는 단계는 상기 출발 물질을 용매에 녹인 후, 상기 설포닐 화합물을 첨가하여 0 내지 40℃에서 0.5 내지 4 시간 동안 반응시킬 수 있고, 바람직하게 0 내지 20℃에서 1 내지 2 시간 동안 반응시킬 수 있다. 상기 반응 온도보다 낮거나 반응 시간이 줄어들 경우 수율이 떨어질 수 있으며 상기 반응 온도 보다 높거나 반응 시간이 길어질 경우 부산물이 생성되므로 명시된 온도와 시간 범위 내에서 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 출발 물질과 상기 설포닐 화합물과 반응시켜 상기 제1 중간체 화합물을 제조하는 단계에서 상기 출발 물질과 상기 알칸 설포닐 할라이드의 중량비는 1:0.5 내지 1:2일 수 있고, 바람직하게 1:0.8 내지 1:1.3일 수 있다. 상기 출발 물질과 상기 알칸 설포닐 할라이드의 함량이 상기 범위 내인 경우 수득률이 높고 부산물이 적게 생기는 점에서 바람직하다.
상기 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 등을 사용할 수 있고, 바람직하게 디클로로메탄을 사용할 수 있으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 제2 중간체 화합물을 제조하는 단계에서 상기 포스핀 화합물은 하기 화학식 4로 표시된다.
[화학식 4]
P+(R5R6R7)
상기 화학식 4에서 상기 R5 내지 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 아민기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, 트리메틸실릴옥시기, 디페닐-터트-부틸실릴옥시기, 하이드록시메틸기, -N(CH3)S(O2)CH3 및 -C(H2)OCH3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
상기 화학식 4로 표시되는 포스핀 화합물은 바람직하게 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀일 수 있으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 제2 중간체 화합물은 하기 화학식 5-1 내지 5-3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 화학식으로 표시된다.
[화학식 5-1]
Figure pat00029
[화학식 5-2]
Figure pat00030
[화학식 5-3]
Figure pat00031
상기 화학식 5-1 내지 5-3에서, 상기 R1은 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기 및 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 바람직하게는 시클로알킬기일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 시클로프로필기 또는 이소프로필기일 수 있다.
상기 R2 내지 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 아민기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, 트리메틸실릴옥시기, 디페닐-터트-부틸실릴옥시기, 하이드록시메틸기, -N(CH3)S(O2)CH3 및 -C(H2)OCH3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
상기 R2는 바람직하게 할로겐 원자, 더욱 바람직하게는 플루오르일 수 있으며, 상기 R3은 바람직하게 -N(CH3)S(O2)CH3 또는 -C(H2)OCH3일 수 있고, 상기 R4는 바람직하게 알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸기일 수 있고, 상기 R5 내지 R7은 바람직하게 페닐기 또는 부틸기일 수 있다.
상기 Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 및 -CH2-CH=CH2-로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 바람직하게는 -CH2-일 수 있다.
상기 제1 중간체 화합물과 상기 포스핀 화합물을 반응시켜 상기 제2 중간체 화합물을 제조하는 단계는 상기 제1 중간체 화합물과 상기 포스핀 화합물을 용매에 첨가하고, 25 내지 120℃에서 4 내지 20 시간 동안 반응시킬 수 있고, 바람직하게 70 내지 120℃에서 5 내지 9 시간 동안 반응시킬 수 있다. 상기 반응 온도보다 낮거나 반응 시간이 줄어들 경우 수율이 떨어질 수 있으며 상기 반응 온도 보다 높거나 반응 시간이 길어질 경우 부산물이 생성되므로 명시된 온도와 시간 범위 내에서 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 제1 중간체 화합물과 상기 포스핀 화합물을 반응시켜 상기 제2 중간체 화합물을 제조하는 단계에서 상기 제1 중간체 화합물과 상기 포스핀 화합물의 중량비는 1:0.5 내지 1:2일 수 있고, 바람직하게 1:0.8 내지 1:1 일 수 있다. 상기 제1 중간체 화합물과 상기 포스핀 화합물의 함량이 상기 범위 내인 경우 반응 시간이 단축되며 높은 수율로 제2 중간체를 얻을 수 있는 점에서 바람직하다.
상기 용매로는 톨루엔, 자일렌, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠 등의 비극성 용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게 톨루엔을 사용할 수 있으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 제2 중간체 화합물을 염기의 존재 하에 카보닐 화합물과 반응시키는 단계에서는 상기 제2 중간체 화합물을 염기로 처리하면 상기 제2 중간체 화합물의 포스포늄 이온으로부터 양성자가 제거되고, 음전하를 가지게 된 탄소가 카보닐 화합물의 카보닐기와 반응하여 이중 결합이 생성된다.
상기 카보닐 화합물은 하기 화학식 6으로 표시되나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[화학식 6]
Figure pat00032
상기 화학식 6에 있어서, 상기 R8는 탄소수 1 내지 8의 알킬기이고, 바람직하게 t-부틸기이다.
상기 제2 중간체 화합물을 상기 카보닐 화합물과 반응시켜 제조된 제3 중간체 화합물은 하기 화학식 7-1 내지 7-3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 화학식으로 표시될 수 있다.
[화학식 7-1]
Figure pat00033
[화학식 7-2]
Figure pat00034
[화학식 7-3]
Figure pat00035
상기 화학식 7-1 내지 7-3에 있어서, 상기 R1은 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기 및 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 바람직하게는 시클로알킬기일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 시클로프로필기 또는 이소프로필기일 수 있다.
상기 R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 아민기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, 트리메틸실릴옥시기, 디페닐-터트-부틸실릴옥시기, 하이드록시메틸기, -N(CH3)S(O2)CH3 및 -C(H2)OCH3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다. 상기 R2는 바람직하게 할로겐 원자, 더욱 바람직하게는 플루오르일 수 있으며, 상기 R3은 바람직하게 -N(CH3)S(O2)CH3 또는 -C(H2)OCH3일 수 있다.
상기 R8는 탄소수 1 내지 8의 알킬기이고, 바람직하게 t-부틸기이다.
상기 제2 중간체 화합물을 염기의 존재 하에 카보닐 화합물과 반응시키는 단계는 0 내지 100℃에서 2 내지 24 시간 동안 반응시킬 수 있고, 바람직하게 25 내지 60℃에서 6 내지 20 시간 동안 반응시킬 수 있다. 상기 반응 온도보다 낮거나 반응 시간이 줄어들 경우 수율이 떨어질 수 있으며 상기 반응 온도 보다 높거나 반응 시간이 길어질 경우 부산물이 생성되므로 명시된 온도와 시간 범위 내에서 반응 시키는 것이 바람직하다.
상기 염기는 금속 수화물, 금속 산화물 또는 금속 탄산염을 사용할 수 있으며, 예를 들면 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 리튬 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 수화물, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 t-부톡사이드 및 소듐 메톡사이드로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 염기는 상기 제2 중간체 화합물 100 중량부에 대하여 5 내지 50 중량부, 바람직하게 10 내지 30 중량부로 첨가될 수 있다. 상기 염기의 함량이 상기 범위 내인 경우 반응 시간이 단축되며 높은 수율로 제 3 중간체 화합물을 얻을 수 있는 점에서 바람직하다.
상기 제2 중간체 화합물을 염기의 존재 하에 카보닐 화합물과 반응시키는 단계는 에테르성 용매, 방향족 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 상기 용매의 예로는 테트라하이드로퓨란(THF), 티메톡시에탄, 톨루엔 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 제2 중간체 화합물을 상기 카보닐 화합물과 반응시켜 제조된 제3 중간체 화합물을 산 존재 하에서 탈보호화 반응시키고 염기 존재하에서 가수분해 반응시킨 후 염기 및 칼슘염산염과 반응시키면 스타틴 헤미칼슘염을 제조할 수 있다. 이에 대한 구체적인 내용은 종래에 일반적인 내용과 크게 다르지 않으므로 구체적인 기재를 생략한다.
다만, 상기 스타틴 헤미칼슘염 제조에서 사용되는 염기는 각각 독립적으로 포타슘카보네이트, 소듐카보네이트, 리튬히드록사이드, 리튬히드록사이드 수화물, 소듐히드록사이드, 포타슘히드록사이드, 포타슘 t-부톡사이드 및 소듐메톡사이드 중에서 선택된 1종 이상인 것이 바람직하며, 소듐히드록사이드가 더욱 바람직하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 가수분해 반응의 용매는 유기용매와 염기가 녹아 있는 수용액의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다. 이때 사용되는 유기 용매는 물과 섞일 수 있는 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세톤 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜등의 알콜 용매 등이며, 바람직하게는 에탄올이다. 수용액의 염기의 농도는 2 내지 10N이 바람직하며, 4 내지 6N 이 더욱 바람직하다.
상기 탈보호화 반응은 상기 혼합 용액에 산(acid) 수용액을 가하여 pH를 3 이하로 낮추어 진행하는 것이 바람직하다. 여기서 사용 가능한 산은 염산, 황산, 트리플로로아세틱산, 톨루엔설폰산 또는 초산 등이 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, 상기 스타틴 화합물의 제조방법에 이용되는 제1 중간체 화합물을 제공한다. 상기 중간체 화합물은 하기 화학식 3-1 내지 3-3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 화학식으로 표시된다.
[화학식 3-1]
Figure pat00036
[화학식 3-2]
Figure pat00037
[화학식 3-3]
Figure pat00038
상기 화학식 3-1 내지 3-3에서, 상기 R1은 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기 및 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 바람직하게는 시클로알킬기일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 시클로프로필기 또는 이소프로필기일 수 있다.
상기 R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 아민기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, 트리메틸실릴옥시기, 디페닐-터트-부틸실릴옥시기, 하이드록시메틸기, -N(CH3)S(O2)CH3 및 -C(H2)OCH3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
상기 R2는 바람직하게 할로겐 원자, 더욱 바람직하게는 플루오르일 수 있으며, 상기 R3은 바람직하게 -N(CH3)S(O2)CH3 또는 -C(H2)OCH3일 수 있고, 상기 R4는 바람직하게 알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸기일 수 있다.
상기 Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 및 -CH2-CH=CH2-로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 바람직하게는 -CH2-일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따르면, 상기 스타틴 화합물의 제조방법에 이용되는 제2 중간체 화합물을 제공한다. 상기 제2 중간체 화합물은 하기 화학식 5-1 내지 5-3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 화학식으로 표시된다.
[화학식 5-1]
Figure pat00039
[화학식 5-2]
Figure pat00040
[화학식 5-3]
Figure pat00041
상기 화학식 5-1 내지 5-3에서, 상기 R1은 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기 및 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 바람직하게는 시클로알킬기일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 시클로프로필기 또는 이소프로필기일 수 있다.
상기 R2 내지 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 아민기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, 트리메틸실릴옥시기, 디페닐-터트-부틸실릴옥시기, 하이드록시메틸기, -N(CH3)S(O2)CH3 및 -C(H2)OCH3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
상기 R2는 바람직하게 할로겐 원자, 더욱 바람직하게는 플루오르일 수 있으며, 상기 R3은 바람직하게 -N(CH3)S(O2)CH3 또는 -C(H2)OCH3일 수 있고, 상기 R4는 바람직하게 알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸기일 수 있고, 상기 R5 내지 R7은 바람직하게 페닐기 또는 부틸기일 수 있다.
상기 Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 및 -CH2-CH=CH2-로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 바람직하게는 -CH2-일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 스타틴 화합물의 제조방법에 의하면 유해 가스인 HBr 가스 발생 및 발열의 위험이 없어 작업 안정성이 우수하고, 반응 부산물의 제거가 용이하고, 반응 기벽에 화합물이 코팅되는 현상이 없어 작업 용이성이 우수하다. 또한, 사용되는 시약의 위험도가 낮고, 입체 이성질체의 분리가 필요하지 않아 상업적 생산이 용이하다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
하기 실시예 1 내지 5에서 하기 반응식 4와 같이 실시하여 피타바스타틴 칼슘염(2g)을 제조하였다.
[반응식 4]
Figure pat00042

(실시예 1: (2-시클로-4-(4-플로로페닐)퀴놀린-3-일)메틸 메탄설포네이트의 제조)
(2-시클로프로필-4-(4-플로로페닐)퀴놀린-3-일)메탄올(20g)와 트리에틸아민 (9.64g)을 메틸렌클로라이드(80mL)에 녹인 후 0℃에서 메탄 설포닐 클로라이드(10.15 g)을 적가하였다. 15분간 교반 후 물을 가해 반응을 종결하였다. 유기층을 분리한 후 물층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 위의 유기층을 1N HCl과 물로 세척하였다. 무수 마그네슘 설페이트로 건조하여 농축시켜 (2-시클로-4-(4-플로로페닐)퀴놀린-3-일)메틸 메탄설포네이트(23.7g, 93%)을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.12 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.3 (m, 6H), 7.64 (m, 1H), 7.98 (d, 1H)
(실시예 2: ((2-시클로프로필-4-(4-플로로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)트리페닐포스포늄 메탄설포네이트의 제조)
톨루엔(120mL)에 (2-시클로-4-(4-플로로페닐)퀴놀린-3-일)메틸 메탄설포네이트(20g)과 트리페닐포스핀(16.94 g)을 넣고 4시간 환류하였다. 상온으로 냉각 후 생성된 고체를 여과하여 ((2-시클로프로필-4-(4-플로로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)트리페닐포스포늄 메탄설포네이트(32.7 g, 96%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.3-1.4 (broad, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 5.0-6.0 (broad, 2H), 7.0-8.0 (m, 23H)
(실시예 3: t-부틸 2-((4R, 6S)-6-((E)-2-(2-시클로프로필-4-(4-플로로페닐)퀴놀린-3-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조)
THF(230mL)에 ((2-시클로프로필-4-(4-플로로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)트리페닐포스포늄 메탄설포네이트(22.95g)과 수산화나트륨(2.89g), t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(10.3g)을 넣고 상온에서 12 시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트(300mL)를 넣고 묽힌 후 물(100mL)로 세척하였다. 물층을 에틸아세테이트(300mL)로 추출 후 유기층을 모아 물(100mL)로 2회 세척하였다. 유기층을 무수마그네슘 설페이트로 건조하여 농축하고 헵탄으로 재결정하여 흰색고체의 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-((E)-2-(2-시클로프로필-4-(4-플로로페닐)퀴놀린-3-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(10.6g, 57%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95~1.6(m, 21H), 2.2-2.5 (m, 3H), 4.0~4.5(m, 2H), 5.6(dd, 1H), 6.5(d, 1H), 7.1~7.4(m, 6H), 7.6(t, 1H), 7.9(d, 1H)
(실시예 4: (3R, 5S, E)-t-부틸 7-(2-시클로프로필-4-(4-플로로페닐)퀴놀린-3-일)-3,5-디하이드록시헵트-6-에노에이트의 제조)
t-부틸 2-((4R, 6S)-6-((E)-2-(2-시클로프로필-4-(4-플로로페닐)퀴놀린-3-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(2.3g)를 메탄올(25mL)에 현탁시킨 후 1N 염산 수용액(0.27mL) 적가하여 상온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트(25mL)를 넣고 묽힌 후 물(10mL)로 씻어 주었다. 물층을 에틸아세테이트(25mL)로 추출 후 유기층을 모아 물(10mL)로 2회 세척하였다. 무수마그네슘 설페이트로 건조 후 유기층을 농축하고 헵탄을 사용하여 (3R, 5S, E)-t-부틸 7-(2-시클로프로필-4-(4-플로로페닐)퀴놀린-3-일)-3,5-디하이드록시헵트-6-에노에이트(2.14 g, 87%)를 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.0 (m, 2H), 1.3 (m, 3H), 1.5 (m, 9H), 2.3-2.5 (m, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 5.6 (dd, 1H), 6.6 (d, H), 7.1-7.4 (m, 6H), 7.6 (m, 1H), 7.9 (d, 1H)
(실시예 5: 피타바스타틴 칼슘염의 제조)
(3R, 5S, E)-t-부틸 7-(2-시클로프로필-4-(4-플로로페닐)퀴놀린-3-일)-3,5-디하이드록시헵트-6-에노에이트(2.14 g)과 수산화 나트륨(0.188g)을 메탄올(20mL)과 물(10mL)에 녹인 후 40도에서 2시간 교반하였다. 상기 반응액에 물(20mL)와 에틸아세테이트(20mL)를 넣고 분액하였다. 물층에 에틸아세테이트(20mL)를 사용하여 분액 후 물층에 염화칼슘 수용액(0.4g, H2O 31mL)를 1시간 동안 적가하였다. 상기 반응액을 24시간 상온에서 교반 후 생성된 고체를 여과하여 흰색 고체의 피타바스타틴 칼슘염(2g)을 제조하였다.
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 0.95~1.55 (m, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.70~2.30 (m, 2H), 2.85~3.50 (m, 4H), 3.70~4.35 (m, 1H), 5.25~5.72 (m, 1H), 6.15~6.65 (m, 1H), 6.95~8.10 (m, 8H)
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.

Claims (14)

  1. 출발 물질과 설포닐 화합물을 반응시켜 제1 중간체 화합물을 제조하는 단계,
    상기 제1 중간체 화합물과 포스핀 화합물을 반응시켜 제2 중간체 화합물을 제조하는 단계, 그리고
    상기 제2 중간체 화합물을 염기의 존재 하에 카보닐 화합물과 반응시키는 단계
    를 포함하는 스타틴 화합물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 스타틴 화합물의 제조방법은
    하기 화학식 1-1 내지 1-3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 화학식으로 표시되는 출발 물질과 하기 화학식 2로 표시되는 설포닐 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3-1 내지 3-3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 화학식으로 표시되는 제1 중간체 화합물을 제조하는 단계,
    [화학식 1-1]
    Figure pat00043

    [화학식 1-2]
    Figure pat00044

    [화학식 1-3]
    Figure pat00045

    [화학식 2]
    R4S(O2)X
    [화학식 3-1]
    Figure pat00046

    [화학식 3-2]
    Figure pat00047

    [화학식 3-3]
    Figure pat00048

    상기 제1 중간체 화합물과 하기 화학식 4로 표시되는 포스핀 화합물을 반응시켜 하기 화학식 5-1 내지 5-3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 화학식으로 표시되는 제2 중간체 화합물을 제조하는 단계, 그리고
    [화학식 4]
    P+(R5R6R7)
    [화학식 5-1]
    Figure pat00049

    [화학식 5-2]
    Figure pat00050

    [화학식 5-3]
    Figure pat00051

    상기 제2 중간체 화합물을 염기의 존재 하에 카보닐 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 것인 스타틴 화합물의 제조방법.
    (상기 화학식 1 내지 5에서,
    상기 R1은 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기 및 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
    상기 R2 내지 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 아민기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, 트리메틸실릴옥시기, 디페닐-터트-부틸실릴옥시기, 하이드록시메틸기, -N(CH3)S(O2)CH3 및 -C(H2)OCH3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
    상기 X는 할로겐 원자이고,
    상기 Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 및 -CH2-CH=CH2-로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다)
  3. 제2항에 있어서,
    상기 카보닐 화합물을 하기 화학식 6으로 표시되는 것인 스타틴 화합물의 제조방법.
    [화학식 6]
    Figure pat00052

    (상기 화학식 6에 있어서, 상기 R8는 탄소수 1 내지 8의 알킬기이다)
  4. 제3항에 있어서,
    상기 제2 중간체 화합물을 염기의 존재 하에 상기 화학식 6으로 표시되는 카보닐 화합물과 반응시켜 제조된 화합물은 하기 화학식 7-1 내지 7-3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 화학식으로 표시되는 것인 스타틴 화합물의 제조방법.
    [화학식 7-1]
    Figure pat00053

    [화학식 7-2]
    Figure pat00054

    [화학식 7-3]
    Figure pat00055

    (상기 화학식 7-1 내지 7-3에 있어서,
    상기 R1은 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기 및 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
    상기 R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 아민기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, 트리메틸실릴옥시기, 디페닐-터트-부틸실릴옥시기, 하이드록시메틸기, -N(CH3)S(O2)CH3 및 -C(H2)OCH3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
    상기 R8는 탄소수 1 내지 8의 알킬기이다)
  5. 제1항에 있어서,
    상기 출발 물질과 상기 설포닐 화합물과 반응시켜 상기 제1 중간체 화합물을 제조하는 단계는 0 내지 40℃에서 0.5 내지 4 시간 동안 이루어지는 것인 스타틴 화합물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 출발 물질과 상기 설포닐 화합물과 반응시켜 상기 제1 중간체 화합물을 제조하는 단계에서 상기 출발 물질과 상기 알칸 설포닐 할라이드의 중량비는 1:0.5 내지 1:2인 것인 스타틴 화합물의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 제1 중간체 화합물과 상기 포스핀 화합물을 반응시켜 상기 제2 중간체 화합물을 제조하는 단계는 25 내지 120℃에서 4 내지 20 시간 동안 이루어지는 것인 스타틴 화합물의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 제1 중간체 화합물과 상기 포스핀 화합물을 반응시켜 상기 제2 중간체 화합물을 제조하는 단계에서 상기 제1 중간체 화합물과 상기 포스핀 화합물의 중량비는 1:0.5 내지 1:2인 것인 스타틴 화합물의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 제2 중간체 화합물을 염기의 존재 하에 카보닐 화합물과 반응시키는 단계는 0 내지 100 ℃에서 2 내지 24 시간 동안 이루어지는 것인 스타틴 화합물의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 제2 중간체 화합물을 염기의 존재 하에 카보닐 화합물과 반응시키는 단계에서 상기 제2 중간체 화합물과 상기 카보닐 화합물의 중량비는 1:0.5 내지 1:2인 것인 스타틴 화합물의 제조방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 제2 중간체 화합물을 염기의 존재 하에 카보닐 화합물과 반응시키는 단계에서 상기 염기는 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 리튬 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 수화물, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 메톡사이드 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것인 스타틴 화합물의 제조방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 제2 중간체 화합물을 염기의 존재 하에 카보닐 화합물과 반응시키는 단계에서 상기 염기는 상기 제2 중간체 화합물 100 중량부에 대하여 5 내지 50 중량부로 첨가되는 것인 스타틴 화합물의 제조방법.
  13. 하기 화학식 3-1 내지 3-3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 화학식으로 표시되는 중간체 화합물.
    [화학식 3-1]
    Figure pat00056

    [화학식 3-2]
    Figure pat00057

    [화학식 3-3]
    Figure pat00058

    (상기 화학식 3-1 내지 3-3에 있어서,
    상기 R1은 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기 및 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
    상기 R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 아민기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, 트리메틸실릴옥시기, 디페닐-터트-부틸실릴옥시기, 하이드록시메틸기, -N(CH3)S(O2)CH3 및 -C(H2)OCH3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
    상기 Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 및 -CH2-CH=CH2-로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다)
  14. 하기 화학식 5-1 내지 5-3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 화학식으로 표시되는 중간체 화합물.
    [화학식 5-1]
    Figure pat00059

    [화학식 5-2]
    Figure pat00060

    [화학식 5-3]
    Figure pat00061

    (상기 화학식 5-1 내지 5-3에 있어서,
    상기 R1은 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기 및 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
    상기 R2 내지 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 아민기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, 트리메틸실릴옥시기, 디페닐-터트-부틸실릴옥시기, 하이드록시메틸기, -N(CH3)S(O2)CH3 및 -C(H2)OCH3로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
    상기 Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 및 -CH2-CH=CH2-로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다)
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